JP2024506090A - プロドラッグ化合物、その製造方法、及び用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、プロドラッグ化合物、その製造方法、及び用途を提供し、具体的には、式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法、及びプロドラッグとして外用製剤を製造するための用途を提供する。【化１】TIFF2024506090000115.tif41170

Description

発明の詳細な説明

［技術分野］
本発明は、薬物小分子の分野に関し、具体的には、本発明は、キナーゼ阻害剤としてのプロドラッグ化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物、並びに、上記成分を含有する医薬組成物（好ましくは、外用製剤）を提供する。

［背景技術］
ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、近年発見されたサイトカイン刺激シグナル伝達経路であり、ＪＡＫはサイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たしており、ＪＡＫキナーゼファミリーの下流基質にはタンパク質を転写するシグナル伝達因子と活性化剤（ＳＴＡＴ）が含まれている。ＪＡＫタンパク質はこの経路の重要なメンバーであり、その活性の異常な上昇はよく疾患の発生を招き、多くの疾患はＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル経路の異常な細胞反応と関係し、これらの疾患は自己免疫病、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経と神経変性病、癌、心血管病、アレルギー反応と喘息、アルツハイマー病を含む。

関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＲＡ）は臨床でよく見られる慢性自己免疫疾患であり、主に関節の腫脹、痛み、硬直、奇形や機能の深刻な損傷などを示し、人の発症率は０．５％～１．０％である。ＲＡの発病機序はまだ明確ではないため、その病理過程は、コントロールしにくく、障害率が高く、患者の心身の健康を厳重に損害し、患者の生活の質を低下させる。現在ＲＡの治療に用いられている薬物は、主に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、病状改善用抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）や抗体系薬物がある。長い間、ＲＡを治療する第１線薬物はＤＭＡＲＤｓであり、１９８８年、最初のＤＭＡＲＤ薬物であるメトトレキサート（ＭＴＸ）はＦＤＡにＲＡを治療することを承認され、ＭＴＸはＲＡ治療における重要なマイルストーンといえる。薬物は、有効性、耐性、安全性等の利点から広く使用されているが、悪心、嘔吐、胃不快感、肝毒性等の副作用を有する。一方、最近発展した抗体系薬物は、中重度ＲＡに対して良い治療効果と安全性指標を持っているが、その標的が特定のサイトカインであるため、利益を得る人は明らかに制限され、また、治療費用と注射方式による薬物投与もこのような薬物の普及を制限している。

過去２０年の発展過程の中で、ＲＡ治療はすでにかなり進歩を遂げており、患者の病状は既存の治療方法により有効にコントロールできるようになった。それにもかかわらず、ＲＡ患者は依然として疾患の再発、治療の有効性が理想的ではなく、長期の耐性が悪く、いくつかの不良反応などの問題を受けている。さらに重要なのは、ＲＡ患者の生活の質は関節などの器官機能を含めて現在の治療手段では本当に改善されていないため、患者の正常機能の回復に着目することは、この分野では、満たされていない臨床需要がまだ巨大である。

研究により、ＲＡを発症させるのに核心的な作用を果たすのはＲＡ滑膜組織及び細胞中に浸潤した単核／マクロファージ、リンパ細胞などが自己分泌方式により大量のサイトカインを産生し、これらのサイトカインが相互作用し、異なる経路を通じてＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ／Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）を活性化させることであり、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路を特異的に抑制することにより、上記のサイトカインのカスケード増幅作用を阻止し、それによってＲＡ患者の損傷した関節症状を改善することができ、そのため、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路はＲＡ治療のための潜在的な標的になる。

ＪＡＫキナーゼは、生体内の各種の重要な生理プロセスに関与するため、さまざまなサブタイプに対する広範な抑制は不良反応を産生する可能性があり、ＴｏｆａｃｉｔｉｎｉｂはＭＴＸ反応不足や不耐受の中重度ＲＡ患者に応用し、臨床試験では、感染、結核、腫瘍、貧血、肝損傷及びコレステロール増加などを含む、それに伴う一定の不良反応を観察した。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３のサブタイプのいずれにも有意な阻害活性を示し、ＪＡＫ２活性は赤血球分化及び脂質代謝のプロセスに関連することから、これらの副作用の一部はこの薬物の非選択的阻害の特徴と関連していると考えられる。したがって、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ３選択的阻害剤の探索は、ＲＡ薬物研究の新たな方向となる。現在、ＪＡＫ阻害剤は血液系疾患、腫瘍、関節リウマチや乾癬などの治療薬として有用であることが実証されている。しかしながら、この分野では、外用投与に使用できるＪＡＫ阻害剤組成物はまだ非常に限られている。

［発明の概要］
本発明の第１態様では、医薬化合物Ｇ’のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を提供し、前記薬物分子Ｇ’の疎水係数ＣＬｏｇＰが４未満であり、前記プロドラッグ分子は、下記式（Ｉ）で示される構造を有し、

式中、前記Ｇは、薬物分子Ｇ’がＨ原子を失って形成した部分構造片段であり、分子内の任意のＮ、Ｏ、又はＳ原子を介して

に連結され、

前記Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換又は非置換のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換又は非置換の３～８員ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、又はＲ^１とＲ^２は、それらに連結される炭素原子とともにＣ３～Ｃ８炭素環又は複素環を形成し、
Ｌは、無し、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン基（ａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレン基（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
Ｒ^３は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ２０アルキル基（直鎖又は分岐鎖）、置換又は非置換のＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ２０ヘテロアルキル基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１４アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、又はＲ^３とＲ^１又はＲ^２は連結されて置換又は非置換の５～２０員ラクトン環（ｌａｃｔｏｎｅ ｒｉｎｇ）又はヘテロラクトン環（ｈｅｔｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ ｒｉｎｇ）を形成し、ここで、前記ヘテロラクトン環とは、前記ラクトン環の環骨格に、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択され１～３個のヘテロ原子を含むものであり、
ここで、前記ヘテロアルキル基とは、炭素鎖上の１つ又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えれたものであり、
前記ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
ｐは、０、１、又は２から選択され、
特に断らない限り、前記「置換」とは、重水素原子、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、ハロＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、オキソ基、－ＣＮ、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミド（ａｍｉｄｅ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、非置換又は１つ又は複数の置換基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、ハロＣ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有するハロ５～１０員ヘテロシクリル基（ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され基からなる群から選択される１つ又は複数の（例えば、２個、３個、４個等）置換基で置換されたことを意味し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏからなる群から選択されることを特徴とする。

別の好ましい例では、前記薬物分子Ｇ’は、ＪＡＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記ＪＡＫ阻害剤は、ＩＮＣＢ－５２７９３、ＡＴＩ－５０２、Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ａｎａｌｏｇ、ＡＴＩ－５０１、Ｒ－３４８、ＮＳ－０１８、Ｊａｋｔｉｎｉｂ、ＫＬ－１３０００８、ＤＴＲＭＨＳ－０７、ＷＸＳＨ－０１５０、ＴＱ０５１０５、ＷＸＦＬ１０２０３６１４又は、以下からなる群から選択される分子、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物からなる群から選択される。

別の好ましい例では、前記ＭＥＫ阻害剤は、以下からなる群から選択される分子、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物である。

別の好ましい例では、前記ＢＴＫ阻害剤は、以下からなる群から選択される分子、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物である。

