JP2018522052A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体 Download PDF

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Abstract

薬学的に許容される塩を含む、式Iの化合物、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の製造方法並びにHIVインテグラーゼの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用、が開示されている。式Iの化合物において、R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、R4はアルキル又はハロアルキルから選択され、R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、R7は(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、R9は水素又はアルキルから選択され、又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、及びAr1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年8月7日に出願された米国仮特許出願第62/202,521号の利益を主張するものである。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値は、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。
HIV感染個体に対する現在の治療法は、承認された抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は用量固定配合剤（fixed dose combination）として若しくは1日1回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二つは2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、幾つかの異なるクラスに属するが、ウイルス酵素又はウイルス複製サイクル時のウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフュービルタイドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーが、すなわち、コビシスタット、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤の商品名でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングの利点を受けることが可能なある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
米国において、組合せ治療は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、多くがこの療法に失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに耐性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、及びWO2015126726。
WO2007131350 WO2009062285 WO2009062288 WO2009062289 WO2009062308 WO2010130034 WO2010130842 WO2011015641 WO2011076765 WO2012033735 WO2013123148 WO2013134113 WO2014164467 WO2014159959 WO2015126726
UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含む式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。
本発明によって、新規であり且つHIVの処置において有用である化合物を提供することが今や可能である。さらに、本発明の化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得る。
本発明はまた、それらの薬学的に許容される塩を含む、本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
加えて、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含むHIV感染の処置方法を提供する。
加えて、本発明はHIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。
また、本発明による、本発明の化合物の製造方法も提供される。
本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
「アリール」とは、縮合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C3〜C7アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びシクロプロピルフェニルが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。
「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC1〜C5アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH2)nPh、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2が挙げられる。
「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体が含まれる。
「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。
「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、縮合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル(bezodioxolyl)、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン(phenylaztidine)、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン(pyridinylpyrrolidine)、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。
留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(式中、n=1〜5であり、Rzはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
炭化水素部分(例えばアルコキシ)をともなう用語には、示された数の炭素原子を有する炭化水素部分について直鎖及び分枝鎖異性体が含まれる。
結合及び位置的結合関係は、有機化学の当業者によって理解される通り、安定である。
括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、及び複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。
「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
本発明の一態様では、式I
[式中:
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択され、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである。
本発明の一態様では、R2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、又は(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択される。
本発明の一態様では、R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル及びハロアルキルから選択される0〜3個のアルキル置換基で置換されている。
本発明の一態様では、R3は、[5-7.3-7.0-2]縮合又は架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されている。
本発明の一態様では、R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、又はN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている。
本発明の一態様では、R9は、水素又はアルキルから選択される。
本発明の一態様では、一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される。
本発明の一態様では、式I
[式中:
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C３〜７シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択され、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、式I
[式中:
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、又は(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C３〜７シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、若しくは(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択され、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、式I
[式中:
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択され、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、式I
[式中:
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
R3は、[5-7.3-7.0-2]縮合又は架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択され、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、式I
[式中:
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、又はN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択され、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、式I
[式中:
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択される]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、式I
[式中:
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
式Iの特定の化合物について、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びAr1を含む、可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の他の任意の例の範囲とは独立して使用することができる。したがって、本発明は様々な態様の組合せを含む。
本発明の一態様では、治療量の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。
本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式Iの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される。
本発明による好ましい化合物としては以下が挙げられる:
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(2S)-2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-4-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(エトキシメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((4-メトキシフェニル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロ-フェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェンエトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;及び
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;及び
それらの薬学的に許容される塩。
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物として通常は投与することができる。これらの組成物は、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成され、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者効果を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含む、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。
用量単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
液体組成物は、通常、用量単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と同様である。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。
本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが用量固定配合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、HIVキャプシド阻害剤、抗感染剤、及び例えばPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、抗体等などの免疫調節剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン(emtricitabine)、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジンが挙げられる。
非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン(etrivirine)、ネビラピン、及びリルピビリン(rilpivirine)が挙げられる。
HIVプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルが挙げられる。
HIV融合阻害剤の例はエンフビルチド又はT-1249である。
HIV侵入阻害剤がマラビロクである。
HIVインテグラーゼ阻害剤の例として、ドルテグラビル(dolutegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、又はラルテグラビル(raltegravir)が挙げられる。
HIV付着阻害剤の例はホステムサビル(fostemsavir)である。
HIV成熟阻害剤の例はBMS-955176であり、以下の構造
を有する。
したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含む、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の例示的な実施例に限定されず、実施例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の実施例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。
スキーム及び実施例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び実施例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
一部の化合物は、適切に置換された複素環I-1からスキームIに従い合成できる。化合物I-1及びI-6は市販されているか又は当技術分野でよく知られている反応により合成される。化合物I-1を臭素で処理することによりジブロモ中間体I-2を用意し、これをPOCl3と反応させることによりクロロピリジンI-3に変換した。中間体I-3は、当業者によく知られた条件を使用してケトエステルI-5に適宜変換したが、これには、I-3を触媒的臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と反応させ、次いでアルキル2-クロロ-2-オキソアセテートと反応させることを含む。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でアミン1-5を中間体1-6とカップリングさせることにより中間体I-7を用意した。カテコールボランによる、ケトエステルI-7のI-8などのキラルルイス酸媒介還元を行うことでキラルアルコールI-9を供給した。よく知られた条件によってアルコールI-9の第三級ブチル化を行うことによって中間体I-10を得たが、その条件としてはそれらに限定されないが第三級ブチルアセテート及び過塩素酸が挙げられる。中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体I-11に適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが中間体I-10とR6B(OR)2との間の鈴木カップリングが挙げられる。ボロネート又はボロン酸カップリング剤は、当該技術分野でよく知られているが、市販されているか又は当業者によく知られている反応により調製する。当業者によく知られた条件を使用することで中間体I-11を加水分解することによって、カルボン酸I-12を供給した。
中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体II-2に適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが中間体I-10とII-2との間の鈴木カップリングが挙げられる。II-2における保護基の開裂によってフェノールII-3を用意した。フェノールII-3のアルキル化を、当業者によく知られた条件を使用することによって行うことで中間体II-4を用意したが、その条件としてはそれらに限定されないが光延反応が挙げられる。文献でよく知られた条件を使用することによって中間体II-4の加水分解を行うことで、カルボン酸II-5を供給した。
本発明の幾つかの化合物は、スキームIIに従って合成することができる。
本発明の幾つかの化合物は、スキームIIIに従って合成することができる。
本発明の幾つかの化合物は、スキームIVに従って合成することができる。スキームIVでは、ピリジンIV-1を、先行スキームに記載のものと類似の方法を用いて製造することができる。この中間体は、種々の経路により、最終生成物へ進めることができる。1つでは、C2及びC6アルキル基を酸化して中間体IV-3及び/又はIV-4を供給することができ、これは、幾つかの経路により、最終化合物IV-9又はIV-10にさらに変換することができる。
本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridge C18カラム(5μM、19×200mm又は30×100mm)又はWater Atlantis(5μm、19又は30×100mm)のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した。移動相A:10mMのNH4OAcを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mMのNH4OAcを含む9:1のアセトニトリル/H2O;又は移動相A:0.1%のTFAを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:0.1%のTFAを含む9:1のアセトニトリル/H2O;又は移動相A:20mMのNH4OAcを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:20mMのNH4OAcを含む95:5のMeOH/H2O又は移動相A:0.1%のTFAを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:0.1%のTFAを含む95:5のMeOH/H2O又は移動相A:10-mMの酢酸アンモニウムを含む5:95のアセトニトリル:水;移動相B:10-mMの酢酸アンモニウムを含む95:5のアセトニトリル:水。
3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール:機械式スターラー、滴下ロート及び冷却器を備えた三ツ口R.Bフラスコに、2,6-ジメチルピリジン-4-オール(100g、812mmol)、CH2Cl2(1000mL)及びMeOH(120mL)を投入する。生成する明褐色又は黄褐色溶液に、tert-BuNH2(176ml、1665mmol)を添加し、5〜10℃(氷水)の間に維持した水浴中で冷却し、70分かけてBr2(84ml、1624mmol)を滴下添加した。添加完了後に、冷浴を取り除いて室温で1.5時間撹拌した。次いで、明橙色スラリーをろ過し、ろ過ケーキをエーテル(250mL)で洗浄し、脱水して、白色固形物として3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール、臭化水素酸塩(280.75g、776mmol、収率96%)を得、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9.
代替手順:ジクロロメタン(1L)及びメタノール(100mL)中に2,6-ジメチルピリジン-4-オール(87g、706mmol)及び4-メチルモルホリン(156mL、1.4mol)を含む、機械的に撹拌した冷却(氷水浴)溶液に、臭素(72.8mL、1.4mol)を滴下ロートを介して60分かけて添加し、次いで室温で2時間撹拌した。追加の臭素(およそ15mL)をLCMSによるモニタリングに基づいて添加した。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール176.8g(88%)を得た。
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン:クロロホルム(450mL)中に3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール(58g、206mmol)及びオキシ塩化リン(57.7mL、619mmol)を含む、窒素でパージした溶液に、トリエチルアミン(28.8mL、206mmol)を添加し、室温で1時間、次いで80℃で3時間撹拌した。反応物を加熱から取り出し、ハウスバキューム中で、次いで高真空中で即座に濃縮した。外観は着色クリーム状固形物であり、これはトルエン(2×100mL)と共沸混合し、氷(200g)で10分間処理し、NaHCO3(粉末)及び1NのNaOH溶液で注意深く中和し、DCM(2×400mL)で抽出した。合わせた橙色層を脱水し(MgSO4)、濃縮し、ベージュの固形物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン52.74g(85.1%)を得た。ヘキサンを濃縮して純度の低い生成物3.5gを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 6H). LCMS (M+H) = 300.0.
2-クロロ-2-オキソアセテート:塩化オキサリル(101g、799mmol)の、窒素でパージした冷却(0℃)溶液に、プロパン-2-オール(38.2mL、499mmol)を15分間かけて滴下添加し、反応物を室温で2.5時間撹拌した。次いで、還流冷却器を取り付けて、HClガスが除去されるまで(HClについてはNaHCO3の飽和溶液によりトラップした)約1時間軽い真空状態を適用した。還流冷却器を取り外し、フラスコにショートパス蒸留ヘッドを取り付けた。過剰の試薬は、ハウスバキューム中で蒸留により除去し(65℃に加熱した油浴)、次いで、温度を85〜95℃の間に上昇させ、生成物を蒸留して(注記:およそ5mLの第1次画分は廃棄した)、イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート52.62g(70%)を用意した。
2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:THF(240mL)中に3,5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(48g、160mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(1.65g、8.02mmol)を含む、窒素でパージした冷却(-70℃)溶液に、2Mイソプロピルマグネシウムクロリド(84mL、168mmol)の溶液を20分かけて滴下添加し、次いでこれを-10℃に60分かけて温めた。THF(160mL)中にイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(26.6g、176mmol)を含有する、-60℃に維持した1LのRB-フラスコに、カニューレを通して反応混合物を移し、反応物を-10℃に温めながら追加の2.5時間撹拌した。反応は、エーテル(320mL)中の10%NH4Cl溶液(80mL)混合物で希釈することで反応停止させた。有機層を160mLの飽和 NaHCO3/10%NH4Cl溶液(1:1)で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ330gにチャージし(DCM溶液)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート40.38g(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.
