ES2654173T3 - Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, (Ar2)alquilo, (Ar2)cicloalquilo, Ar2, alquilCO, cicloalquilCO, haloalquilCO, (Ar2)alquilCO, ((Ar2)cicloalquil)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, (Ar2)alquilCOCO, Ar2COCO, alquilCO2, haloalquilCO2, (Ar2)alquilCO2, Ar2CO2, alquilCONH, haloalquilCONH, (Ar2)alquilCONH, Ar2CONH, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, y Ar2SO2; o R1 es (PhCH2O)PhCH2CO, **(Ver fórmula)** R2 es alquilo o haloalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo o cromanilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana

5 Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos con No. de serie 61/599.102 presentada el 15 de febrero de 2012.

10 Antecedentes de la invención

La descripción se refiere en general a compuestos, composiciones y procedimientos para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La descripción proporciona nuevos inhibidores del VIH, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y procedimientos para usar estos compuestos en el

15 tratamiento de la infección por VIH.

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad mortal caracterizada por la destrucción del sistema inmune y la incapacidad para luchar contra las infecciones oportunistas que amenazan la vida. Las

20 estadísticas recientes indican que al menos 33 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el virus (ONUSIDA: Informe sobre la epidemia mundial de VIH/SIDA, diciembre de 1998). Además de la gran cantidad de personas ya infectadas, el virus continúa propagándose. Las estimaciones de 1998 apuntan a cerca de 6 millones de nuevas infecciones solo en ese año. En el mismo año hubo aproximadamente 2,5 millones de muertes asociadas con el VIH y el SIDA.

25 Actualmente existen varios fármacos antivirales disponibles para combatir la infección. Estos medicamentos se pueden dividir en clases con base en la proteína viral a la que se dirigen o en su modo de acción. En particular, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, darunavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir y tipranavir son inhibidores competitivos de la aspartil proteasa expresada por el VIH. Zidovudina, didanosina, estavudina,

30 lamivudina, zalcitabina, emtricitibina, tenofovir y abacavir son inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa que se comportan como imitadores del sustrato para detener la síntesis del ADNc viral. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa nevirapina, delavirdina, efavirenz y etravirina inhiben la síntesis del ADNc viral a través de un mecanismo no competitivo. Enfuvirtide y maraviroc inhiben la entrada del virus en la célula huésped. Un inhibidor de la integrasa del VIH, raltegravir (MK-0518, Isentress®), también ha sido aprobado para su

35 uso en pacientes con tratamiento experimentado, y está claro que esta clase de inhibidores es muy efectiva como parte de un régimen de combinación que contiene inhibidores del VIH de diferentes clases.

Usados solos, estos fármacos son eficaces para reducir la replicación viral: sin embargo, el efecto es solo temporal ya que el virus desarrolla fácilmente resistencia a todos los agentes conocidos usados como monoterapia. Sin

40 embargo, la terapia de combinación ha demostrado ser muy efectiva tanto en la reducción del virus como en la supresión de la aparición de resistencia en varios pacientes. En los Estados Unidos, donde la terapia de combinación está ampliamente disponible, el número de muertes relacionadas con el VIH ha disminuido drásticamente (Palella, FJ; Delany, KM; Moorman, AC; Loveless, MO; Furher, J.; Satten, GA; Aschman, DJ Holmberg, SDN Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860).

45 Desafortunadamente, no todos los pacientes responden y un gran número falla en esta terapia. De hecho, los estudios iniciales sugieren que aproximadamente el 30-50 % de los pacientes fracasan al menos con un fármaco en la combinación supresiva. El fracaso del tratamiento en la mayoría de los casos es causado por la aparición de resistencia viral. La resistencia viral a su vez es causada por la tasa de replicación del VIH-1 durante el curso de la

50 infección combinada con la tasa de mutación viral relativamente alta asociada con la polimerasa viral y la falta de adherencia de las personas infectadas con el VIH al tomar sus medicamentos recetados. Claramente, existe una necesidad de nuevos agentes antivirales, preferiblemente con actividad contra virus que ya son resistentes a los fármacos actualmente aprobados. Otros factores importantes incluyen una mayor seguridad y un régimen de dosificación más conveniente que muchos de los medicamentos actualmente aprobados.

55 Se han descrito compuestos que inhiben la replicación del VIH. Véanse los documentos WO2007131350, WO2009062285, WO2009062288, WO2009062289 y WO2009062308.

La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son nuevos y son útiles en el tratamiento

60 del VIH. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad objetivo, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.

Descripción de la invención

La invención abarca compuestos de Fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, sus composiciones farmacéuticas y su uso en la inhibición de la integrasa del VIH y en el tratamiento de las personas infectadas con VIH o SIDA.

Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I

10 en la que:

R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, (Ar2)alquilo, (Ar2)cicloalquilo, Ar2, alquilCO, cicloalquilCO, haloalquilCO, (Ar2)alquilCO, ((Ar2)cicloalquil)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, (Ar2)alquilCOCO, Ar2COCO, alquilCO2, haloalquilCO2, (Ar2)alquilCO2, Ar2CO2, alquilCONH, haloalquilCONH, (Ar2)alquilCONH, Ar2CONH,

15 alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, y Ar2SO2;

o R1 es (PhCH2O)PhCH2CO,

20 R2 es alquilo o haloalquilo; R3 es alquilo; 25 R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo o cromanilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi

30 y haloalcoxi; y Ar2 es fenilo, bifenilo, o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;

35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que: R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, (Ar2)alquilo, (Ar2)cicloalquilo, Ar2, alquilCO, cicloalquilCO,

40 haloalquilCO, (Ar2)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, (Ar2)alquilCOCO, Ar2COCO, alquilCO2, haloalquilCO2, (Ar2)alquilCO2, Ar2CO2, alquilCONH, haloalquilCONH, (Ar2)alquilCONH, Ar2CONH, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, y Ar2SO2;

o R1 es (PhCH2O)PhCH2CO, 45

R2 es alquilo o haloalquilo; 50 R3 es alquilo;

R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo o cromanilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi

y haloalcoxi; y Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halocicloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que: R1 es hidrógeno, (Ar2)alquilo, Ar2, alquilCO, (Ar2)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, Ar2COCO, alquilO2C,

((Ar2)alcoxiCO, (Ar2)alquilNHCO, y alquilSO2;

o R1 es (PhCH2O)PhCH2CO,

R2 es alquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo o cromanilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi

y haloalcoxi; y Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halocicloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que: R1 es hidrógeno, (Ar2)alquilo, Ar2, alquilCO, (Ar2)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, Ar2COCO, alquilO2C, ((Ar2)alcoxiCO, (Ar2)alquilNHCO, y alquilSO2; R2 es alquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo sustituido con 0-3

sustituyentes halo o alquilo; y Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es hidrógeno, (Ar2)alquilo, Ar2, alquilCO,

(Ar2)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, Ar2COCO, alquilO2C, ((Ar2)alcoxiCO, (Ar2)alquilNHCO, y alquilSO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R2 es alquilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es alquilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R4 es hidrógeno o alquilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R5 es hidrógeno o alquilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes

halo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes halo. Para un compuesto de Fórmula I, el alcance de cualquier instancia de un sustituyente variable, incluyendo R1, R2,

R3, R4, R5, Ar1, y Ar2, se puede usar independientemente con el alcance de cualquier otra instancia de un

sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.

A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. "Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de monohalo hasta perhalo. Los términos con una fracción hidrocarbonada (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados para la porción de hidrocarburo. Los términos parentéticos y multiparentéticos están destinados a clarificar las relaciones de enlace con los expertos en la materia. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo adicionalmente sustituido con el sustituyente R.

"Croman" significa

La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles comercialmente. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinafoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y zinc.

Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos que incluyen enantiómeros y diastereómeros. Los procedimientos para preparar y separar estereoisómeros son conocidos en la técnica. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotacionales.

La invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en la presente memoria, usando un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado que se emplea de otro modo. Dichos compuestos pueden tener una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.

Procedimientos Biológicos

Inhibición de la replicación del VIH. Se construyó un virus NL-Rluc recombinante en el que se reemplazó una sección del gen nef de NL4-3 por el gen de luciferasa de Renilla. El virus NL-RLuc se preparó por cotransfección de dos plásmidos, pNLRLuc y pVSVenv. El pNLRLuc contiene el ADN de NL-Rluc clonado en pUC18 en el sitio PvuII, mientras que el pVSVenv contiene el gen de la proteína VSV G unida a un promotor LTR. Las transfecciones se realizaron en una proporción de 1:3 de pNLRLuc con respecto a pVSVenv en células 293T usando el kit LipofectAMINE PLUS de Invitrogen (Carlsbad, CA) de acuerdo con el fabricante, y el virus de pseudotipo generado se tituló en células MT-2. Para los análisis de susceptibilidad, el virus titulado se usó para infectar células MT-2 en presencia de un compuesto, y después de 5 días de incubación, las células se procesaron y se cuantificaron para el crecimiento del virus mediante la cantidad de luciferasa expresada. Esto proporciona un procedimiento simple y fácil para cuantificar la extensión del crecimiento del virus y, en consecuencia, la actividad antiviral de los compuestos de prueba. La luciferasa se cuantificó usando el kit Dual Luciferase de Promega (Madison, WI). La susceptibilidad de los virus a los compuestos se determinó por incubación en presencia de diluciones en serie del compuesto. La concentración efectiva del 50 % (EC50) se calculó usando la forma exponencial de la ecuación del efecto mediano donde (Fa) = 1/[1 + (ED50/concentración del fármaco)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. En Techniques in HIV Research, ed. Aldovini A, Walker BD., 71-76, Nueva York, Stockton Press, 1990). La actividad antiviral de los compuestos se evaluó en tres condiciones de suero, 10 % de FBS, 15 mg/ml de albúmina de suero humano/10 % de FBS o 40 % de suero humano/5 % de FBS, y se usaron los resultados de al menos 2 experimentos para calcular los valores de EC50. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Ejemplo

EC50 µM

Ejemplo 2

10,020

Ejemplo 3

6,788

Ejemplo 4

3,161

Ejemplo 5

5,134

Ejemplo 6

0,185

Ejemplo 7

7,538

Ejemplo 8

6,717

Ejemplo 9

6,708

Ejemplo 10

0,777

Ejemplo 11

4,122

Ejemplo 12

7,128

Ejemplo 13

2,012

Ejemplo 14

10,190

Ejemplo 15

2,091

Ejemplo 16

6,925

Ejemplo 17

4,604

Ejemplo 18

2,016

Ejemplo 19

0,226

Ejemplo 20

13,460

Ejemplo 21

0,295

Ejemplo 22

2,647

Ejemplo 23

2,083

Ejemplo 24

0,240

Ejemplo 25

1,916

Ejemplo 26

1,643

Ejemplo 27

0,499

Ejemplo 28

0,335

Ejemplo 29

0,010

Ejemplo 30

0,323

Ejemplo 31

0,466

Ejemplo 32

2,298

Ejemplo 33

0,017

Ejemplo 34

0,012

Ejemplo 35

0,003

Ejemplo 36

0,052

Ejemplo 37

0,069

Ejemplo 38

0,543

Ejemplo 39

0,137

Ejemplo 40

0,002

Ejemplo 41

0,150

Ejemplo 42

0,007

Ejemplo 43

0,029

Ejemplo 44

0,003

Ejemplo 45

0,004

Ejemplo 46

0,139

Ejemplo 47

0,002

Ejemplo 48

0,002

Ejemplo 49

0,004

Ejemplo 50

0,005

Ejemplo 51

0,001

Ejemplo 52

0,002

Ejemplo 53

0,002

Ejemplo 54

0,002

Ejemplo 55

0,001

Composición farmacéutica y procedimientos de uso

Los compuestos de esta invención inhiben la replicación del VIH. Por consiguiente, otro aspecto de la invención es 6

un procedimiento para tratar la infección por VIH en un paciente humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del SIDA o infección por VIH.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento para tratar la infección por VIH en un paciente humano que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente utilizado para el tratamiento del SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores del VIH, inhibidores del CCR5, inhibidores del CXCR4, inhibidores de la maduración o gemación, e inhibidores de la integrasa del VIH.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH se selecciona del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una de sus formas farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de la fusión del VIH.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor de fusión del VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de unión al VIH.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor del CCR5.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor del CCR5 se selecciona del grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 y UK-427,857, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor del CXCR4.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor del CXCR4 es AMD-3100, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de la maduración o la gemación del VIH.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor de gemación o maduración es PA-457, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la unión del VIH, inhibidores del CCR5, inhibidores del CXCR4,

inhibidores de la gemación o maduración del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor nucleósido de la transcriptasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH se selecciona del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la fusión del VIH.

