KR20180025926A - 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체 - Google Patents
인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180025926A KR20180025926A KR1020187003126A KR20187003126A KR20180025926A KR 20180025926 A KR20180025926 A KR 20180025926A KR 1020187003126 A KR1020187003126 A KR 1020187003126A KR 20187003126 A KR20187003126 A KR 20187003126A KR 20180025926 A KR20180025926 A KR 20180025926A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- mmol
- hiv
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 22
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 title description 27
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- -1 homopiperidinyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 10
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 claims description 3
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical group C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 claims description 3
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOZPAKAYGQIDBT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2,6-dimethyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC=1NC(C)=C(Br)C(=O)C=1Br XOZPAKAYGQIDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 4
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNCC1 IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GORVAARMRZRDCV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-4-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-2,6-dimethyl-1H-pyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound BrC=1C(=CC(NC=1C)(CC(=O)O)C)N1CCC(CC1)(C)C GORVAARMRZRDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJYGLIBXIXQRHZ-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-4-ylethanol Chemical compound OCCN1CCSCC1 QJYGLIBXIXQRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKODPGBBYKAAFB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NCCC2=N1 IKODPGBBYKAAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 2
- VWNDZBVCAYDOKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromo-4-chloro-2,6-dimethylpyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound BrC=1C(=C(C(=NC1C)C)C(C(=O)OCC)=O)Cl VWNDZBVCAYDOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *C1c2c(*)c(*)c(*)nc2*=C1O Chemical compound *C1c2c(*)c(*)c(*)nc2*=C1O 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBZIZGMAVRJPN-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCN1 ADBZIZGMAVRJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBXWSNGDUIKIQJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2-benzothiophene 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC=C2CS(=O)(=O)CC2=C1 RBXWSNGDUIKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2CNNC2=C1 QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAFLUMTYHBEHE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=N1 PRAFLUMTYHBEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical group O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanol Chemical compound OCCC1CCCCC1 QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1OC2CNC1C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIWXQYRQAPGSCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2,6-dimethyl-1H-pyridin-4-one hydrobromide Chemical compound Br.Cc1[nH]c(C)c(Br)c(=O)c1Br MIWXQYRQAPGSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOGWSXQURLBNE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-chloro-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=NC(C)=C(Br)C(Cl)=C1Br SFOGWSXQURLBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJZHTFUDWUVBC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)cyclobutan-1-ol Chemical compound C1C(O)CC1C1=CC=C(F)C=C1 QFJZHTFUDWUVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- MXBKCOLSUUYOHT-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-indazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNC2=CC=CC=C12 MXBKCOLSUUYOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDYPIOYVMUIWGX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 GDYPIOYVMUIWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSQIGHIYGAPXCW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 KSQIGHIYGAPXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 4-[(1r,3as,5ar,5br,7ar,11as,11br,13ar,13br)-3a-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethylamino]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl]benzoic acid Chemical group C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]3[C@@]([C@@]2(CC[C@H]1C1(C)C)C)(C)CC[C@]2(CC[C@H]([C@H]32)C(=C)C)NCCN2CCS(=O)(=O)CC2)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSINZLLLLCUKJH-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexanemethanol Chemical compound CC1CCC(CO)CC1 OSINZLLLLCUKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOFJVUQBKQTXRM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-c]pyridazine Chemical compound C1=NN=C2NCCC2=C1 ZOFJVUQBKQTXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANGDCFLXUDHDI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NCCC2=C1 PANGDCFLXUDHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- DQQKAUDFVIRDDW-HKBQPEDESA-N CC(C)(C)O[C@H](C(O)=O)c(c(C)nc(C)c1-c(cc2)ccc2OCCC2CCCCC2)c1N1CCC(C)(C)CC1 Chemical compound CC(C)(C)O[C@H](C(O)=O)c(c(C)nc(C)c1-c(cc2)ccc2OCCC2CCCCC2)c1N1CCC(C)(C)CC1 DQQKAUDFVIRDDW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- MMHFKWYOLOEWLE-HKBQPEDESA-N CC1CCN(CCOc(cc2)ccc2-c2c(C)nc(C)c([C@@H](C(O)=O)OC(C)(C)C)c2N2CCC(C)(C)CC2)CC1 Chemical compound CC1CCN(CCOc(cc2)ccc2-c2c(C)nc(C)c([C@@H](C(O)=O)OC(C)(C)C)c2N2CCC(C)(C)CC2)CC1 MMHFKWYOLOEWLE-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940126154 HIV entry inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940126252 HIV maturation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LODBGQJMMRNBAT-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(NCC1)N=CC=C2.S2NCC1=C2C=CC=C1 Chemical compound O1C2=C(NCC1)N=CC=C2.S2NCC1=C2C=CC=C1 LODBGQJMMRNBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124425 anti-infective immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000006208 butylation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012677 causal agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;bromide Chemical compound Br[Cu].CSC PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000010459 dolomite Substances 0.000 description 1
- 229910000514 dolomite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 description 1
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical group C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700004028 nef Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150023385 nef gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWAXTRYEYUTSAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethaneperoxoate Chemical compound CC(=O)OOC(C)(C)C SWAXTRYEYUTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009102 tybost Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
화학식 I의 화합물, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물을 제조하기 위한 방법 및 HIV 인테그라제를 억제하고, HIV 또는 AIDS에 감염된 사람들을 치료하는데 있어서의 이들의 용도가 개시된다:
Description
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2015년 7월 8일 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/189,975의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 HIV의 신규 억제제, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 HIV 감염의 치료에서 이들 화합물을 이용하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 기재되는 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 면역계의 파괴 및 생명을 위협하는 기회 감염에 대항할 수 없음을 특징으로 하는 치명적 질병인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인이 되는 병인학적 제제로서 확인되었다. 최근의 통계는 전세계적으로 추정되는 3,530만 명의 사람들이 바이러스에 감염된 것을 나타낸다(UNAIDS: Global HIV/AIDS Epidemic에 보고됨, 2013). 이미 많은 수의 감염된 개인에 더하여, 바이러스는 지속적으로 전염된다. 2013년 그 해에만 340만 건에 가까운 새로운 감염이 2013년 시점에서 추정되었다. 같은 해에, HIV 및 AIDS와 관련된 약 160만 명이 사망하였다.
