ES2927324T3 - Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina o sus sales - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un nuevo compuesto o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el mismo, que inhibe selectiva y fuertemente JAK3, exhibe una excelente actividad para suprimir el crecimiento de monocitos de sangre periférica humana y una excelente capacidad de absorción oral, y exhibe una actividad de inhibición Producción de IFN-3 inducida por IL-2 in vivo. Un compuesto representado por la fórmula (I) [donde X representa -CH=CH-, -NH-, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno; yn representa un número entero de 0 a 2], o una de sus sales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina o sus sales
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de pirrolo[2,3-d]pirimidina o una de sus sales que tiene una acción inhibidora selectiva de JAK3 y a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirrolo[2,3-d]pirimidina o una de sus sales como principio activo.
Antecedentes de la invención
Se sabe que JAK3, así como JAK1, JAK2 y TYK2, es una tirosina cinasa no receptora que pertenece a la familia JAK, y que JAK3 está implicada en la señalización de diversas citocinas.
JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan en una amplia gama de tejidos, mientras que la expresión de JAK3 se limita principalmente a linfocitos como las células T, las células B y los linfocitos citolíticos naturales (NK). Los ratones deficientes en JAK1 y JAK2 mueren en fase de embrión o poco después de nacer. Por otro lado, los ratones o seres humanos deficientes en JAK3 desarrollan una inmunodeficiencia combinada grave debido a la disfunción de los linfocitos.
Se supone que un inhibidor de JAK3 inhibirá las señales de seis tipos de citocinas (es decir, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), para inhibir específicamente la función de los linfocitos, como las células T o las células B, que desempeñan un papel importante en el sistema inmunológico. Por lo tanto, se prevé que dicho inhibidor de JAK3 sea un agente terapéutico eficaz para enfermedades asociadas con la activación de las células antes mencionadas y que aparezcan efectos secundarios mínimos (documentos que no son patentes 1 y 2).
Se ha notificado que ciertos ejemplos de enfermedades que pueden tratarse con el inhibidor de JAK3 incluyen enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis-dermatomiositis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet), enfermedad alérgica (asma bronquial, rinitis alérgica/fiebre del heno, dermatitis atópica, alergia alimentaria, anafilaxia, alergia a fármacos, urticaria, conjuntivitis), enfermedades del sistema nervioso (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer), enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), soriasis, dermatitis de contacto, diabetes, enfermedad celíaca, enfermedades infecciosas víricas, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), rechazo de trasplante, neoplasia hemática (linfoma, leucemia) y otros tumores malignos (documentos que no son patentes 3 a 6).
Desde el punto de vista clínico, tofacitinib (Pfizer), que es un inhibidor de JAK3, se ha utilizado como agente terapéutico para la artritis reumatoide. Sin embargo, se ha notificado que tofacitinib tiene una baja selectividad para JAK3 y, por lo tanto, este agente tiene efectos secundarios (aumento de lípidos, anemia, neutropenia, inmunosupresión), que son causados por la inhibición de JAK1 y JAK2 por el agente (documento que no es patente 7).
Además, se ha notificado hasta ahora que un compuesto de pirrolopirimidina que tiene un sustituyente cíclico en la posición 4 (documento de patente 1), un compuesto de pirrolopirimidina que tiene ciclohexeno en la posición 4 (documento de patente 2) y un compuesto de pirrolopirimidina que tiene un grupo aromático sustituido con acrilamida en la posición 4 (documento de patente 3) presentan actividad inhibidora de JAK.
Listado de citas
Documentos de patente:
Documento de patente 1: Publicación de EE. UU. n.° 20040058922
Documento de patente 2: Publicación internacional n.° WO 2006/096270
Documento de patente 3: Publicación internacional n.° WO 2013/085802
Documento de patente 4: Publicación internacional n.° WO 2015/054572
Documentos que no son patentes:
Documento que no es patente 1: Immunol. Rev., 2009, vol. 228 (1), págs. 273-287
Documento que no es patente 2: Int. J. Biochem. Cell Biol., 2009, vol. 41 (12), págs. 2376-2379 Documento que no es patente 3: Trends Pharmacol. Sci., 2004, vol. 25 (11), págs. 558-562
Documento que no es patente 4: J. Clin. Immunol., 2013, vol. 33 (3), págs. 586-594
Documento que no es patente 5: PLoS One, 2012, vol. 7 (2), e31721
Documento que no es patente 6: Cancer Discovery, 2012, vol. 2 (7), págs. 591-597
Documento que no es patente 7: J. Med. Chem., 2010, vol. 53 (24), págs. 8468-8484
Sumario de la invención
Problema a resolver por la invención
Sin embargo, con respecto al compuesto descrito en el documento de patente 1, un átomo de nitrógeno se une directamente a la posición 4 de un compuesto de pirrolo[2,3-d]pirimidina, y el documento de patente 1 no describe un grupo cicloalquenilo sustituido con acrilamida en la posición 4. Además, con respecto al compuesto descrito en el documento de patente 2, esta publicación no describe un grupo cicloalquenilo sustituido con acrilamida en la posición 4 de un compuesto de pirrolo[2,3-d]pirimidina. Además, el compuesto descrito en el documento de patente 2 tiene baja selectividad para JAK3 y, además, su actividad inhibidora no es suficiente. Además, El documento de patente 3 no describe un compuesto de pirrolo[2,3-d]pirimidina, en cuya posición 4 se une un grupo cicloalquenilo sustituido con acrilamida.
Por otro lado, se ha notificado un compuesto de pirrolo[2,3-d]pirimidina que tiene piperazina en la posición 4 como un inhibidor de KRAS que tiene una mutación G12C (documento de patente 4). Sin embargo, el documento de patente 4 no describe la actividad inhibidora sobre JAK3.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto nuevo que inhibe selectiva y fuertemente a JAK3, que presenta una excelente actividad para inhibir el crecimiento de monocitos de sangre periférica humana (en lo sucesivo, "PBMC", "peripheral blood monocytes") y que tiene una excelente capacidad de absorción oral, y que presenta una actividad de inhibición de la producción de IFN-y inducida por IL-2 in vivo, o una de sus sales, y una composición farmacéutica que comprende el mismo.
Medios para resolver el problema
Como resultado de intensos estudios dirigidos a conseguir el objeto mencionado anteriormente, los presentes inventores han descubierto que un grupo de compuestos que comprende pirrolo[2,3-d]pirimidina como estructura básica, que tiene un grupo cicloalquenilo sustituido con acrilamida en la posición 4, y que además tiene un sustituyente cíclico limitado en la posición 5, presenta una actividad de inhibición selectiva sobre JAK3. Además, los inventores han descubierto que el compuesto de la presente invención presenta una actividad excelente para suprimir el crecimiento de PBMC humanas, y también han descubierto que el presente compuesto es útil como agente farmacéutico para tratar diversas enfermedades que implican a JAK3, en concreto, enfermedades autoinmunitarias. Además, los inventores han confirmado que el compuesto de la presente invención tiene una capacidad de absorción oral excelente y es útil como producto farmacéutico oral. Además, los presentes inventores han descubierto que el compuesto de la presente invención presenta una actividad de inhibición de la producción de IFN-y inducida por IL-2 in vivo, completando de este modo la presente invención.
La presente invención proporciona los siguientes puntos [1] a [11].
[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una de sus sales:
en la que X representa -CH=CH-, -NH-, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno; y n representa un número entero de 0 a 2.
[2] El compuesto según [1] o una de sus sales, en el que X es -CH=CH-, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, y n es 0 o 1.
[3] El compuesto según [1] o [2] o una de sus sales, en el que, en la fórmula (I), la siguiente estructura
es cualquiera de las siguientes estructuras:
y en la fórmula (I), la siguiente estructura
es cualquiera de las siguientes estructuras:
[4] El compuesto según uno cualquiera de los anteriores [1] a [3], o una de sus sales, en el que el compuesto es N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida o (S )-N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida.
[5] Un inhibidor de JAK3 que comprende, como principio activo, el compuesto según uno cualquiera de [1] a [4] o una de sus sales.
[6] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según uno cualquiera de [1] a [4] o una de sus sales.
[7] La composición farmacéutica según [6], en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad que implica a JAK3 seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso, enfermedades inflamatorias intestinales, soriasis, dermatitis de contacto, diabetes, enfermedad celíaca, enfermedades infecciosas víricas, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), rechazo de trasplante, neoplasia hemática y otros tumores malignos.
[8] La composición farmacéutica para su uso según [7], en donde la enfermedad es la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.
[9] El compuesto según uno cualquiera de [1] a [4] o una de sus sales para su uso como agente farmacéutico.
[10] El compuesto según uno cualquiera de los anteriores [1] a [4] o una de sus sales para su uso en el tratamiento de una enfermedad que implica a JAK3 seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso, enfermedades inflamatorias intestinales, soriasis, dermatitis de contacto, diabetes, enfermedad celíaca, enfermedades infecciosas víricas, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), rechazo de trasplante, neoplasia hemática y otros tumores malignos.
[11] La composición farmacéutica para su uso según [10], en donde la enfermedad es la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.
Efectos de la invención
Según la presente invención, se proporciona un nuevo derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidina útil como inhibidor selectivo de JAK3, que está representado por la fórmula anterior (I), o una de sus sales.
Se ha revelado que el compuesto de la presente invención o una de sus sales presenta una excelente actividad inhibidora selectiva de JAK3 e inhibe el crecimiento de PBMC humanas basándose en las señales de JAK3. Además, el compuesto de la presente invención tiene una excelente capacidad de absorción oral y es útil como agente
farmacéutico, en concreto, para la administración oral. En consecuencia, el compuesto de la presente invención o una de sus sales se puede usar en el tratamiento de enfermedades que implican a JAK3, tales como enfermedades autoinmunitarias, sin tener efectos secundarios graves causados por JAK1 y JAK2 (por ejemplo, aumento de lípidos, anemia, neutropenia, inmunosupresión).
Breve descripción de las figuras
[Figura 1] Figura 1 muestra los efectos supresores de la producción de IFN-y obtenidos cuando el compuesto 7 y el compuesto del ejemplo comparativo 12 se administraron por vía oral a ratones.
[Figura 2] La figura 2 muestra las puntuaciones de síntomas clínicos obtenidas cuando el compuesto 7, tofacitinib y prednisolona se han administrado por vía oral a ratones modelo con artritis reumatoide.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de la presente invención representado por la anterior fórmula (I), que comprende pirrolo[2,3-d]pirimidina como estructura básica, tiene un grupo cicloalquenilo en la posición 4, y además tiene un sustituyente cíclico en la posición 5, y es un compuesto nuevo que no se describe en ninguno de los documentos de la técnica anterior antes mencionados.
En la presente descripción, el "grupo alquilo C1-C6 grupo alquilo" es un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos específicos del grupo alquilo C1-C6 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tere-butilo, un grupo n-pentilo y un grupo n-hexilo.
En el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, X representa -CH=CH-, -NH-, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. X es preferentemente -CH=CH-, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, más preferentemente -CH=CH- o un átomo de oxígeno, y en particular preferentemente un átomo de oxígeno.
En el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, n representa un número entero de 0 a 2. n es preferentemente 0 o 1, y en particular preferentemente 1.
En el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, las estructuras específicas que tienen la siguiente estructura
son preferentemente las siguientes (1) a (5):
Entre las anteriores (1) a (5), (1), (2) y (3) son más preferibles, y (2) es particularmente preferible.
En el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, las estructuras específicas de la siguiente porción de cicloalquenilo
Entre las anteriores (1) a (10), (1), (3), (5), (6) y (10) son más preferibles, (1), (3), (5) y (6) son aún más preferibles, (1) y (3) son además preferibles, y (3) es particularmente preferible.
En el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, un compuesto preferido es un compuesto en el que, en la fórmula (I), X es -CH=CH-, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, y n es 0 o 1.
En el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, un compuesto más preferido es un compuesto en el que, en la fórmula (I), la siguiente estructura
es cualquiera de las siguientes estructuras:
y, en la fórmula (I), la siguiente estructura
es cualquiera de las siguientes estructuras:
En el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, un compuesto preferido adicional es un compuesto en el que, en la fórmula (I), X es un átomo de oxígeno y n es 1.