Otro aspecto de la invención es el procedimiento de composición en el que el inhibidor de la fusión del VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de unión al VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor del CCR5.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor del CCR5 se selecciona del grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 y UK-427,857, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor del CXCR4.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor del CXCR4 es AMD-3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la maduración o la gemación del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor de gemación o maduración es PA-457, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.

"Combinación", "coadministración", "concurrente" y términos similares que se refieren a la administración de un compuesto de Fórmula I con al menos un agente anti-VIH significan que los componentes son parte de una terapia antirretroviral combinada o una terapia antirretroviral altamente activa (HAART) como lo entienden los facultativos en el campo del SIDA y la infección por el VIH.

"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente requerida para proporcionar un beneficio significativo para el paciente tal como lo entienden los facultativos en el campo del SIDA y la infección por VIH. En general, los objetivos del tratamiento son la supresión de la carga viral, la restauración y la preservación de la función inmunológica, la mejora de la calidad de vida y la reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el VIH.

"Paciente" significa una persona infectada con el virus VIH y adecuada para terapia tal como lo entienden los facultativos en el campo del SIDA y la infección por VIH.

"Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección por VIH", "ARC", "SIDA" y términos relacionados se usan tal como lo entienden los facultativos en el campo del SIDA y la infección por VIH.

Los compuestos de esta invención se administran generalmente como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente

aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la que se necesita para proporcionar un beneficio significativo para el paciente. Vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos vehículos convencionalmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes, incluidas las cápsulas, comprimidos, grageas y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación comunes, y los excipientes convencionales (tales como agentes de unión y humectación) y vehículos (tales como agua y alcoholes) se usan generalmente para las composiciones. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).

Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y se prefieren las composiciones que proporcionan desde aproximadamente 1 a 1.000 mg del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1.000 mg. Generalmente, otros agentes antirretrovirales estarán presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase utilizados clínicamente. Típicamente, esto es 0,25-1.000 mg/unidad.

Las composiciones líquidas están habitualmente en intervalos unitarios de dosificación. En general, la composición líquida estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Generalmente, otros agentes antirretrovirales estarán presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase utilizados clínicamente. Típicamente, esto es 1-100 mg/ml.

La invención abarca todos los modos de administración convencionales; se prefieren los procedimientos oral y parenteral. Generalmente, el régimen de dosificación será similar a otros agentes antirretrovirales usados clínicamente. Típicamente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal por día. En general, se requiere más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral. Sin embargo, el régimen de dosificación específico será determinado por un médico que utilice un criterio médico sólido.

La invención también abarca procedimientos en los que el compuesto se administra en terapia de combinación. Es decir, el compuesto se puede usar junto con, pero de forma separada, de otros agentes útiles en el tratamiento del SIDA y la infección por VIH. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la unión al VIH, inhibidores del CCR5, inhibidores del CXCR4, inhibidores de la fusión celular del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos del VIH, inhibidores nucleósidos de la proteasa del VIH, inhibidores de la gemación y maduración, inmunomoduladores y antiinfecciosos. En estos procedimientos de combinación, el compuesto de Fórmula I generalmente se administrará en una dosis diaria de 1100 mg/kg de peso corporal en conjunto con otros agentes. Los otros agentes generalmente se administrarán en las cantidades utilizadas terapéuticamente. Sin embargo, el régimen de dosificación específico será determinado por un médico que utilice un criterio médico sólido.

Procedimientos sintéticos

Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica que incluyen los de los siguientes esquemas y en la sección de realizaciones específicas. La numeración de la estructura y la numeración variable que se muestran en los esquemas sintéticos son distintas de, y no deben confundirse con, la estructura o numeración variable en las reivindicaciones o el resto de la memoria descriptiva. Las variables en los esquemas están destinadas solo a ilustrar cómo elaborar algunos de los compuestos de esta invención.

La descripción no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y los ejemplos se deben considerar en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que entran en el significado y el intervalo de equivalencia de las reivindicaciones, por lo tanto, están destinados a ser abarcados.

Las abreviaturas utilizadas en los esquemas generalmente siguen las convenciones usadas en la técnica. Las abreviaturas químicas usadas en la especificación y los ejemplos se definen como sigue: "NaHMDS" para bis(trimetilsilil)amida de sodio; "DMF" para N,N-dimetilformamida; "MeOH" para metanol; "NBS" para Nbromosuccinimida; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético; "LAH" para hidruro de litio y aluminio; "BOC" para t-butoxicarbonato, "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" por horas; "rt" para temperatura ambiente o tiempo de retención (el contexto dictará); "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "EDTA" para ácido etilendiaminotetraacético; "Et2O" para éter dietílico; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; "DCE" para 1,2-dicloroetano; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1,2-dimetoxietano; "HOBt" para hidrato de 1hidroxibenzotriazol; "DIEA" para diisopropiletilamina, "Nf" para CF3(CF2)3SO2-; y "TMOF" para trimetilortoformiato.

Las abreviaturas como se usan en este documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3x" para tres veces, " ºC" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "μl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para

hora u horas, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "sat’d" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec. Mas." para espectrometría de masas, "ESI "para espectroscopía de masas de ionización por electroaspersión", "HR" para alta resolución, "HRMS" para 5 espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía líquida con espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta resolución, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "δ" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete , "q" para cuarteto, "m" para multiplete, "br" para ancho, "Hz" para hercio, y "α", "β", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.

10 El esquema 1 muestra las síntesis de compuestos intermedios avanzados 1-4, 1-6 y 1-7. La síntesis del compuesto intermedio 1-1 se ha descrito previamente (US-2007/0249583). Este compuesto intermedio se puede oxidar al aldehído correspondiente (1-2) usando TPAP catalítico (perrutenato de tetrapropilamonio) y NMO (N-óxido de Nmetilmorfolina). El aldehído puede tratarse con TMSCN y ZnI2 para producir cianhidrina (1-3) que puede

15 transformarse adicionalmente en un compuesto intermedio avanzado 1-4 después de la hidrólisis del nitrilo con el éster metílico correspondiente y la eliminación del grupo carbonato de trimetilsililo usando una solución metanólica de HCl. La reacción de 1-4 con anhídrido trifluoroacético puede formar la trifluoroacetil amida correspondiente mientras que el tratamiento con acetato de terc-butilo y ácido perclórico puede introducir el grupo éter terc-butílico de 1-5. El compuesto intermedio avanzados 1-6 se puede sintetizar mediante hidrólisis de la trifluoroacetil amida y el

20 éster metílico. Los compuestos intermedios 1-6 se pueden derivar de la hidrólisis selectiva del trifluoro acetamida.

Esquema 1

25 El esquema 2 muestra la conversión de los compuestos intermedios 1-6 de la presente invención. Los compuestos intermedios 1-6 se pueden amidar directamente en condiciones estándar usando cloruros de ácido carboxílico, anhídridos de ácido carboxílico y otros derivados de ácido carboxílico activados (2-1 en el Esquema 2).

30 Esquema 2

Los compuestos intermedios 1-7 se pueden acoplar con ésteres de arilborinato (X = B(OH)2, 3-1 en el Esquema 3) para formar el compuesto intermedio 3-2. Los expertos en la técnica reconocerán que la reacción de acoplamiento no está limitada a arilborinatos, sino que también podría aplicarse a otros grupos salientes. Alternativamente, la aminación reductiva se puede usar para unir aldehído y cetonas (3-3) a 1-7 para proporcionar el compuesto intermedio 3-4. Los compuestos intermedios 3-2 y 3-4 proporcionan los ácidos carboxílicos correspondientes en condiciones de hidrólisis de éster.

Esquema 3

Como se muestra en el Esquema 4, el compuesto intermedio 4-3 puede sintetizarse usando un procedimiento similar al descrito en el documento US2007/0249583. Tras la hidrólisis del éster, se puede producir el compuesto 4-4 que se puede convertir en el correspondiente éster de ácido alfa-cetocarboxílico 4-5 usando un procedimiento de la

15 bibliografía (J. Am. Chem. Soc. 2008, 4253). La reducción del grupo alfa-cetona de 4-5 para producir alfahidroxiácido 4-6 seguido de la formación del éter terc-butílico puede proporcionar el compuesto intermedio 4-7. El grupo protector de nitrógeno puede eliminarse en condiciones estándar para formar el compuesto intermedio avanzado 4-8.

20 Esquema 4

El Esquema 5 muestra una conversión del compuesto intermedio 4-8 en compuestos de esta invención usando

procedimientos similares a los descritos en el Esquema 3. Esquema 5

Compuesto intermedio 1

10 4-(4-fluorofenil)-3-formil-2-isopropil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo. A una mezcla agitada de 4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-isopropil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilatode 2-(trimetilsilil)etilo (4,73 g, 10 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (1,29 g, 11,00 mmol) y tamices moleculares 4 Å (2 g) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadió perrutenato de tetrapropilamonio (0,09 g, 0,25 mmol) a rt. Después de 5 h, la

15 mezcla de reacción se diluyó con hexanos (100 ml), se filtró a través de un tapón de gel de sílice usando Et2O/hexanos 1:1 (500 ml) y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(4-fluorofenil)-3-formil-2-isopropil8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6 (5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (4,28 g, 91 % de rendimiento) como un sólido pastoso de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,79 (1 H, s), 7,18 (4 H, d, J = 6,4 Hz), 4,24 (2 H, br. s.), 4,16 (2 H, t, J = 8,1 Hz), 3,54 (2 H, br. s.), 1,36 (6 H, s), 1,28 (6 H, d, J = 6,7 Hz), 1,22 -1,27 (1 H,

20 m), 0,93 -1,05 (1 H, m), 0,84 -0,93 (1 H, m), 0,02 (9 H, br. s.). LCMS (M+H) calculado para C26H36N2O3Si: 471,25; encontrado: 471,3.

Compuesto intermedio 2

3-(ciano(hidroxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de 2(trimetilsilil)etilo. Una mezcla de 4-(4-fluorofenil)-3-formil-2-isopropil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (compuesto intermedio 1) (4,28 g, 9,09 mmol), cianuro de trimetilsililo (1,46 ml, 30 10,91 mmol) y yoduro de zinc (0,145 g, 0,455 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió MeOH (100 ml) y la reacción se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. Se añadió cianuro de trimetilsililo adicional (2 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió HCl 1 M (10 ml) y se continuó la agitación durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en Et2O (200 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml), agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se

35 eliminó para producir 3-(ciano(hidroxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (4,16 g) como un polvo color marrón contaminado con aproximadamente el 20 % de material de partida. Este fue utilizado en la próxima etapa sin purificación adicional.

Compuesto intermedio 3 40

2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de metilo. Una solución de 3-(ciano(hidroxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de 2(trimetilsilil)etilo (compuesto intermedio 2) (2,05 g, 3,30 mmol) en MeOH anhidro (30 ml) se saturó con HCl gaseoso burbujeándolo a través de la mezcla de reacción a 0 ºC. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 4 h y se dejó reposar durante 68 h en un matraz sellado (tapón de caucho). Se añadió HCl concentrado (1 ml) a la mezcla que luego se agitó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó para proporcionar un residuo amarillo que se purificó mediante cromatografía líquida presión media en fase inversa, eluyendo con 30-60 % de MeOH/H2O para proporcionar 2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro1,6-naftiridin-3-il)-2-hidroxiacetato 2 HCl (1,14 g, 76 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,34 (1 H, br. s.), 9,20 (1 H, br. s.), 7,37 -7,45 (2 H, m), 7,24 -7,34 (2 H, m), 6,10 (1 H, br. s.), 4,87 (1 H, s), 3,65 -3,80 (2 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,26 -3,36 (3 H, m), 1,43 (3 H, s), 1,40 (3 H, s), 1,23 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,07 (3 H, d, J = 6,7 Hz). LCMS (M+H) calculado para C22H28FN2O3: 387,21; encontrado: 387,3. Contaminado con aproximadamente 10 % de 2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-hidroxiacetamida.