1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:氷水浴中で冷却したTHF(100mL)中に4-ブロモフェノール(81.7g、472mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(79g、567mmol)及びPh3P(149g、567mmol)を含む撹拌溶液に、DEAD(93ml、590mmol)を20分間かけて滴下添加した。注記:反応は発熱性であり、大規模反応を開始する前の効率的な冷却を強く推奨する。1時間後、冷浴を取り除いて室温で一晩(17時間)撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、生成する残渣をヘキサンですりつぶし、ろ過し、ろ過ケーキを10%エーテル/ヘキサン(2-lit)で洗浄した。ろ液を濃縮し、ヘキサン4-lit及び2%のEtOAc/Hex 2-litを使用してフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム3"×11")により精製して、無色の液体として1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(142g、469mmol、収率99%)を得た(1HNMRによれば、およそ2.5%のPh3Pで汚染されている)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).
(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:THF(1000mL)中に1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(142g、469mmol)を含む撹拌溶液に、2Mのn-BuLi/シクロヘキサン(293ml、586mmol)を-78℃で15分間かけて添加した。1.5時間後、ホウ酸トリイソプロピル(131ml、563mmol)を、明桃色の反応混合物へ5分かけて添加し、-78℃で2時間撹拌した。次いで、反応を、3MのHCl(375mL)の注意深い添加により反応停止させ、冷浴を水浴に置き換え、1時間撹拌し、エーテル(500mL)で希釈し、水性層を分離し、有機層を水(2×200mL)で洗浄した。合わせた水性層をエーテル(200mL)で抽出し、合わせたエーテル層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、200mLに濃縮した。ここにヘキサン250mLを添加し、約300mLに濃縮し、室温で放置した。沈殿した固形物をヘキサンですりつぶし、ろ過して白色の固形物を得、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H).
2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:無水トルエン(500mL)及びDMSO(200mL)中に(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(122g、469mmol)及び2,2’-(メチルアザンジイル)二酢酸(76g、516mmol)を含むスラリーを4時間還流させた。次いで、冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、水(5×200mL)で洗浄し、飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、明橙色の泡を得、これを5〜40%のアセトン/CH2Cl2(2-lit当たり5%の増加分)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(131.38g、354mmol、収率75%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS (M+H) = 372.3.
イソプロピル2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(15mL)中に2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(290mg、2.99mmol)及びDIEA(1.57mL、8.97mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1g、2.99mmol)を室温で添加した。生成する混合物を予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、その後、冷却し、濃縮し、ISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート400mg(34%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.10 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.84 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J=2.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.3 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 397.2.
(S)-イソプロピル2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(12mL)中にイソプロピル2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(370mg、0.94mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(78mg、0.28mmol)0.28mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(0.42mL、1.78mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート124mg(33%)及び第2のジアステレオマー(69mg)を得、主な異性体は: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.02 (s, 1H), 5.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.70-1.53 (m, 4H), 1.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 399.3.
(S)-イソプロピル2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(5mL)中に(S)-イソプロピル 2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(120mg、0.30mmol)及び70%のHClO40.07mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中で18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル 2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート96mg(70%)を得た。:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.85 (s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.00 (br. s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 455.1.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(2.5mL)及び水(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(85mg、0.19mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(53mg、0.21mmol)及び第三リン酸カリウム(278mg、1.3mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(43mg、0.037mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート38mg(35%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 7.98 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 5H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H) 3.53 (s, 1H), 2.97 (br. s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 0.90 (d, J=8.8 Hz, 1H). UPLC (M+H) = 584.6.
[実施例1]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30mg、0.05mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(5.14mg、0.13mmol)0.13mLを添加し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸12.4mg(45%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.14 (m, 1H), 7.97 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 7H), 5.62 (s, 1H), 4.51 (t, J=5.9 Hz, 2H) 3.73 (s, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.05-0.98 (m, 2H). UPLC (M+H) = 542.5.
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(40mL)中に1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、HCl(1.39g、8.22mmol)及びDIEA(2.61mL、14.94mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.5g、7.47mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌した。追加の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、HCl(700mg、4.11mmol)を添加し、反応を18時間継続し、その後、冷却し、濃縮し、ISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート918mg(28.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.12 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.45 (br. s, 1H), 2.87 (br. s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.04 (s, 6H). UPLC (M+H) = 433.2.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(15mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(626mg、1.45mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(121mg、0.44mmol)0.44mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(0.61mL、2.10mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜50%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート290mg(46%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.17 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.74/5.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.10-5.01/4.90-4.86 (m, 1H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.83/2.80 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.54/2.53 (s, 3H), 1.23/1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17/1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 435.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(15mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(270mg、0.62mmol)及び70%のHClO40.06mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、室温で18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート111mg(34%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.16 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.10/4.61 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.34-3.16 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.59/2.55 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 491.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.20mmol、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(83mg、0.23mmol)及び第三リン酸カリウム(325mg、1.53mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、酢酸パラジウム(4.6mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜70%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート29mg(23%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.29 (m, 3H), 7.12-6.96 (m, 8H), 6.92-6.91/6.74-6.73 (m, 1H), 5.99/5.77 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.38/4.02 (d, J=16.0 Hz, 1H) 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.53-3.49/3.30-3.27 (m, 1H), 3.18-3.10/2.94-2.87 (m, 1H), 3.02 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.64-2.61/2.55-2.50 (m, 1H), 2.47/2.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.99/0.92 (s, 9H). UPLC (M+H) = 625.7.
[実施例2]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.04mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(4.0mg、0.10mmol)0.10mLを添加し、90℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.1mLを添加し、反応を18時間続けた。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取により精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸8.5mg(37%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.28 (m, 3H), 7.12-6.95 (m, 8H), 6.91/6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.89/5.66 (s, 1H), 4.62/3.98 (d, J=16 Hz, 1H), 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2H) 3.67-3.63/3.44-3.42 (m, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.47/2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.97/0.90 (s, 9H). UPLC (M+H) = 583.6.
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(40mL)中にオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、HCl(1.1g、7.47mmol)及びDIEA(2.61mL、14.94mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.5g、7.47mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、その後、冷却し、濃縮し、Biotage SNAPシリカゲルカートリッジ50gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート1.64g(54%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.11 (m, 1H), 3.36 (t, J=9.6 Hz, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 411.3.
(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(40mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.4g、3.42mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(248mg、1.0mmol)1.0mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(1.2mL、5.13mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gへチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜30%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.07g(71%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.44-3.42 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 413.3.
(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(35mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(900mg、2.18mmol)及び70%のHClO40.22mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート690mg(67.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.99 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.79 (br. s, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.16 (br. s, 1H), 2.82-7.78 (m, 2H), 2.73 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 469.4.
(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(100mg、0.214mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(61mg、0.24mmol)及び第三リン酸カリウム(317mg、1.50mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(49mg、0.043mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜70%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート60mg(46.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.17 (br, s, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.06 (br. s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.52 (br. s, 2H), 1.39-1.24 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H) 1.10 (s, 9H). UPLC (M+H) = 603.5.
[実施例3]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(60mg、0.10mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(15.9mg、0.40mmol)0.40mLを添加し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸21.5mg(38%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.22 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.38 (br. s, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (br. s, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.05 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 561.5.
(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(110mg、0.24mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(60mg、0.24mmol)及び第三リン酸カリウム(349mg、1.64mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(54mg、0.047mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜70%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート83mg(59%)を得た:UPLC(M+H)=561.45.
[実施例4]
(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(63mg、0.11mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(8.4mg、0.21mmol)0.21mLを添加し、90℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.2mLを添加し、反応を18時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸21.2mg(36%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.18-9.16 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (br. S, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (br. S, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.06 (br. S, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (br. S, 1H). UPLC (M+H) = 556.7.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(40mL)中に1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.0g、6.52mmol)及びDIEA(3.29mL、18.8mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.1g、6.28mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、その後、冷却し、濃縮し、Biotage SNAPシリカゲルカートリッジ50gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜55%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート2.2g(78%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.12-5.07 (m, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.42-4.41 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.19-1.42 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). UPLC (M+H) = 453.2.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(50mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.1g、4.85mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(405mg、1.46mmol)1.5mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(1.8mL、7.31mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物(5:1)として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.8g(82%)を得た。主な異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.30 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (br. s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). UPLC (M+H) = 454.75.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(20mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.3g、2.87mmol)及び70%のHClO4 0.7mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、回収した出発材料1.4g(78%)、及びジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート507mg(35%)を得た:UPLC(M+H)=511.25.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(7.5mL)及び水(1.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(250mg、0.491mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(138mg、0.54mmol)及び第三リン酸カリウム(728mg、3.43mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(113mg、0.098mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート41mg(13%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.15-9.14 (m, 1H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.72 (br. s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.06 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (br. s, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.56 (br. s, 1H), 1.20-1.18 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H), 0.56 (s, 3H), 0.13 (s, 3H). UPLC (M+H) = 640.6.
[実施例5]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(41mg、0.064mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(10.25mg、0.26mmol)0.26mLを添加し、90℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.26mLを添加し、反応を72時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCで精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1,8,8-トリメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸3.5mg(9%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.14-9.12 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.11 (br. s, 1H), 3.04 (br. s, 1H), 2.94 (br. s, 1H), 2.84 (br. s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.40-1.93 (s, 3H), 1.75 (br. s, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.16/1.15 (s, 9H), 0.69 (s, 3H), 0.62 (s, 3H), 0.54 (s, 3H). UPLC (M+H) =598.6.
イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(5mL)中に3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、HCl(250mg、2.1mmol)及びDIEA(1.46mL、8.36mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(699mg、2.1mmol)を室温で添加した。80℃で20時間加熱した後、反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜10%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート365mg(46%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.07-5.02 (m, 1H), 3.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.58-0.54 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 1H). UPLC (M+H) = 383.2.
(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(7mL)中にイソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(360mg、0.94mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ-[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(105mg、0.38mmol)0.38mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(0.4mL、1.89mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート360mg(100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.54 (s, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 3.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.59-1.58 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.68-0.65 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 1H). UPLC (M+H) = 385.9.
(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(5mL)中に(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(350mg、2.18mmol)及び70%のHClO40.11mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜10%EtOAc/ヘキサン)、(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート290mg(57.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.73 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.74 (br. s, 1H), 0.64 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 441.3
(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中に(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.34mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(98mg、0.38mmol)及び第三リン酸カリウム(543mg、2.56mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(79mg、0.068mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で16時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート109mg(56%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.98-2.96 (m,1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19-1.18 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H) 1.10 (s, 9H), 0.63-0.62 (m, 1H), 0.46-0.43 (m, 1H). UPLC (M+H) = 575.5.
[実施例6]
(2S)-2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60mg、0.10mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(0.63mL、0.63mmol)を添加し、85℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウムの追加の0.31mLを添加し、撹拌を18時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸36mg(66%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 4.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.36-3.35 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (br. s, 1H), 1.19 (br. s, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.65 (br. s, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H). UPLC (M+H) = 533.5.
