TW201702219A - 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 - Google Patents

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羅伯特Ｇ 詹特斯
安娜普納 潘德理
向東 王
尼可拉斯Ａ 明威
布蘭特Ｒ 班諾
羅伯特Ａ 佛德爾
馬柯南 貝雷瑪
范恩Ｎ 恩古顏
忠 楊
敢 王
沙瓦庫瑪 庫瑪拉佛
馬立卡吉那 萊歐 麥圖
拉傑許 歐卡德斯 寶拉
席帕 馬赫斯瓦倫帕 荷利哈提
史林維桑 薩伽瑟盧帕提斯
曼諾瑞吉 潘達
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Abstract

本發明闡述用於治療人類免疫不全病毒(HIV)感染的如下式I化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽；及組合物及方法： □

Description

人類免疫不全病毒複製之抑制劑 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2015年4月23日申請之美國臨時申請案第62/151,780號之權益，該申請案以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於用於治療人類免疫不全病毒(HIV)感染之化合物、組合物及方法。更特定言之，本發明提供新穎的HIV抑制劑、含有此類化合物之醫藥組合物及使用此等化合物治療HIV感染的方法。本發明亦關於製得下文中所描述之化合物的方法。
後天免疫不全症候群(AIDS)為HIV感染之結果。其仍為重大的醫學問題，在2011年末，全世界感染的人估計有3400萬，其中330萬人年齡不到15歲。2011年，出現250萬新的感染，且170萬死於因HIV/AIDS所致的併發症。
針對HIV感染個體的當前療法係由核准之抗逆轉錄病毒藥劑之組合組成。逾24種藥物當前已核准用於HIV感染，其為單一藥劑或固定的劑量組合或單一錠劑方案，後兩者含有2至4種經核准的藥劑。此等藥劑屬於多種不同類別，靶向病毒酶或病毒複製週期期間的病毒蛋白質功能。因此，藥劑分類為核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶抑制劑(INI)或 進入抑制劑(一者(馬拉維若(maraviroc))靶向宿主CCR5蛋白質，而另一者(恩夫韋地(enfuvirtide))為靶向病毒gp160蛋白質之gp41區域的肽)。另外，無抗病毒活性的藥物動力學增強劑(亦即考比西他(cobicistat)，其可以商品名TYBOSTTM(考比西他)錠劑購自Gilead Sciences,Inc.)最近已核准與可受益於強化之抗逆轉錄病毒藥劑(ARV)組合使用。
儘管藥劑與藥物組合提供，但醫學上仍需要新穎的抗逆轉錄病毒藥劑，原因部分地為需要長期給藥來對抗感染。與長期毒性有關的重要問題已有記載，從而產生解決及預防此等共同罹病(例如CNS、CV/代謝、腎疾病)的需要。此外，由於耐藥性病毒株的存在或出現或由於藥物假期所致的非順應性或不良副作用，當前療法的失敗率升高繼續成為問題。舉例而言，儘管存在療法，但據估計，接受組合療法之個體63%仍存在病毒血症，因為其病毒負荷>500個複本/毫升(Oette,M,Kaiser,R,Däumer,M，等人Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing.J Acq Imm Def Synd 2006；41(5)：573-581)。在此等患者當中，76%具有對一或多個類別之抗逆轉錄病毒藥劑具有耐藥性的病毒。因此，需要更容易服用的新穎藥物，其對耐藥性的發展具有較高遺傳學障礙且具有優於當前藥劑的經改良之安全性。在此選擇陣容中，可作為較佳高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)方案之一部分使用的新穎MOA由於其有效對抗對當前藥劑具耐藥性之病毒而仍能起主要作用。
某些治療性化合物揭示於WO 2013/006738、WO 2014/110298及WO 2014/134566中。
在此項技術中現需要的是具有新穎性且適用於治療HIV的其他化合物。另外，此等化合物可合乎需要地提供醫藥用途上的優勢，例如 在其作用機制、結合、抑制功效、標靶選擇性、溶解性、安全概況或生物可用性方面。亦需要利用此等化合物之新穎調配物及治療方法。
本發明涵蓋式I化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥組合物，及其用於抑制HIV及治療HIV或AIDS感染者的用途。
在本發明之一個態樣中，提供一種式I化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中：R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基芳基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及-烷基CO(Rx)；其中該雜環基經由碳原子連接至母分子，且另外其中該等R1a及R1b基團經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、羧酸、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、雜環基烷基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-烷基、-NHCO2烷基、-NHSO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；或R1a及R1b與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-烷基、-N(Ry)CO2 烷基、-N(Ry)SO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；R2為-H、C1-C4烷基或C3-C4環烷基；R3為-H、C1-C4烷基或C3-C4環烷基；R4為-H、烷基、芳基、C5-C10雙環烷基、C3-C7環烷基或雜芳基，其具有0-4個獨立地選自以下各者之基團：烯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、苯甲氧基、羧醯胺、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-NHCO(烷基)、-SO2(Rx)、-OH及-CH2OH；R5及R6獨立地為H或烷基，或R5及R6與其所連接之原子一起形成C3-C4環烷基；R7為-H、烷基、芳基、雜環基或C3-C7環烷基，其中該芳基或雜環基經0-3個選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、-SO2N(烷基)2、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；R8為-H、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基烯基或芳氧基烷基；或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、-SO2N(烷基)2、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
另外，本發明提供一或多種治療HIV感染之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。
亦提供一或多種用於製得本發明化合物之方法作為本發明的一部分。
本發明係針對此等以及下文所描述之其他重要目的。
除非上下文另外規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
除非本申請案中別處另外明確闡述，否則以下術語應具有以下意義：
「烯基」意謂由2至10個碳與至少一個雙鍵構成且視情況經0-3個鹵基或烷氧基取代之直鏈或分支鏈烷基。
「烯基氧基」意謂藉由氧原子連接至母結構之烯基。
「烷氧基」意謂藉由氧原子連接至母結構之烷基。
「烷氧基羰基」意謂藉由羰基部分連接至母結構之烷氧基。
「烷基」意謂由1至10個碳，且較佳1至6個碳構成之直鏈或分支鏈飽和烴。
「烷基硫氧基」意謂經由硫原子連接至母結構之烷基。
「炔基」意謂由2至10個碳，較佳2至6個碳構成、含有至少一個參鍵且視情況經0-3個鹵基或烷氧基取代之直鏈或分支鏈烷基。
「芳基」意謂由1-3個稠合及/或鍵結且至少一個或其組合為芳族的環構成之碳環基。非芳族碳環部分存在時，將包含C3至C7烷基。芳族基之實例包括(但不限於)苯基、聯苯、環丙基苯基、茚滿、萘及四氫萘。芳基可經由基團中之任何可取代碳原子連接至母結構。
「芳基烷基」為連接至1至2個芳基且經由烷基部分連接至母結構之C1-C5烷基。實例包括(但不限於)-(CH2)nPh(其中n=1-5)、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。
「芳氧基」為藉由氧連接至母結構之芳基。
「氮雜吲哚」意謂吲哚之6員環中之「CH」部分中的一者經氮原子取代。
「氮雜吲哚啉」意謂吲哚啉之芳族「CH」部分中之一者經氮原子取代。
「氮雜四氫喹啉」意謂四氫喹啉之任何芳族CH部分經氮原子取代。
「苯甲氧基」意謂苯甲基經由氧原子連接至母結構。苯甲基部分之苯基可視情況經1-3個獨立地選自以下各者之部分取代：烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基及氰基。
「Cx-Cy」符號指示由「x」與「y」之間的碳編號構成之結構元素。舉例而言，「C5-C10雙環烷基」意謂由5至10個碳構成之雙環環系統，其中該等環以稠合、螺接或橋接方式連接；C5-C10雙環烷基之一個實例包括(但不限於)雙環[2.2.2]辛烷。類似地，「C3-C4環烷基」為由3至4個碳構成之單環環系統之子集。
「環烷基」意謂由3至7個碳構成之單環環系統。
「氰基」係指-CN。
「二氮雜吲哚」意謂吲哚之6員環中之任何兩個「CH」部分經氮原子取代。
「二氮雜吲哚啉」意謂吲哚啉之任何兩個芳族「CH」部分經氮原子取代。
「二氮雜四氫喹啉」意謂四氫喹啉之任何兩個芳族CH部分經氮原子取代。
「鹵基」或「鹵素」係指-F、-Cl、-Br或-I。
「鹵烷基」意謂經一至六個鹵素原子之任何組合取代的烷基。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」意謂經由氧原子連接至母結構之鹵烷基。
「羥基」係指-OH。
「雜芳基」為如下文所定義之雜環基之子集且由1-3個環構成，其中至少一個環或其組合為芳族的，且該芳族基含有至少一個選自氧、氮或硫之群的原子。
「雜環基或雜環」意謂具有1-3個環之環基，其由碳及至少一個獨立地選自氧、氮及硫的其他原子構成。該等環可經由直接或螺接連接來橋接、稠合及/或鍵結，視情況其中一個環或其組合為芳族的。實例包括(但不限於)氮雜吲哚、氮雜吲哚啉、氮雜環丁烷、苯并咪唑、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色滿、二鹵基苯并間二氧雜環戊烯基、二氫苯并呋喃、二氫-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氫苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶及其區位異構變體、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其區位異構變體、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、異喹啉、異喹啉酮、異噻唑啶1,1-二氧化物、嗎啉、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基氮雜環丁烷、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯啶、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯啶、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑-苯基、吡咯啶、吡咯啶-2-酮、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶及其區位異構變體、吡咯、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其區位異構變體、喹唑啉、喹啉、喹喏啉、四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫-1,8-啶、四氫喹啉、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-噻二唑啶1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、三唑或三唑酮。除非另外具體闡述，否則雜環基可經由基團中之任何適合的原子連接至母結構從而產生穩定化合物。
應理解，所提及之雜環實例之子集涵蓋區位異構體。舉例而言， 「氮雜吲哚」係指以下區位異構體中之任一者：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶及1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。另外，如例如「5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其區位異構變體」中之「區位異構體變體」表示法應亦涵蓋7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪、1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪、5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪及5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。類似地，6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其區位異構變體應涵蓋6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]噠嗪。亦應理解，不具有「區位異構變體」表示法不以任何方式將申請專利範圍範疇限定於僅所提及之實例。
