ES2588680T3 - Compuestos de tiazolopirimidina - Google Patents
Compuestos de tiazolopirimidina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2588680T3 ES2588680T3 ES12710724.1T ES12710724T ES2588680T3 ES 2588680 T3 ES2588680 T3 ES 2588680T3 ES 12710724 T ES12710724 T ES 12710724T ES 2588680 T3 ES2588680 T3 ES 2588680T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- thiazolo
- pyrimidin
- alkyl
- alkoxy
- dimethoxyphenylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de la Fórmula I**Fórmula** en donde, R1, es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6 -sulfonilo, halo, nitro, amino, aminoalquilo, amido, ciano, oxo, ó R1'; R1, es heterocicloalquilo ó espiroheterocicloalquilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con una o más R1"; R1", es hidroxi, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ó haloalquilo C1-6; B, es fenilo, piridinilo, pirrolidinilo, ó piperidinilo; X. es OH, alcoxi C1-6, NHC(>=O)Y, C(>=O)NH2, C(>=O)NHY, C(>=O)X', C(>=O)Y,CH2NHY, CH2CH2Y, CF>=CHY, CH>=CHY, CH2OH, C(>=O)NHCH2CH2N(CH3)2, ó C(>=O)NHCH2CH2Y; X', es OH ó alcoxi C1-6; Y, es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ó heteroarilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con una o más Y3; Y3, es hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, oxo, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, amido, C(>=O)NH(CH3), C(>=O)OH, C(>=O)OY4, ó heteroarilo, opcionalmente sustituido por con uno o más alquilo C1-6, oxo. ó SH; Y4, es alquilo C1-6; o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable, en donde, "heterocicloalquilo", significa un radical cíclico, saturado, monovalente, consistente en uno a dos anillos, incluyendo a los sistemas de anillos espirocíciclicos, de tres a ocho átomos de por anillo, incorporando a uno o más heteroátomos de anillo (elegidos de entre N, O, ó S(O)0-2), y los cuales pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, seleccionados de entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, 6 haloalcoxi C1-, alquiltio, halo, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y formas iónicas de éstos, a menos de que se indique de otro modo; "cicloalquilo", se refiere a un anillo carbocíclico, saturado, que contiene de 3 a 8 átomos de carbono; y heteroarilo, se refiere a heterociclos aromáticos, monocíclicos, que tienen de 5 a 6 átomos de anillo, y de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi C1-6, alquiltio, halo, haloalquilo C1-6, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonil y carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino.
Description
Los ejemplos, pueden también ser bicíclicos, tales como, por ejemplo, los 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, u octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina. Inhibidores de SYK En ciertas formas de presentación, la presente solicitud de patente, proporciona un compuesto de la fórmula I
10
15 en donde,
R1, es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, halo, nitro, amino, aminoalquilo, amido, ciano, oxo, ó R1; 20 R1’, es heterocicloalquilo ó espiroheterocicloalquilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituído con una o más R1”;
R1”, es hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ó haloalquilo inferior;
25 B, es fenilo, pirrolidinilo, ó piperidinilo;
X, es OH, NHC(=O)Y, C(=O)NH2, C(=O)NHY, C(=O)X’, C(=O)Y,CH2NHY, CH2CH2Y, CF=CHY, CH=CHY, CH2OH, C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, ó C(=O)NHCH2CH2Y;
30 X’, es OH ó alcoxi inferior;
Y, es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ó heteroarilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituído con una o más Y3;
35 Y3, es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, oxo, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, amido, C(=O)OH, or C(=O)OY4;
Y4, es alquilo inferior;
40 o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.
La presente solicitud de patente, proporciona el compuesto anteriormente descrito, arriba, de la Fórmula I, en donde, B, es fenilo.
45 La presente solicitud de patente, proporciona así mismo, también, el compuesto anteriormente descrito, arriba, de la Fórmula I, en donde, B, es pirrolidinilo.
La presente solicitud de patente, proporciona así mismo, también, el compuesto anteriormente descrito, arriba, de la Fórmula I, en donde, B, es piperidinilo.
50 La presente solicitud de patente, proporciona el compuesto de la fórmula I, en donde, X, es NHC(=O)Y, C(=O)NH2, C(=O)NHY, C(=O)X’, C(=O)Y, C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, ó C(=O)NHCH2CH2Y.
La presente solicitud de patente, proporciona el compuesto de la fórmula I, en donde, X, es NHC(=O)Y, C(=O)NHY, 55 CH2NHY ó CH2OH.
La presente solicitud de patente, proporciona el compuesto de la fórmula I, en donde, X, es NH, e Y, es C=O.
La presente solicitud de patente, proporciona el compuesto de la fórmula I, en donde, B, es pirrolidinilo, X, es NH, e 60 Y, es C=O.
La presente solicitud de patente, proporciona el compuesto de la fórmula I, en donde, B, es piperidinilo, X, es NH, e Y, es C=O. La presente solicitud de patente, proporciona el compuesto de la fórmula I, en donde, X, es C=O, e Y, es NH.
65
7
la fórmula I.
La presente solicitud de patente, da a conocer un procedimiento para tratar un desorden o trastorno inmune, el cual comprende la coadministración, a un paciente que se encuentre en necesidad de ello, de una cantidad 5 terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor, en combinación con el compuesto de la Fórmula I.
