ES2610708T3 - Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana - Google Patents

Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana Download PDF

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ES2610708T3
ES2610708T3 ES13710940.1T ES13710940T ES2610708T3 ES 2610708 T3 ES2610708 T3 ES 2610708T3 ES 13710940 T ES13710940 T ES 13710940T ES 2610708 T3 ES2610708 T3 ES 2610708T3
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cycloalkyl
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Stanley D'andrea
David R. Langley
B. Narasimhulu Naidu
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en la que: R1 es N(R6)(R7); R2 es hidrógeno, halo o alquilo; R3 es alquilo, cicloalquilo o Ar1; R4 es alquilo o haloalquilo; R5 es alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (Ar2)alquilo, cicloalquilo, (alquil)cicloalquilo, (Ar2)cicloalquilo, (alquil)CO, (haloalquil)CO, ((cicloalquil)alquil)CO, (Ar2)CO, ((Ar2)alquil)CO, ((Ar2)alquil)OCO, ((Ar2)alquil)NHCO o ((Ar2)alquil)COCO; o R6 es ((trialquilsilil)alquil)OCO, (benciloxi)alquilCO, (fenoxialquil)CO, (isoindolinodionil)alquil)CO, (((dialquil)cicloalcoxi)alquil)CO, (fenoxialquil)CO o (dihalobenzodioxolil)CO; R7 es hidrógeno o alquilo; o N(R6)(R7) tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; y Ar1 es fenilo, piridinilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftalenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo, indolilo, dihidroindolilo, benztiazolilo o benzotiazolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, fenoxi, benciloxi, tioalquilo y acetamido; o Ar1 es o Ar2 es fenilo, bifenilo, pirazolilo, indolilo o fluorenonilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de la replicacion del virus de la inmunodeficiencia humana Antecedentes de la invencion
La presente divulgacion se refiere generalmente a compuestos, composiciones y sus usos para el tratamiento de la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La presente divulgacion proporciona nuevos inhibidores del VIH, composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos y estos compuestos para su uso en el tratamiento de la infeccion por VIH.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiologico responsable del smdrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad fatal caracterizada por la destruccion del sistema inmune y la incapacidad para luchar contra infecciones oportunistas que amenazan la vida. Las estadfsticas recientes indican que tanto como 33 millones de personas en todo el mundo estan infectadas con el virus (UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, diciembre de 1998). Ademas del gran numero de individuos ya afectados, el virus continua propagandose. Los estimados desde 1998 senalan cerca de 6 millones de nuevas infecciones solamente ese ano. En el mismo ano hubo aproximadamente 2,5 millones de muertes asociadas al VIH y al SIDA.
Hay actualmente un numero de farmacos antivmcos disponible para combatir la infeccion. Estos farmacos pueden dividirse en clases basandose en la protema vmca a la que se dirigen o su modo de accion. En particular, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, darunavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir y tipranavir son inhibidores competitivos de la aspartil proteasa expresada por el VIH. Zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, emtricitibina, tenofovir y abacavir son inhibidores de nucleosido o nucleotido de la transcriptasa inversa que se comportan como imitadores de sustrato para detener la smtesis del ADNc vmco. Los inhibidores distintos de nucleosido de la transcriptasa inversa nevirapina, delavirdina, efavirenz y etravirina inhiben la smtesis del ADNc vmico a traves de un mecanismo no competitivo. Efuvirtida y maraviroc inhiben la entrada del virus a la celula hospedadora. Un inhibidor de la integrasa del VIH, raltegravir (MK-0518, Isentress®), tambien se ha aprobado para usar en el tratamiento de patentes con experiencia, y esta claro que esta clase de inhibidores es muy eficaz como parte de un regimen de combinacion que contiene inhibidores de VIH de diferentes clases.
Usados solos, estos farmacos son eficaces reduciendo la replicacion vmca: sin embargo, el efecto es solamente temporal ya que el virus desarrolla rapidamente resistencia a todos los agentes conocidos usados como monoterapia. Sin embargo, la terapia de combinacion se ha mostrado muy eficaz tanto reduciendo el virus como suprimiendo la emergencia de resistencia en un numero de pacientes. En los EE.UU., donde la terapia de combinacion esta ampliamente disponible, el numero de muertes relacionadas con el VIH ha disminuido drasticamente (Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860).
Desafortunadamente, no todos los pacientes responden y un gran numero falla esta terapia. De hecho, los estudios iniciales sugieren que aproximadamente un 30-50 % de los pacientes falla finalmente al menos un farmaco en la combinacion supresora. El fallo del tratamiento en muchos casos esta provocado por la emergencia de resistencia vmca. La resistencia vmca a su vez esta provocada por la tasa de replicacion del VIH-1 durante el transcurso de la infeccion combinada con la tasa de mutacion vmca relativamente alta asociada a la polimerasa vmca y a la carencia de adherencia de individuos infectados por VIH tomando sus medicaciones prescritas. Claramente, hay una necesidad de nuevos agentes antivmcos, preferentemente con actividad contra virus ya resistentes a los farmacos actualmente aprobados. Otros factores importantes incluyen la seguridad mejorada y un regimen de dosificacion mas conveniente que muchos de los farmacos actualmente aprobados.
Se han desvelado compuestos que inhiben la replicacion del VIH. Vease el documento WO2007131350, el documento WO2009062285, el documento WO2009062288, el documento WO2009062289, el documento WO2009062308, el documento WO2010130034, el documento WO2010130842, el documento WO2011015641, el documento WO2011076765, el documento WO 2012/033735, el documento WO2012003497 y el documento WO2012003498.
La presente invencion proporciona ventajas tecnicas, por ejemplo, los compuestos son nuevos y son utiles en el tratamiento del VIH. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmaceuticos, por ejemplo, con respecto a uno o mas de sus mecanismos de accion, union, eficiencia de inhibicion, selectividad de diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.
Descripcion de la invencion
La presente invencion abarca compuestos de Formula I, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables, sus composiciones farmaceuticas y su uso inhibiendo la integrasa de VIH y tratando aquellos infectados con VIH o SIDA.
