JP2018522924A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのイミダゾピリジン大環状化合物 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのイミダゾピリジン大環状化合物 Download PDF

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Abstract

式(I)の化合物(薬学的に許容される塩を含む)、それらの化合物を含む医薬組成物、それらの化合物を製造する方法、並びにHIVインテグラーゼの阻害及びHIV又はAIDSに感染したヒトの処置におけるそれらの使用を開示する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年8月10日に出願された米国仮特許出願第62/202,973号の利益を主張するものである。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値は、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。
HIV感染個体に対する現在の治療法は、承認された抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は用量固定配合剤（fixed dose combination）として若しくは1日1回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二つは2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、幾つかの異なるクラスに属するが、ウイルス酵素又はウイルス複製サイクル時のウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフュービルタイドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーが、すなわち、コビシスタット、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤の商品名でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングの利点を受けることが可能なある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
米国において、組合せ治療は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、多くがこの療法に失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに耐性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、及びWO2015126726。
WO2007131350 WO2009062285 WO2009062288 WO2009062289 WO2009062308 WO2010130034 WO2010130842 WO2011015641 WO2011076765 WO2012033735 WO2013123148 WO2013134113 WO2014164467 WO2014159959 WO2015126726
UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含む式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。
本発明によって、新規であり且つHIVの処置において有用である化合物を提供することが今や可能である。さらに、本発明の化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得る。
本発明はまた、それらの薬学的に許容される塩を含む、本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
加えて、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含むHIV感染の処置方法を提供する。
加えて、本発明はHIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。
また、本発明による、本発明の化合物の製造方法も提供される。
本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
「アリール」とは、縮合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C3〜C7アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びシクロプロピルフェニルが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。
「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC1〜C5アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH2)nPh、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2が挙げられる。
「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体が含まれる。
「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。
「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、縮合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル(bezodioxolyl)、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン(phenylaztidine)、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン(pyridinylpyrrolidine)、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。
留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(式中、n=1〜5であり、Rzはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
炭化水素部分(例えばアルコキシ)をともなう用語には、示された数の炭素原子を有する炭化水素部分について直鎖及び分枝鎖異性体が含まれる。
結合及び位置的結合関係は、有機化学の当業者によって理解される通り、安定である。
括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、及び複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。
「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
本発明の一態様において、式Iの化合物:
Figure 2018522924
 [式中、
R1は、水素又はアルキルから選択され、
R2は、水素又はアルキルから選択され、
R3は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、又はアルケニルから選択され、
R4は、水素、ハロ、又はアルキルから選択され、
R5は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、
Ar1は、ピラゾリル又はトリアゾリルから選択され、
X1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
X2は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
X3は-O-であり、
X4はアルキレンオキシアルキレンであり、
X5は-O-である]
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一態様において、R1はアルキルである。
本発明の一態様において、R2はアルキルである。
本発明の一態様において、R3は、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、又はアルケニルから選択される。
本発明の一態様において、R4は、水素又はハロから選択される。
本発明の一態様において、R5は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
本発明の一態様において、R1及びアルキルR2はアルキルであり、
R5は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
本発明の一態様において、式Iの化合物:
Figure 2018522924
 [式中、
R1はアルキルであり、
R2はアルキルであり、
R3は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、又はアルケニルから選択され、
R4は、水素、ハロ、又はアルキルから選択され、
R5は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり、
Ar1は、ピラゾリル又はトリアゾリルから選択され、
X1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
X2は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
X3は-O-であり、
X4はアルキレンオキシアルキレンであり、
X5は-O-である]
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一態様において、式Iの化合物:
Figure 2018522924
 [式中、
R1は、水素又はアルキルから選択され、
R2は、水素又はアルキルから選択され、
R3は、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、又はアルケニルから選択され、
R4は、水素、ハロ、又はアルキルから選択され、
R5は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり、
Ar1は、ピラゾリル又はトリアゾリルから選択され、
X1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
X2は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
X3は-O-であり、
X4はアルキレンオキシアルキレンであり、
X5は-O-である]
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式Iの特定の化合物では、R1、R2、R3、R4、R5、Ar1、X1、X2、X3、X4及びX5を含む、可変置換基のいずれかの場合の範囲と、可変置換基の他のいずれかの場合の範囲を独立して使用することができる。したがって、本発明は、異なる態様の組合せを含む。
本発明の一態様では、治療量の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。
本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式Iの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される。
本発明による好ましい化合物としては、以下のもの:
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2R)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-44,45-ジフルオロ-14,27,6-トリメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸;
(2S)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸;
(2S)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]-2-ヒドロキシ酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-5-(メトキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,8,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5-シアノ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-46-フルオロ-28-(ヒドロキシメチル)-14,27,44,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-45-フルオロ-14,27,28,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-45-フルオロ-14,27,28,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸;及び
それらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物として通常は投与することができる。これらの組成物は、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成され、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者効果を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含む、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。
用量単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
液体組成物は、通常、用量単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と同様である。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。
本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが用量固定配合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、HIVキャプシド阻害剤、抗感染剤、及び例えばPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、抗体等などの免疫調節剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン(emtricitabine)、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジンが挙げられる。
非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン(etrivirine)、ネビラピン、及びリルピビリン(rilpivirine)が挙げられる。
HIVプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルが挙げられる。
HIV融合阻害剤の例はエンフビルチド又はT-1249である。
HIV侵入阻害剤がマラビロクである。
HIVインテグラーゼ阻害剤の例として、ドルテグラビル(dolutegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、又はラルテグラビル(raltegravir)が挙げられる。
HIV付着阻害剤の例はホステムサビル(fostemsavir)である。
HIV成熟阻害剤の例はBMS-955176であり、以下の構造
Figure 2018522924
 を有する。
したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。
Figure 2018522924
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合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含む、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の例示的な実施例に限定されず、実施例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の実施例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。
スキーム及び実施例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び実施例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
本発明のいくつかの化合物は、スキームIに概要を示す方法で調製することができる。
Figure 2018522924
本発明のいくつかの化合物は、スキームIIに概要を示す方法で調製することができる。
Figure 2018522924
本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridge C18カラム(5μM、19×200mm又は30×100mm)又はWater Atlantis(5μm、19又は30×100mm)のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した。移動相A:10mMのNH4OAcを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mMのNH4OAcを含む9:1のアセトニトリル/H2O;又は移動相A:0.1%のTFAを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:0.1%のTFAを含む9:1のアセトニトリル/H2O;又は移動相A:20mMのNH4OAcを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:20mMのNH4OAcを含む95:5のMeOH/H2O又は移動相A:0.1%のTFAを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:0.1%のTFAを含む95:5のMeOH/H2O又は移動相A:10-mMの酢酸アンモニウムを含む5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10-mMの酢酸アンモニウムを含む95:5のアセトニトリル:水。
Figure 2018522924
 2,6-ジクロロ-4-メチルニコチン酸:
米国特許第6,677,352号(2004年)の手順に従って市販の2,6-ジクロロ-4-メチルニコチノニトリルから調製。
Figure 2018522924
 tert-ブチル2,6-ジクロロ-4-メチルニコチナート:
2,6-ジクロロ-4-メチルニコチン酸(1.00g、4.85mmol、1当量)の酢酸tert-ブチル(24mL)溶液に、70%過塩素酸(0.88mL、14.56mmol、3当量)を添加した。1時間後、反応液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、淡黄色油の生成物(1.21g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 2.37 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 262.1.
Figure 2018522924
 tert-ブチル6-アミノ-2-クロロ-4-メチルニコチナート:
tert-ブチル2,6-ジクロロ-4-メチルニコチナート(10.5g、40.1mmol、1当量)、Pd2(dba)3(1.84g、2.01mmol、0.05当量)、キサントホス(2.32g、4.01mmol、0.1当量)、及び(10分間窒素バブリングすることによって脱酸素した)ジオキサン中でスラリーにしたCs2CO3を添加した。ベンゾフェノンイミン(8.0mL、48.1mmol、1.2当量)を添加し、混合物を90℃で1時間加熱した。周囲温度に冷却すると、反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH(200mL)に溶解し、NaOAc(9.87、120mmol、当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(5.57g、80mmol、2当量)を添加した。30分後、反応液を1N NaOHに添加し、DCMで(2回)抽出した。DCM抽出液を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、tert-ブチル6-アミノ-2-クロロ-4-メチルニコチナート(7.5g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 2H), 2.27 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.60 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 243.1.
Figure 2018522924
 1-ブロモ-3-(2-ブロモ-1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン:
2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(48.23g、174mmol)のMeOH(200ml)溶液をオルトギ酸トリメチル(57.5mL)及びpTsOH(1.650g、8.68mmol)で処理し、窒素下で還流させながら2.5時間加熱した(75℃油浴)。混合物を冷却し、濃縮して、粘性油を得た。その油をEt2O(250mL)で希釈し、2.0M K2CO3水溶液(100mL)、次いで塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、流動性黄色油の生成物(56.43g、174mmol、収率100%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (dq, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.24 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 141.0, 131.5, 130.6, 129.6, 125.9, 122.3, 100.8, 49.5, 35.0. LCMS (M+H-MeOH) = 291.97.