(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中に(2S)-イソプロピル2-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.23mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(64mg、0.25mmol)及び第三リン酸カリウム(362mg、1.71mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(53mg、0.046mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で16時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート104mg(77%)を得た。δ 9.19-9.17 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (br. s, 1H), 1.24-1.18 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.61-0.60 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H). UPLC (M+H) = 570.5.
[実施例7]
(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60mg、0.11mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(0.63mL、0.63mmol)を添加し、90℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.3mLを添加し、反応を18時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸32mg(58%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.39 (br. s, 2H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (br. s, 1H), 1.18 (br. s, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.63-0.62 (m, 1H), 0.47-0.44 (m, 1H). UPLC (M+H) = 528.5.
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(20mL)中に6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、HCl(1.0g、6.77mmol)及びDIEA(4.73mL、27.1mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.27g、6.77mmol)を室温で添加した。反応物を80℃で20時間加熱し、その後、DIEAの追加の2.4mLを添加し、加熱を18時間継続した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート1.33g(48)を得た。UPLC(M+H)=411.3.
(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(7mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.3g、3.18mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(352mg、1.27mmol)1.27mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(1.36mL、6.35mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.31g(100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.69 (s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (br. s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H). UPLC (M+H) = 413.2.
(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(20mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.30g、3.16mmol)及び70%のHClO40.30mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜12%EtOAc/ヘキサン)、(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート1.0g(68%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.94 (br. s, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 3.67 (br. s, 1H), 3.38 (br. s, 1H), 2.15 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 12H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 469.4.
(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.32mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(92mg、0.35mmol)及び第三リン酸カリウム(511mg、2.41mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(79mg、0.068mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で16時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート173mg(90%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 3H) 5.77 (s, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12-1.11 (m, 12H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H). UPLC (M+H) = 603.6.
[実施例8]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(136mg、0.23mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(1.36mL、1.36mmol)を添加し、85℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.31mLを添加し、撹拌を18時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)酢酸75mg(59%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H) 5.69 (s, 1H), 4.21 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 3H), 2.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H). UPLC (M+H) = 561.5.
(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.32mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(90mg、0.35mmol)及び第三リン酸カリウム(511mg、2.41mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(74mg、0.064mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で16時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート152mg(80%)を得た。δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.71 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.27 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (br. s, 12H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (t, J=6.9 Hz, 1H), 0.88 (m, 3H). UPLC (M+H) = 598.5.
[実施例9]
(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(134mg、0.22mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(1.35mL、1.35mmol)を添加し、90℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.7mLを添加し、反応を18時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸108mg(87%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.07 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.93-0.90 (m, 1H), 0.87 (s, 3H). UPLC (M+H) = 556.7.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(15mL)中に(4aR,8aR)-デカヒドロイソキノリン(1.05mL、7.17mmol)及びDIEA(2.51mL、14.35mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.4g、7.17mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜10%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート2.77g(88%)を得た。UPLC(M+H)=439.4.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(40mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.5g、5.72mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(2.29mmol)2.29mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(2.45mL、11.43mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜30%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート2.5g(100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.16/5.97 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.64 (br. s, 1H), 3.29/2.93 (br. s, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35/2.30 (s, 3H), 1.97-1.23 (一連のm, 12H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 441.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(25mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.0g、4.55mmol)及び70%のHClO4 0.43mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜12%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート1.56g(69%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.35/6.01 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.93 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40/2.34 (s, 3H), 2.05-1.25 (一連のm, 12H), 1.17-1.11 (m, 12H), 1.05 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 497.5.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.20mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(83mg、0.23mmol)及び第三リン酸カリウム(325mg、1.53mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、酢酸パラジウム(4.6mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜70%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート29mg(23%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.29 (m, 3H), 7.12-6.96 (m, 8H), 6.92-6.91/6.74-6.73 (m, 1H), 5.99/5.77 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.38/4.02 (d, J=16.0 Hz, 1H) 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.53-3.49/3.30-3.27 (m, 1H), 3.18-3.10/2.94-2.87 (m, 1H), 3.02 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.64-2.61/2.55-2.50 (m, 1H), 2.47/2.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.99/0.92 (s, 9H). UPLC (M+H) = 625.7.
[実施例10]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.04mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(4.0mg、0.10mmol)0.10mLを添加し、90℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.1mLを添加し、反応を18時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCで精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸8.5mg(37%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.28 (m, 3H), 7.12-6.95 (m, 8H), 6.91/6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.89/5.66 (s, 1H), 4.62/3.98 (d, J=16 Hz, 1H), 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2H) 3.67-3.63/3.44-3.42 (m, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.47/2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.97/0.90 (s, 9H). UPLC (M+H) = 583.6.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.20mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(85mg、0.33mmol)及び第三リン酸カリウム(482mg、2.27mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(35mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で16時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜70%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート146mg(77%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.22/6.00 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H) 3.42-3.39 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.45/2.40 (s, 3H), 2.10/2.05 (s, 3H), 1.91-1.25 (一連のm, 12H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17-1.12 (m, 9H). UPLC (M+H) = 626.6.
[実施例11]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1.0mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.08mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(9.6mg、0.24mmol)0.24mLを添加し、90℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.2mLを添加し、反応を18時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCで精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸13mg(28%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 6H), 6.13/5.80 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (br. s, 1H), 3.28 (br. s, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.00-2.95/2.88-2.83 (m, 1H), 2.46/2.43 (s, 3H), 2.10/2.04 (s, 3H), 1.97-1.26 (一連のm, 12H), 1.15/1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 584.5.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(15mL)中に(4aR,8aS)-デカヒドロイソキノリン(0.89mL、5.98mmol)及びDIEA(2.1mL、11.95mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.0g、5.98mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(75℃)中に置き、16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜10%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート1.8g(70%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.08-5.02 (m, 1H), 3.34 (br. s, 1H), 3.02 (br. s, 1H), 2.80 (br. s, 1H), 2.67 (br. s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.50 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H) 1.26-1.08 (m, 4H), 1.02-0.89 (m, 3H).UPLC (M+H) = 439.2.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(30mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.45g、3.32mmol)及び1Mの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(1.33mmol)1.33mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(1.4mL、6.63mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.45g(100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.99/5.94 (s, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.61/3.26 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.37/3.03 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.91/2.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.75/2.650 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37/2.29 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.54-1.25 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07-0.93 (m, 6H). UPLC (M+H) = 441.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(15mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.45g、3.30mmol)及び70%のHClO4 0.31mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、16時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜12%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート1.29g(79%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.15 (s, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 3.85-3.78/3.47-3.43 (m, 1H), 3.29-3.25/2.99-2.94 (m, 1H), 2.92-2.89/2.82-2.79 (m, 1H), 2.73/2.61 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 4H), 1.56-1.21 (一連のm, 6H), 1.15-1.09 (m, 12H), 1.06-1.00 (m, 5H). UPLC (M+H) = 497.5.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.30mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(124mg、0.33mmol)及び第三リン酸カリウム(482mg、2.3mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、酢酸パラジウム(6.8mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で16時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜70%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)アセテート61mg(32%)を得た。UPLC(M+H)=625.7.
[実施例12]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1.0mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(45mg、0.07mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(8.7mg、0.21mmol)0.21mLを添加し、95℃で16時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.21mLを添加し、反応を24時間継続した。反応混合物を、1N HCl溶液で中和し、EtOAｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)酢酸17.5mg(42%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 3H), 5.83/5.81 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.06 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.61/2.24 (t, J=12 Hz, 1H) 2.43 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.77-1.06 (一連のm, 10H), 1.12 (s, 9H), 0.93-0.80 (m, 2H). UPLC (M+H) = 589.6.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.30mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(85mg、0.33mmol)及び第三リン酸カリウム(482mg、2.27mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(35mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で16時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜70%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート58mg(30%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.23 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.5 Hz 2H) 3.29 (d, J=11 Hz, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.62 (t, J=10.6 H, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.72-1.24 (一連のm, 7H), 1.18-1.16 (m, 3H), 1.13-1.11 (m, 14H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.59 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 626.5.
[実施例13]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1.0mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.08mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム (9.6mg、0.24mmol)0.24mLを添加し、90℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.2mLを添加し、反応を18時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-((4aR,8aS)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸21mg(46%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18 (t, J=5.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.52-4.51 (m 2H), 3.42 (br. s, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.69-1.17 (一連のm, 9H), 1.13 (s, 9H), 0.89-0.82 (m, 2H), 0.61 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 584.6.
2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(25mL)中に2-アザスピロ[4.4]ノナン、HCl(676mg、4.18mmol)及びDIEA(2.2mL、12.6mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.4g、4.18mmol)を室温で添加した。生成する混合物を油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート1.35g(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.01 (m, 1H), 3.29 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.83 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.63-1.51 (m, 8H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 425.4.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(40mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.35g、4.87mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(265mg、1.0mmol)1.0mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(574mg、4.78mmol)1.2mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に18時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜50%EtOAc/ヘキサン)で、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.2g(85%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.70 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 8H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 427.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(50mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.2g、2.8mmol)及び70%のHClO4 0.7mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート840mg(62%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.99 (br. s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.57 (br. s, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 8H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.05 (d, J=5.8 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 482.8.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.21mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(85mg、0.23mmol)及び第三リン酸カリウム(330mg、1.6mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、ジアセトキシパラジウム(4.66mg、0.021mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート61mg(48%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.8 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.23 (m, 8H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13-1.33 (m, 12H). UPLC (M+H) = 617.6.
[実施例14]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.08mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(8.1mg、0.2mmol)0.2mlを添加し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸5.8mg(13%)を得た(注記:およそ等量の、回収された出発材料もまた得た)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.22 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.30 (m, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 575.4.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.21mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(58mg、0.23mmol)及び第三リン酸カリウム(308mg、1.45mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(48mg、0.042mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜75%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート75mg(59%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.14 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.87-2.84 (m, 3H), 2.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.54-1.25 (m, 10H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 612.5.
[実施例15]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60mg、0.098mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(7.8mg、0.2mmol)0.2mlを添加し、95℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウムの追加の0.2mLを添加し、反応を6時間継続し、冷却し、1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCで精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸16.4mg(29%)を得た(注記: 開始材料もまた回収した)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Hz,1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.53-1.26 (m, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 570.5.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(15mL)中に6-アザスピロ[2.5]オクタン(1.0g、8.99mmol)及びDIEA(3.14mL、17.99mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.01g、8.99mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、24時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ120gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート2.94g(79%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.24-5.19 (m, 1H), 3.20 (br. s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44-1.34 (m 10H), 0.33 (s, 4H). UPLC (M+H) = 411.3.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(40mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.9g、7.1mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(298mg、1.07mmol)1.07mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(967mg、8.06mmol)1.7mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に一晩放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜100%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート2.87g(98%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.93 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.60 (t, J=10.3 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.98-092 (m, 2H), 0.33 (s, 4H). UPLC (M+H) = 413.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(30mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.75g、4.19mmol)及び70%のHClO40.63mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌し、その後、再冷却し、70%のHClO4の追加の0.63mLを0℃で添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜12%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート1.6g(51.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.23 (br. s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97 (br. s, 1H), 0.88-0.84 (m, 1H) 0.36 (s, 4H). UPLC (M+H) = 469.5.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(6mL)及び水(1.2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.07mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(306mg、1.17mmol)及び第三リン酸カリウム(1.7g、8.02mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(247mg、0.214mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で24時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル 2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート524mg(81%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.05 (br. s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.58-0.56 (m, 1H), 0.25-0.19 (m 2H), 0.08 (br. s, 1H), 0.06 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 603.7.
