CN116848104A - 一种前药化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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姚元山
李傲
施俊巍
曹国庆
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Minghui Pharmaceutical Hangzhou Co ltd
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Minghui Pharmaceutical Shanghai Co ltd
Minghui Pharmaceutical Hangzhou Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种前药化合物及其制备方法和用途，具体地，本发明提供了一种如式(I)所示的化合物，及其制备方法和作为前药用于制备外用制剂的用途。

Description

一种前药化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物小分子领域，具体地，本发明提供了一类作为激酶抑制剂前药化合物，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，以及含有上述组分的药物组合物(优选为外用制剂)。
背景技术
JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用，JAK激酶家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT)。JAK蛋白是该通路中重要成员，而其活性的异常提高往往导致疾病的发生，很多疾病都与JAK-STAT信号通路异常细胞反应有关，这些疾病包括自身免疫病、炎性病、骨病、代谢病、神经和神经变性病、癌症、心血管病、变态反应和哮喘、阿尔兹海默氏病。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种临床常见的慢性自身免疫性疾病，主要表现为关节肿胀、疼痛、僵硬、畸形和功能严重受损等，人群发病率为0.5％-1.0％。由于RA的发病机制尚未明确，因此其病理过程难以控制，致残率高，严重损害患者身心健康，降低患者生存质量。目前用于治疗RA的药物主要有非甾体抗炎药(NSAID)、改善病情抗风湿药(DMARD)、以及抗体类药物。长期以来，治疗RA的一线药物为DMARDs，1988年，第1个DMARD药物甲氨蝶呤(MTX)获FDA批准治疗RA，MTX是RA治疗史上的一个重要里程碑。该药物因其有效性、耐受性、安全性等优势而被广泛应用，但其具有包括恶心、呕吐、胃部不适、肝毒性等不良反应。相比之下，新近发展的抗体类药物对于中重度RA具有较好的疗效和安全性指标，但是因其靶向特定的细胞因子，获益人群受到明显限制，同时治疗费用和注射方式给药也限制了这类药物的推广。
在过去20年的发展历程中，RA治疗已经取得长足进步，患者病情经现有治疗方法已经可以有效控制。尽管如此，RA患者仍经受疾病复发、治疗有效性不理想、长期耐受性差及一些不良反应等问题。更为重要的是，RA患者的生活质量包括关节等器官功能在现有治疗手段并没有得到真正的改善，因此，着眼于恢复患者的正常机能在这一领域仍存在巨大的未满足的临床需求。
研究表明，在RA中起核心治病作用的是RA滑膜组织及细胞中浸润的单核/巨噬细胞、淋巴细胞等通过自分泌的方式产生大量细胞因子，这些细胞因子相互作用，通过不同途径激活JAK/STAT信号通路(Janus kinase/Signal transducer and activators of transcription signaling pathway)，通过特异性抑制JAK/STAT信号通路，可阻断上述细胞因子的级联放大作用，从而改善RA患者受损关节症状，因此，JAK/STAT信号通路成为治疗RA的潜在靶点。
由于JAK激酶参与体内各种重要的生理过程，对不同亚型的广泛抑制有可能产生不良反应，Tofacitinib用于MTX反应不足或不耐受的中重度RA患者，临床试验观察其伴随一定的不良反应，包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。 Tofacitinib对JAK1，JAK2，JAK3亚型均有显著的抑制活性，由于JAK2活性与红细胞分化以及脂代谢过程相关，上述部分不良反应被认为与该药物的非选择性抑制特点相关。因此，寻找选择性JAK1和/或JAK3抑制剂将成为RA药物研究的新方向。目前JAK抑制剂已经被证实可以用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。然而，本领域可以用于外用给药的JAK抑制剂组合物仍然非常有限。
发明内容
本发明的第一方面，提供了一种药用化合物G'的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的药物分子G'的疏水系数CLogP<4；且所述的前药分子具有如下式(I)所示的结构：
其中，所述的G为药物分子G'失去H原子形成的部分结构片段，其通过分子内任意N，O或S原子与 相连；
所述的R 1和R 2各自独立地选自下组：H、D、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的杂烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的3-8元的杂环基、或R 1和R 2和与其相连的碳原子构成C3-C8的碳环或杂环；
L选自下组：无、取代或未取代的C1-C6的亚烷基、取代或未取代的C1-C6的亚杂烷基；
R 3选自下组：取代或未取代的C1-C20的烷基(直链或支链的)、取代或未取代的C3-C20的环烷基、取代或未取代的C1-C20的杂烷基、取代或未取代的3-20元的杂环基、取代或未取代的C6-C14的芳基，或者R 3和R 1或R 2相连，从而形成一个取代或未取代的5-20元的内酯环或杂内酯环；其中，所述的杂内酯环指所述内酯环的环骨架上包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(O) p；
其中，所述的杂烷基指碳链上的一个或多个碳原子被选自下组的杂原子替代：N、O或S(O) p；
所述的杂环基包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(O) p；
p选自0、1或2；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氘原子、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、酰胺、磺酰胺、砜基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10 元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。
在另一优选例中，所述的药物分子G'选自下组：JAK抑制剂、MEK抑制剂、BTK抑制剂。
在另一优选例中，所述的JAK抑制剂选自下组：INCB-52793、ATI-502、Deuterium-modified ruxolitinib analog、ATI-501、R-348、NS-018、Jaktinib、KL-130008、DTRMHS-07、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、或选自下组的分子或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：
在另一优选例中，所述的MEK抑制剂为选自下组的分子，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：
在另一优选例中，所述的BTK抑制剂为选自下组的分子，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：
在另一优选例中，所述的药物分子G'包含结构A，且A是任选取代的5-20元杂芳基或任选取代的5-20元杂环基，所述杂芳基或杂环基包含一个或多个选自N、S和O 的杂原子，并且
G’通过A中其中一个杂原子与 相连。
在另一优选例中，所述的G’的CLogP小于3。
在另一优选例中，所述的G’的CLogP小于2。
在另一优选例中，所述的G’的分子量小于900Da。
在另一优选例中，所述的G’的分子量小于700Da。
在另一优选例中，所述的G’的分子量小于500Da。
在另一优选例中，所述的G’的分子量不小于900Da。
在另一优选例中，所述的G’通过N原子与 相连。
在另一优选例中，所述的G’通过S原子与 相连。
在另一优选例中，所述的G’通过O原子与
在另一优选例中，所述的结构A为5-20元杂芳基。
在另一优选例中，所述的R 1和R 2各自独立地为H、D、或C1-C6的烷基，L选自无或C1-C6的亚烷基，且所述的R 3选自下组：C1-C20的烷基，C3-C20的环烷基，C6-C14的芳基；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基或芳基可以任选地被选自下组的取代基取代：卤素，C1-C4的烷基。
在另一优选例中，所述的R 1和R 2各自独立地为H，L选自无，且所述的R 3选自下组：C1-C20的烷基；其中，所述的烷基可以任选地被选自下组的取代基取代：卤素，C1-C4的烷基。
在另一优选例中，R 3为任选取代的C 1-20烷基或取代的苯基。
在另一优选例中，R 3为任选取代的C 1-12烷基。
在另一优选例中，R 3为任选取代的C 10-15烷基。
在另一优选例中，R 3为直链烷基。
在另一优选例中，R 3为支链烷基。
在另一优选例中，所述的G基团选自下组：
在另一优选例中，所述的G基团选自下组：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(IIB)，(IIC)或(IID)所示的结构：
其中，
Z、T、U、V、W各自独立地为N或CR 4；
Y为N或CR 5；
其中，R 4和R 5各自独立地选自下组：H、卤素、-CN、-C(O)NH 2、
M选自下组：无、C(O)、C(O)O、S(O)、S(O) 2、NR 8、5-7元杂芳基，或5-7元杂芳基(CHR 8)-；