La presente solicitud de patente, proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto de la fórmula I, mezclado con por lo menos un portador a soporte, un excipiente, o diluyente, farmacéuticamente aceptable.
10 La presente solicitud de patente, proporciona la anterior composición farmacéutica, anteriormente citada, arriba, la cual comprende, de una forma adicional, un agente terapéutico adicional, seleccionado de entre un agente quimioterapéutico, o agente antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar las enfermedades cardiovaculares, un agente para
15 tratar la diabetes, y un agente para tratar los desórdenes o trastornos inmunodeficientes.
La presente solicitud de patente, proporciona el uso del compuesto de la fórmula I, para la fabricación de un medicamento, de utilidad para el tratamiento de desórdenes o trastornos asociados con la SYK.
20 La presente solicitud de patente, proporciona el uso del compuesto de la fórmula I, para la fabricación de un medicamento de utilidad para el tratamiento de la artritis reumatoidea.
25 Los ejemplos de los compuestos abarcados por la presente invención, y los cuales se encuentran en el ámbito de la invención, se proporcionan en la Tabla la cual se facilita abajo, a continuación. Estos ejemplos y preparaciones, las cuales se presentan abajo, a continuación, se facilitan con objeto de posibilitar, a aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, a que éstas comprendan, de una forma clara, y puedan practicar la presente invención. De una forma general, la nomenclatura la cual se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente,
30 se base en el sistema computerizado AUTONOMTM v.4.0, del Beilstein Institute, o en el sistema “Struct=Name”, una aplicación informática denominada CambudgeSoft®, para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC. Si existe una discrepancia entre la estructura representada y el nombre dado a la estructura en cuestión, entonces, a la estructura representada, se le debe dar más peso. De una forma adicional, si la estereoquímica de una estructura, o una porción de una estructura, no se indica mediante, por ejemplo, líneas negritas o de trazos, entonces, la
35 estructura o porción de la estructura, deberá interpretarse como abarcando a todos los estereoisómeros de ésta.
En la TABLA I, se representan ejemplos de compuestos de piridinona en concordancia con la fórmula genérica I
TABLA I 40
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -1
-
Ácido 3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-benzoico
-
imagen9
- I -2
- [1,4]Diazepan-1-il-{3-[7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]fenil}-metanona -
10
TABLA I (Continuación 1)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -3
- 3-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-N-(4-(metilcarbamoil)-fenil)benzamida -
- I -4
- Ácido 4-{3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-benzoico -
- I -5
- Ácido 4-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamoil)benzoico -
- I -6
- Ácido 4-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)piperidin-3-il)carbamoil)benzoico -
- I -7
- Ácido 4-({1-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-3-carbonil}-amino)benzoico -
- I -8
- N-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)-2oxoindolin-6-carboxamida -
11
TABLA I (Continuación 2)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -9
- Ácido 4-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-hidroxibenzoico I-
- I -10
- Ácido 4-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-metoxibenzoico -
- I -11
- N-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)-1Hindazol-6-carboxamida 1 de la tabla 1
- I -12
- N-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)pirazin-2carboxamida -
- I -13
- 6-Amino-N-{1-[7-(3,4-dimetoxi-fenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il] -pirrolidin-3il}-nicotinamida -
- I -14
- N-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida -
12
TABLA I (Continuación 3)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -15
- 3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-N-[4-(5-mercapto-[1,3,4]oxadiazol2-il)-fenil]-benzamida 1-
- I -16
- Ácido 4-(3-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)benzamido)-2-metoxibenzoico 1 de la tabla 1
- I -17
- 3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida 1 -
- I -18
- 3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-N-(1H-indazol-5-il)-benzamida 1 de la tabla 1
- I -19
- 3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-N-(1H-indazol-6il)-benzamida -
- I -20
- 4-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-N-(2-piridin-4-iletil)-benzamida –
13
TABLA I (Continuación 4)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -21
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-N-(2-(piridin-4-il)etil)piperidin-4-carboxamida -
- I -22
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(2-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4il)etil)piperidin-4-carboxamida Copiar fórmula 1 -22 de la tabla 1
- I -23
- 4-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(2-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4il)etil)benzamida -
- I -24
- 4-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-N-[2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-etil]-benzamida –
- I -25
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-N-(2-(piridin-4-il)etil)piperidin-3-carboxamida –
- I -26
- 3-(7-(3-(metilsulfonil)fenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)benzoato de metilo –
14
TABLA I (Continuación 5)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -27
- Ácido 3-[7-(3-Metanosulfonil-fenilamino)-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-benzoico -
- I -28
- Ácido 3-{7-[3-(2-Metoximetil-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il}-benzoico -
- I -29
- 4-(3-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)bencilamino)benzoato de tert.butilo -de la tabla 1
- I -30
- Ácido 4-(3-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)bencilamino)benzoico – de la tabla 1
- I -31
- Ácido 4-((E)-2-{3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-fenil}-2-fluorovinil)benzoico 1 –
- I -32
- Ácido (E)-4-(3-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)estiril)benzoico –
15
TABLA I (Continuación 6)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -33
- Ácido 4-(3-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)fenetil)benzoico -
- I -34
- Ácido 3-{7-[(1R,5S)-3-(8-Oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenilamino]-tiazolo[5,4-d]pirimidin5-il}-benzoico -