[実施例16]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(8mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(520mg、0.86mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(207mg、5.18mmol)5.2mLを添加し、90℃で24時間撹拌した。水酸化ナトリウムの追加の5.2mLを添加し、反応を24時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸481mg(99%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-6.98 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.40 (br. s, 4H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.55-0.53 (m, 1H), 0.23-0.18 (m, 2H), 0.07 (br. s, 1H), -0.07 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 561.5.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(2mL)及び(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.32mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(90mg、0.35mmol)及び第三リン酸カリウム(511mg、2.47mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(37mg、0.032mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、80℃で24時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜70%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート153mg(80%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.17 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.26-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.53 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.14 (m, 12H), 0.75-0.72 (m, 1H), 0.58-0.56 (m, 1H), 0.25-0.24 (m 1H), 0.20-0.18 (m, 1H), 0.08-0.07 (m, 1H), -0.06- -0.08 (m, 1H). UPLC (M+H) = 598.6.
[実施例17]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.084mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(10.4mg、0.25mmol)0.25mLを添加し、90℃で24時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液の追加の0.25mLを添加し、反応を90℃で24時間継続した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸24mg(52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.55-0.53 (m, 1H), 0.24-0.23 (m, 1H), 0.19-0.17 (m, 1H), 0.07-0.05 (m, 1H), -0.06- -0.09 (m, 1H). UPLC (M+H) = 556.5.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(12mL)中に7-アザスピロ[4.5]デカン(500mg、1.79mmol)及びDIEA(0.88mL、5.39mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(601mg、1.79mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、冷却し、濃縮した。反応を繰り返し、粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート1.50gを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.11-5.08 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.58 (br. s, 2H), 1.53-1.48 (m, 3H), 1.40-1.34 (m, 7H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 439.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(40mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.5g、3.43mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(285mg、1.0mmol)1.0mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(617mg、5.14mmol)1.3mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に18時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜45%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.3g(86%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.07/6.03 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.27/3.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.34/2.30 (s, 3H), 1.71-1.32 (m, 12H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 441.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(20mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.3g、2.96mmol)及び70%のHClO4 0.6mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート516mg(35%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.30 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.97 (br. s, 1H), 3.18-3.17 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72-1.45 (m, 8H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12 (br. s, 1H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 497.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.20mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(53mg、0.20mmol)及び炭酸ナトリウム(150mg、1.4mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、テトラキス(46mg、0.04mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート34mg(27%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.38 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.01-6.99 (m, 3H), 6.32/5.91 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.56 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.13-1.11 (m, 5H). UPLC (M+H) = 631.6.
[実施例18]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(33mg、0.052mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(8.4mg、0.21mmol)0.21mLを添加し、90℃で48時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸18.6mg(60%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.96/1.91 (s, 3H), 1.78 (br. s, 1H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.49-1.35 (m, 4H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 1H). UPLC (M+H) = 590.5.
イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.20mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(57mg、0.22mmol)及び炭酸ナトリウム(150mg、1.4mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(46mg、0.04mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート21mg(17%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.47/7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.31/5.90 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.01/2.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.62-1.34 (m, 8H), 1.27-1.23 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.15-1.13 (m, 4H). UPLC (M+H) = 626.6.
[実施例19]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.08mmol)を含む溶液に、1Mの水酸化ナトリウム(13mg、0.31mmol)0.31mLを添加し、90℃で24時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸1.4mg(3%)を得、出発材料を回収した。UPLC(M+H)=584.6.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(30mL)中に8-アザスピロ[4.5]デカン(1.0g、7.18mmol)及びDIEA(3.76mL、21.6mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.4g、7.18mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、72時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜15%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート2.35g(75%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.07-5.02 (m, 1H), 4.2-4.19 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (br. s, 4H), 1.40-1.37 (m, 8H), 1.27 (d, J=5.9 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 439.4.
イソプロピル(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(50mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.1g、4.87mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(540mg、1.95mmol)1.95mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(1.16g、9.74mmol)2.1mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に72時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.84g(72%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.93-5.90 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.61 (t, J=11 Hz, 1H), 3.41 (t, J=11 Hz, 1H), 2.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J=11 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.63-1.57 (m, 6H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 441.1.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(30mL)中にイソプロピル(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.84g、4.19mmol)及び70%のHClO4 0.54mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、72時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート1.96g(94%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.20 (br. s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.65-1.54 (m, 9H), 1.43-1.40 (m, 3H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 497.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.61mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(173mg、0.66mmol)及び第三リン酸カリウム(964mg、4.54mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(140mg、0.121mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート207mg(54%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 3H), 6.01 (br. s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.03 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 6H), 1.25 (br. s, 3 H), 1.16 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.11 (br. s, 12H), 0.92 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 631.7.
[実施例20]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(180mg、0.285mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(160mg、2.85mmol)を添加し、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸41mg(100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.54 (br. s, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 5H), 1.28-1.26 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.93 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 589.6.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.61mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(170mg、0.66mmol)及び第三リン酸カリウム(964mg、4.54mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(140mg、0.121mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート355mg(94%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.21-7.23 (m, 2H), 6.00 (br. s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (t, J=12 Hz, 1H), 1.56-1.25 (m, 10H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 12H), 0.89 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 626.7.
[実施例21]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(325mg、0.519mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(291mg、5.19mmol)を添加し、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCで精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸44mg(14.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (t, J=11 Hz, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 5H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.14-1.08 (s, 10H), 0.89 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 584.6.
イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.61mmol)、(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(168mg、0.666mmol)及び第三リン酸カリウム(964mg、4.54mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(140mg、0.121mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート353mg(収率94%)を得た。この材料を乾燥THF(4mL)中に取り込み、TBAF(0.61ml、0.61mmol)で0℃で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gへチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート230mg(75%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.07-7.06 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.03 (br. s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.14 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.74 (t, J=13.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.54-1.48 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 14H), 1.01-0.97 (m, 1H). UPLC (M+H) = 509.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:乾燥THF(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(100mg、0.197mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(166mg、0.985mmol)及びトリフェニルホスフィン(258mg、0.985mmol)を含む撹拌溶液に、DIAD(0.19mL、0.98mmol)を室温で添加し、混合物をねじトップバイアル中、70℃で16時間加熱した。追加の2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(125mg)、トリフェニルホスフィン(190mg)及びDIAD(0.14mL)を室温で添加し、加熱をさらに16時間継続した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gへチャージし(DCM溶液)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜75%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート450mg(不純物を含有)を得、これをさらなる精製をせずに加水分解に進めた。サンプル70mgを特性決定のために分取用HPLCにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート8mgを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.02 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.73 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (t, J=14.3 Hz, 1H), 1.54-1.44 (m, 5H), 1.41 (s, 6H), 1.38-1.26 (m, 4H), 1.18 (d J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.13 (m, 14H), 0.95 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 659.4.
乾燥THF(3mL)中に2-((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセトキシ)プロパン-1-イリウム(100mg、0.197mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(166mg、0.985mmol)及びトリフェニルホスフィン(258mg、0.985mmol)を含む撹拌溶液に、DIAD(0.191mL、0.985mmol)を室温で添加し、溶液を、ねじ蓋付き容器中、70℃で16時間加熱した。追加の等量の試薬を室温で添加し、反応混合物を70℃で16時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜75%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート65mg(49%)を得た。UPLC(M+H)=659.4.
[実施例22]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(3mL)中に粗製(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(180mg、0.285mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(111mg、1.97mmol)を添加し、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸45.1mg(36.3%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 4.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.1 Hz, 1H), (窒素に隣接するプロトンは明らかでない), 2.26 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.59-1.56 (m, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.47-1.42 (m, 3H), 1.37-1.32 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 3H), 1.19 (s, 9H). UPLC (M+H) = 617.5.
無水EtOH(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(65mg、0.099mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(111mg、1.97mmol)を添加し、90℃で6時間撹拌した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、1N HCl(4mL)でpH4に中和した。緩衝剤(5mL、pH=5)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCに付し(25分@40ml/分で勾配:10〜100%B)、Phenomenex Geminiカラム(30×100mm、10u)溶媒B=90%のAcCN-10%のH2O-0.1%のTFA、及び溶媒A=10%のAcCN-90%のH2O-0.1%のTFAで、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸45mg(73%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 4.09, 4.07 (AB, JAB=9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59-156 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.47-1.24 (一連のm, 12H), 1.19 (s, 9H). UPLC (M+H) = 656.5.
[実施例23]
(S)-2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:無水EtOH(4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.404mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(226mg、4.04mmol)を添加し、90℃で6時間、次いで室温で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、1N HCl(4mL)でpH4に中和した。緩衝剤(5mL、pH=5)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物(S)-2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸190mgを利用した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.86 (s, 1H), 3.87 (t, J=10.3Hz, 1H), 3.23 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.61 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68-1.48 (一連のm, 9H), 1.42-1.37 (m, 3H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 455.2.
(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:無水アセトニトリル(1mL)及びDMF(0.5mL)中に(S)-2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(78mg、0.172mmol)及び炭酸セシウム(56.1mg、0.172mmol)を含む撹拌懸濁液に、ベンジルブロミド(0.023mL、0.189mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、ろ過し、ろ液をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜25%EtOAc/ヘキサン)、(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート80mg(86%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.24 (br. s, 1H), 5.21, 5.07 (AB, JAB=12.3 Hz, 2H), 3.92 (dt, J=12.1, 2.3Hz, 1H), 3.33 (dt, J=11.8, 2.3Hz, 1H), 2.78 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.68-1.38 (一連のm, 12H), 1.21 (s, 9H). UPLC (M+H) = 545.5.
(S)-ベンジル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(1mL)及び水(0.25mL)中に(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(80mg、0.147mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(44mg、0.162mmol)及び炭酸ナトリウム(78mg、0.74mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(34mg、0.029mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、85℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-ベンジル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート62mg(61%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.90-7.85 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 7H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.01 (br. s, 1H), 5.26, 5.20 (AB, JAB=12.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.17/2.16 (s, 3H), 1.54-1.52 (m, 4H), 1.25 (br. s, 8 H), 1.21 (s, 9H). UPLC (M+H) = 692.5.
[実施例24]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:乾燥MeOH(1.5mL)中にパールマン触媒(10mg、0.071mmol)を含む懸濁液に、MeOH(0.5mL)中に(S)-ベンジル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(48mg、0.069mmol)を含む溶液を室温で添加した。フラスコを脱気し、水素(バルーン)をチャージし、1時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸27mg(65%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.98-8.94 (m, 1H), 7.78-7.73 (m,1H), 7.42-7.27 (m, 6H), 7.14-7.05 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.27 (br. s, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.08/2.07 (s, 3H), 1.85 (br. s, 1H), 1.60-1.23 (一連のm, 10H), 1.19-1.10 (m, 9H), 1.02-0.95 (m, 1H). UPLC (M+H) = 602.4.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.30mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(91mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(160mg、0.74mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(70mg、0.061mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、85℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート110mg(57%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.98-8.94 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.412 (d, J=11 Hz, 0.6H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1.5H), 7.14 (d, J=11 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 5.99 (br. s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.35 (br. s, 1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.09/2.08 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.56-1.26 (一連のm, 9H), 1.20-1.18 (m, 3H), 1.16-1.14 (m, 13H), 1.01-0.96 (m, 1H). UPLC (M+H) = 644.5.