B环选自下组：5-7元杂芳基，4-10元杂环基、C4-C10环烷基、或4-10元杂环基取代的4-10元杂环基(其中，所述的杂芳基、环烷基或杂环基包括单环、并环、螺环或桥环)；
R 8选自下组：H、C1-C4烷基、C2-C6氰基烷基；
R 6选自下组：C1-C4烷基、C2-C6氰基烷基、-C(O)CH 2CN、-C(O)CH＝CH 2、-C(O)NHR 7、-NHS(O) 2R 7、-NHC(R 8) 2C(O)NHR 7、-C(O)NHR 7；
R 7选自下组：-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、5-7元杂芳基、C2-C6氰基烷基；其中，所述的杂芳基可以被一个或多个选自下组的取代基取代：-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基。
s选自0或1。
在另一优选例中， 为选自下组的结构：
在另一优选例中，所述的R 4或R 5各自独立地选自下组：
在另一优选例中，所述的 为选自下组的结构：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式所示的结构：
其中，
Y为N、CH或C-C(O)NH 2。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(IIA)所示的结构：
其中，
Y为N或C-C(O)NH 2；
R 4选自下组：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式所示的结构：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明的第二方面，提供了一种制备如本发明第一方面所述的化合物的方法，药物分子G’可通过以下方案将分子中的N，O原子与 相连:
(1)方案1：
上述反应式中A’-NH等同于G’，A’-N等同于G。氯代烷基酯在碱性条件下与G’反 应，使N原子连接上本发明的前药基团。
(2)方案2：
上述反应式中A’-NH等同于G’，A’-N等同于G。通过两步法，先将氯代烷基碳酸脂1与G’反应，得到中间体2，然后与3缩合，使N原子连接上本发明的前药基团。
(3)方案3：
上述反应式中A’-OH等同于G’，A’-O等同于G。在碱性或酸性条件下，A’-OH与羰基化合物4缩合得到中间体5，然后与酸3或酸酐6进行缩合，使O原子连接上本发明的前药基团。
在另一优选例中，化合物(IIA)的方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，用式2e化合物与R 3C(O)X反应，得到式(IIA)化合物；其中，Y为N或C-C(O)NH 2，所述的X为OH或活化基团(优选为卤素或OC(O)R 3)，其余各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，其包括步骤：
(1)方案1：
在惰性溶剂中，用式托法替布游离碱与R 3C(O)CR 1R 2Cl反应，得到式(II)化合物；
或
(2)方案2：
在惰性溶剂中，用式2e’化合物与R 3C(O)X反应，得到式(II)化合物；其中，所述的X为OH或活化基团(优选为卤素或OC(O)R 3)，其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
用1c与1d反应，得到化合物1e。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
用化合物1a和氯甲酸氯甲酯反应，得到化合物1c。
本发明的第三方面，提供了一种如下式2e所示的中间体：
其中，Y为N或C-C(O)NH 2；其余各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式2e化合物具有如下式1e所示的结构：
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和本发明第一 方面所述的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物为外用制剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还具有皮肤渗透促进剂(如表面活性剂、二甲亚砜、癸基甲基亚砜、氮酮类促进剂、醇类促进剂、挥发油、氨基酸、磷脂、油酸)。
在另一优选例中，所述的药物组合物透皮给药后，所述的式I化合物在体内代谢形成托法替尼。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防与JAK激酶的活性或表达量相关的疾病；较佳地，所述的疾病选自下组：癌症、骨髓增殖性疾病、炎症、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病、人或动物自身免疫疾病、类风湿性关节炎、皮肤病症、多发性硬化，类风湿关节炎、银屑性关节炎、炎性肠病、重症肌无力、牛皮癣。
本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物的用途，其用于制备治疗或预防与JAK激酶的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的疾病选自下组：癌症、骨髓增殖性疾病、炎症、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病、人或动物自身免疫疾病、类风湿性关节炎、皮肤病症、多发性硬化，类风湿关节炎、银屑性关节炎、炎性肠病、重症肌无力、牛皮癣。
本发明的第六方面，提供了一种外用制剂，其包括：
本发明第一方面所述的化合物；
任选的皮肤渗透促进剂，优选地，所述的皮肤渗透促进剂选自下组：表面活性剂、二甲亚砜及其类似物、氮酮类化合物、吡咯酮衍生物、醇类化合物、醚类化合物、脂肪酸类化合物及脂肪酸酯类化合物，或其组合；
任选的支撑层。
在另一优选例中，所述的药物以单一相或者多相，溶液或者混悬存在。
在另一优选例中，所述的制剂以溶液、混悬剂、凝胶剂、乳剂、膏剂、泡沫剂等形式给药。
在另一优选例中，所述的支撑层是膜聚合物或骨架聚合物。
在另一优选例中，所述的支撑层选自下组：压敏胶材料、背衬材料、防粘材料、药库材料。
在另一优选例中，所述的外用制剂还包括剥离层。
在另一优选例中，所述的制剂为透膜给药制剂。
在另一优选例中，所述的制剂为缓释制剂。
本发明的另一方面，提供了一种提高药物分子G’透膜性的方法，所述方法包括步骤：
将药物分子G’进行修饰，从而在分子中引入片段 形成CLogP＞4的 同时修饰形成的前药分子(I)的CLogP比药物分子G’的CLogP提高至少1个单位。
在另一优选例中，修饰形成的前药分子(I)的CLogP比药物分子G’的CLogP提高至少2个单位。
在另一优选例中，修饰形成的前药分子(I)的CLogP比药物分子G’的CLogP提高至少3个单位。
在另一优选例中，修饰药物分子G’加上片断 而形成 的方法，包括药物分子G’与 偶联。
在另一优选例中，前药分子 的Skin-Pampa的Pe值比修饰前的药物分子G’提高2-100倍。
在另一优选例中，前药分子 的Skin-Pampa的Pe值比修饰前的药物分子G’提高4-20倍。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，开发了一种如式(I)所示的化合物。所述的化合物由亲水性药物分子端和疏水性末端组成，因此可以具有良好的透皮性能，在外用给药后可以于体内被代谢形成原型药物分子，从而完成给药过程。基于上述发现，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C 1-C 6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等，“C1-C20烷基”具有类似的含义。术语“亚烷基”指失去一个氢原子的烷基，例如C1-C6亚烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基。术语“杂烷基”指碳链上的一个或多个碳原子被选自下组的杂原子取代的烷基：O、S、NH、C(O)或C(NH)，术语“亚杂烷基”具有类似的含义。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环、并环或螺环形式，“C3-C20的环烷基”具有类似的定义。
如本文所用，术语“C6-C14芳基”是指具有6-14个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
如本文所用，术语“3-20元杂环基”是指具有3-20个环原子，且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，优选为3-10元杂环基，或4-7元杂环基或9-15元杂环基。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。“3-8元杂环基”具有类似的定义。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、具体实施方式与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式、以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可以经市售获得。本申请采用的缩略词如：aq代表水溶液；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；EDCI代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表 当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，一种氨基保护基；Boc代表叔丁基氧羰基，一种氨基保护基；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；THF代表四氢呋喃；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；LDA代表二异丙基氨基锂。
化合物经人工或者 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