HIV-감염된 개인에 대한 현재의 요법은 승인된 항-레트로바이러스 제제의 조합으로 구성된다. 24종 이상의 약물이 단일 제제 또는 고정 용량 조합 또는 단일 정제 요법으로서 현재 HIV 감염에 대해 승인되었으며, 후자의 둘은 2-4개의 승인된 제제를 함유한다. 이들 제제는 바이러스 복제 주기 동안 바이러스 효소 또는 바이러스 단백질의 기능을 표적으로 하는 다수의 상이한 부류에 속한다. 따라서, 제제는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제(PI), 인테그라제 억제제(INI), 또는 진입 억제제(하나는 숙주 CCR5 단백질을 표적으로 하는 마라비록(maraviroc)인 반면, 나머지인 엔푸버티드(enfuvirtide)는 바이러스 gp160 단백질의 gp41 영역을 표적으로 하는 펩티드임)로 분류된다. 또한, 항바이러스 활성을 갖지 않는 약동학적 향상제, 즉, 상표명 TYBOST™(코비시스타트(cobicistat)) 정제로 Gilead Sciences, Inc.로부터 이용가능한 코비시스타트는 최근에 부스팅으로부터 이익을 얻을 수 있는 특정한 항레트로바이러스 제제(ARV)와 조합하여 사용하도록 승인되었다.
조합 요법이 널리 이용되는 미국에서는, HIV-관련 사망자의 수가 급격히 감소되었다(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860).
불행히도, 모든 환자가 반응하는 것은 아니며, 많은 수의 환자가 이러한 요법에 실패한다. 사실, 최초 연구는 환자의 약 30-50%가 억제 조합에서 적어도 1종의 약물에 궁극적으로 실패함을 암시한다. 대부분의 경우 치료 실패는 바이러스 내성의 출현에 의해 야기된다. 바이러스 내성은 차례로 바이러스 중합효소와 관련된 비교적 높은 바이러스 돌연변이율 및 HIV-감염된 개인이 이의 처방된 의약을 복용하는데 있어서의 준수의 결여와 조합된 감염 과정 동안 HIV-1의 복제율에 의해 야기된다. 명백히, 바람직하게는 현재 승인된 약물에 이미 내성인 바이러스에 대해 활성을 갖는 새로운 항바이러스제가 필요하다. 다른 중요한 요인은 많은 현재 승인된 약물보다 개선된 안전성 및 더욱 편리한 투여 요법을 포함한다.
HIV 복제를 억제하는 화합물이 개시되었다. 예를 들어, 다음의 특허 출원을 참조한다: WO2007131350호, WO2009062285호, WO2009062288호, WO2009062289호, WO2009062308호, WO2010130034호, WO2010130842호, WO2011015641호, WO2011076765호, WO2012033735호, WO2013123148호, WO2013134113호, WO2014164467호, WO2014159959호, 및 WO2015126726호.
당 분야에 현재 필요한 것은 HIV 치료에 신규하고 유용한 추가 화합물이다. 또한, 이들 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 이들의 작용 메커니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련하여 약학적 용도에 대한 이점을 제공할 수 있다. 또한, 이들 화합물을 사용하는 새로운 제형 및 치료 방법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 약학적 조성물, 및 HIV를 억제하고, HIV 또는 AIDS에 감염된 사람들을 치료하는데 있어서의 이들의 용도를 포함한다.
본 발명에 의해, 신규하고 HIV의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이 이제 가능하다. 추가로, 화합물은, 예를 들어, 이들의 작용 메커니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련된 약학적 용도에 이점을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 HIV 인테그라제를 억제하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법이 본 발명에 따라 또한 제공된다.
본 발명은 이들 뿐만 아니라 이후에 기재되는 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
발명의 설명
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 0-3개의 할로 또는 알콕시기로 선택적으로 치환되는 2 내지 10개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 0-3개의 할로 또는 알콕시기로 선택적으로 치환되는 2 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
"아릴"은 융합되고/되거나 결합되고, 적어도 하나 또는 이의 조합이 방향족인 1-3개의 고리로 구성된 카르보사이클릭기를 의미한다. 비-방향족 카르보사이클릭 부분은 존재시 C3 내지 C7 알킬기로 구성될 것이다. 방향족기의 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸 및 사이클로프로필페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴기는 기 내의 임의의 치환 가능한 탄소 원자를 통해 모(parent) 구조에 부착될 수 있다.
"아릴알킬"은 1 내지 2개의 아릴기에 부착되고, 알킬 모이어티를 통해 모 구조에 연결된 C1-C5 알킬기이다. 예로는 n = 1-5인 -(CH2)nPh, -CH(CH3)Ph, -CH(Ph)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴옥시"는 산소에 의해 모 구조에 부착된 아릴기이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로에서 퍼할로까지 모든 할로겐화된 이성질체를 포함한다.
"헤테로아릴"은 하기에 정의되는 헤테로사이클릭기의 부분집합이며, 적어도 하나 또는 이의 조합이 방향족이며, 방향족 기가 산소, 질소 또는 황의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 원자를 함유하는 1-3개의 고리로 구성된다.
"헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭"은 탄소, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 다른 원자로 구성된 1-3개의 고리의 사이클릭기를 의미한다. 상기 고리는 직접 또는 스피로 부착을 통해 브릿징되고/되거나, 융합되고/되거나, 결합될 수 있으며, 하나 또는 이의 조합이 방향족임을 옵션으로 한다. 예로는 아자인돌, 아자인돌린, 아제티딘, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔릴, 벤조이소티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 카르바졸, 크로만, 디할로벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조[1,4]옥사진, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜 2,2-디옥사이드, 2,3-디아히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체, 푸라닐페닐, 이미다졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀리논, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 모르폴린, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥사디아졸-페닐, 옥사졸, 페닐아즈티딘, 페닐인다졸, 페닐피페리딘, 페닐피페리진, 페닐옥사졸, 페닐피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 피리디닐페닐, 피리디닐피롤리딘, 피리미딘, 피리미디닐페닐, 피라졸-페닐, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 피롤, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 테트라하이드로퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘, 1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥사이드, 티오펜, 티오페닐페닐, 트리아졸, 또는 트리아졸론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릭기는 기 내의 임의의 적합한 원자를 통해 모 구조에 부착되어 안정적인 화합물을 생성시킬 수 있다.
기재된 헤테로사이클릭 예의 부분집합이 위치이성질체를 포함하는 것이 이해된다. 예를 들어, "아자인돌"은 다음과 같은 위치이성질체 중 임의의 위치이성질체를 나타낸다: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘. 또한, 예를 들어, "5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체"에서와 같은 "위치이성질체 변이체" 표기법은 또한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-c]피리다진, 1H-피롤로[2,3-d]피리다진, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진, 및 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함할 것이다. 유사하게, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체는 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진을 포함할 것이다. "위치이성질체 변이체" 표기법의 결여는 어떤 식으로든 청구 범위를 기재된 예로만 제한하지 않음이 또한 이해된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 C1-C5 알킬기를 통해 모 구조에 부착된 헤테로사이클릴 모이어티이다. 예로는 n이 1-5이고, RZ가 벤즈이미다졸, 이미다졸, 인다졸, 이소옥사졸, 페닐-피라졸, 피리딘, 퀴놀린, 티아졸, 트리아졸, 트리아졸론, 옥사디아졸로부터 선택되는 -(CH2)n-RZ 또는 -CH(CH3)-(RZ)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
탄화수소 모이어티(예를 들어, 알콕시)를 갖는 용어는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 부분에 대한 선형 및 분지형 이성질체를 포함한다.