[実施例25]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:MeOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(97mg、0.09mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(10.98mg、0.196mmol)を添加し、溶液を6時間、還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸45mg(100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ UPLC (M+H) = 614.4.
(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:DME(4mL)及び水(1.0mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.61mmol)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(239mg、0.67mmol)及び炭酸ナトリウム(321mg、3.03mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(70mg、0.061mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート340mg(87%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93 (br. s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.30/2.19-2.17 (m, 1H), 2.10/2.06 (s, 3H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.54-1.25 (一連のm, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.18-1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 9H), 0.92-0.87 (m, 1H). UPLC (M+H) = 648.5.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(340mg、0.525mmol)を、ジオキサン(2mL)中の冷却(0℃)4N HClに溶解し、溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート2HCl 287mg(100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.14-7.10 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.22-2.95 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30/2.19 (d, J=12 Hz, 1H), 2.10/2.07 (s, 3H), 1.93/1.79 (t, J=12Hz, 1H), 1.54-1.41 (m, 5H), 1.38-1.24 (m, 4H), 1.19-1.17 (m, 3H), 1.15-1.12 (s, 12H), 0.97 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 548.5.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート2HCl(100mg、0.161mmol)、酢酸ナトリウム(26.4mg、0.322mmol)及び2-フルオロベンズアルデヒド(0.034mL、0.322mmol)の懸濁液を、無水DMF(2mL)中、2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(50.6mg、0.806mmol)を一度に添加し、撹拌を室温で16時間継続した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCに付し、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート35.4mg(33.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (br. s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.32-7.12 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), (窒素に隣接するプロトンは明らかでない), 2.75 (m, 3H), 2.68 (br. s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (br. s, 4H), 1.42 (br, s, 3H), 1.30-1.27 (m, 11H), 1.17 (s, 9H). UPLC (M+H) = 656.5.
[実施例26]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(35mg、0.053mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(100mg、1.78mmol)を添加し、溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCで精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸15.5mg(45%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.87/5.85 (s, 1H), 3.76-3.63 (m, 3H), 3.39 (br. s, 1H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.26/2.17-2.15 (m, 1H), 2.10/2.06 (s, 3H), 1.57-1.23 (一連のm, 10H), 1.12 (s, 9H), 0.96 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 614.4.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(10mL)中に7-アザスピロ[3.5]ノナン(0.30g、2.396mmol)及びDIEA(1.3mL、7.19mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(800mg、2.4mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、冷却し、濃縮した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート683mg(67%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.08-5.03 (m, 1H), 2.97 (br. s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.52 (br. s, 4H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 425.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(15mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(620mg、1.47mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.59mL、0.59mmol)を含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(702mg、2.93mmol)0.63mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に18時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜30%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート620mg(98%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.85 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.50 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 427.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(620mg、1.46mmol)及び70%のHClO4 0.14mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、48時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート440mg(63%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.16 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.77 (br. s, 1H), 3.23 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.57 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 8H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 483.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(275mg、0.571mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(163mg、0.63mmol)及び第三リン酸カリウム(909mg、4.3mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、テトラキス(132mg、0.114mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート276mg(78%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.63-1.41 (m, 6H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.11 (m, 12H). UPLC (M+H) = 617.6.
[実施例27]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(4mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(245mg、0.397mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(223mg、3.97mmol)を添加し、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸47mg(20%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.38 (br. s, 2H), 3.22 (br. s, 1H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.63 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (br. s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.63-1.25 (m, 7H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 475.5.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.623mmol)、(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(173mg、0.69mmol)及び第三リン酸カリウム(992mg、4.67mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(144mg、0.125mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。UPLC(M+H)=609.5. 粗製シリルエーテルを、乾燥THF(4mL)中に取り込み、TBAF(0.685ml、0.685mmol)で0℃で処理した。混合物を温め、室温で2時間撹拌し、その後、それをEtOAcで希釈し、水で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート234mg(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.09 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.65 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.77-1.29 (一連のm, 12H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 12H). UPLC (M+H) = 495.3.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:乾燥THF(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(100mg、0.20mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(170mg、1.01mmol)及びトリフェニルホスフィン(266mg、1.01mmol)を含む撹拌溶液に、DIAD(0.197mL、1.03mmol)を室温で添加し、溶液を、ねじ蓋付き容器中、70℃で16時間加熱した。追加の等量の試薬を室温で添加し、反応混合物を70℃で16時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート41mg(31%)を得た。UPLC(M+H)=645.5.
[実施例28]
無水EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(41mg、0.064mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(114mg、2.06mmol)を添加し、90℃で6時間撹拌した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、1N HCl(4mL)でpH4に中和した。緩衝剤(5mL、pH=5)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸17.7mg(44%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.08, 4.02 (AB, JAB=9.2 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.60 (br. s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.23 (一連のm, 10H), 1.41 (s, 6H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 603.4.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(275mg、0.571mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(160mg、0.63mmol)及び第三リン酸カリウム(909mg、4.3mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、テトラキス(132mg、0.114mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート292mg(84%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.14 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J=11 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.72-1.22 (m, 10H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 612.6.
[実施例29]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(245mg、0.397mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(243mg、4.33mmol)を添加し、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸41mg(17%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.6 (br. S, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.72-1.47 (m, 8H), 1.39-1.21 (m, 2H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 570.5.
[実施例30]
(S)-2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:無水EtOH(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.04mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(583mg、10.40mmol)を添加し、90℃で6時間、次いで室温で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、1N HCl(4mL)でpH4に中和した。緩衝剤(5mL、pH=5)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物(S)-2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸を利用した(推定の理論的収率)。UPLC(M+H)=441.2.
(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:無水アセトニトリル(10mL)中に(S)-2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(456mg、1.04mmol)及び炭酸セシウム(338mg、1.04mmol)を含む撹拌懸濁液に、ベンジルブロミド(0.14mL、1.14mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、ろ過し、ろ液をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜25%EtOAc/ヘキサン)、(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート450mg(82%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.33 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.06 (br. s, 1H), 5.19, 5.05 (AB, JAB=12.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.35 (br. s, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.88-1.66 (一連のm, 7H), 1.53-1.48 (m, 3H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 531.3.
(S)-ベンジル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(3mL)及び水(0.75mL)中に(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(237mg、0.45mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(134mg、0.49mmol)及び炭酸ナトリウム(237mg、2.24mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(103mg、0.09mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、85℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-ベンジル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート220mg(73%)を得た。UPLC(M+H)=678.4.
[実施例31]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:乾燥MeOH(1.5mL)中にパールマン触媒(16mg、0.12mmol)を含む懸濁液に、MeOH(0.5mL)中に(S)ベンジル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(80mg、0.12mmol)を含む溶液を室温で添加した。フラスコを脱気し、水素(バルーン)をチャージし、2時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸41.6mg(60%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 7.75-7.71 (m,1H), 7.42-7.34 (m, 4.5H), 7.29-7.26 (m, 1.5H), 7.09/7.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.63 (br. s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.08/2.07 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.67-1.31 (一連のm, 8H), 1.13 (m, 9H). UPLC (M+H) = 588.4.
[実施例32]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:MeOH(2mL)中に(S)-ベンジル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(74mg、0.114mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(64mg、1.14mmol)を添加し、溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-3-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸38mg(55%)を得た。UPLC(M+H)=600.4.
(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.62mmol)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(246mg、0.62mmol)及び炭酸ナトリウム(330mg、3.12mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(72mg、0.062mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート280mg(71%)を得た。UPLC(M+H)=634.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(280mg、0.442mmol)を、ジオキサン(3mL)中の冷却(0℃)4N HClに溶解し、溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl 268mg(99%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.10-7.07 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.15-2.92 (m, 3H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.27/2.14 (d, J=12 Hz, 1H), 2.10/2.06 (s, 3H), 1.77-1.30 (m, 11H), 1.20-1.18 (m, 3H), 1.16-1.11 (s, 12H). UPLC (M+H) = 534.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(75mg、0.124mmol)、酢酸ナトリウム(20.3mg、0.25mmol)及び2-フルオロベンズアルデヒド(0.026mL、0.25mmol)の懸濁液を、無水DMF(2mL)中、2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(38.8mg、0.62mmol)を一度に添加し、撹拌を室温で16時間継続した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCに付し、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート27mg(34%)を得た。UPLC(M+H)=642.5.
[実施例33]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(27mg、0.042mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(69 mg、1.24mmol)を添加し、溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸12.6mg(16.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.49 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 5.85/5.84 (s, 1H), 3.74-3.73 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.22/2.12-2.10 (m, 1H), 2.09/2.05 (s, 3H), 1.76-1.24 (一連のm, 11H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 600.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(75mg、0.124mmol)、酢酸ナトリウム(20.3mg、0.25mmol)及び2-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド(0.03mL、0.25mmol)の懸濁液を、無水DMF(2mL)中、2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(38.8mg、0.62mmol)を一度に添加し、撹拌を室温で16時間継続した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3 溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCに付し、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート34mg(42%)を得た。UPLC(M+H)=656.4.
[実施例34]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(34mg、0.052mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(69mg、1.24mmol)を添加し、溶液を、6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸17mg(22%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.26-7.22 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.81-6.79 (m, 1H), 5.85/5.83 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.81-2.61 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.11/2.05 (s, 3H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.64-1.24 (一連のm, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 614.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(60mg、0.10mmol)、酢酸ナトリウム(16.2mg、0.20mmol)及び4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(0.024mL、0.20mmol)の懸濁液を、無水DMF(2mL)中、2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.50mmol)を一度に添加し、撹拌を室温で16時間継続した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCに付して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート22.5mg(35%)を得た。UPLC(M+H)=656.5.
[実施例35]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(22.5mg、0.034mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(56mg、0.99mmol)を添加し、溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸17.5mg(29%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.34-7.31 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.85/5.83 (s, 1H), 3.62-3.61 (m, 4H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37/2.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.11/2.06 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.65-1.24 (一連のm, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 614.5.
[実施例36]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(80mg、0.132mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(74mg、1.32mmol)を添加し、溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1M HCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。注記:化合物は水に可溶であり、したがって水性層を部分的に濃縮し、スラリーを吸引ろ過した。ろ液をMeOH中に取り込み、上記の有機層と合わせた。粗生成物を分取用HPLCに付し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸33mg(47%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.70/5.69 (s, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35/2.34 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.75-1.60 (一連のm, 8H), 1.23 (s, 9H). UPLC (M+H) = 492.3.
[実施例37]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-4-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(34mg、0.07mmol)、酢酸(0.004mL、0.20mmol)及び2-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド(0.014mL、0.14mmol)の懸濁液を、無水DMF(2mL)中、2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.35mmol)を一度に添加し、撹拌を室温で16時間継続した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-フルオロ-4-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸7.2mg(17%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 3H), 6.80 (br. s, 1H), 5.78/5.76 (s, 1H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09/2.04 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.65-1.29 (一連のm, 8H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 614.4.