Figure 2018522924
 tert-ブチル2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラート:
フラスコにクロロベンゼン(300ml)を投入し、加熱して還流し(140℃油浴)、これに油の1-ブロモ-3-(2-ブロモ-1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン(56.05g、173mmol)及び粉末のtert-ブチル6-アミノ-2-クロロ-4-メチルニコチナート(33.91g、140mmol)を連続して添加し、どちらも追加のクロロベンゼン(合計70mL)ですすいで、移しやすくした。反応液を還流状態に戻し、90分間加熱し、次いで冷却し、激しく撹拌されたEt2O(1500mL)にゆっくりと注ぎ込んだ。得られた懸濁液を15分間撹拌し、次いで固形物を真空ろ過によって回収して、黄褐色粉末状固体の生成物(47g、111mmol、収率64.4%)を得た。生成物の試料3gをまずバイオタージ(80gのSiO2、0%(3CV)、0-60%(15CV)、60%(2CV)、EtOAc/ヘキサン)で精製し、次いで熱アセトニトリルから再結晶して、高純度のスペクトル用試料を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.89 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.65 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.3, 145.6, 145.2, 135.3, 133.6, 131.3, 130.3, 129.2, 124.7, 123.9, 123.0, 121.7, 115.4, 107.6, 83.9, 28.1, 19.9. LCMS (M+H) = 421.3.
Figure 2018522924
 2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸HCl塩:
4.0N HCl/ジオキサン(800ml)中のtert-ブチル2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラート(35.5g、84mmol)の懸濁液を48時間撹拌した。反応液を濃縮して、濃厚なペーストを得た。次いで、その残渣をアセトニトリルで粉末にし、固形物を真空ろ過によって回収し、少量のアセトニトリルで数回洗浄した。残渣を新鮮アセトニトリルに再懸濁し、20分間撹拌し、次いでろ過して、固形物を回収した。固形物をロータリーエバポレーターによりEt2Oから一度乾燥して、灰白色粉末の生成物(23.3g、58.0mmol、収率68.8%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.9, 143.1, 132.6, 131.7, 129.2, 125.6, 125.1, 125.1, 124.3, 123.0, 113.2, 110.9, 66.8, 20.0. LCMS (M+H) = 367.1.
Figure 2018522924
 2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニルクロリド:
乾燥ジクロロメタン(600ml)中の2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸HCl塩(22.03g、60.3mmol)の懸濁液を塩化オキサリル(13ml、149mmol)と、その後に続いてDMF(1.5mL)で処理した。懸濁液を3.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、褐色粉末状固体の酸塩化物を得た。次いで、それを直ちに次のステップで使用した。
Figure 2018522924
 3-[2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-3-オキソ-2-[(1E)-1λ4-チオラン-1-イリデン]プロパンニトリル:
ジクロロメタン(600ml)中の2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニルクロリド(23.16g、60.3mmol)の撹拌溶液を1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(18.82g、90mmol)と、その後に続いてヒューニッヒ塩基(31.6ml、181mmol)で処理した。反応液を室温で16時間撹拌し、次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2回×200mL)で洗浄し、水層を合わせ、逆抽出した(2回×50mL)。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、体積を減少させた。濃縮した溶液をバイオタージ(330gのSiO2、10%(3CV)、10-100%(10CV)、100%(2CV)、EtOAc/ヘキサン、次いで0%(2CV)、0-10%(10CV)、10%(2CV)、MeOH/CH2Cl2)で精製した。生成物画分を貯め、減圧下で濃縮し、褐色ガラス状固体の生成物(24.6g、51.8mmol、収率86%)を得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。別に、少量のカラム精製した生成物試料を最少量のアセトニトリルに溶解し、次いで約4倍体積のEt2Oでさらに希釈した。10分後、得られた結晶を真空ろ過によって回収し、Et2Oで洗浄して、より高い純度のスペクトル用試料を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 2H). LCMS (M+H) = 476.1.
Figure 2018522924
 メチル2-(2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート:
無水MeOH(660ml)中の3-[2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-3-オキソ-2-[(1E)-1λ4-チオラン-1-イリデン]プロパンニトリル(18.92g、39.8mmol)及びオキソン(39.2g、63.8mmol)の懸濁液を加熱し(75℃油浴)、撹拌して、空気に曝露した。オキソン(12.25g、19.92mmol)をそれぞれ5時間後及び7.5時間後に追加した。温度を下げ(40℃)、反応液を16時間撹拌し、次いで再び温め(80℃)、20時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、ろ液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、小体積にした。固形物を回収し、ろ液をさらに濃縮し、第2の収集物（crop）の固形物を得た。これらの固形物は類似した純度を有するものであり、これらを合わせて、黄色粉末状固体の所望の生成物(9g、22.08mmol、収率55.4%)を得た。LCMS(M+H)=409.0。
Figure 2018522924
 1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムヘキサフルオロリン酸塩(V):
アセトン(316mL)中の1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(19.7g、95mmol、1当量)のスラリーに、AgPF6(26.3g、104mmol、1当量)を添加した。15分後、黄色スラリーをろ過した。次いで、激しく撹拌したエーテル(1.2L)にろ液をゆっくりと添加した。15分後、白色固体をろ過して、生成物(23.7g、92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (s, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 4H), 2.33 - 2.13 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.18 (d, JPF = 710.9 Hz, 6F).
Figure 2018522924
 (R)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール:
0℃で(R)-2-(ベンジルオキシ)プロパン酸(4.4g、24.4mmol、1当量)のTHF(300mL)溶液に、LAH(1.85g、48.8mmol、2当量)を添加した。周囲温度に温めた後、灰色スラリーを18時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水(2mL)を滴下して加えた。次いで、水(1.25mL)中の10M NaOH(0.75mL)の溶液を滴下して加え、その後に続いて水(6mL)をゆっくりと添加した。10分後、混合物を周囲温度まで温め、4時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、淡黄色油の生成物(4.2g、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 4.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Figure 2018522924
 (R)-2-(ベンジルオキシ)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート:
DCM(17mL)中の(R)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(0.86g、5.17mmol、1当量)及びTEA(1.5mL、10.87mmol、2.1当量)の溶液に、TsCl(1.18g、6.21mmol、1.2当量)を添加した。18時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、無色粘性油の生成物(1.38g、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 7H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Figure 2018522924
 8-ベンジル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン:
DMF(71mL)中の1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(5.1g、35.6mmol、1当量)の溶液に、炭酸カリウム(9.9g、71.2mmol、2当量)及びBnBr(5.1mL、42.7mmol、1.2当量)を添加した。得られた淡黄色スラリーを1時間撹拌し、次いでエーテルで希釈した。エーテル溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、無色透明油の生成物(6.8g、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 3.96 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.54 (br. s., 4H), 1.76 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
Figure 2018522924
 2-((1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)エタノール:
トルエン(100mL)中の8-ベンジル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(5.8g、24.9mmol、1当量)の溶液に、MeMgBr(エーテル中の3M溶液24.9mL、74.6mmol、3当量)を添加した。反応液をゆっくりと90℃に加熱し、残留エーテルを蒸発できるようにした。4時間加熱した後、溶液を周囲温度まで放冷した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く添加し、DCMで(3回)抽出した。DCM抽出液を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、淡黄色油の生成物(4.0g、65%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 5H), 3.73 (br. s., 2H), 3.52 (s, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.19 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 250.15.
Figure 2018522924
 (R)-1-ベンジル-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン:
DMF(13.5mL)中の2-((1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)エタノール(1.1g、4.46mmol、1.1当量)及び(R)-2-(ベンジルオキシ)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート(1.3g、4.06mmol、1当量)の溶液に、NaH(鉱油中の60%懸濁液0.23g、5.68mmol、1.4当量)を添加した。ガス発生。2時間後、反応液を水でクエンチし、次いでエーテルと水の間で分配した。エーテル層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/DCM)によって精製して、黄色粘性油の生成物(1.2g、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.22 (m, 10H), 4.65 (s, 2H), 3.81 - 3.45 (m, 9H), 2.50 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 398.25.