Compuesto intermedio 4

2-terc-Butoxi-2-(4-(4-fluorofenil) -2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroacetil) -5,6,7,8 -tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)acetato de metilo. A una solución agitada de 2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de metilo 2 HCl (compuesto intermedio 3) (0,230 g, 0,50 mmol) y Et3N (0,139 ml, 1,0 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,078 ml, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco. A una solución del sólido en CH2Cl2 (10 ml) y acetato de terc-butilo (2,03 ml, 15,0 mmol) se le añadió ácido perclórico al 70 % (0,13 ml, 1,5 mmol) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un residuo amarillo que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en una columna de gel de sílice usando 5-35 % de EtOAc/Hexanos como eluyente para proporcionar 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8dimetil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (0,15 g, 55 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,10 -7,23 (4 H, m), 4,80 (1 H, s), 4,33 -4,03 (2 H, m), 3,69 (3 H, s), 3,48 -3,65 (3 H, m), 1,34 -1,41 (6 H, m), 1,30 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 1,26 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 0,95 -0,99 (9 H, m). LCMS (M+H) calculado para C28H35FN2O4: 539,25; encontrado: 539,3.

Compuesto intermedio 5

2-Tert-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo)acetato de metilo. Una mezcla de 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acetato de metilo (compuesto intermedio 4) (0,250 g, 0,464 mmol) y K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se diluyó con Et2O (50 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir un residuo amarillo pálido que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con MeCN/H2O, para proporcionar 2-terc-butoxi-2-(4-(4fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (0,171 g, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,28 -7,32 (1 H, m), 7,15 -7,20 (1 H, m), 7,13 (2 H, d, J = 6,7 Hz), 4,79 (1 H, s), 3,75 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 3,69 (3 H, s), 3,48 (1 H, quin, J = 6,6 Hz), 3,42 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 2,94 -3,05 (2 H, m), 2,17 (1 H, br. s.), 1,39 (6 H, s), 1,26 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,09 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 0,95 (9 H, s). LCMS (M+H) calculado para C26H36FN2O3: 443,2; encontrado: 433,3.

Compuesto intermedio 6

2-terc-Butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo. Una mezcla de Cu(OAc)2 (8,21 mg, 0,045 mmol) y piridina (3,66 μl, 0,045 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) se agitó durante 5 minutos. A esto se añadieron 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin3-il)acetato de metilo (compuesto intermedio 5) (10 mg, 0,023 mmol), ácido fenilborónico (5,51 mg, 0,045 mmol) y 17 mg de tamices moleculares. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente al aire durante 17 h. La mezcla se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage; 0 %-50 % de EtOAc/hexano). RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,3 Hz, 1H), 7,27 -7,16 (m, 5H), 6,87 -6,73 (m, 3H), 4,86 (s, 1H), 3,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (dt, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 3,44 -3,34 (m, 1H), 3,28 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,17 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H). RMN 19F (500MHz, CDCl3) δ ppm -113,64. LCMS (M+H) calculado para C32H40FN2O3: 519,30; encontrado: 519,45.

Compuesto intermedio 7

2-Tert-butoxi-2-(6-(4-fluorobencil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo. Una mezcla de 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3ilo)acetato de metilo (compuesto intermedio 5) (20 mg, 0,045 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (0,048 ml, 0,452 mmol) se agitó en CH2Cl2 (1 ml) a 0 ºC durante 45 minutos. Se añadió AcOH (2,59 μl, 0,045 mmol) seguido de NaBH (OAc)3 (9,58 mg, 0,045 mmol). Después de agitar a 0 ºC durante 5 minutos adicionales, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadieron NaBH(OAc)3 (9,58 mg, 0,045 mmol) y AcOH (2,59 μl, 0,045 mmol) adicionales y la mezcla se agitó durante 1 h más. La mezcla se inactivó con NaHCO3 saturado y el producto se extrajo con CH2Cl2, se secó (Na2SO4), se filtró y se adsorbió sobre gel de sílice. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage; 0 %-50 % de EtOAc/hexano) para producir 2-terc-butoxi-2-(6-(4fluorobencil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (14,7 mg, 47 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,34 (ddd, J = 2,14, 5,72, 8,32 Hz, 1H), 7,24 -7,28 (m, 2H), 7,14 -7,20 (m, 2H), 7,06 -7,14 (m, 1H), 6,99 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,45 -3,60 (m, 2H), 3,40 (d, J = 13,43 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 15,26 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 15,26 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 10,99 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 2,44 Hz, 6H), 1,28 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H). RMN 19F (500 MHz, CDCl3) δ ppm -114,17, -116,52. LCMS (M+H) calculado para C33H41F2N2O3: 551,30; encontrado: 551,4. Por medio de RMN.

Compuesto intermedio 8

2-(6([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo. Una mezcla de Cu(OAC)2 (16 mg, 0,09 mmol) y piridina (7 μl, 0,09 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se agitó durante 5 min. A esto se añadieron 2(terc-butoxi)-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridina de metilo-3-il)acetato de metilo (compuesto intermedio 5) (20 mg, 0,045 mmol), ácido [1,1'-bifenil]-3ilborónico (17,9 mg, 0,09 mmol) y 34 mg de tamices moleculares. La mezcla resultante se agitó, descubierta, a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (Biotage; 0 %-50 % de EtOAc/hexano) para producir 2-(6-([1,1'-bifenil]-3-il)-4(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (10 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ ppm 7,58 -7,52 (m, 2H), 7,41 -7,35 (m, 2H),

7,35 -7,30 (m, 1H), 7,27 -7,16 (m, 3H), 7,08 -6,99 (m, 2H), 6,79 -6,70 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,01 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,75 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (dt, J= 13,1, 6,6 Hz, 1H), 3,49 -3,41 (m, 1H), 3,38 -3,30 (m, 1H), 1,59 (s, 1H), 1,51 (d, J= 4,0 Hz, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,17 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H). RMN 19F (500MHz, CDCl3) δ ppm -113,64. LCMS (M+H) calculado para C38H44FN2O3: 595,33; encontrado: 595,4.

Compuesto intermedio 9

2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il) -4-(4-fluorofenil) -2-isopropil -8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) -2-(terc-butoxi) acetato de metilo. Una mezcla de Cu(OAc)2 (16,42 mg, 0,090 mmol) y piridina (7 μl, 0,09 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se agitó durante 5 minutos. A esta se le añadieron 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina de metilo-3-il)acetato de metilo (compuesto intermedio 5) (20 mg, 0,045 mmol), ácido 4bifenilborónico (17,90 mg, 0,09 mmol) y 34 mg de tamices moleculares. Después de agitar sin cubrir durante 18 h, la mezcla se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage; 0 %-50 % de EtOAc/hexano) para producir 2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc)-butoxi)acetato de metilo (22,7 mg, 84 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS (M+H) calculado para C38H44FN2O3: 595,33; encontrado: 595,4. RMN 19F (500 MHz, Metanol d4) δ ppm: 113,055.

Compuesto intermedio 10

2-Metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-3,6 (5H)-dicarboxilato de 6-bencil-3-metilo. Una solución de LiHMDS 1 N (THF) (4,72 ml, 4,72 mmol) en THF (3 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperidina1-carboxilato de bencilo (1,0 g, 4,29 mmol) en THF (3,00 ml) durante varios minutos, mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -55 ºC. Después de agitar durante 10 minutos a -78 ºC, la solución se dejó calentar a -20 ºC y se agitó durante 15 min antes de enfriar a -78 ºC de nuevo. Se añadió una solución fría (-78 ºC) de 2-(4-metilbencilideno)-3-oxobutanoato de metilo (0,936 g, 4,29 mmol) en THF (1,5 ml) mediante una cánula y la solución amarilla resultante se agitó a -40 ºC por 3 h. La reacción se inactivó con AcOH (1,227 ml, 21,44 mmol) y se calentó a temperatura ambiente. Se le añadió agua y la fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir el producto de adición de Michael como un aceite marrón (LCMS [M+1] = 452,4). El aceite se recogió en EtOH (12 ml) y se agitó con NH4OAc (2,64 g, 34,3 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,041 g, 0,214 mmol) a 80 ºC. Después de 70 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar el compuesto intermedio de dihidropiridina como un aceite ámbar espeso. Al residuo disuelto en CH2Cl2 (20 ml) se le añadió nitrato de diamonio de Cerio (IV) (4,70 g, 8,57 mmol) y CF3CO2H (0,330 ml, 4,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El aceite marrón se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage; 0 %-100 % de EtOAc/hexano) para producir 2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-bencil-3-metilo (1,2536 g, 67 % de rendimiento) como un aceite ámbar. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,34 (d, J= 4,40 Hz, 5H), 7,22 (d, J= 7,82 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 7,83 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,82 (t, J= 5,99 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,07 (br. s., 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). LCMS (M+H) calculado para C26H27N2O4: 431,19; encontrado: 431,4.

Compuesto intermedio 11

Ácido 6-((benciloxi)carbonil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-carboxílico. Una mezcla de 2-metil-4(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-3,6 (5H)-dicarboxilato de 6-bencil-3-metilo (compuesto intermedio 10) (0,482 g, 1,12 mmol) y cloruro de litio (0,475 g, 11,19 mmol) en 2,6-lutadina (10 ml) y DMSO (10,00 ml) se agitó a 130 ºC durante 2

h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc para eliminar el material de partida sin reaccionar y las impurezas. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2x) y luego con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido 6-((benciloxi)carbonil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-carboxílico (74,2 mg, 15 % de rendimiento) como un aceite ámbar. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,33 (br. s., 4H), 7,24 (d, J= 7,83 Hz, 3H), 7,13 (d, J= 7,58 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,78 (t, J= 5,62 Hz, 2H), 3,30 (br. s., 2H), 2,80 (br. s., 3H), 2,38 (s, 3H). LCMS (M+H) calculado para C25H25N2O4: 417,18; encontrado: 417,4.

Compuesto intermedio 12

3-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de bencilo. A una suspensión de ácido 6-((benciloxi)carbonil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-carboxílico (compuesto intermedio 9) (0,1240 g, 0,298 mmol) en CH2Cl2 con DMF (2 ml) se le añadió cloruro de oxalilo 2 M (CH2Cl2) (0,298 ml, 0,595 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentró y formó un azeótropo con tolueno 3 veces para eliminar el cloruro de oxalilo que no había reaccionado. El residuo se recogió en CH2Cl2 (2,0 ml). Se añadieron iPr2NEt (0,156 ml, 0,893 mmol) y 1-(cianometil)tetrahidro-1H-tiofen-1-io, sal de bromuro (0,081 g, 0,387 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se lavó con agua, luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir un aceite ámbar. El aceite se disolvió en MeOH (4 ml). Se le añadió una solución de oxona (0,366 g, 0,595 mmol) disuelta en agua (1,5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se concentró, se eliminó al vacío y la solución restante se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage; 0 %-100 % de EtOAc/hexano) para proporcionar 3-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)carboxilato de bencilo (0,063 g, 32 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,14 -7,51 (m, 7H), 6,92 -7,11 (m, 2H), 5,13 (br. s., 2H), 4,28 -4,52 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,25 -3,38 (m, 2H), 3,11 (br. s., 2H), 2,50 -2,63 (m, 3H), 2,41 (s, 3H). LCMS (M+H) calculado para C27H27N2O5: 459,19; encontrado: 459,3.