別の好ましい例では、前記薬物分子Ｇ’は構造Ａを含み、Ａは任意選択的に置換された５～２０員ヘテロアリール基又は任意選択的に置換された５～２０員ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含み、
Ｇ’は、Ａ中の１つのヘテロ原子を介して

に連結される。

別の好ましい例では、前記Ｇ’のＣＬｏｇＰは、３未満である。
別の好ましい例では、前記Ｇ’のＣＬｏｇＰは、２未満である。
別の好ましい例では、前記Ｇ’の分子量は、９００Ｄａ未満である。

別の好ましい例では、前記Ｇ’の分子量は、７００Ｄａ未満である。
別の好ましい例では、前記Ｇ’の分子量は、５００Ｄａ未満である。
別の好ましい例では、前記Ｇ’の分子量は、９００Ｄａ以上である。

別の好ましい例では、前記Ｇ’は、Ｎ原子を介して

に連結される。

別の好ましい例では、前記Ｇ’は、Ｓ原子を介して

に連結される。

別の好ましい例では、前記Ｇ’は、Ｏ原子を介して

に連結される。

別の好ましい例では、前記構造Ａは、５～２０員ヘテロアリール基である。
別の好ましい例では、前記Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｌは、無し、又はＣ１～Ｃ６アルキレン基から選択され、前記Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１４アリール基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、又はアリール基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよい。

別の好ましい例では、前記Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ、独立して、Ｈであり、Ｌは、無しから選択され、前記Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよい。

別の好ましい例では、Ｒ^３は、任意選択的に置換されたＣ_１～２０アルキル基又は置換のフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
別の好ましい例では、Ｒ^３は、任意選択的に置換されたＣ_１～１２アルキル基である。

別の好ましい例では、Ｒ^３は、任意選択的に置換されたＣ_{１０～１５}アルキル基である。
別の好ましい例では、Ｒ^３は、直鎖アルキル基である。
別の好ましい例では、Ｒ^３は、分岐アルキル基である。

別の好ましい例では、前記Ｇ基は、以下からなる群から選択される。

別の好ましい例では、前記Ｇ基は、以下からなる群から選択される。

別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物は、下記の式（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）又は（ＩＩＤ）で示される構造を有し、

式中、
Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗは、それぞれ、独立して、Ｎ又はＣＲ^４であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ^５であり、
ここで、Ｒ^４、及びＲ^５は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、

からなる群から選択され、

Ｍは、無し、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ^８、５～７員ヘテロアリール基、又は５～７員ヘテロアリール基（ＣＨＲ^８）－からなる群から選択され、
Ｂ環は、５～７員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル基、又は４～１０員ヘテロシクリル基で置換された４～１０員ヘテロシクリル基（ここで、前記ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基は、単環、縮合環、スピロ環、又は架橋環を含む）からなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ６シアノアルキル基（ｃｙａｎｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
Ｒ^６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ６シアノアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＨＣ（Ｒ^８）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７は、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、５～７員ヘテロアリール基、Ｃ２～Ｃ６シアノアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基は、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されてもよい。

ｓは、０又は１から選択される。
別の好ましい例では、

は、

からなる群から選択される構造である。

別の好ましい例では、前記Ｒ^４又はＲ^５は、それぞれ、独立して、

以下からなる群から選択される。

別の好ましい例では、前記

は、

からなる群から選択される構造である。

別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物は、下記式で示される構造を有し、

式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ又はＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物は、下記式（ＩＩＡ）で示される構造を有し、

式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は、

からなる群から選択される。

別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物は、下記式（ＩＩ）で示される構造を有する。

別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物は、下記式で示される構造を有する。

別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物は、以下からなる群から選択される構造を有する。

別の好ましい例では、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
本発明の第２態様は、本発明の第１態様に記載の化合物の製造方法を提供し、薬物分子Ｇ’は、以下のスキームによって分子中のＮ、Ｏ原子を

に連結してもよい。

（１）スキーム１

上記の反応式では、Ａ’－ＮＨはＧ’に相当し、Ａ’－ＮはＧに相当する。クロロアルキルエステルをアルカリ性条件でＧ’と反応させ、Ｎ原子を本発明のプロドラッグ基に連結させる。
（２）スキーム２

上記の反応式では、Ａ’－ＮＨはＧ’に相当し、Ａ’－ＮはＧに相当する。２段法により、まず、炭酸クロロアルキル１をＧ’と反応させ、中間体２を得、次に、３と縮合させて、Ｎ原子を本発明のプロドラッグ基に連結させる。

（３）スキーム３

上記の反応式では、Ａ’－ＯＨはＧ’に相当し、Ａ’－ＯはＧに相当する。アルカリ性又は酸性条件で、Ａ’－ＯＨをカルボニル化合物４と縮合させて中間体５を得た後、酸３又は酸無水物６と縮合させ、Ｏ原子を本発明のプロドラッグ基に連結させる。

別の好ましい例では、化合物（ＩＩＡ）の製造方法は、

不活性溶媒中で、式２ｅ化合物をＲ３Ｃ（Ｏ）Ｘと反応させ、式（ＩＩＡ）化合物を得るステップを含み、ＹはＮ又はＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、前記ＸはＯＨ又は活性化基（好ましくは、ハロゲン又はＯＣ（Ｏ）Ｒ３）であり、残りの各基の定義は上記に記載の通りである、ことを特徴とする。

別の好ましい例では、以下のステップを含む。
（１）スキーム１

不活性溶媒中で、式のトファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）の遊離塩基をＲ^３Ｃ（Ｏ）ＣＲ^１Ｒ^２Ｃｌと反応させ、式（ＩＩ）化合物を得、
又は
（２）スキーム２

不活性溶媒中で、式２ｅ’化合物をＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｘと反応させ、式（ＩＩ）化合物を得て、ここで、前記Ｘは、ＯＨ又は活性化基（好ましくは、ハロゲン又はＯＣ（Ｏ）Ｒ^３）であり、残りの各基の定義は、本発明の第１態様に記載の通りである。

別の好ましい例では、前記方法は、１ｃを１ｄと反応させ、化合物１ｅを得るステップをさらに含む。

別の好ましい例では、前記方法は、化合物１ａとクロロギ酸クロロメチルを反応させて、化合物１ｃを得るステップをさらに含む。

本発明の第３態様は、下記の式２ｅで示される中間体を提供し、

式中、Ｙは、Ｎ又はＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、残りの各基の定義は、上記の通りである。
別の好ましい例では、前記式２ｅ化合物は、下記の式１ｅで示される構造を有する。

本発明の第４態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の第１態様に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物と、を含む、医薬組成物を提供する。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、外用製剤である。

別の好ましい例では、前記医薬組成物は、皮膚浸透促進剤（例えば、界面活性剤、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、デシルメチルスルホキシド（ｄｅｃｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、アゾン（ａｚｏｎｅ）系促進剤、アルコール系促進剤、揮発油、アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）、リン脂質、オレイン酸（ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ））をさらに含有する。

別の好ましい例では、前記医薬組成物が経皮投与されると、前記式Ｉ化合物は、生体内で代謝されてトファシチニブとなる。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、ＪＡＫキナーゼの活性又は発現量に関連する疾患を治療又は予防することに用いられ、好適には、前記疾患は、癌、骨髄増殖性疾患、炎症、免疫疾患、器官移植、ウイルス疾患、心血管疾患又は代謝性疾患、ヒト又は動物の自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬からなる群から選択される。

