KR20180025916A

KR20180025916A - 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체

Info

Publication number: KR20180025916A
Application number: KR1020187002987A
Authority: KR
Inventors: 카일 제이. 이스트만; 존 에프. 카도우; 비. 나라심후루 나이두; 카일 이. 파르셀라; 마노즈 파텔; 용 투
Original assignee: 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드
Priority date: 2015-07-09
Filing date: 2016-07-07
Publication date: 2018-03-09
Also published as: AU2016290205A1; EP3319953A1; US20180147196A1; CN107771177A; JP2018519349A; BR112018000253A2; WO2017006280A1; CA2991464A1; IL256450A; RU2018103031A

Abstract

화학식 I의 화합물, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물을 제조하기 위한 방법 및 HIV 인테그라제를 억제하고, HIV 또는 AIDS에 감염된 사람들을 치료하는데 있어서의 이들의 용도가 개시된다:

Description

인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체

관련 발명에 대한 교차 참조

본 출원은 2015년 7월 8일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/190,598호의 이점을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 HIV의 신규 억제제, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 HIV 감염의 치료에서 이들 화합물을 이용하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 기재되는 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 면역계의 파괴 및 생명을 위협하는 기회 감염에 대항할 수 없음을 특징으로 하는 치명적 질병인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인이 되는 병인학적 제제로서 확인되었다. 최근의 통계는 전세계적으로 추정되는 3,530만 명의 사람들이 바이러스에 감염된 것을 나타낸다(UNAIDS: Global HIV/AIDS Epidemic에 보고됨, 2013). 이미 많은 수의 감염된 개인에 더하여, 바이러스는 지속적으로 전염된다. 2013년 그 해에만 340만 건에 가까운 새로운 감염이 2013년 시점에서 추정되었다. 같은 해에, HIV 및 AIDS와 관련된 약 160만 명이 사망하였다.

HIV-감염된 개인에 대한 현재의 요법은 승인된 항-레트로바이러스 제제의 조합으로 구성된다. 24종 이상의 약물이 단일 제제 또는 고정 용량 조합 또는 단일 정제 요법으로서 현재 HIV 감염에 대해 승인되었으며, 후자의 두 약제는 2-4개의 승인된 제제를 함유한다. 이들 제제는 바이러스 복제 주기 동안 바이러스 효소 또는 바이러스 단백질의 기능을 표적으로 하는 다수의 상이한 부류에 속한다. 따라서, 제제는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제(PI), 인테그라제 억제제(INI), 또는 진입 억제제(하나는 숙주 CCR5 단백질을 표적으로 하는 마라비록(maraviroc)인 반면, 나머지인 엔푸버티드(enfuvirtide)는 바이러스 gp160 단백질의 gp41 영역을 표적으로 하는 펩티드임)로 분류된다. 또한, 항바이러스 활성을 갖지 않는 약동학적 향상제, 즉, 상표명 TYBOST™(코비시스타트(cobicistat)) 정제로 Gilead Sciences, Inc.로부터 이용가능한 코비시스타트는 최근에 부스팅으로부터 이익을 얻을 수 있는 특정한 항레트로바이러스 제제(ARV)와 조합하여 사용하도록 승인되었다.

조합 요법이 널리 이용되는 미국에서는, HIV-관련 사망자의 수가 급격히 감소되었다(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl . J. Med . 1998, 338, 853-860).

불행히도, 모든 환자가 반응하는 것은 아니며, 많은 수의 환자가 이러한 요법에 실패한다. 사실, 최초 연구는 환자의 약 30-50%가 억제 조합에서 적어도 1종의 약물에 궁극적으로 실패함을 암시한다. 대부분의 경우 치료 실패는 바이러스 내성의 출현에 의해 야기된다. 바이러스 내성은 차례로 바이러스 중합효소와 관련된 비교적 높은 바이러스 돌연변이율 및 HIV-감염된 개인이 이의 처방된 의약을 복용하는데 있어서의 준수의 결여와 조합된 감염 과정 동안 HIV-1의 복제율에 의해 야기된다. 명백히, 바람직하게는 현재 승인된 약물에 이미 내성인 바이러스에 대해 활성을 갖는 새로운 항바이러스제가 필요하다. 다른 중요한 요인은 많은 현재 승인된 약물보다 개선된 안전성 및 더욱 편리한 투여 요법을 포함한다.

HIV 복제를 억제하는 화합물이 개시되었다. 예를 들어, 다음의 특허 출원을 참조한다: WO2007131350호, WO2009062285호, WO2009062288호, WO2009062289호, WO2009062308호, WO2010130034호, WO2010130842호, WO2011015641호, WO2011076765호, WO2012033735호, WO2013123148호, WO2013134113호, WO2014164467호, WO2014159959호, 및 WO2015126726호.

당 분야에 현재 필요한 것은 HIV 치료에 신규하고 유용한 추가 화합물이다. 또한, 이들 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 이들의 작용 메커니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련하여 약학적 용도에 대한 이점을 제공할 수 있다. 또한, 이들 화합물을 사용하는 새로운 제형 및 치료 방법이 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 약학적 조성물, 및 HIV를 억제하고, HIV 또는 AIDS에 감염된 사람들을 치료하는데 있어서의 이들의 용도를 포함한다.

본 발명에 의해, 신규하고 HIV의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이 이제 가능하다. 추가로, 화합물은, 예를 들어, 이들의 작용 메커니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련된 약학적 용도에 이점을 제공할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 HIV 인테그라제를 억제하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법이 본 발명에 따라 또한 제공된다.

본 발명은 이들 뿐만 아니라 이후에 기재되는 다른 중요한 목적에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다.

"알킬"은 1 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다.

"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 0-3개의 할로 또는 알콕시기로 선택적으로 치환되는 2 내지 10개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.

"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 0-3개의 할로 또는 알콕시기로 선택적으로 치환되는 2 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.

"아릴"은 융합되고/되거나 결합되고, 적어도 하나 또는 이의 조합이 방향족인 1-3개의 고리로 구성된 카르보사이클릭기를 의미한다. 비-방향족 카르보사이클릭 부분은 존재시 C₃ 내지 C₇ 알킬기로 구성될 것이다. 방향족기의 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸 및 사이클로프로필페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴기는 기 내의 임의의 치환 가능한 탄소 원자를 통해 모(parent) 구조에 부착될 수 있다.

"아릴알킬"은 1 내지 2개의 아릴기에 부착되고, 알킬 모이어티를 통해 모 구조에 연결된 C₁-C₅ 알킬기이다. 예로는 n = 1-5인 -(CH₂)_nPh, -CH(CH₃)Ph, -CH(Ph)₂를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"아릴옥시"는 산소에 의해 모 구조에 부착된 아릴기이다.

"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노사이클릭 고리 시스템을 의미한다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.

"할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로에서 퍼할로까지 모든 할로겐화된 이성질체를 포함한다.

"헤테로아릴"은 하기에 정의되는 헤테로사이클릭기의 부분집합이며, 적어도 하나 또는 이의 조합이 방향족이며, 방향족 기가 산소, 질소 또는 황의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 원자를 함유하는 1-3개의 고리로 구성된다.

"헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭"은 탄소, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 다른 원자로 구성된 1-3개의 고리의 사이클릭기를 의미한다. 상기 고리는 직접 또는 스피로 부착을 통해 브릿징되고/되거나, 융합되고/되거나, 결합될 수 있으며, 하나 또는 이의 조합이 방향족임을 옵션으로 한다. 예로는 아자인돌, 아자인돌린, 아제티딘, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔릴, 벤조이소티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 카르바졸, 크로만, 디할로벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조[1,4]옥사진, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜 2,2-디옥사이드, 2,3-디아히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체, 푸라닐페닐, 이미다졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀리논, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 모르폴린, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥사디아졸-페닐, 옥사졸, 페닐아즈티딘, 페닐인다졸, 페닐피페리딘, 페닐피페리진, 페닐옥사졸, 페닐피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 피리디닐페닐, 피리디닐피롤리딘, 피리미딘, 피리미디닐페닐, 피라졸-페닐, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 피롤, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 테트라하이드로퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘, 1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥사이드, 티오펜, 티오페닐페닐, 트리아졸, 또는 트리아졸론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릭기는 기 내의 임의의 적합한 원자를 통해 모 구조에 부착되어 안정적인 화합물을 생성시킬 수 있다.

기재된 헤테로사이클릭 예의 부분집합이 위치이성질체를 포함하는 것이 이해된다. 예를 들어, "아자인돌"은 다음과 같은 위치이성질체 중 임의의 위치이성질체를 나타낸다: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘. 또한, 예를 들어, "5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체"에서와 같은 "위치이성질체 변이체" 표기법은 또한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-c]피리다진, 1H-피롤로[2,3-d]피리다진, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진, 및 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함할 것이다. 유사하게, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체는 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진을 포함할 것이다. "위치이성질체 변이체" 표기법의 결여는 어떤 식으로든 청구 범위를 기재된 예로만 제한하지 않음이 또한 이해된다.

"헤테로사이클릴알킬"은 C₁-C₅ 알킬기를 통해 모 구조에 부착된 헤테로사이클릴 모이어티이다. 예로는 n이 1-5이고, R^Z가 벤즈이미다졸, 이미다졸, 인다졸, 이소옥사졸, 페닐-피라졸, 피리딘, 퀴놀린, 티아졸, 트리아졸, 트리아졸론, 옥사디아졸로부터 선택되는 -(CH₂)_n-R^Z 또는 -CH(CH₃)-(R^Z)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

탄화수소 모이어티(예를 들어, 알콕시)를 갖는 용어는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 부분에 대한 선형 및 분지형 이성질체를 포함한다.

결합 및 위치 결합 관계는 유기 화학 종사자가 이해하는 바와 같이 안정적인 관계이다.

괄호(Parenthetic) 및 다중괄호(multiparenthetic) 용어는 당업자에게 결합 상관관계를 명확하게 하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.