Compuesto intermedio 13

3-(1-hidroxi-2-metoxi-2-oxoetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6 (5H)-carboxilato de bencilo. Una solución de 3-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6 (5H)-carboxilato de bencilo (2,53 g, 5,52 mmol) (compuesto intermedio 10) y 1M (tolueno) R-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborlidina (2,21 ml, 2,21 mmol) en tolueno (100 ml) se enfrió a -35 ºC. Se añadió gota a gota catecolborano (50 % en peso en tolueno) (1,65 ml, 7,73 mmol) y se agitó la solución a -35 ºC durante 30 minutos y luego a -15 ºC durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se agitó vigorosamente con Na2CO3 saturado durante 1 hora. La fase orgánica se lavó dos veces con Na2CO3 saturado, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage; 0 %-100 % de EtOAc/hexano) para proporcionar 3-(1-hidroxi-2metoxi-2-oxoetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de bencilo (1,29 g, 50 % de rendimiento) como una espuma blanca. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,20 -7,49 (m, 7H), 7,08 (t, J= 8,68 Hz, 2H), 5,11 (d, J= 15,65 Hz, 3H), 4,22 (br. s., 2H), 3,67 -3,89 (m, 5H), 3,14 (d, J= 2,45 Hz, 1H), 2,99 -3,11 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). LCMS (M+H) calculado para C27H29N2O5: 461,20; encontrado: 461,0.

Compuesto intermedio 14

3-(1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de bencilo. A una solución de 3-(1-hidroxi-2-metoxi-2-oxoetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de bencilo 5 (compuesto intermedio 11) (0,10 g, 0,217 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió acetato de terc-butilo (2,05 ml, 15,2 mmol) seguido de HClO4 (0,056 ml, 0,651 mmol). El matraz se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (desprendimiento de gas). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (Biotage; 0 %-30 % de EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para producir 3-(1

10 (terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato (82,4 mg, 72 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,01 -7,78 (m, 9H), 5,13 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,29 -4,32 (m, 1H), 4,05 -4,10 (m, 1H), 3,78 -3,81 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,06 (bs, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) 0,99 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C31H37N2O5: 517,27; encontrado: 517,4.

15 Compuesto intermedio 15

2-(terc-Butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo. A una solución de 3-(1-(terc

20 butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de bencilo (compuesto intermedio 12) (0,100 g, 0,194 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y metanol (2 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (10,30 mg, 9,68 μmol) seguido de HCl (0,024 ml, 0,290 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 (344.738 Pa) durante 3 h. Se añadió Celite y la mezcla se filtró sobre Celite enjuagando con MeOH. La concentración produjo un residuo que luego se disolvió en MeOH y se volvió a filtrar y luego se concentró. El residuo se trituró con Et2O y los sólidos se

25 recogieron por filtración para producir 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo 2HCl como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,44 (t, J= 8,44 Hz, 2H), 7,24 (dd, J= 6,85, 18,34 Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,10 -4,26 (m, 1H), 3,70 -3,85 (m, 4H), 3,57 -3,70 (m, 2H), 3,21 -3,31 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 0,99 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C23H31N2O3: 383,21; encontrado: 383,1.

30 Compuesto intermedio 16

2-(6-bencil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo. A una solución de 2

35 (terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, 2HCl (compuesto intermedio 13) (0,042 g, 100 µmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió BnBr (0,014 ml, 120 µmol) seguido de iPr2NEt (0,052 ml, 300 µmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 2-(6-bencil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (0,048 g, 102 % de rendimiento) en forma de un aceite

40 incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,39 -7,45 (m, 1H), 7,25 -7,32 (m, 5H), 7,23 (d, J= 7,58 Hz, 1H), 7,147,21 (m, 1H), 7,05 (dd, J= 1,71, 7,82 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,44 -3,66 (m, 2H), 3,12 -3,41 (m, 2H), 2,96 -3,08 (m, 2H), 2,63 -2,85 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 0,98 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C30H37N2O3: 473,28; encontrado: 473,4.

45 Compuesto intermedio 17

2-(terc-Butoxi)-2-(2-metil-6(metilsulfonil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)acetato de metilo. A una solución de 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto 5 intermedio 13) (0,042 g, 100 µmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió Et3N (0,049 ml, 350 µ mol) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,74 μl, 100 μmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC. Después de 1,5 h, la reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(metilsulfonil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (0,052 g, 113 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro que cristalizó al dejarlo en reposo. RMN 1H (400

10 MHz, CDCl3) δ ppm 7,22 -7,35 (m, 2H), 7,16 (dd, J= 1,83, 7,70 Hz, 1H), 7,04 (dd, J= 1,71, 7,58 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,11 (d, J= 16,14 Hz, 1H), 3,84 (d, J= 16,14 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,51 -3,69 (m, 2H), 3,15 (t, J= 5,99 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 0,98 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C24H33N2O5S: 461,21; encontrado: 461,3.

15 Compuesto intermedio 18

2-(terc-Butoxi)-2-(2,6-dimetil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo. A una solución de 2

20 (terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,042 g, 0,10 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron formaldehído al 37 % (H2O) (0,011 ml, 0,150 mmol), ácido acético (0,333 ml) y NaBH(OAc)3 (0,033 g, 0,150 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa (CH3CN al 10 %/H2O al 90 %/NH4OAc al 0,1 %, Sunfire 30 x 100 mm, C18, 5 μm). La concentración de las fracciones que contenían el producto produjo 2-(terc

25 butoxi)-2-(2,6-dimetil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (0,040 g, rendimiento del 101 %) como una pasta blanca.

Compuesto intermedio 19

2-(terc-Butoxi)-2-(2-metil-6 fenetil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo)acetato de metilo. A una solución de 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,030 g, 0,072 mmol) en THF (0,716 ml) se le añadieron 2-feniletanal (0,014 ml), ácido acético (0,239 ml) y

35 NaHCO3 (0,024 g, 0,107 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa (10 % de MeOH/90 % de H2O/0,1 % de CF3CO2H, Phenomonex 30 x 100 mm, C18, 5µm).

Compuesto intermedio 20 40

2-(6-acetil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo. A una solución de 2(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) 45 (0,040 g, 0,095 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió iPr2NEt (0,050 ml, 0,286 mmol) seguido de cloruro de acetilo (7,47 μl, 0,105 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cloruro de acetilo adicional (7,47 μl, 0,105 mmol) junto con iPr2NEt (0,050 ml, 0,286 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h

adicionales. La mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir 2-(6-acetil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo crudo como un aceite marrón que se utilizó sin purificación adicional.

Compuesto intermedio 21

3-(1-(Terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H))-carboxilato de metilo. A una

10 solución de 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,040 g, 0,095 mmol) en THF (2 ml) se le añadió Et3N (0,032 ml, 0,229 mmol) y carbonoclorhidrato de metilo (10,83 mg, 0,115 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo crudo se utilizó tal cual.

15 Compuesto intermedio 22

2-(6-(Bencilcarbamoil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo. A una

20 solución de 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,03 g, 0,072 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió Et3N (0,040 ml, 0,286 mmol) seguido de (metil isocianato)benceno (9,66 μl, 0,079 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y la fase orgánica se concentró para producir 2-(6(bencilcarbamoil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo como un

25 aceite incoloro. LCMS (M+H) calculado para C31H38N3O4: 516,28; encontrado: 516,3. El producto se utilizó sin purificación adicional.

Compuesto intermedio 23

2-(terc-Butoxi)-2-(2-metil-6-(3-fenilpropanoil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo. A una solución de 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,03 g, 0,072 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió iPr2NEt (0,038 ml, 0,215 mmol) seguido de cloruro

35 de 3-fenilpropanoilo (0,013 g, 0,079 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y la fase orgánica se concentró para producir 2-(tercbutoxi)-2-(2-metil-6-(3-fenilpropanoil)-4-(p-tolilo)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo como un aceite incoloro. LCMS (M+H) calculado para C32H39FN2O4: 515,29; encontrado: 515,4. El producto se utilizó sin purificación adicional.

40 Compuesto intermedio 24

45 2-(terc-Butoxi)-2-(2-metil-6-(3-fenilpropil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo. A una solución de 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,03 g, 0,072 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió K2CO3 (0,022 g, 0,158 mmol) seguido de (3

cloropropil)benceno (10,25 μl, 0,072 mmol). La mezcla resultante se agitó a 75 ºC durante 48 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fracción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(3-fenilpropil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)acetato de metilo como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación adicional.

Compuesto intermedio 25

2-(6([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo. Se añadió u una solución de 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,040 g, 0,095 mmol), Et3N (0,013 ml, 0,095 mmol) y 4-bromo-1,1'-bifenilo (0,032 ml, 0,191 mmol) a una mezcla de complejo de trisdibencilidenacetona-dipaladio cloroformo ( 4,94 mg, 4,77 μmol), 2diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos) (3,92 mg, 9,55 μmol) y t-butóxido de sodio (0,018 g, 0,191 mmol) en un matraz seco, lavado con N2. La mezcla resultante se agitó a 110 ºC durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (0,035 g, 68 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,50 -7,60 (m, 2H), 7,44 (t, J= 7,46 Hz, 2H), 7,21 -7,40 (m, 5H), 7,14 (dd, J= 1,71, 7,83 Hz, 1H), 6,98 -7,08 (m, 2H), 6,79 (dd, J= 1,96, 8,31 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,11 (d, J= 16,38 Hz, 1H), 3,86 (d, J= 16,38 Hz, 1H), 3,58 -3,82 (m, 5H), 3,19 (q, J = 5,79 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C35H39N2O3: 535,29; encontrado: 535,1.

Compuesto intermedio 26

2-(terc-Butoxi)-2-(2-metil-6-fenil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo. Se añadió una solución de 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,040 g, 0,095 mmol), Et3N (0,013 ml, 0,095 mmol) y bromobenceno (0,020 ml, 0,191 mmol) a una mezcla de complejo de trisdibencilidenacetona-dipaladio cloroformo (4,94 mg, 4,77 μmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos) (3,92 mg, 9,55 μmol) y t-butóxido de sodio (0,018 g, 0,191 mmol) en un matraz seco, lavado con N2. La mezcla resultante se agitó a 110 ºC durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 2-(terc-butoxi)-2-(2metil-6-fenil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (0,0507 g, 116 % de rendimiento) como un aceite amarillo. El material se utilizó sin purificación. LCMS (M+H) calculado para C29H35N2O3: 459,26; encontrado: 459,1.

Compuesto intermedio 27

2-(terc-Butoxi)-2-(2-metil-6-(2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)acetato de metilo. A una solución de ácido 2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoico (0,038 g, 0,119 mmol) e iPr2NEt (0,083 ml, 0,477 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) (0,054 g, 0,143 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esto se le añadió 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 13) (0,05 g, 0,119 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18

h. Se añadió hexafluorofosfato adicional de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (0,054 g,

0,143 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir 2-(tercbutoxi)-2-(2-metil-6-(2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoilo)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) acetato de metilo como un aceite amarillo. El producto se utilizó sin purificación adicional.

Ejemplo 1

Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo)acético. Una solución de 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acetato de metilo (compuesto intermedio 4) (0,483 g, 0,897 mmol) y NaOH 1 N (4,48 ml) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche (15 h) y luego 8 h a reflujo. Después de enfriar, el producto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O, 10 mmol de NH4OAc) para proporcionar el ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético (0,126 g, 31 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37 (2 H, d, J= 6,7 Hz), 7,31 (2 H, d, J= 6,7 Hz), 4,67 (1 H, s), 3,59 (1 H, d, J= 16,2 Hz), 3,51 -3,57 (1 H, m), 3,33 (2 H, br. s.), 3,10 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 2,72 -2,82 (2 H, m), 1,28 (6 H, s), 1,19 (3 H, d, J= 6,4 Hz), 1,07 (3 H, d, J= 6,7 Hz), 0,87 (9 H, s). LCMS (M+H) calculado para C25H34FN2O3: 429,26; encontrado: 429,3.