Figure 2018522924
 (R)-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン:
DCE(15mL)中の(R)-1-ベンジル-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン(1.2g、3.07mmol、1当量)の溶液に、クロロギ酸1-クロロエチル(1.3mL、12.28mmol、4当量)を添加した。次いで、反応液を80℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、反応液を真空中で濃縮した。次いで、粗残渣をMeOH(25mL)で処理し、60℃で1時間加熱した。周囲温度に冷却すると、反応液を真空中で濃縮して、黄褐色ガラスの生成物のHCl塩(1.17g、約100%)を得た。その粗HCl塩を次の反応に使用した。LCMS(ESI, M+1):308.40。
Figure 2018522924
 メチル(R)-2-(5-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート:
DCE(245mL)中の2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸塩酸塩(10.2g、24.51mmol、1当量)及びDIPEA(12.8mL、73.5mmol、3当量)の黄色溶液に、HATU(11.2g、29.4mmol、1.2当量)を添加した。1時間撹拌した後、反応液をEtOAcで希釈し、水で(1回)、塩水で(1回)洗浄した。次いで、EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。次いで、粗活性化エステルをDCE(245mL)中でスラリーにした。1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムヘキサフルオロリン酸塩(V)(9.4g、34.3mmol、1.4当量)と、その後に続いてDIPEA(12.8mL、73.5mmol、3当量)を添加した。18時間撹拌した後、反応液をEtOAcで希釈し、水で(1回)、塩水で(1回)洗浄した。次いで、EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、黄褐色発泡体をもたらした。粗スルホニウムイリドをMeOH(1000mL)及びTHF(100mL)に溶解した。水(100mL)、次いでKHSO5一水和物(12.5g、73.5mmol、3当量)(Eur. J. Org. Chem. 2002, 3429-3434)を添加した。3日後、反応は、LCMSで判断された転化率が約40%で失速した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、真空中で濃縮した。次いで、水性残渣をDCMと水の間で分配した。次いで、DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。次いで、単離された粗スルホニウムイリドケトエステル混合物をMeOH(1000mL)及びTHF(100mL)に溶解した。水(100mL)、次いでKHSO5一水和物(12.5g、73.5mmol、3当量)を添加した。18時間撹拌した後、酸化反応は完了した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、真空中で濃縮した。次いで、水性残渣をDCMと水の間で分配した。次いで、DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、約20gの橙褐色粘性油を得た。粗ケトエステルをDMF(100mL)に溶解した。DIPEA(12.8mL、73.5mmol、3当量)と、その後に続いて(R)-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン(7.53g、24.5mmol、1当量)を添加した。18時間後、反応液をEtOAcで希釈し、水で(1回)、塩水で(1回)洗浄した。次いで、EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色固体の生成物(4.5g、27%)を得た。LCMS(ESI, M+1):692.05。
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセタート:
-78℃(IPA/ドライアイス)でトルエン(130mL)中のメチル(R)-2-(5-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート(4.5g、6.50mmol、1当量)及びR-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン(1.80g、6.50mmol、1当量)の溶液に、カテコールボラン(トルエン中の50%溶液4.2mL、19.5mmol、3当量)を添加した。次いで、反応液を冷凍庫中に-25℃で3日間置いた。次いで、反応液を-78℃(IPA/ドライアイス)に冷却し、10%K2CO3水溶液でクエンチした。次いで、EtOAcを添加し、混合物を周囲温度まで温めた。次いで、混合物を水に添加し、EtOAcで(3回)抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色固体の生成物(4.5g、100%)を得た。LCMS(ESI, M+1):694.05。
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
DCE(162mL)及び酢酸tert-ブチル(162mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセタート(4.50g、6.48mmol、1当量)の溶液に、70%過塩素酸(1.2mL、19.4mmol、3当量)を添加した。反応液を封止し、3時間撹拌した。次いで、反応液をEtOAcで希釈し、10%K2CO3水溶液で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、淡黄色発泡体の生成物(2.9g、60%)を得た。さらに、出発物質(1.0g、22%)も回収した。LCMS(ESI, M+1):750.15。
Figure 2018522924
 1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゼン:
MeCN(75mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノール(3.92g、18.8mmol、1当量)及びBnCl(2.6mL、22.51mmol、1.2当量)の溶液に、炭酸カリウム(5.2g、37.5mmol、2当量)を添加した。黄色スラリーを加熱して、3時間還流した。周囲温度に冷却すると、混合物をエーテルで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、淡黄色油の生成物(5.4g、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.32 (m, 6H), 6.81 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
Figure 2018522924
 1-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)エタノン:
ジオキサン(157mL)中の1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゼン(4.7g、15.7mmol、1当量)、(3-アセチルフェニル)ボロン酸(3.6g、22.0mmol、1.4当量)、Pd(OAc)2(0.35g、1.57mmol、0.1当量)、2M K3PO4(63mL、126mmol、8当量)、及びSphos(1.29g、3.14mmol、0.2当量)の溶液を80℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。エーテル層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色固体の生成物(3.6g、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -135.65 (s, 1F), -147.37 (s, 1F); LCMS (ESI, M+1): 339.05.
Figure 2018522924
 1-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-ブロモエタノン:
THF(59mL)中の1-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)エタノン(4.0g、11.8mmol、1当量)の溶液に、臭化第二銅(5.3g、23.6mmol、2当量)を添加した。暗褐色溶液を40℃で3時間加熱した。そのときに、反応液は白色沈澱物を含む黄色溶液であった。周囲温度に冷却すると、混合物をエーテルで希釈し、ろ過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20-100% DCM/ヘキサン)によって精製して、白色固体の生成物(3.5g、69%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -135.22 (s, 1F), -147.16 (s, 1F).
Figure 2018522924
 2-(ベンジルオキシ)-3'-(2-ブロモ-1,1-ジメトキシエチル)-4,5-ジフルオロ-1,1'-ビフェニル:
MeOH(33mL)及びオルトギ酸トリメチル(9mL)中の1-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-ブロモエタノン(3.4g、8.24mmol、1当量)の溶液に、TsOH(0.157g、0.824mmol、0.1当量)を添加した。反応液を還流させながら4時間加熱した。周囲温度に冷却すると、混合物をエーテルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、黄色ガラスの生成物(3.8g、99%)を得た。その生成物はゆっくりと結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.89 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.21 (s, 6H).
Figure 2018522924
 tert-ブチル2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラート:
クロロベンゼン中の2-(ベンジルオキシ)-3'-(2-ブロモ-1,1-ジメトキシエチル)-4,5-ジフルオロ-1,1'-ビフェニル(3.8g、8.20mmol、1当量)とtert-ブチル6-アミノ-2-クロロ-4-メチルニコチナート(1.99g、8.20mmol、1当量)の混合物を加熱して、75分間還流した。周囲温度に冷却すると、混合物をエーテルで希釈し、ろ過して、黄褐色固体の生成物のHBr塩(2.88g、55%)を得た。LCMS(ESI, M+1):561.10。
Figure 2018522924
 2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸:
TFA(10mL)中のtert-ブチル2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラートHBr(2.9g、5.13mmol、1当量)の溶液を2時間撹拌した。反応液を真空中で濃縮した。残渣をTHFから(3回)再濃縮して、残留TFAを除去して、淡黄褐色発泡体の生成物のTFA塩(3.0g、94%)を得た。LCMS(ESI, M+1):505.15。
Figure 2018522924
 メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート:
DCE(49mL)中の2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸TFA(3.0g、4.85mmol、1当量)及びDIPEA(2.54mL、14.5mmol、3当量)の溶液に、HATU(2.2g、5.82mmol、1.2当量)を添加した。2時間撹拌した後、1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド塩(1.4g、6.79mmol、1.4当量)を添加した。4時間撹拌した後、反応液を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗スルホニウムイリドをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20-100% EtOAc/ヘキサン、次いで0-10% MeOH/DCM)によって精製した。スルホニウムイリドをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-60%アセトン/ヘキサン)によって再精製して、黄褐色固体のスルホニウムイリド(1.9g)を得た。スルホニウムイリドをMeOH(90mL)及び水(10mL)に溶解した。オキソン(6.0g、9.69mmol、2当量)を添加し、スラリーを18時間撹拌した。混合物をTHFで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、DCMに再溶解した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物(0.50g)を得た。シリカゲルカラムをフラッシュして(10% MeOH/DCM)、ケン化された生成物(0.7g)を得た。MeOH:THF(1:1)(49mL)中のこの酸の溶液をTMSジアゾメタン(過剰)で処理した。1時間後、混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、もう一部分の生成物(0.6g)を得た。黄褐色固体の生成物の完全な単離(1.1g、42%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.14 (m, 7H), 6.90 (dd, J=11.9, 6.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 547.3.
Figure 2018522924
 (R)-メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート:
DMF(5mL)中のメチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート(0.50g、0.914mmol、1当量)及び(R)-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジンHCl(0.38g、1.10mmol、1.2当量)の溶液に、DIPEA(0.48mL、2.74mmol、3当量)を添加した。5時間撹拌した後、反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-60% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、黄色発泡体の生成物(0.49g、66%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 12H), 6.87 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.14 (m, 10H), 2.72 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 3H), 1.86 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 818.20.
Figure 2018522924
 (S)-メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセタート:
トルエン(22mL)中の(R)-メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート(0.90g、1.10mmol、1当量)及びR-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン(0.31g、1.10mmol、1当量)の溶液を-20℃(IPA/ドライアイス)に冷却した。カテコールボラン(トルエン中の50%溶液0.47mL、2.20mmo1、2当量)を添加した。温度を-15℃と-30℃の間で維持しながら、反応液を3時間撹拌した。周囲温度に温めると、反応液をEtOAcで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(10-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(0.79g、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.54 - 7.12 (m, 14H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.41 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.54 (m, 5H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 820.15.