本発明の第５態様は、本発明の第１態様に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物の用途であって、ＪＡＫキナーゼの活性又は発現量に関連する疾患を治療又は予防する医薬組成物の製造に用いられる、用途を提供する。

別の好ましい例では、前記疾患は、癌、骨髄増殖性疾患、炎症、免疫疾患、器官移植、ウイルス疾患、心血管疾患又は代謝性疾患、ヒト又は動物の自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬からなる群から選択される。

本発明の第６態様は、外用製剤を提供し、これは、
本発明の第１態様に記載の化合物と、
任意選択の皮膚浸透促進剤と、
任意選択の支持層と、を含み、
好ましくは、前記任意選択の皮膚浸透促進剤は、界面活性剤、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）及びその類似体、アゾン系化合物、α―ピリドイン（α－Ｐｙｒｉｄｏｉｎ）誘導体、アルコール系化合物、エーテル系化合物、脂肪酸系化合物及び脂肪酸エステル系化合物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

別の好ましい例では、前記薬物は、単相又は多相、溶液又は懸濁液として存在する。
別の好ましい例では、前記製剤は、溶液、懸濁剤、ゲル剤、乳剤、膏剤、発泡剤などの形態で投与される。

別の好ましい例では、前記支持層は、膜ポリマー又は骨格ポリマーである。
別の好ましい例では、前記支持層は、感圧接着剤材料、バッキング材、粘着防止材、薬物保存材からなる群から選択される。

別の好ましい例では、前記外用製剤は、剥離層をさらに含む。
別の好ましい例では、前記製剤は、膜透過投与製剤である。
別の好ましい例では、前記製剤は、徐放製剤である。

本発明の別の態様は、薬物分子Ｇ’の膜透過性を向上させる方法であって、
薬物分子Ｇ’を修飾することで、分子中に片段

を導入し、ＣＬｏｇＰが４を超える

を形成するとともに、修飾により形成されるプロドラッグ分子（Ｉ）のＣＬｏｇＰが、薬物分子Ｇ’のＣＬｏｇＰよりも少なくとも１単位向上するステップを含む、方法を提供する。

別の好ましい例では、修飾により形成されるプロドラッグ分子（Ｉ）のＣＬｏｇＰが、薬物分子Ｇ’のＣＬｏｇＰよりも少なくとも２単位向上する。
別の好ましい例では、修飾により形成されるプロドラッグ分子（Ｉ）のＣＬｏｇＰが、薬物分子Ｇ’のＣＬｏｇＰよりも少なくとも３単位向上する。

別の好ましい例では、修飾薬物分子Ｇ’に片断

を追加して

を形成する方法は、薬物分子Ｇ‘を

に結合するステップを含む。

別の好ましい例では、プロドラッグ分子

のＳｋｉｎ－ＰａｍｐａのＰｅ値が、修飾前の薬物分子Ｇ’よりも２～１００倍向上する。

別の好ましい例では、プロドラッグ分子

のＳｋｉｎ－ＰａｍｐａのＰｅ値が、修飾前の薬物分子Ｇ’よりも４～２０倍向上する。

なお、本発明の範囲内で、本発明で上記した各構成要件と以下（例えば実施例）において具体的に説明される各構成要件とが互いに組み合わせられて、新しい又は好ましい技術的形態が得られ得る。紙面の都合上、ここでいちいち繰り返しはしない。

本発明者らは、長い研究期間を経て、式（Ｉ）で示される化合物を開発した。前記化合物は、親水性薬物分子末端と疎水性末端とからなるため、良好な経皮性を有することができ、外用投与後に生体内で代謝されてプロトタイプ薬物分子を形成し、投与プロセスを行うことができる。上記の知見に基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。

定義
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を含む。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基など、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、「Ｃ１～Ｃ２０アルキル基」は同様の意味を有する。「アルキレン基」という用語は、水素原子を１個失ったアルキル基を意味し、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基は、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を表す。「ヘテロアルキル基」という用語は、炭素鎖上の１つ又は複数の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）又はＣ（ＮＨ）からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されたアルキル基を指し、「ヘテロアルキル基」という用語は、類似の意味を有する。

本明細書で使用されるように、「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基」という用語は、炭素数３～８のシクロアルキル基を意味する。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又は類似の基のような単環であってもよい。また、二環形、例えば、架橋環、縮合環、スピロ環の形態であってもよく、「Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基」は類似の定義を有する。

本明細書で使用されるように、「Ｃ６～Ｃ１４アリール基」という用語は、炭素数６～１４のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基などの類似の基を意味する。
本明細書で使用されるように、「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基」という用語は、５～１０個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子である環状芳香族基を意味する。これは、単環式であってもよく、縮合環式であってもよい。具体的な例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）－トリアゾリル基、及び（１，２，４）－トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基などであってもよい。

本明細書で使用されるように、「３～２０員ヘテロシクリル基」という用語は、３～２０個の環原子を有し、そのうちの１～３個の原子がＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子の飽和又は部分飽和の環状基、好ましくは３～１０員ヘテロシクリル基、又は４～７員ヘテロシクリル基又は９～１５員ヘテロシクリル基を意味する。これは、単環であってもよいし、架橋環又はスピロ環のような二環の形態であってもよい。具体的な例としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、モルホリニル基やピロリジニル基などである。「３～８員ヘテロシクリル基」は類似の定義を有する。

本発明の前記基は、特に「置換又は非置換」と記載されていない限り、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル－アミン基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ２～Ｃ６アルキニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル－カルボニル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル－カルボニル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル－スルホニルなどからなる群から選択される置換基で置換されてもよい。

本明細書で使用されるように、「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを意味する。より好適には、ハロゲン又はハロゲン原子がＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される原子で置換されたことを意味する。

特に断らない限り、本発明に記載された構造式は、すべての同分異性体（例えば、アステレオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は配座異性体））の形態、例えば、非対称中心を含むＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体などを含むことを意図している。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体（又は配座異性体）の混合物は、すべて本発明の範囲に属する。

本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、本発明の化合物が水に配位して形成される錯体を意味する。
本願の化合物は、以下に挙げる具体的な実施形態、具体的な実施形態と他の化学的合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者によく知られている同等の代替形態を含む、当業者によく知られている様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は、本願の実施形態を含むが、これに限定されるものではない。

本願で使用される溶媒は、市販されていてもよい。本願で採用された略語は次のとおりである。ａｑ：水溶液；ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＥＤＣＩ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩；ｍ－ＣＰＢＡ：３－クロロペルオキシ安息香酸；ｅｑ：当量、同量；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＰＥ：石油エーテル；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド；ＥＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｃｂｚ：アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニル；Ｂｏｃ：アミノ保護基であるｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＨＯＡｃ：酢酸；ＮａＣＮＢＨ_３：シアノ水素化ホウ素ナトリウム；ｒ．ｔ．：室温；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド。

化合物は人工的又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトにより命名され、市販化合物はサプライヤーカタログの名称を採用する。
外用投与に適したプロドラッグ化合物
本発明では、医薬化合物のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を提供し、前記プロドラッグ分子が投与されると生体内で代謝されて薬物分子Ｇ’となり、前記薬物分子Ｇ’の疎水係数ＣＬｏｇＰが３未満であり、前記プロドラッグ分子は下記式（Ｉ）で示される構造を有し、