Un aspecto de la invencion es un compuesto de Formula I
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imagen1
donde:
R1 es N(R6)(R7);
R2 es hidrogeno, halo o alquilo;
R3 es alquilo, cicloalquilo, o Ar1;
R4 es alquilo o haloalquilo;
R5 es alquilo;
R6 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (Ar2)alquilo, cicloalquilo, (alquil)cicloalquilo, (Ar^cicloalquilo, (alquil)Co, (haloalquil)CO, ((cicloalquil)alquil)CO, (Ar2)CO, ((Ar2)alquil)CO, ((Ar2)alquil)OCO, ((Ar2)alquil)NHCO, o ((Ar2)alquil)COCO;
o R6 es ((trialquilsilil)alquil)OCO, (benciloxi)alquilCO, (fenoxialquil)CO, (isoindolinodionil)alquil)CO,
(((dialquil)cicloalcoxi)alquil)Co, (fenoxialquil)CO, o (dihalobenzodioxolil)CO;
R7 es hidrogeno o alquilo;
o N(R6)(R7) tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; y
Ar es fenilo, piridinilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftalenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo, indolilo, dihidroindolilo, benztiazolilo, o benzotiazolilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, fenoxi, benciloxi, tioalquilo y acetamido;
1
o Ar1 es
o
imagen2
Ar2
es fenilo, bifenilo, pirazolilo, indolilo, o fluorenonilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde:
R1 es N(R6)(R7);
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R es hidrogeno;
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R3 es Ar1;
R4 es alquilo;
R5 es alquilo;
R6 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (Ar2)alquilo, cicloalquilo, (alquil)CO,
((cicloalquM)alquil)CO, (Ar2)CO, ((Ar2)alquil)CO, ((Ar2)alquil)OCO, ((Ar2)alquil)NHCO, o ((Ar2)alquil)COCO;
o R6 es ((trialquilsilil)alquil)OCO, (benciloxi)alquilCO, (fenoxialquil)CO, (isoindolinodionil)alquil)CO,
(((dialquil)cicloalcoxi)alquil)CO, (fenoxialquil)CO, o (dihalobenzodioxolil)CO;
R7 es hidrogeno o alquilo;
o donde N(R6)(R7) tomado en conjunto es pirrolidinilo o piperidinilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi;
Ar1 es cromanilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, fenoxi, benciloxi, tioalquilo y acetamido; y
Ar2 es fenilo, pirazolilo, indolilo, o fluorenonilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde R2 es hidrogeno.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde R3 es Ar1.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde R4 es alquilo.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde R6 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, (Ar2)alquilo, cicloalquilo, (alquil)CO, ((cicloalquil)alquil)CO, (Ar2)CO, ((Ar2)alquil)CO,
((Ar2)alquil)OCO, ((Ar2)alquil)NHCO, o ((Ar2)alquil)COCO.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde N(R6)(R7) tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde N(R6)(R7) tomado en conjunto es pirrolidinilo o piperidinilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde Ar1 es cromanilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, fenoxi, benciloxi, tioalquilo y acetamido.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde Ar2 es fenilo, pirazolilo, indolilo, o fluorenonilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, donde Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi.
Para un compuesto de Formula I, el alcance de cualquier caso de un sustituyente de variable, incluyendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ar1 y Ar2, puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otro caso de un sustituyente de variable. Como tal, la invencion incluye combinaciones de diferentes aspectos.
A menos que se especifique otra cosa, estos terminos tienen los siguientes significados. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Alquilo" incluye un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 10 carbonos, mas preferiblemente de 1 a 6 carbonos. "Alquinilo" incluye un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 10 carbonos, mas preferiblemente de 2 a 6 carbonos, con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" incluye un sistema anular monodclico compuesto por 3 a 7 carbonos. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isomeros halogenados de monohalo a perhalo. Los terminos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isomeros lineales y ramificados para la porcion hidrocarburo. Los terminos entre parentesis o entre multiples parentesis pretenden aclarar relaciones de union para los expertos en la tecnica. Por ejemplo, un termino tal como ((R)alquilo) se refiere a un sustituyente alquilo sustituido adicionalmente con el sustituyente R.
La invencion incluye todas las formas de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmaceuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la
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actividad fisiologica o toxicidad de los compuestos y como tal, funcionan como equivalentes farmacologicos. Estas sales pueden fabricarse de acuerdo con tecnicas organicas comunes empleando reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sales anionicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales cationicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invencion existen en formas estereoisomericas. La invencion incluye todas las formas estereoisomericas de los compuestos, incluyendo enantiomeros y diastereomeros. Se conocen en la tecnica procedimientos para fabricar y separar estereoisomeros. La invencion incluye todas las formas tautomericas de los compuestos. La invencion incluye atropisomeros e isomeros rotacionales.
La invencion pretende incluir todos los isotopos de atomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferente numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isotopos de la invencion pueden prepararse generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procesos analogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isotopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos pueden tener una diversidad de usos potenciales, por ejemplo como estandares y reactivos en la determinacion de la actividad biologica. En el caso de isotopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar de forma favorable las propiedades biologicas, farmacologicas o farmacocineticas.
Procedimientos biologicos
Inhibicidn de la replicacion del VIH. Un virus NL-Rluc recombinante se construyo en el que una seccion del gen nef de NL4-3 se reemplazo por el gen de la Luciferasa de Renilla. El virus NL-Rluc se preparo por co-transfeccion de dos plasmidos, pNLRLuc y pVSVenv. El pNLRLuc contiene el ADN de NL-Rluc clonado en pUC18 en el sitio PvuII, mientras que el pVSVenv contiene el gen de la protema VSV G unido a un promotor LTR. Las transfecciones se realizaron a una relacion 1:3 de pNLRLuc a pVSVenv en celulas 293T usando el kit LipofectAMINE PLUS de Invitrogen (Carlsbad, CA) de acuerdo con el fabricante, y el virus pseudotipo generado se valoro en celulas MT-2. Para los analisis de susceptibilidad, el virus valorado se uso para infectar celulas MT-2 en presencia del compuesto, y despues de 5 dfas de incubacion, las celulas se procesaron y se cuantificaron para el crecimiento del virus por la cantidad de luciferasa expresada. Esto proporciona un procedimiento sencillo y facil para cuantificar el grado de crecimiento del virus y en consecuencia, la actividad antivmca de los compuestos de ensayo. La luciferasa se cuantifico usando el kit Dual Luciferase de Promega (Madison, WI).
La susceptibilidad de los virus a los compuestos se determino por incubacion en presencia de diluciones seriadas del compuesto. La concentracion eficaz al 50 % (EC50) se calculo usando la forma exponencial de la ecuacion de efecto medio donde (Fa) = 1/[1+ (ED5o/conc. farmaco)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. Nueva York: Stockton Press. 1990). La actividad antivmca de los compuestos se evaluo en tres condiciones sericas, 10 % de FBS, 15 mg/ml de albumina de suero humano/10 % de FBS o 40 % de suero humano/5 % de FBS, y los resultados de al menos 2 experimentos se usaron para calcular los valores de EC50. Los resultados se muestran en la Tabla 1. La actividad igual a se refiere a un compuesto que tiene una EC50 ^ 100 nM, mientras que B y C denotan compuestos que tienen una EC50 entre 100 nM y 1 pM (B) o > 1 pM (C).
Tabla 1.
Ejemplo
Actividad EC50 (pM)
1
C 2,48
2
A
3
A 0,08
4
B 0,12
5
A
6
A
7
A
8
B
9
A
10
A
11
A
(continuacion)
Ejemplo
Actividad EC50 (jM)
12
A 0,05
13
A
14
A
15
B 0,26
16
B
17
A
18
B
19
A
20
A
21
A
22
B
23
B 0,17
24
A
25
A
26
A
27
B
28
A
29
B
30
nd
31
A
32
C 6,41
33
A 0,06
34
A
35
A
36
A
37
A
38
B 0,30
39
A
40
A
41
A 0,05
42
A
43
A
44
C 1,60
45
A
46
C 2,57
47
A
48
B 0,34
49
B
50
A 0,06
51
B
52
A
Composiciones farmaceuticas y procedimientos de uso
Los compuestos de la presente invencion inhiben la replicacion del VIH. En consecuencia, otro aspecto de la 5 presente invencion es un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un
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vehnculo farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la infeccion por VIH en un paciente humano.
