CN113461691A - 一种的西他列汀杂质及其制备方法与其检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种的西他列汀杂质及其制备方法与其检测方法，本发明发现的新杂质可以为西他列汀的质量控制和临床用药的安全性检测提供标准参考，从而保证临床用药的安全性和可靠性；另外，本发明提供的杂质化合物的制备方法操作简单，反应条件温和，可得到高纯度、高收率的杂质化合物，用于进一步研究杂质性质，为西他列汀化合物进行含量控制、解决西他列汀的杂质限量和相关产品的安全性问题提供技术支持；本发明西他列汀杂质的检测方法能对该杂质进行针对性的定性检测，且检测精度高，有利于为西他列汀中杂质的检出提供技术手段，从而对其质量进行控制。

Description

一种的西他列汀杂质及其制备方法与其检测方法
技术领域
本发明涉及一种的西他列汀杂质及其制备方法与其检测方法。
背景技术
西他列汀是一种口服二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，结合饮食和运动进行使用，可改善2型糖尿病患者的血糖控制。这种药物的作用会导致葡萄糖依赖性的胰岛素增加，胰高血糖素减少，以改善对血糖的控制。西他列汀于2006年10月16日FDA批准上市。磷酸西他列汀一水合物——(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸二氢盐一水合物化学式如下：
Figure BDA0002880463560000011
欧洲药典和美国药典中列出的西他列汀杂质如下：
Figure BDA0002880463560000012
然而，在药物研发过程中，我们发现了一种具有新结构的新杂质，该新杂质在产物中的含量在0.1％以上，影响了西他列汀的纯度及收率。根据《中国药典》2010年版附录ⅪXF药品杂质分析指导原则的规定，对于表观含量在0.1％(质量)及其以上的杂质以及表观含量在0.1％以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构，对在稳定性试验中出现的降解产物，也应进行研究。
基于《中国药典》的上述指导，测定有新杂质的化学结构、研究其制备方法，对建立检测的方法、杂质含量的分析、合理杂质限度的确定，以及临床用药安全的检测起着至关重要的作用。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种新的西他列汀杂质，该杂质的发现有利于对西他列汀化合物进行含量控制，从而解决西他列汀的杂质限量和相关产品的安全性问题。
本发明所要解决的第二个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种上述西他列汀杂质的制备方法。
本发明所要解决的第三个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种上述西他列汀杂质的检测方法，该方法能对该杂质进行针对性的定性检测，且检测精度高，有利于为西他列汀中杂质的检出提供技术手段，从而对其质量进行控制。
本发明解决至少一个上述技术问题所采用的技术方案为：一种西他列汀杂质，其特征在于：所述西他列汀杂质为(R)-3-氨基-N'-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰肼，其结构式为
Figure BDA0002880463560000021
上述西他列汀杂质的1H NMR图谱参数为：1H NMR(DMSO-d6):7.540(m,2H),4.212(t,2H),4.017(s,2H),3.457(m,2H),3.393,(s,2H),3.157(d,1H),3.083(t,2H),2.824(m,2H)。
一种上述西他列汀杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)在二氯甲烷中，在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的作用下，化合物IV与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物V)反应制备得到化合物VI，
Figure BDA0002880463560000022
(2)在异丙醇中，使用HCl对化合物VI进行脱保护反应，脱去叔丁氧羰基得到化合物VII，化合物经碱作用得到化合物VIII，
Figure BDA0002880463560000031
(3)在耦合剂和碱的作用下，以二氯甲烷为溶剂，将化合物VIII与化合物IX反应制备得到化合物X，
Figure BDA0002880463560000032
(4)使用HCl将化合物X进行脱保护反应，脱去叔丁氧羰基得到化合物I，
Figure BDA0002880463560000033
优选地，步骤(3)中所述的耦合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和1-羟基苯并三唑一水物(HOBT.H2O)。
优选地，步骤(3)中所述的碱为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
优选地，在异丙醇中，将水合肼与二叔丁基二碳酸酯反应制备化合物III，
Figure BDA0002880463560000034