Figure 2018522924
 (S)-メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
DCE(24mL)及び酢酸-t-ブチル(24mL)中の(S)-メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセタート(0.79g、0.96mmol、1当量)の溶液に、70%HClO4(0.25mL、2.89mml、3当量)を添加した。4時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、10%K2CO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(0.53g、63%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.34 - 7.14 (m, 11H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.11 - 6.05 (m, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.00 - 3.35 (m, 9H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.08 - 1.03 (m, 3H); LCMS (ESI, M+1): 876.25.
Figure 2018522924
 (S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4',5'-ジフルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート:
(S)-メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(1.5g、1.71mmol、1当量)のTHF(86mL)溶液に、CSA(0.40g、1.71mmol、1当量)及び10%Pd/C(0.36g、0.342mmol、0.2当量)を添加した。次いで、反応混合物を水素バルーン下で7時間撹拌した。完了すると、反応液をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、生成物(1.1g、92%)を得た。その生成物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.13 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.06 - 3.66 (m, 6H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.2, 8.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 1.99 - 1.70 (m, 4H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 696.15.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
THF(171mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4',5'-ジフルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート(1.19g、1.71mmol、1当量)及びトリフェニルホスフィン(0.54g、2.05mmol、1.2当量)の溶液に、DIAD(0.40mL、2.05mmol、1.2当量)を添加した。0.5時間後、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、灰白色発泡体の生成物(1.1g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.04 (t, J=10.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=12.0, 7.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 678.15.
[実施例1]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(0.59mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(40mg、0.059mmol、1当量)の溶液に、10N NaOH(0.059mL、0.59mmol、10当量)を添加した。混合物を70℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、混合物をろ過し、分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:15分かけて50-90% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥して、生成物(18mg、47%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 4.91 (br. s., 1H), 3.94 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 6H), 3.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.09 (d, J = 5.9 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 664.0.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5,8-ジブロモ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
MeCN(4.4mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(0.30g、0.443mmol、1当量)の溶液に、NBS(0.17g、0.974mmol、2.2当量)を添加した。2時間後、黄色溶液をEtOAcで希釈し、1N Na2S2O3で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、灰白色固体の生成物(0.325g、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 11.0, 9.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 6.34 - 5.93 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 7H), 3.31 (br. s., 1H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (br. s., 1H), 2.01 - 1.61 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 833.95.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
ジオキサン(1.2mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5,8-ジブロモ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(50mg、0.060mmol、1当量)、メチルボロン酸(36mg、0.598mmol、10当量)、Pd(OAc)2(8mg、0.036mmol、0.6当量)、Sphos(29mg、0.072mmol、1.2当量)、及び2M K3PO4(0.30mL、0.598mmol、10当量)の溶液を100℃で1時間加熱した。周囲温度に冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(37mg、89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.27 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.59 (td, J = 6.6, 2.9 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.85 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.75 (qd, J = 13.2, 4.8 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 692.55.
[実施例2]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(1.1mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(37mg、0.053mmol、1当量)の溶液に、10N NaOH(0.107mL、1.07mmol、20当量)を添加した。数滴のTHFを加えて、溶解を促進した。混合物を70℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗混合物を逆相C18クロマトグラフィー(0-100% MeCN/水)によって直接精製して、白色固体の生成物のNa塩(27mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.55 (m, 7H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 678.25.
[実施例3]
Figure 2018522924
 (2R)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-44,45-ジフルオロ-14,27,6-トリメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸:
THF(4mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(1.42g、2.05mmol、1当量)の溶液に、MeOH(16mL)と、その後に続いて10N NaOH(4.1mL、41.1mmol、20当量)を添加した。反応液を60℃で1.5時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗反応混合物をC18カラム(5-80% MeCN/水)によって精製して、少量のジアステレオマーが混入している白色固体(1.37g)を得た。SFCクロマトグラフィーによってさらに精製すると、その少量のジアステレオマー(8mg、0.6%)が得られた。LCMS(ESI, M+1):678.15。
[実施例4]
Figure 2018522924
 (2S)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸:
DCM(1.5mL)及び2-メチル-2-ブテン(2mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(20mg、0.029mmol、1当量)の溶液に、70%過塩素酸(5μL、0.087mmol、3当量)を添加した。反応液を周囲温度で18時間撹拌し、次いでマイクロ波で(80℃にて1時間)加熱した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に添加し、DCMで(2回)抽出した。DCM抽出液を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。次いで、粗生成物をDCM(1.5mL)及び2-メチル-2-ブテン(2mL)に溶解した。70%過塩素酸(5μL、0.087mmol、3当量)を添加した。1時間後、10N NaOH(0.5mL)と、その後に続いてMeOH(2mL)を添加した。約10秒後、黄色溶液は無色になった。次いで、混合物を70℃に2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、粗反応混合物を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:20分かけて30-100% B、次いで100% Bで6分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥した。(2S)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸(1.7mg、8%)を単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.36 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 692.2.
[実施例5]
Figure 2018522924
 (2S)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]-2-ヒドロキシ酢酸:
直前の反応から単離(6.5mg、36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 4.90 (br. s., 1H), 3.91 - 3.54 (m, 8H), 3.08 (br. s., 1H), 2.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 1H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 622.2.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5-エテニル-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
ジオキサン(6.5mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5,8-ジブロモ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(0.27g、0.323mmol、1当量)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(0.43g、3.23mmol、10当量)、Pd(OAc)2(44mg、0.194mmol、0.6当量)、Sphos(159mg、0.388mmol、1.2当量)、及び2M K3PO4(1.6mL、3.23mmol、10当量)の溶液を100℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、黄色発泡体の生成物(115mg、51%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.26 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 17.4, 11.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.22 (br. s., 1H), 5.82 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.85 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.76 (qd, J = 12.5, 5.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 704.70.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-ホルミル-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
ジオキサン(4.9mL)及び水(1.6mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5-エテニル-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(115mg、0.163mmol、1当量)の溶液に、NaIO4(122mg、0.572mmol、3.5当量)と、その後に続いて4%OsO4水溶液(0.128mL、0.016mmol、0.1当量)を添加した。2時間後、黄色スラリーをEtOAcで希釈し、1N Na2S2O3で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、黄色固体の生成物(80mg、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.06 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.85 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 3.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.66 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 706.20.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
MeOH(1.2mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-ホルミル-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(42mg、0.060mmol、1当量)の溶液に、NaBH4(9mg、0.238mmol、4当量)を添加した。1時間後、反応液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色固体の生成物(29mg、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 6.19 (br. s., 1H), 5.12 (s, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.08 - 3.80 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 3.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 708.20.
[実施例6]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(1.0mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(29mg、0.041mmol、1当量)の溶液に、10N NaOH(0.082mL、0.819mmol、20当量)を添加した。数滴のTHFを加えて、溶解を促進した。混合物を70℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗混合物を逆相C18クロマトグラフィー(0-100% MeCN/水)によって直接精製して、白色固体の生成物のNa塩(30mg、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.09 - 4.79 (m, 4H), 3.96 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.53 (m, 8H), 3.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 694.20.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
MeCN(0.90mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(61mg、0.090mmol、1当量)の溶液に、NCS(12mg、0.090mmol、1当量)を添加した。2時間後、黄色溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色固体の生成物(43mg、67%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 4.69 - 4.38 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.87 - 3.56 (m, 7H), 3.28 (br. s., 1H), 2.54 (br. s., 1H), 2.49 (s, 3H), 1.91 (br. s., 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 712.10.
[実施例7]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(1.0mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(43mg、0.060mmol、1当量)の溶液に、10N NaOH(0.121mL、1.21mmol、20当量)を添加した。数滴のTHFを加えて、溶解を促進した。混合物を70℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗混合物を逆相C18クロマトグラフィー(0-100% MeCN/水)によって直接精製して、白色固体の生成物のNa塩(27mg、59%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.11 - 3.53 (m, 10H), 2.43 (s, 3H), 1.88 - 1.88 (m, 1H), 1.83 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 698.10.
[実施例8]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
アセトニトリル(3mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(100mg、0.145mmol、1当量)の溶液に、NCS(23mg、0.538mmol、1.2当量)を添加した。溶液は黄色になった。2時間後、EtOAcで希釈し、1N Na2S2O3で洗浄した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-60% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色ガラスのモノクロリド生成物:ジクロリド生成物の2:1混合物(102mg)を得た。この材料をMeOH(2mL)に溶解し、数滴のTHFを加えて、溶解を促進した。この溶液に、10N NaOH(0.28mL、2.81mmol、20当量)を添加した。次いで、反応混合物を70℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗混合物を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:15分かけて30-100% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥した。材料を分取LC/MSにより次の条件でさらに精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水(5:95);移動相B:アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水(95:5);グラジエント:20分かけて45-85% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥した。主生成物である(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸(35.3mg、35%)を単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 6H), 3.28 (br. s., 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (br. s., 2H), 1.76 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 712.1.副生成物である(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸も単離した(下記を参照のこと)。
[実施例9]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
前の反応混合物と同じ反応混合物から単離(6.4mg、6%)。LCMS(ESI, M+1):728.1。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-5-(クロロメチル)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ-[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
アセトニトリル(5mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ-[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(155mg、0.224mmol、1当量)の溶液に、NCS(72mg、0.538mmol、2.4当量)を添加した。溶液は黄色になり、次いで橙色になり、沈澱物が形成された。THF(2mL)を添加して、沈澱物を再可溶化し、橙色溶液が生成された。5時間後、反応液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-60% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色固体の生成物(152mg、89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, J = 10.8 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 6.28 (br. s., 1H), 5.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 3.85 - 3.62 (m, 9H), 3.32 (br. s., 1H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (br. s., 1H), 1.97 (br. s., 1H), 1.86 - 1.59 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -137.21 (d, J = 22.5 Hz, 1F), -148.14 (d, J = 22.5 Hz, 1F); LCMS (ESI, M+1): 760.05.