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン1-オキシド:乾燥DCM(60mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.80g、5.82mmol)を含む撹拌溶液に、m-CPBA(1.95g、8.72mmol)を室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、DCM(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、脱水した(MgSO4)。(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン1-オキシド3g(100%)を得、これを精製せずに利用した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.24 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J=9.3Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 8H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 12H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 499.2.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:無水DCM(30mL)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン1-オキシド(2.90g、5.82mmol)を含む撹拌溶液に、TFAA(1.64mL、11.64mmol)を室温で添加し、反応混合物を2.5時間加熱還流した。溶液を冷却し、MeOH(10mL)及びEt3N(1mL)を添加し、溶液を30分間撹拌し、濃縮した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ220gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、2つの画分、位置異性体392mg(14%)及び所望の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート1.8g(63%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.18 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.56 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.81 (br. s, 1H), 3.25 (t, J=11 Hz, 1H), 2.87 (d, J=10 Hz, 1H), 2.62 (br. s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.90-1.72 (一連のm, 8H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 499.2.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(30mL)及び水(7.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.8g、3.62mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(1.04g、3.98mmol)、炭酸ナトリウム(1.9g、18.1mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(418mg、0.362mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ120gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート1.8g(79%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.16, 3.99 (dd, J=13, 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.14 (d, J=11 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J=11 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.66-1.43 (m, 6H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 633.4.
[実施例38]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.063mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(35.5mg、0.63mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClで中和した(pH=5)。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸7.7mg(20.6%)を得た。UPLC(M+H)=591.3.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテートN-オキシド:ジオキサン(18mL)及び水(4mL)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン1-オキシド(1.14g、2.292mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(0.656g、2.52mmol)及び炭酸ナトリウム(1.214g、11.46mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(0.265g、0.229mmol)を添加し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜100%MeOH/EtOAc)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテートN-オキシド804mg(55%)を得た。UPLC(M+H)=633.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:DCM(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテートN-オキシド(300mg、0.474mmol)を含む溶液に、TFAA(0.134mL、0.948mmol)を添加し、65℃で2.5時間撹拌した。MeOH(5mL)及びEt3N(1mL)を添加し、撹拌を30分間継続した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜100%MeOH/EtOAc)、少量生成物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート90mg(30%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.04-7.01 (m, 3H), 5.96 (br. s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.71-4.4.67 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.62 (br. s, 1H), 2.28 (br. s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.86-1.27 (一連のm, 10H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 633.4.主要生成物は、上に報告した(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート160mg(53%)と同一であった。
[実施例39]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.040mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(22.17mg、0.395mmol)を添加し、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClで中和した(pH=5)。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸19.4mg(83%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.03-7.00 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.68, 4.50 (AB, JAB=14.3 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.38 (br. s, 2H), 3.20 (br. s, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (br. s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.27 (一連のm, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 591.3.
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:乾燥DCM(0.35mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.04mmol)を含む撹拌溶液に、Deoxo-Fluor(0.015mL、0.08mmol)を室温で添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、さらなる精製をせずに次のステップで使用する生成物を得た。UPLC(M+H)=635.4.
[実施例40]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:上記の粗生成物EtOH溶液に、KOH(22.2mg、0.39mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClで中和した(pH=5)。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸18mg(73%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.11-4.89 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.42 (br. s, 3H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.76-1.24 (一連のm, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 593.3.
[実施例41]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(エトキシメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(エトキシメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸3.7mg(純度13.6%)を、上記の反応から、副産物として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.37-7.32 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 5H), 5.71 (s, 1H), 4.39, 4.26 (AB, JAB=13.5 Hz, 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (br. s, 4H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.75-1.50 (一連のm, 8H), 1.22 (s, 9H), 1.17 (t, J=6.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 619.3.
(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(300mg、0.47mmol)を含む溶液に、四臭化炭素(173mg、0.52mmol)を添加し、それに続いてトリフェニルホスフィン(137mg、0.521mmol)を添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージ(DCM)し、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート245mg(74%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.94 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.24 (dt, J=7.0, 2.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.21 (br. s, 1H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.0 Hz, 1H), 2.69 (br. s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36-2.00 (m, 1H), 1.87-1.39 (一連のm, 10H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H). UPLC (M+H) = 697.3.
[実施例42]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(35mg、0.05mmol)を含む溶液に、2-メトキシエタンアミン(0.027mL、0.302mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=690.5. 上記の溶液にKOH(28.2mg、0.50mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸20mg(61%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.51, 3.33 (AB, JAB14 Hz, 2H), 3.44 (br. s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.21 (br. s, 1H), 1.76-1.24 (一連のm, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 648.4.
[実施例43]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(35mg、0.05mmol)を含む溶液に、2-メトキシ-N-メチルエタンアミン(0.033mL、0.302mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=704.5. 上記の溶液にKOH(28.2mg、0.50mmol)を添加し、温度を80℃に6時間かけて上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸25mg(72%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 6.99-6.96 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.38 (br. s, 3H), 3.25-3.20 (m, 3H), 3.14 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.64 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (br. s, 1H), 2.21 (br. s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.76-1.24 (一連のm, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 662.4.
[実施例44]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(35mg、0.05mmol)を含む溶液に、ピロリジン(0.025mL、0.30mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=686.5. 上記の溶液にKOH(28.2mg、0.50mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClで中和した(pH=5)。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸27mg(83%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 6.99-6.96 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.52-3.36 (br. s, 7H), 3.27 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.63 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (br. s, 1H), 1.76-1.24 (一連のm, 14H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 644.5.
[実施例45]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.072mmol)を含む溶液に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.045mL、0.431mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=730.5. 上記の溶液にKOH(40.16mg、0.72mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸27mg(53%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 7.01-6.97 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.47, 3.21 (AB, JAB=14.3 Hz, 2H), 3.44 (br. s, 1H), 3.23 (br. s, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (br. s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.21 (br. s, 1H), 1.76-1.27 (一連のm, 13H), 1.10 (s, 9H). 1.08-1.03 (m, 2H). UPLC (M+H) = 688.4.
[実施例46]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.072mmol)を含む溶液に、N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.051mL、0.431mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=744.5. 上記の溶液にKOH(40.3mg、0.72mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸43mg(86%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 6.97-6.93 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.68 (t, J=12.4Hz, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 7H), 2.63 (br. s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.21 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.75-1.25 (一連のm, 13H), 1.10 (s, 9H), 0.91-0.87 (m, 2H). UPLC (M+H) = 702.4.
[実施例47]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((4-メトキシフェニル)-アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.072mmol)を含む溶液に、4-メトキシアニリン(53.1mg、0.431mmol)を添加し、溶液を55℃で3時間撹拌した。UPLC(M+H)=738.5. 上記の溶液にKOH(40.3mg、0.72mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((4-メトキシフェニル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸14mg(26%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.3 Hz, 2H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.83, 3.37 (AB, JAB=14.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (br. s, 1H), 3.25 (br. s, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.77-1.25 (一連のm, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 696.4.
[実施例48]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:乾燥ジオキサン(0.3mL)中にオキセタン-3-イルメタノール(0.017mL、0.22mmol)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(8.62mg、0.22mmol)を室温で添加した。15分後、乾燥ジオキサン(0.3mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=703.4. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.359mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸14mg(59%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.00-6.98 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.53 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.26-4.13 (m, 5H), 4.00 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.40 (br. s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.63 (br. s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (br. s, 1H), 1.78-1.25 (一連のm, 11H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 661.5.
[実施例49]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:乾燥ジオキサン(0.3mL)中に2-エトキシエタノール(0.021mL、0.22mmol)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(8.62mg、0.22mmol)を室温で添加した。15分後、乾燥ジオキサン(0.3mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=705.4. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.359mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸19mg(79%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 6.99-6.96 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.12, 3.98 (AB, JAB=9.9 Hz, 2H), 3.41 (br. s, 2H), 3.35-3.27 (m, 6H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.64 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (br. s, 1H), 1.77-1.24 (一連のm, 10H), 1.11 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 663.4.
[実施例50]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.02mL、0.11mmol)を含む溶液に、N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(12.4mg、0.11mmol)を添加し、溶液を室温で4時間撹拌した。UPLC(M+H)=730.5. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.36mmol)を添加し、温度を80℃に16時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸8.3mg(33%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.1 Hz, 2H), 7.06-7.04 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.80 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.41 (br. s, 3H), 3.24 (t, J=9.9 Hz, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.72/2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (br. s, 1H), 1.84-1.47 (一連のm, 14H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 688.5.
[実施例51]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:乾燥ジオキサン(0.3mL)中に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(0.025mL、0.22mmol)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(8.62mg、0.22mmol)を室温で添加した。15分後、乾燥ジオキサン(0.3mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液を添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。UPLC(M+H)=731.5. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.359mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸18mg(79%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.00-6.98 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.12, 3.95 (AB, JAB=9.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=10.6, 2.9 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.79-1.24 (一連のm, 13H), 1.12 (s, 9H), 1.07-1.00 (m, 2H). UPLC (M+H) = 689.5.
[実施例52]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:乾燥ジオキサン(0.3mL)中にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.020mL、0.22mmol)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(8.62mg、0.22mmol)を室温で加えた。15分後、乾燥ジオキサン(0.3mL)に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液を添加し、室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=717.6. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.359mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸12mg(51%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 3H), 4.20, 4.00 (AB, JAB=9.2 Hz, 2H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.64 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.76-1.15 (一連のm, 14H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 675.5.
[実施例53]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液に、ピペリジン(0.04mL、0.36mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=700.5. 上記の溶液にKOH(20.2mg、0.36mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸22mg(94%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.2 H, 2H), 6.97-6.96 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.27 (br. s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.64 (br. s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 5H), 1.75-1.24 (一連のm, 16H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 658.4.
[実施例54]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液に、モルホリン(0.03mL、0.36mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=702.5. 上記の溶液にKOH(20.2mg、0.36mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸17mg(72%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.2 H, 2H), 6.98-6.97 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), (全てのプロトンが明らかとはいえない), 3.14 (br. s, 1H), 3.23 (br. s, 1H), 3.11 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.64 (br. s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 5H), 1.78-1.24 (一連のm, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 660.4.
[実施例55]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(10.90mg、0.11mmol)を添加し、溶液を50℃で48時間撹拌した。UPLC(M+H)=716.5. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.359mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸6.3mg(26%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01-7.00 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.65-2.56 (m, 2H), (窒素に隣接するプロトンは明らかでない), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.76-1.16 (一連のm, 14H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 674.5.
[実施例56]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液に、シクロヘキシルメタンアミン(0.028mL、0.22mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=728.5. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.36mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸23.5mg(95%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), (窒素に隣接するプロトンは明らかでない), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.23 (br. s, 1H), 1.76-1.25 (一連のm, 16H), 1.12-1.09 (m, 12H), 0.84-0.78 (m, 2H). UPLC (M+H) = 686.5.