适用于外用给药的前药化合物
本发明中，提供了一种药用化合物的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述前药分子在施用后于体内代谢形成药物分子G'；且所述的药物分子G'的疏水系数CLogP<3；且所述的前药分子具有如下式(I)所示的结构：
其中，所述的G为药物分子G'失去官能团或H原子形成的部分结构片段，其通过分子内任意N，O或S原子与 相连。
本发明中，形如 的亲脂性基团可以有效增加化合物的透皮效率，从而将制备成可以通过外用给药从而代谢成原型化合物分子的新化合物。适用于该前药分子的药物分子G'可以是任意结构，在优选的实施方式下，该药物分子的疏水系数CLogP<3。
由于此类药物分子具有亲脂性端和亲水性的药物分子端，因此可以具有非常好的透膜性，尤其是改善了在皮肤给药过程中药物分子的透皮性。优选的情况下，药物分子是用于皮肤类疾病的药物分子，例如JAK抑制剂，MEK抑制剂，BTK抑制剂等。
所述的R 1和R 2各自独立地选自下组：H、D、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的杂烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的3-8元的杂环基、或R 1和R 2和与其相连的碳原子构成C3-C8的碳环或杂环；
L选自下组：无、取代或未取代的C1-C6的亚烷基、取代或未取代的C1-C6的亚杂烷基；
R 3选自下组：取代或未取代的C1-C20的烷基、取代或未取代的C3-C20的环烷基、取代或未取代的C1-C20的杂烷基、取代或未取代的3-20元的杂环基、取代或未取代的C6-C14的芳基，或者R 3和R 1或R 2相连，从而形成一个取代或未取代的5-20元的内酯环或杂内酯环；其中，所述的杂内酯环指所述内酯环的环骨架上包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(O) p；
p选自下组：0、1或2；
其中，所述的杂烷基指碳链上的一个或多个碳原子被选自下组的杂原子取代：N、O或S(O) p；
所述的杂环基包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(O) p；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、酰胺、磺酰胺、砜基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物在外用给药后能够在体内代谢形成治疗活性成分，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)癌症、骨髓增殖性疾病、炎症、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病等在内的多种自身免疫及炎症相关疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的前药化合物可方便地配制成包含一种或多种本发明化合物和药用载体的药学组合物。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy第19版(宾夕法尼亚州Easton，Mack Publishing Co.，1995)，该书公开了典型的载体和制备药学组合物的常用方法，所述方法可按叙述使用或经改良，制成含有本发明化合物的药剂。如前所述，本发明的化合物还可以药用盐等形式施用。
本发明的化合物可以含有常用的非毒性药用载体、辅剂和赋形剂的药剂的形式，经口给药、肠胃外给药、外用给药、直肠给药、经鼻给药、口含给药、阴道给药或通过植入的贮器给药。优选地，本发明的化合物可用常用的外用给药系统通过皮肤或粘膜组织进行给药，其中，药剂含于多层结构中，所述多层结构固定在皮肤上，起给药装置的作用。在这样的结构中，药物组合物含于上部的背衬层之下的一层亦即“贮器”层中。多层结构可含有单个贮器，也可含有多个贮器。在一个实例中，贮器包含药用压合式粘合物质的高分子基质，所述粘合物质起着在给药过程中将系统固定于皮肤的作用。合适的皮肤压合式粘合物质包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。或者，含有药 物的贮器和皮肤压合式粘合剂可作为分开的和不同的层存在，在这种情况下，粘合剂在贮器之下，而贮器可以是上述高分子基质，也可以是液体或水凝胶贮器，或者是其他形式。
在这些多层中，作为装置上表面的背衬层起着多层结构的主要结构元素的作用，为装置提供了许多柔韧性。所选的用作背衬材料的物质应基本上不会被活性物质和存在的其他任何物质透过；背衬最好由柔软的弹性材料片或膜制成。适合用作背衬层的聚合物的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。
在贮存过程中和使用之前，多层结构包括剥离层。在临用之前，将该层从装置上除去，将其底面或药物贮器或单独的压合式粘合剂层露出，使系统可固定在皮肤上。剥离层应由不会被药物/赋形剂透过的材料制成。
外用给药装置可用本领域已知的常用技术制作，例如，在背衬层上浇注粘合剂、药物和赋形剂的流体混合物，然后层压剥离层。类似地，可将粘合剂混合物浇注在剥离层上，然后层压背衬层。或者，可在没有药物或赋形剂的情况下制作药物贮器，然后通过浸泡装入药物/赋形剂混合物。
多层的外用给药系统还可含有皮肤渗透促进剂。即，由于皮肤对某些药物的固有的渗透性可能太小，无法使治疗水平的药物透过相当大小的未破皮肤，需要将皮肤渗透促进剂与这些药物一起施用。合适的促进剂是本领域周知的，例如包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亚砜(C10MSO)、C2-C6链烷二醇和1-取代的氮杂环庚-2-酮、醇等。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的治疗剂。该其他药学上可接受的治疗剂中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗细胞因子和/或干扰素介导的疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选1～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
实施例1
第一步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物1a(4.00g，34.13mmol)和吡啶(5.40g，68.26mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入氯甲酸氯甲酯(4.90g，38.00mmol)。滴加完毕，反应液自然升至室温并继续反应4小时。反应结束，反应液减压浓缩得到1c粗品(12.00g)。
第二步
氮气保护下，将1c粗品(12.00g，34.13mmol)，化合物1d(5.00g，16.01mmol)和碳酸钾(6.60g，47.75mmol)的50mL N,N-二甲基甲酰胺溶液置于60℃反应过夜。反应结束，冷却，反应液直接经反相柱层析(乙腈：水＝0-100％)纯化得到1e(3.00g)，收率：55％。
MS-ESI计算值[M+H] +343，实测值343。
第三步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物1e(1.10g，3.21mmol)和三乙胺(650mg，6.42mmol)30mL二氯甲烷溶液中加入辛酰氯(750mg，4.61mmol)，加完后继续反应0.5小时。反应结束，反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(50mL x 1)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经制备HPLC(乙腈：水＝0-100％)纯化得到1f(600mg)，收率：40％。
MS-ESI计算值[M+H] +469，实测值469。
第四步
在氮气保护下，向化合物1f(600mg，1.28mmol)的30mL乙酸乙酯溶液中，缓慢滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(5M，0.30mL，1.50mmol)。滴加完毕，继续搅拌1小时，然后维持温度低于20℃减压浓缩得到固体，将固体溶于乙腈(10mL)和水(100mL)的溶液中冻干得到1(620mg)，收率：96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.29-8.26(m,1H),7.40-7.40(m,1H),6.77(brs,1H),6.15-6.14(m,2H),4.77(brs,1H),4.16-3.94(m,3H),3.88-3.65(m,2H),3.42-3.41(m,1H),3.29(s,3H),2.41-2.33(m,1H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.89-1.74(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.51-1.44(m,3H),1.24-1.16(m,8H),1.04-1.01(m,3H),0.83-0.80(m,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +469，实测值469。
实施例2
第一步
参照实施例1合成方法由化合物1e经两步反应得到化合物2(500mg)，两步收率：39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.40-8.36(m,1H),7.53(brs,1H),6.87(brs,1H),6.20-6.18(m,2H),4.67(brs,1H),4.19-3.73(m,5H),3.43-3.41(m,1H),3.33(s,3H),2.56-2.51(m,1H),2.41-2.40(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.61-1.58(m,1H),1.12-1.10(m,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +413，实测值413。