Otro aspecto de la presente invencion es el uso de un compuesto de formula I en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del SIDA o la infeccion por VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la infeccion por VIH en un paciente humano, con una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente distinto usado para el tratamiento del SIDA o la infeccion por VIH seleccionado del grupo que consiste en nucleosidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores distintos de nucleosido de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusion del VIH, inhibidores de la union del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibiciones de la generacion o la maduracion del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un nucleosido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el nucleosido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un inhibidor distinto de nucleosido de la transcriptasa inversa del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el inhibidor distinto de nucleosido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un inhibidor de la fusion del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el inhibidor de la fusion del VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un inhibidor de la union del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un inhibidor de CCR5.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el inhibidor de CCR5 se selecciona del grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, y UK-427.857, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un inhibidor de CXCR4.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un inhibidor de la generacion o la maduracion del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el inhibidor de la generacion o la maduracion del VIH es PA-457, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el que el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.
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Otro aspecto de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionandose el menos un agente distinto usado para el tratamiento del SIDA o la infeccion por VIH del grupo que consiste en nucleosidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores distintos de nucleosido de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusion del VIH, inhibidores de la union del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibiciones de la generacion o la maduracion del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH, y un vetnculo farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el agente es un nucleosido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el nucleosido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es u la composicion en la que agente es un inhibidor distinto de nucleosido de la transcriptasa inversa del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que inhibidor distinto de nucleosido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el agente es un inhibidor de la fusion del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el inhibidor de la fusion del VIH es enfuvirtida o T-
1249, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el agente es un inhibidor de la union del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el agente es un inhibidor de CCR5.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el inhibidor de CCR5 se selecciona del grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, y UK-427.857, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de CXCR4.
Otro aspecto de la presente invencion es un procedimiento en el que el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100 o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que agente es un inhibidor de la generacion o la maduracion del VIH.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que inhibidor de la generacion o la maduracion del VIH es PA-457, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es la composicion en la que el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.
“Combinacion”, “coadministracion”, “concurrente” y terminos similares que se refieren a la administracion de un compuesto de Formula I con al menos un agente anti-VIH significan que los componentes son parte de una terapia antirretrovmca de combinacion o una terapia antirretrovmca altamente activa (TARAA) como se entiende por los expertos en el campo del SIDA y de la infeccion por VIH.
“Terapeuticamente eficaz” significa la cantidad de agente requerida para proporcionar un beneficio significativo al paciente como se entiende por los expertos en el campo del SIDA y de la infeccion por VIH. En general, las metas del tratamiento son la supresion de la carga vmca, la restauracion y la conservacion de la funcion inmunologica, la calidad de vida mejorada y la reduccion de la morbilidad y la mortalidad asociadas al VIH.
“Paciente” significa una persona infectada con el virus del VIH y adecuado para la terapia como se entiende por los expertos en el campo del SIDA y de la infeccion por VIH.
“Tratamiento”, “terapia”, “regimen”, “infeccion por VIH”, “ARC”, “SIDA” y los terminos relacionados se usan como se entiende por los expertos en el campo del SIDA y de la infeccion por VIH.
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Los compuestos de la presente invencion se dan generalmente como composiciones farmaceuticas comprendidas por una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I o su sal farmaceuticamente aceptable y un vehmulo farmaceuticamente aceptable y puede contener excipientes convencionales. Una cantidad terapeuticamente eficaz es aquella que se necesita para proporcionar un beneficio significativo al paciente. Los vehmulos farmaceuticamente aceptables son aquellos vehmulos convencionalmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas solidas y lfquidas comunes incluyendo capsulas, comprimidos, pastillas para chupar y polvos asf como suspensiones lfquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se fabrican usando tecnicas de formulacion comunes, y excipientes convencionales (tales como agentes aglutinantes y humectantes) y los vehmulos (tales como agua y alcoholes) se usan generalmente para las composiciones. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edicion, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
Las composiciones solidas se formulan normalmente en unidades de dosificacion y composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1000 mg del principio activo por dosis. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. Generalmente, otros agentes antirretrovmcos estaran presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase clmicamente usada. Tfpicamente, este es 0,25-1000 mg/unidad.
Las composiciones lfquidas estan normalmente en unidades de dosificacion. Generalmente, la composicion lfquida estara en un intervalo de dosificacion unitario de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Generalmente, otros agentes antirretrovmcos estaran presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase clmicamente usada. Tfpicamente, este es 1-100 mg/ml.
La presente invencion abarca todos los modos convencionales de administracion; se prefieren los procedimientos oral y parenteral. Generalmente, el regimen de dosificacion sera similar a otros agentes antirretrovmcos clmicamente usados. Tfpicamente, la dosis diaria sera 1-100 mg/kg de peso corporal al dfa. Generalmente, se requiere mas compuesto oralmente y menos parenteralmente. El regimen de dosificacion espedfico, sin embargo, se determinara por un medico usando un juicio medico solido.
La presente invencion tambien abarca usos donde el compuesto se da en terapia de combinacion. Esto es, el compuesto puede usarse junto con, pero separadamente de, otros agentes utiles tratando SIDA e infeccion por VIH. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la union del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la fusion de las celulas de VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores nucleosidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores distintos de nucleosidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la generacion o la maduracion, inmunomoduladores y antiinfectivos. En estos procedimientos de combinacion, el compuesto de Formula I se dara generalmente en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal al dfa junto con otros agentes. Los otros agentes se daran generalmente en las cantidades terapeuticamente usadas. El regimen de dosificacion espedfico, sin embargo, se determinara por un medico usando un juicio medico solido.
Procedimientos sinteticos
Los compuestos de esta invencion pueden prepararse mediante diversos procedimientos conocidos en la tecnica, incluyendo los de los siguientes esquemas y en la seccion de realizaciones espedfica. La numeracion de estructuras y la numeracion de variables que se muestra en los esquemas sinteticos son distintas de, y no deben confundirse con, la estructura o la variable.
Procedimientos sinteticos
Los compuestos de esta invencion pueden prepararse mediante diversos procedimientos conocidos en la tecnica, incluyendo los de los siguientes esquemas y en la seccion de realizaciones espedfica. La numeracion de estructuras y la numeracion de variables que se muestra en los esquemas sinteticos son distintas de, y no deben confundirse con, la numeracion de estructuras o variables en las reivindicaciones o el resto de la memoria descriptiva. Las variables en los esquemas pretenden unicamente ilustrar como fabricar algunos de los compuestos de esta invencion.