式中、前記Ｇは、薬物分子Ｇ’が官能基又はＨ原子を失って形成した部分構造片段であり、分子内の任意のＮ、Ｏ、又はＳ原子を介して

に連結されることを特徴とする。

本発明では、

のような親油基は、化合物の経皮効率を効果的に向上させることができ、これにより、外用投与により代謝してプロトタイプ化合物分子にする新規な化合物が製造され得る。該プロドラッグ分子に適する薬物分子Ｇ’は、任意の構造であってもよく、好ましい実施形態では、該薬物分子の疎水係数ＣＬｏｇＰが３未満である。

このような薬物分子は、親油性末端と親水性の薬物分子末端を有するため、非常に優れた膜透過性を有し、特に経皮投与中の薬物分子の経皮性を改善する。好ましい場合、薬物分子は、皮膚疾患用の薬物分子、例えば、ＪＡＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤などである。

前記Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３～８員ヘテロシクリル基からなる群から選択され、又はＲ^１とＲ^２は、それらに連結される炭素原子とともにＣ３～Ｃ８炭素環又は複素環を形成し、
Ｌは、無し、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ^３は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ２０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ２０ヘテロアルキル基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１４アリール基からなる群から選択され、又はＲ^３とＲ^１又はＲ^２は連結されて置換又は非置換の５～２０員ラクトン環又はヘテロラクトン環を形成し、ここで、前記ヘテロラクトン環とは、前記ラクトン環の環骨格に、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有するものであり、
ｐは、０、１、又は２からなる群から選択され、
ここで、前記ヘテロアルキル基とは、炭素鎖上の１つ又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されたことを意味し、
前記ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
特に断らない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、ハロＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、オキソ基、－ＣＮ、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミド、スルホンアミド、スルホニル基、非置換又は１つ又は複数の置換基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、ハロＣ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有するハロ５～１０員ヘテロシクリル基からなる群から選択される基からなる群から選択され１つ又は複数の（例えば、２個、３個、４個等）置換基で置換されたことを意味し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏからなる群から選択される。

医薬組成物及び投与方法
本発明の化合物は、外用投与後に生体内で代謝されて治療活性成分を形成することができるので、本発明の化合物及びその種々の結晶形、薬学的に許容される無機又は有機の塩、水和物又は溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主要な活性成分として含有する医薬組成物は、癌、骨髄増殖性疾患、炎症、免疫疾患、器官移植、ウイルス性疾患、心血管疾患又は代謝性疾患などを含む種々の自己免疫及び炎症関連疾患の予防及び／又は治療（安定化、軽減又は治癒）に有用である。

本発明の医薬組成物は、安全有効量の範囲内の本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が、深刻な副作用を生じることなく明らかに病状を改善するのに十分であることを指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇ、より好ましくは１～２００ｍｇ本発明の化合物／剤含有する。好適には、前記「１剤」は１個のカプセル又は錠剤である。

「薬学的に許容される担体」とは、ヒトでの使用に適し、かつ十分な純度と十分に低い毒性を有していなければならない、１種又は複数種以上の適合性の固体又は液体の充填剤又はゲル状物質をいう。「適合性」とは、化合物の薬効を著しく低下させることなく、組成物中の各成分が本発明の化合物と、及びそれら同士が相互に混和することを意味する。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシ基メチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、トウェン（登録商標）など）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、矯味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などである。

本発明のプロドラッグ化合物は、本発明の化合物の１種又は複数種と医薬担体とを含む医薬組成物に容易に調製することができる。典型的な担体及び医薬組成物を調製するための一般的な方法が開示されているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ第１９版（ペンシルベニア州Ｅａｓｔｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照することができ、前記方法は、記載されているように使用されるか、又は改良されて、本発明の化合物を含有する薬剤を製造することができる。前述したように、本発明の化合物は、薬用塩などの形態で投与することもできる。

本発明の化合物は、一般的な非毒性の医薬担体、補助剤及び賦形剤を含有する薬剤の形態として、経口投与、非経口投与、外用投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣内投与、又は埋め込まれたリザーバーを介して投与されてもよい。好ましくは、本発明の化合物は、一般的な外用投与システムで、皮膚又は粘膜組織を介して投与されてもよく、皮膚に固定化されて投与装置として機能する多層構造に薬剤が含まれている。このような構成において、医薬組成物は、上部のバッキング層の下の層、すなわち「リザーバー」層に含まれる。多層構造は、単一のリザーバーを含んでもよいし、複数のリザーバーを含んでもよい。一例では、リザーバーは、投与中にシステムを皮膚に固定する役割を果たす、医薬用の圧着接着性物質の高分子マトリックスを含む。好適な皮膚圧着接着性物質としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリル酸エステル、ポリウレタンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。あるいは、薬剤を含有するリザーバー及び皮膚圧着接着剤は、別々の異なる層として存在することができ、この場合、接着剤はリザーバーの下にあり、リザーバーは、上記高分子マトリックスであってもよいし、液体又はヒドロゲルリザーバーであってもよいし、他の形態であってもよい。

これらの多層のうち、装置の上面であるバッキング層は、多層構造の主要な構成要素として機能し、装置にかなりの柔軟性を与える。バッキング材として使用するために選択された物質は、活性物質及び存在する他の物質によって実質的に透過しないものでなければならない。バッキングは、柔軟な弾性材料のシート又はフィルムからなることが好ましい。バッキング層として好適に用いられるポリマーの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどが含まれる。

多層構造は、保管中及び使用前に剥離層を含む。使用する前に、この層を装置から除去し、その底面又は薬物リザーバー又は別の圧着接着剤層を露出させて、システムを皮膚に固定することができるようにする。剥離層は、薬物／賦形剤を透過しない材料で作られるべきである。

外用投与装置は、例えば、接着剤、薬物及び賦形剤の流体混合物をバッキング層上に流し込んだ後、剥離層を積層するなど、当業者に知られている一般的な技術で製造することができる。同様に、接着剤混合物を剥離層上に流し込んで、バッキング層を積層することができる。あるいは、薬物又は賦形剤なしで薬物理サーバーを作製し、次いで薬物／賦形剤混合物を浸漬して充填することもできる。

本発明の多層外用投与システムは、皮膚浸透促進剤をさらに含んでいてもよい。すなわち、ある種の薬物に対する皮膚の固有の浸透性は、かなりの大きさの破れていない皮膚に治療レベルの薬物を透過させるには小さすぎる可能性があるため、これらの薬物と共に皮膚浸透促進剤を投与する必要がある。適切な促進剤は、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、Ｃ２～Ｃ６アルカンジオール、及び１－置換アゼパン－２－オン、アルコールなどを含むことが当技術分野で周知である。

本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に許容される治療薬と併用投与することができる。
本発明の医薬組成物は、併用投与する場合、１種又は複数種（２種、３種、４種、又はそれ以上）の他の薬学的に許容される治療薬をさらに含んでもよい。他の薬学的に許容される治療薬の１種又は複数種（２種、３種、４種又はそれ以上）は、サイトカイン及び／又はインターフェロン媒介性疾患の予防及び／又は治療のために、本発明の化合物と同時に、別々に、又は逐次的に使用することができる。