[実施例57]
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:無水EtOH(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液に、7-アザスピロ[3.5]ノナン(27.0mg、0.216mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=740.5. 上記の溶液にKOH(20.2mg、0.36mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸13mg(52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.97-6.95 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), (窒素に隣接するプロトンは明らかでない), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 4H), 1.80-1.24 (一連のm, 20H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 698.4.
[実施例58]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:乾燥ジオキサン(0.3mL)中にオキセタン-3-オール(16mg、0.22mmol)を含む溶液に、水素化ナトリウム(8.62mg、0.22mmol)を室温で添加した。15分後、乾燥ジオキサン(0.3mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液を添加し、溶液を室温で1時間撹拌し、アセトニトリル(0.3mL)を添加し、温度を50℃に1.5時間上昇させた。UPLC(M+H)=689.4. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.359mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸9.6mg(40%)を得た。UPLC(M+H)=647.3.
[実施例59]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:無水EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.036mmol)を含む溶液に、1-シクロヘキシル-N-メチルメタンアミン(0.033mL、0.22mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。UPLC(M+H)=742.5. 上記の溶液にKOH(20.16mg、0.36mmol)を添加し、温度を80℃に6時間上昇させた。TFA(0.028mL、0.359mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)酢酸20.6mg(77%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), (窒素に隣接するプロトンは明らかでない), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19 (br. s, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.76-1.14 (一連のm, 17H), 1.10 (m, 9H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.68-0.54 (m, 2H). UPLC (M+H) = 686.5.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(25mL)中に3-アザスピロ[5.5]ウンデカン(1g、6.52mmol)及びDIEA(3.4mL、19.6mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.2g、6.52mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート1.42g(48%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.07-5.02 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 14H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 453.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(40mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.42g、3.15mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(262mg、0.94mmol)0.94mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(697mg、5.66mmol)1.1mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に18時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和 Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜75%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.4g(98%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.89 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.69 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.49 (t, J=11 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11 Hz, 1H), 2.61 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 4H), 1.44-1.42 (m, 8H), 1.28 (br. s, 2H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 455.4.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(25mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.4g、3.09mmol)及び70%のHClO4 0.6mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.18 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.97 (br. s, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.78 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.72 (br. s, 1H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 8H), 1.29-1.27 (m, 2H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 510.5.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(4.5mL)及び水(0.9mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.294mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(84mg、0.324mmol)及び炭酸ナトリウム(187mg、1.8mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、テトラキス(34mg、0.029mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)アセテート110mg(59%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.04 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (br. s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (br. s, 1H), 1.49 (br. s, 1H), 1.32-1.23 (m, 7H), 1.18 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.15-1.12 (s, 16H). UPLC (M+H) = 645.7.
[実施例60]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(56mg、0.087mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(47.8mg、0.87mmol)を添加し、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)酢酸33.4mg(64%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-7.00 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 4H), 1.26-1.14 (m, 6H), 1.12 (s, 9H), 0.99-0.97 (m, 2H). UPLC (M+H) = 603.6.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(4.5mL)及び水(0.9mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.294mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(83mg、0.324mmol)及び炭酸ナトリウム(187mg、1.8mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(34mg、0.029mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート71mg(38%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.26-7.25 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.45 (br. s, 2H), 3.12-3.10 (s, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 6H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.13 (m, 17H), 0.95 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 640.7.
[実施例61]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(61mg、0.095mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(53.5mg、0.95mmol)を添加し、95℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸35.9mg(63%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Hz,1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.52 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.49 (br. s, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.37-1.15 (m, 11 H), 1.13 (s, 9H), 0.93 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 598.6.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(35mL)中に2-アザスピロ[4.5]デカン(988mg、7.1mmol)及びDIEA(3.7mL、21.3mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.3g、7.1mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート1.5g(48%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.00 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.47-1.34 (m, 10H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 439.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(50mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.5g、3.43mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(1.0mL、1.0mmol)を含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(740mg、6.17mmol)2mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に18時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和 Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ120gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜30%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.2g(80%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.98/5.67 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.61-1.36 (m, 10H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 441.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(25mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.18g、2.7mmol)及び70%のHClO4 0.5mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテー1.12g(84%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.96 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.58 (br. s, 1H), 3.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.55-1.31 (m, 9H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 497.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(4.5mL)及び水(0.9mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.30mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(87mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(193mg、1.82mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、テトラキス(35mg、0.03mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート110mg(58%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.22-4.21 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.21 (m, 12H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H). UPLC (M+H) = 631.6.
[実施例62]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(100mg、0.159mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(89mg、1.59mmol)を添加し、90℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸48mg(50%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.8-2.88 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.38-1.17 (m, 12H), 1.10 (s, 9H). UPLC (M+H) = 589.6.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(4.5mL)及び水(0.9mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.30mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(85mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(193mg、1.82mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、テトラキス(35mg、0.03mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート105mg(55%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.90-2.88 (m. 1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.40-1.23 (m, 12H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 626.6.
[実施例63]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(90mg、0.144mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(81mg、1.44mmol)を添加し、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸54mg(64%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.52 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.37-1.14 (m, 12H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 584.6.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(35mL)中に2-アザスピロ[4.6]ウンデカン(1g、6.52mmol)及びDIEA(3.4mL、19.6mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.2g、6.52mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート2.1g(71%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.00 (m, 1H), 3.28 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.76 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.63-1.41 (m, 12H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 453.4.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(65mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.1g、4.65mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(1.4mL、1.4mmol)を含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(1.0g、8.37mmol)1.6mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に18時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和 Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜45%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート1.2g(57%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.98/5.72 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.38 (br. s, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.84-1.61 (m, 6H), 1.53-1.45 (m, 8H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 455.3.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(25mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.2g、2.65mmol)及び70%のHClO4 0.5mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート703mg(52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.01 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.55 (br. s, 1H), 3.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 8H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 511.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.20mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(56mg、0.22mmol)及び炭酸ナトリウム(125mg、1.20mmol)を含む、窒素パージして脱気した溶液に、テトラキス(22.7mg、0.02mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート55mg(43%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.86-2.81 (m, 3H), 2.64 (br. s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.23 (m, 14H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 645.7.
[実施例64]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.078mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(43.5mg、0.78mmol)を添加し、90℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸35.5mg(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-6.99 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.22 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.46-1.21 (m, 14H), 1.10 (s, 9H). UPLC (M+H) = 603.6.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(4mL)及び水(0.7mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(120mg、0.24mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(66mg、0.26mmol)及び炭酸ナトリウム(150mg、1.41mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、テトラキス(27.2mg、0.024mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート88mg(58%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.15-9.14 (m, 1H), 7.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 3H), 2.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.44-1.22 (m, 14H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 640.7.
[実施例65]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(74.6mg、0.12mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(65.4mg、1.20mmol)を添加し、90℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-アザスピロ[4.6]ウンデカン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸42mg(61%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 7.99 (t, J=6.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.42-1.21 (m, 14H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 598.6.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(10mL)中に1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、HCl(150mg、0.84mmol)及びDIEA(0.44mL、2.53mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(282mg、0.84mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート176mg(47%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.09-5.04 (m, 1H), 3.73 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.36-3.35 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.66 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.56-1.51 (m, 4H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 441.2.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(15mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(170mg、0.39mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.12mL、0.12mmol)を含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(84mg、0.70mmol)0.3mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に18時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和 Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート120mg(71%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.88/5.80 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.80/3.88 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.47/3.29 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.96/2.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.73/2.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.1 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 443.2.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(11mg、0.25mmol)及び70%のHClO4 0.07mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gへチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜55%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート98mg(79%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.20 (br. s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.08/3.77 (br. s, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.50/3.27 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.01/2.80 (br. s, 1H), 2.80/2.87 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 6H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 499.3.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(90mg、0.18mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(56mg、0.22mmol)及び炭酸ナトリウム(115mg、1.10mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、テトラキス(20.9mg、0.018mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート91mg(79%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 1H), 3.29-3.26/3.12-3.09 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.90/2.65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.44/2.43 (s, 3H), 2.29-2.26/2.24-2.10 (m, 1H), 2.05/2.02 (s, 3H), 1.81-1.23 (m, 8H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 12H). UPLC (M+H) = 633.5.
[実施例66]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(81mg、0.13mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(72mg、1.30mmol)を添加し、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸43mg(57%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.23 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.45 (br. s, 1H), 3.27 (br. s, 1H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.87/2.64 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.25/2.12-2.08 (m, 1H), 2.05/2.01 (s, 3H), 1.78-1.22 (m, 8H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 591.4.
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(35mL)中に2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、HCl(1g、5.63mmol)及びDIEA(2.9mL、16.9mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.9g、5.63mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート990mg(40%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.08-5.05 (m, 1H), 3.75 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.50 (br. s, 4H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 441.1.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(20mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(980mg、2.23mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.7mL、0.67mmol)を含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(481mg、4.02mmol)1.7mLを-60℃で添加し、-15℃に温め、その後、冷凍庫に18時間放置した。反応を1MのNa2CO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和 Na2CO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜55%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート900mg(91%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.93-5.88 (m, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 7.79 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.85 (br. s, 1H), 2.75 (br. s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.72-1.47 (m, 5H), 1.15 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 443.1.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(15mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(860mg、1.95mmol)及び70%のHClO4 0.3mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分バブリングした。反応混合物を室温に温め、密閉型圧力容器中、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーとして(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート271mg(28%)、及び回収した出発材料を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.19 (br. s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.81 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.92 (br. s, 1H), 2.68 (br. s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.85 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.74-1.50 (m, 5H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 499.2.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(4.5mL)及び水(0.9mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(170mg、0.18mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(98mg、0.38mmol)及び炭酸ナトリウム(217mg、2.0mmol)を含む、窒素でパージして脱気した溶液に、テトラキス(59.2mg、0.051mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ24gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜65%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート107mg(49.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38 (br. s, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14 (t, J=9.2 Hz, 2H), 7.04 (br. s, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.36-3.17 (s, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.78-2.73/2.66-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92/1.78 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.70-1.30 (m, 5H), 1.19 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.14-1.13 (m, 12H). UPLC (M+H) = 633.4.
[実施例67]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(63mg、0.10mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(56mg、1.0mmol)を添加し、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗材料を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸17mg(29%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38 (br. s, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (br. s, 3H), 5.86/5.84 (s, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.61 (br. s, 2H), 3.38-3.32 (m, 3H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.76-2.71/2.65-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.76-1.20 (m, 6H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 591.4.
tert-ブチル8-(3-ブロモ-5-(2-イソプロポキシ-2-オキソアセチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート:無水CH3CN(20mL)中にtert-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(500mg、2.1mmol)及びDIEA(1.1mL、6.2mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(696mg、2.1mmol)を室温で加えた。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、その後、冷却し、濃縮し、ISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、tert-ブチル8-(3-ブロモ-5-(2-イソプロポキシ-2-オキソアセチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート1.07g(96%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.10-5.05 (m, 1H), 3.47 (br. s, 4H), 3.30 (br. s, 2H), 3.11 (br. s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.72 (br. s, 2H), 1.47 (br. s, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 540.3.
(S)-tert-ブチル8-(3-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート:トルエン(20mL)中にtert-ブチル8-(3-ブロモ-5-(2-イソプロポキシ-2-オキソアセチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(1.02g、1.89mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.56mmol)0.56mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(0.41mL、1.89mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫中に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ80gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜50%EtOAc/ヘキサン)、ジアステレオマーの混合物として(S)-tert-ブチル8-(3-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート1.01g(99%)を得た。UPLC(M+H)=542.2.