Las abreviaturas usadas en los esquemas y ejemplos siguen en general convencionales usadas en la tecnica. Las abreviaturas qrnmicas usadas en la memoria descriptiva y los ejemplos se definen como se indica a continuacion: "KHMDS" para bis(trimetilsilil)amida potasica; "DMF" para N,N-dimetilformamida; "HATU" para hexafluorofosfato de O-(t-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, "MeOH" para metanol; "Ar" para arilo; "TFA" para acido trifluoroacetico, "DMSO" para dimetilsulfoxido; "h" para horas; "ta" para temperatura ambiente; "tr" para tiempo de retencion; "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "Et2O" para eter dietflico; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; "DCE" para 1,2-dicloroetano; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1,2- dimetoxietano; "HOBt" para 1-hidroxibenzotriazol hidrato; y "DIEA" para diisopropiletilamina.
Las abreviaturas como se usan en el presente documento, se definen como se indica a continuacion: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "atm" para atmosfera,
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"psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "p.f." para punto de fusion, "e.e." para exceso enantiomerico, "EM" o "Espec. de masas" para espectrometffa de masas, "IEN" para espectroscop^a de masas de ionizacion por electronebulizacion, "AR" para alta resolucion, "EMAR" para espectrometffa de masas de alta resolucion, "CLEM" para cromatograffa Kquida-espectrometffa de masas, "HPLC" para cromatograffa lfquido de alto rendimiento, "RP HpLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatograffa de capa fina, "RMN" para espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear, "1H" para proton, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoqmmicas familiares para un experto en la tecnica.
Algunos compuestos pueden sintetizarse a partir de un heterociclo apropiadamente sustituido I-1 de acuerdo con el Esquema I, el Compuesto I-1 y I-2 estan disponibles en el mercado o se sintetizan por reacciones ya conocidas en la tecnica. Los Intermedios I-3 pueden prepararse mediante un procedimiento ya conocido en la tecnica o como se expone en los ejemplos a continuacion usando el compuesto I-1 y el compuesto I-2. Los intermedios I-3 se transforman convenientemente en los intermedios I-5 a traves de los intermedios I-4 usando condiciones ya conocidas por los expertos en la tecnica. Los Intermedios I-5 se oxidan para dar los intermedios I-6 mediante reacciones ya conocidas en la tecnica, incluyendo, pero sin limitacion, oxidacion de Davis. Los intermedios I-6 se oxidan para dar los intermedios I-7 mediante condiciones ya conocidas, incluyendo, pero sin limitacion, oxidacion de Dess-Martin. Los intermedios I-7 se reducen para dar los intermedios quirales I-8 usando condiciones ya conocidas en presencia de ligandos quirales catalfficos. Los intermedios I-8 se convierten en los intermedios I-9 mediante condiciones ya conocidas, incluyendo, pero sin limitacion, acetato de terc-butilo y acido perclorico. Los intermedios I- 9 se transforman convenientemente en los intermedios I-10 usando condiciones ya conocidas en la tecnica, incluyendo, pero sin limitacion, el acoplamiento Suzuki entre los intermedios I-9 y R4-B(OR)2. Los reactivos de acoplamiento de boronato o acido boronico estan disponibles en el mercado o se preparan mediante reacciones ya conocidas por los expertos en la tecnica (Sol. PCT WO20090662285). Los intermedios I-10 se convierten regioselectivamente en los intermedios I-11 mediante procedimientos ya conocidos en la tecnica. Los intermedios I- 11 se convierten convenientemente en los intermedios I-12 mediante condiciones ya conocidas por los expertos en la tecnica, incluyendo, pero sin limitacion, DPPA y una base apropiada. Los intermedios I-12 se transforman en los intermedios I-13 usando condiciones ya conocidas por los expertos en la tecnica. La hidrolisis de los intermedios I-13 usando las condiciones ya conocidas por los expertos en la tecnica proporcionaron los acidos carboxflicos I-14. Los intermedios I-14 se transformaron en los compuestos finales I-15 mediante condiciones ya conocidas en la bibliograffa. Ademas, los intermedios I-14 tambien pueden transformarse en el compuesto final I-16 mediante alquilacion reductora usando condiciones ya conocidas por los expertos en la tecnica.
Los compuestos descritos en el presente documento se purificaron por los procedimientos ya conocidos por los expertos en la tecnica mediante cromatograffa en columna de fase normal sobre columna de gel de sflice usando un sistema de disolvente apropiado descrito. Todas las purificaciones por HPLC preparativa mencionadas en esta seccion de experimentacion se realizaron en una elucion en gradiente sobre una columna Sunfire Prep C18 ODB (5 pm; 19 x 100 mm) o una columna Waters Xbridge (5 pM; 19 x 100 mm) usando las siguientes fases moviles. Para la columna SunFire, la fase movil A: 9:1 de H2O/acetonitrilo con NH4OAc 10 mM, y la fase movil B:A: 9:1 de acetonitrilo/H2O con:NH4OAc 10 mM. Para la columna Waters Xbride, la fase movil A: agua con NH4OAc 20 mM y la fase movil B: 95:5 de MeOHff-^O con NH4OAc 20 mM.
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/>Ts0HH20
Xileno
reflujo
,OR3 Oxidacion
de Davis
CH3CN/reflujo
Oxidacion
de Dess-Martin
catecolborano
Acido perclorico DCM
Pd (PPh3)4/Na2C03 RiO
DPPA
TBAF
R5COCI
Esquema I.
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6-(2-Etoxi-2-oxoetil)-7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo. Una suspension de 5-amino-1H- pirazol-3-carboxilato de etilo (35,5 g, 229 mmol, preparado de acuerdo con el documento WO 2008015271), 25 acetilsuccinato de dietilo (51,2 ml, 275 mmol) y TsOHH2O (0,218 g, 1,144 mmol) en o-xileno (500 ml) se calento a reflujo usando un condensador Dean-Stark durante 5 h. (Nota: La suspension se convirtio en una solucion homogenea transparente y despues de aproximadamente 15 min, un solido de color amarillo comenzo a eliminarse
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por precipitacion de la solucion). Despues, la mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con hexanos (250 ml), se filtro, se lavo con hexanos y se seco, proporcionando 6-(2-etoxi-2-oxoetil)-7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2- carboxilato de etilo (53 g, rendimiento del 75 %) en forma de un solido de color amarillo claro. rMn 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,61 (s a, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 308,04.
Cl
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7-Cloro-6-(2-etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5,a]pirimidin-2-carboxilato de etilo. Una mezcla de 6-(2-etoxi-2-oxoetil)- 7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (25 g, 81 mmol), y N,N-dimetilanilina (20,6 ml, 163 mmol) en POCl3 (100 ml) se calento a 120 °C durante 3 h. Despues, la reaccion se enfrio a ta y se concentro al vado hasta la mitad del volumen. Se vertio en una gran cantidad de hielo-agua y se agito durante 20 min. Los precipitados se formaron y se recogieron por filtracion. Este solido se disolvio en acetato de etilo (1 l) y se lavo con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vado. Despues, el producto en bruto se trituro con EtOAc/hexano, proporcionando 7-cloro-6-(2-etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (22 g, 67,5 mmol, rendimiento del 83%) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 7,21 (s, 1H), 4,52 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 326,2.