在四氢呋喃中，将化合物III与氯乙酰氯反应制备化合物IV。
一种用于合成上述化合物I的物质，该物质为：
Figure BDA0002880463560000041
其中，R表示保护基团。R优选为Boc。
一种上述西他列汀杂质的检测方法，包括以下步骤：
仪器设备：高效液相色谱；
色谱柱：Waters，symmetry C18，4.6×250mm，5μm；
色谱条件：流动相A-水溶液，流动相B-乙腈，检测波长：205nm，柱温：35℃，流速：1.0ml/分钟，进样量：5μL，样品冷却器温度：6℃，梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A％ 流动相B％
0 75 25
25 25 75
30 25 75
30.1 75 25
37 75 25
。
优选地，所述流动相A-水溶液由以下方法获得：高氯酸0.75ml加入1000ml水中，混合均匀后用0.45μm膜过滤，超声脱气。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明发现的新杂质可以为西他列汀的质量控制和临床用药的安全性检测提供标准参考，从而保证临床用药的安全性和可靠性；另外，本发明提供的杂质化合物的制备方法操作简单，反应条件温和，可得到高纯度、高收率的杂质化合物，用于进一步研究杂质性质，为西他列汀化合物进行含量控制、解决西他列汀的杂质限量和相关产品的安全性问题提供技术支持；本发明西他列汀杂质的检测方法能对该杂质进行针对性的定性检测，且检测精度高，有利于为西他列汀中杂质的检出提供技术手段，从而对其质量进行控制。
附图说明
图1为本发明实施例中化合物I的1H NMR图谱；
图2为本发明实施例中化合物I的13C NMR图谱；
图3为本发明实施例中化合物X的1H NMR图谱；
图4为本发明实施例中化合物X的13C NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明的西他列汀杂质为西他列汀杂质为(R)-3-氨基-N'-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰肼，其结构式为：
Figure BDA0002880463560000051
在本实施例中，上述西他列汀杂质的制备方法为：
向19g水合肼溶解在2000ml异丙醇中的溶液中，在0-5℃下，加入二叔丁基二碳酸酯溶液(50g二叔丁基二碳酸酯在250ml异丙醇中溶解)，反应物料在室温下搅拌直至用TLC监测反应完成，反应完成后，反应物料通过真空下蒸馏，得到式III的产物，将其溶解在1000ml的四氢呋喃中，并冷却至0-10℃；向该溶液中加入氯乙酰氯溶液(30g在250ml THF中)，在反应温度下搅拌反应，直到反应符合要求，反应由TLC监测，反应完成后；用碳酸氢钠溶液将反应液碱化至pH＝7-8；反应物料在真空下蒸馏以除去THF，产物用乙酸乙酯300ml×2萃取，合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩后得到式IV的产物。产率：73.2％，HPLC：99.05％；
在室温下，将20.0g叔丁基2-(2-氯乙酰基)肼羧酸酯(式IV)溶解在200ml二氯甲烷的溶液中，加入27.68g 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(式-V)和24.81gN，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，将反应物料在25-35℃下搅拌3-4天，反应中会有固体沉淀；加水50ml，过滤后收集固体，在40℃下真空干燥，得到式VI的产物。产率：50％，HPLC：98.7％；
在室温下，向17.5g叔丁基2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰基)肼羧酸酯(式VI)溶解在122.5ml异丙醇中的溶液，加入87.5ml浓HCl，反应物料在25-30℃下搅拌3-4小时，固体将沉淀出来，过滤后用87.5ml的异丙醇洗涤，得到式VII的产物；
将式VII的湿粗品溶于水，并用碳酸钠溶液将其碱化至pH＝7-8，水层在50-60℃的真空下蒸馏以除去水分，将固体溶于甲醇(150ml)和乙腈(250ml)的混合溶剂中，在50-55℃下搅拌30-40分钟，用硅藻土床过滤，以除去无机盐，滤液在真空下蒸馏后，得到式VIII的粗产品17g；HPLC：95.03％；
向15.0g Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(式IX)、12.50g 2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰肼(式VIII)中加入1.47g 1-羟基苯并三唑一水合物(HOBT.H2O)溶于300ml二氯甲烷中的溶液，在20-30℃下，向反应物料中加入9.3g N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和13.8g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，反应混合物在室温下搅拌，直到反应符合要求；通过TLC监测反应混合液，反应完成后加入150ml水，搅拌20-40分钟并分离各层，丢弃水层，有机层再次加150ml水搅拌，搅拌过程中会有固体沉淀出来，搅拌过夜，过滤，湿料在35℃下真空干燥，得到52.8g式X的产物。如图3、4所示，HPLC：95.2％；