En el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, un compuesto particularmente preferido es un compuesto en el que, en la fórmula (I), la siguiente estructura
es la siguiente estructura:
y, en la fórmula (I), la siguiente estructura
es la siguiente estructura:
Los ejemplos específicos del compuesto preferido de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:
(1) N-(3-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 1)
(2) N-(3-(5-(tiofen-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 2)
(3) N-(3-(5-(tiofen-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 3)
(4) N-(3-(5-(furan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 4)
(5) N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 5)
(6) (R)-N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 6)
(7) (S)-N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 7)
(8) N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclopent-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 8)
(9) N-(3-(5-fenil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclopent-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 9)
(10) N-(3-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclopent-2-en-1-il)acrilamida (compuesto 10)
(11) N-(3-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohept-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 11)
(12) N-(3-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-2-en-1-il)acrilamida (compuesto 12)
(13) N-(3-(5-(tiofen-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-2-en-1-il)acrilamida (compuesto 13)
(14) N-(3-(5-(tiofen-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-2-en-1-il)acrilamida (compuesto 14)
(15) N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-2-en-1-il)acrilamida (compuesto 15) y
(16) N-(3-(5-(furan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-2-en-1-il)acrilamida (compuesto 16).
Entre otros, son preferibles los compuestos 2, 5, 7, 8, 9, 13 y 14, Los compuestos 5 y 7 son más preferibles, y el compuesto 7 es particularmente preferible.
A continuación, se describirá un método para producir el compuesto según la presente invención.
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, por ejemplo, por el método de producción siguiente.
<Método de producción>
en el que Li y L2, que son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo saliente; P1 y P2 representan cada uno un grupo protector; R1, R2, R3, R4 y R5, que son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, en el que R1 y R2, y R3 y R4 puede formar un anillo junto con átomos de oxígeno y boro adyacentes; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se han descrito anteriormente.
NP1, que aparece en la fórmula 2, fórmula 3 a fórmula 5, fórmula 8 y fórmula 9, indica un estado en el que un átomo de nitrógeno está protegido por el grupo protector P1. Por ejemplo, cuando se usa un grupo ferc-butiloxicarbonilo (grupo Boc) como grupo protector, esto significa que el átomo de nitrógeno está protegido por uno o dos grupos Boc, o significa que se forma una imida como la imida Itálica y el nitrógeno está protegido por ello.
Etapa 1:
La presente etapa es un método para someter el compuesto representado por la fórmula 1 y el compuesto representado por la fórmula 2, que es un producto disponible en el mercado o puede ser producido según un método conocido, a una reacción de acoplamiento para obtener el compuesto representado por la fórmula 3.
La presente etapa puede realizarse según un método conocido (por ejemplo, Chemical Reviews, vol. 95, pág. 2457, 1995), y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metales de transición y una base, en un disolvente que no afecta negativamente a la reacción.
El ácido borónico o un éster de ácido borónico representado por la fórmula 2 se puede usar en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, y preferentemente de 1 a 3 equivalentes, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 1 (1 mol).
Los ejemplos de catalizadores de metales de transición utilizados en el presente documento incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio, y catalizadores de tetrakis(trifenilfosfina)paladio) y de níquel (por ejemplo, cloruro de níquel). Según sea necesario, se añade un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina y tri-ferc
butilfosfina) al catalizador, y se puede utilizar un óxido metálico (por ejemplo, óxido de cobre y óxido de plata) como cocatalizador.
La cantidad de catalizador de metal de transición que se usa es diferente dependiendo del tipo de catalizador, y el catalizador de metal de transición se usa en una cantidad en general de aproximadamente 0,0001 a 1 mol, y preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 1 (1 mol). El ligando se usa en una cantidad en general de aproximadamente 0,0001 a 4 moles, y preferentemente de aproximadamente 0,01 a 2 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 1 (1 mol), y el cocatalizador se usa en una cantidad en general de aproximadamente 0,0001 a 4 moles, y preferentemente de aproximadamente 0,01 a 2 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 1 (1 mol).
Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina y N,N-dimetilanilina), sales de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio e hidruro de sodio), alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ferc-butóxido de sodio y ferc-butóxido de potasio) y disilazidas de metales alcalinos (por ejemplo, disilazida de litio, disilazida de sodio y disilazida de potasio).
La base se usa en una cantidad en general de 0,1 a 10 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 5 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 1 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, 1,4-dioxano, dimetoxietano y tetrahidrofurano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y sus mezclas.
El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 °C a 150 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 3 se puede someter a la etapa siguiente, después de ser aislado y purificado según medios conocidos de separación y purificación, como se describe más adelante, o sin tal aislamiento y purificación.
Etapa 2:
La presente etapa es un método para halogenar el compuesto representado por la fórmula 3 para obtener el compuesto representado por la fórmula 4. La halogenación puede realizarse, por ejemplo, mediante un método que emplea flúor, cloro, bromo, yodo, o un método que emplea de N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. En la presente reacción, es preferible un método que emplea de N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida.
Dichas N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida se pueden usar en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, y preferentemente de 1 a 3 equivalentes, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 3 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y sus mezclas.
El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 4 se puede aislar y purificar mediante un medio de purificación y separación conocido, como se describe más adelante, o puede someterse a la etapa siguiente sin dicho aislamiento y purificación.
Etapa 3:
La presente etapa es un método para introducir un grupo protector P2 en el compuesto representado por la fórmula 4 para obtener el compuesto representado por la fórmula 5.
La protección puede llevarse a cabo por un método generalmente conocido, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981), o un método equivalente al mismo. En la presente reacción, el grupo protector P2 es preferentemente un grupo toluenosulfato, un grupo bencenosulfonato, un grupo metanosulfonato, un grupo metoximetilo o un grupo tritilo.
Los ejemplos del agente de grupo protector usado en la presente reacción incluyen cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloro(metoxi)metano y cloruro de tritilo. Dicho agente de grupo protector se usa en una cantidad en general de aproximadamente 1 a 100 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 4 (1 mol).
Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina y N,N-dimetilanilina), sales de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio e hidruro de sodio), alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ferc-butóxido de sodio y ferc-butóxido de potasio) y disilazidas de metales alcalinos (por ejemplo, disilazida de litio, disilazida de sodio y disilazida de potasio).
La base se usa en una cantidad en general de 0,1 a 100 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 4 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y sus mezclas.
El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 5 se puede aislar y purificar mediante un medio de purificación y separación conocido, como se describe más adelante, o puede someterse a la etapa siguiente sin dicho aislamiento y purificación.
Etapa 4:
La presente etapa es un método para someter el compuesto representado por la fórmula 5 y el ácido borónico o el éster de ácido borónico representado por la fórmula 6, que es un producto disponible en el mercado o puede ser producido mediante un método conocido, a una reacción de acoplamiento, o sometiendo el compuesto representado por la fórmula 5 y el compuesto orgánico de estaño representado por la fórmula 7, que es un producto disponible en el mercado o puede ser producido mediante un método conocido, a una reacción de acoplamiento para obtener el compuesto representado por la fórmula 8.
La presente etapa aso se puede llevar a cabo por el mismo método que en la etapa 1.
Etapa 5:
La presente etapa es un método para desproteger el grupo protector P2 del compuesto representado por la fórmula 8 para obtener el compuesto representado por la fórmula 9. La desprotección puede llevarse a cabo por un método generalmente conocido, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981), o un método equivalente al mismo.
Por ejemplo, cuando se utiliza un grupo ácido p-toluenosulfónico como grupo protector P2, es preferible utilizar un agente de desprotección como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o fluoruro de tetrabutilamonio. Dicho agente de desprotección se usa en una cantidad, en general, de 0,5 a 100 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 8 (1 mol).
Además, cuando se usa un grupo tritilo como un grupo protector P2, es preferible utilizar un agente de desprotección como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio, un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético y ácido sulfúrico). Dicho agente de desprotección se usa en una cantidad, en general, de 0,5 a 100 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 8 (1 mol).
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y
1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), y sus mezclas. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto de fórmula 9 así obtenido se puede aislar y purificar mediante un medio de purificación por separación conocido, como se describe más adelante, o puede someterse a la etapa siguiente sin dicho aislamiento y purificación. Etapa 6:
La presente etapa es un método para desproteger el grupo protector P1 para el grupo amino del compuesto representado por la fórmula 9 para obtener el compuesto representado por la fórmula 10. La desprotección puede llevarse a cabo por un método generalmente conocido, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981), o un método equivalente al mismo.
Cuando un grupo ferc-butiloxicarbonilo se usa como el grupo protector P1, la desprotección se lleva a cabo preferentemente en condiciones ácidas. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico y ácido tósico. El ácido se usa en una cantidad preferentemente de aproximadamente 1 a 100 equivalentes basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 9 (1 mol).
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), y sus mezclas. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C a 100 °C, y preferentemente de 0 °C a 50 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 10 se puede aislar y purificar mediante un medio de purificación y separación conocido, como se describe más adelante, o puede someterse a la etapa siguiente sin dicho aislamiento y purificación.
Etapa 7:
La presente etapa es un método para someter el grupo amino del compuesto representado por la fórmula 10 a una reacción de amidación con ácido acrílico o un haluro de ácido acrílico para obtener el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención.
Cuando se utiliza ácido acrílico, el ácido acrílico se usa en una cantidad en general de 0,5 a 10 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 5 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 10 (1 mol), en presencia de un condensador.
Los ejemplos del condensador incluyen N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforil azida (DPPA), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitrisdimetilaminofosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP), fosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyAOP), hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio (BroP), hexafluorofosfato de cloro-tris(pirrolidin-1-il)fosfonio (PyCroP), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y clorhidrato de 4-(5,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina (DMTMM). Los ejemplos del aditivo utilizado en el presente documento incluyen 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y N-hidroxisuccinimida (HOSu).
Dicha sustancia se usa en una cantidad, en general, de 1 a 100 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 10 (1 mol).
Además, puede añadirse una base, según sea necesario.
Los ejemplos de dicha base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, W-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina y N,N-dimetilanilina), sales de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio e hidruro de sodio) y alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ferc-butóxido de sodio y ferc-butóxido de potasio).
La base se usa en una cantidad, en general, de 1 a 100 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 10 (1 mol).
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), y sus mezclas.
El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 °C a 100 °C.
Cuando se utiliza un haluro del ácido acrílico, el haluro de. ácido se usa en una cantidad, en general, de 0,5 a 10 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 5 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 10 (1 mol). Cabe señalar que el haluro del ácido es un producto disponible en el mercado o puede producirse según un método conocido.
Además, puede añadirse una base, según sea necesario. Los ejemplos de dicha base incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, W-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina y N,N-dimetilanilina), sales de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio e hidruro de sodio) y alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ferc-butóxido de sodio y ferc-butóxido de potasio).
La base se usa en una cantidad, en general, de 1 a 100 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 10 (1 mol).
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), y sus mezclas.
El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 °C a 100 °C.
En el método de producción descrito anteriormente, se lleva a cabo la "conexión de un esqueleto de pirrolopirimidina con el compuesto representado por la fórmula 2" (etapa 1) y la "introducción del compuesto representado por la fórmula 6 o la fórmula 7 en el esqueleto de pirrolopirimidina" (etapa 4) sucesivamente. Sin embargo, este orden se puede cambiar.
Es decir, el compuesto también se puede sintetizar en el orden de "introducción del compuesto representado por la fórmula 6 o la fórmula 7 en un esqueleto de pirrolopirimidina" (etapa 4) y luego "conexión del esqueleto de pirrolopirimidina con el compuesto representado por la fórmula 2" (etapa 1).
Específicamente, el compuesto representado por la fórmula 1 se somete a etapas individuales en el orden de etapa 2, etapa 3, etapa 4 y etapa 1, para que el compuesto pueda ser inducido al compuesto representado por la fórmula 8. Las condiciones aplicadas en cada etapa son las mismas que las descritas anteriormente.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (I) de la presente invención y un intermedio del mismo pueden aislarse y purificarse con facilidad según medios de separación y purificación conocidos. Los ejemplos de tales medios de separación y purificación incluyen concentración, concentración al vacío, extracción con disolvente, recristalización, reprecipitación, cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa, cromatografía en columna y cromatografía preparativa en capa fina.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene isómeros ópticos, estereoisómeros, tautómeros o isómeros rotacionales, todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos en el compuesto de la presente invención. Además, el compuesto de la presente invención también incluye un racemato o una sustancia ópticamente activa resuelta a partir del racemato.
Además, el compuesto de la presente invención también incluye los siguientes tautómeros:
El compuesto de la presente invención o una de sus sales puede ser un cristal. Incluso si la forma cristalina es una única forma o una mezcla polimórfica, se incluyen ambos en el compuesto de la presente invención o una de sus sales. Dicho cristal se puede producir cristalizando el presente compuesto según un método de cristalización conocido. El compuesto de la presente invención o una de sus sales puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato, y ambos están incluidos en el compuesto de la presente invención o una de sus sales. Los compuestos marcados con isótopos (por ejemplo, deuterio, 3H, 13C, 14C, 35S y 125I) se incluyen también en el compuesto de la presente invención o una de sus sales.