「雜環基烷基」為經由C1-C5烷基連接至母結構之雜環基部分。實例包括(但不限於)-(CH2)n-RZ或-CH(CH3)-(RZ)，其中n=1-5，且RZ選自苯并咪唑、咪唑、吲唑、異噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、三唑、三唑酮、噁二唑。
「四氫喹啉」意謂1,2,3,4-四氫喹啉。
藉由化學圖說明的在多環系統(例如雙環環系統)上之可變位置處鍵結的取代基意欲鍵結至其經描繪以附接之環。括號或多括號內的術語意欲向熟習此項技術者闡明鍵結關係。舉例而言，諸如((R)烷基)之術語意謂進一步經取代基R取代之烷基取代基。
本文未具體闡述之彼等術語應具有此項技術中通常所瞭解且接受的意義。
本發明包括化合物之所有醫藥學上可接受之鹽形式。醫藥學上可接受之鹽為相對離子對化合物之生理學活性或毒性無顯著影響且本身充當藥理學等效物的鹽。此等鹽可根據常見有機技術、採用市售試劑製得。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸 鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及羥萘甲酸鹽。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、苄星青黴素(benzathine)、鉍、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4-苯基環已胺、哌嗪、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅。
本發明之一些化合物以立體異構形式存在。本發明包括化合物之所有立體異構形式，包括對映異構體及非對映異構體。製得及分離立體異構體之方法為此項技術中已知的。本發明包括化合物之所有互變異構形式。本發明包括滯轉異構體及旋轉異構體。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之方法，使用經適當同位素標記之試劑代替原來採用之未經標記之試劑來製備。此類化合物可具有多種潛在用途，例如在測定生物活性時用作標準物及試劑。在穩定同位素之情況下，此類化合物可具有有利地改良生物學、藥理學或藥物動力學特性之可能性。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中：R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基芳基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及-烷基CO(Rx)；其中該雜環基經 由碳原子連接至母分子，且另外其中該等R1a及R1b基團經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、羧酸、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、雜環基烷基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-烷基、-NHCO2烷基、-NHSO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；或R1a及R1b與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-烷基、-N(Ry)CO2烷基、-N(Ry)SO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；R2為-H、C1-C4烷基或C3-C4環烷基；R3為-H、C1-C4烷基或C3-C4環烷基；R4為-H、烷基、芳基、C5-C10雙環烷基、C3-C7環烷基或雜芳基，其具有0-4個獨立地選自以下各者之基團：烯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、苯甲氧基、羧醯胺、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-NHCO(烷基)、-SO2(Rx)、-OH及-CH2OH；R5及R6獨立地為H或烷基，或R5及R6與其所連接之原子一起形成C3-C4環烷基；R7為-H、烷基、芳基、雜環基或C3-C7環烷基，其中該芳基或雜環基經0-3個選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、-SO2N(烷基)2、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基； R8為-H、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基烯基或芳氧基烷基；或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、-SO2N(烷基)2、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基。
在本發明之另一態樣中，R7及R8可為以下：
Rx為二烷基胺或含氮雜環，其經由氮原子連接至母片段；且各Ry獨立地為氫、烷基、鹵烷基或芳基。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳烷基及-烷基CO(Rx)，其中該雜芳基經由碳原子連接至母結構。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、苯基、聯苯、萘、二氫茚、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯并噻唑、苯并咪唑、1,3-二氫苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、-CH2CO(Rx)及連接至以下基團中任一者之烷基部分：苯基、聯苯、吡啶基、喹啉、苯并咪唑、咪唑、異噻唑、吡唑、噻唑、吲唑、三唑及三唑酮。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R1a及R1b各自獨立地經至少一個選自以下各者之成員取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、苯基、噻唑、吡唑、苯氧基、噁唑、吡咯、苯甲氧基、吡啶基烷基、甲基胺基甲酸根、氰基、乙醯胺、嗎啉-4-基磺醯 基、吡咯啶-1-基磺醯基、哌啶-1-基磺醯基、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2及-COCH3。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R1a及R1b各自獨立地經至少一個選自以下各者之成員取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、苯基、噻唑、吡唑、苯氧基、噁唑、吡咯、苯甲氧基、吡啶基烷基、甲基胺基甲酸根、氰基、乙醯胺、嗎啉-4-基磺醯基、吡咯啶-1-基磺醯基、哌啶-1-基磺醯基、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2及-COCH3。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R1a及R1b與其所連接之氮結合在一起形成雜環，且另外其中該雜環具有1-3個環，總共含4-14個碳原子及至少一個內部氮原子及視情況存在的至少一個選自氧及硫的原子。在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中所形成之雜環將選自四氫喹啉、氮雜四氫喹啉、二氮雜四氫喹啉、四氫異喹啉、吲哚啉、氮雜吲哚啉、二氮雜吲哚啉、吲哚、氮雜吲哚、二氮雜吲哚、吲唑、咔唑、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]。在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中所形成之雜環經至少一個選自以下各者之成員取代：苯基、胺基烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、吡啶、磺醯基烷基、-CO2NMe2及氰基。在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中所形成之雜環經至少一個選自以下各者之成員取代：苯基、胺基烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、吡啶、磺醯基烷基、-CO2NMe2及氰基。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中該R1a及該R1b中之至少一者為苯基。在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其 中該苯基經至少一個選自以下各者之成員取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、苯基、噻唑、吡唑、苯氧基、噁唑、吡咯、苯甲氧基、吡啶基烷基、甲基胺基甲酸根、氰基、乙醯胺、嗎啉-4-基磺醯基、吡咯啶-1-基磺醯基、哌啶-1-基磺醯基、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2及-COCH3。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R2及R3各為-H。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R4為芳基。在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中該芳基為苯基。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R4為芳基。在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中該芳基為苯基。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物，其中R8為烷基。
在本發明之一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(例如式I、II或III)及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
在本發明之一態樣中，提供一種治療HIV感染之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物，例如式I、II或III。
在本發明之一態樣中，提供一種式II化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中：R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基芳基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及-烷基CO(Rx)；其中該雜環基經 由碳原子連接至母分子，且另外其中該等R1a及R1b基團經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、羧酸、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、雜環基烷基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-烷基、-NHCO2烷基、-NHSO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；或R1a及R1b與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-烷基、-N(Ry)CO2烷基、-N(Ry)SO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；R2為-H、C1-C2烷基或C3-C4環烷基；R3為-H或C1-C4烷基；R4為芳基、C5-C10雙環烷基、C3-C7環烷基或雜芳基，其具有0-4個獨立地選自以下各者之基團：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷基及鹵烷基氧基；R7為芳基、雜環基或C3-C7環烷基，其中該芳基或雜環基經0-3個選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、-SO2N(烷基)2、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；R8為烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基烯基或芳氧基烷基；Rx為二烷基胺或含氮雜環，其經由氮原子連接至母片段；且各Ry獨立地為氫、烷基、鹵烷基或芳基。
在本發明之一態樣中，提供一種式II化合物，其中R2及R3各為-H。
在本發明之一態樣中，提供一種式II化合物，其中R4為芳基。
在本發明之一態樣中，提供一種式II化合物，其中該芳基為苯基。