결합 및 위치 결합 관계는 유기 화학 종사자가 이해하는 바와 같이 안정적인 관계이다.
괄호(Parenthetic) 및 다중괄호(multiparenthetic) 용어는 당업자에게 결합 상관관계를 명확하게 하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
다중 고리 시스템(예를 들어, 바이사이클릭 고리 시스템) 상의 변수 위치에서 결합하기 위해 화학 도면에 의해 예시되는 치환기는 첨부하기 위해 그려지는 고리에 결합하는 것으로 의도된다. 괄호 및 다중괄호 용어는 당업자에게 결합 상관관계를 명확하게 하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
화학식 I의 화합물과 적어도 하나의 항-HIV 제제의 투여에 대해 언급하는 "조합", "공동투여", "동시" 및 유사한 용어는 성분들이 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 항레트로바이러스 요법 또는 고강도 항레트로바이러스 요법("HAART")의 조합의 일부인 것을 의미한다.
"치료적으로 효과적인"은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 환자에게 이점을 제공하는데 필요한 제제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료 목적은 바이러스 부하의 억제, 면역 기능의 회복 및 보존, 삶의 질 개선, 및 HIV-관련 이환률 및 사망률의 감소이다.
"환자"는 HIV 바이러스에 감염된 사람을 의미한다.
"치료", "요법", "섭생법", "HIV 감염", "ARC," "AIDS" 및 관련 용어는 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본원에서 구체적으로 기재되지 않은 용어는 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되고 받아들여지는 의미를 갖는다.
본 발명은 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 반대이온이 화합물의 생리 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 약리학적 등가물로 그대로 작용하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 이용 가능한 시약을 이용하는 일반 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 지노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐사이클로헥실아민, 피페라진, 포타슘, 소듐, 트로메타민, 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함하는 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체를 제조하고 분리하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 달리 사용되는 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 이용하는 본원에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어, 생물학적 활성을 결정하는데 있어서의 기준 및 시약으로 사용될 수 있다. 안정한 동위원소의 경우, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시킬 잠재성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R2는 (R6O)페닐, (R7O)페닐 또는 (R8O)페닐로부터 선택되고;
R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 알킬이고;
R6는 ((R9)(R10)N)C2-5알킬이고;
R7은 알킬, (사이클로알킬)알킬, ((알킬)사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고, 0-1개의 Ar1 치환기로 추가로 치환되며;
R8은 인다닐 또는 크로마닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 함께 취해진 R9 및 R10은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥사이드티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 0-2개의 알킬 치환기 및 0-1개의 Ar1 또는 0-1개의 (Ar1)C1-3-알킬 치환기로 치환되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 화합물에 대해, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 Ar1을 포함하는 변수 치환기의 임의의 예의 범위는 변수 치환기의 임의의 다른 예의 범위와 독립적으로 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 다양한 양태의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, R1은 알킬이고; R3는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐이다.
본 발명의 일 양태에서, R2는 (R6O)페닐이고; R3는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐이다.
본 발명의 일 양태에서, R1은 알킬이고; R2는 (R7O)페닐이고; R3는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐이다.
본 발명의 일 양태에서, R1은 알킬이고; R2는 (R8O)페닐이고; R3는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐이다.
본 발명의 일 양태에서, R3는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐이다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 알킬이고;
R2는 (R6O)페닐, (R7O)페닐 또는 (R8O)페닐로부터 선택되고;
R3는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 알킬이고;
R6는 ((R9)(R10)N)C2-5알킬이고;
R7은 알킬, (사이클로알킬)알킬, ((알킬)사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고, 0-1개의 Ar1 치환기로 추가로 치환되며;
R8은 인다닐 또는 크로마닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 또는 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, R2는 (R6O)페닐이다. 본 발명의 일 양태에서, R2는 (R7O)페닐이다. 본 발명의 일 양태에서, R2는 (R8O)페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, 치료량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 조성물이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 조성물은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 돌루테그라버(dolutegravir)이다.
본 발명의 일 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 방법은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 돌루테그라버이다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 화학식 I의 화합물 전에, 화학식 I의 화합물과 동시에, 또는 화학식 I의 화합물 이후에 환자에게 투여된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-(크로만-4-일옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-((4-메틸사이클로헥실)메톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)메톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-티오모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(3-(4-플루오로페닐)사이클로부톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산; 및
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산; 및
이의 약학적으로 허용되는 염.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 통상적으로 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체로 구성되며, 통상적인 부형제 및/또는 희석제를 함유할 수 있다. 치료적 유효량은 의미 있는 환자 이익을 제공하기 위해 필요한 양이다. 약학적으로 허용되는 담체는 허용 가능한 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지, 및 분말뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭서, 및 용액을 포함하는 모든 일반적인 고체 및 액체 형태를 포함한다. 조성물은 이용 가능한 제형화 기술, 및 조성물에 일반적으로 사용되는 부형제(예를 들어, 결합제 및 습윤제) 및 비히클(예를 들어, 물 및 알콜)을 이용하여 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]을 참조한다.
투여량 단위로 일반적으로 제형화되는 고체 조성물 및 용량 당 약 1 내지 1000 밀리그램("mg")의 활성 성분을 제공하는 조성물이 통상적이다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 해당 부류의 제제와 유사한 단위 범위 내로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 일반적으로 투여 단위 범위 내로 존재한다. 일반적으로, 액체 조성물은 밀리리터 당 약 1-100 밀리그램("mg/mL")의 단위 투여 범위 내로 존재할 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 해당 부류의 제제와 유사한 단위 범위 내로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 1-100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포함하며; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 항레트로바이러스 제제와 유사할 것이다. 통상적으로, 일일 용량은 매일 체중 킬로그램 당 약 1-100 밀리그램("mg/kg")일 것이다. 일반적으로, 더 많은 화합물이 경구적으로 필요하고, 비경구적으로 덜 필요하다. 그러나, 특정 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 HIV에 대한 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이다.