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6-(2-Etoxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5,a]pirimidin-2-carboxilato de etilo. Se suspendieron 7-cloro-6-(2-etoxi- 2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (5 g, 15,35 mmol) y yoduro sodico (9,20 g, 61,4 mmol) en acetonitrilo (80 ml) y la mezcla resultante se calento a 80 °C durante 2 h. En este punto, el analisis por CLEM indico la finalizacion de la reaccion y la aparicion del producto deseado. Despues de enfriar a ta, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y Na2S3O3 acuoso. La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo/hexano, proporcionando 6-(2-etoxi-2- oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (5,7 g, 13,7 mmol, rendimiento del 89%) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 7,32 (s, 1H), 4,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 418,2.
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6-(2-Etoxi-1hidroxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo. A una solucion agitada de KHMDS 0,9 M/THF (39,1 ml, 35,2 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C se le anadio una solucion en THF (50 ml) de 6-(2- etoxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (11,3 g, 27,1 mmol) durante el transcurso de 5 min. Despues de 30 min, a la mezcla de reaccion de color rojo se le anadio una solucion en THF (50 ml) de 3- fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (9,20 g, 35,2 mmol) y la agitacion continuo durante 30 min mas a -78 °C. Despues, la mezcla de reaccion de color naranja resultante se inactivo con NH4Cl ac. sat. (50 ml), se diluyo con EtOAc (200 ml), se lavo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado, dando un solido. Este solido se trituro con una pequena cantidad de acetato de etilo y los solidos se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron a alto vado, proporcionando 6-(2-etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-7-yodo-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (7,3 g, 16,85 mmol, rendimiento del 62,2 %) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 7,33 (s, 1H), 5,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,52 (cd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 3,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 434,1.
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6-(2-Etoxi-2-oxoacetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo. A una mezcla de 6-(2-etoxi-1- hidroxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (3,7 g, 6,41 mmol) en CH2CI2 (80 ml) se le anadio peryodinano de Dess-Martin (2,72 g, 6,41 mmol) y la mezcla resultante se agito a ta durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (500 ml) y se lavo con una solucion ac. sat. de NaHCO3 (100 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 5-70 %/hexano), proporcionando el 6-(2-etoxi-2-oxoacetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2- carboxilato de etilo deseado (2,5 g, 5,8 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,36 (s, 1H), 4,50 (dc, J = 14,5, 7,1 Hz, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 431,87.
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6-(2-Etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de (S)-etilo. A una solucion de color amarillo agitada de 6-(2-etoxi-2-oxoacetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (6,4 g, 14,8 mmol) en tolueno anhidro (300 ml) se le anadio (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
1,1 M/tolueno (5,40 ml, 5,94 mmol). La mezcla se enfrio a -35 °C y se anadio una solucion de catecolborano al 50 %/tolueno (5,09 ml, 20,78 mmol) durante el transcurso de 10 min. Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se calento lentamente a -15 °C y se agito durante 2 h mas, despues se diluyo con EtOAc (600 ml) y Na2CO3 ac. sat. (100 ml). La mezcla se agito vigorosamente durante 30 min, y la fase organica se lavo con Na2CO3 ac. sat. (2 x 100 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 5-100 %/hexano), proporcionando el 6-(2-etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2- carboxilato de (S)-etilo deseado (5,3 g, 12,2 mmol, rendimiento del 82%) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 7,33 (s, 1H), 5,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,52 (cd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 4,384,29 (m, 2H), 3,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 434,2.
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6-(1-(terc-Butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de (S)-etilo. A una solucion agitada de 6-(2-etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de (S)-etilo (5,3 g, 12,2 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) y acetato de t-butilo (105 ml) a ta se le anadio acido perclorico (3,15 ml, 36,7 mmol). El matraz de reaccion se cerro hermeticamente. Despues de agitar durante 3 h, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (100 ml), se inactivo cuidadosamente con NaHCO3 ac. sat. (50 ml). La fase organica se separo y se lavo con salmuera (100 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado, dando un ffquido de color amarillo. Este producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre una columna de gel de sflice usando (EtOAc al 10-50 %/Hex como eluyente), proporcionando el 6-(1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-yodo-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de (S)-etilo deseado (4,5 g, 8,28 mmol, rendimiento del 67,7%) en forma de un aceite viscoso. Ademas, se recuperaron 700 mg de material de partida. RMN 1H (500 MHz, CDG3) 5 7,31 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,51 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,26-4,16 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 490,0.
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2-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolano. El compuesto del fftulo se preparo a partir del procedimiento conocido como se describe en la referencia WO 2009/062285.
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6-((S)-1-(terc-Butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato.
Una mezcla de 6-(1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de (S)-etilo (4,5 g, 9,20 mmol), 2-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,22 g, 11,04 mmol) y Na2CO3 2N (9,20 ml, 18,39 mmol) en DMF (100 ml) se desgasifico y se lavo abundantemente con N2 durante 30 min. Despues, se anadio tetragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,744 g, 0,644 mmol) y la reaction se lavo abundantemente con N2 durante 15 min mas. Despues, la mezcla se calento a 100 °C durante 16 h. En este punto, el analisis por CLEM indico la finalization de la reaccion y la aparicion del producto deseado. Despues de enfriar a ta, se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con eter (2 x 200 ml). La fase organica se lavo con salmuera (100 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacfo. Despues, el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (EtOAc al 5-60 %/hexano), proporcionando 6-((S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-(8-fluoro-5- metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (4 g, 7,58 mmol, rendimiento del 82%) en forma de una mezcla de atropisomeros (estaba presente aprox. el 10% del atropisomero secundario). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,41 (cd, J = 7,1,3,1 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 5,2, 4,0 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,41 (t, J =
7,2 Hz, 3H), 1,22-1,19 (m, 4H), 1,18 (s, 9H). CLEM (M+H) = 528,4.
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Acido 6-((S)-1-(terc-Butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-1-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-
carboxflico. A una solution de 6-((S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-
metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (4 g, 6,07 mmol) en THF (40 ml) se le anadio NaOH 1 N (6,07 ml,
6,07 mmol) y la mezcla resultante se agito a ta durante 16 h. En este punto, el analisis por CLEM indico aproximadamente un 70 % de conversion, por lo que se anadio mas cantidad de NaOH 1 N (2,5 ml, 2,5 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h mas. En este punto, el analisis por CLEM indico la progresion de la reaccion (conversion ~90 %) junto con pequenas cantidades de di-acido. Despues, se anadio agua (20 ml) a la mezcla de reaccion y se acidifico con HCl 1 N (10 ml). Esta solucion acuosa se extrajo con eter (2 x 100 ml), se lavo con salmuera (50 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacfo, proporcionando acido 6-((S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-(8- fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilico (2,7 g, 5,41 mmol, rendimiento del 89%) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 7,21 (s, 1H), 6,85 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,36 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,19-4,12 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,20 (dd, J = 6,3, 4,1 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H),1,24-1,20 (m, 3H), 1,18 (s, 9H). CLEM (M+H) = 500,4.