在本發明之一態樣中，提供一種式II化合物，其中R8為烷基。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中：R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基芳基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及-烷基CO(Rx)；其中該雜環基經由碳原子連接至母分子，且另外其中該等R1a及R1b基團經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、羧酸、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、雜環基烷基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-烷基、-NHCO2烷基、-NHSO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；或R1a及R1b與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、- CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-烷基、-N(Ry)CO2烷基、-N(Ry)SO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；R2為-H或C1-C2烷基；R4為芳基或雜芳基，其具有0-3個獨立地選自以下各者之基團：烷氧基、烷基、氰基或鹵基；R7為芳基、雜環基，其中該芳基或雜環基經0-3個選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；R8為烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基烯基或苯甲氧基烷基；Rx為二烷基胺或含氮雜環，其經由氮原子連接至母片段；且各Ry獨立地為氫、烷基、鹵烷基或芳基。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中R2為-H。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中R4為芳基。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中該芳基為苯基。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中R8為烷基。
較佳本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)選自以下各者： 、、及 。「Diast 1」及「Diast 2」分別指非對映異構體1及非對映異構體2。
其他較佳化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)選自以下各者：
醫藥組合物及使用方法
本文中所描述且闡述之本發明化合物一般以醫藥組合物形式提供。此等組合物包含治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑且可含有習知賦形劑及/或稀釋劑。治療有效量為提供有意義之患者益處所需要之量。醫藥學上可接受之載劑為安全性概況可接受之彼等習知的已知載劑。組合物涵蓋所有常見固體及液體形式，包括膠囊、錠劑、口含錠及散劑以及液體懸浮液、糖漿、酏劑及溶液。使用可用調配技術及一般用於組合物之賦形劑(諸如黏合劑及濕潤劑)及媒劑(諸如水及醇)製得組合物。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)。
固體組合物通常依劑量單位調配且每劑量提供約1至1000mg活性成分的組合物較佳。一些劑量實例為1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。一般而言，其他抗逆轉錄病毒劑將以與臨床上使用之類別的試劑類似的單位範圍存在。典型地，此範圍為約0.25-1000毫克/單位。
液體組合物通常在劑量單位範圍內。一般而言，液體組合物將 在約1-100mg/mL單位劑量範圍內。一些劑量實例為1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。一般而言，其他抗逆轉錄病毒劑將以與臨床上使用之類別的試劑類似的單位範圍存在。典型地，此範圍為約1-100mg/mL。
本發明涵蓋所有習知投與方式；經口及非經腸方法較佳。一般而言，給藥方案將與臨床上使用之其他抗逆轉錄病毒劑類似。典型地，日劑量將為每天每公斤體重約1-100毫克。一般而言，經口投與需要較多化合物且非經腸投與需要較少化合物。然而，特定的給藥方案將由醫師使用合理醫學判斷決定。
本發明化合物合乎需要地具有對抗HIV的活性。因此，本發明之另一態樣為一種用於治療人類患者之HIV感染的方法，其包含投與治療有效量之式I化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
本發明亦涵蓋以組合療法給予化合物之方法。亦即，化合物可與適用於治療AIDS及HIV感染的其他藥劑聯合但分別使用。化合物亦可以組合療法使用，其中化合物與一或多種其他藥劑在物理上一起以固定劑量組合(FDC)。此等試劑中之一些包括HIV連接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、出芽及成熟抑制劑、免疫調節劑及抗感染劑。在此等組合方法中，式I化合物一般將以每天每公斤體重約1-100毫克之每日劑量聯合其他藥劑給予。其他藥劑一般將以治療使用量給予。然而，特定的給藥方案將由醫師使用合理醫學判斷決定。
如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解，涉及投與式I化合物與至少一種抗HIV藥劑之「組合」、「共投與」、「並行」及類似術語意謂該等組分為組合抗逆轉錄病毒療法或HAART之一部分。
因此，如上文所述，本文中涵蓋式I化合物與適用於治療AIDS之一或多種藥劑之組合。舉例而言，本發明化合物可有效地與有效量之AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗(諸如以下非限制性表中之彼等物)組合投與，不論在曝露前及/或曝露後之時段投與：
抗病毒劑
如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解，「治療有效」意謂提 供有意義患者益處所需之藥劑之量。一般而言，治療上有效之治療之目標包括抑制病毒負荷、恢復及保持免疫功能、改善生活品質及減少HIV相關罹病率及死亡率。
如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解，「患者」意謂感染有HIV病毒及適於治療之個人。
如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解使用「治療」、「療法」、「方案」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」及相關術語。
合成方法
根據各種態樣之本發明化合物可藉由此項技術中可獲得的各種方法，包括特定實例中所遵循之以下流程的方法製得。合成流程中所示的結構編號及變量編號可能與申請專利範圍或說明書其餘部分之結構或變量編號不同，且不應混淆。流程中之變量僅意欲說明如何製得本發明之一些化合物。
流程中所使用之縮寫一般遵循此項技術中所用的約定。實例中所用的一些特定化學縮寫定義如下：「DMF」為N,N-二甲基甲醯胺；「MeOH」為甲醇；「Ar」為芳基；「TFA」為三氟乙酸；「BOC」為第三丁氧基碳酸酯；「DMSO」為二甲亞碸；「h」為小時；「rt」為室溫或滯留時間(上下文將指示)；「min」為分鐘；「EtOAc」為乙酸乙酯；「THF」為四氫呋喃；「Et2O」為乙醚；「DMAP」為4-二甲胺基吡啶；「DCE」為1,2-二氯乙烷；「ACN」為乙腈；「DME」為1,2-二甲氧基乙烷；「HATU」為(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)；「DIEA」為二異丙基乙胺。
如本文所使用之某些其他縮寫定義如下：「1×」為一次，「2×」為兩次，「3×」為三次；「℃」為攝氏度；「eq」為當量；「g」為公克；「mg」為毫克；「L」為公升；「mL」為毫升；「μL」為微升；「N」為當量濃度；「M」為莫耳濃度；「mmol」為毫莫耳；「min」為 分鐘；「h」為小時；「rt」為室溫；「RT」為滯留時間；「atm」為大氣壓；「psi」為磅/平方吋；「conc.」為濃縮物；「sat」或「sat'd」為飽和；「MW」為分子量；「mp」為熔點；「ee」為對映異構體過量；「MS」或「Mass Spec」為質譜；「ESI」為電噴霧電離質譜；「HR」為高分辨率；「HRMS」為高分辨率質譜；「LCMS」為液相層析質譜；「HPLC」為高壓液相層析；「RP HPLC」為逆相HPLC；「TLC」或「tlc」為薄層層析；「NMR」為核磁共振光譜；「1H」為質子；「δ」為delta；「s」為單峰；「d」為二重峰；「t」為三重峰；「q」為四重峰；「m」為多重峰；「br」為寬；「Hz」為赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者熟悉的立體化學名稱。
實例
以下實例僅為了說明而提供且不應理解為限制本發明之範疇。
中間物JB-1
將HATU(1.5g，4.0mmol)添加至4-甲氧基-N-甲基苯胺(500mg，3.64mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(1.06g，4.0mmol)於DMF(20mL)及DIPEA(1.3mL，7.3mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應物且將殘餘粗油分配於EtOAc(約60mL)與1/2飽和NaHCO3(水溶液)(約60mL)之間。有機組分用鹽水(約40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且使用Biotage Horizon(80g SiO2，10-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈澄清琥珀色黏性油狀之中間物JB-1(1.34g)。LC-MS滯留時間=3.17min；m/z=385.3[M+H]+。(管柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×50mm 3μm。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙 腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.20(m,3H),7.03-6.64(m,6H),5.20(d,J=8.8Hz,1H),4.53(appq,J=7.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.18(s,3H),2.89(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.71(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物JB-2
將含4M HCl(15mL，60.0mmol)之1,4-二噁烷溶液添加至中間物JB-1(1.34g，3.49mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。在真空下將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈固化泡沫狀之標題化合物之HCl鹽(1.11g)，其不經另外純化即使用。LC-MS滯留時間=2.33min；m/z=285.2[M+H]+。(管柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×50mm 3μm。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘。波長=220)。
中間物JB-3
將HATU(378mg，0.994mmol)添加至N-甲基喹啉-6-胺(143mg，0.904mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(264mg，0.994mmol)於DMF(6mL)及DIPEA(0.32mL，1.8mmol)中之經 攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，分配於EtOAc(約25mL)與1/2飽和NaHCO3(水溶液)(約20mL)之間，且有機組分用鹽水(約15mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(24g SiO2，30-60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈澄清琥珀色黏性油狀之標題化合物(230mg)，其在乾燥後固化。LC-MS滯留時間=0.980min；m/z=406.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.97-8.93(m,1H),8.36(d,J=7.0Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.58-7.13(m,5H),6.90(d,J=5.8Hz,2H),4.40(br.s.,1H),3.30(s,3H),3.06-2.92(m,1H),2.74(d,J=6.3Hz,1H),1.41(s,9H)。
中間物JB-4