[実施例10]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
DMF(1mL)中の1H-ピラゾール(27mg、0.394mmol、10当量)に、60%水素化ナトリウム(16mg、0.394mmol、10当量)を添加した。添加後、溶液は均質になった。反応液を0.5時間撹拌した。この溶液に、メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-5-(クロロメチル)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(30mg、0.039mmol、1当量)を添加した。反応液を3時間撹拌し、次いで40℃に1時間温めた。次いで、反応液をEtOAcと水の間で分配した。EtOAc層はワークアップ時に暗色化するようであった。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH(1.5mL)及び水(0.5mL)に溶解し、数滴のTHFを加えて、溶解を促進した。LiOH(94mg、3.94mmol、100当量)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、反応混合物を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:15分かけて50-90% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸(16.6mg、54%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 - 7.32 (m, 7H), 6.16 (s, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.69 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.97 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 7H), 2.23 (br. s., 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.76 (br. s., 1H), 1.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 778.2.
[実施例11]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-5-(メトキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
DMF(0.3mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-5-(クロロメチル)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ-[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(20mg、0.026mmol、1当量)の溶液に、NaOMe(7mg、0.131mmol、5当量)を添加した。反応液を3時間撹拌し、次いで40℃に1時間温めた。周囲温度に冷却すると、反応液をEtOAcと水の間で分配した。EtOAc層はワークアップ時に暗色化するようであった。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH(1mL)及び水(0.5mL)に溶解し、数滴のTHFを加えて、溶解を促進した。LiOH(63mg、2.63mmol、100当量)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗反応混合物を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:20分かけて50-90% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-5-(メトキシメチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸(6mg、31%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (br. s., 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.81 - 4.60 (m, 3H), 4.01 (br. s., 1H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.36 (m, 10H), 2.42 (br. s., 3H), 1.85 (br. s., 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.21 (br. s., 3H), 1.18 - 1.12 (m, 12H); LCMS (ESI, M+1): 742.2.
[実施例12]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
DMF(1mL)中の1H-1,2,3-トリアゾール(27mg、0.394mmol、10当量)の溶液に、60%水素化ナトリウム(16mg、0.394mmol、10当量)を添加した。添加後、溶液は均質になった。反応液を0.5時間撹拌した。この溶液に、メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-5-(クロロメチル)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ-[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(30mg、0.039mmol、1当量)を添加した。反応液を3時間撹拌し、次いで40℃に1時間温めた。次いで、反応液をEtOAcと水の間で分配した。EtOAc層はワークアップ時に暗色化するようであった。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH(1.5mL)及び水(0.5mL)に溶解し、数滴のTHFを加えて、溶解を促進した。LiOH(94mg、3.94mmol、100当量)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗反応液を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:25分かけて35-85% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥して、主N1異性体(8.8mg、27%)及び副N2異性体(2.5mg、8%)を得た。主異性体:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.4, 9.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 6.01 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 6H), 2.60 (br. s., 1H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 779.2.
[実施例13]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
前の化合物と同じ反応において単離。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.4, 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 5.97 (s, 2H), 4.73 (br. s., 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 7H), 2.29 (br. s., 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.79 (br. s., 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 779.2.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
ジオキサン(2.4mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5,8-ジブロモ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(100mg、0.120mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(40mg、0.239mmol、2当量)、Pd(OAc)2(16mg、0.072mmol、0.6当量)、Sphos(59mg、0.144mmol、1.2当量)、及び2M K3PO4(0.6mL、1.60mmol、10当量)の溶液を100℃で1時間加熱した。周囲温度に冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(80mg、93%)を得た。LCMS(ESI, M+1):718.5。
[実施例14]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(1.4mL)、水(0.5mL)、及びTHF(0.9mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(100mg、0.139mmol、1当量)の溶液に、LiOH(67mg、2.79mmol、20当量)を添加した。反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗反応混合物を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:15分かけて50-90% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥して、生成物(11.5mg、12%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.45 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 7H), 3.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 704.55.
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-ブロモ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
MeCN(3.8mL)中のメチル(S)-2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(170mg、0.191mmol、1当量)の溶液に、NBS(37mg、0.210mmol、1.1当量)を添加した。反応液は橙色になり、30分撹拌した。次いで、反応液をEtOAcと1N Na2S2O3の間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、灰白色発泡体の生成物(172mg、93%)を得た。LCMS(ESI, M+1):968.45。
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,7,8-トリメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
THF(21mL)中のメチル(S)-2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-ブロモ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(1.0g、1.03mmol、1当量)、Pd2(dba)3(53mg、0.052mmol、0.05当量)、及びRuPhos(96mg、0.206mmol、0.2当量)の溶液に、ZnMe2(ヘプタン中の1M溶液4.1mL、4.13mmol、4当量)を添加した。次いで、反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応液を水でクエンチし、EtOAcで(1回)抽出した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-60% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(0.25g、27%)を得た。LCMS(ESI, M+1):904.75。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,8,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
THF(14mL)中のメチル(S)-2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-4',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,7,8-トリメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(0.25g、0.277mmol、1当量)及びショウノウスルホン酸(64mg、0.277mmol、1当量)の溶液に、10%Pd/C(29mg、0.028mmol、0.1当量)を添加した。次いで、反応液を水素バルーン下に置き、18時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、THFで溶出した。THFろ液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、黄色ガラスの粗ジオール(0.29g)を得た。LCMS(ESI, M+1):724.70。次いで、粗ジオールをTHF(100mL)に溶解した。PPh3(80mg、0.305mmol、1.1当量)を添加し、その後に続いてDIAD(0.059mL、0.305mmol、1.1当量)を滴下して加えた。溶液は急速に暗黄色になり、次いで1時間かけてゆっくりと明色化した。1時間撹拌した後、反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-60% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(0.058g、30%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 9.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 6.32 (br. s., 1H), 4.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.58 (m, 13H), 3.04 (s, 3H), 2.61 (br. s., 3H), 2.38 (br. s., 3H), 1.99 - 1.89 (m, J = 10.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (br. s., 3H), 1.26 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 706.40.
[実施例15]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,8,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(2mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-4,5,8,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(58mg、0.082mmol、1当量)の溶液に、10N NaOH(0.16mL、1.64mmol、20当量)を添加した。反応液を70℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、粗反応混合物をC18カラムクロマトグラフィー(5-100% MeCN/水)によって精製して、白色固体の生成物のナトリウム塩(29mg、46%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (br. s., 3H), 1.09 (s, 9H), 0.87 - 0.82 (m, 3H); LCMS (ESI, M+1): 692.45.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
トルエン(11mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-ホルミル-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(150mg、0.213mmol、1当量)及び(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール(27mg、0.213mmol、1当量)の溶液に、ZnMe2(ヘプタン中の1M溶液0.85mL、0.850mmol、4当量)を添加した。反応液は橙色になった。2時間後、反応液を飽和NH4Cl水溶液とDCMの間で分配した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、ジアステレオマーの2:1混合物として生成物(120mg、78%)を得た。LCMS(ESI, M+1):722.40。
[実施例16]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸、2つのジアステレオマー:
THF(0.8mL)、MeOH(1.2mL)、及び水(0.4mL)中のメチル2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17,18-ジフルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタートのジアステレオマーの2:1混合物(50mg、0.069mmol、1当量)に、LiOH(100mg、4.18mmol、60当量)を添加した。次いで、反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗反応液を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:22分かけて35-100% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥した。ジアステレオマー1(8.3mg、17%)及びジアステレオマー2(17.3mg、35%)を単離した。
ジアステレオマー1:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.08 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 8H), 3.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 708.2.
ジアステレオマー2:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.4, 9.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 5.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 3.94 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 5H), 3.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 708.2.
[実施例17]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5-シアノ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン3-イル]酢酸:
脱気DMA(0.18mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-5,8-ジブロモ-17,18-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(30mg、0.036mmol、1当量)、Pd(dppf)2(29mg、0.036mmol、1当量)、及びZn(CN)2(8.4mg、72mmol、2当量)の溶液を150℃で2時間加熱した。さらにPd(dppf)2(29mg、0.036mmol、1当量)及びZn(CN)2(8.4mg、72mmol、2当量)を添加し、反応液を150℃でさらに18時間加熱した。周囲温度に冷却すると、MeOH(0.7mL)、THF(0.5mL)、及び水(0.2mL)と、その後に続いてLiOH(100mg、4.18mmol、116当量)を添加した。次いで、反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗反応液を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:22分かけて40-80% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥した。生成物(4.0mg、16%)を単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.4, 9.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 6H), 3.14 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (br. s., 1H), 2.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 689.2.