实施例3
参照实施例1合成方法由化合物1e经两步反应得到化合物3(500mg)，两步收率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.38-8.34(m,1H),7.50(brs,1H),6.85(brs,1H),6.19-6.17(m,2H),4.68(brs,1H),4.19-3.74(m,4H),3.43-3.32(m,5H),2.42-2.39(m,1H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.89-1.78(m,1H),1.57-1.46(m,3H),1.24-1.16(m,4H),1.07-1.02(m,3H),0.82-0.78(m,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +441，实测值441。
实施例4
参照实施例1合成方法由化合物1e经两步反应得到化合物4(4.47g)，两步收率：64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.38-8.34(m,1H),7.52-7.50(m,1H),6.86-6.85(m,1H),6.20-6.18(m,2H),4.69(brs,1H),4.19-3.74(m,5H),3.43-3.41(m,1H),3.33(s,3H),2.44-2.41(m,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,1H),1.91-1.80(m,1H),1.62-1.57(m,1H),1.46-1.44(m,2H),1.20-1.02(m,12H),0.84-0.80(m,3H),0.76-0.72(m,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +497，实测值497。
实施例5
参照实施例1合成方法由化合物1e经两步反应得到化合物5(815mg)，两步收率：42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.27-8.26(m,1H),7.40-7.39(m,1H),6.76-6.75(m,1H),6.15-6.14(m,2H),4.77(brs,1H),4.17-3.70(m,5H),3.43-3.20(m,5H),2.41-2.33(m,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),1.89-1.74(m,1H),1.59-1.45(m,3H),1.28-1.17(m,16H),1.04-1.01(m,3H),0.87-0.83(m,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +525，实测值525。
实施例6
参照实施例1合成方法由化合物1e经两步反应得到化合物6(510mg)，两步收率：35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.30-8.27(m,1H),7.42-7.41(m,1H),6.78-6.77(m,1H),6.16-6.15(m,2H),4.73(brs,1H),4.17-3.70(m,5H),3.42-3.40(m,1H),3.29(s,3H),2.40-2.38(m,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),1.89-1.76(m,1H),1.62-1.45(m,3H),1.27-1.17(m,24H),1.05-1.01(m,3H),0.87-0.83(m,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +581，实测值581。
实施例7
参照实施例1合成方法由化合物1e经两步反应得到化合物7(350mg)，两步收率：33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.37-8.37(m,1H),7.52-7.49(m,1H),6.85(brs,1H),6.19-6.17(m,2H),4.70(brs,1H),4.18-3.71(m,5H),3.42-3.40(m,1H),3.32(s,3H),2.42-2.37(m,1H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.90-1.86(m,1H),1.62-1.46(m,3H),1.24-1.17(m,10H),1.07-1.02(m,3H),0.83-0.82(m,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +483，实测值483。
实施例8
参照实施例1合成方法由化合物1e经两步反应得到化合物8(350mg)，两步收率：36％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.38-8.34(m,1H),7.52-7.50(m,1H),6.85(brs,1H),6.18-6.17(m,2H),4.69(brs,1H),4.18-3.68(m,5H),3.42-3.40(m,1H),3.32(s,3H),2.42-2.37(m,1H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.92-1.83(m,1H),1.62-1.46(m,3H),1.24-1.18(m,12H),1.07-0.98(m,3H),0.86-0.83(m,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +497，实测值497。
实施例9
第一步
氮气保护下，将化合物9a(5.00g，32.89mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，降温到0℃，加入60％氢化钠(1.58g，36.18mmol)。0℃反应0.5小时，加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(6.00g，36.18mmol)，自然升至室温反应1小时。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物9b(5.10g)，收率：55％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(s,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.52(t,J＝8.4Hz,2H),0.90(t,J＝8.4Hz,2H),-0.06(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +284，实测值284。
第二步
将化合物9b(2.00g，7.07mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(8.80g,70.67mmol)，室温反应16小时。加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物9c(1.20g)，收率：92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),7.79(d,J＝3.6Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.63(s,2H).
MS-ESI计算值[M+H] +184，实测值184。
第三步
将化合物9c(2.00g，7.07mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.50g， 13.11mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.60g，13.11mmol)依次加入到二氯甲烷(30mL)中，室温反应0.5小时，加入4-乙基辛酸(1.19g，13.11mmol)，室温反应16小时。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物9d(1.21g)，收率：55％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(s,1H),7.49(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),6.22(s,2H),2.34-2.27(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.25-1.13(m,9H),0.85(t,J＝5.4Hz,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步
将化合物9e(0.27g，0.98mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.25g，1.96mmol)和化合物9d(0.33g，1.08mmol)依次加入到二甲基亚砜(5mL)中，100℃反应16小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物9f(0.35g)，收率：66％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.35(s,1H),7.41-7.30(m,5H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),6.38(d,J＝3.6Hz,1H),6.14(s,2H),5.23-5.10(m,2H),4.58-4.45(m,2H),2.79-2.67(m,1H),2.30(t,J＝8.0Hz,2H),2.00-1.83(m,4H),1.66(d,J＝10.8Hz,2H),1.58-1.53(m,2H),1.27-1.17(m,12H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H).