向5.0g(R)-叔丁基(4-氧代-4-(2-(2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰基)肼基)-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸酯(式X)加入25ml二氯甲烷和10ml浓HCl，室温下搅拌反应物料，直至反应符合要求；用TLC监测反应进展，反应完成后加入50ml水，分离各层，并弃去有机层，用2M氢氧化钠溶液调节水层pH至8.0-9.0，水层用二氯甲烷(50×2次)萃取，弃去有机层，产品用异丁醇(50ml×3次)萃取，有机层在无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到式I的产物。如图1、2所示，产率：48.4％，HPLC：93.5％。
在本实施例中，西他列汀中上述西他列汀杂质的检测方法为：
仪器设备：高效液相色谱；
色谱柱：Waters，symmetry C18，4.6×250mm，5μm；
色谱条件：流动相A-水溶液(高氯酸0.75ml加入1000ml水中，混合均匀后用0.45μm膜过滤，超声脱气。)，流动相B-乙腈，检测波长：205nm，柱温：35℃，流速：1.0ml/分钟，进样量：5μL，样品冷却器温度：6℃，梯度洗脱程序如下图所示：
时间(分钟) 流动相A％ 流动相B％
0 75 25
25 25 75
30 25 75
30.1 75 25
37 75 25
检测结果显示，被检测西他列汀中杂质的含量为0.15％(w/w)。

Claims (10)

1.一种西他列汀杂质，其特征在于：所述西他列汀杂质为(R)-3-氨基-N'-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰肼，其结构式为
Figure FDA0002880463550000011
2.根据权利要求1所述的西他列汀杂质，其特征在于：所述西他列汀杂质的1H NMR图谱参数为：1H NMR(DMSO-d6):7.540(m,2H),4.212(t,2H),4.017(s,2H),3.457(m,2H),3.393,(s,2H),3.157(d,1H),3.083(t,2H),2.824(m,2H)。
3.一种权利要求1或2所述西他列汀杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在二氯甲烷中，在N,N-二异丙基乙胺的作用下，化合物IV与化合物V反应制备得到化合物VI，
Figure FDA0002880463550000012
(2)在异丙醇中，使用HCl对化合物VI进行脱保护反应，脱去叔丁氧羰基得到化合物VII，化合物经碱作用得到化合物VIII，
Figure FDA0002880463550000013
(3)在耦合剂和碱的作用下，以二氯甲烷为溶剂，将化合物VIII与化合物IX反应制备得到化合物X，
Figure FDA0002880463550000021
(4)使用HCl将化合物X进行脱保护反应，脱去叔丁氧羰基得到化合物I，
Figure FDA0002880463550000022
4.根据权利要求3所述的西他列汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的耦合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑一水物。
5.根据权利要求3所述的西他列汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的碱为N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求3所述的西他列汀杂质的制备方法，其特征在于：在异丙醇中，将水合肼与二叔丁基二碳酸酯反应制备化合物III，
Figure FDA0002880463550000023
在四氢呋喃中，将化合物III与氯乙酰氯反应制备化合物IV。
7.一种用于合成权利要求3所述化合物I的物质，其特征在于：该物质为
Figure FDA0002880463550000024
其中，R表示保护基团。
8.根据权利要求3所述的用于合成权利要求3所述化合物I的物质，其特征在于：R为Boc。
9.一种权利要求1或2所述西他列汀杂质的检测方法，其特征在于包括以下步骤：
仪器设备：高效液相色谱；
色谱柱：Waters，symmetry C18，4.6×250mm，5μm；
色谱条件：流动相A-水溶液，流动相B-乙腈，检测波长：205nm，柱温：35℃，流速：1.0ml/分钟，进样量：5μL，样品冷却器温度：6℃，梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A％ 流动相B％ 0 75 25 25 25 75 30 25 75 30.1 75 25 37 75 25
。
10.根据权利要求9所述的西他列汀杂质的检测方法，其特征在于：所述流动相A-水溶液由以下方法获得：高氯酸0.75ml加入1000ml水中，混合均匀后用0.45μm膜过滤，超声脱气。
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