다중 고리 시스템(예를 들어, 바이사이클릭 고리 시스템) 상의 변수 위치에서 결합하기 위해 화학 도면에 의해 예시되는 치환기는 첨부하기 위해 그려지는 고리에 결합하는 것으로 의도된다. 괄호 및 다중괄호 용어는 당업자에게 결합 상관관계를 명확하게 하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.

화학식 I의 화합물과 적어도 하나의 항-HIV 제제의 투여에 대해 언급하는 "조합", "공동투여", "동시" 및 유사한 용어는 성분들이 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 항레트로바이러스 요법 또는 고강도 항레트로바이러스 요법("HAART")의 조합의 일부인 것을 의미한다.

"치료적으로 효과적인"은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 환자에게 이점을 제공하는데 필요한 제제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료 목적은 바이러스 부하의 억제, 면역 기능의 회복 및 보존, 삶의 질 개선, 및 HIV-관련 이환률 및 사망률의 감소이다.

"환자"는 HIV 바이러스에 감염된 사람을 의미한다.

"치료", "요법", "섭생법", "HIV 감염", "ARC," "AIDS" 및 관련 용어는 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.

본원에서 구체적으로 기재되지 않은 용어는 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되고 받아들여지는 의미를 갖는다.

본 발명은 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 반대이온이 화합물의 생리 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 약리학적 등가물로 그대로 작용하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 이용 가능한 시약을 이용하는 일반 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 지노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐사이클로헥실아민, 피페라진, 포타슘, 소듐, 트로메타민, 및 아연을 포함한다.

본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함하는 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체를 제조하고 분리하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.

본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 달리 사용되는 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 이용하는 본원에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어, 생물학적 활성을 결정하는데 있어서의 기준 및 시약으로 사용될 수 있다. 안정한 동위원소의 경우, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시킬 잠재성을 가질 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;

R²는 수소, 할로, 시아노, 알킬, (R⁶)알킬, 알케닐, (R⁶)알케닐, 알키닐, (R⁶)알키닐, 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 사이클로알케닐, (알킬)사이클로알케닐, (R⁶)사이클로알케닐, (R⁷)NHCH₂CH=CH-, (R⁷)테트라하이드로피리디닐, 또는 ((N-벤질-4-하이드록시)피페리딘-4-일)에티닐로부터 선택되고;

R³은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;

R⁵는 알킬이고;

R⁶은 Ar¹, (Ar¹)알킬, (Ar¹O)알킬 또는 벤질옥시로부터 선택되고,

R⁷은 수소, (Ar¹)알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐로부터 선택되고;

Ar¹은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 페닐로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.

본 발명의 일 양태에서, R³은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 피페리디닐이다. 본 발명의 일 양태에서, R²는 알킬, (R⁶)알킬, 알케닐, (R⁶)알케닐, 알키닐, 또는 (R⁶)알키닐로부터 선택된다. 본 발명의 일 양태에서, R²는 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 사이클로알케닐, (알킬)사이클로알케닐, 또는 (R⁶)사이클로알케닐로부터 선택된다. 본 발명의 일 양태에서, R²는 (R⁷)NHCH₂CH=CH- 또는 (R⁷)테트라하이드로피리디닐이다.

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;

R³은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 피페리디닐이고;

R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;

R⁵는 알킬이고;

Ar¹는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 페닐로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;

R²는 알킬, (R⁶)알킬, 알케닐, (R⁶)알케닐, 알키닐, 또는 (R⁶)알키닐로부터 선택되고;

R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;

R⁵는 알킬이고;

R⁶은 Ar¹, (Ar¹)알킬, (Ar¹O)알킬 또는 벤질옥시로부터 선택되고;

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;

R²는 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 사이클로알케닐, (알킬)사이클로알케닐, 또는 (R⁶)사이클로알케닐로부터 선택되고;

R³는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;

R⁵는 알킬이고;

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;

R²는 (R⁷)NHCH₂CH=CH- 또는 (R⁷)테트라하이드로피리디닐로부터 선택되고;

R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;

R⁵는 알킬이고;

화학식 I의 특정 화합물에 대해, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 Ar¹을 포함하는 변수 치환기의 임의의 예의 범위는 변수 치환기의 임의의 다른 예의 범위와 독립적으로 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 다양한 양태의 조합을 포함한다.

본 발명의 일 양태에서, 치료량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 조성물이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 조성물은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 돌루테그라버(dolutegravir)이다.

본 발명의 일 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 방법은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 돌루테그라버이다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 화학식 I의 화합물 전에, 화학식 I의 화합물과 동시에, 또는 화학식 I의 화합물 이후에 투여된다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

(S)-2-(5-(3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;

(S)-2-(5-((1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)에티닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;

(S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로스티릴)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페네틸)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;

(S,E)-2-(5-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)비닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;

(S)-2-(5-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;

(S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)피리딘-3-일)아세트산;

(S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3-페닐프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3-페닐프로필)피리딘-3-일)아세트산;

(S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-스티릴피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-페네틸피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;

(2S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(3차-부틸)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(1'-(3차-부톡시카르보닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산;

(S,E)-2-(5-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로프-1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;

(S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-((메톡시카르보닐)아미노)프로프-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산 ;

(S)-2-(1'-((벤질옥시)카르보닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(4-플루오로페네틸)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;

(2S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,5,6-트리메틸피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-비닐피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-에틸-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;

(S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세트산;

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산; 및

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-사이클로프로필-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산; 및

이들의 약학적으로 허용되는 염.

본원에 기재된 본 발명의 화합물은 통상적으로 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체로 구성되며, 통상적인 부형제 및/또는 희석제를 함유할 수 있다. 치료적 유효량은 의미 있는 환자 이익을 제공하기 위해 필요한 양이다. 약학적으로 허용되는 담체는 허용 가능한 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지, 및 분말뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭서, 및 용액을 포함하는 모든 일반적인 고체 및 액체 형태를 포함한다. 조성물은 이용 가능한 제형화 기술, 및 조성물에 일반적으로 사용되는 부형제(예를 들어, 결합제 및 습윤제) 및 비히클(예를 들어, 물 및 알콜)을 이용하여 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]을 참조한다.

투여량 단위로 일반적으로 제형화되는 고체 조성물 및 용량 당 약 1 내지 1000 밀리그램("mg")의 활성 성분을 제공하는 조성물이 통상적이다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 해당 부류의 제제와 유사한 단위 범위 내로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 0.25-1000 mg/단위이다.

액체 조성물은 일반적으로 투여 단위 범위 내로 존재한다. 일반적으로, 액체 조성물은 밀리리터 당 약 1-100 밀리그램("mg/mL")의 단위 투여 범위 내로 존재할 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 해당 부류의 제제와 유사한 단위 범위 내로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 1-100 mg/mL이다.

본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포함하며; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 항레트로바이러스 제제와 유사할 것이다. 통상적으로, 일일 용량은 매일 체중 킬로그램 당 약 1-100 밀리그램("mg/kg")일 것이다. 일반적으로, 더 많은 화합물이 경구적으로 필요하고, 비경구적으로 덜 필요하다. 그러나, 특정 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정될 것이다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 HIV에 대한 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이다.

본 발명은 또한 화합물이 조합 요법으로 제공되는 방법을 포함한다. 즉, 화합물은 AIDS 및 HIV 감염을 치료하는데 유용한 다른 제제와 함께, 그러나 별개로 사용될 수 있다. 화합물은 또한 화합물 및 하나 이상의 다른 제제가 물리적으로 고정-용량 조합(FDC)으로 함께 조합되는 조합 요법에서 사용될 수 있다. 이들 제제 중 일부는 HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 발아 및 성숙 억제제, HIV 캡시드 억제제, 항감염제, 및 면역조절물질, 예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 항체 등을 포함한다. 이들 조합 방법에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 다른 제제와 함께 매일 약 1-100 mg/kg 체중의 일일 용량으로 제공될 것이다. 다른 제제는 일반적으로 치료적으로 사용되는 양으로 제공될 것이다. 그러나, 특정 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정될 것이다.

뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 아바카버(abacavir), 디다노신(didanosine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 라미부딘(lamivudine), 스타부딘(stavudine), 테노포버(tenofovir), 잘시타빈(zalcitabine), 및 지도부딘(zidovudine)을 포함한다.

비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 델라버딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 에트리비린(etrivirine), 네비라핀(nevirapine), 및 릴피비린(rilpivirine)을 포함한다.

HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나버(amprenavir), 아타자나버(atazanavir), 다루나버(darunavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 인디나버(indinavir), 로피나버(lopinavir), 넬피나버(nelfinavir), 리토나버(ritonavir), 사퀴나버(saquinavir) 및, 티프라나버(tipranavir)를 포함한다.

HIV 융합 억제제의 예는 엔푸버티드(enfuvirtide) 또는 T-1249이다.

HIV 진입 억제제의 예는 마라비록(maraviroc)이다.

HIV 인테그라제 억제제의 예는 돌루테그라버(dolutegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), 또는 랄테그라버(raltegravir)를 포함한다.

HIV 부착 억제제의 예는 포스템사버(fostemsavir)이다.

HIV 성숙 억제제의 예는 하기 구조를 갖는 BMS-955176이다:

따라서, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 함께 AIDS의 치료에서 유용한 하나 이상의 제제의 조합이 본원에서 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절물질, 항감염제, 또는 백신, 예를 들어, 하기의 비제한적인 표 내의 것과 조합하여 노출 전 및/또는 노출 후 어느 기간에든지 효과적으로 투여될 수 있다:

항바이러스제

면역조절물질

항감염제

합성 방법

본 발명의 화합물은 하기 반응식의 것들을 포함하고, 특정 구현예 섹션 내에 있는 당 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 변수 넘버링은 청구항 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 변수 넘버링과 구별되며, 이와 혼동되어선 안 된다. 반응식 내의 변수는 단지 본 발명의 화합물의 일부를 제조하는 방법을 예시하는 것을 의미한다. 본 개시는 전술한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 상기 실시예는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 하고, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구항을 참조하며, 따라서 청구항의 의미 및 균등 범위 내에 있는 모든 변화가 포함되는 것으로 의도된다.