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2-terc-Butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetato de (2S)-etilo. Una mezcla de acido 6-((S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilico (3,40 g, 5,79 mmol), difenilfosforil azida (1,50 ml, 6,94 mmol), 2- (trimetilsilil)etanol (1,66 ml, 11,6 mmol), trietilamina (0,968 ml, 6,94 mmol) en tolueno (100 ml) se calento a reflujo
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durante 16 h. Despues, se concentro al vado. El residuo se purifico por biotage eluyendo con EtOAc al 20 %/hexano para aislar 2,5 g (70%) de 2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-((2- (trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de (2S)-etilo en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5 7,25 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, J =6,9 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84-2,63 (m, 5H), 2,18 (m., 2H), 1,84 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17(s, 9H), 1,05 (m, 2H), 0,07 (s, 9H). CLEM (M+H) = 615,4.
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2-(2-Amino-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-terc-butoxiacetato de (2S)-etilo. Una mezcla de 2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)pirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)acetato de (2S)-etilo (2,3 g, 3,74 mmol), TBAF 1 M (4,49 ml, 4,49 mmol) en THF (20 ml) se agito a ta durante 3 h. Despues, se concentro, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, produciendo 1,5 g (85 %) de 2-(2-amino-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6- il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-etilo en forma de un aceite que solidifico despues de un periodo de reposo durante un dfa. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 6,87 (d, J = 10,56 Hz, 1H), 5,88 (s,1H 4,85 (s, 1H), 4,33 (t, J =5,04 Hz, 2H), 4,08-4,14 (m, 4H), 2,76 (t, J =6,38 Hz, 2H), 2,71 (s, 3 H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,20 (t, J =7,17 Hz, 3H), 1,16 (s, 9H). CLEM (M+H) = 471,36.
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Ejemplo 1
Acido (2S)-2-(2-amino-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-terc-butoxiacetico. Una mezcla de 2-(2-amino-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-etilo (1,20 g, 2,55 mmol), NaOH 1 N (3,83 ml, 3,83 mmol) en EtOH (20 ml) se agito a ta durante 16 h. El analisis por CLEM indico una pequena cantidad de material de partida restante, por lo tanto, la mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 2 h. En este momento, el analisis por CLEM indico que la hidrolisis del ester estaba completa. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado, y el residuo se ajusto a pH = 4 usando HCl 1 N. Se formo un precipitado de color blanco y se recogio por filtracion, se lavo con agua, y se seco al vado, obteniendo acido (2S)-2-(2-amino-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetico
(1,06 g, 2,16 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 6,90 (d, J =10,56 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,26-4,35 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,11-2,18 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). CLEM (M+H) = 443,23.
Procedimiento general para la preparacion de amidas y carbamatos: Una mezcla de acido 2S)-2-(2-amino-7-(8- fluoro-5-metilcroman-6-ii)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetico (22 mg, 0,050 mmol), cloruro de 3- ciclopentilpropanono (8,79 mg, 0,055 mmol), base de Hunig (0,026 ml, 0,15 mmol) en THF (2 ml) se agito a ta durante 16 h. Despues, se concentro al vado y se purifico por HpLC prep. (TFA/MeOH), las fracciones deseadas se combinaron y se ajustaron a pH = 6 usando unas gotas de NaOH 1 N. Despues, el residuo se acidifico a pH = 4 usando unas gotas de HCl 1 N. Esta solucion se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado, obteniendo (10 mg, 35%) de acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(3-ciclopentilpropanamido)-7-(8- fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetico en forma de un solido de color blanco.
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Ejemplo 2
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(3-ciclopentilpropanamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-
a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 = 7,95 (s a, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,89 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 5 1H), 4,43-4,26 (m, 2H), 2,75 (d, J =3,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,35 (t, J =7,3 Hz, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,92 (s, 3H),
1,85-0,90 (m, 11H), 1,22 (s, 9H). CLEM (M+H) = 567,38.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general que se ha descrito anteriormente usando el Ejemplo 1 y el reactivo de acilacion apropiado.
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10 Ejemplo 3
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(2-(4-fluorofenil)acetamido)-5-metilpirazolo[1,5-
a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,37 (s, 1H), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,11-6,98 (m, 2H), 6,84 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,39-4,22 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,81-2,63 (m, 5H), 2,21-2,07 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,24-1,16 (s, 9H). CLEM (M+H) = 579,4.
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Ejemplo 4
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(2-fenilacetamido)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,39 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,75-2,66 (m, 5H), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). 20 CLEM (M+H) = 561,30.
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Ejemplo 5
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(3-fluorobenzamido)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,92 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 5 6,83 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,06-4,91 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 2H), 2,73 (s, 5H), 2,15 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,19 (s, 9H).
CLEM (M+H) = 565,40.
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Ejemplo 6
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(3-metoxibenzamido)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- 10 il)acetico. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,76 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,88 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,74 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,22 (s, 9H). CLEM (M+H) = 577,36.
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Ejemplo 7
15 Acido (2S)-2-(2-(3-(benciloxi)benzamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-terc- butoxiacetico. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,70 (s, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,51-7,34 (m, 7H), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,96-6,86 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 2,74 (m, 5H), 2,24-2,11 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,23 (s, 9H). CLEM (M+H) = 653,31.
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Ejemplo 8
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(3-cianobenzamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 9,50 (s a, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 5 1H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,36 (s a, 1H), 6,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,04 (s a, 1H), 4,33 (s a, 2H), 2,77 (s a, 5H), 2,25
2,09 (m, 2H), 1,91 (s a, 3H), 1,22 (s a, 9H). CLEM (M+H) = 572,27.
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Ejemplo 9
Acido (2S)-2-(2-(2-(benciloxi)acetamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-terc-
10 butoxiacetico. RMN H (500 MHz, CDCI3) 5 9,08 (s, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 6,89 (d, J =10,6 Hz, 1H),
5,03 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,38-4,29 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,74 (m, 5H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). CLEM (M+H) = 591,32.
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Ejemplo 10
15 Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(3,4-dimetilbenzamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,86 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,38-4,27 (m, 2H), 2,74 (s, 5H), 2,33 (d, J = 3,5 Hz, 6H), 2,212,11 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). CLEM (M+H) = 575,33.
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Ejemplo 11
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(3-terc-butil- 1-metil- 1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-
metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,99 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,87 (d, J = 10,4 Hz, 5 1H), 6,58 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,36-4,30 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 2,76 (s, 5H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,30 (s,
9H), 1,22 (s, 9H). CLEM (M+H) = 607,36.
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Ejemplo 12
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(4-fenilbutanamido)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- 10 il)acetico. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,30 (s a, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,23-7,15 (m, 4H), 6,90-6,83 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,35-4,28 (m, 2H), 2,72 (m, 7H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). CLEM (M+H) = 589,30.