- I -35
- N-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)-1Hindazol-5carboxamida -
- I -36
- (S)-N-(3-(2-Metilpirrolidin-1-il)fenil)-5-(3((piperidin-4-ilamino)metil)fenil)tiazolo[5,4d]pirimidin-7-amina –
- I -37
- N5-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)piridin-2,5-dicarboxamida –
- I -38
- 5-(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin -3-il)carbamoil)picolinato de metilo –
16
TABLA I (Continuación 7)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -39
- Ácido 5-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamoil)picolínico -
- I -40
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(2-oxoindolin-5-il)piperidin-3carboxamida -
- I -41
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(1H-indazol-5-il)piperidin-3carboxamida -
- I -42
- Ácido 5-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido)picolínico –
- I -43
- Ácido 4-({1-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-3-carbonil}-amino)2-metoxi-benzoico –
- I -44
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)piperidin-3-carboxamida –
17
TABLA I (Continuación 8)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -45
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(1H-indazol-6-il)piperidin-3carboxamida -
- I -46
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(1-oxoisoindolin-5-il)piperidin3-carboxamida -
- I -47
- Ácido 4-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido)-2hidroxibenzoico -
- I -48
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(5-oxopirrolidin-3-il)piperidin-3carboxamida –
- I -49
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(pirazin-2-il)piperidin-3carboxamida –
- I -50
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(1,3-dioxoisoindolin-5il)piperidin-3-carboxamida – de la tabla 1
18
TABLA I (Continuación 9)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -51
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(4-(5-mercapto-1,3,4oxadiazol-2-il)fenil)piperidin-3-carboxamida -
- I -52
- 1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(4-(5-mercapto-4-metil4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidin-3-carboxamida -
- I -53
- Ácido 3-{7-[3-(2-Oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)fenilamino]-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il}-benzoico -
- I -54
- Ácido 4-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-carboxamido)benzoico –
- I -55
- Ácido 4-(1-(7-(5,6-Dimetoxipiridin-2-ilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamoil)benzoico –
- I -56
- 3-(7-(3-(Trifluorometil)fenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)benzoato de metilo –
19
TABLA I (Continuación 10)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -57
- Ácido 3-[7-(3-Trifluorometil-fenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-benzoico -
- I -58
- 3-[7-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-benzamida -
- I -59
- 1-(7-(3-((S)-2-Metilpirrolidin-1-il)fenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-ol -
- I -60
- 4-{7-[3-Metoxi-5-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)fenilamino]-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il}benzamida –
- I -61
- (S)-5-(6-Metoxipiridin-3-il)-N-(3-(2-metilpirrolidin1-il)fenil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina –
- I -62
- 4-{7-[3-((S)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-fenilamino]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il}-benzamida –
20
TABLA I (Continuación 11)
- Compuesto
- Nomenclatura Estructura
- I -63
- 3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-N-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)fenil]-benzamida -
- I -64
- I-64 4-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-benzamida -
- I -65
- (S)-N-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(7-(3-(2-metilpirrolidin-1-il)fenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5il)benzamida -
- I -66
- 4-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida –
- I -67
- {3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-fenil}-metanol –
- I -68
- 3-[7-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il]-benzamida –
21
cabo por parte del paciente, administrando un volumen apropiado y predeterminado de una solución o suspensión. En el caso de una aplicación mediante proyección pulverizada, ésta puede llevarse a cabo, por ejemplo, por mediación de una bomba dosificadora atomatizante de la proyección pulverizada.
5 Los compuestos de la presente invención, pueden formularse para la administración como un aerosol, de una forma particular, al tracto respiratorio, e incluyendo la administración intranasal. El compuesto, de una forma general, tendrá un reducido tamaño de partícula, tal como, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrómetros o menos. Tal tipo de tamaño de partícula, puede obtenerse por mediación de medios los cuales son bien conocidos en el arte especializado de la técnica, tal como, por ejemplo, mediante micronización. El agente activo, se proporciona en un pack o envase presurizado, con un propulsor apropiado, tal como, por ejemplo, el consistente en un compuesto de clorofluorocarbono (CFC), como el diclorodifluorometano, el triclorofluorometano, ó el diclorotetrafluorometano, ó el dióxido de carbono, u otro gas apropiado. El aerosol en cuestión, puede también contener, así mismo, de una forma conveniente, un tensioactivo o surfactante, tal como el consistente en la lecitina. La dosis del fármaco en cuestión, puede controlarse mediante una válvula de dosificación. De una forma alternativa, los ingredientes activos, pueden
15 proporcionarse en forma de una materia en polvo, seca, tal como, por ejemplo, la consistente en un mezcla en polvo del compuesto en cuestión, en una base en polvo apropiada, tal como la consistente en la lactosa, el almidón, los derivados de almidón, tales como los consistentes en la hidroxipropilmetilcelulosa y la polivinilpirrolidona (PVP). El portador o soporte en polvo, formará un gel, en la cavidad nasal. La composición en polvo, puede presentarse en forma de una dosis unitaria, tal como, por ejemplo, en forma de cápsulas o de cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paks o envases de ampollas individuales envasadoras, a partir de los cuales puede administrarse la materia en polvo, por mediación de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones, pueden prepararse mediante recubrimientos entéricos, los cuales se encuentren adaptados para una administración mediante liberación sostenida o controlada del ingrediente activo.