Ejemplo 2

Ácido 2-(6-acetil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxiacético. A una solución agitada de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin3-il)acético (ejemplo 1) (0,012 g, 0,028 mmol) y Et3N (0,139 ml, 1 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió Ac2O (0,026 ml, 0,280 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O/NH4OAc) para proporcionar ácido 2-(6-acetil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxiacético (0,011 g, 76 % de rendimiento) como un polvo blanco y una mezcla de rotámeros. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,41 -7,54 (1 H, m), 7,11 -7,23 (3 H, m), 4,91 (1 H, br. s.), 4,49 (0,7 H, d, J = 17,4 Hz), 4,28 (0,3 H, d, J = 16,5 Hz), 4,08 (0,7 H, d, J = 17,7 Hz), 3,93 (0,3 H, d, J = 16,8 Hz), 3,39 -3,52 (2 H, m), 3,15 -3,27 (1 H, m), 2,15 (2 H, s), 1,95 (1 H, s), 1,27 -1,39 (9 H, m), 1,15 (3 H, d, J = 5,5 Hz), 0,90 (3 H, s), 1,00 (6 H, s). LCMS (M+H) calculado para C27H36FN2O4: 471,27; encontrado: 471,3.

Ejemplo 3

Ácido 2-(6-benzoil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxiacético. A una mezcla turbia agitada de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3 -il)acético (ejemplo 1) (0,0105 g, 0,025 mmol) y Et3N (0,017 ml, 0,123 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió cloruro de benzoilo (8,53 μl, 0,074 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O/NH4OAc) para proporcionar ácido 2-(6-benzoil-4-(4fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxiacético (0,0102 g, 77 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6,94 -7,58 (9 H, m), 4,79 (1 H, br. s.), 4,59 (0,5 H, d, J = 17,4 Hz), 4,40 (0,5 H, d, J = 17,7 Hz), 4,30 (0,5 H, d, J = 16,5 Hz), 4,00 (0,5 H, d, J= 12,5 Hz), 3,92 (0,5 H, d, J = 16,5 Hz), 3,77 (0,5 H, d, J = 12,8 Hz), 3,54 -3,64 (2 H, m), 1,43 (3 H, d, J = 19,2 Hz), 1,12 -1,35 (9 H, m), 0,98 (4 H, br. s.), 0,94 (5 H, br. s.). LCMS (M+H) calculado para C32H38FN2O4: 533,28; encontrado: 533,4.

Ejemplo 4

Ácido 2-terc-Butoxi-2-(6-(4-fluorobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin3il)acético. A una mezcla turbia agitada de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3 -il)acético (ejemplo 1) (0,0103 g, 0,024 mmol) y Et3N (0,017 ml, 0,120 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (8,52 μl, 0,072 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O/NH4OAc) para proporcionar ácido 2-terc-butoxi-2-(6-(4-fluorobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético (0,0104 g, 77 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6,98 -7,59 (8 H, m), 4,75 -4,87 (1 H, br. s.), 4,57 (0,5 H, d, J = 17,7 Hz), 4,40 (0,5 H, d, J = 17,7 Hz), 4,31 (0,5 H, d, J = 17,7 Hz), 4,02 (0,5 H, d, J = 11,6 Hz), 3,92 (0,5 H, d, J = 15,3 Hz), 3,73 (0,5 H, d, J = 12,5 Hz), 3,53 -3,78 (2 H, m), 1,37 -1,48 (3 H, m), 1,19 -1,35 (6 H, m), 1,15 (3 H, d, J = 6,1 Hz), 0,96 (9 H, br. s.). LCMS (M+H) calculado para C32H37FN2O4: 551,27; encontrado: 551,4.

Ejemplo 5

Ácido 2-(6-(2-(4-(benciloxi)fenil)acetil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2terc-butoxiacético. A una solución agitada de 2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de metilo, 2 HCl (compuesto intermedio 3) (0,05 g, 0,109 mmol) e iPr2NEt (0,095 ml, 0,544 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió cloruro de 2-(4-(benciloxi)fenil)acetilo (0,028 g, 0,109 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se recogió en Et2O (25 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar una pasta marrón. A una solución agitada de este producto material y acetato de terc-butilo (0,441 ml, 3,27 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió ácido perclórico al 70 % (0,028 ml, 0,327 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (30 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml), salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Una solución del sólido y NaOH 1 N (0,44 ml) en MeOH (2 ml) se agitó a 70 ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió y se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O/NH4OAc) para proporcionar el ácido 2-(6-(2-(4-(benciloxi)fenil)acetil)-4-(4fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxiacético (0,0216 g, 28,9 % de rendimiento); RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,29 -7,44 (5 H, m), 7,04 -7,22 (4 H, m), 6,91 (2 H, d, J= 8,5 Hz), 6,79 -6,86 (2 H, m), 5,03 (2 H, s), 4,86 -4,97 (1 H, m), 4,48 -4,61 (1 H, m), 4,01 -4,11 (1 H, m), 3,88 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 3,71 (1 H, s), 3,51 -3,57 (1 H, m), 3,43 -3,50 (1 H, m), 3,14 -3,21 (1 H, m), 1,32 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 1,27 1,31 (6 H, m), 1,16 (3H, d, J = 5,2 Hz), 0,99 (9 H, s). LCMS (M+H) calculado para C40H46FN2O5: 653,34; encontrado: 653,3.

Ejemplo 6

Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-6-(2-(4-fluorofenil)acetil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin3il)acético. A una solución de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-ilo)acético (ejemplo 1) (10,1 mg, 0,024 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió Et3N (9,85 μl, 0,071 mmol) seguido de cloruro de 2-(4-fluorofenil)acetilo (6,10 mg, 0,035 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura

ambiente. (La mezcla se convirtió en una solución clara e incolora en 30 min.) Después de 3 h, el disolvente se eliminó y el residuo se recogió en MeOH/DMF y se purificó por HPLC preparativa (10 % de AcCN/90 % de H2O/0,1 % de NH4OAc, Sunfire 19 x 100 mm, C18, 5 μm). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para eliminar el disolvente orgánico y el precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua para producir el ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-6-(2-(4-fluorofenilo))acetil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético (1,6 mg, rendimiento del 11,78 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,13 -7,53 (5 H, m), 6,88 -7,09 (3 H, m), 4,80 -4,88 (1 H, m), 4,32 -4,46 (0,5 H, m), 4,18 -4,32 (1 H, m), 3,97 (0,5 H, d, J = 16,56 Hz), 3,79 -3,92 (1,5 H, m), 3,55 -3,68 (3 H, m), 3,52 (0,5 H, d, J = 13,05 Hz), 1,37 (3 H, d, J = 6,53 Hz), 1,32 (3 H, d, J = 7,53 Hz), 1,27 (3 H, dd, J = 6,27, 5,02 Hz), 1,15 (3 H, dd, J = 6,53, 4,77 Hz), 0,91 -1,06 (9 H, m). RMN 19F (400 MHz, CD3OD) δ ppm -114,90, -115,19, -117,98, -118,41. LCMS (M+H) calculado para C33H39F2N2O4: 565,28; encontrado: 565,4.

Ejemplo 7

Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2-fenilacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)acético. A una solución de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-ilo)acético (ejemplo 1) (9,2 mg, 0,021 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió Et3N (8,98 μl, 0,064 mmol) seguido de cloruro de 2-fenilacetilo (4,26 μl, 0,032 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. (La mezcla se convirtió en una solución clara e incolora en 30 min.) Después de 3 h, el disolvente se eliminó y el residuo se recogió en MeOH/DMF y se purificó por HPLC preparativa (10 % de AcCN/90 % de H2O/0,1 % de NH4OAc, Sunfire 19 x 100 mm, C18, 5 μm). El producto se disolvió en MeOH y se volvió a purificar por HPLC preparativa (10 % de AcCN/90 % de H2O/0,1 % de NH4OAc, Sunfire 19 x 100 mm, C18, 5 μm) para producir el ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2-fenilacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético (1,3 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,38 -7,60 (1 H, m), 7,00 -7,40 (7 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 7,02 Hz), 4,75 -4,85 (1 H, m), 4,35 -4,47 (0,5 H, m), 4,17 -4,34 (1 H, m), 3,98 (0,5 H, d, J = 16,48 Hz), 3,77 -3,93 (1,5 H, m), 3,57 -3,77 (3 H, m), 3,53 (0,5 H, d, J = 13,12 Hz), 1,22 -1,42 (9 H, m), 1,11 -1,22 (3 H, m), 0,87 -1,04 (9 H, m). LCMS (M+H) calculado para C33H40FN2O4: 547,29; encontrado: 547,4.

Ejemplo 8

Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-((1R,2R)-2-fenilciclopropanocarbonilo)-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)acético. A una solución de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético (ejemplo 1) (10 mg, 0,023 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió Et3N (0,020 ml, 0,140 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. A esto se le añadió cloruro de (1R,2R)-2fenilciclopropanocarbonilo (10 μl, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (la mezcla se convirtió en una solución incolora transparente a lo largo del tiempo). Después de 1 h, se añadieron 0,5 ml de MeOH y la mezcla se concentró bajo una corriente de aire, se recogió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (10 % de AcCN/90 % de H2O/0,1 % de CF3CO2H, Sunfire 19 x 100 mm, C18, 5μm). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron para eliminar el disolvente orgánico y el precipitado resultante se aisló por filtración para producir el ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-((1R,2R)-2-fenil ciclopropanocarbonil)5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético (5,5 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6,61 -7,66 (9 H, m), 4,70 -4,87 (1 H, m), 4,09 -4,63 (2 H, m), 3,40 -4,02 (3 H, m), 2,24 -2,49 (1 H, m), 2,06 -2,23 (1 H, m), 1,80 -1,96 (1 H, m), 1,45 -1,76 (1 H, m), 1,20 -1,45 (10 H, m), 1,11 -1,19 (3 H, m), 0,86 1,03 (8 H, m). RMN 19F (500 MHz, CD3OD) δ ppm -115,29, -115,86. LCMS (M+H) calculado para C12H42FN2O4: 573,31; encontrado: 573,08.

Ejemplo 9

Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(4-fenilbutanoil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)acético. A una solución de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético (ejemplo 1) (10 mg, 0,023 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió Et3N (0,020 ml, 0,140 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0 ºC. A esto se le añadió cloruro de 4-fenilbutanoilo (12,79 mg, 0,070 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (la mezcla se convirtió en una solución incolora transparente a lo largo del tiempo). Después de 1 h, se añadieron 0,5 ml de MeOH y la mezcla se concentró bajo una corriente de aire, se recogió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (10 % de AcCN/90 % de H2O/0,1 % de CF3CO2H, Sunfire 19 x 100 mm, C18, 5μm). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron para eliminar el disolvente orgánico y el precipitado resultante se aisló por filtración para producir ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(4-fenilbutanoil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético (7,7 mg, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,41 -7,57 (1 H, m), 7,12 -7,40 (7 H, m), 7,02 -7,12 (1 H, m), 4,88 (1 H, s), 4,29 -4,42 (1 H, m), 4,15 -4,29 (0,5 H, m), 3,80 -4,06 (1 H, m), 3,44 -3,70 (2,5 H, m), 2,67 (1 H, t, J = 7,53 Hz), 2,57 (0,5 H, t, J = 7,40 Hz), 2,34 -2,53 (2 H, m), 2,20 (0,5 H, t, J= 7,53 Hz), 1,74 -1,98 (2 H, m), 1,23 -1,42 (9 H, m), 1,16 (3 H, dd, J= 6,65, 4,39 Hz), 0,88 -1,09 (9 H, m). RMN 19F (400 MHz, CD3OD) δ ppm -114,74, -115,22. LCMS (M+H) calculado para C35H44FN2O4: 575,32; encontrado: 575,02.

Ejemplo 10

Ácido 2-terc-Butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoil)-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. A una solución de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético (ejemplo 1) (10 mg, 0,023 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió Et3N (0,020 ml, 0,140 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0 ºC. A esto se le añadió cloruro de 2-(4metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoilo (23,65 mg, 0,070 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (la mezcla se convirtió en una solución incolora transparente a lo largo del tiempo). Después de 1 h, se añadieron 0,5 ml de MeOH y la mezcla se concentró en una corriente de aire y se recogió en MeOH y se purificó por HPLC preparativa (10 % de AcCN/90 % de H2O/0,1 % de NH4OAc, Sunfire 19 x 100 mm, C18, Columna de 5 μm). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para eliminar el disolvente orgánico y el precipitado resultante se recogió por filtración para producir ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2-(4metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético (3,7 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,56 -7,80 (1 H, m), 6,91 -7,57 (12 H, m), 6,71 -6,92 (1 H, m), 4,85 (1 H, s), 3,99 -4,26 (1 H, m), 3,78 -4,00 (0,5 H, m), 3,46 -3,77 (1,5 H, m), 3,36 -3,46 (2 H, m), 3,13 3,28 (1 H, m), 2,60 -2,87 (2 H, m), 2,11 -2,50 (3 H, m), 0,85 -1,46 (21 H, m). RMN 19F (400 MHz, CD3OD) δ ppm 114,16, -115,11, -117,98, -118,41. LCMS (M+H) calculado para C41H49FN3O6: 730,33; encontrado: 730,03.