En el presente documento también se describe un profármaco del compuesto de la presente invención o una de sus sales. El profármaco significa un compuesto que se convierte en el compuesto de la presente invención o una de sus sales como resultado de una reacción con una enzima o ácido gástrico bajo condiciones fisiológicas in vivo, concretamente, un compuesto que provoca oxidación, reducción o hidrólisis enzimáticas, de modo que se cambie al compuesto de la presente invención o una de sus sales, o un compuesto que sufre hidrólisis por la acción del ácido gástrico, de modo que se cambie al compuesto de la presente invención o una de sus sales. Además, dicho profármaco del compuesto de la presente invención o una de sus sales también puede ser un compuesto que cambia al compuesto de la presente invención o una de sus sales en condiciones fisiológicas como se describe en "Iyakuhin no Kaihatsu (Desarrollo de productos farmacéuticos)", vol. 7, "Bunshi sekkei (Diseño molecular)", págs. 163-198, publicado por Hirokawa Shoten, 1990.
Una sal del compuesto de la presente invención no está particularmente limitada, siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable, y significa una sal que se emplea habitualmente en el campo de la química orgánica. Los ejemplos de dicha sal incluyen sales, como una sal con una base añadida en un grupo carboxi cuando el presente compuesto tiene el grupo carboxi, o una sal con un ácido añadido en un grupo amino o un grupo heterocíclico básico cuando el presente compuesto tiene el grupo amino o el grupo heterocíclico básico.
Los ejemplos de la sal de adición de bases incluyen: sales de metales alcalinos, como una sal de sodio o una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, como una sal de calcio o una sal de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas, como una sal de trimetilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de procaína y una sal de N,N'-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de la sal de adición de ácidos incluyen: sales de ácidos inorgánicos, como un clorhidrato, un sulfato, un nitrato, un fosfato o un perclorato; sales de ácidos orgánicos, como un acetato, un formiato, un maleato, un fumarato, un tartrato, un citrato, un ascorbato o un trifluoroacetato; y sulfonatos, como un metanosulfonato, un isetionato, un bencenosulfonato o un p-toluenosulfonato.
El compuesto de la presente invención o una de sus sales presenta una mayor actividad de inhibición selectiva sobre JAK3, que sobre JAK1 y JAK2. Además, el compuesto de la presente invención o una de sus sales tiene una acción excelente para suprimir el crecimiento de PBMC humanas. Además, el compuesto de la presente invención o una de sus sales muestra una actividad inhibidora sobre la producción de IFN-y inducida por IL-2 in vivo.
Dado que el compuesto de la presente invención o una de sus sales presenta una excelente actividad inhibidora de JAK3, es útil como agente farmacéutico para tratar una enfermedad que implica a JAK3. Además, dado que el compuesto de la presente invención o una de sus sales tiene una excelente selectividad para JAK3, es útil como agente farmacéutico con efectos secundarios reducidos, que son causados por JAK1 y JAK2 (es decir, aumento de lípidos, anemia, neutropenia, inmunosupresión).
Dicha "una enfermedad que implica a JAK3" es una enfermedad cuya incidencia disminuye y cuyos síntomas logran un alivio y una remisión, que se alivia y/o se recupera por completo mediante la deleción, la supresión y/o la inhibición de la función del JAK3. Los ejemplos de dicha enfermedad que implica a JAK3 incluyen enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis/dermatomiositis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet), enfermedad alérgica (asma bronquial, rinitis alérgica/fiebre del heno, dermatitis atópica, alergia alimentaria, anafilaxia, alergia a fármacos, urticaria, conjuntivitis), enfermedades del sistema nervioso (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer), enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), soriasis, dermatitis de contacto, diabetes,
enfermedad celíaca, enfermedades infecciosas víricas, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), rechazo de trasplante, neoplasia hemática (linfoma, leucemia) y otros tumores malignos. Entre estas enfermedades, son preferibles la soriasis, la enfermedad del injerto contra el huésped, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide, y son más preferibles la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.
En la presente descripción, el "tratamiento" incluye la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente que implican a JAK3 y, también, el alivio de los síntomas y/o el mantenimiento para la prevención de la recurrencia.
Cuando el compuesto de la presente invención o una de sus sales se utiliza como agente farmacéutico, se puede mezclar un vehículo farmacéutico con el presente compuesto, según sea necesario, y se pueden adoptar diversas formas de dosificación dependiendo del propósito del tratamiento. Como dicha forma de dosificación, se puede adoptar cualquiera de un agente oral, una inyección, un supositorio, una pomada, un inhalante o un parche. Dado que el compuesto de la presente invención o una de sus sales tiene una excelente capacidad de absorción oral, se adopta preferentemente un agente oral. Estas formas de dosificación pueden producirse mediante métodos de formulación conocidos por los expertos en la materia.
Como dichos vehículos farmacéuticos, se usan diversos tipos de sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas, que se utilizan habitualmente como materiales de preparación. Dicho vehículo se mezcla como un excipiente, un aglutinante, un disgregante o un lubricante en una preparación sólida, y también se mezcla como un disolvente, un solubilizante, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un tampón o un agente calmante en una preparación líquida. Además, también se pueden usar aditivos de formulación, como un antiséptico, un antioxidante, un agente colorante, un edulcorante o un estabilizante, según sea necesario.
En el caso de preparar una preparación sólida para uso oral, se añade un excipiente, y según sea necesario, un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un agente colorante o un agente aromatizante al compuesto de la presente invención y, posteriormente, puede producirse un comprimido, un comprimido recubierto, un gránulo, un agente en polvo o una cápsula por un método habitual.
En el caso de preparar una inyección, se añade un ajustador del pH, un tampón, un estabilizante, un agente de tonicidad o un anestésico local al compuesto de la presente invención y, posteriormente, pueden producirse inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas mediante un método habitual.
La cantidad del compuesto de la presente invención a mezclar en cada una de las formas unitarias de dosificación mencionadas anteriormente no es constante y depende de los síntomas del paciente al que se va a aplicar el presente compuesto, o de la forma de dosificación. En general, el compuesto de la presente invención se usa de modo conveniente en una dosis de aproximadamente 0,05 a 1000 mg por forma unitaria de dosificación en el caso de un agente oral, y en una dosis de aproximadamente 0,01 a 500 mg en el caso de una inyección, y en una dosis de aproximadamente 1 a 1.000 mg en el caso de un supositorio.
La dosis aplicada de un fármaco que tiene la forma de dosificación antes mencionada es diferente dependiendo de los síntomas, el peso corporal, la edad o el sexo de un paciente, y no puede determinarse incondicionalmente. El compuesto de la presente invención se puede aplicar, en general, en una dosis de aproximadamente 0,05 a 5000 mg, y preferentemente de 0,1 a 1000 mg por adulto (peso corporal: 50 kg) al día. Esta dosis se administra preferentemente a un paciente una vez al día, o se divide en 2 o 3 administraciones.
Ejemplos
En lo sucesivo, la presente invención se describirá en mayor detalle en los siguientes ejemplos. Diversos tipos de reactivos usados en los ejemplos son productos disponibles en el mercado, a menos que se indique lo contrario. Para la cromatografía en gel de sílice, se utilizó el Cartucho Biotage SNAP Ultra fabricado por Biotage, y para la cromatografía básica en gel de sílice, se utilizó el cartucho Biotage SNAP KP-NH fabricado por Biotage.
Para la cromatografía en capa fina preparativa, se usó Kieselgel TM60F254, artículo 5744, fabricado por Merck, o gel de sílice NH260F254 Plate Wako fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Para la RMN de 1H, se usó AL400 (400 MHz) fabricado por JEOL, Mercury (400 MHz) fabricado por Varian, o Inova (400 MHz) fabricado por Varian, y la medición se realizó utilizando tetrametilsilano como sustancia patrón. Además, para el espectro de masas, se utilizó Micromass ZQ o SQD fabricado por Waters, y la medición se llevó a cabo según un método de ionización por electronebulización (ESI) o un método de ionización química a presión atmosférica (APCI). Se llevó a cabo una reacción de microondas utilizando Initiator fabricado por Biotage.
Las abreviaturas tienen los siguientes significados.
s: singulete
d: doblete
t: triplete
c: cuadruplete
dd: doble doblete
dt: doble triplete
td: triple doblete
tt: triple triplete
ddd: doble doble doblete
ddt: doble doble triplete
dtd: doble triple doblete
tdd: triple doble doblete
m: multiplete
a: ancho
Boc: ferc-butoxicarbonilo
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
CDCl3: cloroformo deuterado
CD3OD: metanol deuterado THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfina)paladio
PdCl2(dppf)CH2Cl2: complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) y diclorometano PdCl2(PPh3)2: diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II)
Ejemplo de referencia 1
Ejemplo de referencia 1(1a): Trifluorometanosulfonato de 5-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclohex-1-en-1-ilo Ejemplo de referencia 1(1b): Trifluorometanosulfonato de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclohex-1-en-1-ilo Se disolvieron ferc-(3-oxociclohexil)carbamato de butilo (5,0 g) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (11,0 g) se disolvieron en THF (100 ml), y luego la solución obtenida se enfrió hasta --78 °C. Después de eso, a la solución de reacción se le añadió una solución en THF (26,0 ml) de diisopropilamida de litio 2,0 M, la temperatura de la solución de reacción aumentó hasta 0 °C, y después, la solución mixta se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio 0,5 M a la mezcla de reacción para la dilución, y luego la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica recogida se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener el compuesto (4,39 g, rendimiento: 54 %) del ejemplo de referencia 1(1a), y el compuesto (2,00 g, rendimiento: 25 %) del ejemplo de referencia 1(1b).
Ejemplo de referencia 1(1a): RMN de 1H (CDCh) 8: 5,84-5,74 (m, 1H), 4,74-4,46 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 1H), 2,77 2,63 (m, 1H), 2,38-2,18 (m, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). ESI-EM (m/z) 346 (MH+) Ejemplo de referencia 1(1b): RMN de 1H (CDCh) 8: 5,79-5,72 (m, 1H), 4,70-4,50 (m, 1H), 4,47-4,33 (m, 1H), 2,40 2,25 (m, 2H), 1,94-1,67 (m, 3H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). ESI-EM (m/z) 346 (MH+)
Ejemplo de referencia 1(2a): (3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)c¡clohex-3-en-1-¡l)carbamato de ferc-butilo
Se añadió DMF (90 ml) al compuesto (9,25 g) del ejemplo de referencia 1(1a), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10,2 g) y acetato de potasio (3,95 g), seguido de la sustitución del nitrógeno. A continuación, se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (980 mg) al resultado, y la mezcla obtenida luego se agitó a 80 °C durante 14 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. A continuación, la mezcla así obtenida se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y, a continuación, la capa orgánica reunida se lavó con agua y luego con una solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener un producto de interés (6,51 g, rendimiento: 75 %).
RMN de 1H (CDCh) 8: 6,56-6,51 (m, 1H), 4,58-4,41 (m, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 2,58-2,41 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 2H), 1,98-1,77 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (s, 12H).
ESI-MS (m/z) 324 (MH+)
Ejemplo de referencia 1(2b): (3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)c¡clohex-2-en-1-¡l)carbamato de ferc-butilo
Se obtuvo un producto de interés según el ejemplo de referencia 1(2a), excepto que se usó el compuesto del ejemplo de referencia 1(1b) en lugar del compuesto del ejemplo de referencia 1(1a).
RMN de 1H (CDCh) 8: 6,40-6,32 (m, 1H), 4,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,27-4,14 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (s, 12H).
ESI-MS (m/z) 324 (MH+)
Ejemplo de referencia 2
Ejemplo de referencia 2(1a): Trifluorometanosulfonato de 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopent-1-en-1-ilo Ejemplo de referencia 2(1b): Trifluorometanosulfonato de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopent-1-en-1-ilo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución en THF (114 ml) de hexametildisilazida de litio 1,0 M a THF (100 ml), y la mezcla obtenida se enfrió luego hasta -78 °C. Se añadió una solución de THF (100 ml) de (3-oxociclopentil)carbamato de ferc-butilo (9,0 g) a la solución de reacción durante 10 minutos. A continuación, se añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (19,4 g) a la mezcla y luego se aumentó la temperatura de la mezcla obtenida hasta 0 °C, seguido de agitación durante 10 minutos. A continuación, se añadieron a la mezcla de reacción agua, tolueno y una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M, y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con tolueno. La capa orgánica reunida se lavó sucesivamente con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio 0,5 M, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener el compuesto (8,61 g, rendimiento: 58 %) del ejemplo de referencia 2(la) y el compuesto (4,31 g, rendimiento: 29 %) del ejemplo de referencia 2(1b).