25 Así, por ejemplo, los compuestos de la presente invención, pueden formularse en dispositivos de suministro transdérmico o subscutáneo del fármaco. Estos dispositivos de suministro, son ventajosos, cuando es necesaria una liberación sostenida del compuesto, y cuando la conformidad del paciente con el régimen de tratamiento, es crucial. Los compuestos, en los sistemas de suministro transdérmico, de una forma frecuente, se encuentran unidos a un soporte sólido adherente a la piel. El compuesto de interés, puede también combinarse con un mejorante de la penetración, tal como el consistente en el Azone (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de suministro mediante la liberación sostenida, se insertan de una forma subcutánea, en el interior de la capa subdérmica, mediante cirugía o mediante inyección. Los implantes subdérmicos, encapsulan al compuesto, en un membrana soluble de lípidos, tal como, por ejemplo, de caucho de silicona, o de un polímero biodegradable, tal como, por ejemplo, el poli(ácido acético).
35 Las apropiadas formulaciones, conjuntamente con portadores o soportes, diluyentes o excipientes, farmacéuticos, se encuentran descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, -La ciencia y la práctica de la farmacia -, 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª Edición, Easton, Pennsylvania. Una persona experta en el arte especializado de la técnica de las formulaciones, podrá modificar las formulaciones, según las enseñanzas de la especificación, para proporcionar numerosas formulaciones, para una ruta o vía particular de administración, sin que las composiciones de la presente invención, se conviertan en inestables o comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los presentes compuestos, para convertir a éstos en más solubles en agua, o en otro vehículo,
45 por ejemplo, puede llevarse a cabo de una forma sencilla, mediante modificaciones menores (formulación de sales, esterificación, etc.), las cuales son bien conocidas, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Es así mismo bien conocido, por parte de aquellas personas usualmente expertas en el arte especializado de la técnica, el hecho de modificar la vía o ruta de administración, y el régimen de dosificación, de un compuesto particular, con objeto de controlar y gestionar la farmacocinética de los compuestos presentes, para la consecución de los máximos efectos beneficiosos en los pacientes.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva”, tal y como éste se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente, significa una cantidad la cual se requiere para reducir los síntomas de la enfermedad, en un individuo. La dosis, se ajustará a los requerimientos individuales, en cada caso particular. La dosificación, puede variar, dentro de 55 unos amplios límites, en dependencia de numerosos factores, tales como los consistentes en la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad del paciente, y las condiciones generales de salud del paciente, otros pacientes mediante los cuales se esté tratando al paciente, la ruta o vía de administración, y la preferencias y experiencias del médico practicante involucrado. Para la administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre los aproximadamente 0,01 mg y los aproximadamente 1000 mg / kg de peso corporal por día, en la monoterapia y / en una terapia combinada. Una dosificación diaria preferida, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre los aproximadamente 0,1 mg y los aproximadamente 500 mg / kg de peso corporal por día, siendo ésa, de una forma más preferible, la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre los aproximadamente 0,1 mg y los aproximadamente 100 mg / kg de peso corporal por día y de una forma mayormente 65 preferible, la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre los aproximadamente
27
Indicaciones y procedimientos de tratamiento
Los compuestos los cuales se describen aquí, en este documento de solicitud de patente, son inhibidores de la
5 quinasa, de una forma particular, inhibidores de la SYK. Estos inhibidores, pueden ser de utilidad para el tratamiento de uno o de más enfermedades las cuales responden a la inhibición de las quinasas, incluyendo a las enfermedades las cuales son sensibles o que responden a la inhibición de la SYK, y / o la inhibición de proliferación de las células B, en los mamíferos. Sin pretender ligarlo a cualquier teoría particular, se cree que, la interacción de los compuestos de la invención, con la SYK, tiene como resultado la inhibición de la actividad SYK, y así, de este modo, tiene así
10 mismo también, como resultado, la utilidad farmacéutica de estos compuestos. De una forma correspondientemente en concordancia con ello, la presente invención, incluye un procedimiento para el tratamiento, en un mamífero, tal como, por ejemplo, un humano, el cual tenga una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad SYK, y / o a la inhibición de la proliferación de las células B, comprendiendo, dicho procedimiento, la administración, a un mamífero el cual tenga una enfermedad de este tipo, de un cantidad efectiva de por lo menos una entidad química
15 proporcionada aquí, en este documento de solicitud de patente. Una concentración efectiva, puede determinarse o establecerse de una forma experimental, tal como, por ejemplo, procediendo a ensayar una concentración en la sangre del compuesto, o de una forma teórica, procediendo a calcular la biodisponibilidad. Otras quinasas las cuales pueden encontrarse afectadas, adicionalmente a la SYK, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a otras tirosinas quinasas, y serina / treonina quinasas.