Ejemplo 11

Ácido 2-(6-(2-(1H-Indol-3-il)-2-oxoacetil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2terc-butoxiacético. A una solución de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro1,6-naftiridin-3-ilo)acético (ejemplo 1) (10 mg, 0,023 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió Et3N (0,020 ml, 0,140 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0 ºC. A esto se le añadió cloruro de 2-(1H-indol-3-il)-2-oxoacetilo (14,5 mg, 0,070 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (la mezcla se convirtió en una solución incolora transparente a lo largo del tiempo). Después de 1 h, se añadieron 0,5 ml de MeOH y la mezcla se concentró en una corriente de aire, se recogió en MeOH y se purificó por HPLC preparativa (10 % de AcCN/90 % de H2O/0,1 % de

NH4OAc, Sunfire 19 x 100 mm, C18, Columna de 5 μm). El producto se volvió a purificar por HPLC preparativa (10 % de AcCN/90 % de H2O/0,1 % de NH4OAc, Sunfire 19 x 100 mm, C18, columna de 5 μm). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron para eliminar el disolvente orgánico y el precipitado resultante se recogió por filtración para producir ácido 2-(6-(2-(1H-indol-3-il)-2-oxoacetil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxiacético (2,4 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,24 (0,5 H, d, J = 5,80 Hz), 8,13 (0,5 H, d, J = 7,32 Hz), 8,05 (0,5 H, s), 7,82 (0,5 H, s), 7,48 -7,68 (2 H, m), 7,24 -7,48 (4 H, m), 7,09 (0,5 H, t, J = 5,80 Hz), 6,80 -6,92 (0,5 H, m), 6,71 -6,80 (0,5 H, m), 6,59 -6,71 (0,5 H, m), 4,72 (0,5 H, s), 4,58 (0,5 H, d, J = 18,01 Hz), 4,37 (1 H, dd, J = 17,24, 8,09 Hz), 3,96 (0,5 H, d, J = 16,79 Hz), 3,77 -3,93 (1 H, m), 3,55 -3,72 (2,5 H, m), 1,49 (3 H, d,J = 7,02 Hz), 1,23 -1,38 (6 H, m), 1,17 (3 H, t, J = 5,80 Hz), 0,85 -1,05 (9 H, m). RMN 19F (500 MHz, CD3OD) δ ppm -115,51. LCMS (M+H) calculado para C35H39FN3O5: 600,28; encontrado: 600,3.

Ejemplo 12

Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(3-fenilpropanoil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) acético. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,49 -7,63 (1 H, m), 7,07 -7,41 (7 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 7,03 Hz), 4,83 (1 H, d, J = 5,02 Hz), 4,17 -4,42 (1,5 H, m), 3,81 -4,05 (1 H, m), 3,54 -3,72 (1,5 H, m), 3,43 -3,54 (1 H, m), 2,87 2,98 (1 H, m), 2,68 -2,87 (2 H, m), 2,38 -2,62 (1 H, m), 1,35 (3 H, s), 1,24 -1,31 (6 H, m), 1,16 (3 H, dd, J= 6,53, 2,76 Hz), 0,97 (9 H, s). RMN 19F (400 MHz, CD3OD) δ ppm -115,02, -115,42. LCMS (M+H) calculado para C34H42FN2O4: 561,30; encontrado: 561,08.

Ejemplo 13

Ácido 2-(6-(bifenil-carbonil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo)-2-terc-butoxiacético. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,81 (4 H, m), 7,21 -7,60 (8 H, m), 6,89 -7,17 (1 H, m), 4,84 (1 H, br. s.), 4,54 -4,73 (0,5 H, m), 4,40 -4,54 (0,5 H, m), 4,26 -4,41 (0,5 H, m), 3,91 -4,20 (1 H, m), 3,82 (0,5 H, d, J = 10,99 Hz), 3,54 -3,77 (2 H, m), 1,39 -1,54 (3 H, m), 1,22 -1,40 (6 H, m), 1,18 (3 H, d, J = 5,19 Hz), 0,95 -1,07 (9 H, m). RMN 19F (500 MHz, CD3OD) δ ppm -115,44, -78,04. LCMS (M+H) calculado para C38H42FN2O4: 609,31; encontrado: 609,5.

Ejemplo 14

Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidro1,6-naftiridin-3-il)acético. A una solución de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo)acético (6,9 mg, 0,016 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,042 ml, 0,483 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se le añadió cloruro de oxalilo adicional (0,042 ml, 0,483 mmol) junto con DMF catalítica y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró y el sólido se recogió en CH2Cl2 (1 ml) y se le añadió a una mezcla de ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro1,6-naftiridin-3-il)acético (6,9 mg, 0,016 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y Et3N (0,022 ml, 0,161 mmol) que se enfrió a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 1 ml de MeOH y la solución se concentró. El residuo se recogió en CH3CN y se purificó por HPLC preparativa (10 % de CH3CN/90 % de H2O/0,1 % de NH4OAc, Sunfire 19 x 100 mm, C18, columna de 5 μm). La fracción que contenía el producto se concentró para

producir un sólido blanco que se volvió a purificar por HPLC preparativa (10 % de CH3CN/90 % de H2O/0,1 % de CF3CO2H, Sunfire 19 x 150 mm, C18, columna de 5 μm). Se obtuvo 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8dimetil-6-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético, 2 CF3CO2H (2,4 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,65 (1 H, dd, J = 7,48, 1,98 Hz), 6,97 -7,57 (8 H, m), 4,84 -4,88 (1 H, m), 3,80 -4,83 (2,5 H, m), 3,48 -3,81 (2,5 H, m), 2,29 -2,52 (3 H, m), 1,21 -1,38 (9 H, m), 1,14 (3 H, d, J= 7,02 Hz), 0,91 -1,03 (9 H, m). RMN 19F (500 MHz, CD3OD) δ ppm -114,87, -77,39. LCMS (M+H) calculado para C36H41FN3O5: 614,30; encontrado: 614,08.

Ejemplo 15

Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo)acético. Una mezcla de 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (compuesto intermedio 6) (5,0 mg, 9,64 μmol) e hidróxido de litio monohidrato (1,214 mg, 0,029 mmol) en 1,5 ml de MeOH/H2O 4:1 se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaOH 1 N (0,2 ml) y la reacción se agitó a 70 ºC durante 16 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (10 % de CH3CN/90 % de H2O/0,1 % de CF3CO2H, Xterra 19 x 100 mm, C18, columna de 5 μm). La fracción que contenía el producto se concentró para eliminar el disolvente orgánico y el precipitado resultante se recogió por filtración para producir ácido 2-terc-butoxi-2(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético, CF3CO2H (1,4 mg, 22 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ ppm 7,52 (ddd, J= 8,0, 5,5, 2,3 Hz, 1H), 7,45 -7,37 (m, 1H), 7,36 -7,24 (m, 2H), 7,23 -7,14 (m, 2H), 6,82 -6,73 (m, 3H), 3,99 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,68 3,56 (m, 2H), 3,45 -3,38 (m, 1,5H), 3,30 -3,23 (m, 1,5H), 1,46 (d, J= 5,0 Hz, 6H), 1,31 (d, J= 3,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H). RMN 19F (400MHz, CD3OD) δ ppm -115,19, -76,98. LCMS (M+H) calculado para C31H38FN2O3: 505,28; encontrado: 505,4.

Ejemplo 16

Ácido 2-terc-butoxi-2-(6-(4-fluorobencil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)acético. Una solución de 2-terc-butoxi-2-(6-(4-fluorobencil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro1, 6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (compuesto intermedio 7) (11,56 mg, 0,021 mmol) y NaOH 1 N (0,21 ml) en MeOH (1 ml) se agitó a 70 ºC. Después de agitar durante 16 h a 70 ºC, se le añadió LiOH-H2O (1,2 mg) y la mezcla y la agitación continuaron durante 2 h adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (10 % de CH3CN/90 % de H2O/0,1 % de CF3CO2H, Xterra 19 x 100 mm, C18, columna de 5 μm). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para eliminar el disolvente orgánico y el precipitado resultante se recogió por filtración para producir ácido 2-terc-butoxi-2-(6-(4-fluorobencil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético, 2 CF3CO2H (3,4 mg, rendimiento del 19 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ ppm 7,55 -7,46 (m, 1H), 7,42 (dd, J= 8,5, 5,3 Hz, 2H), 7,37 -7,23 (m, 3H), 7,16 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 4,28 -3,89 (m, 3H), 3,67 -3,52 (m, 1,5H), 3,47 -3,37 (m, 1,5H), 1,44 (d, J= 10,5 Hz, 6H), 1,29 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H). RMN 19F (400MHz, CD3OD) δ ppm -76,94, -114,26. LCMS (M+H) calculado para C32H39F2N2O3: 537,29; encontrado: 537,4.

Ejemplo 17

Ácido 2-(6-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi) acético. Una mezcla de 2-(6-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin3-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (compuesto intermedio 8) (10 mg, 0,017 mmol), hidróxido de litio monohidrato (2,12 mg, 0,05 mmol) y NaOH 1N (0,17 ml) se agitaron a 70 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró luego y se purificó por HPLC preparativa (10 % de CH3CN/90 % de H2O/0,1 % de CF3CO2H, Xterra 19 x 100 mm, C18, columna de 5 μm) para producir ácido 2-(6-([1,1'-bifenilo])-3-il)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)-2-(terc-butil)butoxi)acético (4,2 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (500MHz, CD3OD) δ ppm 7,62 -7,47 (m, 3H), 7,46 -7,38 (m, 3H), 7,38 -7,29 (m, 3H), 7,26 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,77 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 4,92 (d, br. s., 1H), 4,07 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,63 (dt, J= 12,8, 6,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,37 (br. s., 1H), 1,48 (d, J= 3,7 Hz, 6H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,20 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H). RMN 19F (500MHz, CD3OD) δ ppm -115,74. LCMS (M+H) calculado para C37H42FN2O3: 581,3; encontrado: 581,5.

Ejemplo 18

Ácido 2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi) acético. RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ ppm 7,94 -7,78 (m, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,42 -7,32 (m, 3H), 7,30 7,20 (m, 3H), 6,84 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,10 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 3,87 -3,76 (m, 1H), 3,71 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 3,52 -3,44 (m, 2H), 1,45 (d, J= 14,8 Hz, 6H), 1,30 (br. s., 3H), 1,24 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H). RMN 19F (400MHz, CD3OD) δ ppm -116,29. LCMS (M+H) calculado para C37H42FN2O3: 581,31; encontrado: 581,38.

Ejemplo 19

Ácido 2-(6-((benciloxi)carbonil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)-2-(terc-butoxi)acético. Una solución de 3-(1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de bencilo (compuesto intermedio 14) (25 mg, 0,048 mmol) en MeOH (1,5 ml) con NaOH 1N (0,48 ml) se agitó a 65 ºC durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc, luego se neutralizó con HCl 1 N (0,48 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró.

El residuo se purificó por HPLC preparativa (10 % de MeOH/90 % de H2O/0,1 % de CF3CO2H, Phenomenex-LUNA 21,1 x 100 mm, C18, columna de 5 μm). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se eliminó el MeOH y la solución acuosa restante se liofilizó para proporcionar el ácido 2-(6-((benciloxi)carbonil)-2-metil-4-(p-tolil)5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético (20,6 mg, 81 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,29 -7,59 (m, 8H), 7,05 (br. s., 1H), 5,13 (br. s., 2H), 5,03 (s, 1H), 4,44 (d, J= 18,10 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 18,10 Hz, 1H), 3,22 -3,47 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C30H35N2O5: 503,25; encontrado: 503,1.