본 발명은 또한 화합물이 조합 요법으로 제공되는 방법을 포함한다. 즉, 화합물은 AIDS 및 HIV 감염을 치료하는데 유용한 다른 제제와 함께, 그러나 별개로 사용될 수 있다. 화합물은 또한 화합물 및 하나 이상의 다른 제제가 물리적으로 고정-용량 조합(FDC)으로 함께 조합되는 조합 요법에서 사용될 수 있다. 이들 제제 중 일부는 HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 발아 및 성숙 억제제, HIV 캡시드 억제제, 항감염제, 및 면역조절물질, 예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 항체 등을 포함한다. 이들 조합 방법에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 다른 제제와 함께 매일 약 1-100 mg/kg 체중의 일일 용량으로 제공될 것이다. 다른 제제는 일반적으로 치료적으로 사용되는 양으로 제공될 것이다. 그러나, 특정 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 아바카버(abacavir), 디다노신(didanosine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 라미부딘(lamivudine), 스타부딘(stavudine), 테노포버(tenofovir), 잘시타빈(zalcitabine), 및 지도부딘(zidovudine)을 포함한다.
비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 델라버딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 에트리비린(etrivirine), 네비라핀(nevirapine), 및 릴피비린(rilpivirine)을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나버(amprenavir), 아타자나버(atazanavir), 다루나버(darunavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 인디나버(indinavir), 로피나버(lopinavir), 넬피나버(nelfinavir), 리토나버(ritonavir), 사퀴나버(saquinavir) 및, 티프라나버(tipranavir)를 포함한다.
HIV 융합 억제제의 예는 엔푸버티드(enfuvirtide) 또는 T-1249이다.
HIV 진입 억제제의 예는 마라비록(maraviroc)이다.
HIV 인테그라제 억제제의 예는 돌루테그라버(dolutegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), 또는 랄테그라버(raltegravir)를 포함한다.
HIV 부착 억제제의 예는 포스템사버(fostemsavir)이다.
HIV 성숙 억제제의 예는 하기 구조를 갖는 BMS-955176이다:
따라서, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 함께 AIDS의 치료에서 유용한 하나 이상의 제제의 조합이 본원에서 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절물질, 항감염제, 또는 백신, 예를 들어, 하기의 비제한적인 표 내의 것과 조합하여 노출 전 및/또는 노출 후 어느 기간에든지 효과적으로 투여될 수 있다:
항바이러스제
면역조절물질
항감염제
합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식의 것들을 포함하고, 특정 구현예 섹션 내에 있는 당 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 변수 넘버링은 청구항 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 변수 넘버링과 구별되며, 이와 혼동되어선 안 된다. 반응식 내의 변수는 단지 본 발명의 화합물의 일부를 제조하는 방법을 예시하는 것을 의미한다. 본 개시는 전술한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 상기 실시예는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 하고, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구항을 참조하며, 따라서 청구항의 의미 및 균등 범위 내에 있는 모든 변화가 포함되는 것으로 의도된다.
반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 일반적으로 당 분야에서 사용되는 관례를 따른다. 본 명세서 및 실시예에서 사용되는 화학 약어는 다음과 같이 정의된다: "KHMDS"는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드이고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이고; "HATU"는 O-(t-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; "MeOH"는 메탄올이고; "Ar"은 아릴이고; "TFA"는 트리플루오로아세트산이고; "DMSO"는 디메틸설폭시드이고; "h"는 시간이고; "rt"는 실온 또는 체류 시간(문맥이 지정함)이고; "min"은 분이고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고; "THF"는 테트라하이드로푸란이고; "Et2O"는 디에틸 에테르이고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘이고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄이고; "ACN"은 아세토니트릴이고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄이고; "HOBt"는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민이다.
본원에서 사용되는 특정한 다른 약어는 다음과 같이 정의된다: "1 x"는 1회이고, "2 x"는 2회이고, "3 x"는 3회이고, "℃"는 섭씨 온도이고; "eq"는 당량 또는 당량들이고; "g"는 그램 또는 그램들이고, "mg"은 밀리그램 또는 밀리그램들이고, "L"은 리터 또는 리터들이고, "mL"는 밀리리터 또는 밀리리터들이고, "μL"는 마이크로리터 또는 마이크로리터들이고, "N"은 노말이고, "M"은 몰이고, "mmol"은 밀리몰 또는 밀리몰들이고, "atm"은 대기이고, "psi"는 제곱 인치 당 파운드이고, "conc."는 농축물이고, "sat" 또는 "sat'd"는 포화이고, "MW"는 분자량이고, "mp"는 융점이고, "ee"는 거울상 초과량이고, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량분광법이고, "ESI"는 전기분무 이온화 질량분광법이고, "HR"은 고해상도이고, "HRMS"는 고해상도 질량분광법이고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량분광법이고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피이고, "RP HPLC"는 역상 HPLC이고, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피이고, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법이고, "1H"는 양성자이고, "δ"는 델타이고, "s"는 싱글렛(singlet)이고, "d"는 더블렛(doublet)이고, "t"는 트리플렛(triplet)이고, "q"는 쿼텟(quartet)이고, "m"은 멀티플렛(multiplet)이고, "br"은 브로드(broad)이고, "Hz"는 헤르츠이고, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
본 발명의 일부 화합물은 반응식 I에 개요된 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자는, 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물이 반응식 I에 따라 적절히 치환된 헤테로사이클 I-1로부터 합성될 수 있음을 인지할 것이다. 화합물 I-1 및 I-6는 상업적으로 이용 가능하거나 당 분야에 널리 공지된 반응에 의해 합성될 수 있다. 화합물 I-1의 브롬을 이용한 처리는 디브로모 중간체 I-2를 생성시켰고, 이는 POCl3와의 반응에 의해 클로로피리딘 I-3으로 전환되었다. 촉매 구리(I) 브로마이드 디메틸설파이드 복합체의 존재하에서 중간체 I-3과 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 반응시킨 후 알킬 2-클로로-2-옥소아세테이트를 반응시키는 것을 포함하는 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 I-3는 케토에스테르 I-5로 편리하게 전환되었다. 유기 염기, 예를 들어, 휘니그 염기(Hunig's base)의 존재하에서 아민 1-5과 중간체 1-6의 커플링은 중간체 I-7을 생성시켰다. 카테콜보란을 이용한 케토에스테르 I-7의 I-8과 같은 키랄 루이스산 매개 환원은 키랄 알콜 I-9을 생성시켰다. 3차-부틸 아세테이트 및 과염소산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 널리 공지된 조건에 의한 알콜 I-9의 3차 부틸화는 중간체 I-10을 생성시켰다. 중간체 I-10은 중간체 I-10과 R6B(OR)2 사이의 스즈키 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 I-11로 편리하게 전환되었다. 당 분야에 널리 공지된 보로네이트 또는 보론산 커플링 시약은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 반응에 의해 제조된다. 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용한 중간체 I-11의 가수분해는 카르복실산 I-12을 생성시켰다.