Ejemplo de referencia 2(1a): RMN de 1H (CDCh) 8: 5,62-5,56 (m, 1H), 4,87-4,67 (m, 1H), 4,49-4,23 (m, 1H), 3,07-2,76 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 332 (MH+)
Ejemplo de referencia 2(1b): RMN de 1H (CDCla) 8: 5,68-5,61 (m, 1H), 4,89-4,70 (m, 1H), 4,69-4,48 (m, 1H), 2,75-2,43 (m, 3H), 1,84-1,66 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 332 (MH+)
Ejemplo de referencia 2(2a): (3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)c¡clopent-3-en-1-¡l)carbamato de ferc-butilo
Se obtuvo un producto de interés según el ejemplo de referencia 1(2a), excepto que se usó el compuesto del ejemplo de referencia 2(1a) en lugar del compuesto del ejemplo de referencia 1(1a).
RMN de 1H (CDCla) 8: 6,50-6,45 (m, 1H), 4,76-4,58 (m, 1H), 4,37-4,19 (m, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,27 (s, 12H).
ESI-MS (m/z) 310 (MH+)
Ejemplo de referencia 2(2b): (3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)c¡clopent-2-en-1-¡l)carbamato de ferc-butilo
Se obtuvo un producto de interés según el ejemplo de referencia 1(2a), excepto que se usó el compuesto del ejemplo de referencia 2(1b) en lugar del compuesto del ejemplo de referencia 1(1a).
RMN de 1H (CDCh) 8: 6,42-6,32 (m, 1H), 4,84-4,69 (m, 1H), 4,58-4,39 (m, 1H), 2,58-2,46 (m, 1H), 2,44-2,25 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (s, 12H).
ESI-MS (m/z) 310 (MH+)
Ejemplo de referencia 3: (3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)c¡clohex-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-fercbutilo
Ejemplo de referencia 3(1): ((1S,3R)-3-H¡drox¡c¡clohex¡l)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió (1R,3S)-3-aminociclohexanol (13,7 g) en 2-metiltetrahidrofurano (140 ml) y luego se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (70 ml) a la solución obtenida. A continuación, se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (27,5 g) a la mezcla de reacción a 0 °C, y luego la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, se añadió agua a la mezcla de reacción para la dilución y luego la mezcla obtenida se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano. La capa orgánica reunida se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración al vacío. El sólido obtenido se lavó con heptano para obtener un producto de interés (22,7 g, rendimiento: 89 %).
RMN de 1H (CDCh) 8: 4,82-4,58 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 1H), 3,63-3,40 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,93-1,74 (m, 3H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,39-1,04 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 216 (MH+)
Ejemplo de referencia 3(2): (3-Oxociclohex¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo
El compuesto (21,5 g) del ejemplo de referencia 3(1) se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y, a continuación, a la solución obtenida anteriormente se añadieron sucesivamente 1-metil-2-azaadamantano N-oxilo (166 mg), una solución acuosa de bromuro de sodio 5 M (6 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). A continuación, se añadió una solución acuosa de hipoclorito de sodio al 10 % (100 ml) a la solución mixta a 0 °C, y luego la mezcla obtenida se agitó durante 1 hora. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 10 % a la mezcla de reacción a 0 °C, y la mezcla obtenida se diluyó con una solución acuosa de carbonato
de potasio al 10 % y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración al vacío. El sólido obtenido se lavó con éter diisopropílicoheptano para obtener un producto de interés (19,4 g, rendimiento: 91 %).
RMN de 1H (CDCh) 8: 4,67-4,35 (m, 1H), 4,05-3,77 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,43-2,19 (m, 3H), 2,14-1,92 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 214 (MH+)
Ejemplo de referencia 3(3): Trifluorometanosulfonato de (S)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohex-1-en-1-ilo
Se añadió gota a gota una solución en THF (160 ml) del compuesto (32,3 g) del ejemplo de referencia 3(2) a una solución en THF (780 ml) de bis(trimetilsilil)amida de sodio (60,5 g), que se había enfriado hasta -78 °C, y luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (64,3 g) a la mezcla de reacción a -78 °C, y luego la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. A continuación, se aumentó la temperatura de la mezcla de reacción hasta 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación, se añadieron agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a la mezcla de reacción, luego se aumentó la temperatura de la mezcla obtenida hasta la temperatura ambiente y luego se extrajo la mezcla con tolueno. La capa orgánica reunida se lavó con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio 1 M, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración al vacío. Se añadió heptano al residuo obtenido y el sólido precipitado se recogió por filtración y luego se lavó con heptano para obtener un producto de interés (41,6 g, rendimiento: 79 %).
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,84-5,74 (m, 1H), 4,74-4,46 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 1H), 2,77-2,63 (m, 1H), 2,38-2,18 (m, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 346 (MH+)
Ejemplo de referencia 3(4): (3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-tercbutilo
A una solución en tolueno (450 ml) del compuesto (32,8 g) del ejemplo de referencia 3(3) se añadieron sucesivamente bis(pinacolato)diboro (26,5 g), acetato de potasio (28,0 g), trifenilfosfina (2,49 g) y PdCh(PPh3)2 (3,33 g). La temperatura de la mezcla obtenida se aumentó hasta 60 °C y luego la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, luego se añadió tolueno a la mezcla y después de eso la mezcla así obtenida se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración al vacío. Al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo-heptano y carbón activado, y la mezcla obtenida se dejó en reposo durante 1 hora y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y luego se añadió ciclohexano-heptano al residuo obtenido. El sólido precipitado se recogió por filtración y luego se lavó con ciclohexano-heptano para obtener un producto de interés (21,3 g, rendimiento: 69 %).
RMN de 1H (CDCls) 8: 6,56-6,51 (m, 1H), 4,58-4,41 (m, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 2,58-2,41 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 2H), 1.98- 1,77 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (s, 12H).
ESI-MS (m/z) 324 (MH+)
Ejemplo de referencia 4: (3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)carbamato de (R)-tercbutilo
Se obtuvo un producto de interés según el ejemplo de referencia 3, excepto que se usó (1S,3R)-3-aminociclohexanol en lugar del (1R,3S)-3-aminociclohexanol.
RMN de 1H (CDCls) 8: 6,56-6,51 (m, 1H), 4,58-4,41 (m, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 2,58-2,41 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 2H), 1.98- 1,77 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (s, 12H).
ESI-MS (m/z) 324 (MH+)
Ejemplo de referencia 5: (3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohept-3-en-1-¡l)carbamato de terc-butilo
Se obtuvo un producto de interés según el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó (3-oxocicloheptil)carbamato de terc-butilo en lugar del (3-oxociclohexil)carbamato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCls) 8: 6,91-6,84 (m, 1H), 4,66-4,43 (m, 1H), 3,77-3,58 (m, 1H), 2,52-2,37 (m, 2H), 2,30-2,12 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,61 (s a, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,26 (s, 12H).
ESI-MS (m/z) 338 (MH+)
Tabla 1
Ejemplo 1: N-(3-(5-Fenil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida (compuesto 1)
Ejemplo 1(1): (3-(5-Yodo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de fercbutilo (compuesto 1(1))
A 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,97 g), el compuesto (9,39 g) del ejemplo de referencia 1(2a) y fosfato tripotásico (10,2 g) se le añadieron 1,4-dioxano (66 ml) y agua (11 ml), seguido de la sustitución del nitrógeno, y después se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (1,41 g) a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a 100 °C durante 14 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. A continuación, la mezcla así obtenida se filtró a través de Celite. Luego, el filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica reunida luego se lavó con agua y luego con solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener (3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo. El anterior compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se añadió DMF (100 ml) al compuesto obtenido y luego la mezcla obtenida se enfrió hasta 0 °C. Después, se añadió N-yodosuccinimida (6,21 g) a la mezcla, y luego la mezcla obtenida se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio 0,5 M a la mezcla de reacción, y luego la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó con agua y luego con una solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 3-(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato. El producto de yodo obtenido se sometió a la reacción posterior sin purificación adicional.
Se añadió DMF (80 ml) al producto de yodo obtenido, y luego la mezcla obtenida se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió hidruro de sodio al 60 % (1,72 g), y luego se añadió cloruro de para-toluenosulfonilo (4,46 g) a la mezcla de reacción y la mezcla obtenida se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió agua helada a la mezcla
de reacción y la capa de agua se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó con agua y luego con una solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener un producto de interés (7,29 g, rendimiento: 63 %).
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,92 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,05-5,92 (m, 1H), 4,76-4,60 (m, 1H), 4,14-3,97 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, J = 15,9 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,49-2,29 (m, 3H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 595 (MH+)
Ejemplo 1(2): N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acrilam¡da (compuesto 1)
Al compuesto 1(1) (100 mg), ácido fenilborónico (41 mg) y fosfato tripotásico (89,2 mg), se le añadieron 1,4-dioxano (1,8 ml) y agua (0,3 ml), seguido de la sustitución del nitrógeno. A continuación, se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (12,3 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida luego se agitó a 100 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. A continuación, la mezcla así obtenida se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica reunida se lavó con agua y luego con solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida.
Se añadieron THF (1,0 ml) y una solución en THF (1,0 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M al residuo obtenido y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener (3-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo. El compuesto obtenido se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se añadieron metanol (1 ml) y una solución de 1,4-dioxano (1 ml) de ácido clorhídrico 4 M al compuesto obtenido y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La atmósfera se ajustó a una atmósfera de nitrógeno, después se añadieron diclorometano (3 ml) y diisopropiletilamina (1 ml) a la mezcla de reacción y, a continuación, la mezcla obtenida se enfrió hasta 0 °C. Luego, se añadió cloruro de acriloílo (0,1 ml) a la mezcla de reacción, y después la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadieron sucesivamente una solución acuosa de amoníaco, cloroformo y metanol a la mezcla de reacción y la mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y la capa orgánica reunida se lavó con una solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, cloroformo:metanol) para obtener el compuesto del título (34,2 mg, rendimiento: 59 %).
RMN de 1H (CDCh-CDaOD) 8: 8,77 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 6H), 6,29 (dd, J = 1,7, 16,8 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 10,2, 16,8 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 1,7, 10,2 Hz, 1H), 5,50-5,44 (m, 1H), 4,28-4,17 (m, 1H), 2,69-2,46 (m, 2H), 1,94-1,54 (m, 4H). ESI-MS (m/z) 345 (MH+)
Ejemplo 2: N-(3-(5-(T¡ofen-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 2)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó ácido tiofen-2-ilborónico en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,48-12,41 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 3,3, 5,1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 1,1, 3,3 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 10,1, 17,0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2,2, 17,0 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,2, 10,1 Hz, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 4,02-3,87 (m, 1H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 1,98-1,74 (m, 3H), 1,53-1,36 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 351 (MH+)
Ejemplo 3: N-(3-(5-(T¡ofen-3-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 3)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó ácido tiofen-3-ilborónico en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,42-12,14 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,9, 5,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,1,2,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 10,3, 16,9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,2, 10,3 Hz, 1H), 5,36-5,31 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 1,91-1,72 (m, 3H), 1,54-1,41 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 351 (MH+)
Ejemplo 4: N-(3-(5-(Furan-3-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 4)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó ácido furan-3-ilborónico en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,74 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,43-6,41 (m, 1H), 6,29 (dd, J = 1,7, 17,1 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 10,0, 17,1 Hz, 1H), 5,78-5,72 (m, 1H), 5,65 (dd, J = 1,7, 10,0 Hz, 1H), 4,33-4,22 (m,
1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,91-1,73 (m, 2H).
ESI-MS (m/z) 335 (MH+)
Ejemplo 5: N-(3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 5)
Se añad¡ó DMF (6,2 ml) al compuesto 1(1) (740 mg) y tr¡but¡l(furan-2-¡l)estannano (890 mg), segu¡do de la sust¡tuc¡ón del n¡trógeno. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó PdCl2(PPh3)2 (87 mg) a la mezcla de reacc¡ón, y la mezcla obten¡da luego se ag¡tó con calentam¡ento a 100 °C durante 2 horas. A cont¡nuac¡ón, se añad¡eron a la mezcla de reacc¡ón una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y acetato de et¡lo, y la mezcla obten¡da se ag¡tó y luego se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se extrajo con acetato de et¡lo, y la capa orgán¡ca reun¡da se lavó con una soluc¡ón sal¡na saturada, luego se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y después se concentró a pres¡ón reduc¡da.