Ejemplo 20

Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. A una solución de 2-(tercbutoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo, HCl (compuesto intermedio 15) (0,020 g, 0,048 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió NaOH 1 N (0,48 ml) y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 3 h. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N y se concentró. El material crudo se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Columna de protección: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: agua con acetato de amonio 20 mM; Fase móvil

B: metanol:agua 95:5 con acetato de amonio 20 mM; Gradiente: 25-65 % B durante 40 minutos, luego una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y secaron por evaporación centrífuga. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,23 -7,33 (m, 3H), 7,09 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,62 (d, J= 16,17 Hz, 2H), 3,14 (d, J= 16,17 Hz, 2H), 2,77 -2,85 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 0,86 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C22H29N2O3: 369,21; encontrado: 369,1.

Ejemplo 21

10 Ácido 2-(6-bencil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético. A una solución de 2-(6bencil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-metil)butoxi)acetato de metilo (compuesto intermedio 16) (47,3 mg, 100 µmol) en dioxano (3 ml) se le añadió NaOH 1 N (1,0 ml) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 1 h. La mezcla se inactivo con 1 ml de HCl 1N y se concentró. El material crudo se purificó por LC/MS

15 preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Columna de protección: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: agua con acetato de amonio 20 mM; Fase móvil B: metanol:agua 95:5 con acetato de amonio 20 mM; Gradiente: 60-100 % B durante 30 minutos, luego una retención de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar ácido 2-(6-bencil-2-metil-4-(p-tolil)

20 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3 -il)-2-(terc-butoxi)acético (29,9 mg, 65 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,20 -7,35 (m, 7H), 7,17 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 1,53, 7,63 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,44 3,58 (m, 2H), 3,30 (br. s., 1H), 2,99 (d, J= 15,56 Hz, 1H), 2,81 -2,89 (m, 2H), 2,75 (td, J= 5,49, 10,99 Hz, 1H), 2,56 2,65 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 0,87 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C29H35N2O3: 459,26; encontrado: 459,3.

Ejemplo 22

Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(metilsulfonil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500

30 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,36 (dd, J= 7,93, 15,56 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 1,68, 7,78 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,11 (d, J= 15,56 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 15,56 Hz, 1H), 3,56 (td, J= 5,65, 11,90 Hz, 1H), 3,40 -3,47 (m, 1H), 3,00 (t, J= 5,95 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,52 (d, J= 1,83 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 0,87 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C23H31N2O5: 447,19; encontrado: 447,3.

35 Ejemplo 23

Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2,6-dimetil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO

40 d6) δ ppm 7,32 (dd, J= 7,93, 15,56 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 7,32 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 1,53, 7,63 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,77 -2,95 (m, 2H), 2,68 -2,77 (m, 1H), 2,54 -2,60 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 0,86 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C23H31N2O3: 383,23; encontrado: 383,3.

Ejemplo 24

Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-fenetil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. A una solución de 2(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-fenetil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acetato de metilo (compuesto intermedio 19) (34,1 mg, 0,070 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió NaOH 1N (0,700 ml) y la reacción se agitó a 75 ºC. Después de 1 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con 0,7 ml de HCl 1 M y luego se 5 concentró. El material crudo se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Columna de protección: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: agua con acetato de amonio 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5: con acetato de amonio 20 mM; Gradiente: 30-100 % de B durante 12 minutos, luego una retención de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y secaron por

10 evaporación centrífuga. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,29 -7,38 (m, 2H), 7,21 -7,26 (m, 2H), 7,09 -7,21 (m, 5H), 4,77 (s, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,95 (d, J= 14,95 Hz, 1H), 2,88 (br. s., 3H), 2,62 -2,76 (m, 3H), 2,58 (d, J= 7,02 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 0,87 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C30H37N2O3: 473,28; encontrado: 473,1.

Ejemplo 25

Ácido 2-(6-acetil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)-2-(terc-butoxi)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,36 (dd, J= 7,48, 16,02 Hz, 2H), 7,10 -7,29 (m, 2H), 4,74 -4,85 (m, 1H), 3,57 -3,84 (m, 2H), 2,79 20 -3,02 (m, 2H), 2,54 -2,68 (m, 2H), 2,50 (br. s., 3H), 2,42 (s, 3H), 1,81 -2,08 (m, 3H), 0,82 -0,93 (m, 9H). LCMS (M+H) calculado para C24H31N2O4: 411,22; encontrado: 411,1.

Ejemplo 26

25 Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-(metoxicarbonil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,21 -7,43 (m, 3H), 7,15 (d, J= 7,93 Hz, 1H), 4,73 (br. s., 1H), 4,14 -4,34 (m, 1H), 3,87 3,99 (m, 1H), 3,67 -3,82 (m, 1H), 3,56 (br. s., 4H), 2,87 (t, J= 5,80 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 0,86 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C24H31N2O5: 427,22; encontrado: 427,3.

Ejemplo 27

35 Ácido 2-(6-(bencilcarbamoil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,11 -7,41 (m, 10H), 4,78 (s, 1H), 4,11 -4,24 (m, 3H), 3,98 (d, J= 17,09 Hz, 1H), 3,71 3,81 (m, 1H), 3,50 -3,63 (m, 1H), 2,80 -2,96 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 0,87 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C30H36N3O4: 502,27; encontrado: 502,3.

40 Ejemplo 28

Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(3-fenilpropanoil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3il)acético. RMN 1H (500

45 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,11 -7,42 (m, 8H), 7,04 (d, J= 7,32 Hz, 1H), 4,71 -4,83 (m, 1H), 3,87 -4,38 (m, 2H), 3,74 3,84 (m, 1H), 3,59 -3,73 (m, 1H), 2,59 -2,97 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,39 -2,43 (m, 3H), 0,87 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C31H36N2O4: 501,27; encontrado: 501,3.

Ejemplo 29

5 Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(3-fenilpropil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,35 (d, J= 7,93 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,19 -7,28 (m, 3H), 7,09 -7,18 (m, 4H), 4,76 (s, 1H), 3,20 (d, J= 15,56 Hz, 1H), 2,83 -2,94 (m, 3H), 2,79 (td, J= 5,15, 10,76 Hz, 1H), 2,56 -2,64 (m, 1H), 2,54 (br. s., 2H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (t, J= 6,71 Hz, 2H), 1,63 (quin, J= 7,32 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C31H39N2O3: 487,29; encontrado: 487,1.

Ejemplo 30

15 Ácido 2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)-2-(terc-butoxi)acético. RMN 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,53 (d, J= 7,63 Hz, 2H), 7,46 (t, J= 7,63 Hz, 2H), 7,33 -7,43 (m, 3H), 7,22 -7,33 (m, 3H), 7,01 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,77 (dd, J= 2,14, 8,24 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,15 (d, J= 16,17 Hz, 1H), 3,78 -3,86 (m, 1H), 3,75 (d, J= 16,48 Hz, 1H), 3,66 (td, J= 6,48, 13,28 Hz, 1H), 2,93 -3,03 (m, 2H), 2,47 -2,50 (m,

20 3H), 2,43 (s, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C34H36N2O3: 521,28; encontrado: 521,1.

Ejemplo 31

25 Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-fenil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (dd, J= 7,63, 14,95 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,93 Hz, 2H), 6,66 -6,82 (m, 3H), 4,80 (s, 1H), 4,07 (d, J= 16,17 Hz, 1H), 3,63 -3,73 (m, 2H), 3,55 (td, J= 6,33, 12,97 Hz, 1H), 2,96 (br. s., 2H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C28H33N2O3:

30 445,24; encontrado: 445,2.

Ejemplo 32

35 Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,86 -7,55 (m, 13H), 6,72 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 4,77 (br. s., 1H), 4,43 (t, J = 7,17 Hz, 0,5H), 3,90 -4,00 (m, 0,5H), 3,72 -3,89 (m, 1H), 3,48 -3,68 (m, 2H), 3,15 -3,26 (m, 1H), 2,59 -2,87 (m, 2H), 2,36 -2,48 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 0,81 -0,98 (m, 9H). LCMS (M+H) calculado para

40 C38H44N3O6S: 670,29; encontrado: 670,3.

Ejemplo 33

Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético.

5 RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) δ 7,47 -7,26 (m), 7,20 (d, J = 7,3 Hz), 7,13 (d, J = 7,6 Hz), 7,03 (d, J = 8,5 Hz), 6,81 (d, J = 8,5 Hz), 4,77 (s), 3,72 (s), 3, m (s), 3,21 (s), 3,02 -2,82 (m), 2,77 (m), 2,51 -2,43 (m), 2,40 (s), 2,30 (t, J = 6,6 Hz), 1,92, 1,63 -1,44 (m), 0,88 (s).

Ejemplo 34

Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(4-clorofenil)propil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) δ 7,37 -7,28 (m), 7,23 -7,11 (m), 4,77 (s), 3,18 (m), 3,21 (m), 2,92 -2,83 (m), 2,54 15 (m), 2,48 (s), 2,40 (s), 2,30 (t, J = 7,2 Hz), 1,62 (m), 0,88 (s).

Ejemplo 35

20 Ácido (2S)-2-(6-((benciloxi)carbonil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)2-(terc-butoxi)acético. RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 7,43 -7,30 (m, 5H), 6,67 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 5,20 -5,08 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,29 (br. s., 2H), 4,22 -3,96 (m, 2H), 3,55 -3,48 (m, 2H), 2,69 (br. s., 1H), 2,64 (s, 3H), 2,18 -2,06 (m, 3H), 1,90 (br. s., 2H), 1,80 (br. s., 1H), 1,34 (br. s., 6H), 1,17 (s, 9H). LCMS (M+H) = 605,4.

Ejemplo 36

30 Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(-4fenilbutanoil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3il)acético. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d, J = 7,9 Hz), 7,38 (d, J = 7,6 Hz), 7,30 -7,15 (m), 7,08 (m), 4,82 -4,78 (m), 4,18 -4,13 (m), 3,80 -3,60 (m) 2,91 (m), 2,58 (t, J = 7,8 Hz), 2,53 -2,47 (m), 2,45 -2,30 (m), 2,20 (m) 1,81 -1,63 (m), 1,3 (m) 0,91(s) -0,84 (s).

35 Ejemplo 37

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-clorobencil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,31 (s, 1H), 7,25 -7,17 (m, 3H), 6,65 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,28 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,60 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,37 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,91 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,73 -2,54 (m, 6H), 2,18 -2,06 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16 (s, 9H). LCMS (M+H) = 595,3.

Ejemplo 38

10 Ácido (S)-2-(6-((benciloxi)carbonil)-4-(4-clorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)-2-(terc-butoxi)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,51 -7,72 (m, 2H), 7,27 -7,44 (m, 6H), 7,17 (br. s., 1H), 4,97 -5,13 (m, 2H), 4,71 (br. s., 1H), 4,14 -4,33 (m, 1H), 3,92 -4,05 (m, 1H), 3,57 -3,85 (m, 2H), 2,91 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 2,52, (s, 3 bajo el pico del disolvente), 0,90 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C29H32C1N2O5: 523,2; encontrado: 523,1.

15 Ejemplo 39

Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-clorobencil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (MeOD) δ: 7,24 -7,32 (m, 4H), 7,14 -7,23 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,68 -3,80 (m, 2H), 20 3,50 -3,56 (m, 2H), 3,02 -3,17 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 0,95 (s, 9H).

Ejemplo 40

25 Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2,8,8-trimetil-6-(3-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,31 -7,24 (m, 2H), 7,23 -7,15 (m, 3H), 6,69 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,98 (br. s., 1H), 4,32 -4,27 (m, 2H), 3,09 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 2,86 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,74 -2,64 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,54 -2,48 (m, 1H), 2,45 -2,30 (m, 2H), 2,18 -2,11 (m, 3H), 1,88 (s, 3H)1,84 -1,74 (m, 2H), 1,39 (d, J= 6,5 Hz, 6H), 1,16 (s, 9H). LCMS (M+H) = 589,5.