반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 일반적으로 당 분야에서 사용되는 관례를 따른다. 본 명세서 및 실시예에서 사용되는 화학 약어는 다음과 같이 정의된다: "KHMDS"는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드이고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이고; "HATU"는 O-(t-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; "MeOH"는 메탄올이고; "Ar"은 아릴이고; "TFA"는 트리플루오로아세트산이고; "DMSO"는 디메틸설폭시드이고; "h"는 시간이고; "rt"는 실온 또는 체류 시간(문맥이 지정함)이고; "min"은 분이고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고; "THF"는 테트라하이드로푸란이고; "Et₂O"는 디에틸 에테르이고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘이고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄이고; "ACN"은 아세토니트릴이고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄이고; "HOBt"는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민이다.

본원에서 사용되는 특정한 다른 약어는 다음과 같이 정의된다: "1 x"는 1회이고, "2 x"는 2회이고, "3 x"는 3회이고, "℃"는 섭씨 온도이고; "eq"는 당량 또는 당량들이고; "g"는 그램 또는 그램들이고, "mg"은 밀리그램 또는 밀리그램들이고, "L"은 리터 또는 리터들이고, "mL"는 밀리리터 또는 밀리리터들이고, "μL"는 마이크로리터 또는 마이크로리터들이고, "N"은 노말이고, "M"은 몰이고, "mmol"은 밀리몰 또는 밀리몰들이고, "atm"은 대기이고, "psi"는 제곱 인치 당 파운드이고, "conc."는 농축물이고, "sat" 또는 "sat'd"는 포화이고, "MW"는 분자량이고, "mp"는 융점이고, "ee"는 거울상 초과량이고, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량분광법이고, "ESI"는 전기분무 이온화 질량분광법이고, "HR"은 고해상도이고, "HRMS"는 고해상도 질량분광법이고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량분광법이고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피이고, "RP HPLC"는 역상 HPLC이고, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피이고, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법이고, "¹H"는 양성자이고, "δ"는 델타이고, "s"는 싱글렛(singlet)이고, "d"는 더블렛(doublet)이고, "t"는 트리플렛(triplet)이고, "q"는 쿼텟(quartet)이고, "m"은 멀티플렛(multiplet)이고, "br"은 브로드(broad)이고, "Hz"는 헤르츠이고, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.

일부 화합물은 반응식 I에 따라 적절히 치환된 헤테로사이클 I-1로부터 합성될 수 있으며, 화합물 I-1 및 I- 6는 상업적으로 이용 가능하거나 당 분야에 널리 공지된 반응에 의해 합성된다. 화합물 I-1의 브롬을 이용한 처리는 디브로모 중간체 I-2를 생성시켰고, 이는 POCl₃와의 반응에 의해 클로로피리딘 I-3으로 전환되었다. 촉매 구리(I) 브로마이드 디메틸설파이드 복합체의 존재하에서 중간체 I-3과 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 반응시킨 후 알킬 2-클로로-2-옥소아세테이트를 반응시키는 것을 포함하는 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 I- 3는 케토에스테르 I-5로 편리하게 전환되었다. 유기 염기, 예를 들어, 휘니그 염기(Hunig's base)의 존재하에서 아민 1-5과 중간체 1-6의 커플링은 중간체 I-7을 생성시켰다. 카테콜보란을 이용한 케토에스테르 I-7의 I-8과 같은 키랄 루이스산 매개 환원은 키랄 알콜 I- 9을 생성시켰다. 이소부틸렌 및 과염소산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 널리 공지된 조건에 의한 알콜 I-9의 3차 부틸화는 중간체 I-10을 생성시켰다. 중간체 I-10은 중간체 I-10과 R⁶B(OR)₂ 사이의 스즈키 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 I-11로 편리하게 전환된다. 당 분야에 널리 공지된 보로네이트 또는 보론산 커플링 시약은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 반응에 의해 제조된다. 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용한 중간체 I-11의 가수분해는 카르복실산 I- 12을 생성시켰다.

반응식 I

중간체 I-10은 중간체 I-10과 II-1 사이의 스즈키 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 II-2로 편리하게 전환된다. II-2에서의 보호기의 분해는 아민 II- 3를 생성시켰다. 아민 II-3의 알킬화는 환원성 알킬화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용함으로써 달성되어 중간체 II-4를 생성시켰다. 문헌에서 널리 공지된 조건을 이용한 중간체 II-4의 가수분해는 카르복실산 II-5를 생성시켰다.

반응식 II

본원에 기재된 화합물은 기재된 적절한 용매 시스템을 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서의 정상상 컬럼 크로마토그래피에 의해 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 정제되었다. 본 실험 섹션에서 언급된 분취용 HPLC 정제는 다음과 같은 이동상을 이용하여 Sunfire Prep C18 ODB 컬럼(5 μm; 19 또는 30 X 100 mm) 또는 Waters Xbridge 컬럼(5 μM; 19 또는 30 X 100 mm) 상에서의 구배 용리로 수행되었다: 이동상 A: 10 mM NH₄OAc를 갖는 9:1의 H₂O/아세토니트릴 및 이동상 B : A: 10 mM NH₄OAc를 갖는 9:1의 아세토니트릴/H₂O; 또는 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 9:1의 H₂O/아세토니트릴 및 이동상 B : A: 0.1% TFA를 갖는 9:1의 아세토니트릴/H₂O; 또는 이동상 A: 20 mM NH₄OAc를 갖는 물 및 이동상 B: 20 mM NH₄OAc를 갖는 95:5의 MeOH/H₂O.

3,5- 디브로모 -2,6-디메틸피리딘-4-올: 기계 교반기, 투입 깔때기 및 응축기가 장착된 3-넥 R.B-플라스크에 2,6-디메틸피리딘-4-올(100 g, 812 mmol), CH₂Cl₂(1000 mL) 및 MeOH(120 mL)를 충전시켰다. 생성된 연한 갈색 또는 황갈색 용액에 터트-BuNH₂(176 ml, 1665 mmol)를 첨가하고, 5-10℃(얼음-물)에서 유지되는 수조에서 냉각시키고, 70분에 걸쳐 Br₂(84 ml, 1624 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 저온 수조를 제거하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 연한 오렌지색 슬러리를 여과시키고, 필터 케이크를 에테르(250 mL)로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올, 하이드로브로마이드(280.75 g, 776 mmol, 96% 수율)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9.

대안적 절차: 브롬(72.8 mL, 1.4 mol)을 디클로로메탄(1 L) 및 메탄올(100 mL) 중 2,6-디메틸피리딘-4-올(87 g, 706 mmol) 및 4-메틸모르폴린(156 mL, 1.4 mol)의 기계적으로 교반된 저온(얼음-물 수조) 용액에 60분에 걸쳐 투입 깔때기를 통해 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 모니터링을 기초로 하여 추가 브롬(약 15 mL)을 첨가하였다. 생성물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올(176.8 g, 88%)을 얻었다.

3,5- 디브로모 -4- 클로로 -2,6-디메틸-피리딘: 트리에틸아민(28.8 mL, 206 mmol)을 클로로포름(450 mL) 중 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올(58 g, 206 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(57.7 mL, 619 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간, 그 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 분리시키고, 하우스 진공(house vacuum), 그 후 고진공 하에서 즉시 농축시켰다. 외형은 크림색 고체였고, 이를 톨루엔(2x100 mL)과 공비시키고, 10분 동안 얼음(200 g)을 처리하고, NaHCO₃(분말), 및 1N NaOH 용액으로 조심스럽게 중화시키고, DCM(2 X 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 농축시키고, 베이지색 고체를 획득하였고, 이를 헥산으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸-피리딘 52.74 g(85.1%)을 얻었다. 헥산의 농축으로 3.5 g의 덜 순수한 생성물을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.59 (s, 6H). LCMS (M+H) = 300.0.

에틸 2-(5- 브로모 -4- 클로로 -2,6-디메틸피리딘-3-일)-2- 옥소아세테이트: 5분에 걸쳐 -30℃에서 THF(50 mL) 중 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘(14.94 g, 49.9 mmol) 및 Cu(I)Br Me₂S(0.513 g, 2.495 mmol)의 교반된 혼합물에 2M iPrMgCl/THF(26.2 ml, 52.4 mmol)를 적가하였다. 이후, 생성된 슬러리를 30분에 걸쳐 -10℃로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 균질한 갈색 반응 혼합물을 -30℃에서 유지된 THF(50 mL) 중 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(6.14 ml, 54.9 mmol, 용액을 통해 N2를 버블링시킴으로써 5분 동안 탈기됨)의 용액으로 캐뉼라를 통해 신속하게 옮겼다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 가온시키면서 교반(1.5시간)하였다. 이후, Et₂O(200 mL)에 취하고, 1:1 포화 Na₂CO₃/1M NH₄Cl(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과시키고, 농축시켜, 갈색 점성 오일을 얻었다. 2.5, 5 및 7.5% EtOAc/Hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 백색 고체로서 에틸 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(14.37 g, 44.8 mmol, 90% 수율)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 322.1.

에틸 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 실온에서 무수 CH₃CN(40 mL) 중 4,4-디메틸피페리딘(1.245 g, 11.00 mmol) 및 DIEA(3.49 ml, 20.00 mmol)의 용액에 에틸 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(3.21 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 미리 가열된 오일조(80℃)에 넣었다. 22시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 각각 1리터의 2.5, 5, 7.5 및 10% EtOAc/Hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.846 g, 7.16 mmol, 71.6% 수율)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67-2.75 (br.s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.00 (s, 6H). LCMS (M+H) = 399.4.