반응식 I
본 발명의 일부 화합물은 반응식 II에 개요된 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자는, 예를 들어, 중간체 I-10이 중간체 I-10과 II-1 사이의 스즈키 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 II-2로 편리하게 전환될 수 있음을 인지할 것이다. II-2에서의 보호기의 분해는 페놀 II-3를 생성시켰다. 페놀 II-3의 알킬화는 중간체 II-4를 제공하기 위한 미츠노부 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용하여 달성되었다. 문헌에서 널리 공지된 조건을 이용한 중간체 II-4의 가수분해는 카르복실산 II-5를 생성시켰다.
반응식 II
본원에 기재된 화합물은 기재된 적절한 용매 시스템을 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서의 정상상 컬럼 크로마토그래피에 의해 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 정제되었다. 본 실험 섹션에서 언급된 분취용 HPLC 정제는 다음과 같은 이동상을 이용하여 Sunfire Prep C18 ODB 컬럼(5 μm; 19 또는 30 X 100 mm) 또는 Waters Xbridge 컬럼(5 μM; 19 또는 30 X 100 mm) 상에서의 구배 용리로 수행되었다: 이동상 A: 10 mM NH4OAc를 갖는 9:1의 H2O/아세토니트릴 및 이동상 B : A: 10 mM NH4OAc를 갖는 9:1의 아세토니트릴/H2O; 또는 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 9:1의 H2O/아세토니트릴 및 이동상 B : A: 0.1% TFA를 갖는 9:1의 아세토니트릴/H2O; 또는 이동상 A: 20 mM NH4OAc를 갖는 물 및 이동상 B: 20 mM NH4OAc를 갖는 95:5의 MeOH/H2O.
3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올: 기계 교반기, 투입 깔때기 및 응축기가 장착된 3-넥 R.B-플라스크에 2,6-디메틸피리딘-4-올(100 g, 812 mmol), CH2Cl2(1000 mL) 및 MeOH(120 mL)를 충전시켰다. 생성된 연한 갈색 또는 황갈색 용액에 터트-BuNH2(176 ml, 1665 mmol)를 첨가하고, 5-10℃(얼음-물)에서 유지되는 수조에서 냉각시키고, 70분에 걸쳐 Br2(84 ml, 1624 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 저온 수조를 제거하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 연한 오렌지색 슬러리를 여과시키고, 필터 케이크를 에테르(250 mL)로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올, 하이드로브로마이드(280.75 g, 776 mmol, 96% 수율)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9.
대안적 절차: 브롬(72.8 mL, 1.4 mol)을 디클로로메탄(1 L) 및 메탄올(100 mL) 중 2,6-디메틸피리딘-4-올(87 g, 706 mmol) 및 4-메틸모르폴린(156 mL, 1.4 mol)의 기계적으로 교반된 저온(얼음-물 수조) 용액에 60분에 걸쳐 투입 깔때기를 통해 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 모니터링을 기초로 하여 추가 브롬(약 15 mL)을 첨가하였다. 생성물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올(176.8 g, 88%)을 생성시켰다.
3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘: 트리에틸아민(28.8 mL, 206 mmol)을 클로로포름(450 mL) 중 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올(58 g, 206 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(57.7 mL, 619 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간, 그 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 분리시키고, 하우스 진공(house vacuum), 그 후 고진공 하에서 즉시 농축시켰다. 외형은 크림색 고체였고, 이를 톨루엔(2x100 mL)과 공비시키고, 10분 동안 얼음(200 g)으로 처리하고, NaHCO3(분말), 및 1N NaOH 용액으로 조심스럽게 중화시키고, DCM(2 X 400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 베이지색 고체를 획득하였고, 이를 헥산으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸-피리딘 52.74 g(85.1%)을 생성시켰다. 헥산의 농축으로 3.5 g의 덜 순수한 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 6H). LCMS (M+H) = 300.0.
에틸 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 5분에 걸쳐 -30℃에서 THF(50 mL) 중 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘(14.94 g, 49.9 mmol) 및 Cu(I)Br Me2S(0.513 g, 2.495 mmol)의 교반된 혼합물에 2M iPrMgCl/THF(26.2 ml, 52.4 mmol)를 적가하였다. 이후, 생성된 슬러리를 30분에 걸쳐 -10℃로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 균질한 갈색 반응 혼합물을 -30℃에서 유지된 THF(50 mL) 중 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(6.14 ml, 54.9 mmol, 용액을 통해 N2를 버블링시킴으로써 5분 동안 탈기됨)의 용액으로 캐뉼라를 통해 신속하게 옮겼다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 가온시키면서 교반(1.5시간)하였다. 이후, Et2O(200 mL)에 취하고, 1:1 포화 Na2CO3/1M NH4Cl(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜, 갈색 점성 오일을 생성시켰다. 2.5, 5 및 7.5% EtOAc/Hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 백색 고체로서 에틸 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(14.37 g, 44.8 mmol, 90% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 322.1.
에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 실온에서 무수 CH3CN(40 mL) 중 4,4-디메틸피페리딘(1.245 g, 11.00 mmol) 및 DIEA(3.49 ml, 20.00 mmol)의 용액에 에틸 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(3.21 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 미리 가열된 오일 배쓰(80℃)에 넣었다. 22시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 각각 1리터의 2.5, 5, 7.5 및 10% EtOAc/Hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.846 g, 7.16 mmol, 71.6% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67-2.75 (br.s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.00 (s, 6H). LCMS (M+H) = 399.4.
(S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: -35℃에서 톨루엔(30 mL) 중 에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.25 g, 5.66 mmol) 및 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(0.314 g, 1.133 mmol)의 교반된 황색 용액에 10분에 걸쳐 50% 카테콜보란(1.819 ml, 8.49 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -15℃로 천천히 가온시킨 후, -15℃에서 2시간 동안 방치하였다. 이후, EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 강하게 교반하고, 수성층을 분리시킴으로써 포화 Na2CO3(4 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축시키고, 10, 20 및 25% EtOAc/Hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 약 10%의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트로 오염된 원하는 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(2.2596 g, 5.66 mmol, 100% 수율)를 생성시켰다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.29 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 2.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.71 (td, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.42 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 401.3.
(S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: CH2Cl2(100 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(2.45 g, 6.14 mmol) 및 70% HClO4(1.054 ml, 12.27 mmol)의 교반된 얼음-냉각된 황색 혼합물을 반응 혼합물을 통해 버블링(10분)시킴으로써 이소부틸렌 가스로 포화시켰다. 2시간 후, 저온 배쓰를 제거하고, 혼탁한 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 시점에서의 LCMS는 4:1의 생성물 대 sm을 나타내었다. 따라서, 실온에서 이소부틸렌으로 포화시키고(5분), 추가 24시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 Na2CO3(30 mL)로 중화시키고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2(25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 5, 10, 15, 20 및 40% EtOAc/hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(2.3074 g, 5.07 mmol, 83% 수율): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.19 (br. s., 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.04 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LCMS (M+H) = 457.4; 및 담황색 페이스트로서 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(0.3 g, 0.751 mmol, 12.24% 수율)를 생성시켰다: LCMS (M+H) = 401.3.