第五步
将化合物9f(0.35g，0.64mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，加入10％的湿钯碳(0.15g)，氢气气球置换三次，室温反应2小时。硅藻土过滤，收集滤液，减压浓缩得化合物9h(0.26g)，收率：97％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.38(s,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),6.44(d,J＝3.6Hz,1H),6.14(s,2H),6.12(s,1H),4.39(s,1H),3.18-2.93(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.66-1.45(m,6H),1.26-1.16(m,9H),1.10(d,J＝6.0,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +416，实测值416。
第六步
将化合物9h(0.22g，0.52mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，加入0.52N碳酸氢钠水溶液(5mL)，降温到0℃，逐滴加入丙烯酰氯(0.06g，0.62mmol)，自然恢复至室温反应2小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物9(0.21g)，收率：87％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.20(s,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝4.0Hz,1H),6.75(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),6.66(d,J＝4.0Hz,1H),6.11(s,2H),6.07(dd,J＝16.5,2.5Hz,1H),5.65(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.86-4.15(m,2H),4.11-4.02(m,1H),2.97-2.60(m,1H),2.27(t,J＝7.5Hz,2H),1.89-1.65(m,4H),1.49-1.43(m,2H),1.22-1.13(m,12H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +470，实测值470。
实施例10
第一步
将化合物10a(48mg，0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(30mg，0.24mmol)依次加入到二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌5分钟，加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(39mg，0.24mmol)，室温反应3小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物10b(62mg)，收率：91％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.82(d,J＝0.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.39(s,1H),7.77(d,J＝3.5Hz,1H),7.09(d,J＝3.5Hz,1H),5.63(s,2H),4.54(td,J＝9.5,4.0Hz,1H),3.57-3.48(m,2H),3.30-3.16(m,2H),2.45-2.35(m,1H),1.85-1.22(m,8H),0.83(t,J＝8.5Hz,2H),-0.10(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +437，实测值437。
第二步
将化合物10b(58mg，0.13mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(379mg,3.33mmol)，室温反应6小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物10c(48mg)，收率：99％。
第三步
将化合物10c(36mg，0.11mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(41mg，0.21mmol)和4-二甲氨基吡啶(26mg，0.21mmol)依次加入到二氯甲烷(3mL)中，室温反应0.5小时，加入4-乙基辛酸(37mg，0.21mmol)，室温反应2小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物10(37mg)，收率：71％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.89(s,1H),8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.49(d,J＝3.6Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(s,2H),4.27(td,J＝9.4,3.2Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.34-2.29(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.73-1.54(m,8H),1.22-1.16(m,9H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +491，实测值491。
实施例11
第一步
氮气保护下，将化合物11a(0.99g，4.40mmol)加入到甲醇(10mL)中，降温到0℃，加入硼氢化钠(0.20g，5.29mmol)，自然恢复至室温反应1小时。加入饱和氯化钠水溶液(50mL)，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物11b(1.01g)，收率：99％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.30(p,J＝6.4Hz,1H),3.54-3.45(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.62-2.57(m,2H),2.24-2.10(m,2H),1.53-1.48(m,2H),1.45(s,9H).
第二步
氮气保护下，将化合物11b(0.80g，3.52mmol)加入二氯甲烷(3mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.91g，7.05mmol)和甲磺酸酐(1.23g，7.05mmol)，室温反应3小时，加入水(25mL)，乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物11c(0.90g)，收率：84％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.11(p,J＝6.0Hz,1H),3.54(s,1H),3.36(s,1H),3.05-2.96(m,3H),2.68-2.66(m,2H),2.36-2.29(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.25(s,9H).
第三步
在Schlenk管中，将化合物11c(0.90g，2.95mmol)加入到30％的甲胺甲醇溶液(10mL)中，80℃密封反应7小时。冷却至室温，加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合 并有机相，饱和氯化钠水溶液(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝0-100％)纯化得到化合物11d(0.68g)，收率：86％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.53-3.48(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.76(s,2H),2.66(s,3H),2.18-2.11(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.44(s,9H).
第四步
在微波管中，将化合物11d(0.68g，2.01mmol)、化合物9d(0.54g，2.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.52g，4.03mmol)依次加入到N-甲基吡咯烷酮(8mL)中，微波150℃反应3小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物11e(0.65g)，收率：60％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(s,1H),7.13(d,J＝4.0Hz,1H),6.52(d,J＝4.0Hz,1H),6.15(s,2H),5.57-5.47(m,1H),3.61(s,2H),3.32-3.10(m,5H),2.83(s,2H),2.32-2.25(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.48(s,9H),1.25-1.16(m,9H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+1] +542，实测值542。
第五步
将化合物11e(0.65g，1.20mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(2.74g，24.03mmol)，室温反应3小时。减压浓缩得到化合物11f(0.80g)，收率：99％。
MS-ESI计算值[M+H] +442，实测值442。
第六步
将化合物11f(0.80g，1.2mmol)、三乙胺(0.97g，9.60mmol)和苯基(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯(0.33g，1.32mmol)依次加入到四氢呋喃(10mL)中，70℃反应5小时，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物11(0.56g)，收率：79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(s,1H),8.17(s,1H),7.23(d,J＝4.0Hz,1H),6.64(d,J＝4.0Hz,1H),6.09(s,2H),5.44(p,J＝9.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.74-3.61(m,2H),3.44-3.35(m,2H),3.15(s,3H),2.90(s,2H),2.25(t,J＝7.6Hz,2H),2.05-1.97(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.48-1.37(m,2H),1.20-1.07(m,9H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +599，实测值599。
实施例12
第一步
氮气保护下，将化合物12a(195mg，0.83mmol)、N,N-二异丙基乙胺(215mg，1.67mmol)和化合物9d(337mg，1.00mmol)依次加入到二甲亚砜(6mL)中，100℃下反应7小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物12b(420mg)，收率：94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.19(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.31(m,5H),7.30(d,J＝4.0Hz,1H),6.75(d,J＝4.0Hz,1H),6.11(s,2H),5.02(s,2H),4.96-4.85(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.25(s,3H),2.57-2.51(m,2H),2.29-2.18(m,4H),1.47-1.39(m,2H),1.34-0.91(m,9H),0.80(t,J＝7.0Hz,3H),0.73(t,J＝7.0Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +536，实测值536。
第二步
将化合物12b(0.42g，0.79mmol)加入到四氢呋喃(12mL)中，加入10％的湿钯碳(0.20g)，氢气球置换三次，室温搅拌1.5小时。硅藻土过滤，收集滤液，减压浓缩得残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物12c(0.30g)，收率：95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),6.71(d,J＝4.0Hz,1H),6.11(s,2H),4.83-4.73(m,1H),3.26(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.47-2.41(m,2H),2.26(t,J＝7.6Hz,2H),2.03-1.93(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.19-1.06(m,9H),0.80(t,J＝7.0Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +402，实测值402。
第三步
氮气保护下，将化合物12c(298mg，0.74mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，降温到0℃，加入三乙胺(150mg，14.9mmol)，逐滴加入丙基磺酰氯(127mg，0.89mmol)，自然恢复到室温反应2小时。减压浓缩得残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物12(260mg)，收率：69％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.19(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),6.76(d,J＝4.0Hz,1H),6.11(s,2H),4.88(p,J＝9.5Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),3.25(s,3H),2.96-2.89(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.28-2.18(m,4H),1.73-1.62(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.24-1.05(m,9H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H),0.80(t,J＝7.0Hz,3H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +508，实测值508。
实施例13
第一步
氮气保护下，将化合物13a(0.85g，4.34mmol)和N,N'-羰基二咪唑(1.05g，6.51mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，室温反应2小时，降温到0℃，逐滴加入28％的氨水溶液(1.3mL)，自然恢复到室温反应1小时。加入二氯甲烷(50mL)，过滤，水(50mL)洗，收集滤饼，真空干燥得到化合物13b(0.77g)，收率：90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),8.29(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝3.6Hz,1H),7.62(s,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H).