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-6'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
100℃の脱気DMF(2.5mL)及び水(0.25mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(0.20g、0.271mmol、1当量)、Pd(OAc)2(6mg、0.027mmol、0.1当量)、SPhos(22mg、0.054mmol、0.2当量)、及びCs2CO3(221mg、0.679mmol、2.5当量)の溶液に、DMF(1mL)中の(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)ボロン酸(92mg、0.543mmol、2当量)の溶液を滴下して加えた。5分後、LCMSにより、転化の完了が確認された。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(150mg、71%)を得た。LCMS(ESI, M+1):782.50。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
THF(2.6mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-6'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(200mg、0.256mmol、1当量)及びショウノウスルホン酸(59mg、0.256mmol、1当量)の溶液に、10%Pd/C(27mg、0.026mmol、0.1当量)を添加した。次いで、反応液を水素バルーン下で18時間撹拌した。完了すると、反応混合物をセライトでろ過し、THFで溶出した。ろ液を合わせ、真空中で濃縮して、メチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2'-フルオロ-6'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタートを得た。この材料をTHF(6mL)に溶解し、PPh3(81mg、0.307、1.2当量)を添加した。この混合物に、DIAD(0.060mL、0.307mmol、1.2当量)を添加した。0.5時間撹拌した後、反応液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(10mg、6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.04 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.0, 7.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 674.45.
[実施例18]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(0.7mL)、水(0.2mL)、及びTHF(0.5mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(10mg、0.015mmol、1当量)の溶液に、LiOH(11mg、0.445mmol、30当量)を添加した。反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗混合物を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:20分かけて40-80% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥した。生成物(3.9mg、40%)を単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 7H), 3.12 (br. s., 1H), 2.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 660.2.
Figure 2018522924
 1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-5-メチルベンゼン:
MeCN(400mL)中の3-フルオロ-5-メチルフェノール(25g、198mmol、1当量)の溶液に、BnCl(27.6mL、238mmol、1.2当量)と、その後に続いてK2CO3(38.4g、277mmol、1.4当量)を添加した。黄色スラリーを加熱して、2時間還流した。周囲温度に冷却すると、反応混合物をろ過した。ろ液をエーテルで希釈し、1N NaOHで洗浄した。エーテル層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、黄色油の生成物(30.4g、71%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.62 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
Figure 2018522924
 (2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸:
THF(100mL)中の1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-5-メチルベンゼン(5g、23.1mmol、1当量)及びTMEDA(3.5mL、23.1mmol、1当量)の溶液を-78℃(IPA/ドライアイス)に冷却した。s-BuLi(シクロヘキサン中の1.4M溶液18.2mL、25.4mmol、1.1当量)をシリンジで60秒かけて滴下して加えた。1.5時間後、反応液は暗橙褐色である。ホウ酸トリイソプロピル(6.4mL、27.7mmol、1.2当量)を添加し、反応液を1.5時間撹拌した。反応液を、冷えている間に1N HCl(50mL)でクエンチし、次いでEtOAcと水の間で分配した。EtOAcを乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中で粉末にし、得られた固体をろ過して、自由流動性白色固体の生成物(4.2g、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.32 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
Figure 2018522924
 tert-ブチル2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラート:
tert-ブチル2-(3-ブロモフェニル)-5-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラート(1g、2.30mmol、1当量)、(2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸(0.94g、2.52mmol、1.1当量)、PdCl2(dppf)(0.168g、0.229mmol、0.1当量)、及びCs2CO2(1.50g、4.59mmol、2当量)をDMF(41.7ml)及び水(4.17ml)に溶解した。N2を反応混合物に10分間バブリングすることによって、反応混合物を脱気した。次いで、反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、反応液をEtOAcと水の間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、固体の生成物(1.0g、1.751mmol、収率76%)を得た。LCMS(ESI, M+1):571.25。
Figure 2018522924
 2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸:
tert-ブチル2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラート(4.1g、7.18mmol、1当量)を4N HCl/ジオキサン(200mL)に溶解した。30分後、反応液は白色スラリーになった。16時間撹拌した。反応液は、このとき淡黄褐色透明溶液であった。50℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却すると、激しく撹拌したエーテル(1L)に反応混合物をゆっくりと添加した。10分後、白色固体をろ過して、生成物(3.4g、92%)を得た。LCMS(ESI, M+1):515.20。
Figure 2018522924
 メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート:
DCE(62mL)中の2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸HCl(3.4g、6.17mmol、1当量)及びDIPEA(3.2mL、18.5mmol、3当量)の溶液に、HATU(2.81g、7.40mmol、1.2当量)を添加した。1時間後、1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムヘキサフルオロリン酸塩(2.36g、8.63mmol、1.4当量)を添加した。反応液を18時間撹拌し、その時点で、さらに1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムヘキサフルオロリン酸塩(2.36g、8.63mmol、1.4当量)及びDIPEA(3.2mL、18.5mmol、3当量)を添加した。24時間撹拌した後、反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、黄褐色発泡体を得た。粗硫黄イリドをTHF(50mL)に溶解し、次いでMeOH(300mL)及び水(30mL)で希釈した。次いで、KHSO5一水和物(3.15g、18.5mmol、3当量、調製についてはEur. J. Org. Chem. 2002, 3429を参照のこと)を添加した。18時間後、さらにKHSO5一水和物(3.15g、18.5mmol、3当量)を添加した。24時間後、反応液をTHFで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、DCMで(2回)抽出した。DCM抽出液を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色固体の生成物(1.9g、収率55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.73 - 6.67 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 557.20.
Figure 2018522924
 メチル(R)-2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート:
メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート(1.9g、3.41mmol、1当量)のDMF(34mL)溶液に、(R)-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン(1.26g、4.09mmol、1.2当量)及びDIPEA(1.43mL、8.19mmol、2.4当量)を添加した。18時間撹拌した後、さらに(R)-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン(0.2g)を添加した。24時間撹拌した後、さらに(R)-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン(0.2g)を添加した。3時間後、反応液をEtOAcで希釈し、水で(2回)、塩水で(1回)洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色固体の生成物(1.93g、収率68%)を得た。LCMS(ESI, M+1):828.35。
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセタート:
-78℃(IPA/CO2)のトルエン(47mL)中の(R)-メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソアセタート(1.93g、2.33mmol、1当量)及び(R)-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン(0.65g、2.33mmol、1当量)の溶液に、カテコールボラン(トルエン中の50%溶液1.00mL、4.66mmol、2当量)を添加した。次いで、反応液を(-20℃)の冷凍庫に移した。7日後、反応液をEtOAcで希釈し、10%K2CO3、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(10-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色固体の生成物(1.9g、収率98%)を得た。LCMS(ESI, M+1):830.35。
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
tert-BuOAc(114mL)中の(S)-メチル2-(2-(2'-(ベンジルオキシ)-6'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセタート(1.9g、2.29mmol、1当量)の溶液に、70%過塩素酸(0.59mL、6.87mmol、3当量)を添加した。2時間後、反応液をEtOAcで希釈し、10%K2CO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色固体の生成物(1.04g、収率51%)を得た。LCMS(ESI, M+1):886.45。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート:
THF(33mL)中の(S)-メチル2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-6'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(0.53g、0.67mmol、1当量)及びショウノウスルホン酸(0.16g、0.67mmol、1当量)の溶液に、10%Pd/C(71mg、0.067mmol、0.1当量)を添加した。反応液を水素バルーン下に置いた。18時間後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をTHF(100mL)に溶解した。PPh3(0.210g、0.80mmol、1.2当量)及びDIAD(0.16mL、0.80mmol、1.2当量)を添加した。1時間後、反応液を水に添加し、DCMで(3回)抽出した。DCM抽出液を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、白色固体の生成物(0.37g、収率81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 2H), 6.21 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.06 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 3H), 3.73 (br. s., 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (br. s., 2H), 3.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 688.25.
[実施例19]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸:
MeOH(15mL)及びTHF(1.5mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート(1.14g、1.66mmol、1当量)の溶液に、10N NaOH(1.66mL、16.6mmol、10当量)を添加した。反応液を70℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、粗反応混合物をC18クロマトグラフィー(0-100% MeCN/水)によって精製して、白色固体の生成物のナトリウム塩(0.84mg、収率70%)を得た。(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-46-フルオロ-28-(ヒドロキシメチル)-14,27,44,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸と一致する少量の不純物(29mg、2%)も単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 3.97 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.51 (m, 7H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 - 1.45 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 674.30.