20 Las quinasas, juegan unos notables roles interpretativos en trayectorias de señalización, controlando fundamentales procesos celulares, tales como los consistentes en la proliferación, en la diferenciación, y la muerte (apóptosis). La actividad quinasa anormal, se ha venido implicando en una amplia gama de enfermedades, incluyendo a los cánceres múltiples, a las enfermedades autoinmunes y / o inflamatorias, y a las reacciones inflamatorias agudas. El
25 rol interpretativo multifacético de las quinasas, en las trayectorias claves de señalización de células, proporciona una significativa oportunidad para identificar nuevos fármacos que objetivicen a las quinasas y las trayectorias de señalización, como dianas.
La presente solicitud de patente, da a conocer un procedimiento para tratar una condición inflamatoria o autoinmune,
30 el cual comprende la administración, a un paciente el cual se encuentre en necesidad de ello, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I.
La presente solicitud de patente, da a conocer el procedimiento anteriormente citado, arriba, el cual comprende, de una forma adicional, la administración de un agente terapéutico adicional, seleccionado de entre un agente
35 quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunodepresivo, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar los desórdenes o trastornos inmunodeficientes.
La presente solicitud de patente, da a conocer un procedimiento para tratar una condición inflamatoria, el cual
40 comprende la administración, a un paciente el cual se encuentre en necesidad de ello, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I.
La presente solicitud de patente, da a conocer un procedimiento para tratar la artritis reumatoidea, el cual comprende la administración, a un paciente el cual se encuentre en necesidad de ello, de una cantidad
45 terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I.
La presente solicitud de patente, da a conocer un procedimiento para tratar el asma, el cual comprende la administración, a un paciente el cual se encuentre en necesidad de ello, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I.
50 La presente solicitud de patente, da a conocer un procedimiento para tratar un desorden o trastorno inmune, el cual incluye al lupus, a la esclerosis múltiple, a la artritis reumatoidea, a la psoriasis, a la diabetes del tipo I, a las complicaciones de trasplantes de órganos, a los xenotrasplantes, a la diabetes, al cáncer, al asma, a la dermatitis atópica, a los desórdenes o trastornos tiroideos autoinmunes, a la colitis ulcerante, a la enfermedad de Chron, a la
55 enfermedad de Alzheimer, y a la leucemia, procedimiento éste, el cual comprende la administración, a un paciente en necesidad de ello, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I.
La presente solicitud de patente, da a conocer un procedimiento para tratar una condición o trastorno inflamatorio, el cual comprende la coadministración, a un paciente el cual se encuentre en necesidad de ello, de un compuesto
60 antiinflamatorio, en combinación con el compuesto de la Fórmula I.
La presente solicitud de patente, da a conocer un procedimiento para tratar una condición o trastorno inmune, el cual comprende la coadministración, a un paciente el cual se encuentre en necesidad de ello, de un compuesto inmunosupresor, en combinación con el compuesto de la Fórmula I.
65
30
a 214 nm, 98,23 % a 254nm, tR = 4,65 minutos.
Ejemplo 3 3-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-N-(4-(metilcarbamoil)fenil)benzamida
15
A una solución del ácido 3-[7-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il]-benzoico (170 mg, 0,41 mmol) en 10 ml de DMF, se le añadieron 4-amino-N-metil-benzamida (81 mg, 0,54 mmol), HATU (205 mg, 0,54 mmol) y DIEA (79 mg, 0,61 mmol) a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. El disolvente, se evaporó para proporcionar un sólido, como un producto crudo. Éste se purificó, mediante HPLC de preparación, (Gemini 5u C18 150 x 21,2 mm; volumen inyectado: 3 ml / inyec., caudal de flujo: 20 ml / minuto; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; las condiciones del gradiente, eran las siguientes: 40 % acetonitrilo/60% agua (0,1%TFA V / V) inicialmente, y a continuación, se
25 prosiguió hasta alcanzar un gradiente de 70% acetonitrilo / 30% agua (0,1%TFA V / V) de una forma lineal, después de un transcurso de tiempo de apenas 9 minutos.) para proporcionar la 3-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4d]pirimidin-5-il)-N-(4-(metilcarbamoil)fenil)benzamida (66 mg, 29,7 %) ,como un sólido de color amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,66 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,38 -8,37 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,89 -7,82 (m, 6H), 7,71 -7,68 (m, 12H), 7,54 -7,50 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,78 (d, 1H, J = 3,9 Hz). LC-MS: 541,1 [M+H]+, tR = 1,72 minutos. HPLC: 96,60 % a 214 nm, 97,75 % a 254 nm, tR = 6,68 minutos.
Ejemplo 4
35 Ácido 4-(3-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)benzamido)benzoico
Etapa 1
4-(3-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) benzamido)benzoato de tert.-butilo
Se procedió a agitar la mezcla de ácido 3-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)benzoico (130 mg, 0,32 mmol), 4-aminobenzoato tert.-butilo (185 mg, 0,96 mmol), EDC (122 mg, 0,64 mmol) y DMAP (78 mg, 0,64 mmol), en 10 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El exceso de DMF se eliminó, bajo la acción de presión reducida y, el residuo, se disolvió en 100 ml de acetato de eltilo, éste se lavó
55 mediante salmuera (10 ml), y después, se secó sobre sulfato sódico anhidro. A continuación, el residuo crudo, se purificó, mediante cromatografía en gel de sílice (200 -300 mesh, eluyendo con acetato de etilo), para proporcionar el 4-(3-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)benzamido)benzoato de tert.-butilo (130 mg, 70%), como un sólido de color blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,76 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,95 (s, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,57 (s, 3H). LC-MS: 584 [M+H]+, tR = 1,78 minutos. HPLC: 98,03 % a 214 nm, 98,38 % a 254 nm, tR = 7,05 minutos.