El res¡duo obten¡do se d¡solv¡ó en THF (5 ml), luego se añad¡ó a la soluc¡ón obten¡da una soluc¡ón en THF (5 ml) de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1,0 M. La mezcla obten¡da de esta manera se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó tampón fosfato 0,067 M (pH 7,4) a la mezcla de reacc¡ón, y luego la mezcla obten¡da se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca recog¡da se lavó con soluc¡ón sal¡na saturada, luego se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo) para obtener (3-(5-(furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo.
El compuesto obten¡do se somet¡ó a la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se añad¡eron metanol (3 ml) y una soluc¡ón en 1,4-d¡oxano (4 ml) de ác¡do clorhídr¡co 4 M al producto de acoplam¡ento obten¡do, y luego la mezcla obten¡da se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. La atmósfera se ajustó a una atmósfera de n¡trógeno, después se añad¡eron d¡clorometano (6,2 ml) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (2,21 ml) a la mezcla de reacc¡ón y, a cont¡nuac¡ón, la mezcla obten¡da se enfr¡ó hasta 0 °C. Luego, se añad¡ó cloruro de acr¡loílo (0,20 ml) a la mezcla de reacc¡ón, y después la mezcla obten¡da se ag¡tó durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, se añad¡eron suces¡vamente una soluc¡ón acuosa de amoníaco, cloroformo y metanol a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla así obten¡da se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se extrajo con cloroformo y la capa orgán¡ca reun¡da se lavó con una soluc¡ón sal¡na saturada, luego se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (cloroformo:metanol) para obtener el compuesto del título (348 mg, rend¡m¡ento: 84 %).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 8,76 (s, 1H), 7,54-7,44 (m, 2H), 6,51-6,12 (m, 4H), 5,73-5,57 (m, 2H), 4,39-4,27 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,17-1,60 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 335 (MH+)
Ejemplo 6: (R)-N-(3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 6)
Ejemplo 6(1): (3-(5-Yodo-7-tos¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)carbamato de (R)-tercbut¡lo (compuesto 6(1))
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(1), excepto que se usó el compuesto del ejemplo de referenc¡a 4 en lugar del compuesto del ejemplo de referenc¡a 1(2a).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,92 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,02-5,96 (m, 1H), 4,76-4,63 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,90-2,76 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,51-2,27 (m, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 595 (MH+)
Ejemplo 6(2): (R)-N-(3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 6)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 5, excepto que se usó el compuesto 6(1) en lugar del compuesto 1(1).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,53-12,38 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 0,7, 2,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,0, 3,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 0,7, 3,2 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 10,0, 17,1 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 2,4, 17,1 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,4, 10,0 Hz, 1H), 5,52-5,46 (m, 1H), 4,08-3,93 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, J = 5,9 Hz, 2H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,59-1,43 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 335 (MH+)
Ejemplo 7: (S)-N-(3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 7)
Ejemplo 7(1): 4-Cloro-5-yodo-7-tr¡t¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d1p¡r¡m¡d¡na (compuesto 7(1))
Se añad¡ó cloruro de tr¡t¡lo (134 g) a una soluc¡ón en cloroformo (1 L) de 4-cloro-5-yodo-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (111 g) y tr¡et¡lam¡na (84 ml) con enfr¡am¡ento en h¡elo. La mezcla obten¡da se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y luego la mezcla de reacc¡ón se concentró. Se añad¡ó metanol (400 ml) al res¡duo obten¡do y, a cont¡nuac¡ón, el sól¡do
se recogió por filtración, luego se lavó con metanol y luego se secó para obtener el compuesto del título (204 g, rendimiento: 98 %).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,27 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 9H), 7,15-7,11 (m, 6H).
ESI-MS (m/z) 522 (MH+)
Ejemplo 7(2): 4-Cloro-5-(furan-2-¡l)-7-tr¡t¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡rim¡d¡na (compuesto 7(2))
En una atmósfera de nitrógeno, una solución en 1,4-dioxano (750 ml) del compuesto 7(1) (78,3 g) y Pd(PPh3)4 (8,7 g) se calentó hasta 90 °C y, a continuación, se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 1 M (180 ml) de ácido 2-furilborónico (21,4 g) a la solución de reacción durante 6 horas. La mezcla de reacción después se agitó a 90 °C durante 3 horas, y luego el disolvente de reacción se eliminó por destilación a presión reducida. A continuación, se añadió agua (1 L) al residuo y luego la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica recogida se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se añadió metanol al residuo obtenido. El sólido se recogió por filtración, luego se lavó con metanol y se secó para obtener el compuesto del título (59,8 g, rendimiento: 86 %).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,31 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 9H), 7,19-7,15 (m, 6H), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) 462 (MH+)
Ejemplo 7(3): (3-(5-(Furan-2-¡l)-7-tr¡t¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo (compuesto 7(3))
En una atmósfera de nitrógeno, una solución en 1,4-dioxano (150 ml) del compuesto 7(2) (13,4 g), Pd(PPh3)4 (1,68 g), el compuesto del ejemplo de referencia 3 (10,32 g) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (32 ml) se agitaron a 105 °C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se le añadieron acetato de etilo y agua. A continuación, la mezcla obtenida se dispensó y la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (15,69 g, rendimiento: 87 %).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,52 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 9H), 7,22-7,17 (m, 6H), 6,43 (dd, J = 2,9, 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,72-5,69 (m, 1H), 4,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,47 2,37 (m, 1H), 2,11-1,94 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 623 (MH+)
Ejemplo 7(4): (S)-3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolof2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-senam¡na (compuesto 7(4))
Una solución mixta del compuesto 7(3) (12,3 g), 2-propanol (120 ml) y una solución acuosa de ácido mesílico 2 M (50 ml) se agitó a 85 °C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, luego se le añadió agua y el disolvente orgánico se eliminó por destilación a presión reducida. La capa de agua se lavó con acetato de etilo y luego la capa de agua se convirtió en una capa básica con hidróxido de sodio 5 M. A continuación, se extrajo con una mezcla disolvente de cloroformo-etanol (4/1). El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró a presión reducida. Los sólidos obtenidos se reunieron, luego se lavaron con acetato de etilo y luego se secaron para obtener el compuesto del título (4,32 g, rendimiento: 78 %).
RMN de 1H (CD3OD) 8: 8,69 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 3,1, 2,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,64-5,61 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 281 (MH+)
Ejemplo 7(5): (S)-N-(3-(5-(Puran-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 7)
Se añadió una solución en acetonitrilo (5,17 ml) de cloruro de acriloílo 2 M a una solución del compuesto 7(4) (2,76 g), etanol (100 ml) y diisopropiletilamina (2,01 ml) con enfriamiento en hielo durante 10 minutos. A continuación, se añadió agua a la solución de reacción, y luego el disolvente orgánico se eliminó por destilación a presión reducida. El sólido precipitado se recogió por filtración y luego se lavó con agua y acetato de etilo. El resultado se secó para obtener el compuesto del título (3,03 g, rendimiento: 92 %).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,46 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 17,2, 9,9 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 17,0, 2,4 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 10,1,2,4 Hz, 1H), 5,50-5,47 (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 16,9, 5,1 Hz, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 335 (MH+)
Ejemplo 8: N-(3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clopent-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 8)
E^mplo_8i1^_(^;í ^ ;Y o d ^^ ;tosil; 7H^^roloj2,3; d ^^^ !Íd in ;4; il_)c^^gen;t; 3; en;1^_)carbamato_d^jerc;bu;tiJo_(compu^3to 8(1))
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(1), excepto que se usó el compuesto del ejemplo de referencia
2(2a) en lugar del compuesto del ejemplo de referencia 1(2a).
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,94 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,19-6,14 (m, 1H), 4,97-4,86 (m, 1H), 4,63-4,46 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,72 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 581 (MH+)
Ejemplo 8(2): N-(3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolof2.3-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)c¡clopent-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 8)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 5, excepto que se usó el compuesto 8(1) en lugar del compuesto 1(1).
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,78 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 6,47 (dd, J = 2,0, 3,2 Hz, 1H), 6,34-6,26 (m, 2H), 6,15 (dd, J = 10,2, 17,1 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 1,6, 10,1 Hz, 1H), 5,63-5,60 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 321 (MH+)
Ejemplo 9: N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clopent-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 9)
Ejemplo 9(1): 4-Cloro-5-vodo-7-tos¡l-7H-p¡rrolof2,3-d1p¡r¡m¡d¡na (compuesto 9(1))
Se añad¡ó DMF (100 ml) a 4-cloro-5-yodo-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (10 g), y luego la mezcla obten¡da se enfr¡ó hasta 0 °C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó h¡druro de sod¡o al 60 % (2,15 g), y luego cloruro de p-toluenosulfon¡lo (8,19 g) a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla así obten¡da se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. Después de eso, se añad¡ó agua helada a la mezcla de reacc¡ón y la capa de agua se extrajo después con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca reun¡da se lavó con agua y luego con una soluc¡ón sal¡na saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo) para obtener un producto de ¡nterés (14,1 g, rend¡m¡ento: 91 %).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,75 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H). ESI-MS (m/z) 434 (MH+)
Ejemplo 9(2): 4-Cloro-5-fen¡l-7-tos¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d1p¡r¡m¡d¡na (compuesto 9(2))
Se añad¡eron 1,4-d¡oxano (18 ml) y agua (3 ml) al compuesto 9(1) (1,71 g), ác¡do fen¡lborón¡co (530 mg) y fosfato tr¡potás¡co (1,67 g), segu¡do de la sust¡tuc¡ón del n¡trógeno. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó PdCh(dppf)CH2Ch (280 mg) a la mezcla de reacc¡ón, y la mezcla obten¡da luego se ag¡tó a 60 °C durante 3 horas. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente, luego se le añad¡eron acetato de et¡lo y agua, y después la mezcla obten¡da se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca reun¡da se lavó con agua y luego con una soluc¡ón sal¡na saturada. El resultado después se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo) para obtener un producto de ¡nterés (1,21 g, 84 %).
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,79 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). ESI-MS (m/z) 384 (MH+)
Ejemplo 9(3): N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clopent-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 9)
Se añad¡eron 1,4-d¡oxano (1,8 ml) y agua (0,3 ml) al compuesto 9(2) (125 mg), el compuesto del ejemplo de referenc¡a 2(2a) (127 mg) y fosfato tr¡potás¡co (181 mg), segu¡do de la sust¡tuc¡ón del n¡trógeno. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó PdCh(dppf)CH2Cl2 (25 mg) a la mezcla de reacc¡ón, y la mezcla obten¡da luego se ag¡tó a 100 °C durante 4 horas. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente, luego se le añad¡eron acetato de et¡lo y agua, y después la mezcla obten¡da se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca reun¡da se lavó con agua y luego con una soluc¡ón sal¡na saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da.
Al res¡duo obten¡do se le añad¡eron THF (1 ml) y una soluc¡ón en THF (1 ml) de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1,0 M y la mezcla obten¡da se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y luego se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (cloroformo:metanol) para obtener (3-(5-fen¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clopent-3-en-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo.
Se añad¡eron metanol (2 ml) y una soluc¡ón en 1,4-d¡oxano (2 ml) de ác¡do clorhídr¡co 4 M al compuesto obten¡do anter¡ormente, y la mezcla obten¡da luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. La atmósfera se conv¡rt¡ó en una atmósfera de n¡trógeno y luego se añad¡eron a la mezcla de reacc¡ón d¡clorometano (3,0 ml) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,0 ml). La mezcla obten¡da se enfr¡ó hasta 0 °C. Se añad¡ó cloruro de acr¡loílo (0,1 ml) a la mezcla de reacc¡ón y luego la mezcla obten¡da se ag¡tó durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, se añad¡eron suces¡vamente una soluc¡ón acuosa de amoníaco, cloroformo y metanol a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla así obten¡da se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Poster¡ormente, la mezcla de reacc¡ón se extrajo con cloroformo y la capa orgán¡ca reun¡da luego se lavó con una soluc¡ón sal¡na saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da.
El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener el compuesto del título (74,7 mg, rendimiento: 60 %).