医薬組成物を使用する際には、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、安全有効量の本発明の化合物を投与し、ここで、投与時の用量は、薬学的に有効と考えられる投与量であり、体重６０ｋｇのヒトの１日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇである。もちろん、具体的な用量は、投与経路、患者の健康状態などの要素も考慮すべきで、これらはすべて熟練医師の技能の範囲内のものである。

以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するためには使用されないことを理解すべきである。以下の実施例に具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件に従うか、製造業者が提案する条件に従う。特に明記されていない限り、パーセンテージと部数は重量換算である。

実施例
実施例１

ステップ１
窒素保護、及び０℃の条件で、化合物１ａ（４．００ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．４０ｇ、６８．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５０ｍＬにクロロギ酸クロロメチル（４．９０ｇ、３８．００ｍｍｏｌ）を加えた。滴下終了後、反応液を室温に自然昇温し、反応を４時間持続した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、１ｃ粗品（１２．００ｇ）を得た。

ステップ２
窒素保護下で、１ｃ粗品（１２．００ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）、化合物１ｄ（５．００ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．６０ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液５０ｍＬを６０℃で一晩反応させた。反応終了後、冷却し、反応液を直接逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０－１００％）により精製し、１ｅ（３．００ｇ）を得た。収率：５５％。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４３、実測値３４３。
ステップ３
窒素保護、及び０℃の条件で、化合物１ｅ（１．１０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３０ｍＬにオクタノイルクロリド（７５０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、反応を０．５時間持続した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＝０－１００％）により精製し、１ｆ（６００ｍｇ）を得た、収率：４０％。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９、実測値４６９。
ステップ４
窒素保護下で、化合物１ｆ（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液３０ｍＬに、クロロ酢酸エチルクロリド溶液（５Ｍ、０．３０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、さらに１時間撹拌し、その後、温度を２０℃未満に維持し、減圧濃縮して固体を得て、固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の溶液に溶解させ、凍結乾燥して、１（６２０ｍｇ）を得た。収率：９６％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．１５－６．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１６－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４－１．１６ （ｍ， ８Ｈ）， １．０４－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９、実測値４６９。

実施例２

ステップ１
実施例１の合成方法を参照して、化合物１ｅを用いて２段反応により化合物２（５００ｍｇ）を得た。２段収率：３９％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４０－８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ），６．２０－６．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１９－３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４３－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．１２－１．１０ （ｍ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１３、実測値４１３。

実施例３

実施例１の合成方法を参照して、化合物１ｅを用いて２段反応により化合物３（５００ｍｇ）を得た。２段収率：３７％。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３８－８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．１９－６．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８（ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１９－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３－３．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２－０．７８ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４１、実測値４４１。

実施例４

実施例１の合成方法を参照して、化合物１ｅを用いて２段反応により化合物４（４．４７ｇ）を得た。２段収率：６４％。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３８－８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０－６．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１９－３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４３－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．０２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８４－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７６－０．７２ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７、実測値４９７。

実施例５

実施例１の合成方法を参照して、化合物１ｅを用いて２段反応により化合物５（８１５ｍｇ）を得た。２段収率：４２％。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５－６．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１７－３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４３－３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８－１．１７ （ｍ， １６Ｈ）， １．０４－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８７－０．８３ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２５、実測値５２５。

実施例６

実施例１の合成方法を参照して、化合物１ｅを用いて２段反応により化合物６（５１０ｍｇ）を得た。２段収率：３５％。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３０－８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６－６．１５（ｍ， ２Ｈ）， ４．７３（ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１７－３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７－１．１７ （ｍ， ２４Ｈ）， １．０５－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８７－０．８３ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８１、実測値５８１。

実施例７

実施例１の合成方法を参照して、化合物１ｅを用いて２段反応により化合物７（３５０ｍｇ）を得た。２段収率：３３％。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３７－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．１９－６．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１８－３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４－１．１７ （ｍ， １０Ｈ）， １．０７－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３－０．８２ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３、実測値４８３。

実施例８

実施例１の合成方法を参照して、化合物１ｅを用いて２段反応により化合物８（３５０ｍｇ）を得た。２段収率：３６％。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３８－８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．１８－６．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１８－３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８３（ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４－１．１８ （ｍ， １２Ｈ）， １．０７－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６－０．８３ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７、実測値４９７。

実施例９

ステップ１
窒素保護下で、化合物９ａ（５．００ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、０℃に降温し、６０％水素化ナトリウム（１．５８ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間反応させ、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６．００ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温に自然升して、１時間反応させた。水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～１００％）により精製し、化合物９ｂ（５．１０ｇ）を得た。収率：５５％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．０６ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８４、実測値２８４。

ステップ２
化合物９ｂ（２．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（８．８０ｇ、７０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。水（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物９ｃ（１．２０ｇ）を得た。収率：９２％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８４、実測値１８４。

ステップ３
化合物９ｃ（２．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１．６０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に順次加え、室温で０．５時間反応させ、４－エチルオクタン酸（１．１９ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物９ｄ（１．２１ｇ）を得た。収率：５５％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４
化合物９ｅ（０．２７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、及び化合物９ｄ（０．３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に順次加え、１００℃で１６時間反応させた。水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物９ｆ（０．３５ｇ）を得た。収率：６６％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７－１．１７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ５
化合物９ｆ（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、１０％のウェットパラジウム炭素（０．１５ｇ）を加え、水素バルーンで３回置換し、室温で２時間反応させた。珪藻土でろ過し、濾液を収集し、減圧濃縮し、化合物９ｈ（０．２６ｇ）を得た。収率：９７％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．４５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６－１．１６ （ｍ， ９Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６、実測値４１６。

ステップ６
化合物９ｈ（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、０．５２ Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、０℃に降温し、塩化アクリロイル（０．０６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、室温に自然回復し、２時間反応させた。水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物９（０．２１ｇ）を得た。収率：８７％。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２－１．１３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０、実測値４７０。

実施例１０

ステップ１
化合物１０ａ（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に順次加え、室温で５分間撹拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１０ｂ（６２ｍｇ）を得た。収率：９１％。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．１０ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３７、実測値４３７。

ステップ２
化合物１０ｂ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（３７９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物１０ｃ（４８ｍｇ）を得た。収率：９９％。

ステップ３
化合物１０ｃ（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に順次加え、室温で０．５時間反応させ、４－エチルオクタン酸（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１０（３７ｍｇ）を得た。収率：７１％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．２２－１．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９１、実測値４９１。

実施例１１

ステップ１
窒素保護下で、化合物１１ａ（０．９９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、０℃に降温し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温に自然回復し、１時間反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物１１ｂ（１．０１ｇ）を得た。収率：９９％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．３０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２
窒素保護下で、化合物１１ｂ（０．８０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸無水物（１．２３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間反応させ、水（２５ｍＬ）、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１１ｃ（０．９０ｇ）を得た。収率：８４％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．１１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３
Ｓｃｈｌｅｎｋ管中で、化合物１１ｃ（０．９０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を３０％のメチルアミンメタノール溶液（１０ｍＬ）に加え、８０℃で７時間密封して反応させた。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０－１００％）により精製し、化合物１１ｄ（０．６８ｇ）を得た。収率：８６％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．５３－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４
マイクロ波管中で、化合物１１ｄ（０．６８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、化合物９ｄ（０．５４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（８ｍＬ）に順次加え、マイクロ波、１５０℃で３時間反応させた。水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１１ｅ（０．６５ｇ）を得た。収率：６０％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５７－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２－３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５－１．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋ ５４２、実測値５４２。