(S)-에틸 2-(5- 브로모 -4- 클로로 -2,6-디메틸피리딘-3-일)-2- 하이드록시아세테이트: -35℃에서 톨루엔(30 mL) 중 에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.25 g, 5.66 mmol) 및 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(0.314 g, 1.133 mmol)의 교반된 황색 용액에 10분에 걸쳐 50% 카테콜보란(1.819 ml, 8.49 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -15℃로 천천히 가온시킨 후, -15℃에서 2시간 동안 방치하였다. 이후, EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 강하게 교반하고, 수성층을 분리시킴으로써 포화 Na₂CO₃(4 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과시키고, 농축시키고, 10, 20 및 25% EtOAc/Hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 약 10%의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트로 오염된 원하는 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(2.2596 g, 5.66 mmol, 100% 수율)를 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 5.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.29 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 2.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.71 (td, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.42 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 401.3.

(S)-에틸 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: CH₂Cl₂(100 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(2.45 g, 6.14 mmol) 및 70% HClO₄(1.054 ml, 12.27 mmol)의 교반된 얼음-냉각된 황색 혼합물을 반응 혼합물을 통해 버블링(10분)시킴으로써 이소부틸렌 가스로 포화시켰다. 2시간 후, 저온 배쓰(bath)를 제거하고, 혼탁한 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 시점에서의 LCMS는 4:1의 성성물 대 sm을 나타내었다. 따라서, 실온에서 이소부틸렌으로 포화시키고(5분), 추가 24시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 Na₂CO₃(30 mL)로 중화시키고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH₂Cl₂(25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시키고, 5, 10, 15, 20 및 40% EtOAc/hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(2.3074 g, 5.07 mmol, 83% 수율): ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.19 (br. s., 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.04 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LCMS (M+H) = 457.4; 및 담황색 페이스트로서 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(0.3 g, 0.751 mmol, 12.24% 수율)를 얻었다: LCMS (M+H) = 401.3.

실시예 1

(S)-2-(5-(3-( 벤질옥시 ) 프로프 -1-인-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.0615 g, 0.135 mmol), ((프로프-2-인-1-일옥시)메틸)벤젠(0.039 g, 0.270 mmol), TBAF·3H₂O (0.3152 g, 1.206 mmol) 및 (Ph₃P)₂PdCl₂(9.48 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 N₂ atm 하에서 18시간 동안 75-80℃에서 가열하였다. 이후, 에테르(25 mL)로 희석하고, 물(2 x 5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. LCMS 분석이 에스테르 및 카르복실산 둘 모두의 존재를 나타냈다. 9:1 EtOH/H₂O 중의 상기 미정제 잔류물 및 LiOH(0.032 g, 1.350 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(0.0063 g, 0.013 mmol, 9.47 % 수율)을 무색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.38-7.41 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 1H), 5.48-6.01 (br.s., 1H), 4.71 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (s, 6H). 피페리딘의 4H는 누락됨. LCMS (M+H) = 493.5.

실시예 2

(S)-2-(5-((1- 벤질 -4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 에티닐 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.0629 g, 0.138 mmol), 1-벤질-4-에티닐피페리딘-4-올(0.030 g, 0.138 mmol), TBAF·3H₂O(0.348 g, 1.105 mmol) 및 (Ph₃P)₂PdCl₂(9.69 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에서 18시간 동안 80-85℃에서 가열하였다. 이 시점에서 LCMS가 요망하는 화합물의 카르복실산의 존재를 나타냈다. 이후, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(2 x 5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었으며, 이를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-((1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)에티닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산을 고체로서 얻었다. LCMS (M+H) = 562.6.

( S,E )-에틸 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4- 플루오로스티릴 )-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: DMF(3 mL)중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.0555 g, 0.122 mmol), (E)-(4-플루오로스티릴)보론산(0.030 g, 0.183 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.152 ml, 0.305 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(0.014 g, 0.012 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 110℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로스티릴)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.0438 g, 0.088 mmol, 72.4 % 수율)를 오프-화이트(off-white) 고체/포움(foam)으로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.47-7.53 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 6.48 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.07 (br. S., 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.58-1.71 (m, 4H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (br.s., 6H). 피페리딘의 4H는 누락됨. LCMS (M+H) = 497.6.

실시예 3

( S,E )-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4- 플루오로스티 릴)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 9:1 EtOH/H₂O(2 mL)중의 (S,E)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로스티릴)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.04 g, 0.081 mmol) 및 LiOH(0.019 g, 0.805 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로스티릴)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0336 g, 0.072 mmol, 89 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.45-7.51 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.58-3.69 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.81-2.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.41-1.58 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.92 (s, 6H). LCMS (M+H) = 469.5.

실시예 4

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4- 플루오로페네틸 )-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 1:1 MeOH/EtOAc(5 mL) 중의 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로스티릴)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(0.009 g, 0.019 mmol) 및 10% Pd/C(2.044 mg, 1.921 μmol)의 혼합물을 벌룬 H₂ 대기 하에 1시간 동안 방치하였다. 이후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켜 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페네틸)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(0.009 g, 0.019 mmol, 99 % 수율)을 무색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.19-7.23 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.32-3.60 (m, 2H), 2.74-3.25 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.33-1.79 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.05 (s, 6H). LCMS (M+H) = 471.5.

( S,E )-에틸 2-(5-(2-([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)비닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: DMF(3 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.0494 g, 0.108 mmol), (E)-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)비닐)보론산(0.036 g, 0.163 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.136 ml, 0.271 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(0.013 g, 10.85 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 110℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-에틸 2-(5-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)비닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.032 g, 0.058 mmol, 53.2 % 수율)를 오프-화이트 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.65-7.69 (m, 4H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.22 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 2.98-3.66 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.96 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 555.6.

실시예 5

( S,E )-2-(5-(2-([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)비닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 9:1 EtOH/H₂O(2 mL) 중의 (S,E)-에틸 2-(5-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)비닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.029 g, 0.052 mmol) 및 LiOH(0.013 g, 0.523 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-2-(5-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)비닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(0.024 g, 0.046 mmol, 87 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.63-7.68 (m, 4H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.10 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.80 (br. S., 1H), 3.65-3.74 (m, 2H), 2.81-3.03 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.95 (s, 6H). LCMS (M+H) = 527.5.

실시예 6

(S)-2-(5-(2-([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 1:1 MeOH/EtOAc(5 mL) 중의 (S,E)-2-(5-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)비닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(0.0138 g, 0.026 mmol) 및 10% Pd/C(2.79 mg, 2.62 μmol)의 혼합물을 벌룬 H₂ 대기 하에 1시간 동안 방치하였다. 이후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켜 (S)-2-(5-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(0.0126 g, 0.022 mmol, 83 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.58-7.64 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 3.37-3.65 (m, 2H), 2.79-3.26 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 1.32-1.80 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.07 (s, 6H). LCMS (M+H) = 529.5.

( S,E )-에틸 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)피리딘-3-일)아세테이트: DMF(3 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.0527 g, 0.116 mmol),(E)-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)보론산(0.037 g, 0.174 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.145 ml, 0.289 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(0.013 g, 0.012 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 110℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)피리딘-3-일)아세테이트(0.048 g, 0.088 mmol, 76 % 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.60-7.70 (m, 4H), 7.29 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.05 (br. s., 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 2.91-3.52 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.52-1.78 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (br.s., 6H). LCMS (M+H) = 547.6.

실시예 7

( S,E )-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-( 트 리플루오로메틸)스티릴)피리딘-3-일)아세트산: 9:1 EtOH/H₂O(2 mL) 중의 (S,E)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)피리딘-3-일)아세테이트(0.04 g, 0.073 mmol) 및 LiOH(0.018 g, 0.732 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)피리딘-3-일)아세트산(0.0352 g, 0.068 mmol, 93 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.65-7.69 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.19 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.84 (br. S., 1H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.80-2.96 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.40-1.57 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (s, 6H). LCMS (M+H) = 519.5.

실시예 8

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-( 트리 플루오로메틸)페네틸)피리딘-3-일)아세트산: 1:1 MeOH/EtOAc(5 mL) 중의 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)피리딘-3-일)아세트산(0.0107 g, 0.021 mmol) 및 10% Pd/C(2.196 mg, 2.063 μmol)의 혼합물을 벌룬 H₂ 대기 하에 1시간 동안 방치하였다. 이후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켜 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0106g, 0.020 mmol, 96 % 수율)을 무색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.31-3.58 (m, 2H), 2.79-3.22 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.36-1.79 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (s, 6H). LCMS (M+H) = 521.5.

( S,E )-에틸 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3-페닐프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세테이트: DMF(3 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.057 g, 0.125 mmol), (E)-(3-페닐프로프-1-엔-1-일)보론산(0.030 g, 0.188 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.156 ml, 0.313 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(0.014 g, 0.013 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 110℃에서 2시간 후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3-페닐프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세테이트(0.0384 g, 0.078 mmol, 62.3 % 수율)를 담황색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.32-7.37 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.45 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.78 (td, J=6.6, 16.0 Hz, 1H), 4.09-4.25 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.45 (br. s., 1H), 3.11 (br. s., 1H), 2.98 (br. s., 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.26-1.68 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.97 (br.s., 6H). LCMS (M+H) = 493.5.

실시예 9

( S,E )-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3- 페닐프로프 -1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세트산: 9:1 EtOH/H₂O 중의 (S,E)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3-페닐프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세테이트(0.038 g, 0.077 mmol) 및 LiOH(0.018 g, 0.771 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3-페닐프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세트산(0.0343 g, 0.074 mmol, 96 % 수율)을 무색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.31-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.3 Hz, 3H), 6.32 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.79 (td, J=6.6, 16.0 Hz, 1H), 5.68 (br. S., 1H), 3.54-3.67 (m, 4H), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.38-1.57 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.95 (s, 6H). LCMS (M+H) = 465.5.

실시예 10

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3- 페닐 프로필)피리딘-3-일)아세트산: 1:1 MeOH/EtOAc(5 mL) 중의 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3-페닐프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세트산(0.0192 g, 0.041 mmol) 및 10% Pd/C(4.40 mg, 4.13 μmol)의 혼합물을 벌룬 H₂ 대기 하에 1시간 동안 방치하였다. 이후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켜 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(3-페닐프로필)피리딘-3-일)아세트산(0.019 g, 0.039 mmol, 96 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.30-7.34 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 5.78 (br. s., 1H), 3.22-3.47 (m, 2H), 2.55-3.05 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.77-1.94 (m, 2H), 1.26-1.68 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.98 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 467.5.