MS-ESI计算值[M+H] +196，实测值196。
第二步
氮气保护下，将化合物13b(0.72g，3.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.71g，5.52mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，逐滴加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(0.92g，5.52mmol)，室温反应1小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物13c(1.12g)，收率：93％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝3.6Hz,1H),7.70(s,1H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.51(t,J＝6.4Hz,2H),0.82(t,J＝6.4Hz,2H),-0.09(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +326，实测值326。
第三步
将化合物13c(1.12g，3.45mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(7.86g，68.92mmol)，室温反应20小时。减压浓缩得到化合物13d(1.80g)，收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.35(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.67(s,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.63(s,2H).
MS-ESI计算值[M+H] +226，实测值226。
第四步
将4-乙基辛酸(0.97g，5.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.08g，5.60mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.70mg，14.00mmol)依次加入到二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌10分钟，加入13d(1.60g，2.80mmol)，室温反应2小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物13e(750mg)，收率：75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.38(s,1H),7.96(s,1H),7.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(s,2H),2.27(t,J＝7.6Hz,2H),1.47-1.39(m,2H),1.25-1.10(m,9H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +380，实测值380。
第五步
在微波管中，将化合物13e(0.55g，1.45mmol)、反式-4-氨基-1-金刚烷醇(0.48g，2.90mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.37g，2.90mmol)依次加入到N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，微波150℃反应1小时。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物13(0.35g)，收率：47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.49(d,J＝3.6Hz,1H),6.20-6.05(m,2H),4.50(s,1H),4.10(d,J＝8.0Hz,1H),2.25(t,J＝7.6Hz,2H),2.13(s,2H),2.04(s,1H),1.88-1.78(m,4H),1.70-1.63(m,4H),1.46-1.36(m,4H),1.24-1.09(m,9H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +511，实测值511。
实施例14
第一步
氮气保护下，将化合物14a(1.00g，5.05mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，降温到0℃，一次性加入60％氢化钠(224mg，6.06mmol)，0℃反应0.5小时。逐滴加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(1.01g，6.06mmol)，自然升至室温反应3小时。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物14b(1.60g)，收率：96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.45(s,1H),8.15(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),5.62(s,2H),3.55–3.45(m,2H),0.82–0.78(m,2H),-0.11(s,9H).
第二步
氮气保护下，将化合物14b(1.50g，4.57mmol)、氨基甲酸乙酯(0.81g，9.15mmol)、碳酸钾(1.89g，13.71mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.53g，0.91mmol)和醋酸钯(0.10g，0.46mmol)依次加入到二氧六环(30mL)中，115℃反应3小时。恢复至室温，过滤，收集滤液，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物14c(0.90g)，收率：58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.74(s,1H),7.97(d,J＝3.6Hz,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.59(s,2H),4.16(q,J＝6.4Hz,2H),3.50(t,J＝8.0Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(d,J＝8.0,2H),-0.11(s,9H).
第三步
氮气保护下，将化合物14c(900mg，2.68mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，降温到0℃，加入叔丁醇锂(214mg，2.68mmol)，0℃反应30分钟，降温到-10℃，逐滴加入溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-羧酸苄酯(948 mg，2.68mmol)溶液，-10℃反应30分钟。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物14d(1.20g)，收率：75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(s,1H),7.99(dd,J＝6.4,3.6Hz,1H),7.36–7.29(m,5H),6.52(dd,J＝30.4,3.6Hz,1H),5.61(s,2H),5.06–5.05(m,2H),4.84(s,2H),4.18–4.12(m,2H),3.59–3.42(m,6H),3.20–3.16(m,1H),2.46–2.38(m,1H),1.47–1.39(m,1H),1.20–1.15(m,3H),0.91–0.85(m,4H),0.81(t,J＝8.0Hz,2H),-0.11(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +610，实测值610。
第四步
氮气保护下，将化合物14c(1.10g，1.81mmol)、三氟乙酸酐(1.89g，9.03mmol)和吡啶(0.43g，5.43mmol)依次加入到乙腈(20mL)中，75℃反应2小时。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物14e(0.61g)，收率：65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(s,1H),7.67(d,J＝3.6Hz,1H),7.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.41–7.31(m,5H),7.09(t,J＝4.0Hz,1H),5.67(s,2H),5.18–5.09(m,2H),4.41–4.33(m,1H),3.93–3.710(m,3H),3.55(t,J＝8.0Hz,2H),3.31–3.22(m,1H),2.58–2.53(m,1H),1.08–0.99(m,1H),0.89–0.78(m,3H),0.61–0.57(m,3H),-0.13(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +520，实测值520。
第五步
将化合物14e(560mg，1.08mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，室温反应20小时。减压浓缩得到化合物14f(660mg)，收率：99％.
MS-ESI计算值[M+H] +420，实测值420。
第六步
将4-乙基辛酸(371mg，2.16mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(412mg，2.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(695mg，5.40mmol)依次加入到二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌10分钟，加入14f(660mg，1.08mmol)，室温反应2小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物14g(502mg)，收率：81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),7.65–7.62(m,2H),7.42–7.31(m,5H),7.13(t,J＝4.0Hz,1H),6.29(s,2H),5.18–5.08(m,2H),4.39–4.31(m,1H),3.91–3.71(m,3H),3.33–3.28(m,1H),2.58–2.53(m,1H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.42(q,J＝6.8Hz,2H),1.13–1.08(m,4H),1.06–1.01(m,5H),0.90–0.81(m,2H),0.76–0.66(m,6H),0.64–0.58(m,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +574，实测值574。
第七步
将化合物14g(502mg，0.88mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，加入10％的湿Pd/C(500mg)，氢气球置换三次，室温搅拌20小时。硅藻土过滤，收集滤液，减压浓缩得残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物14h(213mg)，收率：55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.72(s,1H),7.87(s,1H),7.68(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),6.31(s,2H),4.37(q,J＝7.6Hz,1H),3.69–3.65(m,1H),3.55– 3.54(m,2H),3.05–3.00(m,1H),2.62–2.56(m,1H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H),1.45(q,J＝6.4Hz,2H),1.16–1.00(m,9H),0.96–0.85(m,2H),0.77(q,J＝7.2Hz,3H),0.70(q,J＝7.2Hz,3H),0.62(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +440，实测值440。
第八步
氮气保护下，将N,N-碳酰二咪唑(116mg，0.70mmol)、三乙胺(70mg，0.70mmol)和三氟乙胺(58mg，0.58mmol)依次加入到二氯甲烷(3mL)中，室温反应30分钟，逐滴加入溶于二氯甲烷(2mL)的化合物14h(170mg，0.39mmol)溶液，室温反应3小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物14(182mg)，收率：83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),7.63(d,J＝3.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.15(d,J＝3.6Hz,1H),6.97(t,J＝6.4Hz,1H),6.29(s,2H),4.34(q,J＝6.4Hz,1H),3.88–3.66(m,5H),3.28–3.24(m,1H),2.58–2.54(m,1H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.43(q,J＝6.4Hz,2H),1.14–1.03(m,9H),0.86–0.61(m,11H).