(S)-에틸 2-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: DMF(10 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.514 g, 1.129 mmol), (4-(벤질옥시)페닐)보론산(0.515 g, 2.257 mmol) 및 2M Na2CO3(1.693 ml, 3.39 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph3P)4(0.065 g, 0.056 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 110℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 넣었다. 2시간 후에, 냉각시키고, 에테르(50 mL)로 희석시키고, 물(4 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 10, 20 및 30% EtOAc/Hex을 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (S)-에틸 2-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.4345 g, 0.778 mmol, 68.9% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.51 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.13-5.20 (m, 2H), 4.26 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 4.17 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.56 (dt, J=4.6, 12.9 Hz, 2H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (br. s., 1H), 1.05-1.11 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+H) 559.5.
(S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: EtOAc(25 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.434 g, 0.777 mmol) 및 10% Pd/C(0.083 g, 0.078 mmol)의 혼합물을 비우고 H2로 3회 방출시키고, 풍선 H2 대기하에 h 동안 방치하였다. 이후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.36 g, 0.768 mmol, 99% 수율)를 수득하였고, 이것을 정제 없이 후속 반응에서 이용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.94 (tdd, J=2.2, 4.4, 6.4 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.19 (qd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.18-1.20 (m, 1H), 1.09 (d, J=9.9 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 469.3.
대안적 절차: 1,4-디옥산(50 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(2.5 g, 5.49 mmol), (4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)보론산(2.77 g, 10.98 mmol) 및 2M Na2CO3(6.86 mL, 13.72 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph3P)4(0.317 g, 0.274 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 90℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 넣었다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 물(4 x 25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 갈색 잔류물을 THF (50 mL) 중 1M TBAF(10.98 mL, 10.98 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 농축시키고, Biotage(5-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(1.6 g, 3.41 mmol, 62.2% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H) = 469.3.
실시예 1
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산: THF(5 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(30.8 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(33.6 mg, 0.128 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.020 mL, 0.128 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산(2.1 mg, 3.71 μmol, 8.68% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.36 (br. s., 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (br. s., 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). 피페리딘의 8H는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 567.5
실시예 2
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 2-사이클로헥실에탄올(27.4 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD (0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH (1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(6.3 mg, 0.011 mmol, 26.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.80 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.75 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 5H), 1.49 (br. s., 2H), 1.35 - 1.16 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 1.05 - 0.91 (m, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 551.25.
실시예 3
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-(크로만-4-일옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 크로만-4-올(32.0 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18 h 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-(크로만-4-일옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(7.1 mg, 0.012 mmol, 29.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.55-3.25 (m., 2H), 2.82 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 1.95 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.04 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.86 (s., 3H), 0.63 (d, J=13.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 573.20.
실시예 4
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 2-(피페리딘-1-일)에탄올(27.6 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산(13.8 mg, 0.025 mmol, 58.6% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.30 (br. s., 2H), 2.80 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.68 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 6H), 2.17 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H),1.56 - 1.44 (m, 5H), 1.38 (br. s., 2H), 1.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 552.5.
실시예 5
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 2-모르폴리노에탄올(28.0 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산(8.8 mg, 0.016 mmol, 37.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.28 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.71 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.48 (br. s., 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). 피페리딘의 4H는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 554.5.
실시예 6
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 2-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에탄올(50.2 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(8.8 mg, 0.013 mmol, 31.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.31 (br. s., 2H), 3.07 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.47 (br. s., 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+H) = 658.35.
실시예 7
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄올(30.6 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산(5.7 mg, 10.07 μmol, 23.61% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 1H), 3.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.70 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.57 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s., 3H). 피페리딘의 4H는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 566.6.
실시예 8 및 9
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-((4-메틸사이클로헥실)메톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), (4-메틸사이클로헥실)메탄올(27.4 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-((4-메틸사이클로헥실)메톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산을 생성시켰다.
실시예 8: (2.2 mg, 3.99 μmol, 9.36% 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), ,2.78 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.65 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 5H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 551.5.
실시예 9: (1.3 mg, 2.360 μmol, 5.53% 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 3.91 (s, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 2.79 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.71 (d, J=11.7 Hz, 3H), 1.51 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J=15.4 Hz, 2H), 1.19 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 551.5.
실시예 10
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 2-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)에탄올(50.9 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(9.7 mg, 0.015 mmol, 34.4% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.30 (d, J=13.6 Hz, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.71 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.37 (br. s., 3H), 2.17 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). 피페리딘 및 피페라진의 10H는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 661.3.
실시예 11
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)메톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), (1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)메탄올(35.5 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(56.0 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)메톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(10.5 mg, 0.018 mmol, 41.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 5.75 (br. s., 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (br. s, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.06 - 0.97 (m, 3H), 0.93 (s, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 589.5.
실시예 12
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올(28.6 mg, 0.213 mmol) 및 Ph3P-수지(55.8 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.014 mL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.854 mL, 0.854 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(4-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)페닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(5.9 mg, 10.60 μmol, 24.83% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.16 (m, 5H), 7.07 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.29 (br. s., 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.82 (br. s., 1H), 2.44 (br. s., 3H), 2.18 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.04 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS (M+H) = 557.5.
실시예 13
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-티오모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.053 mmol), 2-티오모르폴리노에탄올(23.56 mg, 0.160 mmol) 및 Ph3P-수지(69.7 mg, 0.267 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.025 mL, 0.160 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(1.067 mL, 1.067 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(2-티오모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산(21.6 mg, 0.038 mmol, 71.1% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 3H), 5.85 (br. s., 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.24 (br. s., 1H), 2.84 - 2.71 (m, 8H), 2.64 - 2.58 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 570.6.
실시예 14
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.053 mmol), 4-(2-하이드록시에틸)티오모르폴린 1,1-디옥사이드(28.7 mg, 0.160 mmol) 및 Ph3P-수지(69.7 mg, 0.267 mmol)의 교반된 용액에 DEAD(0.025 mL, 0.160 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과시켜 폴리머를 제거하고, 농축시키고, MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(1.067 mL, 1.067 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(13.9 mg, 0.023 mmol, 43.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 3H), 5.85 (br. s., 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.10-3.06 (m, 8H), 2.95 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 2.06 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 602.6.