Etapa 2
65 Ácido 4-(3-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)benzamido)benzoico
34
Se procedió a tratar el -4-(3-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)benzamido)benzoato de tert.-butilo (45 mg, 0,077 mmol) en 10 ml de DCM, con TFA (2 ml), mediante procedimiento de goteo. La solución de tonalidad
15 amarilla resultante, se agitó, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. El exceso de disolvente, se eliminó, bajo la acción de presión reducida, el residuo, se trituró con n-hexano, se decantó, y éste se secó, para proporcionar el ácido 4-(3-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)benzamido)benzoico (27 mg, 66,4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12,80 (brs, 1H), 10,76 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (s, 4H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,1 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). LC-MS: 528 [M+H]+, tR = 1,54 minutos. HPLC: 96,02 % a 214 nm, 95,94 % a 254 nm, tR = 6,62 minutos.
Ejemplo 5
1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin -3-ilcarbamato de tert.-butilo
A una solución agitada de (5-cloro-tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (150 mg, 0,46 mmol), pirrolidin-3-il carbamato de tert.-butilo (130 mg, 0,69 mmol), X-Fos (115 mg, 0,24 mmol) y Cs2CO3 (580 mg, 1,78 mmol) en 60 ml de dioxano seco, se le añadió Pd2(dba)3 (60 mg, 0,065 mmol), en una porción, a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción, se desgasificó, con nitrógeno, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. Después, la mezcla final, se agitó, a una temperatura de 95 °C, bajo
45 atmósfera de nitrógeno, durante un trranscurso de tiempo de 24 horas. El disolvente, se evaporó y, el producto, se purificó, en su forma cruda, mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice, 200 -300 mesh, éter de petróleo: acetato de etilo = 1 : 2), para proporcionar el 1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3ilcarbamato de tert.-butilo (191 mg, 87,8 %), como un sólido. LC-MS: 473,2 [M+H]+, tR = 1,56 minutos.
Etapa 2
Clorhidrato de 5-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina
65 Se procedió a agitar, a la temperatura ambiente, una solución de 1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin
35
y N-metilimidazol (50 mg, 0,6 mmol) en 5 ml de DCM, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. A continuación, la mezcla, se lavó con agua (4 ml). Subsiguientemente, la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4. Después de haber procedido al filtrado y a la concentración, el residuo se purificó, mediante TLC preparativa (Gel de sílice, 20 cm x 20 cm, separándose con EtOAc, y eluyéndose con DCM : MeOH = 1 : 20, v / v),
5 para proporcionar la N-(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)-2-oxoindolin-6carboxamida (25 mg, 23,5 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,52 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 6,3Hz), 7,90 (brs, 1H), 7,48 -7,46 (m, 2H), 7,28 -7,25 (m, 2H), 6,93 -6,90 (m, 1H), 4,54 (brs, 1H), 3,77 -3,34 (m, 11H), 2,50 -2,34 (m, 1H), 2,07 -1,99 (m, 2H). LC-MS : 532 [M + H]+, 530 [M -H]-, tR = 1,35 minutos. HPLC: 97,39 % a 214 nm, 97,05 % a 254 nm, tR = 4,54 minutos.
10
Ejemplo 9
Etapa 1
15 4-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin -3-ilcarbamoil)-2-hidroxibenzoato de metilo
30 Se procedió a agitar una mezcla de clorhidrato de 5-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)tiazolo[5,4d]pirimidin-7-amina (164 mg, 0,4 mmol), ácido 3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)benzoico (78 mg, 0,4 mmol), EDCI (153 mg, 0,8 mmol) y N-metilimidazol (100 mg, 1,2 mmol) en 5 ml de DCM, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. A continuación, la mezcla, se lavó con agua (4 ml). La capa orgánica, se secó sobre Na2SO4. Después del filtrado y la concentración, el residuo, se purificó mediante cromatografía de columna
35 (gel de sílice, 100 % DCM, a DCM : MeOH = 50 : 1), para proporcionar el 4-(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-hidroxibenzoato de metilo (100 mg, rendimiento productivo 45 %). LCMS : 551 [M + H]+, tR = 1,61 minutos.