( S,E )-에틸 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-스티릴피리딘-3-일)아세테이트: DMF(3 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.0569 g, 0.125 mmol),(E)-스티릴보론산(0.028 g, 0.187 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.156 ml, 0.312 mmol)의 혼합물 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(0.014 g, 0.012 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 110℃에서 2시간 후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-스티릴피리딘-3-일)아세테이트(0.0456 g, 0.095 mmol, 76 % 수율)를 담황색 페이스트로서 얻었으며, 이는 백색 포움으로 변하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.52-7.57 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.12-4.29 (m, 2H), 2.94-3.61 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.29-1.68 (m, 4H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (br.s., 6H). LCMS (M+H) = 479.5.

실시예 11

( S,E )-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5- 스티릴 피리딘-3-일)아세트산: 9:1 EtOH/H₂O(2 mL) 중의 (S,E)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-스티릴피리딘-3-일)아세테이트(0.0406 g, 0.085 mmol) 및 LiOH(0.020 g, 0.848 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-스티릴피리딘-3-일)아세트산(0.035 g, 0.078 mmol, 92 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.49-7.53 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.02 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.73 (br. S., 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.40-1.59 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.92 (s, 6H). LCMS (M+H) = 451.5.

실시예 12

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5- 페네틸피 리딘-3-일)아세트산: 1:1 MeOH/EtOAc(5 mL) 중의 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-스티릴피리딘-3-일)아세트산(0.0182 g, 0.040 mmol) 및 10% Pd/C(4.30 mg, 4.04 μmol)의 혼합물을 벌룬 H₂ 대기 하에 1h 동안 방치하였다. 이후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켜 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-페네틸피리딘-3-일)아세트산(0.0182 g, 0.039 mmol, 97 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.33-7.38 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 3.51-3.63 (m, 2H), 2.77-3.20 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.48-1.79 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.06 (s, 6H). LCMS (M+H) = 453.5.

실시예 13

(S)-2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: (S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 9:1 EtOH/H₂O(2 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.02 g, 0.044 mmol) 및 LiOH(10.52 mg, 0.439 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(0.0157 g, 0.037 mmol, 84 % 수율)을 무색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 5.97 (br. s., 1H), 4.10 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (br. s., 4H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.40 (t, J=15.2 Hz, 2H), 1.26 (br. s., 9H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). LCMS (M+H) = 429.2.

실시예 14

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(5-( 사이클로헥스 -1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 1,4-디옥산(2 mL)/물(0.400 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.044 mmol), 1-사이클로헥센-1-일 보론산(6.64 mg, 0.053 mmol) 및 Cs₂CO₃(28.6 mg, 0.088 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh₃)₄(5.07 mg, 4.39 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱한 후, 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석한 후, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 (S)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(5-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트의 미정제물을 얻었다.

잔류물을 MeOH(1 mL)로 희석하고, 1mL의 1 N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(7.1 mg, 0.017 mmol, 37.7 % 수율)을 얻었다. LCMS (M+H) = 429.5.

실시예 15

(2S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(5-(4-(3차-부틸) 사이클로헥스 -1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 1,4-디옥산(2 mL)/물(0.400 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.044 mmol), 4-3차-부틸-1-사이클로헥센-1-일보론산(8.00 mg, 0.044 mmol) 및 Cs₂CO₃(28.6 mg, 0.088 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh₃)₄ (5.07 mg, 4.39 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱한 후, 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석한 후, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 (2S)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(3차-부틸)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트의 미정제물을 얻었다.

잔류물을 MeOH(1 mL)로 희석하고, 1mL의 1 N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(3차-부틸)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(6.1 mg, 0.013 mmol, 28.7 % 수율)을 얻었다. LCMS (M+H) = 485.5.

실시예 16

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(1'-(3차- 부톡시카르보닐 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산: 1,4-디옥산(2 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.110 mmol), (1-(3차-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산(49.9 mg, 0.220 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.137 mL, 0.274 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(6.34 mg, 5.49 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 90℃에서 예열된 오일조에 두었다. 3시간 후, 냉각시키고, 농축시키고, prep HPLC에 의해 정제하여 요망하는 에스테르를 얻었으며, 이를 MeOH(2 mL) 중의 1N NaOH(0.329 mL, 0.329 mmol)로 75℃에서 5시간 동안 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(1'-(3차-부톡시카르보닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산(17 mg, 0.032 mmol, 29.2 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 5.87 (br. s., 0.7H), 5.73 (br. s., 0.3H), 5.63 - 5.49 (m, 1H), 4.18 (d, J=18.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J=15.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.19 (d, J=13.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (br. s., 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.26 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.94 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 530.7.

(S)- 벤질 5-(1-(3차- 부톡시 )-2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(500 mg, 1.098 mmol), (1-((벤질옥시)카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산(573 mg, 2.196 mmol) 및 2M Na₂CO₃(1.372 mL, 2.74 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(63.4 mg, 0.055 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 90℃에서 예열된 오일조에 두었다. 3시간 후, 냉각시키고, 에테르(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시키고, 5-40% EtOAc/Hex를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-벤질 5-(1-(3차-부톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(440 mg, 0.744 mmol, 67.7 % 수율)를 점성 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.09 (br. s., 0.6H), 5.97 (s., 0.4H), 5.85 (s., 0.4H), 5.58 (br. s., 0.6H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 4.32 - 4.08 (m, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.35 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (br. s., 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.38 (d, J=2.7 Hz, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.00 (s, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). LCMS (M+H) = 592.8.

실시예 17 & 18

( S,E )-2-(5-(3-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노) 프로프 -1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(17) & (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-((메톡시카르보닐)아미노)프로프-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(18): 1,4-디옥산(2 mL) 중의 (S)-에틸 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.110 mmol), (E)-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로프-1-엔-1-일)보론산(51.6 mg, 0.220 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.137 mL, 0.274 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(6.34 mg, 5.49 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 90℃에서 예열된 오일조에 두었다. 3시간 후, 냉각시키고, 에테르(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 MeOH(2 mL) 중의 1N NaOH(0.549 mL, 0.549 mmol)로 75℃에서 5시간 동안 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, prep HPLC에 의해 정제하여 두 개의 생성물을 얻었다. 생성물 1:(S,E)-2-(5-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로프-1-엔-1-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(12 mg, 0.022 mmol, 20.33 % 수율): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 7.62 (br. s., 1H), 7.43 - 7.21 (m, 5H), 6.55 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.16 - 4.94 (m, 2H), 3.84 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.23 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 0.94 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 538.3; 및 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-((메톡시카르보닐)아미노)프로프-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(16.5 mg, 0.036 mmol, 32.6 % 수율): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 7.47 (br. s., 1H), 6.55 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.54 (dt, J=16.0, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (q, J=15.9 Hz, 2H), 3.53-3.33 (m, 5H), 2.90 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.55 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.33 (br. s., 1H), 1.27 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.95 (s, 6H). LCMS (M+H) = 462.3.

실시예 19 & 20

(S)-2-(1'-(( 벤질옥시 )카르보닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(19) & (S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산(20): MeOH(1 mL) 중의 (S)-벤질 5-(1-(3차-부톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(30 mg, 0.051 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.253 mL, 0.253 mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, prep HPLC에 의해 정제하여 두 개의 화합물을 얻었다. (S)-2-(1'-((벤질옥시)카르보닐)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(12.9 mg, 0.023 mmol, 45.1 % 수율): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 7.45 - 7.25 (m, 5H), 5.86 (br. s., 0.7H), 5.72 (br. s., 0.3H), 5.59 (br. s., 1H), 5.13 (br. s., 2H), 4.20 (br. s., 1H), 4.05 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.46 (br. s., 1H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 2.25 (br. s., 3H), 1.53 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 0.93 (br. s., 3H), 0.85 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 564.3; 및 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산 (7.6 mg, 0.016 mmol, 30.7 % 수율): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 5.84 (br. s., 0.7H), 5.69 (br. s., 0.3H), 5.58 (br. s., 1H), 4.11 (br. s., 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.18 (br. s., 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.47 (br. s., 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.45 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.97 - 0.89 (m, 6H). LCMS (M+H) = 488.3.

(S)-에틸 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트: 메탄올(2 mL)/에틸 아세테이트(2 mL) 중의 (S)-벤질 5-(1-(3차-부톡시)-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(200 mg, 0.338 mmol)의 용액에 Pd(OH)₂(83 mg, 0.118 mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 H₂의 대기 하에 16시간 동안 교반되게 하였다. 이 시점에서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜 (S)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트(150 mg, 0.328 mmol, 97 % 수율)를 점성 오일로서 얻었다. 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (M+H) = 458.6.

실시예 21

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산: MeOH(1 mL) 중의 (S)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트(10 mg, 0.022 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.219 mL, 0.219 mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산(3.8 mg, 8.85 μmol, 40.5 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 5.85 (br. s., 0.7H), 5.67 (br. s., 0.3H), 5.55 (br. s., 1H), 3.55-3.40 (m, 6H), 3.33 - 3.15 (m, 2H), 3.12 (br. s., 1H), 3.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.40 - 2.34 (m, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.16 - 1.03 (m, 9H), 0.95 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 430.7.

실시예 22

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(4- 플루오로페네틸 )-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산: MeOH(2 mL) 중의 (S)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트(40 mg, 0.087 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)아세트알데하이드(24.15 mg, 0.175 mmol)의 교반된 용액에 NaCNBH₄(8.24 mg, 0.131 mmol) 및 ZnCl₂(8.93 mg, 0.066 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 LCMS가 반응의 완료를 나타냈다. 이후, 1N NaOH(0.874 mL, 0.874 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(4-플루오로페네틸)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산(35 mg, 0.063 mmol, 72.6 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.90 (br. s., 0.6H), 5.75 (br. s., 0.3H), 5.54 (br. s., 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.16 (br. s., 3H), 2.90 (s, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (br. s., 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.35 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (br. s., 3H), 0.89 (s, 3H). LCMS (M+H) = 552.4.