將含4M HCl(2.5mL，10mmol)之1,4-二噁烷溶液添加至中間物JB-3(225mg，0.555mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空下將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈固化琥珀色泡沫狀之標題化合物之HCl鹽(211mg)，其不經另外純化即使用。LC-MS滯留時間=0.749min；m/z=306.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長 =220)。
中間物JB-5
將HATU(725mg，1.91mmol)添加至4-乙氧基-N-乙基苯胺(300mg，1.82mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(506g，1.91mmol)於DMF(10mL)及DIPEA(0.63mL，3.6mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物，分配於EtOAc(約60mL)與飽和NaHCO3(水溶液)(約50mL)之間，且有機組分用鹽水(約50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(40g SiO2，15-40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈固化灰白色泡沫狀之中間物JB-5(632mg)。LC-MS滯留時間=1.69min；m/z=413.3[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 30×2.0MM 3u。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.19(m,3H),7.04-6.77(m,6H),5.19(d,J=8.3Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),4.10-4.01(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.60-3.48(m,1H),2.91(dd,J=13.2,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=12.5,6.5Hz,1H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.38(s,9H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物JB-6
將4M HCl(1.036mL，4.15mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物JB-5(684mg，1.66mmol)於THF(2.2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。隨後添加額外含4M HCl之1,4-二噁烷(1.5mL)且持續攪拌隔夜。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥殘餘物，得到呈固化泡沫狀之中間物JB-6之HCl鹽(632mg)。LC-MS滯留時間=1.24min；m/z=313.3[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 30×2.0MM 3u。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.25(m,5H),7.10(d,J=6.0Hz,2H),6.77(br.s.,2H),4.15(br.s.,1H),3.99(q,J=6.8Hz,2H),3.79-3.70(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.27-3.11(m,2H),1.41(t,J=6.8Hz,3H),1.06(t,J=6.9Hz,3H)。
中間物ZY-1
將多聚甲醛(80mg，2.7mmol)添加至苯并[d]噻唑-5-胺(200mg，1.332mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌溶液中。隨後用25% w/w含NaOMe之MeOH(1.5mL，6.7mmol)處理所得懸浮液，且在60℃下攪拌澄清反應混合物16小時。使反應物冷卻至室溫且隨後用NaBH4(126mg，3.33mmol)處理且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水(10mL)稀釋且用CHCl3(3×20mL)萃取。濃縮經合併之有機組分且使用Biotage Horizon(12g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色膠狀之中間物ZY-1(217mg)。LC-MS滯留時間=0.67min；m/z=165.05[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分 鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),6.82(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),3.93(br.s.,1H),2.94(s,3H)。
中間物ZY-2
將HATU(1.90g，5.01mmol)添加至中間物ZY-1(685mg，4.17mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(1.33g，5.01mmol)於DMF(20mL)及DIPEA(2.18mL，12.5mmol)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物6小時。粗反應混合物用NaHCO3飽和水溶液(20mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(約60mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(12g SiO2，0-40%-50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之中間物ZY-2(1.7g)。LC-MS滯留時間=1.19min；m/z=412.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.07(s,1H),7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),6.94(d,J=6.8Hz,3H),5.22(d,J=8.8Hz,1H),4.58-4.48(m,1H),3.26(s,3H),2.93(dd,J=12.9,8.4Hz,1H),2.78(dd,J=12.4,5.9Hz,1H),1.40(s,9H)。
中間物ZY-3
將4M HCl(10mL，40.0mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物ZY-2(1.7g，4.13mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物，再溶解於EtOH/甲苯中，且隨後再濃縮(3×)，得到呈粉色黏性固體狀之中間物ZY-3之HCl鹽(1.7g，4.42mmol，107%產率)。LC-MS滯留時間=0.83min；m/z=312.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.42(s,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.39-7.08(m,6H),6.91(d,J=7.0Hz,2H),4.10(dd,J=8.0,6.5Hz,1H),3.63-3.56(m,2H),3.11(dd,J=13.4,8.2Hz,1H),2.92(dd,J=13.3,6.5Hz,1H),2.87(s,3H)。
中間物ZY-4
將HATU(592mg，1.556mmol)添加至中間物ZY-1(213mg，1.30mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(469mg，1.56mmol)於DMF(7mL)及DIPEA(0.45mL，2.6mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。粗反應混合物用NaHCO3飽和水溶液(20mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(約60mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(24g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得 到呈白色固體狀之中間物ZY-4(581mg)。LC-MS滯留時間=1.23min；m/z=448.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,1H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.05(br.s.,1H),6.68(t,J=8.9Hz,1H),6.44(d,J=6.3Hz,2H),5.25(d,J=9.0Hz,1H),4.54(app q,J=7.3Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.81(s,3H),2.72(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物ZY-5
將TFA(1.0mL，13mmol)添加至中間物ZY-4(0.58g，1.2mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH/DCM及含4M HCl之二噁烷(2mL)中且再濃縮。使殘餘物再溶解於EtOH/甲苯中，且隨後再濃縮(3×)，得到呈白色固體狀之中間物ZY-5之HCl鹽(0.55g)。LC-MS滯留時間=0.83min；m/z=348.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物VN-1
向2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g，3.8mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加DMAP(4.6mg，0.04mmol)，繼而添加二碳酸二第三丁酯(1.25g，5.73mmol)。在約25℃下在氮氣下攪拌反應混合物3小時。將水(0.1mL)添加至反應物中且在約25℃下持續攪拌1小時。在真空中移除所有溶劑。使粗產物與甲苯(2×3mL)共沸，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(定量產率)。產物不經純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.73(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.13(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),6.29-6.16(m,1H),2.59(d,J=1.0Hz,3H),1.69(s,9H)。
中間物VN-2
在帕爾(Parr)反應容器(500mL)中在氮氣下，向10%鈀/碳(0.412g，0.387mmol)於MeOH(10mL)中之混合物中添加中間物VN-1(0.90g，3.9mmol)於MeOH(30mL)中之溶液。反應容器用氮氣(3×)且隨後用氫氣真空沖洗。在60psi下在約25℃下劇烈震盪反應物47小時。經由矽藻土床過濾反應物且在真空中濃縮，得到澄清油。將油裝載在用25% EtOAc/己烷以2592mL溶劑溶離之ISCO矽膠濾筒(120g)上，得到251.7mg回收之起始物質(第一溶離劑)及484.2mg呈澄清無色油狀之標題化合物(第二溶離劑)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=5.0Hz,1H),7.41(dq,J=7.3,1.3Hz,1H),6.83(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),4.57-4.40(m,1H),3.36-3.19(m,1H),2.65-2.46(m,1H),1.57(s,9H),1.32(d,J=6.3Hz,3H)。
中間物VN-3
在約25℃下攪拌中間物VN-2(0.466g，1.989mmol)於含4N HCl之二噁烷(20mL)中之溶液3小時。在真空中移除所有溶劑，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(定量產率)。LC-MS滯留時間=1.67min；m/z=135.04[M+H]+；(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(br s,1H),7.42(app br s.,1H),7.40(app br s,1H),6.56(t,J=6.8Hz,1H),4.46-4.32(m,1H),3.36(dd,J=17.6,9.3Hz,1H),2.77(dd,J=17.7,5.9Hz,1H),1.43(d,J=6.3Hz,3H)。
中間物VN-4.1及VN 4.2