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,78 (s, 1H), 7,42-7,23 (m, 6H), 6,30-6,21 (m, 1H), 6,18-6,04 (m, 1H), 5,68-5,59 (m, 1H), 5,41 5,34 (m, 1H), 4,63-4,51 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,58-2,46 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 331 (MH+)
Ejemplo 10: N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolof2.3-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l)c¡clopent-2-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 10)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 9(3), excepto que se usó el compuesto del ejemplo de referencia 2(2b) en lugar del compuesto del ejemplo de referencia 2(2a).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,79 (s, 1H), 7,59-7,18 (m, 6H), 6,23 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 10,5, 17,1 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H), 5,41-5,34 (m, 1H), 4,95-4,75 (m, 1H), 2,87-2,65 (m, 2H), 2,47-2,31 (m, 1H), 1,72-1,57 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 331 (MH+)
Ejemplo 11: N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohept-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 11)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 9(3), excepto que se usó el compuesto del ejemplo de referencia 5 en lugar del compuesto del ejemplo de referencia 2(2a).
RMN de 2H (CDCla) 8: 8,75 (s, 1H), 7,44-7,26 (m, 6H), 6,24-6,16 (m, 2H), 5,90-5,82 (m, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,18 4,08 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 2H), 2,14-1,76 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 2H).
ESI-MS (m/z) 359 (MH+)
Ejemplo 12: N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 12)
Ejemplo 12(1): (3-(5-Yodo-7-tos¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l)carbamato de tere-butilo (compuesto 12(1))
Se añadieron 1,4-dioxano (78 ml) y agua (13 ml) a 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡na (3,89 g), el ejemplo de referencia 1 (2b) (12,3 g) y fosfato tripotásico (13,4 g), seguido de la sustitución del nitrógeno. A continuación, se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (1,85 g) a la mezcla de reacción y después la mezcla obtenida se agitó a 100 °C durante 14 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, luego se le añadieron acetato de etilo y agua, y después la mezcla obtenida se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica reunida se lavó con agua y luego con una solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener (3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-2-en-1-il)carbamato de tere-butilo.
Se añadió DMF (50 ml) al compuesto obtenido anteriormente, y luego la mezcla obtenida se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió N-yodosuccinimida (4,03 g) a la mezcla de reacción y luego la mezcla obtenida se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio 0,5 M a la mezcla de reacción, y luego la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó con agua y luego con una solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener (3-(5-yodo- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-2-en-1-il)carbamato de tere-butilo.
Se añadió DMF (50 ml) al producto de yodo obtenido y luego la mezcla obtenida se enfrió hasta 0 °C. Después, se añadió hidruro de sodio al 60 % (1,01 g) y luego cloruro de p-toluenosulfonilo (2,63 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla así obtenida se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió agua helada a la mezcla de reacción y la capa de agua se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó con agua y luego con una solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener un producto de interés (2,41 g, rendimiento: 16 %).
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,94 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,88-5,79 (m, 1H), 4,78-4,64 (m, 1H), 4,54-4,36 (m, 1H), 2,58-2,28 (m, 5H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,89 (s a, 2H), 1,77-1,64 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
ESI-MS (m/z) 595 (MH+)
Ejemplo 12(2): N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 12)
Se añadieron 1,4-dioxano (1,8 ml) y agua (0,3 ml) al compuesto 12(1) (30 mg), ácido fenilborónico (10 mg) y fosfato tripotásico (32 mg), seguido de la sustitución del nitrógeno. A continuación, se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (7,4 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida luego se agitó a 100 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, luego se le añadieron acetato de etilo y agua, y después la mezcla obtenida se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica reunida se lavó con agua y luego con una solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida.
Se añadieron THF (1,0 ml) y una solución en THF (1,0 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M al residuo obtenido, y la mezcla obtenida se agitó luego a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener (3-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-2-en-1-il)carbamato de ferc-butilo.
Se añadieron metanol (1 ml) y una solución en 1,4-dioxano (1 ml) de ácido clorhídrico 4 M al compuesto obtenido anteriormente, y la mezcla obtenida luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La atmósfera se convirtió en una atmósfera de nitrógeno y luego se añadieron a la mezcla de reacción diclorometano (1 ml) y diisopropiletilamina (0,1 ml). La mezcla así obtenida se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de acriloílo (0,012 ml) a la mezcla de reacción y luego la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadieron sucesivamente una solución acuosa de amoníaco, cloroformo y metanol a la mezcla de reacción y después la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica recogida se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener el compuesto del título (18 mg). RMN de 1H (CDCh) 8: 8,81 (s, 1H), 7,50-7,28 (m, 6H), 6,22 (dd, J = 1,2, 17,0 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 10,4, 17,0 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 1,3, 10,4 Hz, 1H), 5,36-5,26 (m, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 2,74-2,56 (m, 1H), 2,46-2,27 (m, 1H), 1,98-1,32 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 345 (MH+)
Ejemplo 13: N-(3-(5-(T¡ofen-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 13)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 12(2), excepto que se usó ácido tiofen-2-ilborónico en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,83-8,53 (m, 1H), 7,47-6,76 (m, 4H), 6,28-5,84 (m, 2H), 5,68-5,28 (m, 2H), 4,46-4,16 (m, 1H), 2,58-2,11 (m, 2H), 1,93-1,26 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 351 (MH+)
Ejemplo 14: N-(3-(5-(T¡ofeno-3-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 14)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 12(2), excepto que se usó ácido tiofen-3-ilborónico en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,76 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 2,9, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 1,0, 4,9 Hz, 1H), 6,28-6,21 (m, 1H), 6,15-6,06 (m, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5,53-5,48 (m, 1H), 4,46-4,34 (m, 1H), 2,52-2,24 (m, 2H), 2,05-1,39 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 351 (MH+)
Ejemplo 15: N-(3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 15)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 5, excepto que se usó el compuesto 12(1) en lugar del compuesto 1(1).
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,78 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 1,9, 2,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 0,7, 2,9 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,6, 17,0 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 10,5, 17,1 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 5,57-5,53 (m, 1H), 4,57-4,46 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,03-1,72 (m, 3H), 1,67-1,52 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 335 (MH+)
Ejemplo 16: N-(3-(5-(Furan-3-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l)acr¡lam¡da (compuesto 16)
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 9, excepto que se usó ácido furan-3-ilborónico en lugar del ácido fenilborónico, y que se usó el compuesto del ejemplo de Referencia 1(2b) en lugar del compuesto del ejemplo de referencia 2(2a). ESI-MS (m/z) 335 (MH+)
Ejemplo comparativo 1: N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)metacr¡lam¡da
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó cloruro de metacriloílo en lugar del cloruro de acriloílo.
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,76 (s, 1H), 7,46-7,21 (m, 6H), 5,73-5,64 (m, 1H), 5,49-5,40 (m, 1H), 5,38-5,32 (m, 1H), 4,29 4,11 (m, 1H), 2,79-2,45 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 3H), 1,92-1,77 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 3H).
ESI-MS (m/z) 359 (MH+)
Ejemplo comparativo 2: (E)-N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)but-2-enam¡da
Se añadieron metanol (1 ml) y una solución en 1,4-dioxano (1 ml) de ácido clorhídrico 4 M al (3-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)carbamato de ferc-butilo (50 mg) obtenido en el ejemplo 1(2), y la mezcla obtenida luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. La atmósfera se convirtió en una atmósfera de nitrógeno y luego se añadieron a la mezcla de reacción diclorometano (2 ml) y diisopropiletilamina (0,2 ml). A continuación, la mezcla así obtenida se enfrió hasta 0 °C. Después, se añadió cloruro de (E)-but-2-enoílo (0,02 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadieron sucesivamente una solución acuosa de amoníaco, cloroformo y metanol a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y la capa orgánica reunida luego se lavó con una solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener el compuesto del título (41,1 mg, rendimiento: 90 %).
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,82-8,70 (m, 1H), 7,50-7,21 (m, 6H), 6,95-6,70 (m, 1H), 5,94-5,79 (m, 1H), 5,53-5,39 (m, 1H), 4,30-4,07 (m, 1H), 2,75-2,41 (m, 2H), 1,97-1,53 (m, 7H).
ESI-MS (m/z) 359 (MH+)
Ejemplo comparativo 3: N-(3-{5-{3-Cianofenil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó ácido (3-cianofenil)borónico en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,80 (s, 1H), 7,70-7,43 (m, 5H), 6,34-6,09 (m, 2H), 5,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,51-5,38 (m, 1H), 4,35-4,14 (m, 1H), 2,82-2,66 (m, 1H), 2,62-2,47 (m, 1H), 2,01-1,59 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 370 (MH+)
Ejemplo comparativo 4: N-(3-(5-(p-Tol¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó ácido p-tolilborónico en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,75 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25-7,12 (m, 4H), 6,29 (dd, J = 1,9, 17,1 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 10,2, 17.1 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 1,9, 10,2 Hz, 1H), 5,49 (s a, 1H), 4,27-4,09 (m, 1H), 2,67-2,43 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,99 1,50 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 359 (MH+)
Ejemplo comparativo 5: N-(3-(5-(3-Fluorofen¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó ácido (3-fluorofenil)borónico en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,77 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,17-6,98 (m, 3H), 6,34-6,15 (m, 2H), 5,70-5,63 (m, 1H), 5,56-5,48 (m, 1H), 4,28-4,16 (m, 1H), 2,77-2,46 (m, 2H), 2,02-1,61 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 363 (MH+)
Ejemplo comparativo 6: N-(3-(5-(P¡r¡d¡n-3-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,81 (s, 1H), 8,54-8,49 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 6,31 (dd, J = 2,2, 17,1 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 9,5, 17,1 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,2, 9,5 Hz, 1H), 5,42-5,36 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 1,86-1,65 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 346 (MH+)
Ejemplo comparativo 7: N-(3-(5-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2), excepto que se usó 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol en lugar del ácido fenilborónico.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,23-12,19 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,27 (dd, J = 9,9, 16,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,2, 9,9 Hz, 1H), 5,44 5,36 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,05-1,78 (m, 3H), 1,59-1,43 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 349 (MH+)
Ejemplo comparativo 8: N-(3-(5-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 5, excepto que se usó 2-(tributilestannil)pirimidina en lugar del tributil(furan-2-il)estannano.
RMN de 1H (CDCh) 8: 8,82 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,26 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,2, 17.1 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 9,8, 17,1 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,2, 9,8 Hz, 1H), 5,53-5,47 (m, 1H), 4,41-4,32 (m, 1H), 3,02 2,93 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,09-1,77 (m, 4H).
ESI-MS (m/z) 347 (MH+)
Ejemplo comparativo 9: N-(3-(5-(Benzofuran-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)acr¡lam¡da
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo 1(2). excepto que se usó ác¡do benzofuran-2-¡lborón¡co en lugar del ác¡do fen¡lborón¡co.
RMN de 1H (CDCla) 8: 8.81 (s. 1H). 7.73 (s. 1H). 7.63-7.55 (m, 1H). 7.51 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.38-7.22 (m, 2H). 7.19 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 6.74 (s. 1H). 6.31 (dd. J = 1.6. 17.0 Hz. 1H). 6.16 (dd. J = 10.1. 17.0 Hz. 1H). 5.79-5.75 (m. 1H).
5.64 (dd. J = 1.6. 10.1 Hz. 1H). 4.41-4.32 (m. 1H). 2.92-2.82 (m. 1H). 2.66-2.54 (m. 1H). 2.02-1.91 (m. 1H). 1.89-1.61 (m. 3H).
ESI-MS (m/z) 385 (MH+)
Ejemplo comparat¡vo 10: 4-(C¡clohex-1-en-1-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na
Se añad¡eron 1.4-d¡oxano (2.0 ml) y agua (0.3 ml) a 4-cloro-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na (30 mg). 2-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano (48.8 mg) y fosfato tr¡potás¡co (124 mg). segu¡do de la sust¡tuc¡ón del n¡trógeno. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó PdCl2(dppf)CH2Cl2 (28.5 mg) a la mezcla de reacc¡ón. y la mezcla obten¡da luego se ag¡tó a 100 °C durante 14 horas. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente. luego se le añad¡eron acetato de et¡lo y agua. y después la mezcla obten¡da se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se extrajo con acetato de et¡lo y la capa orgán¡ca reun¡da se lavó con agua y luego con una soluc¡ón sal¡na saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo) para obtener un producto de ¡nterés (15 mg. rend¡m¡ento: 38 %).