실시예 23

(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산: MeOH(2 mL) 중의 (S)-에틸 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트(40 mg, 0.087 mmol) 및 3-(4-플루오로페닐)프로파날(26.6 mg, 0.175 mmol)의 교반된 용액에 NaCNBH₄(8.24 mg, 0.131 mmol) 및 ZnCl₂(8.93 mg, 0.066 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 LCMS가 반응의 완료를 나타냈다. 이후, 1N NaOH(0.874 mL, 0.874 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-2,6-디메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산(16.1 mg, 0.028 mmol, 32.6 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.85 (br. s., 0.7H), 5.69 (br. s., 0.3H), 5.53 (br. s., 1H), 3.25 (br. s., 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.63 (d, J=4.4 Hz, 4H), 2.51 (br. s., 3H), 2.40 - 2.34 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 2H), 1.35 (br. s., 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.93 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 566.3.

이소프로필 2- 클로로 -2- 옥소아세테이트: 프로판-2-올(38.2 mL, 499 mmol)을 냉각되고(0℃), 질소 퍼징된 옥살릴 디클로라이드(101 g, 799 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, 환류 응축기를 장착시키고, 약간의 진공을 HCl 가스가 제거될 때까지(HCl가 NaHCO₃의 포화 용액에 의해 포집되었음) 약 1시간 동안 적용하였다. 환류 응축기를 제거하고, 플라스크에 쇼트 패쓰 증류 헤드를 장착시켰다. 과잉 시약을 하우스 진공(오일조가 65℃로 가열됨) 하에 증류에 의해 제거한 후, 온도를 85 내지 95℃로 상승시키고, 생성물을 증류시켜 (주의: ~5 mL의 첫번째 분획을 폐기하였음) 이소프로필 2-클로로-2-옥소아세테이트 52.62 g(70 %)를 얻었다.

이소프로필 2-(5- 브로모 -4- 클로로 -2,6-디메틸피리딘-3-일)-2- 옥소아세테이 트: 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드(84 mL, 168 mmol)의 용액을 THF(240 mL) 중의 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘(48 g, 160 mmol) 및 구리(I)브로마이드-디메틸 설파이드 착물(1.65 g, 8.02 mmol)의 냉각되고(-70℃), 질소 퍼징된 용액에 20분에 걸쳐 적가한 후, 이를 60분에 걸쳐 -10℃로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 캐뉼라(cannula)를 통해 -60℃에서 유지된 THF(160 mL) 중의 이소프로필 2-클로로-2-옥소아세테이트(26.6 g, 176 mmol)를 함유한 1 L RB-플라스크에 옮기고, 반응물을 -10℃로 가온되게 하면서 추가의 2.5시간 교반하였다. 반응물을 에테르(320 mL) 중의 10% NH₄Cl 용액(80 mL)의 혼합물로 희석하면서 켄칭시켰다. 유기 층을 160 mL의 포화된 NaHCO₃/10% NH₄Cl 용액(1:1), 염수로 세척하고, (Na₂SO₄)건조시켰다. 미정제 생성물을 330 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 충전하고(DCM 용액), 크로마토그래피 스테이션(chromatography station)을 사용하여 용리되는 구배(5 - 20% EtOAc/헥산)로 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 40.38 g(76%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.

이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 아세토니트릴(15 mL) 중의 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(7.2 g, 21.52 mmol) 및 DIEA(4.13 mL, 23.67 mmol)의 교반된 용액에 아세토니트릴(15 mL) 중의 4,4-디메틸피페리딘(2.68 g, 23.67 mmol)을 첨가하였다. 형성된 용액을 75℃에서 예비-가열된 오일조에 두었다. 24시간 동안 가열(75-78℃)한 후, 온도를 24시간 동안 85℃로 상승시켰다. 아세토니트릴(3 mL) 중의 또 다른 부분의 DIEA(3.5 mL, 20.04 mmol) 및 4,4-디메틸피페리딘(0.27g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 하루 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(100mL)로 희석하고, 물(100 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시키고, ISCO 120 g 카트리지(EtOAc/hex: 0 내지 20%)로 정제하여 이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(6.8 g, 16.53 mmol, 77 % 수율)를 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 5.25 - 5.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.00 (s, 6H). ). LCMS (M+H) = 413.3.

(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 무수 톨루엔(100 mL) 중의 이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(7.7 g, 18.72 mmol) 및 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(7.5 mL, 7.50 mmol)의 황색 용액에 50% 카테콜보란/톨루엔(6 mL, 28.0 mmol)을 5분에 걸쳐 -50℃에서 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 h에 걸쳐 서서히 -30℃로 가온시키고, 3일 동안 냉각기(-20℃)에서 방치하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 20 mL의 1M Na₂CO₃로 희석하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 매회 15 동안 격렬하게 교반함으로써 포화된 Na₂CO₃(2 x 25 mL)으로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 연한 자주색 페이스트로서 얻고, 이를 0 내지 40% EtOAc/hex를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(6.7 g, 15.72 mmol, 84 % 수율)를 무색의 두꺼운 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 5.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 (td, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 414.6.

(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 디클로로메탄(400 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(6.7 g, 16.21 mmol) 및 70% HClO₄(2.2 mL, 25.6 mmol)의 교반된 빙냉 황색 혼합물을, 반응 혼합물(10 분)을 통한 버블링(bubbling)에 의해 이소부틸렌 가스로 포화시켰다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에 흐리게 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 배쓰에서 재냉각시키고, 추가의 이소부틸렌(~15 분)을 버블링시켰다. 반응 혼합물이 이 시점에서 등명한 용액이 되었다. 튜브를 밀봉하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS가 이 시점에서 불완전한 반응을 나타냈다. 따라서, 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 이소부텐(~15 분)을 버블링시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 포화된 Na₂CO₃(20 mL)로 중화시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시키고, ISCO 120 g 컬럼(EtOAc/hex: 0 내지 40%)에서 정제하여 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(5.43 g, 9.83 mmol, 60.7 % 수율)를 점성 오일로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 6.26 (br. s., 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.23 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 471.3.

(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(5- 시아노 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: DMF(6 mL) 중의 CuCN(0.382 g, 4.26 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(1 g, 2.130 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 160-165℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과시켜 냈다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 포화된 Na₂CO₃, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지(EtOAc/hex: 5 내지 100%)에서 정제하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.6 g, 1.444 mmol, 67.8 % 수율)를 얻었다. ¹H NMR (500MHz,CDCl₃)δ 5.91 (br. s., 1H), 5.07 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 12H), 1.08 (s, 6H).

실시예 24

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(5- 시아노 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: KOH(0.027 g, 0.481 mmol)를 에탄올(2 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.02 g, 0.048 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하도록 제공하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0139 g, 0.037 mmol, 77 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 3.57 (br. s., 2H), 2.96 (br. s., 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 4H), 1.53 (br. s., 2H), 1.43 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 1.01 (s, 6H). LCMS (M+H): 374.24.

2-(3-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 ) 사이클로부트 -2-엔-1-일)에틸 벤조에 이트: 100 mL 화염-건조된 RB-플라스크에 2-(3-옥소사이클로부틸)에틸 벤조에이트(1 g, 4.58 mmol, Ramnauth, J 및 Lee-Ruff, E.; Canadian Journal Chemistry 2001, 79, 114-120) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(1.801 g, 5.04 mmol)를 넣은 후, THF(10 mL)를 넣었다. 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이에 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드/THF(4.8 mL, 4.80 mmol)를 적가하고, -78℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을(1) 2 mL 절반 포화된 염화암모늄 용액 및 3 mL 0.5 N HCl의 용액들로 켄칭시켰다. 유기 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축된 유기 층을 Biotage 40-gm 실리카 겔 컬럼(EtOAc/hex: 0 내지 20%)에서 정제하여 2-(3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로부트-2-엔-1-일)에틸 벤조에이트(0.75 g, 2.141 mmol, 46.7 % 수율)를 얻었다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.13 (dd, J=13.4, 4.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.58 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.99 (q, J=6.5 Hz, 2H).

2-(3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 사이클로부트 -2-엔-1-일)에틸 벤조에이트: 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로부트-2-엔-1-일)에틸 벤조에이트: 2-(3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로부트-2-엔-1-일)에틸 벤조에이트(0.75 g, 2.141 mmol)를 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(0.652 g, 2.57 mmol); 포타슘 아세테이트(0.504 g, 5.14 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 CH₂Cl₂ 착물(0.087 g, 0.107 mmol)과 혼합하였다. 1,4-디옥산(12 mL)을 첨가한 후 연한 오렌지색 혼합물이 형성되었다. 이를 신속하게 드라이아이스 배쓰에 침지시켜서 내용물을 고체로 급속-냉동시켰다. 표준 배기-퍼지 사이클을 실내 진공 하에서 4회 반복하였고 이후에 질소를 도입하였다. 고체가 용융되게 하자, 실온에서 연한 오렌지 색상의 용액이 형성되었다. 이를 70℃에서 오일조에 침지시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지(EtOAc/헥산: 0 내지 40%)에서 정제하여 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로부트-2-엔-1-일)에틸 벤조에이트(0.13 g, 0.396 mmol, 18.50 % 수율)를 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 8.16 - 8.00 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 6.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.84 (dd, J=13.3, 4.3 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=13.3, 1.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.29 (s, 12H).