在氮氣下，在500mL帕爾反應容器中，向10%鈀/碳(0.369g，0.347mmol)於MeOH(20mL)中之混合物中添加2-甲基-1,8-啶(0.500g，3.47mmol)。用氮氣(3×)，隨後用氫氣(3×)真空沖洗反應混合物，且在氫氣下在60psi下在約25℃下劇烈震盪23小時。經由矽藻土墊過濾反應物且用MeOH充分洗滌。在真空中濃縮過濾物，得到呈白色固體狀之標題化合物之混合物(506.1mg)。1H NMR指示比率為1：0.18之兩種產物之混合物，其不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=1.70min；m/z=149.06[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。主要產物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 6.99(d,J=7.3Hz,1H),6.24(d,J=7.0Hz,1H),6.21(br s,1H),3.26-3.19(m,2H),2.59(t,J=6.3Hz,2H),2.16(s,3H),1.74(dt,J=11.7,6.0Hz,2H)。次要產物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.76-7.69(m,1H),7.12(d,J=7.0Hz,1H),6.39(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),3.49-3.33(m,1H),2.70-2.61(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.47-1.33(m,1H),1.15(d,J=6.3Hz,3H)。
中間物VN-5
向3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，8mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加DMAP(9.2mg，0.08mmol)，繼而添加二碳酸二第三丁酯(2.48g，11.4mmol)。在約25℃下在氮氣下攪拌反應物20.5小時。將水(0.1mL)添加至反應物中且在約25℃下持續攪拌40分鐘。在真空中移除所有溶劑。使粗產物與甲苯(3×5mL)共沸，得到呈褐色固體狀之標題化合物(定量產率)。產物不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=3.11min；m/z=255.10[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),7.98(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.55(d,J=1.3Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),2.23(d,J=1.3Hz,3H),1.60(s,9H)。
中間物VN-6
在500mL帕爾反應容器中在氮氣下，向10%鈀/碳(0.779g，0.732mmol)於MeOH(10mL)中之混合物中添加中間物VN-5(1.7g，7.3mmol)於MeOH(40mL)中之溶液。用氮氣(3×)，隨後用氫氣(3×)真空沖洗反應混合物，且在氫氣下在60psi下在約25℃下劇烈震盪24小時。經由矽藻土塞過濾反應物，用MeOH充分洗滌且在真空中濃縮，得到黏性油。將粗油裝載在用25% EtOAc/己烷以1296mL溶離之ISCO矽膠濾筒(120g)上，得到呈白色固體狀之回收之起始物質(372.9mg)及呈澄清無色黏性油狀之標題化合物(863.5mg)。LC-MS滯留時間=2.32min；m/z=257.11[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(app d,J=4.8Hz,1H),7.56(dt,J=7.3,1.3Hz,1H),6.91(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),4.10(dd,J=10.7,9.7Hz,1H),3.47-3.40(m,1H),3.40-3.27(m,1H),1.49(s,9H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
中間物VN-7及中間物VN-8
(及對映異構體) (未指定絕對立體化學)
在約25℃下攪拌中間物VN-6(0.66g，2.8mmol)於含4M HCl之二噁烷(50mL)中之溶液15.5小時。在真空中移除所有溶劑，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽之外消旋混合物(378mg)。藉由製 備型對掌性SFC，使用ChiralCel OD-H，21×250mm，5μm管柱；移動相：10% EtOH(具有0.1% DEA)/90% CO2；壓力150巴；溫度40℃；流動速率40mL/min；UV 310nm；注入0.2mL(約25mg/mL於MeOH中)；溶離份採集：傾斜及水平(補充流速=6mL/min IPA)分離外消旋混合物，分別得到個別標題化合物：呈灰白色固體狀之中間物VN-7(第一溶離劑)(185mg)(未測定絕對立體化學)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=7.0Hz,1H),6.41(dd,J=7.0,5.3Hz,1H),6.24(br s,1H),3.58(t,J=9.0Hz,1H),3.31-3.20(m,1H),2.99(ddd,J=9.0,7.6,1.8Hz,1H),1.22(d,J=7.0Hz,3H)。
呈灰白色固體狀之中間物VN-8(第二溶離劑)(192mg)(未測定絕對立體化學)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=7.0Hz,1H),6.41(dd,J=7.0,5.3Hz,1H),6.24(br s,1H),3.63-3.52(m,1H),3.32-3.18(m,1H),2.98(ddd,J=9.0,7.5,1.8Hz,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
中間物GW-1
向6-甲基吡啶-3-胺(500mg，4.62mmol)及甲醛(208mg，6.94mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(5.29mL，23.2mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以兩部分用四氫硼酸鈉(437mg，11.6mmol)處理且在室溫下攪拌6小時。緩慢添加水(10mL)且藉由EtOAc(2×20mL)萃取混合物。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且使用Biotage Horizon(0-100% EtOAc，10-20% MeOH/EtOAc)純化，得到呈紅色油狀之標題化合物(0.29g)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 7.97(d,J=2.7Hz,1H), 6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.85(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),2.86(s,3H),2.46(s,3H)。
中間物GW-2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.715g，2.37mmol)及中間物GW-1(0.29g，2.4mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.83mL，4.8mmol)且隨後添加HATU(0.95g，2.5mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(20-90% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(0.67g)。LC-MS滯留時間=3.48min；m/z=428.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 8.12(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=7.0Hz,1H),6.71(m,1H),6.50(d,J=6.3Hz,2H),5.18(m,1H),4.46(d,J=7.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.89(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),2.74(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.61(s,3H),1.41(s,9H)。
中間物GW-3
向中間物GW-2(0.67g，1.7mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液中添 加HCl(4N於二噁烷中)(1.50mL，49.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。添加甲醇(2mL)，音波處理混合物以使其成為澄清溶液，且在室溫下攪拌反應混合物8小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.62g)。LC-MS滯留時間=2.26min；m/z=306.06[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-4
向6-乙基吡啶-3-胺(500mg，4.09mmol)及甲醛(184mg，6.14mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4.7mL，20mmol)，且在50℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且以兩部分添加四氫硼酸鈉(387mg，10.2mmol)且使其在室溫下攪拌2小時。緩慢添加水(10mL)且藉由EtOAc(2×20mL)萃取混合物。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(20-70% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(0.41g)。LC-MS滯留時間=2.30min；m/z=137.05[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 7.99(s,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=11.2Hz,1H),3.65(br.s, 1H),2.87(s,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物GW-5
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.55g，1.8mmol)及中間物GW-4(0.25g，1.8mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.64mL，3.7mmol)且隨後添加HATU(0.73g，1.93mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色油狀之標題化合物(0.42g)。LC-MS滯留時間=3.54min；m/z=442.09[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 8.16(s,1H),7.20(s,2H),6.70(t,J=8.8Hz,1H),6.47(d,J=6.1Hz,2H),5.22(m,1H),4.47(d,J=7.3Hz,1H),3.25(s,3H),2.90(m,3H),2.72(q,J=7.6Hz,1H),1.41(s,9H),1.35(t,J=7.6Hz,3H)
中間物GW-6
向中間物GW-5(0.42g，1.0mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl(1.1mL，35.8mmol，4N於二噁烷中)，且在室溫下攪拌溶液4 小時。添加甲醇(1mL)且在室溫下持續攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到標題化合物之HCl鹽(0.26g)。LC-MS滯留時間=2.37min；m/z=320.12[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-7
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.617g，2.05mmol)及N,5-二甲基吡啶-2-胺(0.25g，2.1mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.7mL，4mmol)且隨後添加HATU(0.817g，2.15mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間。有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.29g)。LC-MS滯留時間=3.88min；m/z=406.12[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 8.36(s,1H),7.61(d,J=9.5Hz,1H),7.05(m,1H),6.65(t,J=9.0Hz,1H),6.54(br.s,1H),5.32(d,J=8.5Hz,1H),4.75(br.s,1H),3.34(s,3H),3.06(dd,J=13.5,5.2Hz,1H),2.99(br.s,1H),2.40(s,3H),1.44-1.39(兩個s,9H)