실시예 15
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(3-(4-플루오로페닐)사이클로부톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(3 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.107 mmol), 3-(4-플루오로페닐)사이클로부탄올(89 mg, 0.533 mmol) 및 Ph3P(140 mg, 0.533 mmol)의 교반된 용액에 DIAD(0.104 mL, 0.533 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 원하는 에스테르, LCMS (M+H) = 617.8를 생성시켰다. 에스테르를 MeOH(2 mL) 중 1N NaOH(0.533 mL, 0.533 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(3-(4-플루오로페닐)사이클로부톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(20 mg, 0.034 mmol, 31.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.28 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.80 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.16 (br. s., 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.48 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 589.4.
4-(4-플루오로페닐)사이클로헥산올: MeOH(5 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)사이클로헥사논(200 mg, 1.040 mmol)의 용액에 NaBH4(59.0 mg, 1.561 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 이후 잔류물을 Biotage(5-7% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4-(4-플루오로페닐)사이클로헥산올(150 mg, 0.772 mmol, 74.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.17 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 3.78 - 3.56 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 5H).
실시예 16
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(3 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.107 mmol), 4-(4-플루오로페닐)사이클로헥산올(104 mg, 0.533 mmol) 및 Ph3P(140 mg, 0.533 mmol)의 교반된 용액에 DIAD(0.104 mL, 0.533 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 원하는 에스테르, LCMS (M+H) = 645.5를 생성시켰다. 에스테르를 MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.533 mL, 0.533 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(20.6 mg, 0.033 mmol, 31.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 4H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 3.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.66 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.16 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.82 (br. s., 3H), 0.56 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 617.2.
실시예 17 및 18
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(3 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.107 mmol), 트랜스-2-(4-플루오로페닐)사이클로펜탄올(96 mg, 0.533 mmol, 제조에 대해 문헌[Shepherd, T. A. et. al. J. Med. Chem. 2002, 45, 2101-2111]참조) 및 Ph3P(140 mg, 0.533 mmol)의 교반된 용액에 DIAD(0.104 mL, 0.533 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 원하는 에스테르, LCMS (M+H) = 631.5를 생성시켰다. 에스테르를 MeOH(2 mL) 중 1N NaOH(0.533 mL, 0.533 mmol)로 75℃에서 16시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 생성시켰다.
실시예 17: 처음 용리되는 부분입체 이성질체. (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(3.4 mg, 5.64 μmol, 5.29% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.28 (br. s., 1H), 3.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.26 (d, J=16.9 Hz, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.57 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 603.1.
실시예 18: 두 번째 용리되는 부분입체 이성질체. (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(5.3 mg, 8.79 μmol, 8.24% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.95 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.27 (br. s., 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (dd, J=16.5, 7.3 Hz, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.57 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 603.2.
(2S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: THF(3 mL) 중 (S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(200 mg, 0.427 mmol), 4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-올(389 mg, 2.134 mmol, 제조에 대해 문헌[J. Med. Chem. 2011, 54, 8480-8500] 참조) 및 Ph3P(560 mg, 2.134 mmol)의 교반된 용액에 DIAD(0.415 mL, 2.134 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (2S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(130 mg, 0.205 mmol, 48.1% 수율)를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 생성시켰다. LCMS (M+H) = 633.5
실시예 19 및 20
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(3 mL) 중 (2S)-에틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(120 mg, 0.190 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.948 mL, 0.948 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 키랄 SFC에 의해 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 생성시켰다.
실시예 19: 처음 용리되는 부분입체 이성질체. (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(23.3 mg, 0.039 mmol, 20.32% 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.06 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.80 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.58 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 605.1.
실시예 20: 두 번째 용리되는 부분입체 이성질체. (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(24.4 mg, 0.040 mmol, 21.28% 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.85 (br. s., 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.07 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.18 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.26 (d, J=19.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.58 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 605.1.
생물학적 방법
HIV 복제의 억제: NL4-3로부터의 nef 유전자의 섹션이 레닐라(Renilla) 루시페라제 유전자로 대체된 재조합 NL-RLuc 프로바이러스 클론을 작제하였다. 이러한 바이러스는 충분히 감염성이 있으며, 세포 배양에서 다수 주기의 복제를 겪을 수 있다. 또한, 루시퍼러스(luciferous) 리포터는 바이러스 성장 및 결과로서 시험 화합물의 항바이러스 활성의 정도를 정량하기 위한 간단하고 용이한 방법을 제공한다. 플라스미드 pNLRLuc는 PvuII 부위에서 pUC18로 클로닝된 프로바이러스 NL-Rluc DNA를 함유한다. NL-RLuc 바이러스를 플라스미드 pNLRLuc를 이용한 293T 세포의 형질감염에 의해 제조하였다. 형질감염을 제조업체에 따라 Invitrogen(Carlsbad, CA)으로부터의 LipofectAMINE PLUS 키트를 이용하여 수행하고, 생성된 바이러스를 MT-2 세포에서 적정하였다. 감수성 분석을 위해, 적정된 바이러스를 이용하여 화합물의 존재하에서 MT-2 세포를 감염시키고, 인큐베이션 5일 후, 세포를 가공하고, 발현된 루시페라제의 양에 의해 바이러스 성장에 대해 정량하였다. 검정 배지는 10% 가열 비활성화된 우 태아 혈청(FBS), 100 유닛/ml의 페니실린 G/100 유닛/ml의 스트렙토마이신, 10 mM HEPES 완충액 pH 7.55 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 RPMI 1640이었다. 적어도 2회의 실험으로부터의 결과를 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 루시페라제를 Promega(Madison, WI)로부터의 Dual Luciferase 키트를 이용하여 정량하였다. 화합물에 대한 바이러스의 감수성을 화합물의 연속 희석액의 존재하에서의 인큐베이션에 의해 결정하였다. 50% 유효 농도(EC50)를 중간 유효 방정식의 지수 형태를 이용하여 계산하였다((Fa) = 1/[1+ (ED50/약물 농도)m])(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990). 결과는 표 1에 제시된다. A와 동등한 활성은 EC50 ≤ 100 nM를 갖는 화합물을 나타내는 반면, B 및 C는 100 nM 내지 1uM(B) 또는 >1uM(C)의 EC50을 갖는 화합물을 나타낸다.
표 1.