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Ejemplo 13
15 Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(2-((2R,5S)-2-isopropil-5-metilcidohexiloxi)acetamido)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 9,00 (s a, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,98-6,85 (m, 1H),
5,03 (s, 1H), 4,34 (s a, 2H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,09-4,01 (m, 1H), 3,27-3,14 (m, 1H), 2,84-2,66 (m, 5H), 2,17 (s a, 3H), 2,04 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,91 (s a, 3H), 1,67 (s a, 2H), 1,45-1,13 (m, 11H), 1,05-0,83 (m, 9H), 0,81-0,72 (m, 3H). CLEM (M+H) = 639,49.
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Ejemplo 14
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(3-etoxibenzamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,26 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,44-7,30 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 5 3H), 4,73 (s, 1H), 4,31-4,20 (m, 2H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 5H), 2,13-1,96 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,35 (s,
3H), 1,07 (s, 9H). CLEM (M+H) = 591,5.
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Ejemplo 15
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(3,4-dimetoxibenzamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin- 10 6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 11,12 (s, 1H), 7,77-7,63 (m, 2H), 7,08 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 4,73 (s a, 1H), 4,26 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 6H), 2,79-2,63 (m, 5H), 2,14-1,97 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,07 (s, 9H). CLEM (M+H) = 607,44.
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Ejemplo 16
15 Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(3-fenilpropanamido)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 10,94 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H),
7,03 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,25 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,74-2,59 (m, 7H), 2,12-1,95 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,07 (s, 9H). CLEM (M+H) = 575,4.
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Ejemplo 17
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-hexanamido-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 10,86 (s, 1H), 7,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,77-4,66 (m, 1H), 4,31-4,19 5 (m, 2H), 2,65 (s, 5H), 2,35-2,24 (m, 2H), 2,11-1,97 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,6 Hz, 4H),
1,07 (s, 9H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 541,47.
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Ejemplo 18
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(1-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(9-oxo-9H-fluoreno-3-carboxamido)pirazolo[1,5- 10 a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,80 (s, 1H), 7,76-7,65 (m, 3H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,477,37 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,31-4,12 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,09 (s, 9H). CLEM (M+H) = 649,48.
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Ejemplo 19
15 Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(2-etoxibenzamido)-1-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 10,81 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,29-4,21 (m, 2H), 4,14 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78-2,59 (m, 5H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,32-1,27 (m, 3H), 1,08 (s, 9H). CLEM (M+H) = 591,45.
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Ejemplo 20
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(7,7-dimetiloctanamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 10,33-10,17 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,315 4,19 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 5H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,79 (s a, 3H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H), 1,27-1,09
(m, 7H), 1,07 (s, 9H), 0,94 (m, 1H), 0,89-0,67 (m, 9H). CLEM (M+H) = 597,57.
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Ejemplo 21
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(2-ciclopentilacetamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- 10 il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,85 (s, 1H), 7,04 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,25 (s a, 2H), 2,74-2,61 (m, 5H), 2,34-2,27 (m, 2H), 2,20 (dt, J =15,2, 7,5 Hz, 1H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,54-1,43 (m, 2H), 1,18-1,09 (m, 2H), 1,07 (s, 9H). CLEM (M+H) = 553,43.
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Ejemplo 22
15 Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,37 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,30-4,22 (m, 2H), 2,74-2,63 (m, 5H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,08 (s, 9H). CLEM (M+H) = 627,40.
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Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(3-(4-metoxifenil)propanamido)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 10,90 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,87-6,75 (m, 3H), 4,69 (s, 1H), 4,35-4,11 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73-2,61 (m, 5H), 2,615 2,55 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,06 (s, 9H). CLEM (M+H) = 605,46.
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Ejemplo 24
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(3-metil-2-fenoxibutanamido)pirazolo[1,5-
a]pirimidin-6-il)acetico. Una mezcla de dos diastereomeros. CLEM (M+H) = 619,50.
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Ejemplo 25
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(2-ciclohexilacetamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 10,84 (s, 1H), 7,03 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,25 (s a, 2H), 2,74-2,61 (m, 5H), 2,22-2,16 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,69-1,54 (m, 5H), 15 1,27-1,08 (m, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,97-0,86 (m, 2H). CLEM (M+H) = 567,49.
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Ejemplo 26
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(2-(3,4-diclorofenil)acetamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-
a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 11,24 (s, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 20 1H), 7,06 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,88-6,73 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,35-4,18 (m, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 2,79-2,62 (m,
5H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,08 (s, 9H). CLEM (M+H) = 629,39.
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Ejemplo 27
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(4-fenoxibutanamido)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 10,88 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,94-6,88 5 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,23 (s a, 2H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 5H), 2,50-2,44 (m, 2H),
2,03-1,97 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,08-0,98 (m, 9H). CLEM (M+H) = 605,47.
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Ejemplo 28
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(3-cidohexilpropanamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin- 10 6-il)acetico. CLEM (M+H) = 581,51.
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Ejemplo 29
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzamido)pirazolo[1,5-
a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,24 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,10 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 15 1H), 4,74 (s, 1H), 4,35-4,19 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 2,73-2,63 (m, 5H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,82 (s, 3H),
1,07 (s, 9H) CLEM (M+H) = 637,5.
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Ejemplo 30
Acido (2S)-2-terc-butoxi-2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-
metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 11,46 (s, 1H), 7,98-7,88 (m, 4H), 7,08 (d, J 5 = 11,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,26 (s a, 2H), 2,74-2,63 (m, 5H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,79 (s,
3H), 1,08 (s, 9H). CLEM (M+H) = 630,4.
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Ejemplo 31
Acido (2S)-2-(2-(2-(1H-indol-3-il)-2-oxoacetamido)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)- 10 2-terc-butoxiacetico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 12,37 (s a, 1H), 11,24 (s a, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,24-8,17 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,28 (ddd, J = 7,2, 5,4, 1,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,26 (t, J =5,0 Hz, 2H), 2,70 (m, 5H), 2,14-1,98 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,09 (s, 9H). CLEM (M+H) = 614,43.
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5 Ejemplo 33
Acido (2S)-2-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc- butoxi)acetico. CLEM (M+H) = 577,3.
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Ejemplo 34
10 Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-((butoxicarbonil)amino)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin- 6-il)acetico. CLEM (M+H) = 543,31.
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Ejemplo 35
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(((neopentiloxi)carbonil)amino)pirazolo[1,5- 15 a]pirimidin-6-il)acetico. CLEM (M+H) = 557,22.
Se prepara de acuerdo con el procedimiento anterior para el Ejemplo 1.
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5
Ejemplo 36
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(((2-
(trimetilsilil)etoxi)carbonil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetico. CLEM (M+H) = 587,6.