中間物GW-8
向中間物GW-7(0.29g，0.72mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.1mL，4.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物20小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥64小時，得到呈粉色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.19g)。LC-MS滯留時間=2.75min；m/z=328.04[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-4.1
向5-胺基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(300mg，1.81mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(108mg，3.61mmol)及甲醇鈉(2.1mL，9.0mmol)，且將反應混合物加熱至60℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫且添加四氫硼酸鈉(171mg，4.51mmol)，且將其在室溫下攪拌30分鐘。隨後將甲醇(2mL)添加至反應混合物中且將其在室溫下攪拌6小時。將矽膠添加至反應混合物中，將其濃縮且將殘餘物乾式裝載至Biotage Horizon(0-100% EtOAc/己烷，20% MeOH/EtOAc及100% MeOH)上以便純化。藉由製備型HPLC進一步純化所採集之材料，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(140mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=181.00[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相
B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 11.56(s,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,1H),6.40(s,1H),2.70(s,3H)。
中間物GW-4.2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(143mg，0.48mmol)中間物GW-4.1及2,2,2-三氟乙酸酯(140mg，0.48mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加DIPEA(0.20mL，1.2mmol)且隨後添加HATU(190mg，0.50mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於EtOAc(20mL)與水(40mL)之間，且有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(10-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(140mg)。LC-MS滯留時間=3.83min；m/z=486.02[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 12.07(br.s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.13-7.00(m,4H),6.50(s,1H),4.19(br.s,1H),3.18(s,3H),2.84(d,J=12.5Hz,1H),2.73(d,J=10.3Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物GW-4.3
向中間物GW-4.2(140mg，0.30mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(0.46mL，1.8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加甲醇(1mL)且持續攪拌8小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.13g)。LC-MS滯留時間=2.91min；m/z=364.02[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-5.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1278mg，4.24mmol)及N,1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(570mg，3.54mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(1.05g，4.24mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。蒸發溶劑且用Biotage Horizon(30-100%己烷/EtOAc，10-20% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題(0.13g)化合物。LC-MS滯留時間=3.29min；m/z=467.08[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),6.95(t,J=9.2Hz,1H),6.34(d,J=7.0Hz, 2H),4.25-4.14(m,1H),3.90(s,3H),3.23(s,3H),2.86(d,J=13.1Hz,1H),2.68(t,J=10.3Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物GW-5.2
向中間物GW-5.1(0.13g，0.29mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(0.9mL，3.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時，用甲醇(0.5mL)處理反應混合物且攪拌另外4小時蒸發溶劑且在高真空下乾燥殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.12g)。LC-MS滯留時間=1.97min；m/z=345.19[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-6.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.79g，2.6mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(0.500g，2.62mmol)、DIPEA(0.91mL，5.2mmol)及HATU(1.04g，2.75mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(60mL)與EtOAc(30mL)之間。有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈粉色固體狀之標題化合物(0.80g)。LC-MS滯留時間=4.25min；m/z=375.14[M-Boc+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移 動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.55(s,4H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),7.02(m,1H),6.42(m,2H),4.10(m,1H),3.19(s,3H),2.80-2.65(m,2H),1.30(s,9H)。
中間物GW-6.2
向中間物GW-6.1(0.800g，1.68mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(3.1mL，12.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.65g)。LC-MS滯留時間=3.31min；m/z=375.15[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-7.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.82g，2.7mmol)及N,1-二甲基-1H-吲唑-5-胺(0.44g，2.7mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.95mL，5.5mmol)且隨後添加HATU (1.09g，2.87mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物19小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon純化，得到呈粉色泡沫狀之標題化合物(1.14g)。LC-MS滯留時間=3.69min；m/z=467.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.10(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.95(t,J=9.6Hz,1H),6.65-6.39(m,2H),4.09(與s重疊的m,4H),3.21(s,3H),2.87(d,J=10.5Hz,1H),2.70(t,J=9.3Hz,1H),1.28(兩個s,9H)。
中間物GW-7.2
向中間物GW-7.1(1.14g，2.56mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(2.4mL，9.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨著添加甲醇(1mL)，沈澱物再溶解，且持續攪拌24小時。濃縮反應物且在高真空下乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(1.03g)。LC-MS滯留時間=2.67min；m/z=345.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-8.1
在微波反應器中，在155℃下加熱(S)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.72g，8.55mmol)及異苯并呋喃-1,3-二酮(1.27g，8.55mmol)於DMF(12mL)中於微波小瓶(20mL)中之混合物1小時。將粗混合物倒入水(50mL)中且攪拌30分鐘。藉由過濾採集固體，用水洗滌且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(2.3g)。LC-MS滯留時間=3.57min；m/z=354.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 13.45(br.s,1H),7.87(s,4H),7.02-6.94(m,3H),5.23(d,J=4.8Hz,0.5H),5.20(d,J=4.8Hz,0.5H),3.53(d,J=4.5Hz,0.5H),3.50(d,J=4.5Hz,0.5 H),3.35(m,1H，與水峰重疊)。
中間物GW-8.2
在45℃下加熱中間物GW-8.1(500mg，1.51mmol)於SOCl2(1.1mL，15mmol)中之溶液2.5小時。濃縮反應混合物且使其與DCM(3×10mL)共沸且在高真空下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之粗中間物(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醯氯(0.49g)。向粗(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醯氯(440 mg，1.26mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(204mg，1.26mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加DIPEA(0.44mL，2.5mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(60mL)與EtOAc(30mL)之間，分離有機組分且用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(10-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.39g)。LC-MS滯留時間=3.92min；m/z=476.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.50(s,1H),8.86(s,1H),8.30(d,J=10.8Hz,1H),7.88(m,5H),7.01(m,1H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),5.35(d,J=4.8Hz,0.5H),5.33(d,J=4.8Hz,0.5H),3.65(d,J=4.5Hz,0.5H),3.62(d,J=4.5Hz,0.5 H),3.29(m,1H)。