ステップ５
化合物１１ｅ（０．６５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（２．７４ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。減圧濃縮し、化合物１１ｆ（０．８０ｇ）を得た。収率：９９％。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２、実測値４４２。
ステップ６
化合物１１ｆ（０．８０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、及びフェニル（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）カルバメート（０．３３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に順次加え、７０℃で５時間反応させ、水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１１（０．５６ｇ）を得た。収率：７９％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｐ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．０７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５９９、実測値５９９。

実施例１２

ステップ１
窒素保護下で、化合物１２ａ（１９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及び化合物９ｄ（３３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に順次加え、１００℃で７時間反応させた。水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１２ｂ（４２０ｍｇ）を得た。収率：９４％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４－０．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３６、実測値５３６。

ステップ２
化合物１２ｂ（０．４２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に加え、１０％のウェットパラジウム炭素（０．２０ｇ）を加え、水素バルーンで３回置換し、室温で１．５時間撹拌した。珪藻土でろ過し、濾液を収集し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１２ｃ（０．３０ｇ）を得た。収率：９５％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．０６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０２、実測値４０２。

ステップ３
窒素保護下で、化合物１２ｃ（２９８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃に降温し、トリエチルアミン（１５０ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、塩化プロピルスルホニル（１２７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、室温に自然回復し、２時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１２（２６０ｍｇ）を得た。収率：６９％。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．０５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０８、実測値５０８。

実施例１３

ステップ１
窒素保護下で、化合物１３ａ（０．８５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、及びＮ、Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に順次加え、室温で２時間反応させ、０℃に降温し、２８％のアンモニア水溶液（１．３ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、室温に自然回復し、１時間反応させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、ろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して、真空乾燥し、化合物１３ｂ（０．７７ｇ）を得た。収率：９０％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９６、実測値１９６。

ステップ２
窒素保護下で、化合物１３ｂ（０．７２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に順次加え、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、室温で１時間反応させた。水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１３ｃ（１．１２ｇ）を得た。収率：９３％。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．０９ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２６、実測値３２６。

ステップ３
化合物１３ｃ（１．１２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（７．８６ｇ、６８．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間反応させた。減圧濃縮し、化合物１３ｄ（１．８０ｇ）を得た。収率９５％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２６、実測値２２６。

ステップ４
４－エチルオクタン酸（０．９７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１．７０ｍｇ、１４．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に順次加え、室温で１０分間撹拌し、１３ｄ（１．６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１３ｅ（７５０ｍｇ）を得た。収率：７５％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．１０ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８０、実測値３８０。

ステップ５
マイクロ波管中で、化合物１３ｅ（０．５５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、トランス－４－アミノ－１－アダマンタノール（０．４８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１５ｍＬ）に順次加え、マイクロ波、１５０℃で１時間反応させた。水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１３（０．３５ｇ）を得た。収率：４７％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０－６．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １．８８－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６－１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４－１．０９ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１１、実測値５１１。

実施例１４

ステップ１
窒素保護下で、化合物１４ａ（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、０℃に降温し、６０％水素化ナトリウム（２２４ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を一括して加え、０℃で０．５時間反応させた。２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．０１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、室温に自然昇温し、３時間反応させた。水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１４ｂ（１．６０ｇ）を得た。収率：９６％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ - ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ - ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， －０．１１ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２
窒素保護下で、化合物１４ｂ（１．５０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、エチルカルバメート（０．８１ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８９ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．５３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に順次加え、１１５℃で３時間反応させた。室温に回復し、ろ過し、濾液を収集し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１４ｃ（０．９０ｇ）を得た。収率：５８％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２Ｈ）， －０．１１ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３
窒素保護下で、化合物１４ｃ（９００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に加え、０℃に降温し、リチウムｔ－ブトキシド（２１４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間反応させて、－１０℃に降温し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させた（３Ｒ，４Ｓ）－３－（２－ブロモアセチル）－４－エチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（９４８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）溶液を１滴ずつ滴下し、－１０℃で３０分間反応させた。水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１４ｄ（１．２０ｇ）を得た。収率：７５％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ - ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ - ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ - ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ - ３．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２０ - ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ - ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ - １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ - １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ - ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．１１ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６１０、実測値６１０。

ステップ４
窒素保護下で、化合物１４ｃ（１．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（１．８９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．４３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に順次加え、７５℃で２時間反応させた。水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１４ｅ（０．６１ｇ）を得た。収率：６５％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ - ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ - ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ - ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．７１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ - ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ - ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ - ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６１ - ０．５７ （ｍ， ３Ｈ）， －０．１３ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２０、実測値５２０。

ステップ５
化合物１４ｅ（５６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で２０時間反応させた。減圧濃縮し、化合物１４ｆ（６６０ｍｇ）を得た。収率：９９％．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２０、実測値４２０。

ステップ６
４－エチルオクタン酸（３７１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（６９５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に順次加え、室温で１０分間撹拌し、１４ｆ（６６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１４ｇ（５０２ｍｇ）を得た。収率：８１％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ - ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ - ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ - ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ - ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ - ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ - １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．０６ - １．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９０ - ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ - ０．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６４ - ０．５８ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７４、実測値５７４。

ステップ７
化合物１４ｇ（５０２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、１０％のウェットＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素バルーンで３回置換し、室温で２０時間撹拌した。珪藻土でろ過し、濾液を収集し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１４ｈ（２１３ｍｇ）を得た。収率：５５％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ - ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ - ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ - ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ - １．００ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９６ - ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４０、実測値４４０。

ステップ８
窒素保護下で、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（１１６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロエチルアミン（５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に順次加え、室温で３０分間反応させ、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた化合物１４ｈ（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液を１滴ずつ滴下し、室温で３時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１４（１８２ｍｇ）を得た。収率：８３％。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ - ３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ - ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ - １．０３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８６ - ０．６１ （ｍ， １１Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５６５、実測値５６５。

実施例１５

ステップ１
窒素保護下で、化合物１５ａ（０．４５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（１．２３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、及び４－オキソピペリジニウムクロリド（０．４４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に加え、室温で１時間反応させた。水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１５ｂ（０．６０ｇ）を得た。収率：９６％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７１（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４（ｓ， ２Ｈ）， ３．５８（ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ - ２．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ - ２．３６（ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９１、実測値２９１。

ステップ２
窒素保護下で、化合物１５ｃ（１．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、及び３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．７４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に順次加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．５８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、室温で３時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１５ｄ（１．３８ｇ）を得た。収率：８６％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９３（ｓ， １Ｈ）， ８．７８（ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４（ｓ， ２Ｈ）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２（ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７（ｓ， ２Ｈ）， ３．５３（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）， ０．８２（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．１１（ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１０、実測値５１０。

ステップ３
化合物１５ｄ（１．３８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン（４．０２ Ｍ、２０ｍＬ）溶液に溶解させ、室温で１時間反応させた。減圧濃縮し、化合物１５ｅ（１．３０ｇ）を得た。収率：９９％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．０６（ｓ， １Ｈ）， ９．８３（ｓ， １Ｈ）， ９．３２（ｓ， １Ｈ）， ８．９５（ｓ， １Ｈ）， ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．０３（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０（ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ - ４．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ - ４．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４（ｓ， ２Ｈ）， ３．５５（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．０９（ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１０、実測値４１０。