(S)-ベンジル8-(3-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート:乾燥ジオキサン(10mL)中の(S)-tert-ブチル8-(3-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(0.45g、0.833mmol)に、ジオキサン(3mL、12.00mmol)中に4MのHClを含む冷却溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をDCM中に取り込み、トリエチルアミン(0.464mL、3.33mmol)を添加し、それに続いてCBZ-Cl(0.119mL、0.833mmol)を窒素下で0℃で添加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜75% EtOAc/ヘキサン)、(S)-ベンジル8-(3-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート410mg(86%)を得た。UPLC(M+H)=576.2.
(S)-ベンジル8-(3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート:DCM(6mL)中に(S)-ベンジル8-(3-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(400mg、0.70mmol)及び70%のHClO4 0.07mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を、室温に温め、密閉型圧力容器中18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜35%EtOAc/ヘキサン)、(S)-ベンジル8-(3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート350mg(80%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.19 (br. s, 1H), 5.11-5.07 (m, 2H), 4.9-4.89 (m, 1H), 3.83 (br. s, 2H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.92 (br. s, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.77-1.53 (m, 5H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=5.9Hz, 3H). UPLC (M+H) = 632.3.
(S)-ベンジル8-(3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート:ジオキサン(2.5mL)及び水(0.63mL)中に(S)-ベンジル8-(3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(205mg、0.325mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(93mg、0.358mmol)及び炭酸ナトリウム(172mg、1.63mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(37.6mg、0.033mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜70%EtOAc/ヘキサン)、(S)-ベンジル8-(3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート240mg(97%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.42-7.26 (m, 7H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.08-5.00 (m, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.80 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.63-1.24 (一連のm, 6H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.13 (m, 12H). UPLC (M+H) = 766.4.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:MeOH(0.5mL)中に(S)-ベンジル8-(3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(100mg、0.131mmol)を含む溶液に、乾燥MeOH(2.5mL)中にパールマン触媒を含む懸濁液(18mg、0.171mmol)を室温で添加した。フラスコを脱気し、水素(バルーン)をチャージして4時間撹拌した。追加の触媒(25mg)を添加し、溶液をパーシェーカー上に圧力下(50psi)で5時間置いた。反応混合物をろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテートを得た(収率は測定せず)。UPLC(M+H)=632.5.
[実施例68]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)アセテートを含む溶液に、水酸化カリウム(73.2mg、1.31mmol)を添加し、溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取により精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)酢酸30mg(2つのステップで37%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.08-6.93 (m, 3H), 5.63/5.53 (br. s, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.98 (br. s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (br. s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.31 (一連のm, 6H), 1.10/1.08 (s, 9H). UPLC (M+H) = 590.4.
(S)-ベンジル8-(3-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート:ジオキサン(1.5mL)及び水(0.4mL)中に(S)-ベンジル8-(3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(105mg、0.167mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(47mg、0.18mmol)及び炭酸ナトリウム(88mg、0.833mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(19.2mg、0.017mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gへチャージし(DCM溶液)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-ベンジル8-(3-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート120mg(95%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.12 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 11H), 6.00 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 3.35 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 2H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (br. s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.65-1.22 (一連のm, 6H), 1.20-1.15 (m, 15H). UPLC (M+H) = 761.5.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:MeOH(0.5mL)中に(S)-ベンジル8-(3-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(100mg、0.131mmol)を含む溶液を、乾燥MeOH(2.5mL)中にパールマン触媒を含む懸濁液(18mg、0.171mmol)に室温で添加した。フラスコを脱気し、水素(バルーン)をチャージして4時間撹拌し、追加の触媒(25mg)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、ろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート71mg(87%)を得た。UPLC(M+H)=627.4.
[実施例69]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(71mg、0.113mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(73.4mg、1.31mmol)を添加し、溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物として(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸32.5mg(41%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.14 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.53/5.45 (s, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 3.82 (br. s, 1H), 3.38 (br. s, 4H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.61 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.04/2.03 (s, 3H), 1.62-1.30 (一連のm, 6H), 1.09/1.07 (s, 9H). UPLC (M+H) = 585.4.
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(20mL)中に1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン、HCl(500mg、2.72mmol)及びDIEA(1.1g、8.2mmol)を含む溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(911mg、2.2mmol)を室温で添加した。生成する混合物を、予熱した油浴(80℃)中に置き、18時間撹拌し、その後、冷却し、濃縮し、ISCOシリカゲルカートリッジ40gへチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜25%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート427mg(35%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.13-5.08 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), (窒素に隣接するプロトンは明らかでない), 2.62 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.7Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 447.1.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(20mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(388mg、0.87mmol)及び1M(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.35mmol)0.3.5mLを含む、窒素でパージした溶液に、ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(0.73mL、1.74mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、-50℃に冷却した。反応物を-15℃にゆっくりと温め、冷凍庫に18時間放置し、その後、1MのNa2CO3(3mL)で反応停止させ、20分間撹拌した。有機層をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート3.45mg(89%)を得た。UPLC(M+H)=449.2.
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(6mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(320mg、0.72mmol)及び70%のHClO4 0.07mLを含む、窒素でパージした冷却(0℃)溶液中に、イソブチレンガスを20分間バブリングした。反応混合物を室温に温め、密封型圧力容器中、18時間撹拌し、DCMで希釈し、1MのNa2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜35%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート344mg(95%)を得た。UPLC(M+H)=503.2.
イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(110mg、0.22mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(63mg、0.24mmol)及び炭酸ナトリウム(116mg、1.10mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(25.2mg、0.022mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gにチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50% EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを得た(収率は測定せず)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 3H), 6.00 (br. s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.57 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (br. s, 4H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 14H). UPLC (M+H) = 639.3.
[実施例70]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを含む溶液に、水酸化カリウム(123mg、2.8mmol)を添加し、溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH4へ中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸61mg(2つのステップで47%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 3H), 5.81/5.76 (br. s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.45 (d, J=12 Hz, 1H), 3.06 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J=11 Hz, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 1H). UPLC (M+H) = 597.3.
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(1.5mL)及び水(0.4mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(105mg、0.21mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(59mg、0.23mmol)及び炭酸ナトリウム(106mg、1.04mmol)を含む、アルゴンでパージして脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(24.1mg、0.021mmol)を添加し、ねじ蓋付き圧力容器中、90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ40gへチャージし(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(0〜50%EtOAc/ヘキサン)、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート127mg(96%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17 (br. s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.01/5.98 (br. s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 3H), 2.60 (br. s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 15), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 1H). UPLC (M+H) = 634.4.
[実施例71]
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)-フェニル)-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(110mg、0.21mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(117mg、2.1mmol)を添加し、溶液を80℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、pH5に中和し(1MのHCl溶液)、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸74mg(71%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.48 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.79/5.74 (br. s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.40 (br. s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H). UPLC (M+H) = 592.3.
生物学的方法
HIV複製の阻害:NL4-3由来のnef遺伝子の断片を、ウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子に置き換えた組み換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養において複数の複製サイクルが可能である。加えて、ルシフェラーゼレポーターによって、ウイルス増殖の程度、及び結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で容易な方法が可能となる。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位でpUC18にクローン化されたプロウイルスNL-Rluc DNAを含有する。NL-RLucウイルスは、プラスミドpNLRLucで293T細胞をトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)製のLipofectAMINE PLUSキットを使用し、製造業者に従って実施し、作製したウイルスをMT-2細胞において力価測定した。感受性分析については、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlストレプトマイシン、10mM HEPES緩衝液pH7.55及び2mM L-グルタミンを補ったRPMI 1640をアッセイ培地とした。少なくとも2回の実験からの結果を使用してEC50値を算出した。Promega(Madison、WI)製のDual Luciferaseキットを使用して、ルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈存在下でのインキュベーションにより決定した。50%有効濃度(EC50)を、50%有効式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(ここで、(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]である)(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A編、Walker BD. 71〜76. New York: Stockton Press.1990)。表1に結果が示されている。Aに等しい活性は、EC50≦100nMを有する化合物を指し、一方で、B及びCは、(B)100nMと1μMの間の又は(C)>1μMのEC50を有する化合物を意味する。
本開示が、上記した例示的な実施例に限定されるものでなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。したがって、それらの実施例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないとみなすことが望ましく、前述の実施例より、むしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変法は、本発明に含まれるものとする。

Claims (22)

  1. 式I
    [式中:
    R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
    R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
    又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
    又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
    R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
    R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
    R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
    R9は、水素又はアルキルから選択され、
    又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
    Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
  3. R2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、又は(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
  5. R3は、[5-7.3-7.0-2]縮合又は架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
  6. R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、又はN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
  7. R9は、水素又はアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
  8. 一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
  9. 式I
    [式中:
    R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
    又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
    又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
    R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
    R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
    R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
    R9は、水素又はアルキルから選択され、
    又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
    Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式I
    [式中:
    R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、又は(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
    R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
    又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
    又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
    R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、若しくは(R8)(R9)Nから選択され、
    R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
    R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
    R9は、水素又はアルキルから選択され、
    又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
    Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式I
    [式中:
    R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
    R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
    R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
    R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
    R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
    R9は、水素又はアルキルから選択され、
    又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
    Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式I
    [式中:
    R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
    R3は、[5-7.3-7.0-2]縮合又は架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
    R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
    R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
    R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
    R9は、水素又はアルキルから選択され、
    又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
    Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 式I
    [式中:
    R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
    R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、又はN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されており、
    R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
    R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
    R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
    R9は、水素又はアルキルから選択され、
    又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択され、
    Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式I
    [式中:
    R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
    R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
    又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
    又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
    R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
    R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
    R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
    R9は、水素又はアルキルから選択される]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式I
    [式中:
    R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R2は、1個のR7置換基、並びに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、
    又はR2は、テトラヒドロイソキノリニル、((Ar1)アルキル)テトラヒドロイソキノリニル、若しくは(N-アルコキシカルボニル)テトラヒドロイソキノリニルから選択され、
    R3は、テトラヒドロイソキノリニル又はデカヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、ハロ、アルキル、及びハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
    又はR3は、[5-7.3-7.0-2]縮合若しくは架橋された二環式アミンであり、且つ0〜3個のアルキル置換基で置換されており、
    又はR3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、且つスピロ環状部分を含有し、ここで、スピロ環状部分は、それが結合している炭素原子を含む、C3〜7シクロアルカン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、ピペリジニル、N-アルキルピペリジニル、ホモピペリジニル、若しくはN-アルキルピペリジニルを形成し、且つここで、スピロ環状部分は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されており、
    R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
    R6は、(オキセタニル)オキシ、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、((テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
    R7は、(Ar1)アルコキシ又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
    一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択され、
    Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 治療量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物。
  17. ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
  18. 他の薬剤はドルテグラビルである、請求項17に記載の組成物。
  19. 必要のある患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法。
  20. ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項19に記載の方法。
  21. 他の薬剤はドルテグラビルである、請求項20に記載の方法。
  22. 他の薬剤は請求項1に記載の化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される、請求項20に記載の方法。
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