RMN de 1H (CDCla) 8: 9.90-9.64 (m. 1H). 8.83 (s. 1H). 7.31 (dd. J = 2.4. 3.7 Hz. 1H). 6.91-6.85 (m. 1H). 6.74 (dd. J = 2.0. 3.7 Hz. 1H). 2.80-2.64 (m. 2H). 2.43-2.27 (m. 2H). 1.93-1.71 (m. 4H).
ESI-MS (m/z) 200 (MH+)
Ejemplo comparativo 11
Ejemplo comparat¡vo 11(1a): ((1S.3R)-3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo
Ejemplo comparat¡vo 11(1b): ((1S.3S)-3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se añad¡eron 1.4-d¡oxano (72 ml) y agua (12 ml) a 4-cloro-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na (2.0 g). el compuesto del ejemplo de referenc¡a 3 (5.1 g) y fosfato tr¡potás¡co (6.9 g). segu¡do de la sust¡tuc¡ón del n¡trógeno. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1.4 g) a la mezcla de reacc¡ón y después la mezcla obten¡da se ag¡tó a 100 °C durante 14 horas. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente. luego se le añad¡eron cloroformo y agua. y la mezcla obten¡da luego se f¡ltró a través de Cel¡te.
El f¡ltrado se extrajo con cloroformo y la capa orgán¡ca reun¡da se lavó con agua y luego con una soluc¡ón sal¡na saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (hexano:acetona) para obtener el producto de acoplam¡ento correspond¡ente. El producto de acoplam¡ento obten¡do se usó en la reacc¡ón poster¡or s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se añad¡eron THF (200 ml) y un catal¡zador de carbono palad¡o al 10 % (2.0 g) al producto de acoplam¡ento obten¡do. La atmósfera se conv¡rt¡ó en una atmósfera de h¡drógeno y luego la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 14 horas. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y luego se lavó con THF. Después de eso. el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (hexano:acetona) para obtener el producto de acoplam¡ento correspondente (3.12 g. rend¡m¡ento: 76 %).
ESI-MS (m/z) 317 (MH+)
Se añad¡ó DMF (30 ml) al producto de acoplam¡ento obten¡do (3.04 g). y luego la mezcla obten¡da se enfr¡ó hasta 0 °C. Después. se añad¡ó N-yodosucc¡n¡m¡da (2.59 g) a la mezcla de reacc¡ón y luego la mezcla obten¡da se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de h¡drogenosulf¡to de sod¡o 0.5 M a la mezcla de reacc¡ón. y luego la mezcla obten¡da se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca reun¡da se lavó con agua y luego con una soluc¡ón sal¡na saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (hexano:acetona) para obtener el producto de yodo correspondente. El producto de yodo obten¡do de este modo se usó en la reacc¡ón poster¡or s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se añad¡ó DMF (36 ml) al producto de yodo obten¡do y luego la mezcla obten¡da se enfr¡ó hasta 0 °C. Después. se añad¡ó h¡druro de sod¡o al 60 % (0.72 g). y luego cloruro de p-toluenosulfon¡lo (1.86 g) a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla así obten¡da se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó agua helada a la mezcla de reacc¡ón y la capa de agua se extrajo después con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca reun¡da se lavó con agua y luego con una
solución salina saturada. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener el producto de tosilo correspondiente (4,22 g, rendimiento: 74 %).
ESI-MS (m/z) 597 (MH+)
Se añadió DMF (42 ml) al producto de tosilo (4,20 g) y tributil(furan-2-il)estannano (5,03 g), seguido de la sustitución del nitrógeno. A continuación, se añadió PdCh(PPh3)2 (494 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida luego se agitó con calentamiento a 100 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadieron a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la mezcla así obtenida se agitó y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica recogida se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener el compuesto del ejemplo comparativo 11(1a) (1,71 g, rendimiento: 45 %) y el compuesto del ejemplo comparativo 11(1b) (1,99 g, rendimiento: 53 %), respectivamente.
Ejemplo comparativo 11(1a) RMN de 1H (CDCh) 8: 8,94 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,55-6,51 (m, 2H), 4,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,55-3,37 (m, 1H), 3,09 (tt, J = 3,2, 11,7 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,15-1,94 (m, 2H), 1,88-1,53 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,50-1,20 (m, 2H), 1,18-1,02 (m, 1H).
ESI-MS (m/z) 537 (MH+)
Ejemplo comparativo 11(1b) RMN de 1H (CDCla) 8: 8,96 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,61-6,54 (m, 2H), 4,57 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,25-3,03 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,88-1,39 (m, 7H).
ESI-MS (m/z) 537 (MH+)
Ejemplo comparativo 11(a): N-((1S.3R)-3-(5-(Furan-2-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da
El compuesto del ejemplo comparativo 11(1a) (1,70 g) se disolvió en THF (8,5 ml) y luego se añadió a la solución una solución en THF (6,3 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió tampón fosfato 0,067 M (pH 7,4) a la mezcla de reacción y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica recogida se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetona) para obtener el producto destosilado correspondiente. El producto destosilado obtenido se usó en la reacción posterior sin purificación adicional.
Se añadieron metanol (10 ml) y una solución en 1,4-dioxano (10 ml) de ácido clorhídrico 4 M al producto destosilado obtenido y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La atmósfera se convirtió en una atmósfera de nitrógeno y luego se añadieron a la mezcla de reacción diclorometano (20 ml) y diisopropiletilamina (5,28 ml). Después de eso, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de acriloílo (0,49 ml) a la mezcla y luego la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadieron sucesivamente una solución acuosa de amoníaco, cloroformo y metanol a la mezcla de reacción y la mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica recogida se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener el compuesto del título (657 mg, rendimiento: 62 %). RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,38 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 10,0, 16,8 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 2,4, 10,0 Hz, 1H), 3,75-3,56 (m, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,02-1,62 (m, 5H), 1,47 (dt, J = 9,4, 12,3 Hz, 1H), 1,34-1,06 (m, 2H).
ESI-MS (m/z) 337 (MH+)
Ejemplo comparativo 11(b): N-((1S,3S)-3-(5-(Furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)ciclohexil)acrilamida
El compuesto del título se obtuvo según el ejemplo comparativo 11(a), excepto que se usó el compuesto del ejemplo
comparativo 11(1b) en lugar del compuesto del ejemplo comparativo 11(1a).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,39 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 0,7, 3,2 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 10,1, 17,1 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 2,3, 17,1 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 2,3, 10,1 Hz, 1H), 4,19-4,03 (m, 1H), 3,76-3,56 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,73-1,46 (m, 6H).
ESI-MS (m/z) 337 (MH+)
Ejemplo comparativo 12: N-(3-(5-Fen¡l-7H-p¡rrolof2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)acr¡lam¡da
El compuesto del título se obtuvo según el método descrito en la publicación internacional n.° WO 2013/085802. ESI-MS (m/z) 341 (MH+)
Tabla 2-1
Tabla 2-2
Tabla 3-1
continuación
Tabla 3-2
Ejemplos de prueba
El compuesto según la presente invención se evaluó mediante los siguientes métodos de prueba.
Ejemplo de prueba 1: Prueba con respecto a la acción para inhibir diversas actividades de la cinasa JAK (in vitro) 1) Medición de la actividad inhibidora de la cinasa JAK1
Se midió la actividad del compuesto de la presente invención para inhibir la actividad de la cinasa JAK1.
Entre los materiales para la medición de esta actividad inhibidora, se adquirieron un péptido sustrato y una proteína cinasa como sigue. Como dicho péptido sustrato, se adquirió un péptido sustrato para el kit de ensayo QSS Assist™ JAK1-MSA (Carna Biosciences, Inc.). Como dicha proteína cinasa, se adquirió una proteína JAK1 humana recombinante purificada (Carna Biosciences, Inc.).
El método para medir la actividad inhibidora es como sigue. En primer lugar, cada uno de los compuestos de la presente invención se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO), y luego se preparó una dilución en serie usando DMSO. Posteriormente, una solución de dilución en serie del compuesto (la concentración final de DMSO tras una reacción
cinasa: 5,0 %) o DMSO (concentración final: 5,0 %) se mezcló con una solución que comprendía el péptido sustrato (concentración final: 1 j M), cloruro de magnesio (concentración final: 5 mM) y ATP (concentración final: 75 j M) en un tampón para la reacción cinasa (HEPES 20 mM (pH 7,5), ditiotreitol 2 mM y Triton X-100 al 0,01 %. A continuación, se añadió además una proteína JAK1 a la solución mixta y después la mezcla obtenida se incubó a 25 °C durante 120 minutos para llevar a cabo una reacción cinasa. A la solución de reacción se le añadió EDTA hasta una concentración final de 30 mM para terminar la reacción. Por último, utilizando LabChip EZ Reader II (Perkin Elmer Corp.), un péptido sustrato no fosforilado (S) y un péptido fosforilado (P) se sometieron a electroforesis capilar de microcanales, de modo que los dos péptidos se separaron uno del otro y luego se detectaron. La cantidad de una reacción de fosforilación se obtuvo basándose en las alturas de los picos de S y P, y la concentración del compuesto capaz de inhibir el 50 % de la reacción de fosforilación se definió como valor de CI50 (nM). Los datos obtenidos se muestran en una tabla a continuación.
2) Medición de la actividad inhibidora de la cinasa JAK2
Se midió la actividad del compuesto de la presente invención para inhibir la actividad de la cinasa JAK2.
Entre los materiales para la medición de esta actividad inhibidora, se adquirieron un péptido sustrato y una proteína cinasa como sigue. Como dicho péptido sustrato, se adquirió FL-Peptide 22 (Perkin Elmer Corp.). Como dicha proteína cinasa, se adquirió una proteína jAK2 humana recombinante purificada (Carna Biosciences, Inc.).
El método para medir la actividad inhibidora es como sigue. En primer lugar, se preparó una dilución en serie del compuesto de la presente invención por el mismo método que el descrito en la sección anterior con respecto a JAK1. Esta solución de dilución en serie (la concentración final de DMSO tras una reacción cinasa: 5,0 %) o DMSO (concentración final: 5,0 %) se mezcló con una solución que comprendía el péptido sustrato (concentración final: 1 j M), cloruro de magnesio (concentración final: 10 mM) y ATP (concentración final: 10 j M) en un tampón para la reacción cinasa (Tris 15 mM (pH 7,5), ditiotreitol 2 mM y Tween 20 al 0,01 %). A continuación, se añadió además una proteína JAK2 a la solución mixta y después la mezcla obtenida se incubó a 25 °C durante 80 minutos para llevar a cabo una reacción cinasa. A la solución de reacción se le añadió EDTA hasta una concentración final de 30 mM para terminar la reacción. Después de la terminación de la reacción, la medición y el análisis de datos se llevaron a cabo por los mismos métodos que los descritos en la sección anterior con respecto a JAK1.
3) Medición de la actividad inhibidora de la cinasa JAK3
Se midió la actividad del compuesto de la presente invención para inhibir la actividad de la cinasa JAK3.
Entre los materiales para la medición de esta actividad inhibidora, se adquirieron un péptido sustrato y una proteína cinasa como sigue. Como dicho péptido sustrato, se adquirió un péptido sustrato para el kit de ensayo QSS Assist™ JAK3-MSA (Carna Biosciences, Inc.). Como dicha proteína cinasa, se adquirió una proteína JAK3 humana recombinante purificada (Carna Biosciences, Inc.).
El método para medir la actividad inhibidora es como sigue. En primer lugar, se preparó una dilución en serie del compuesto de la presente invención por el mismo método que el descrito en la sección anterior con respecto a JAK1. Esta solución de dilución en serie (la concentración final de DMSO tras una reacción cinasa: 5,0 %) o DMSO (concentración final: 5,0 %) se mezcló con una solución que comprendía el péptido sustrato (concentración final: 1 j M), cloruro de magnesio (concentración final: 5 mM) y ATP (concentración final: 5 j M) en un tampón para la reacción cinasa (HEPES 20 mM (pH 7,5), ditiotreitol 2 mM y Triton X-100 al 0,01 %. A continuación, se añadió además una proteína JAK3 a la solución mixta y después la mezcla obtenida se incubó a 25 °C durante 80 minutos para llevar a cabo una reacción cinasa. A la solución de reacción se le añadió EDTA hasta una concentración final de 30 mM para terminar la reacción. Después de la terminación de la reacción, la medición y el análisis de datos se llevaron a cabo por los mismos métodos que los descritos en la sección anterior con respecto a JAK1.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 4
continuación
A partir de los resultados mencionados anteriormente, se descubrió que el compuesto de la presente invención presentaba una actividad inhibidora de JAK3 extremadamente fuerte y que tenía una selectividad para JAK3 que era 100 veces o más mayor que la selectividad para JAK1 o JAK2 en términos del valor de CI50. Por el contrario, los compuestos de los ejemplos comparativos 1, 2 y 8 presentaron una actividad inhibidora de JAK3 que era 20 veces o más atenuada en comparación con el compuesto de la presente invención. De forma análoga, el compuesto del ejemplo comparativo 10 también presentó una actividad inhibidora de JAK3 que era 100 veces o más atenuada en comparación con el del presente compuesto, y no se observó la selectividad del compuesto del ejemplo comparativo 10 para JAK1 ni JAK2.