본 발명의 개시는 전술한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 이의 본질적 특성에서 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구체화될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되고, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구항을 참조하는 것이 바람직하며, 따라서 청구항의 의미 및 균등한 범위 내에 있는 모든 변화가 청구항에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R2는 (R6O)페닐, (R7O)페닐 또는 (R8O)페닐로부터 선택되고;
R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 알킬이고;
R6는 ((R9)(R10)N)C2-5알킬이고;
R7은 알킬, (사이클로알킬)알킬, ((알킬)사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고, 0-1개의 Ar1 치환기로 추가로 치환되며;
R8은 인다닐 또는 크로마닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 함께 취해진 R9 및 R10은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥사이드티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 0-2개의 알킬 치환기 및 0-1개의 Ar1 또는 0-1개의 (Ar1)C1-3-알킬 치환기로 치환되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이다. - 제1항에 있어서, R1이 알킬이고; R3가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 (R6O)페닐이고; R3가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 알킬이고; R2가 (R7O)페닐이고; R3가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 알킬이고; R2가 (R8O)페닐이고; R3가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
- 하기 화학식 I의 화합물:
상기 식에서,
R1은 알킬이고;
R2는 (R6O)페닐, (R7O)페닐 또는 (R8O)페닐로부터 선택되고;
R3는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 알킬이고;
R6는 ((R9)(R10)N)C2-5알킬이고;
R7은 알킬, (사이클로알킬)알킬, ((알킬)사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고, 0-1개의 Ar1 치환기로 추가로 치환되며;
R8은 인다닐 또는 크로마닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 또는 알킬로부터 선택된다. - 제7항에 있어서, R2가 (R6O)페닐인 화합물.
- 제7항에 있어서, R2가 (R7O)페닐인 화합물.
- 제7항에 있어서, R2가 (R8O)페닐인 화합물.
- 치료량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 조성물.
- 제11항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 다른 제제가 돌루테그라버(dolutegravir)인 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법.
- 제14항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제15항에 있어서, 다른 제제가 돌루테그라버인 방법.
- 제16항에 있어서, 다른 제제가 제1항의 화합물 전에, 제1항의 화합물과 동시에, 또는 제1항의 화합물 이후에 환자에게 투여되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562189975P | 2015-07-08 | 2015-07-08 | |
US62/189,975 | 2015-07-08 | ||
PCT/IB2016/054048 WO2017006260A1 (en) | 2015-07-08 | 2016-07-06 | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180025926A true KR20180025926A (ko) | 2018-03-09 |
Family
ID=56373096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187003126A KR20180025926A (ko) | 2015-07-08 | 2016-07-06 | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10221156B2 (ko) |
EP (1) | EP3319957A1 (ko) |
JP (1) | JP2018519348A (ko) |
KR (1) | KR20180025926A (ko) |
CN (1) | CN107835808A (ko) |
AU (1) | AU2016290151A1 (ko) |
BR (1) | BR112018000179A2 (ko) |
CA (1) | CA2991268A1 (ko) |
IL (1) | IL256449A (ko) |
RU (1) | RU2018102554A (ko) |
WO (1) | WO2017006260A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019244066A2 (en) * | 2018-06-19 | 2019-12-26 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7939545B2 (en) | 2006-05-16 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
KR20100108337A (ko) | 2007-11-15 | 2010-10-06 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 |
CA2705318C (en) | 2007-11-15 | 2013-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
JP5285709B2 (ja) | 2007-11-16 | 2013-09-11 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬 |
EP2220084B1 (en) | 2007-11-16 | 2014-02-19 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
US8338441B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
GB0913636D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
KR101483834B1 (ko) | 2009-12-23 | 2015-01-16 | 카트호리이케 유니버시타이트 로이펜 | 항바이러스 화합물 |
US8633200B2 (en) | 2010-09-08 | 2014-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
US8609653B2 (en) | 2011-07-15 | 2013-12-17 | Glaxosmithkline Llc | Azaindole compounds and methods for treating HIV |
US8629276B2 (en) | 2012-02-15 | 2014-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
US9034882B2 (en) | 2012-03-05 | 2015-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
EP2970273B1 (en) * | 2013-03-13 | 2017-03-01 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
CN105189511B (zh) | 2013-03-13 | 2017-05-24 | 百时美施贵宝公司 | 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 |
ES2623904T3 (es) | 2013-03-14 | 2017-07-12 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana |
US9193720B2 (en) * | 2014-02-20 | 2015-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
-
2016
- 2016-07-06 US US15/579,977 patent/US10221156B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-06 AU AU2016290151A patent/AU2016290151A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-06 JP JP2018500357A patent/JP2018519348A/ja active Pending
- 2016-07-06 CA CA2991268A patent/CA2991268A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-06 EP EP16736632.7A patent/EP3319957A1/en not_active Withdrawn
- 2016-07-06 CN CN201680039667.XA patent/CN107835808A/zh active Pending
- 2016-07-06 KR KR1020187003126A patent/KR20180025926A/ko unknown
- 2016-07-06 WO PCT/IB2016/054048 patent/WO2017006260A1/en active Application Filing
- 2016-07-06 BR BR112018000179A patent/BR112018000179A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-07-06 RU RU2018102554A patent/RU2018102554A/ru not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-12-20 IL IL256449A patent/IL256449A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017006260A1 (en) | 2017-01-12 |
RU2018102554A (ru) | 2019-08-08 |
CN107835808A (zh) | 2018-03-23 |
JP2018519348A (ja) | 2018-07-19 |
CA2991268A1 (en) | 2017-01-12 |
AU2016290151A1 (en) | 2018-01-18 |
US10221156B2 (en) | 2019-03-05 |
BR112018000179A2 (pt) | 2018-09-04 |
US20180162831A1 (en) | 2018-06-14 |
IL256449A (en) | 2018-02-28 |
EP3319957A1 (en) | 2018-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2665462C2 (ru) | Соединения 5-азаиндазола и способы их применения | |
US10351546B2 (en) | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
JP2016512558A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 | |
JP6782766B2 (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての5−(n−ベンジルテトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピリジン−3−イル酢酸誘導体 | |
KR20180035916A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 5-(n-융합된 트리사이클릭 아릴 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
JP2016512507A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 | |
KR20170045308A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 | |
KR20230027275A (ko) | Hiv 치료용 캡시드 저해제 | |
US20200016136A1 (en) | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
KR20180032650A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 5-(n-[6,5]-융합된 바이사이클릭 아릴 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
KR20180038047A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
JP2019515003A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−3−イル酢酸誘導体 | |
KR20180025926A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
KR20180025916A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
KR20180035910A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
JP2019515000A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−3−イル酢酸誘導体 | |
JP2019515939A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−3−イル酢酸誘導体 | |
KR20180025928A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
KR20180025914A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
WO2020003093A1 (en) | Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
KR20180035908A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 이미다조피리딘 매크로사이클 | |
WO2022148317A1 (zh) | 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用 | |
WO2022125412A1 (en) | Tetrahydroquinazoline derivatives as selective cytotoxic agents | |
TW202321257A (zh) | 可用於治療正黏液病毒感染之經取代之吡啶酮化合物 |