ステップ４
窒素保護下で、化合物１５ｅ（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び化合物１５ｂ（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に順次加え、室温で５分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１５ｆ（１００ｍｇ）を得た。収率：５６％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８５（ｓ， １Ｈ）， ８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．６７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４（ｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ - ４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ - ３．５１（ｍ， ６Ｈ）， ３．１１ - ３．０５（ｍ， １Ｈ）， ２．５９ - ２．５４（ｍ， １Ｈ）， １．８０ - １．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．３４ - １．２３（ｍ， ４Ｈ）， ０．８３（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．１１（ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８４、実測値６８４。

ステップ５
化合物１５ｆ（９５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２４時間反応させた。減圧濃縮し、化合物１５ｇ（１１５ｍｇ）を得た。収率：９９％。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８４、実測値５８４。
ステップ６
４－エチルオクタン酸（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に順次加え、室温で１０分間撹拌し、１５ｇ（６６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１５（６５ｍｇ）を得た。収率：７３％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８６（ｓ， １Ｈ）， ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．６７（ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５（ｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４（ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ - ４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．７５（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ - ３．５６（ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ - ３．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．２８ - ３．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．１１ - ３．０５（ｍ， １Ｈ）， ２．６１ - ２．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．２９（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ - １．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．４４（ｑ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １．０９（ｍ， １１Ｈ）， ０．７７（ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７０（ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７３８、実測値７３８。

実施例１６

ステップ１
化合物１６ａ（１．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（１．２７ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に順次加え、１００℃で８時間反応させた。室温に回復し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０－１００％）により精製し、化合物１６ｂ（１．５０ｇ）を得た。収率：７９％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．９４（ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０（ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ - １．９３（ｍ， １Ｈ）， １．８９ - １．８０（ｍ， １Ｈ）， １．４４（ｓ， ３Ｈ）， ０．８２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３０、実測値２３０。

ステップ２
窒素保護下で、化合物１６ｂ（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（０．６５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に順次加え、０℃に降温し、５０％プロピルリン酸無水物（５０％ ｗ／ｗ、酢酸エチル溶液、４．２０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、室温に自然回復し、１７時間反応させた。水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１６ｃ（０．５０ｇ）を得た。収率：３７％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１（ｓ， １Ｈ）， ６．６１ - ６．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．８４ - ３．７６（ｍ， ２Ｈ）， １．９７ - １．８９（ｍ， １Ｈ）， １．８７ - １．７８（ｍ， １Ｈ）， １．４２（ｓ， ３Ｈ）， ０．７６（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１１、実測値３１１。

ステップ３
窒素保護下で、化合物１６ｄ（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に順次加え、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．２６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、室温で３時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１６ｅ（１．３０ｇ）を得た。収率：７７％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３６（ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６（ｄｄ， Ｊ＝８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２（ｓ， ２Ｈ）， ３．５０（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．１２（ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２７、実測値３２７。

ステップ４
窒素保護下で、化合物１６ｅ（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に加え、１００℃で２時間反応させた。室温に回復し、珪藻土でろ過し、濾液を収集し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１６ｆ（０．８０ｇ）を得た。収率：６７％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９（ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ， Ｊ＝８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３（ｓ， ２Ｈ）， ３．５１（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１（ｓ， １２Ｈ）， ０．８０（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．１１（ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７５、実測値３７５。

ステップ５
窒素保護下で、化合物１６ｆ（６７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、化合物１６ｃ（７００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）混合溶液に順次加え、１００℃で２時間反応させた。室温に回復し、珪藻土でろ過し、濾液を収集し、減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１６ｇ（２３０ｍｇ）を得た。収率：２４％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７５（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ - ８．３０（ｍ， ２Ｈ）， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．２２（ｄｄ， Ｊ＝８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４（ｓ， １Ｈ）， ５．６８（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ - ３．６６（ｍ， ２Ｈ）， ３．５３（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ - ２．０２（ｍ， １Ｈ）， １．８９ - １．７９（ｍ， １Ｈ）， １．４９（ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ - ０．８０（ｍ， ５Ｈ）， －０．１１（ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２３、実測値５２３。

ステップ６
化合物１６ｇ（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応させた。減圧濃縮し、化合物１６ｈ（２９０ｍｇ）を得た。収率：９９％。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２３、実測値４２３。
ステップ７
４－エチルオクタン酸（２９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（２７４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、室温で１０分間撹拌し、１６ｈ（２９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残存物を得、残存物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）により精製し、化合物１６（１３９ｍｇ）を得た。収率：５３％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７６（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３（ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．２６（ｄｄ， Ｊ＝８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ６．２８（ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ - ３．６７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２７（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ - ２．００（ｍ， １Ｈ）， １．８９ - １．８０（ｍ， １Ｈ）， １．４９（ｓ， ３Ｈ）， １．１３ - １．０７（ｍ， ９Ｈ）， ０．８６ - ０．７５（ｍ， ８Ｈ）， ０．６８（ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７７、実測値５７７。

実施例１７ Ｓｋｉｎ－Ｐａｍｐａ分析方法
１．Ｓｋｉｎ－Ｐａｍｐａ膜を水和溶液（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で一晩水和した。

２．各ＡＰＩをＤＭＳＯに溶解させ、約２０ｍＭの母液０．５ｍＬを調製した。母液５０μＬを対応する５ｍＬ供給液に入れて、均一に混合した。
３．供給液２００μＬを受け取りウェルに加え、サンプル２００μＬを供給ウェルに加え、サンプルごとに１２ウェルで平衡化してインキュベートした。

４．７時間インキュベートした後、供給ウェルにサンプル１００μＬ、受け取りウェルにサンプル１００μＬを採取し、それぞれに５０％アセトニトリル２００μＬを加えて希釈し、ボルテックスして混合し、遠心分離して、上清２００μＬを採取して、ＨＰＬＣにより含有量を検出した。

５．以下の式により、Ｓｋｉｎ－Ｐａｍｐａパラメータを算出した。

Ｐｅ-有効浸透率係数（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）
Ｖ_Ａ-受け取りウェルの体積（ｍｌ）
Ｖ_Ｄ-供給ウェルの体積（ｍｌ）
Ａ-膜面積（ｃｍ^２）
ｔ-インキュベーション時間（ｓ）
ｔ_ＬＡＧ-膜平衡時間（ｓ）
Ｃ_Ｄ（ｔ）-ｔ時点での供給ウェルの濃度
Ｃ_Ａ（ｔ）-ｔ時点での受け取りウェルの濃度
Ｃ_Ｄ（０）-供給ウェルの初期濃度．

結論：本発明で合成した化合物はラット経皮実験において優れた経皮特性を有し、外用製剤の調製に適する。
本発明において言及されているすべての文献は、各文献が個別に参照として引用されているものと同程度に、本願において参照として引用されている。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更又は修正を加えることができ、これらの等価な形態も、本願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲に含まれることが理解されるべきである。

Claims (22)

1. 医薬化合物Ｇ’のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物であって、
   前記薬物分子Ｇ’の疎水係数ＣＬｏｇＰが４未満であり、前記プロドラッグ分子は、下記式（Ｉ）で示される構造を有し、
   

   

   式中、前記Ｇは、薬物分子Ｇ’がＨ原子を失って形成した部分構造片段であり、分子内の任意のＮ、Ｏ、又はＳ原子を介して
   

   