[実施例20]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-46-フルオロ-28-(ヒドロキシメチル)-14,27,44,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸:
少量の副生成物として直前の反応から単離。LCMS(ESI, M+1):690.25。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート:
トルエン(73mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート(1.0g、1.45mmol、1当量)の溶液に、NCS(0.194g、1.45mmol、1当量)を添加した。3時間後、テトラヒドロチオフェン(3mL)を添加することによって、反応液をクエンチした。反応液をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20% EtOAc/DCM)によって精製して、灰白色固体の生成物(0.73g、収率70%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.16 (br. s., 1H), 4.75 - 4.53 (m, 1H), 4.31 - 4.06 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.87 - 3.55 (m, 5H), 3.24 (br. s., 1H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (br. s., 1H), 2.38 (s, 6H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.79 (br. s., 1H), 1.66 (td, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 722.20.
[実施例21]
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート:
MeOH(10mL)及びTHF(5mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート(1.1g、1.52mmol、1当量)の溶液に、10N NaOH(1.5mL、15.0mmol、10当量)を添加した。反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、粗反応混合物をC18クロマトグラフィー(5-70% MeCN/水)によって精製して、白色固体の生成物のナトリウム塩(1.09g、収率93%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 1H), 4.15 - 3.51 (m, 10H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.24 (br. s., 9H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 708.20.
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
100℃の脱気DMF(1.8mL)及び水(0.18mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(0.150g、0.204mmol、1当量)、Pd(OAc)2(5mg、0.020mmol、0.1当量)、SPhos(17mg、0.041mmol、0.2当量)、及びCs2CO3(166mg、0.509mmol、2.5当量)の溶液に、DMF(0.5mL)中の5-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(71mg、0.305mmol、1.5当量)の溶液を滴下して加えた。橙色溶液を1時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、淡黄色粘性油の生成物(146mg、93%)を得た。LCMS(ESI, M+1):764.80。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
THF(9mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(145mg、0.190mmol、1当量)及びショウノウスルホン酸(44mg、0.190mmol、1当量)の溶液に、10%Pd/C(20mg、0.019mmol、0.1当量)を添加した。次いで、反応液を水素バルーン下で18時間撹拌した。完了すると、反応混合物をセライトでろ過し、THFで溶出した。ろ液を合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、淡黄色ガラスの粗ジオール(95mg)を得た。LCMS(ESI, M+1):674.45。粗ジオールをTHF(100mL)に溶解した。PPh3(44mg、0.169mmol、1当量)を添加し、その後に続いてDIAD(0.033mL、0.169mmol、1当量)を滴下して加えた。反応液は暗黄色になり、次いでゆっくりと明色化した。1時間後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、淡黄色ガラスの生成物(60mg、65%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.08 (br. s., 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 13.4, 2.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 656.25.
[実施例22]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(1mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(10mg、0.015mmol、1当量)の溶液に、10N NaOH(0.05mL、0.50mL、33当量)を添加した。反応液を80℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、粗反応液を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:20分かけて45-85% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥した。生成物(6.0mg、61%)を単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.83 - 3.55 (m, 7H), 3.29 (br. s., 1H), 2.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.69 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 642.3.
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
脱気ジオキサン(5mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(0.40g、0.53mmol、1当量)、Pd(OAc)2(12mg、0.053mmol、0.1当量)、SPhos(44mg、0.107mmol、0.2当量)、5-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(0.25g、1.07mmol、2当量)、及び2M K3PO4(1.1mL、2.13mmol、4当量)の溶液を85℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をエーテルと水の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、生成物(0.50g、約100%)を得た。LCMS(ESI, M+1):778.80。
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート:
THF(13mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(500mg、0.64mmol、1当量)及びショウノウスルホン酸(0.15g、0.64mmol、1当量)の溶液に、10%Pd/C(0.14g、0.129mmol、0.2当量)を添加した。次いで、反応液を水素バルーン下で3時間撹拌した。完了すると、反応混合物をセライトでろ過し、THFで溶出した。ろ液を合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣を飽和NaHCO3水溶液とDCMの間で分配した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、淡黄色ガラスの粗ジオール(0.44g、100%)を得た。LCMS(ESI, M+1):688.25。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート:
THF(32mL)中のメチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート(0.44g、0.64mmol、1当量)の溶液に、PPh3(0.20g、0.77mmol、1.2当量)を添加し、その後に続いてDIAD(0.15mL、0.77mmol、1.2当量)を滴下して加えた。30分後、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、生成物(0.20g、47%)を得た。LCMS(ESI, M+1):670.25。
[実施例23]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸:
MeOH(11mL)及びTHF(5.5mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸(1.1g、1.64mmol、1当量)の溶液に、1N NaOH(8.2mL、8.21mmol、5当量)を添加した。反応液を60℃で加熱し、18時間撹拌した。周囲温度に冷却すると、反応混合物をC18フラッシュクロマトグラフィー(0-100% MeCN/水)によって精製して、生成物をナトリウム塩(1.05g、88%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.88 (td, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1: 656.35.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート:
トルエン(43mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート(0.58g、0.87mmol、1当量)の溶液に、NCS(116mg、0.87mmol、1当量)を添加した。3時間撹拌した後、反応液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物(0.50g、82%)を得た。LCMS(ESI, M+1):704.25。
[実施例24]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸:
MeOH(4.7mL)及びTHF(2.4mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート(0.50g、0.71mmol、1当量)の溶液に、1N NaOH(3.6mL、3.55mmol、5当量)を添加した。反応液を60℃に加熱し、16時間撹拌した。周囲温度に冷却すると、反応混合物をC18フラッシュクロマトグラフィー(0-100% MeCN/水)によって精製して、生成物をナトリウム塩(0.40g、74%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 - 2.38 (m, J = 5.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.36 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 690.25.
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
100℃の脱気DMF(1.8mL)及び水(0.18mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(0.15g、0.204mmol、1当量)、Pd(OAc)2(4.5mg、0.020mmol、0.1当量)、SPhos(17mg、0.041mmol、0.2当量)、及びCs2CO3(166mg、0.509mmol、2.5当量)の溶液に、DMF(1mL)中の(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)ボロン酸(62mg、0.407mmol、2当量)の溶液を滴下して加えた。5分後、LCMSにより、転化の完了が確認された。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色発泡体の生成物(150mg、96%)を得た。LCMS(ESI, M+1):764.3。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
THF(2mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(150mg、0.196mmol、1当量)及びショウノウスルホン酸(46mg、0.196mmol、1当量)の溶液に、10%Pd/C(21mg、0.020mmol、0.1当量)を添加した。次いで、反応液を水素バルーン下で18時間撹拌した。完了すると、反応混合物をセライトでろ過し、THFで溶出した。ろ液を合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗ジオールを得た。粗ジオールをTHF(5mL)に溶解した。PPh3(62mg、0.235mmol、1.2当量)を添加し、その後に続いてDIAD(0.046mL、0.235mmol、1.2当量)を滴下して加えた。18時間後、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、灰白色発泡体の生成物(120mg、65%)を得た。LCMS(ESI, M+1):656.40。
[実施例25]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
MeOH(0.5mL)、水(0.2mL)、及びTHF(0.3mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(6mg、0.009mmol、1当量)の溶液に、LiOH(7mg、0.279mmol、30当量)を添加した。反応液を70℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗混合物を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:15分かけて45-85% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥した。生成物(5.0mg、83%)を単離した。LCMS(ESI, M+1):642.2。
Figure 2018522924
 (S)-メチル2-(5-(4-(2-((S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
100℃のDMF(4.238mL)及び水(0.424mL)中の(S)-メチル2-(5-(4-(2-((S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(350mg、0.466mmol)、Pd(OAc)2(10.47mg、0.047mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(38.3mg、0.093mmol)、炭酸セシウム(456mg、1.399mmol)の脱気溶液の撹拌下に、DMF(1mL)中の(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)ボロン酸(142mg、0.932mmol)を滴下して加えた。1時間後、混合物を室温に冷却し、水とEtOAcの間で分配した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をバイオタージ(5-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)-メチル2-(5-(4-(2-((S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(300mg、0.386mmol、収率83%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.02 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.94 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.32 - 1.30 (m, 3H), 1.28 (m, 9H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, M+H) = 778.8.
Figure 2018522924
 (S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート:
MeOH(10mL)中の(S)-メチル2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(280mg、0.360mmol)の溶液に、DL-10-ショウノウスルホン酸(84mg、0.360mmol)と、その後に続いてPd/C(38.3mg、0.036mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気のバルーン下で撹拌した。16時間後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、EtOAcと炭酸水素塩の間で分配した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、灰白色固体の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート(240mg、0.349mmol、収率97%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.75 (br. s., 2H), 2.61 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, M+1): 688.7.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート:
THF(100mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート(240mg、0.349mmol)の溶液に、PPh3(137mg、0.523mmol)と、その後に続いてDIAD(0.102mL、0.523mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をバイオタージ(5-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、粘性油のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(140mg、0.209mmol、収率60%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.68 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, M+1): 670.45.