(3-(2-( 벤조일옥시 )에틸) 사이클로부트 -1-엔-1-일) 보론산: 아세톤(10 mL)/물(5.00 mL) 중의 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로부트-2-엔-1-일)에틸 벤조에이트(0.13 g, 0.396 mmol)의 용액에 NaIO₄(0.424 g, 1.980 mmol) 및 NH₄OAc(0.153 g, 1.980 mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1N HCl(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시켜 (3-(2-(벤조일옥시)에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)보론산(0.097 g, 0.396 mmol, 100 % 수율)을 황색 고체로서 얻었으며, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

2-(3-(5-((S)-1-(3차- 부톡시 )-2- 이소프로폭시 -2- 옥소에틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)사이클로부트-2-엔-1-일)에틸 벤조에이트: 1,4-디옥산 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.1 g, 0.213 mmol), (3-(2-(벤조일옥시)에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)보론산(0.09 g, 0.366 mmol) 및 Na₂CO₃(0.023 g, 0.213 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N₂를 다시 재충전시켰다(3x). Pd(Ph₃P)₄(0.025 g, 0.022 mmol)를 첨가하고, 재충전된 N₂를 다시 탈기시켰다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시키고, prep HPLC에 의해 정제하여 2-(3-(5-((S)-1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)사이클로부트-2-엔-1-일)에틸 벤조에이트(0.053 g, 0.090 mmol, 42.1 % 수율)를 얻었다. LCMS (M+H): 591.7.

(2S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-(2-하이드록시에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: MeOH(1 mL) 중의 2-(3-(5-((S)-1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)사이클로부트-2-엔-1-일)에틸 벤조에이트(0.053 g, 0.090 mmol) 및 K₂CO₃(0.090 mL, 0.179 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 고체를 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피(EtOAc/herx: 0 내지 25%)에 의해 정제하여 (2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-(2-하이드록시에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.042 g, 0.086 mmol, 96 % 수율)를 얻었다. LCMS (M+H): 487.6.

(2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸 피페리딘 -1- 일 )-5-(3-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: THF(2 mL) 중의 4-플루오로페놀(0.042 g, 0.378 mmol) 및 (2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-(2-하이드록시에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.046 g, 0.095 mmol)의 용액에 Ph₃P(0.050 g, 0.189 mmol)를 첨가한 후, (Z)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트(0.030 mL, 0.189 mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔류물을 Biotage(4 g 실리카 겔 컬럼, 0-50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 (2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.024 g, 0.041 mmol, 43.7 % 수율)를 얻었다. LCMS (M+H): 581.7.

실시예 25

(2S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-(2-(4- 플루오로 페녹시)에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중의 (2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.024 g, 0.041 mmol) 및 KOH(0.025 g, 0.446 mmol)의 혼합물을 82℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(3-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)사이클로부트-1-엔-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0105 g, 0.018 mmol, 44.3 % 수율)을 얻었다. LCMS (M+H): 539.6.

(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트 및 (S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,5,6-트리메틸피리딘-3-일)아세테이트: DMF(3 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.148 g, 0.315 mmol), 메틸보론산(0.057 g, 0.946 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.473 ml, 0.946 mmol)의 혼합물을, 10분 동안 반응 혼합물을 통한 N₂의 버블링에 의해 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(0.036 g, 0.032 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 130℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: LCMS (M+H) = 391.50; 및 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,5,6-트리메틸피리딘-3-일)아세테이트 (0.0484 g, 0.120 mmol, 37.9 % 수율)를 갈색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 6.21 (br. s., 1H), 5.04 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.05 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J=15.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 405.55

실시예 26

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,5,6- 트리메틸피리딘 -3-일)아세트산: 90% EtOH(2 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,5,6-트리메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.0456 g, 0.113 mmol)의 용액에 고체 KOH(0.063 g, 1.127 mmol)를 첨가하고, 환류 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,5,6-트리메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0341 g, 0.094 mmol, 83 % 수율)을 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 5.85 (br. s., 1H), 3.41 (br. s., 2H), 3.12 (br. s., 1H), 2.61 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.37 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 3H). LCMS (M +H) = 363.2.

실시예 27

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 상기 절차에 따른 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트의 가수분해로 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 6.77 (br. s., 1H), 5.50 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 2H), 2.87 (br. s., 2H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.06 (s, 6H). LCMS (M+H) = 349.3.

(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-비닐피리딘-3-일)아세테이트: DMF(3 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.160 g, 0.341 mmol), 2-(4,6-디비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난-2-일)에텐-1-일리움, 피롤리딘 염(0.079 g, 0.341 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.511 ml, 1.022 mmol)의 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물을 통한 N₂의 버블링에 의해 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(0.020 g, 0.017 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 120℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-비닐피리딘-3-일)아세테이트(0.1112 g, 0.267 mmol, 78 % 수율)를 점성의 연한 갈색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 6.84 (dd, J=17.8, 11.2 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 5.58 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=17.9, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.16 (br. s., 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 10H), 1.01 (s, 6H). LCMS (M+H) = 417.55.

실시예 28

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5- 비닐피리 딘-3-일)아세트산: 90% EtOH(3 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-비닐피리딘-3-일)아세테이트(0.1062 g, 0.255 mmol) 및 고체 KOH(0.143 g, 2.55 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-비닐피리딘-3-일)아세트산(0.0755 g, 0.202 mmol, 79 % 수율)을 담황색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 6.88 (dd, J=17.8, 11.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.56 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (br.s., 1H), 3.44 - 3.37 (br.s.' 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.96 (s, 6H). LCMS (M + H) = 375.2.

실시예 29

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-에틸-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(5 mL) 중의 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-비닐피리딘-3-일)아세트산(0.022 g, 0.059 mmol) 및 10% Pd-C(6.25 mg, 5.87 μmol)의 혼합물을 배기시키고, 3시간 동안 벌룬 수소 대기 하에 방치하였다. 이후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켜 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-에틸-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0155 g, 0.041 mmol, 70.1 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 5.86 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 2H), 3.01 (br. s., 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.68 - 1.43 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 13H), 1.05 (s, 6H). LCMS (M+H) = 377.50.

( S,E )-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세테이트: DMF(3 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.054 g, 0.115 mmol), (E)-프로프-1-엔-1-일보론산(0.030 g, 0.345 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.173 ml, 0.345 mmol) 중의 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물을 통한 N₂의 버블링에 의해 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(6.65 mg, 5.75 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 120℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 밤새(21 h) 교반되게 하고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세테이트(0.0338 g, 0.078 mmol, 68.2 % 수율)를 점성의 담황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 6.44 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 5.57 (dq, J=15.9, 6.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 3.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.95 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 3H), 1.56 (br. s., 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 6H). LCMS (M+H) = 431.55.

실시예 30

( S,E )-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-( 프로 프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세트산: 90% EtOH(3 mL) 중의 (S,E)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세테이트(0.0315 g, 0.073 mmol) 및 고체 KOH(0.041 g, 0.731 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아세트산(0.0255 g, 0.066 mmol, 90 % 수율)을 고체로서 얻었다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ 6.47 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 3.40 (br.s., 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.61 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.96 (s, 6H). LCMS (M+H) = 389.20.

(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(5- 사이클로프로필 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: DMF(5 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(0.315 g, 0.671 mmol), 사이클로프로필보론산(0.1 g, 1.164 mmol) 및 2M Na₂CO₃(0.671 ml, 1.342 mmol)의 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물을 통한 N₂의 버블링에 의해 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph₃P)₄(0.078 g, 0.067 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 예열된 오일조에 두었다. 1 C에서 시간 후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-사이클로프로필-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.0224 g, 0.052 mmol, 7.75 % 수율)를 담황색 페이스트로서 얻었다. LCMS (M+H) = 431.55.

실시예 31

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(5- 사이클로프로필 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(2 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-사이클로프로필-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.022 g, 0.051 mmol)의 용액에 고체 KOH(0.029 g, 0.511 mmol)를 첨가하고, 시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-사이클로프로필-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0186 g, 0.048 mmol, 94 % 수율)을 얻었다. LCMS (M+H) = 389.2.

(S)-3- 브로모 -5-(1-(3차- 부톡시 )-2- 이소프로폭시 -2- 옥소에틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘 1- 옥사이드: DCM(170 ml) 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(16 g, 34 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 77% mCPBA(11.7 g, 51.1 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 포화된 Na₂CO₃ 수용액(3 x 50 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시켜 (S)-3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘 1-옥사이드(14.6 g, 30.1 mmol, 88 % 수율)를 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 6.28 (br. s., 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.50 (td, J=12.1, 2.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.60 (br. s., 1H), 1.45 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 13H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 3H). LCMS (M+) = 485.10, 487.10.

이소프로필 (S)-2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-( 하이드록시메 틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 무수 DCM(132 ml) 중의 (S)-3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘 1-옥사이드(12.8 g, 26.4 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(7.45 ml, 52.7 mmol)을 5분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 2시간 후, 포화된 NaHCO₃(50 mL)를 서서히 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시키고, 셀라이트 상에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배)에서 정제하였다. 주 피크를 수거하여 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(9.7 g, 20 mmol, 76 % 수율)를 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 6.24 (br. s., 1H), 5.04 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.05 (br. s., 1H), 3.48 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.22 - 1.19 (m, 12H), 1.15 - 1.12 (m, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.17, 487.17.

이소프로필 (S)-2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6- 포르밀 -2- 메틸 피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: CH₂Cl₂(19 ml) 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(1.0 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(1.3 g, 3.1 mmol)을 한번에 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 1M NaOH로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기 상을 (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸쳐 0-100%)에서 정제하여 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(960 mg, 1.99 mmol, 96 % 수율)를 얻었다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃)δ 10.29 (s, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.54 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 12H), 1.16 - 1.13 (m, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M+H) = 483.0, 485.0.

(S)-3- 브로모 -5-(1-(3차- 부톡시 )-2- 이소프로폭시 -2- 옥소에틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피콜린산: DMSO(41 ml) 중의 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(2.0 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 물(10 mL) 중 일염기성 포타슘 포스페이트(1.69 g, 12.4 mmol)를 첨가한 후, 물(10 mL) 중 소듐 클로라이트(1.12 g, 12.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 반응물을 교반함에 따라, 침전물이 용액으로부터 석출되었으며, 플라스크의 측면에 달라붙었다. 밤새 교반한 후, 용액을 부어내고, 고체를 EtOAc 중에 흡수시킨 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시켜 예상된 생성물을 얻었다. 모액이 또한 소정 생성물을 함유하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 침전물로부터 분리된 물질과 합하였다. 합한 물질이 정량적 양의 (S)-3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피콜린산(정량적)을 제공하였다. LCMS (M+H) = 499.04.