Ejemplo 41

Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(4-clorobencil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3il)acético. RMN 1H 35 (MeOD) δ: 7,24 -7,31 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,71 -3,88 (m, 2H), 3,55 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,02 -3,24 (m, 4H), 2,93 -3,01 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 0,93 -0,97 (m, 9H).

Ejemplo 42

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-(3-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin -3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 -7,24 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 7,19 -7,13 (m, J= 8,2 Hz, 3H), 6,71 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,93 -2,86 (m, J = 5,5 Hz, 3H), 2,73 -2,64 (m, J= 3,7, 1,6, 1,6 Hz, 4H), 2,58 -2,53 (m, 2H), 2,43 -2,40 (m, 2H), 2,39 -2,32 (m, 4H), 2,02 (dd, J = 6,7, 4,6 Hz, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,70 -1,63 (m, J = 6,4 Hz, 2H); LCMS (ESI, M+1): 561,5.

Ejemplo 43

10 Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(2,8,8-trimetil-6-(3-fenilpropil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,28 -7,23 (m, 2H), 7,21 -7,17 (m, 1H), 7,16 -7,10 (m, 4H), 4,77 (s, 1H), 3,17 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,88 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,61 -2,53 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 2,27 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 1,64 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,88 (s,

15 9H). LCMS (M+H) = 515,5.

Ejemplo 44

20 Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(4-clorofenil)propil)-(R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 -7,92 (m, 1H), 7,27 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,18 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,88 -2,77 (m, 3H), 2,70 -2,58 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,00 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,66 -1,58 (m,

25 2H), 0,99 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 595,6.

Ejemplo 45

30 Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-(3-(4-fluorofenil)propil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 -7,15 (m, J = 8,5, 5,8 Hz, 2H), 7,09 -7,04 (m, 2H), 6,69 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,21 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,98 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 2,90 -2,85 (m, 2H), 2,82 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,72 -2,63 (m, 4H), 2,56 -2,53 (m, 4H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 -1,99 (m, J = 5,2 Hz, 2H), 1,75

35 (s, 3H), 1,64 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 1,02 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 579,4.

Ejemplo 46

40 Ácido (S)-2-(6-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 7,39 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,04 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,98 -6,87 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,31 (br. s., 1H), 3,02 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,96 -2,85 (m, 3H), 2,83 -2,68 (m, 3H), 2,67 -2,59 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 0,88 (s, 9H). LCMS (M+H) calculado para C32H38N3O3: 512,29; encontrado: 512,2.

Ejemplo 47

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-(3-(m-tolil)propilo)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6

5 naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,86 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,73 -6,66 (m, 2H), 6,63 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,92 (br. s., 2H), 2,72 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 2,64 -2,54 (m, 3H), 2,42 (br. s., 2H), 2,37 (br. s., 2H), 2,30 -2,27 (m, 3H), 2,25 (br. s., 3H), 2,24 -2,20 (m, 2H), 2,04 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,39 -1,32 (m, J= 6,9, 6,9 Hz, 2H), 0,74 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 575,6.

Ejemplo 48

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-(3-(o-tolil)propilo)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6

15 naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,87 -6,76 (m, 4H), 6,40 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,94 (br. s., 2H), 2,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,63 -2,54 (m, 3H), 2,48 (s, 1H), 2,46 -2,33 (m, 3H), 2,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,76 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,36 -1,28 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 0,75 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 575,6.

20 Ejemplo 49

Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-(3-(3-fluorofenil)propil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1, 6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (dd, J = 7,9, 7,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 6,66

25 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,19 (t, J = 4,9 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 2,89 -2,80 (m, 4H), 2,65 (dd, J= 18,9, 11,3 Hz, 3H), 2,58 -2,53 (m, 6H), 2,30 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,01 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,69 -1,60 (m, 2H), 1,00 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 579,6.

Ejemplo 50

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-((2-fenilciclopropil)metil)-5,6,7,8-tetrahidro1,6-naftiridin-3-il)acético, mezcla diastereomérica 1:1. LCMS (ESI, M+1): 573,6.

35 Ejemplo 51

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(3-fluoro-4-metilfenil)propil)-(R)-4-(8-fluoro-5-metil-3,4,4-a,5-tetrahidro-2H-cromen6-il)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,03 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,20 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 2,98 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,89 -2,79 (m, 3H), 2,72 -2,60 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,30 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,06 -1,97 (m, J= 5,2 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,62 (quin, J = 7,1 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 593,6.

Ejemplo 52

10 Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(4-fluoro-3-metilfenil)propil)-(R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-ilo)-2-metil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 -7,90 (m, 1H), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,18 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 2,97 2,92 (m, 1H), 2,85 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 2,83 -2,78 (m, 1H), 2,69 -2,59 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,61 (quin, J = 6,9 Hz, 2H), 0,99 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 593,6.

Ejemplo 53

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8fluoro-5-metil-3,4,4a,5-tetrahidro-2H-cromen-6-il)-2-metilo-6-(3-(3-(trifluorometil)

20 fenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 -7,92 (m, 1H), 7,55 7,42 (m, 4H), 6,64 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,18 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,88 -2,78 (m, 3H), 2,71 -2,58 (m, 6H), 2,30 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 1,99 (dd, J= 5,8, 4,9 Hz, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,66 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 629,6.

25 Ejemplo 54

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-(3-(p-tolil)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin3il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,06 -7,02 (m, 2H), 7,02 -6,98 (m, 2H), 6,66 (d, J = 11,3

30 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,20 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 2,96 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,89 -2,79 (m, 3H), 2,70 -2,61 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,49 -2,45 (m, 2H), 2,29 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (q, J= 5,5 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,61 (quin, J = 7,1 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 575,6.

Ejemplo 55

Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2 -((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-(3-(2-fluorofenil)propil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1, 6-naftiridin-3-il)acético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,28 (dd, J= 9,2, 7,3 Hz, 1H), 7,01 -6,93 (m, 3H), 6,66 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,19 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,88 -2,79 (m, 3H),

40 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,66 -2,61 (m, 2H), 2,59 -2,53 (m, 5H), 2,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,65 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 579,6.

Será evidente para un experto en la técnica que la presente divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede incorporarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la

misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que entran dentro del significado e intervalo de las reivindicaciones están por tanto destinados a ser abarcados por las mismas.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula I

   en la que:

   R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, (Ar2)alquilo, (Ar2)cicloalquilo, Ar2, alquilCO, cicloalquilCO,

   10 haloalquilCO, (Ar2)alquilCO, ((Ar2)cicloalquil)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, (Ar2)alquilCOCO, Ar2COCO, alquilCO2, haloalquilCO2, (Ar2)alquilCO2, Ar2CO2, alquilCONH, haloalquilCONH, (Ar2)alquilCONH, Ar2CONH, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, y Ar2SO2;

   o R1 es (PhCH2O)PhCH2CO,

   15 R2 es alquilo o haloalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo;

   20 Ar1 es fenilo o cromanilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25
2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que:

   R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, (Ar2)alquilo, (Ar2)cicloalquilo, Ar2, alquilCO, cicloalquilCO, haloalquilCO, (Ar2)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, (Ar2)alquilCOCO, Ar2COCO, alquilCO2, haloalquilCO2, 30 (Ar2)alquilCO2, Ar2CO2, alquilCONH, haloalquilCONH, (Ar2)alquilCONH, Ar2CONH, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, y Ar2SO2;

   o R1 es (PhCH2O)PhCH2CO,

   35 R2 es alquilo o haloalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo;

   40 Ar1 es fenilo o cromanilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halocicloalquilo;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 45
3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que:

   R1 es hidrógeno, (Ar2)alquilo, Ar2, alquilCO, (Ar2)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, Ar2COCO, alquilO2C, ((Ar2)alcoxiCO, (Ar2)alquilNHCO, y alquilSO2; 50 o R1 es (PhCH2O)PhCH2CO,

   R2 es alquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo o cromanilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halocicloalquilo;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que:

   R1 es hidrógeno, (Ar2)alquilo, Ar2, alquilCO, (Ar2)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, Ar2COCO, alquilO2C, ((Ar2)alcoxiCO, (Ar2)alquilNHCO, y alquilSO2; R2 es alquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno

   o alquilo; Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes halo o alquilo; y Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. 5.

   Un compuesto de la reivindicación 1, en la que R1 es hidrógeno, (Ar2)alquilo, Ar2, alquilCO, (Ar2)alquilCO, (Ar2)cicloalquilCO, Ar2CO, Ar2COCO, alquilO2C, ((Ar2)alcoxiCO, (Ar2)alquilNHCO, y alquilSO2.

6. 6.

   Un compuesto de la reivindicación 1, en la que R2 es alquilo.

7. 7.

   Un compuesto de la reivindicación 1, en la que R3 es alquilo.

8. 8.

   Un compuesto de la reivindicación 1, en la que R4 es hidrógeno o alquilo.

9. 9.

   Un compuesto de la reivindicación 1, en la que R5 es hidrógeno o alquilo.

10. 10.

    Un compuesto de la reivindicación 1, en la que Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes halo.

11. 11.

    Un compuesto de la reivindicación 1, en la que Ar2 es fenilo, bifenilo o indolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes halo.

12. 12.

    Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste enÁcido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético;Ácido 2-(6-acetil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxiacético;Ácido 2-(6-benzoil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxiacético; Ácido 2-terc-butoxi-2-(6-(4-fluorobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) acético;Ácido 2-(6-(2-(4-(benciloxi)fenil)acetil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2terc-butoxiacético;Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-6-(2-(4-fluorofenil)acetil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin3-il)acético;Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2-fenilacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) acético;Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-((1R,2R)-2-fenilciclopropanecarbonil)-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(4-fenilbutanoil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) acético;Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoil)-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético;Ácido 2-(6-(2-(1H-Indol-3-il)-2-oxoacetil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2terc-butoxiacético;Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(3-fenilpropanoil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) acético;Ácido 2-(6-(bifenilcarbonil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-terc-butoxi acético; Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(5-metil-3-fenilisoxazole-4-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidro

    1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-terc-butoxi-2-(4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-terc-butoxi-2-(6-(4-fluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) acético; Ácido 2-(6-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi) acético; Ácido 2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-8.8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi) acético; Ácido 2-(6-((benciloxi)carbonil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético; Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-(6-benzil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético; Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(metilsulfonil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2,6-dimetil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-fenetil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-(6-acetil-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético; Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-(metoxicarbonil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-(6-(bencilcarbamoil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético; Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(3-fenilpropanoil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(3-fenilpropil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido 2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético; Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-fenil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; y Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-6-(2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético;

    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

    Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(4-clorofenil)propil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido (2S)-2-(6-((benciloxi)carbonil)-4-(8-fluoro-5-rnetilcroman-6-il)-2,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)2-(terc-butoxi)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-clorobencil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético;Ácido (S)-2-(6-((benciloxi)carbonil)-4-(4-clorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético; Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-clorobencil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2,8,8-trimetil-6-(3-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético;Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(4-clorobencil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-(3-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin -3-il)acético;Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(2,8,8-trimetil-6-(3-fenilpropil)-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(4-clorofenil)propil)-(R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético;Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-(3-(4-fluorofenil)propil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético; Ácido (S)-2-(6-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-4-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-(terc-butoxi)acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-(3-(m-tolil)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-(3-(o-tolil)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético;Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-(3-(3-fluorofenil)propil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-((2-fenilciclopropil)metil)-5,6,7,8-tetrahidro1,6-naftiridin-3-il)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(3-fluoro-4-metilfenil)propil)-(R)-4-(8-fluoro-5-metil-3,4,4a,5-tetrahidro-2H-cromen-6il)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-(3-(4-fluoro-3-metilfenil)propil)-(R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metil-3,4,4a,5-tetrahidro-2H-cromen-6-il)-2-metil-6-(3-(3-(trifluorometil) fenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-metil-6-(3-(p-tolil)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin3-il)acético; yÁcido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-(3-(2-fluorofenil)propil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6 -naftiridin-3-il)acético

    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. 14.

    Una composición para su uso en el tratamiento de la infección por VIH que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. 15.

    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

16. 16.

    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la infección por VIH.