中間物GW-8.3
向中間物GW-8.2(0.39g，0.8mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.036g，0.9mmol)，且攪拌反應混合物5分鐘，隨後添加碘甲烷(0.06mL，0.9mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物23小時。用飽和NH4Cl(5mL)及水(5mL)淬滅反應物且用EtOAc(2×20mL)萃取。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.19g)。LC-MS滯留時間=3.73min；m/z=490.13 [M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.80(m,2H),7.66(br.s,3H),6.96(t,J=9.6Hz,1H),6.83(d,J=6.7Hz,2H),5.30(br.s,1H),3.47(d,J=4.5Hz,0.5H),3.43(d,J=4.5Hz,0.5 H),3.19(s,3H),3.16(t,J=11.3Hz,1H)。
中間物GW-8.4
向中間物GW-8.3(0.19g，0.4mmol)於乙醇(6mL)中之溶液中添加水合肼(0.10mL，2.3mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續5小時。過濾冷卻之反應混合物且濃縮濾液，使濾液與乙醇(2×10mL)共沸且在高真空下乾燥72小時，得到呈黏性固體狀之標題化合物(0.14g)。LC-MS滯留時間=2.87min；m/z=360.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-9.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.02g， 3.4mmol)及4-環丙基-N-甲基苯胺(0.50g，3.4mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.8mmol)且隨後添加HATU(1.36g，3.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物分配於EtOAc(35mL)與水(70mL)之間，分離有機組分，用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(1.03g)。LC-MS滯留時間=4.24min；m/z=453.20[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.26(m,4H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),7.00(t,J=9.3Hz,1H),6.35(m,2H),4.23-4.11(m,1H),3.16(兩個s,3H),2.75-2.60(m,2H),2.00(m,1H),1.30(s,7.5H),1.10(s,1.5H),1.00(m,2H),0.72(m,2H)。
中間物GW-9.2
向中間物GW-9.1(1.03g，2.39mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(3.63mL，14.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加甲醇(5滴)且在室溫下持續攪拌39小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.87g)。LC-MS滯留時間=3.38min；m/z=331.17[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保 持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-10.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.57g，1.88mmol)及6-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺(0.26g，1.9mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.66mL，3.8mmol)且隨後添加HATU(0.75g，2.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-100% EtOAc)純化，得到呈粉色泡沫狀之標題化合物(0.73g)。LC-MS滯留時間=3.93min；m/z=444.10[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.73(s,1H),7.09(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),6.65(m,1H),6.49(d,J=6.0Hz,2H),5.33(m,1H),4.43(m,1H),3.92(s,3H),3.17(s,3H),2.87(dd,J=13.3,7.5Hz,1H),2.72(dd,J=13.3,7.5Hz,1H),1.36(s,9H)
中間物GW-10.2
向中間物GW-10.1(0.73g，1.7mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.6mL，6.4mmol)，且在室溫下攪拌反應 混合物18小時。添加甲醇(2mL)，音波處理反應物以獲得澄清溶液且持續攪拌5小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.68g)。LC-MS滯留時間=2.92min；m/z=322.08[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-11.1
向(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醯氯(1.21g，3.47mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(0.500g，3.47mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.94mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(60mL)與EtOAc(30mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(10-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.9g)。LC-MS滯留時間=3.79min；m/z=458.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),8.80(s,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H), 7.88(s,4H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.06-6.92(m,4H),5.32(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.63(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.30(m,1H)。
中間物GW-11.2
向中間物GW-11.1(0.90g，2.0mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.087g，2.17mmol)，且攪拌反應混合物5分鐘。隨後添加碘甲烷(0.14mL，2.2mmol)且在室溫下持續攪拌23小時。用NH4Cl飽和水溶液(10mL)及水(100mL)淬滅反應混合物且藉由EtOAc(2×20mL)萃取。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-60% EtOAc/己烷，60-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.7g)。LC-MS滯留時間=3.58min；m/z=494.11[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-11.3
向中間物GW-11.2(0.44g，0.93mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加水合肼(0.27mL，5.6mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續5小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，使濾液與乙醇(2×10mL)共沸且在高真空下乾燥64小時，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.29g)。 LC-MS滯留時間=2.56min；m/z=364.13[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-12.1
向6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(250mg，1.56mmol)及甲醛(70mg，2.34mmol)於甲醇(8mL)中之溶液中添加甲醇鈉(1.8mL，7.8mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續18小時。將反應混合物冷卻至室溫，以兩部分添加四氫硼酸鈉(148mg，3.90mmol)且使其在室溫下攪拌3小時。緩慢添加水(5mL)且用EtOAc(2×20mL)萃取混合物，經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.23g)。LC-MS滯留時間=1.94min；m/z=175.05[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.51(d,J=2.7Hz,1H),7.46(t,J=74.1Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,3.1Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),5.81(m,1H),2.69(d,J=5.2Hz,3H)。
中間物GW-12.2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(398mg，1.32mmol)及中間物GW-12.1(0.23g，1.3mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.50mL，2.6mmol)且隨後添加HATU(527mg，1.39mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.48g)。LC-MS滯留時間=4.00min；m/z=480.13[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.36-8.27(兩個s,1H),7.92(m,1H),7.74(t,J=72.5Hz,1H),7.27-7.21-7.04(m,3H),6.63(m,2H),4.11(m,1H),3.16(s,3H),2.86(d,J=3.6Hz,1H),2.73(d,J=3.6Hz,1H),1.26(s,9H)。
中間物GW-12.3
中間物GW-12.3
向中間物GW-12.2(0.48g，1.1mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.6mL，6.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈玻璃狀棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.51g)。LC-MS滯留時間=2.92 min；m/z=358.14[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-13.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1003mg，3.33mmol)及N,2-二甲基嘧啶-5-胺(410mg，3.33mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.7mmol)及HATU(1329mg，3.50mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(70-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.6g)。LC-MS滯留時間=3.60min；m/z=429.17[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.77-8.61(兩個s,2H),7.33(m,1H),7.05-6.69(m,3H),4.12(m,1H),3.17(s,3H),2.89(m,1H),2.75(m,1H),2.62(s,3H),1.24(s,9H)。
中間物GW-13.2