이소프로필 (S)-2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2- 메틸피리딘 -3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 물(0.16 ml, 8.8 mmol) 다음에 디페닐포스포릴 아지드(0.76 ml, 3.5 mmol)를 실온에서 톨루엔(18 ml) 중의 (S)-3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피콜린산(882 mg, 1.77 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트 상에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸쳐 0-100%)로 정제하여 예상된 생성물 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트를 정량적 분리 수율로 얻었다. LCMS (M+H) = 455.20, 457.20.

이소프로필 (S)-2-(1'- 벤질 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6- 메틸 -1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.220 mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(81 mg, 0.24 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(18 mg, 0.044 mmol), Pd(OAc)₂(5 mg, 0.022 mmol) 및 삼염기성 포타슘 포스페이트(350 mg, 1.65 mmol)를 N₂ 하에 배합하였다. 1,4-디옥산(3.7 ml) 및 물(0.7 ml)을 N₂ 하에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트 상으로 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, 10 CV에 걸쳐 EtOAc/헥산 구배 0-100%)에서 정제하여 요망하는 생성물 (S)-이소프로필 2-(1'-벤질-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(55 mg, 0.10 mmol, 46 % 수율)을 얻었다. LCMS (M+H) = 548.35.

이소프로필 (S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6- 메틸 -1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트: N₂의 대기 하에, 10% Pd-C(78 mg, 0.073 mmol)를 실온에서 에탄올(3.6 ml) 중의 (S)-이소프로필 2-(1'-벤질-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(200 mg, 0.365 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 대기를 H₂(g)로 교체하고, 반응물을 밤새 H₂(g)의 벌룬 하에서 교반하였다. 이후, 대기를 N₂로 교체하고, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디 메틸피페리딘-1-일)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트(80 mg, 0.18 mmol, 48 % 수율)를 얻었다. LCMS (M+H) = 458.25.

(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트: MeOH(2 mL) 중의 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트(80 mg, 0.18 mmol) 및 3-(4-플루오로페닐)프로파날(53 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 NaCNBH₄(16 mg, 0.26 mmol) 및 ZnCl₂(18 mg, 0.13 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 LCMS가 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트 상으로 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸쳐 0-100%)에서 정제하였다. 생성물을 EtOAc/hex로 용리시키지 않았고, 이에 따라 컬럼을 10% MeoH/DCM로 플러싱시키고, 생성물을 분리시켜 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트(72 mg, 0.12 mmol, 69 % 수율)를 얻었다. LCMS (M+H) = 594.4.

실시예 32

(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4- 플루오로페 닐)프로필)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산: 5N NaOH 수용액(0.1 ml, 0.6 mmol)를 80℃에서 EtOH(0.6 ml) 중의 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세테이트(36 mg, 0.06 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 교반되게 한 후, 적합하게 완충된 H₂O/CH₃CN 구배를 사용하는 C18 컬럼 상에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조에 의해 농축시켜 LCMS 및 NMR에 의해 일치되는, 예상된 생성물 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-1'-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)아세트산(20 mg, 0.034 mmol, 57 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (500MHz, 메탄올-d4) 7.90 (s, 1H), 7.25 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 5.71 (br. s., 1H), 5.61 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.11 (br. s., 2H), 2.93 - 2.81 (m, 4H), 2.71 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J=19.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (d, J=19.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 2H), 1.16 - 1.13 (m, 9H), 1.02 (s, 6H). LCMS (M+H) = 552.4.

생물학적 방법

HIV 복제의 억제: NL4-3로부터의 nef 유전자의 섹션이 레닐라(Renilla) 루시페라제 유전자로 대체된 재조합 NL-RLuc 프로바이러스 클론을 작제하였다. 이러한 바이러스는 충분히 감염성이 있으며, 세포 배양에서 다수 주기의 복제를 겪을 수 있다. 또한, 루시퍼러스(luciferous) 리포터는 바이러스 성장 및 결과로서 시험 화합물의 항바이러스 활성의 정도를 정량하기 위한 간단하고 용이한 방법을 제공한다. 플라스미드 pNLRLuc는 PvuII 부위에서 pUC18로 클로닝된 프로바이러스 NL-Rluc DNA를 함유한다. NL-RLuc 바이러스를 플라스미드 pNLRLuc를 이용한 293T 세포의 형질감염에 의해 제조하였다. 형질감염을 제조업체에 따라 Invitrogen(Carlsbad, CA)으로부터의 LipofectAMINE PLUS 키트를 이용하여 수행하고, 생성된 바이러스를 MT-2 세포에서 적정하였다. 감수성 분석을 위해, 적정된 바이러스를 이용하여 화합물의 존재하에서 MT-2 세포를 감염시키고, 인큐베이션 5일 후, 세포를 가공하고, 발현된 루시페라제의 양에 의해 바이러스 성장에 대해 정량하였다. 검정 배지는 10% 가열 비활성화된 우 태아 혈청(FBS), 100 유닛/페니실린 G ml/100 유닛/스트렙토마이신 ml, 10 mM HEPES 완충액 pH 7.55 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 RPMI 1640이었다. 적어도 2회의 실험으로부터의 결과를 이용하여 EC₅₀ 값을 계산하였다. 루시페라제를 Promega(Madison, WI)로부터의 Dual Luciferase 키트를 이용하여 정량하였다. 화합물에 대한 바이러스의 감수성을 화합물의 연속 희석액의 존재하에서의 인큐베이션에 의해 결정하였다. 50% 유효 농도(EC₅₀)를 중간 유효 방정식의 지수 형태를 이용하여 계산하였다((Fa) = 1/[1+ (ED₅₀/약물 농도)^m])(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990). 결과는 표 1에 제시된다. A와 동등한 활성은 EC₅₀ ≤ 100 nM를 갖는 화합물을 나타내는 반면, B 및 C는 100 nM 내지 1uM(B) 또는 >1uM(C)의 EC₅₀을 갖는 화합물을 나타낸다.

표 1.

본 발명의 개시는 전술한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 이의 본질적 특성에서 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구체화될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되고, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구항을 참조하는 것이 바람직하며, 따라서 청구항의 의미 및 균등한 범위 내에 있는 모든 변화가 청구항에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R²는 수소, 할로, 시아노, 알킬, (R⁶)알킬, 알케닐, (R⁶)알케닐, 알키닐, (R⁶)알키닐, 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 사이클로알케닐, (알킬)사이클로알케닐, (R⁶)사이클로알케닐, (R⁷)NHCH₂CH=CH-, (R⁷)테트라하이드로피리디닐, 또는 ((N-벤질-4-하이드록시)피페리딘-4-일)에티닐로부터 선택되고;
R³은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R⁵는 알킬이고;
R⁶은 Ar¹, (Ar¹)알킬, (Ar¹O)알킬 또는 벤질옥시로부터 선택되고,
R⁷은 수소, (Ar¹)알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐로부터 선택되고;
Ar¹은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 페닐로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
제1항에 있어서, R³이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 피페리디닐인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 알킬, (R⁶)알킬, 알케닐, (R⁶)알케닐, 알키닐, 또는 (R⁶)알키닐로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R²가 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 사이클로알케닐, (알킬)사이클로알케닐, 또는 (R⁶)사이클로알케닐로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R²가 (R⁷)NHCH₂CH=CH- 또는 (R⁷)테트라하이드로피리디닐인 화합물.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R²는 수소, 할로, 시아노, 알킬, (R⁶)알킬, 알케닐, (R⁶)알케닐, 알키닐, (R⁶)알키닐, 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 사이클로알케닐, (알킬)사이클로알케닐, (R⁶)사이클로알케닐, (R⁷)NHCH₂CH=CH-, (R⁷)테트라하이드로피리디닐, 또는 ((N-벤질-4-하이드록시)피페리딘-4-일)에티닐로부터 선택되고;
R³은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 피페리디닐이고;
R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R⁵는 알킬이고;
R⁶은 Ar¹, (Ar¹)알킬, (Ar¹O)알킬 또는 벤질옥시로부터 선택되고,
R⁷은 수소, (Ar¹)알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐로부터 선택되고;
Ar¹는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 페닐로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R²는 알킬, (R⁶)알킬, 알케닐, (R⁶)알케닐, 알키닐, 또는 (R⁶)알키닐로부터 선택되고;
R³은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R⁵는 알킬이고;
R⁶은 Ar¹, (Ar¹)알킬, (Ar¹O)알킬 또는 벤질옥시로부터 선택되고;
R⁷은 수소, (Ar¹)알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐로부터 선택되고;
Ar¹은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 페닐로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R²는 사이클로알킬, (알킬)사이클로알킬, 사이클로알케닐, (알킬)사이클로알케닐, 또는 (R⁶)사이클로알케닐로부터 선택되고;
R³는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R⁵는 알킬이고;
R⁶은 Ar¹, (Ar¹)알킬, (Ar¹O)알킬 또는 벤질옥시로부터 선택되고,
R⁷은 수소, (Ar¹)알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐로부터 선택되고;
Ar¹은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 페닐로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R²는 (R⁷)NHCH₂CH=CH- 또는 (R⁷)테트라하이드로피리디닐로부터 선택되고;
R³은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 또는 호모모르폴리닐로부터 선택되고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R⁴는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R⁵는 알킬이고;
R⁶은 Ar¹, (Ar¹)알킬, (Ar¹O)알킬 또는 벤질옥시로부터 선택되고,
R⁷은 수소, (Ar¹)알킬, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐로부터 선택되고;
Ar¹은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 페닐로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
치료량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 조성물.
제10항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
제11항에 있어서, 다른 제제가 돌루테그라버(dolutegravir)인 조성물.
치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법.
제13항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 다른 제제가 돌루테그라버인 방법.
제14항에 있어서, 다른 제제가 제1항의 화합물 전에, 제1항의 화합물과 동시에, 또는 제1항의 화합물 이후에 환자에게 투여되는 방법.