40 Ácido -(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-hidroxibenzoico
A una solución agitada de 4-(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2hidroxibenzoato de metilo en 5 ml de THF y 5 ml de metanol, se le añadió una solución de NaOH 1N (5 ml), a la temperatura ambiente. Después de haber procedido a la adición, la mezcla de reacción, se agitó, a esta 60 temperatura, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. El disolvente, se evaporó y, el residuo se diluyó con agua y se ajustó, hasta alcanzar un valor pH = 2, mediante HCl (acuoso). A conintinuación, la suspensión, se filtró y, ésta, se secó. Subsiguientemente, el crudo, se purificó, mediante HPLC de preparación, (Gemini 5u C18 150 x 21,2 mm; volumen inyectado: 3 ml / inyec., caudal de flujo: 20 ml / minuto; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; las condiciones del gradiente, eran las siguientes: 20 % acetonitrilo / 80 % agua (0,1 % TFA V / V) inicialmente, y a continuación, se 65 prosiguió hasta alcanzar un gradiente de 45 % acetonitrilo / 55 % agua (0,1% TFA V / V), de una forma lineal,
41
después de un transcurso de tiempo de apenas 9 minutos.) para proporcionar el ácido 4-(1-(7-(3,4dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-hidroxibenzoico (15 mg, 14 %, después de las dos etapas). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9,72 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,43 -7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,56 (brs, 1H), 3,77 -3,73 (m, 11H), 2,27 -2,23 (m, 1H), 2,09 -2,07
5(m, 1H). LC -MS: 537 [M + H]+, tR = 1,37 minutos. HPLC: 99,62 % a 214 nm, 99,22 % a 254 nm, tR = 3,53 minutos.
Ejemplo 10
Etapa 1
10 4-(1-(7-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin -3-ilcarbamoil)-2-metoxibenzoato de metilo
A una mezcla de 4-(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-hidroxibenzoato de metilo (100 mg, 0,18 mmol) en 2 ml de DMF, se le añadieron MeI (38 mg, 0,27 mmol) y K2CO3 (37 mg, 0,27 mmol) a la temperatura ambiente, y a continuación la mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 16 horas.
30 Subsiguientemente, la mezcla, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 5 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 N (5 ml) y salmuera. Después, la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4. Después del filtrado y la concentración, se obtuvo el 4-(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-metoxibenzoato de metilo, crudo, y se utilizó en la siguiente etapa, sin ninguna purificación (80 mg, 78%). LC-MS: 565 [M+H]+, tR = 1,48 minutos.
35
Etapa 2
Ácido 4-(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-metoxibenzoico
55 A una solución agitada de 4-(1-(7-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2metoxibenzoato de metilo (80 mg, 0,14 mmol) en 5 ml de THF y 5 ml de metanol, se le añadió una solución de NaOH 1N (5 ml), a la temperatura ambiente. Después de haber procedido a dicha acidión, la mezla de reacción, se agitó, a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. A continuación, el isolvente se evaporó y, el residuo, se diluyó con agua y se ajustó hasta alcanzar un valor pH = 2mediante HCL (acuoso). Susiguientemente, se
60 procdió a filtrar la suspensión y ésta se secó. El crudo, se purificó, mediante HPLC de preparación, (Gemini 5u C18 150 x 21,2 mm; volumen inyectado: 3 ml / inyec., caudal de flujo: 20 ml / minuto; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; las condiciones del gradiente, eran las siguientes: 20 % acetonitrilo / 80 % agua (0,1 % TFA V / V) inicialmente, y a continuación, se prosiguió, hasta alcanzar un gradiente de 55 % acetonitrilo / 45 % agua (0,1% TFA V / V), de una forma lineal después de un transcurso de tiempo de apenas 9 minutos), para proporcionar el ácido 4-(1-(7-(3,4
65 dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-metoxibenzoico (30 mg, 39 %), como un
42
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2011/072211 | 2011-03-28 | ||
| WOPCT/CN2011/072211 | 2011-03-28 | ||
| PCT/EP2012/055275 WO2012130780A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-03-26 | Thiazolopyrimidine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2588680T3 true ES2588680T3 (es) | 2016-11-04 |
Family
ID=45888217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12710724.1T Active ES2588680T3 (es) | 2011-03-28 | 2012-03-26 | Compuestos de tiazolopirimidina |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8921383B2 (es) |
| EP (1) | EP2691399B1 (es) |
| JP (1) | JP6001048B2 (es) |
| KR (1) | KR20140020972A (es) |
| BR (1) | BR112013024901A2 (es) |
| CA (1) | CA2828824A1 (es) |
| ES (1) | ES2588680T3 (es) |
| HK (1) | HK1192227A1 (es) |
| MX (1) | MX342310B (es) |
| RU (1) | RU2610840C2 (es) |
| WO (1) | WO2012130780A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013030365A1 (en) * | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Amakem Nv | Novel rock kinase inhibitors |
| PL3119772T3 (pl) | 2014-03-19 | 2019-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | Heteroarylowe inhibitory SYK |
| DK3347353T3 (da) | 2015-09-11 | 2019-10-21 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazolyl-substituerede heteroaryler og deres anvendelse som lægemidler |
| TW201711566A (zh) | 2015-09-28 | 2017-04-01 | 拜耳作物科學公司 | 製備ｎ－（１，３，４－㗁二唑－２－基）芳基甲醯胺之方法 |
| CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
| AR109595A1 (es) | 2016-09-09 | 2018-12-26 | Incyte Corp | Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1 |
| WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
| ES2927104T3 (es) | 2016-09-09 | 2022-11-02 | Incyte Corp | Derivados de pirazolopiridina como moduladores de HPK1 y usos de los mismos para el tratamiento del cáncer |
| WO2018152220A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