MS-ESI计算值[M+H] +565，实测值565。
实施例15
第一步
氮气保护下，将化合物15a(0.45g，2.15mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.23g，3.23mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.82g，6.45mmol)和4-氧代哌啶酮盐酸盐(0.44g，3.23mmol)依次加入到N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，室温反应1小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物15b(0.60g)，收率：96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(t,J＝4.8Hz,1H),3.94(s,2H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),2.55–2.52(m,2H),2.38–2.36(m,2H).
MS-ESI计算值[M+H] +291，实测值291。
第二步
氮气保护下，将化合物15c(1.00g，3.17mmol)和3-(氰基亚甲基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.74g，3.80mmol)依次加入到乙腈(20mL)中，逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.58g，3.80mmol)，室温反应3小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物15d(1.38g)，收率：86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(s,1H),8.78(s,1H),8.47(s,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),5.64(s,2H),4.51(d,J＝9.6Hz,2H),4.22(d,J＝9.6Hz,2H),3.67(s,2H),3.53(t,J＝7.6Hz,2H),1.41(s,9H),0.82(d,J＝8.0Hz,2H),-0.11(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +510，实测值510。
第三步
将化合物15d(1.38g，2.71mmol)溶于氯化氢的二氧六环(4.02M，20mL)溶液中，室温反应1小时。减压浓缩得到化合物15e(1.30g)，收率：99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),9.83(s,1H),9.32(s,1H),8.95(s,1H),8.75(s,1H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),5.70(s,2H),4.74–4.68(m,2H),4.39–4.37(m,2H),3.94(s,2H),3.55(t,J＝7.6Hz,2H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),-0.09(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +410，实测值410。
第四步
氮气保护下，将化合物15e(130mg，0.26mmol)、三乙胺(52mg，0.52mmol)和化合物15b(113mg，0.39mmol)依次加入到二氯甲烷(5mL)中，室温反应5分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(83mg，0.39mmol)，室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(25mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物15f(100mg)，收率：56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),8.77(s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.91(t,J＝4.8Hz,1H),7.80(d,J＝3.6Hz,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),5.64(s,2H),4.12–4.07(m,1H),3.76(d,J＝8.0Hz,2H),3.61–3.51(m,6H),3.11–3.05(m,1H),2.59–2.54(m,1H),1.80–1.60(m,2H),1.34–1.23(m,4H),0.83(t,J＝8.0Hz,2H),-0.11(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +684，实测值684。
第五步
将化合物15f(95mg，0.14mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应24小时。减压浓缩得到化合物15g(115mg)，收率：99％。
MS-ESI计算值[M+H] +584，实测值584。
第六步
将4-乙基辛酸(46mg，0.27mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(52mg，0.27mmol)和4-二甲氨基吡啶(83mg，0.68mmol)依次加入到二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌10分钟，加入15g(660mg，1.08mmol)，室温反应1小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物15(65mg)，收率：73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),8.80(s,1H),8.67(d,J＝4.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.91(t,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),6.24(s,2H),4.10–4.07(m,1H),3.75(d,J＝8.0Hz,2H),3.60–3.56(m,4H),3.44–3.40(m,1H),3.28–3.21(m,1H),3.11–3.05(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.29(t,J＝7.6Hz,1H),1.80–1.58(m,2H),1.44(q,J＝4.8Hz,2H),1.23–1.09(m,11H),0.77(t,J＝7.0Hz,3H),0.70(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +738，实测值738。
实施例16
第一步
将化合物16a(1.00g，8.55mmol)，2,4-二氯嘧啶(1.27g，8.55mmol)和碳酸钾(1.75g，12.83mmol)依次加入到异丙醇(30mL)中，100℃反应8小时。恢复至室温，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到化合物16b(1.50g)，收率：79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.51(s,1H),7.98(s,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),6.60(d,J＝6.0Hz,1H),2.03–1.93(m,1H),1.89–1.80(m,1H),1.44(s,3H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +230，实测值230。
第二步
氮气保护下，将化合物16b(1.00g，4.37mmol)、2,2,2-三氟乙胺(0.65g，6.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.84g，6.55mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，降温到0℃，逐滴加入50％丙基磷酸酐(50％w/w,乙酸乙酯溶液，4.20g，6.55mmol)，自然恢复至室温反应17小时。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物16c(0.50g)，收率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.23(s,1H),7.95(d,J＝4.8Hz,1H),7.81(s,1H),6.61–6.59(m,1H),3.84–3.76(m,2H),1.97–1.89(m,1H),1.87–1.78(m,1H),1.42(s,3H),0.76(t,J＝7.6Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +311，实测值311。
第三步
氮气保护下，将化合物16d(1.00g，5.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.98g，7.61mmol)依次加入到二氯甲烷(20mL)中，逐滴加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(1.26g，7.61mmol)，室温反应3小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物16e(1.30g)，收率：77％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.62(s,2H),3.50(t,J＝8.0Hz,2H),0.80(t,J＝8.0Hz,2H),-0.12(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +327，实测值327。
第四步
氮气保护下，将化合物16e(1.05g，3.22mmol)、双联频哪醇硼酸酯(2.45g，9.66mmol)、醋酸钾(0.95g，9.66mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.25g，0.32mmol)依次加入到二氧六环(20mL)中，100℃反应2小时。恢复到室温，硅藻土过滤，收集滤液，减压浓缩得残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物16f(0.80g)，收率：67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.29(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.11(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.20(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.63(s,2H),3.51(t,J＝8.0Hz,2H),1.31(s,12H),0.80(t,J＝8.0Hz,2H),-0.11(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +375，实测值375。
第五步
氮气保护下，将化合物16f(675mg，1.80mmol)、化合物16c(700mg，2.26mmol)、碳酸钾(623mg，4.56mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(177mg，0.23mmol)依次加入到二氧六环(20mL)和水(4mL)混合溶液中， 100℃反应2小时。恢复到室温，硅藻土过滤，收集滤液，减压浓缩得残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物16g(230mg)，收率：24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.31–8.30(m,2H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.22(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.68(s,2H),3.87–3.66(m,2H),3.53(t,J＝8.0Hz,2H),2.12–2.02(m,1H),1.89–1.79(m,1H),1.49(s,3H),0.85–0.80(m,5H),-0.11(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H] +523，实测值523。
第六步
将化合物16g(220mg，0.42mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，室温反应16小时。减压浓缩得到化合物16h(290mg)，收率：99％。
MS-ESI计算值[M+H] +423，实测值423。
第七步
将4-乙基辛酸(290mg，0.90mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(172mg，0.90mmol)和4-二甲氨基吡啶(274mg，2.25mmol)依次加入到二氯甲烷(15mL)中，室温搅拌10分钟，加入16h(290mg，0.45mmol)，室温反应2小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物16(139mg)，收率：53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.23(s,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.28(s,2H),3.91–3.67(m,2H),2.27(t,J＝7.6Hz,2H),2.11–2.00(m,1H),1.89–1.80(m,1H),1.49(s,3H),1.13–1.07(m,9H),0.86–0.75(m,8H),0.68(t,J＝7.2Hz,3H).