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Ejemplo 37
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(3-(p-tolil)ureido)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. Una mezcla del Ejemplo 1 (22 mg, 0,050 mmol), 1-isocianato-4-metilbenceno (7,28 mg, 0,055 mmol), base de Hunig (0,026 ml, 0,149 mmol) en THF (2 ml) se agito a ta durante 16 h. Despues, se concentro y se purifico por 10 HPLC prep. (TFA/MeOH). Las fracciones se combinaron y se ajustaron a pH = 6 usando NaOH 1 N. El residuo se ajusto pH = 3-4 anadiendo 1-2 gotas de HCl 1 N. Despues, se extrajo con EtOAc, se seco, se filtro y se concentro, obteniendo el Ejemplo (18 mg, 60 %) en forma de un solido de color amarillo claro. CLEM (M+H) = 576,31.
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Ejemplo 38
15 Acido (2S)-2-(2-(bencilamino)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-
butoxi)acetico. Una mezcla del Ejemplo 1 (20 mg, 0,045 mmol), benzaldehido (5,28 mg, 0,050 mmol), acido acetico (0,013 ml, 0,226 mmol) y NaCNBH3 (14,20 mg, 0,226 mmol) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 16 h. Despues, se concentro y se purifico por HPLC prep. para aislar el Ejemplo 38 (15 mg, 59 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN-CDCU, cL-EM: coherente con el producto deseado. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 20 5H), 6,85 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 2,83 - 2,58 (m, 5H), 2,25 -
2,09 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). CLEM (M+H) = 533,38.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general que se ha descrito anteriormente usando un aldehido apropiado.
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Ejemplo 39
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(fenetilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-
il)acetico. CLEM (M+H) = 547,27.
5
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Ejemplo 40
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-((4-metilfenetil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. CLEM (M+H) = 561,19.
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10 Ejemplo 41
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-((3-fenilpropil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. CLEM (M+H) = 561,33.
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5 Ejemplo 43
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(isopentilamino)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. CLEM (M+H) = 513,15.
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Ejemplo 44
10 Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-(diisopentilamino)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetico. CLEM (M+H) = 583,13.
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5 Ejemplo 46
Acido (2S)-2-(2-(bis(3,3-dimetilbutil)amino)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc- butoxi)acetico. CLEM (M+H) = 611,14.
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Ejemplo 47
10 Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-((3,5,5-trimetilhexil)amino)pirazolo[1,5-
a]pirimidin-6-il)acetico. CLEM (M+H) = 569,25.
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Ejemplo 48
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)pirazolo[1,5-
15 a]pirimidin-6-il)acetico. CLEM (M+H) = 539,07.
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imagen65
Ejemplo 50
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-
il)acetico. CLEM (M+H) = 511,3.
imagen66
Ejemplo 51
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metil-2-(pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetico. CLEM (M+H) = 497,28.
imagen67
Ejemplo 52
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-((3-ciclopentilpropil)(metil)amino)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)acetico. Una mezcla del ejemplo 1 (20 mg, 0,045 mmol), 3-ciclopentilpropanal (6,84 mg, 0,054 mmol), NaCNBH3(14,20 mg, 0,226 mmol), acido acetico (0,013 ml, 0,226 mmol) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 2 h. Despues, se anadio paraformaldeMdo (13,57 mg, 0,136 mmol)/H2O y se agito a ta durante 2 h mas. Despues, se concentro y se purifico por HPLC prep., dando el Ejemplo 52 (10 mg, 37 %) en forma de un solido de color amarillo. CLEM (M+H) = 567,26.
Sera evidente para un experto en la tecnica que la presente divulgacion no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede realizarse en otras formas espedficas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que esten dentro del significado y alcance de las reivindicaciones, por lo tanto, pretenden incluirse en la misma.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I
    imagen1
    en la que:
    R1 es N(R6)(R7);
    R2 es hidrogeno, halo o alquilo;
    R3 es alquilo, cicloalquilo o Ar1;
    R4 es alquilo o haloalquilo;
    R5 es alquilo;
    R6 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (Ar2)alquilo, cicloalquilo, (alquil)cicloalquilo,
    (Ar^cicloalquilo, (alquil)Co, (haloalquil)cO, ((cicloalquil)alquil)CO, (Ar2)CO, ((Ar2)alquil)CO, ((Ar2)alquil)OCO, ((Ar2)alquil)NHCO o ((Ar2)alquil)COCO;
    o R6 es ((trialquilsilil)alquil)OCO, (benciloxi)alquilCO, (fenoxialquil)CO, (isoindolinodionil)alquil)CO,
    (((dialquil)cicloalcoxi)alquil)Co, (fenoxialquil)CO o (dihalobenzodioxolil)CO;
    R7 es hidrogeno o alquilo;
    o N(R6)(R7) tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; y
    Ar1 es fenilo, piridinilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftalenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo, indolilo, dihidroindolilo, benztiazolilo o benzotiazolilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, fenoxi, benciloxi, tioalquilo y acetamido; o Ar1 es
    imagen2
    ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la revindication 1, en el que:
    R1 es N(R6)(R7);
    R2 es hidrogeno;
    R3 es Ar1;
    R4 es alquilo;
    R5 es alquilo;
    R6 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (Ar2)alquilo, cicloalquilo, (alquil)CO,
    ((cicloalquil)alquil)CO, (Ar2)CO, ((Ar2)alquil)CO, ((Ar)alquil)OCO, ((Ar^)alquil)NHCO o ((Ar2)alquil)COCO;
    o R es ((trialquilsilil)alquil)OCO, (benciloxi)alquilCO, (fenoxialquil)CO, (((dialquil)cicloalcoxi)alquil)Co, (fenoxialquil)CO o (dihalobenzodioxolil)CO;
    R7 es hidrogeno o alquilo;
    (isoindolinodionil)alquil)CO,
    o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    o en el que N(R6)(R7) tornado en conjunto es pirrolidinilo o piperidinilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi;
    Ar1 es cromanilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, fenoxi, benciloxi, tioalquilo y acetamido; y
    Ar2 es fenilo, pirazolilo, indolilo o fluorenonilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que R2 es hidrogeno.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que R3 es Ar1.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que R4 es alquilo.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que R6 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo,
    (Ar2)alquilo, cicloalquilo, (alquil)CO, ((cicloalquil)alquil)CO, (Ar2)CO, ((Ar2)alquil)CO, ((Ar2)alquil)OCO,
    ((Ar2)alquil)NHCO o ((Ar2)alquil)COCO.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que N(R6)(R7) tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicacion 7, en el que N(R6)(R7) tomado en conjunto es pirrolidinilo o piperidinilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que Ar1 es cromanilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, fenoxi, benciloxi, tioalquilo y acetamido.
  10. 10. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que Ar2 es fenilo, pirazolilo, indolilo o fluorenonilo, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi.
  11. 11. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, benciloxi y haloalcoxi.
  12. 12. Una composicion util para tratar una infeccion por VIH que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. La composicion de la reivindicacion 12 que comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente distinto usado para el tratamiento del SIDA o la infeccion por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de nucleosido de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores distintos de nucleosido de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusion del VIH, inhibidores de la union del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la aparicion o la maduracion del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la infeccion por VIH.
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