| WO2019051199A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Incyte Corporation | 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS |
| SI3755703T1 (sl) | 2018-02-20 | 2022-11-30 | Incyte Corporation | N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamidni derivati in sorodne spojine kot zaviralci HPK1 za zravljenje raka |
| US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
| US10752635B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-25 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
| US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
| US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
| MA53726A (fr) | 2018-09-25 | 2022-05-11 | Incyte Corp | Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr |
| EP3942045A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
| TW202114680A (zh) | 2019-08-06 | 2021-04-16 | 美商英塞特公司 | Ｈｐｋ１抑制劑之固體形式 |
| EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| WO2024076300A1 (en) * | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Jaguahr Therapeutics Pte Ltd | Compounds useful in modulation of ahr signalling |
| CN117229202B (zh) * | 2023-11-15 | 2024-01-26 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 一种brd9靶向降解化合物的中间体的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001097979A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-04-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環化合物、その製造法および用途 |
| EP1731523A4 (en) * | 2004-04-01 | 2009-08-12 | Takeda Pharmaceutical | THIAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE |
| WO2008057402A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Cytovia, Inc. | N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2008059368A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Fused 2-amino pyrimidine compounds and their use for the treatment of cancer |
| GB0724342D0 (en) * | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Anitbacterial compositions |
| CN101952294B (zh) * | 2008-02-25 | 2014-11-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯并吡嗪激酶抑制剂 |
| PE20130188A1 (es) * | 2009-12-23 | 2013-02-21 | Takeda Pharmaceutical | Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de syk |
| WO2012040499A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Surface Logix, Inc. | Metabolic inhibitors |
| CN103492389B (zh) * | 2011-04-21 | 2016-09-14 | 原真股份有限公司 | 用作激酶抑制剂的吡唑并[4,3-d]嘧啶 |
| RU2637925C2 (ru) * | 2012-01-10 | 2017-12-08 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Соединения тиенопиримидина |
-
2012
- 2012-03-26 EP EP12710724.1A patent/EP2691399B1/en not_active Not-in-force
- 2012-03-26 KR KR1020137028177A patent/KR20140020972A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-03-26 US US13/429,484 patent/US8921383B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-26 BR BR112013024901A patent/BR112013024901A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-26 MX MX2013010315A patent/MX342310B/es active IP Right Grant
- 2012-03-26 WO PCT/EP2012/055275 patent/WO2012130780A1/en active Application Filing
- 2012-03-26 ES ES12710724.1T patent/ES2588680T3/es active Active
- 2012-03-26 RU RU2013145299A patent/RU2610840C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-26 CA CA2828824A patent/CA2828824A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-26 JP JP2014501557A patent/JP6001048B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-06-10 HK HK14105455.1A patent/HK1192227A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2610840C2 (ru) | 2017-02-16 |
| HK1192227A1 (zh) | 2014-08-15 |
| EP2691399B1 (en) | 2016-07-13 |
| MX2013010315A (es) | 2013-10-28 |
| CA2828824A1 (en) | 2012-10-04 |
| WO2012130780A1 (en) | 2012-10-04 |
| BR112013024901A2 (pt) | 2017-11-07 |
| EP2691399A1 (en) | 2014-02-05 |
| KR20140020972A (ko) | 2014-02-19 |
| MX342310B (es) | 2016-09-26 |
| US20120252777A1 (en) | 2012-10-04 |
| RU2013145299A (ru) | 2015-05-10 |
| US8921383B2 (en) | 2014-12-30 |
| JP6001048B2 (ja) | 2016-10-05 |
| JP2014512347A (ja) | 2014-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2588680T3 (es) | Compuestos de tiazolopirimidina | |
| US11753397B2 (en) | Cereblon binders for the degradation of ikaros | |
| US10544122B2 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
| CA2969090C (en) | Triazolopyrimidine compounds and uses thereof | |
| JP7239554B2 (ja) | Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用 | |
| EP3846800A1 (en) | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 | |
| CA3165309A1 (en) | Compounds for targeted degradation of brd9 | |
| JP7491900B2 (ja) | Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用 | |
| WO2017197056A1 (en) | Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation | |
| US11414394B2 (en) | Process for producing a hydrate of a hydrochloride salt of 2,2′-((((((2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-diyl)bis(oxy))bis(carbonyl))bis(azanediyl))bis(ethane-2,1-diyl))bis(azanediyl))diacetic acid | |
| CA3056833A1 (en) | Pyrimidinyl-pyridyloxy-naphthyl compounds and methods of treating ire1-related diseases and disorders | |
| CA2989469A1 (en) | 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones | |
| CA3143489A1 (en) | Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof | |
| CA3194169A1 (en) | Tricyclic ligands for degradation of ikzf2 or ikzf4 | |
| WO2019158070A1 (zh) | A2a和/或a2b受体拮抗剂 | |
| AU2020409843A1 (en) | Novel compounds and their use | |
| CA3188313A1 (en) | Compounds for targeted degradation of ret | |
| CA3174207A1 (en) | Egfr degraders to treat cancer metastasized to the brain or cns | |
| WO2021172359A1 (ja) | Ｃｄｋ９阻害剤プロドラッグ及びそれを内封するリポソーム | |
| WO2023196887A1 (en) | Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors | |
| TW202120511A (zh) | 雜環化合物 |