MS-ESI计算值[M+H] +577，实测值577。
实施例17 Skin-Pampa分析方法
1.将Skin-Pampa膜用水化溶液(hydration solution)过夜进行水化。
2.将各API溶于DMSO中，配制约20mM的母液0.5mL。取50μL母液至相应的5mL供给液中，混合均匀。
3.在接收孔中加入200μL供给液，供给孔中加入200μL样品，每个样品平行12孔，进行孵化。
4.孵化7小时后，取供给孔中样品每孔100μL，接收孔中样品每孔100μL，各加200μL的50％乙腈稀释，涡旋混合后离心，取200μL上清进行HPLC含量检测。
5.根据下公式计算Skin-Pampa参数
Pe–有效渗透系数(effective permeability coefficient)
V A–接收孔体积(ml)；
V D–供给孔体积(ml)；
A–膜面积(cm 2)；
t–孵化时间(s)；
t LAG–膜平衡时间(s)；
C D(t)–在t时供给孔的浓度；
C A(t)–在t时接收孔的浓度；
C D(0)–供给孔起始的浓度.
表6.Skin-Pampa测试结果汇总
结论：本发明合成的化合物在大鼠透皮实验中具有优良的透皮特性，适合用于制备外用制剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

  1. 一种药用化合物G'的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的药物分子G'的疏水系数CLogP<4；且所述的前药分子具有如下式(I)所示的结构：
    其中，所述的G为药物分子G'失去H原子形成的部分结构片段，其通过分子内任意N，O或S原子与 相连；
    所述的R 1和R 2各自独立地选自下组：H、D、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的杂烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的3-8元的杂环基、或R 1和R 2和与其相连的碳原子构成C3-C8的碳环或杂环；
    L选自下组：无、取代或未取代的C1-C6的亚烷基、取代或未取代的C1-C6的亚杂烷基；
    R 3选自下组：取代或未取代的C1-C20的烷基(直链或支链的)、取代或未取代的C3-C20的环烷基、取代或未取代的C1-C20的杂烷基、取代或未取代的3-20元的杂环基、取代或未取代的C6-C14的芳基，或者R 3和R 1或R 2相连，从而形成一个取代或未取代的5-20元的内酯环或杂内酯环；其中，所述的杂内酯环指所述内酯环的环骨架上包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(O) p；
    其中，所述的杂烷基指碳链上的一个或多个碳原子被选自下组的杂原子替代：N、O或S(O) p；
    所述的杂环基包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(O) p；
    p选自0、1或2；
    除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氘原子、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、酰胺、磺酰胺、砜基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。
  2. 如权利要求1所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的药物分子G'选自下组：JAK抑制剂、MEK抑制剂、BTK抑制剂。
  3. 如权利要求1-2所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其 特征在于，所述的JAK抑制剂选自下组：INCB-52793、ATI-502、Deuterium-modified ruxolitinib analog、ATI-501、R-348、NS-018、Jaktinib、KL-130008、DTRMHS-07、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614，或选自下组的分子或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：
  4. 如权利要求1-2所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的MEK抑制剂为选自下组的分子，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：
  5. 如权利要求1-2所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的BTK抑制剂为选自下组的分子，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：
  6. 如权利要求1-5所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的R 1和R 2各自独立地为H、D、或C1-C6的烷基，L选自无或C1-C6的亚烷基，且所述的R 3选自下组：C1-C20的烷基，C3-C20的环烷基，C6-C14的芳基；其中， 所述的烷基、亚烷基、环烷基或芳基可以任选地被选自下组的取代基取代：卤素，C1-C4的烷基。
  7. 如权利要求1-6任一所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的R 1和R 2各自独立地为H，L选自无，且所述的R 3选自下组：C1-C20的烷基；其中，所述的烷基可以任选地被选自下组的取代基取代：卤素，C1-C4的烷基。
  8. 如权利要求1-7任一所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的G基团选自下组：
  9. 如权利要求1-8任一所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的G基团选自下组：
  10. 如权利要求1-9任一所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的式(I)化合物具有如下式(IIB)或(IIC)所示的结构：
    其中，
    Z、T、U、V、W各自独立地为N或CR 4；
    Y为N或CR 5；
    其中，R 4和R 5各自独立地选自下组：H、卤素、-CN、-C(O)NH 2、
    M选自下组：无、C(O)、C(O)O、S(O)、S(O) 2、NR 8、5-7元杂芳基，或5-7元杂芳基(CHR 8)-；
    B环选自下组：5-7元杂芳基，4-10元杂环基、C4-C10环烷基、或4-10元杂环基取代的4-10元杂环基(其中，所述的杂芳基、环烷基或杂环基包括单环、并环、螺环或桥环)；
    R 8选自下组：H、C1-C4烷基、C2-C6氰基烷基；
    R 6选自下组：C1-C4烷基、C2-C6氰基烷基、-C(O)CH 2CN、-C(O)CH＝CH 2、-C(O)NHR 7、-NHS(O) 2R 7、-NHC(R 8) 2C(O)NHR 7、-C(O)NHR 7；
    R 7选自下组：-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、5-7元杂芳基、C2-C6氰基烷基；其中，所述的杂芳基可以被一个或多个选自下组的取代基取代：-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；
    s选自0或1。
  11. 如权利要求10所述的前药分子，其中 为选自下组的结构：
  12. 如权利要求1-11任一所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的式(I)化合物具有如下式(IIA)所示的结构：
    其中，
    Y为N或C-C(O)NH 2；
    R 4选自下组：
  13. 如权利要求1-12任一所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的式(I)化合物具有如下式所示的结构：
  14. 如权利要求1-13任一所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：
  15. 如权利要求1-14任一所述的前药分子，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：
  16. 一种制备如权利要求12所述的化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
    在惰性溶剂中，用式2e化合物与R 3C(O)X反应，得到式(IIA)化合物；其中，Y为N或C-C(O)NH 2，所述的X为OH或活化基团(优选为卤素或OC(O)R 3)，其余各基团的定义如权利要求12中所述。
  17. 一种如下式2e所示的中间体：
    其中，Y为N或C-C(O)NH 2；其余各基团的定义如权利要求12中所述。
  18. 一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1-13任一所述的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。
  19. 一种权利要求1-15任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防与JAK激酶的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
  20. 一种外用给药制剂，其特征在于，包括：
    权利要求1-15任一所述的化合物；
    任选的皮肤渗透促进剂，优选地，所述的皮肤渗透促进剂选自下组：表面活性剂、二甲亚砜及其类似物、氮酮类化合物、吡咯酮衍生物、醇类化合物、醚类化合物、脂肪酸类化合物及脂肪酸酯类化合物，或其组合；
    任选的支撑层；
    较佳地，药物以单一相或者多相，溶液或者混悬存在；制剂以溶液、混悬剂、凝胶剂、乳剂、膏剂或泡沫剂形式给药。
  21. 一种提高药物分子G’透膜性的方法，其特征在于，包括步骤：
    将药物分子G’进行修饰，从而在分子中引入片段 形成CLogP＞4的 同时修饰形成的前药分子(I)的CLogP比药物分子G’的CLogP提高至少1个单位。
  22. 如权利要求21所述的方法，其特征在于，前药分子 的Skin-Pampa的Pe值比修饰前的药物分子G’提高2-100倍。
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