Ejemplo de prueba 2: Prueba relacionada con el crecimiento de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC)
Se midió la actividad del compuesto de la presente invención para inhibir la reacción de crecimiento dependiente de IL-2 de PBMC humanas, que es causado por JAK3 (Arthritis Rheum. 2010, 62(8): 2283-2293).
Utilizando un medio que comprendía PHA-M 10 pg/ml (Sigma) (que es RPMI-1640 (Sigma) que comprende suero humano de tipo AB al 10 % (MP Biomedicals)), se cultivaron PBMC humanas (CTL) (densidad celular: 1 x 106 células/ml) a 37 °C en un recipiente de cultivo que contenía dióxido de carbono al 5 % durante 3 días. A continuación, el cultivo se lavó cuatro veces con RPMI-1640 y luego se añadió un medio (RPMI-1640 que comprende suero humano de tipo AB al 10 %) al cultivo resultante para preparar una suspensión celular. Las células (1 x 104 células por pocillo) y el compuesto diluido en serie de la presente invención se añadieron a cada pocillo de una microplaca con fondo en U de 96 pocillos, y la mezcla así obtenida se cultivó a 37 °C en un recipiente de cultivo que contenía dióxido de carbono al 5 % durante 30 minutos. Después de la finalización del cultivo, al cultivo se le añadió IL-2 humana recombinante (Peprotech) a una concentración final de 2 ng/ml, y después la mezcla obtenida se agitó a 37 °C en un recipiente de cultivo que contenía dióxido de carbono al 5 % durante 2 días (1 x 104 células/100 pl/cada pocillo). Después de la finalización del cultivo, el resultado se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se añadieron 100 pl de CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega) al resultado, seguido de su remoción. A continuación, la mezcla de reacción se dejó en reposo durante 10 minutos y luego se midió la cantidad de luminiscencia derivada de células vivas en cada pocillo utilizando un lector de microplacas (TECAN). Se calculó la tasa de inhibición del presente compuesto del crecimiento celular provocado por la estimulación con IL-2, y se definió como valor de CI50 la concentración del compuesto capaz de inhibir el 50 % del crecimiento celular (nM). Los datos obtenidos se muestran en una tabla a continuación.
Tabla 5
A partir de los resultados mencionados anteriormente, se descubrió que el compuesto de la presente invención presentaba una actividad inhibidora del crecimiento extremadamente fuerte, y tenía un valor de CI50 con respecto a la supresión del crecimiento de PBMC humanas que era de aproximadamente 100 nM o menos. Por el contrario, los valores de CI50 de los compuestos de los ejemplos comparativos se atenuaron (1000 nM o más).
Ejemplo de prueba 3: Evaluación de la capacidad de absorción oral
El compuesto de la presente invención se suspendió o disolvió en HCl 0,1 N y solución acuosa de HPMC al 0,5 %, y luego la suspensión o solución obtenida se administró por vía oral a ratones BALB/cA. Se extrajo sangre del fundus, 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas después de completar la administración oral, y luego se obtuvo plasma de la sangre extraída. La concentración del compuesto en el plasma obtenido se midió por LCMS, y luego se obtuvo el valor del área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo (AUC). Como resultado, el compuesto de la presente invención presentó una buena capacidad de absorción oral.
Ejemplo de prueba 4: Prueba de producción de IFN-v inducida por IL-2 de ratón
Se midió la actividad inhibidora del compuesto de la presente invención y los compuestos de los ejemplos comparativos sobre la producción de IFN-y inducida por IL-2 de ratón causada por JAK3 (Arthritis Rheum. 2010, 62(8): 2283-2293; Inflammation Research, 2015, 64(1): 41-51).
Se dividieron ratones BALB/c macho de siete semanas de edad (Charles River Japón) en cinco grupos (6 ratones por grupo), concretamente, un grupo de vehículo, un grupo del compuesto 7 (1 mpk), un grupo del compuesto 7 (3 mpk), un grupo del ejemplo comparativo 12 (1 mpk) y un grupo del ejemplo comparativo 12 (3 mpk). El compuesto 7 y el compuesto del ejemplo comparativo 12 se administraron cada uno al grupo de 1 mpk y al grupo de 3 mpk mediante administración oral en dosis de 1 mg/kg y 3 mg/kg, respectivamente. Treinta minutos después, una solución mixta de un anticuerpo de captura de IFN-y (BD Biosciences, 10 pg/ratón) e IL-2 humana recombinante (Peprotech, 10 pg/ratón) se administraron por vía intraperitoneal en un volumen de 200 pl al grupo del vehículo, al grupo del compuesto 7 (1 mpk), al grupo del compuesto 7 (3 mpk), al grupo del ejemplo comparativo 12 (1 mpk) y al grupo del ejemplo comparativo 12 (3 mpk). Tres horas después de la administración de IL-2, se extrajo sangre de los cinco grupos, y se midió la concentración de IFN-y en el suero usando el ensayo de captura in vivo de BD para IFN-y de ratón (BD Biosciences). La cantidad relativa de IFN-y generada por la estimulación con IL-2 se calculó según la siguiente fórmula de cálculo:
Cantidad relativa de IFN-y (%) = (concentración de IFN-y de cada grupo) x 100 / (concentración de IFN-y del grupo de vehículo),
y los resultados se muestran en la figura 1 (valor medio ± error estándar: con respecto al vehículo, prueba de Dunnett, *: p < 0,05, ***: p <0,001; con respecto al ejemplo comparativo 12 (3 mpk), prueba t de Student. ##: p < 0,01).
A partir de los resultados mencionados anteriormente, el compuesto de la presente invención presentó una inhibición estadísticamente significativa de la producción de IFN-y in vivo. Por otro lado, el compuesto del ejemplo comparativo 12 no presentó una acción inhibidora de la producción de IFN-y tan significativa como la observada en el compuesto de la presente invención.
Ejemplo de ensayo 5: Efecto terapéutico sobre la artritis reumatoide
Se usó la artritis inducida por colágeno, que es un modelo experimental de ratón para la artritis reumatoide. Se puntuaron los síntomas clínicos de la artritis y, usando las puntuaciones obtenidas como indicadores, se confirmó la acción del compuesto de la presente invención por administración oral. A ratones macho DBA/1 de siete semanas de edad (Charles River Laboratories Japón, Inc.) se les administró una solución (emulsión) de 10 pl/cuerpo, que se había obtenido mezclando una solución de colágeno de tipo 2 bovino 4 mg/ml (Collagen Research Center) con un adyuvante completo de Freund (DIFCO) en cantidades iguales, mediante inyección intradérmica dorsal (inmunización inicial). Veintiún días después de la inmunización inicial, a los ratones se les administró una solución (emulsión) de 10 pl/cuerpo, que se había obtenido mezclando una solución de colágeno bovino de tipo 24 mg/ml (Collagen Research Center) con un adyuvante incompleto de Freund (DIFCO) en cantidades iguales, mediante inyección intradérmica en la base de la cola del mismo (refuerzo) para inducir una reacción de artritis (Arthritis Rheum., 2010, 62(8): 2283-2293). El compuesto de la presente invención y tofacitinib se administraron continuamente a los ratones en una dosis de 50 mg/kg (50 mpk), dos veces al día, por vía oral, durante 15 días a partir de los 8 días posteriores al día de aplicación del refuerzo (que se define como día 0), mientras que a los ratones se les administró de forma continua prednisolona en una dosis de 0,3 mg/kg (3 mpk), una vez al día, por vía oral, durante 15 días a partir de los 8 días posteriores al día de aplicación del refuerzo. En el día 8, día 11, día 14, día 17 y día 22, los síntomas clínicos de la artritis se puntuaron por observación a simple vista y luego se confirmó la acción del compuesto de la presente invención. Se puntuaron los síntomas clínicos de cada extremidad (0: sin cambio, 1: un dedo hinchado, 2: dos o más dedos hinchados, 3: empeine hinchado, 4: todos los dedos hinchados y también la muñeca o el tobillo hinchados), y se definió la puntuación total de las cuatro extremidades como una puntuación para un ratón individual (la puntuación más alta: 16).
Como resultado, se descubrió que el compuesto de la presente invención mostraba un excelente efecto terapéutico sobre la artritis reumatoide.
El valor medio de las puntuaciones de los síntomas clínicos (un total de cuatro extremidades) se calculó según la siguiente fórmula de cálculo:
Valor medio de las puntuaciones de los síntomas clínicos (total de cuatro extremidades) = valor medio de las puntuaciones de los síntomas clínicos de la extremidad anterior derecha valor medio de las puntuaciones de los síntomas clínicos de la extremidad anterior izquierda valor medio de las puntuaciones de los síntomas clínicos de la extremidad posterior derecha valor medio de las puntuaciones de los síntomas clínicos de la extremidad posterior izquierda. Los resultados se muestran en la figura 2.
Ejemplo de ensayo 6: Efecto terapéutico sobre la esclerosis múltiple
Se usó la encefalomielitis autoinmunitaria experimental, que es un modelo experimental de ratón para la esclerosis múltiple. A ratones SJL/J macho de ocho semanas de edad (Charles River Laboratories Japón, Inc.) se les administró una solución mixta (emulsión), que se había obtenido mezclando una solución salina acuosa normal (1 mg/ml) de un péptido (Toray Research Center, Inc.) correspondiente a 139-151 residuos de una proteína proteolipídica con un adyuvante completo de Freund (DIFCO) que comprendía Tuberculosis micobacteriana (H37Ra) muertos 4 mg/ ml en cantidades iguales, mediante inyección intradérmica en una cantidad de 100 pl cada una en dos sitios de la porción dorsal de cada ratón, para inducir la encefalomielitis. Siete días después del día de aplicación de la inmunización (que se define como día 0), el compuesto de la presente invención se administró continuamente a los ratones durante 4 semanas mediante administración oral dos veces al día. En el día 0, día 2, día 5, y días 7 a 35, los síntomas clínicos de encefalomielitis se observaron a simple vista y luego se confirmó la acción del compuesto de la presente invención. Los síntomas clínicos observados se puntuaron (0: sin síntomas, 1: cola debilitada, 1,5: ptosis completa de la cola, 2: ataxia, 3: ligera parálisis de las patas traseras, 3,5: parálisis de las patas traseras, 4: parálisis completa de las patas traseras, 4,5: parálisis de las cuatro extremidades, muerte, 5: muerte).
Como resultado, se descubrió que el compuesto de la presente invención mostraba un excelente efecto terapéutico sobre la esclerosis múltiple.
Claims (11)
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una de sus sales:
en la que X representa -CH=CH-, -NH-, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno; y n representa un número entero de 0 a 2.
2. El compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, en el que X es -CH=CH-, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, y n es 0 o 1.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, o una de sus sales, en el que, en la fórmula (I), la siguiente estructura
es una cualquiera de las siguientes estructuras:
y en la fórmula (I), la siguiente estructura
es una cualquiera de las siguientes estructuras:
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales, en el que el compuesto es N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)cidohex-3-en-1-il)acrilamida o (S )-N-(3-(5-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)acrilamida.
5. Un inhibidor de JAK3 que comprende, como principio activo, el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde la composición farmacéutica es una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad que implica a JAK3 seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso, enfermedades inflamatorias intestinales, soriasis, dermatitis de contacto, diabetes, enfermedad celíaca, enfermedades infecciosas víricas, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), rechazo de trasplante, neoplasia hemática y otros tumores malignos.
8. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad es la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales, para su uso como un agente farmacéutico.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales, para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican a JAK3 seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso, enfermedades inflamatorias intestinales, soriasis, dermatitis de contacto, diabetes, enfermedad celíaca, enfermedades infecciosas víricas, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), rechazo de trasplante, neoplasia hemática y otros tumores malignos.
11. El compuesto para su uso según la reivindicación 10, en donde la enfermedad es la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.
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