[実施例26]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
DCM(4mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセタート(140mg、0.209mmol)の溶液に、NCS(13.95mg、0.105mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をDCMで希釈し、0.1N Na2S2O3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を、THF(20mL)/MeOH(5mL)中の10N NaOH(0.209mL、2.090mmol)で70℃にて5時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCによって精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸(32mg、0.049mmol、収率23%)と(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ-[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸(4mg、5.79μmol、収率3%)の2つの化合物を得た。LCMS(M+H)=656.3。
[実施例27]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-8-クロロ-4,5,17,22,28-ペンタメチル-21,24,27-トリオキサ-1,7,34-トリアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸:
前の化合物と同じ反応液から単離。LCMS(M+H)=690.2。
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート:
脱気ジオキサン(5mL)中の(S)-メチル2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(0.40g、0.53mmol、1当量)、4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(254mg、1.07mmol、2当量)、Pd(OAc)2(12mg、0.053mmol、0.1当量)、SPhos(44mg、0.107mmol、0.2当量)、及び2M K3PO4(1.1mL、2.13mmol、4当量)の溶液を85℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をエーテルと水の間で分配した。エーテル層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc[2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、生成物(0.41g、98%)を得た。LCMS(ESI, M+1)=782.40。
Figure 2018522924
 メチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート:
THF(10mL)中のメチル(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセタート(0.40g、0.51mmol、1当量)及びショウノウスルホン酸(0.12g、0.51mmol、1当量)の溶液に、10%Pd/C(54mg、0.051mmol、0.1当量)を添加した。反応液を水素バルーン下に置いた。18時間後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗生成物(0.26g、収率74%)を得た。LCMS(ESI, M+1):692.20。
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-45-フルオロ-14,27,28,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート:
THF(8mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-(4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アセタート(0.25g、0.376mmol、1当量)及びPPh3(0.12g、0.45mmol、1.2当量)の溶液に、DIAD(0.088mL、0.45mmol、1.2当量)を添加した。18時間後、反応液をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc [2%TEA]/ヘキサン)によって精製して、灰白色固体の生成物(0.15g、収率59%)を得た。LCMS(ESI, M+1):674.55。
[実施例28]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-45-フルオロ-14,27,28,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸:
MeOH(0.9mL)、水(0.3mL)及びTHF(0.6mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-45-フルオロ-14,27,28,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート(60mg、0.089mmol、1当量)の溶液に、8N NaOH(0.33mL、0.267mmol、30当量)を添加した。反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗反応混合物をC18クロマトグラフィー(5-70% MeCN/水)によって精製して、白色固体の生成物(57mg、収率98%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.08 (br. s., 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.20 - 3.36 (m, 9H), 2.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.57 (br. s., 3H), 2.25 (br. s., 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.21 (s, 3H), 1.14 - 1.02 (m, 12H); LCMS (ESI, M+1): 760.20.
Figure 2018522924
 メチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-45-フルオロ-14,27,28,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート:
DCM(10mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,Z)-45-フルオロ-14,27,28,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート(50mg、0.074mmol、1当量)の溶液に、NCS(10mg、0.074mmol、1当量)のDCM(5mL)溶液を添加した。1時間後、反応液をDCMで希釈し、0.1N Na2S2O3で洗浄した。DCM層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物(20mg、38%)を得た。LCMS(ESI, M+1):708.15。
[実施例29]
Figure 2018522924
 (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-45-フルオロ-14,27,28,6-テトラメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)酢酸:
MeOH(0.3mL)、水(0.1mL)及びTHF(0.2mL)中のメチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((6S,E)-23-クロロ-46-フルオロ-14,27,28,44,6-ペンタメチル-5,8,11-トリオキサ-2(5,2)-イミダゾ[1,2-a]ピリジナ-1(1,4)-ピペリジナ-3(1,3),4(1,2)-ジベンゼナシクロウンデカファン-26-イル)アセタート(20mg、0.028mmol、1当量)の溶液に、8N NaOH(0.106mL、0.847mmol、30当量)を添加した。反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却すると、粗反応混合物を分取LC/MSにより次の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μmの粒子;移動相A:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(5:95);移動相B:アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム水(95:5);グラジエント:15分かけて50-100% B、次いで100% Bで5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、遠心蒸発によって乾燥して、白色固体の生成物(4.1mg、収率20%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 3H), 5.92 (br. s., 1H), 4.76 - 4.56 (m, 1H), 4.05 (br. s., 1H), 3.95 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, J = 5.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 694.20.
生物学的方法
HIV複製の阻害:
NL4-3に由来するnef遺伝子部位がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子で置換された組換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは、完全な感染性ウイルスであり、細胞培養において複数回の複製サイクルを受けることができる。さらに、発光レポーターは、ウイルス増殖度、その結果として被験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で簡易な方法を提供する。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位におけるpUC18にクローンされたプロウイルスNL-Rluc DNAを含む。NL-RLucウイルスは、293T細胞にプラスミドpNLRLucをトランスフェクトすることによって調製した。トランスフェクションは、Invitrogen社(米国CA州Carlsbad)のLipofectAMINE PLUSキットを製造業者に従って使用して行い、産生したウイルスの力価をMT-2細胞で測定した。感受性を分析するために、力価を測定したウイルスを使用して、化合物の存在下でMT-2細胞に感染させ、5日間インキュベートした後、細胞を処理し、ウイルス増殖をルシフェラーゼの発現量によって定量した。アッセイ用培地は、10%の熱失活ウシ胎仔血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlのストレプトマイシン、10mMのHEPES緩衝液(pH 7.55)及び2mMのL-グルタミンを補充したRPMI 1640であった。少なくとも2回の実験の結果を使用して、EC50値を算出した。ルシフェラーゼは、Promega社(米国WI州Madison)のDual Luciferaseキットを使用して定量した。ウイルスの化合物に対する感受性は、化合物の段階希釈液の存在下でインキュベートすることにより決定した。50%有効濃度(EC50)は、半有効方程式の指数関数形(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]を使用することによって算出した(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。結果を表1に示す。Aに相当する活性は、EC50≦100nMの化合物を指し、B及びCに相当する活性は、EC50が100nMと1μMの間(B)又は>1μM(C)である化合物を表す。
Figure 2018522924
当業者には、本開示が、説明に役立つ前述の実施例に限定されないこと、その本質的な特質から逸脱することなく他の特定の形で実施できることは明らかである。したがって、実施例は、すべての点において例示的であって、限定的なものでないとみなされ、前述の実施例よりも添付の特許請求の範囲を参照し、したがって特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内に入る変更はすべて、その中に包含されるものであることが望まれる。

Claims (16)

  1. 式Iの化合物
    Figure 2018522924
     [式中、
    R1は、水素又はアルキルから選択され、
    R2は、水素又はアルキルから選択され、
    R3は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、又はアルケニルから選択され、
    R4は、水素、ハロ、又はアルキルから選択され、
    R5は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、
    Ar1は、ピラゾリル又はトリアゾリルから選択され、
    X1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    X2は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    X3は-O-であり、
    X4はアルキレンオキシアルキレンであり、
    X5は-O-である]
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. R1がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  3. R2がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  4. R3が、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、又はアルケニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
  5. R4が、水素又はハロから選択される、請求項1に記載の化合物。
  6. R5が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、請求項1に記載の化合物。
  7. R1及びアルキルR2がアルキルであり、
    R5が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、
    請求項1に記載の化合物。
  8. 式Iの化合物
    Figure 2018522924
     [式中、
    R1はアルキルであり、
    R2はアルキルであり、
    R3は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、又はアルケニルから選択され、
    R4は、水素、ハロ、又はアルキルから選択され、
    R5は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり、
    Ar1は、ピラゾリル又はトリアゾリルから選択され、
    X1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    X2は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    X3は-O-であり、
    X4はアルキレンオキシアルキレンであり、
    X5は-O-である]
    又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式Iの化合物
    Figure 2018522924
     [式中、
    R1は、水素又はアルキルから選択され、
    R2は、水素又はアルキルから選択され、
    R3は、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、又はアルケニルから選択され、
    R4は、水素、ハロ、又はアルキルから選択され、
    R5は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり、
    Ar1は、ピラゾリル又はトリアゾリルから選択され、
    X1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    X2は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    X3は-O-であり、
    X4はアルキレンオキシアルキレンであり、
    X5は-O-である]
    又はその薬学的に許容される塩。
  10. HIV感染を処置するのに有用な組成物であって、治療量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
  11. ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、HIV融合阻害薬、HIV付着阻害薬、CCR5阻害薬、CXCR4阻害薬、HIV出芽又は成熟阻害薬、及びHIVインテグラーゼ阻害薬から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される治療上有効量の少なくとも1種の他の作用剤、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
  12. 他の作用剤がドルテグラビルである、請求項11に記載の組成物。
  13. HIV感染を処置する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
  14. ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、HIV融合阻害薬、HIV付着阻害薬、CCR5阻害薬、CXCR4阻害薬、HIV出芽又は成熟阻害薬、及びHIVインテグラーゼ阻害薬から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される治療上有効量の少なくとも1種の他の作用剤を投与するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
  15. 他の作用剤がドルテグラビルである、請求項14に記載の方法。
  16. 他の作用剤が、請求項1に記載の化合物の前、それと同時に、又はその後に患者に投与される、請求項14に記載の方法。
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