   に連結され、
   前記Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換又は非置換のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換又は非置換の３～８員ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、又はＲ^１とＲ^２は、それらに連結される炭素原子とともにＣ３～Ｃ８炭素環又は複素環を形成し、
   Ｌは、無し、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン基（ａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレン基（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
   Ｒ^３は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ２０アルキル基（直鎖又は分岐鎖）、置換又は非置換のＣ３～Ｃ２０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ２０ヘテロアルキル基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１４アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、又はＲ^３とＲ^１又はＲ^２は連結されて置換又は非置換の５～２０員ラクトン環（ｌａｃｔｏｎｅ ｒｉｎｇ）又はヘテロラクトン環（ｈｅｔｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ ｒｉｎｇ）を形成し、ここで、前記ヘテロラクトン環とは、前記ラクトン環の環骨格にＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むものであり、
   ここで、前記ヘテロアルキル基とは、炭素鎖上の１つ又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられるものであり、
   前記ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
   ｐは、０、１、又は２から選択され、
   特に断らない限り、前記「置換」とは、重水素原子、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、ハロＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、オキソ基、－ＣＮ、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミド（ａｍｉｄｅ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、非置換又は１つ又は複数の置換基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、ハロＣ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有するハロ５～１０員ヘテロシクリル基からなる群から選択される基（ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される１つ又は複数（例えば、２個、３個、４個など）の置換基で置換されたことを意味し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏからなる群から選択されることを特徴とする、前記プロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物
2. 前記薬物分子Ｇ’は、ＪＡＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
3. 前記ＪＡＫ阻害剤は、ＩＮＣＢ－５２７９３、ＡＴＩ－５０２、Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ａｎａｌｏｇ、ＡＴＩ－５０１、Ｒ－３４８、ＮＳ－０１８、Ｊａｋｔｉｎｉｂ、ＫＬ－１３０００８、ＤＴＲＭＨＳ－０７、ＷＸＳＨ－０１５０、ＴＱ０５１０５、ＷＸＦＬ１０２０３６１４からなる群から選択され、又は、以下からなる群の分子、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物から選択されることを特徴とする
   請求項１～２に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
   

   
4. 前記ＭＥＫ阻害剤は、以下からなる群の分子、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物から選択されることを特徴とする
   請求項１～２に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
   

   
5. 前記ＢＴＫ阻害剤は、以下からなる群の分子、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物から選択されることを特徴とする
   請求項１～２に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
   

   

   
6. 前記Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｌは、無し、又はＣ１～Ｃ６アルキレン基から選択され、前記Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１４アリール基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、又はアリール基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される、ことを特徴とする請求項１～５に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
7. 前記Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ、独立して、Ｈであり、Ｌは、無しから選択され、前記Ｒ^３は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基からなる群から選択され置換基で任意選択的に置換されることを特徴とする
   請求項１～６のいずれか１項に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
8. 前記Ｇ基は、以下からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１～７のいずれか１項に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
   

   

   

   

   

   

   

   
9. 前記Ｇ基は、以下からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１～８のいずれか１項に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
   

   
10. 前記式（Ｉ）化合物は、下記式（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）で示される構造を有し、
    

    

    式中、
    Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗは、それぞれ、独立して、Ｎ又はＣＲ^４であり、
    Ｙは、Ｎ又はＣＲ^５であり、
    ここで、Ｒ^４、及びＲ^５は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、
    

    

    からなる群から選択され、
    Ｍは、無し、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ^８、５～７員ヘテロアリール基、又は５～７員ヘテロアリール基（ＣＨＲ^８）－からなる群から選択され、
    Ｂ環は、５～７員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル基、又は４～１０員ヘテロシクリル基で置換された４～１０員ヘテロシクリル基（ここで、前記ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基は、単環、縮合環、スピロ環、又は架橋環を含む。）からなる群から選択され、
    Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ６シアノアルキル基（ｃｙａｎｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
    Ｒ^６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ６シアノアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＨＣ（Ｒ^８）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７からなる群から選択され、
    Ｒ^７は、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、５～７員ヘテロアリール基、Ｃ２～Ｃ６シアノアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基は、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
    ｓは、０又は１から選択されることを特徴とする
    請求項１～９のいずれか１項に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
11. 

    は、
    

    

    からなる群から選択される構造である、請求項１０に記載のプロドラッグ分子。
12. 前記式（Ｉ）化合物は、下記式（ＩＩＡ）で示される構造を有し、
    

    

    式中、
    Ｙは、Ｎ又はＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、
    Ｒ^４は、
    

    

    からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１～１１のいずれか１項に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
13. 前記式（Ｉ）化合物は、下記式で示される構造を有することを特徴とする
    請求項１～１２のいずれか１項に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
    

    

    
14. 前記式（Ｉ）化合物は、以下からなる群から選択される構造を有することを特徴とする
    請求項１～１３のいずれか１項に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
    

    

    

    

    

    
15. 前記式（Ｉ）化合物は、以下からなる群から選択される構造を有することを特徴とする
    請求項１～１４のいずれか１項に記載のプロドラッグ分子、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
    

    
16. 請求項１２に記載の化合物の製造方法であって、
    

    

    不活性溶媒中で、式２ｅ化合物をＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｘと反応させ、式（ＩＩＡ）化合物を得るステップを含み、ここで、ＹはＮ又はＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、前記Ｘは、ＯＨ又は活性化基（好ましくは、ハロゲン又はＯＣ（Ｏ）Ｒ^３）であり、残りの各基の定義は請求項１２に記載の通りであることを特徴とする、前記方法。
17. 下記式２ｅで示される中間体であって、
    

    

    式中、Ｙは、Ｎ又はＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、残りの各基の定義は、請求項１２に記載の通りであることを特徴とする、前記中間体。
18. 医薬組成物であって、
    薬学的に許容される担体と、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物と、を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
19. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物の用途であって、
    ＪＡＫキナーゼの活性又は発現量に関する疾患を治療又は予防する医薬組成物の製造に用いられることを特徴とする、前記用途。
20. 外用投与製剤であって、
    請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物と、
    任意選択の皮膚浸透促進剤と、
    任意選択の支持層と、を含み、
    好ましくは、前記任意選択の皮膚浸透促進剤は、界面活性剤、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）及びその類似体、アゾン（ａｚｏｎｅ）系化合物、α―ピリドイン（α－Ｐｙｒｉｄｏｉｎ）誘導体、アルコール系化合物、エーテル系化合物、脂肪酸系化合物及び脂肪酸エステル系化合物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択され、
    好適には、薬物は、単相又は多相、溶液又は懸濁液として存在し、製剤は、溶液、懸濁剤、ゲル剤、乳剤、膏剤又は発泡剤の形態で投与されることを特徴とする、前記外用投与製剤。
21. 薬物分子Ｇ’の膜透過性を向上させる方法であって、
    薬物分子Ｇ’を修飾することで、分子に片段
    

    

    を導入し、ＣＬｏｇＰが４を超える
    

    

    を形成するとともに、修飾により形成されたプロドラッグ分子（Ｉ）のＣＬｏｇＰが、薬物分子Ｇ’のＣＬｏｇＰよりも少なくとも１単位向上するステップを含むことを特徴とする、前記方法。
22. プロドラッグ分子
    

    

    のＳｋｉｎ－ＰａｍｐａのＰｅ値が、修飾前の薬物分子Ｇ’よりも２～１００倍向上することを特徴とする
    請求項２１に記載の方法。