向中間物GW-13.1(0.60g，1.5mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(2.2mL，8.8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物19小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.55g)。LC-MS滯留時間=2.29min；m/z=307.15[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-14.1
向(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醯氯(1.08g，3.09mmol)及5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(440mg，3.09mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(1.1mL，6.2mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(10-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.66g)。LC-MS滯留時間=3.64min；m/z=456.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫 度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.87(m,4H),7.00(m,1H),6.92(d,J=6.3Hz,2H),5.30(m,1H),3.61(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.28(m,1H),2.51(s,3H，與DMSO重疊)。
中間物GW-14.2
向中間物GW-14.1(0.66g，1.5mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.064g，1.59mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。隨後添加碘甲烷(0.10mL，1.6mmol)且在室溫下攪拌反應混合物17小時，且隨後加熱至60℃持續1小時。向冷卻之反應混合物中緩慢添加NH4Cl飽和水溶液(5mL)且繼而添加水(100mL)，且其隨後藉由EtOAc(2×20mL)萃取。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.14g)。LC-MS滯留時間=3.80min；m/z=470.07[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-14.3
向中間物GW-14.2(0.16g，0.34mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加水合肼(0.10mL，2.0mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續5小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，使濾液與乙醇(2×10mL)共沸且在高真空下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(90mg)。LC-MS滯留時間=2.95min；m/z=340.09[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-15.1
向噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(0.50g，3.3mmol)及甲醛(0.149g，4.96mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加甲醇鈉(3.78mL，16.5mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續18小時。使反應混合物冷卻至室溫，以兩部分用四氫硼酸鈉(0.313mg，8.27mmol)處理且在室溫下攪拌2小時。緩慢添加水(5mL)，反應混合物經部分濃縮且隨後用EtOAc(20mL)萃取。有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈粉色固體狀之標題化合物(0.36g)。LC-MS滯留時間=1.04min；m/z=166.03[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B 下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),6.25(m,1H),2.78(d,J=5.0Hz,3H)。
中間物GW-15.2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(656mg，2.18mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加中間物GW-15.1(360mg，2.18mmol)、DIPEA(0.76mL，4.4mmol)及HATU(870mg，2.29mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於水(20mL)與EtOAc(10mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(0.54g)。LC-MS滯留時間=3.71min；m/z=471.11[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 9.63(s,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),7.28-6.99(m,2H),6.58(m,2H),4.15(m,1H),3.26(兩個s,3H),2.93(m,1H),2.76(m,1H),1.18(s,9H)。
中間物GW-15.3
向中間物GW-15.2(500mg，1.12mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液 中添加HCl(4N於二噁烷中)(3.40mL，13.6mmol)及甲醇(5滴)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈橙色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.42g)。LC-MS滯留時間=2.27min；m/z=349.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA；移動相B：95% ACN-5% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物VN-17.1
在約25℃下在氮氣下，向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(2.67g，17.7mmol)於甲基第三丁基醚(125mL)中之溶液中添加丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(1.87g，17.7mmol)，繼而添加N,N-二異丙基乙胺(12.4mL，70.7mmol)，且在約25℃下在氮氣下攪拌反應混合物26小時。將矽膠(約5g)添加至反應物中且在真空中移除所有溶劑。將矽膠篩裝載在用25% EtOAc/己烷以2592mL溶離之ISCO矽膠濾筒(220g)上，得到呈深紅色/橙色黏性油狀之標題化合物(853.3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.12(br s,1H),3.80(q,J=6.3Hz,2H),2.63(td,J=6.3,2.6Hz,2H),2.10(t,J=2.6Hz,1H)。
中間物VN-17.2
向中間物VN-17.1(0.85g，4.6mmol)於THF(70mL)中之溶液中 添加BOC-酸酐(4.04g，18.5mmol)，繼而添加DMAP(0.085g，0.694mmol)。在約25℃下在氮氣下攪拌反應物4天。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於CH2Cl2(3mL)中且裝載在用50% EtOAc/己烷以2592mL溶離之ISCO矽膠濾筒(120g)上，得到呈褐色固體狀之標題化合物(366.1mg)。LC-MS滯留時間=2.82min；m/z=278.10[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61(s,1H),3.96(t,J=8.4Hz,2H),3.15-3.02(m,2H),1.50(s,9H)。
中間物VN-17.3
在500mL帕爾反應容器中，在60psi下使中間物VN-17.2(0.366g，1.43mmol)及10%鈀/碳(0.152g，0.143mmol)於MeOH(25mL)中之混合物曝露於氫氣。在約25℃下劇烈震盪反應混合物1小時。自氫氣移除反應物且經由具有Whatman Puradisc 13mm針筒過濾器(0.45mm孔徑)之注射器過濾，且在真空中濃縮，得到呈粉色泡沫狀之標題化合物(定量產率)。產物不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=2.10min；m/z=244.12[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d, J=5.3Hz,1H),7.96(d,J=5.0Hz,1H),4.04(t,J=8.3Hz,2H),3.28(t,J=8.2Hz,2H),1.53(s,9H)。
中間物VN-17.4
在約25℃下攪拌中間物VN-17.3(0.330g，1.491mmol)於含4N HCl之二噁烷(25mL)中之溶液16小時。在真空中移除所有溶劑，得到呈褐色固體狀之標題化合物(定量產率)。LC-MS滯留時間=0.49min；m/z=未觀測到。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.38(br s,1H),8.32(d,J=4.3Hz,1H),7.58-7.36(m,1H),3.77(t,J=7.9Hz,2H),3.29-3.18(m,2H)。
中間物VN-17.5
在0℃下在氮氣下，向氯磺醯基異氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride)(0.093mL，1.07mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液中逐滴添加2-甲基丙-2-醇(0.102mL，1.07mmol)。在0℃下攪拌反應物25分鐘，隨後逐滴添加中間物VN-17.4(0.140g，0.888mmol)及三乙胺(0.50mL，3.6mmol)於CH2Cl2(5mL)中之溶液。自冷浴移除反應物且在約25℃下在氮氣下攪拌24小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(8mL)中且在製備型HPLC(管柱：SunFire Prep C18 OBD 30×100mm 5μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B= 10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=30mL/min。開始B%=25。最終B%=65。梯度時間=20分鐘，終止時間=20分鐘。波長=220nm)上純化，得到褐色/棕色黏性油(170.8mg)。LC/MS指示其主要為(5H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-7(6H)-基)磺醯基胺基甲酸第三丁酯與標題化合物產物之混合物。使混合物溶於25% TFA/CH2Cl2(8mL)中且在約25℃下攪拌2小時。在真空中移除所有溶劑，得到呈棕色固體狀之標題化合物(150mg)。LC-MS滯留時間=0.49min；m/z=201.05[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=4.8Hz,1H),7.64(s,2H),7.61-7.55(m,1H),3.94(t,J=8.2Hz,2H),3.23-3.13(m,2H)。
中間物GW-16.1
向中間物GW-6(200mg，0.51mmol)於THF(12mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(80mg，0.51mmol)且隨後添加TEA(0.20mL，1.5mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。濃縮反應混合物且用Biotage Horizon(10-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.15g)。LC-MS滯留時間=3.76min；m/z=440.15[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 8.32-8.15(兩個s,1H),7.31(m,3H),7.16(m,2H),7.05(d,J=7.8Hz,2H),6.70(m,1H),6.48(m,3H),4.56(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),3.27(s,3H),2.98(dd,J=13.6,7.3Hz,1H),2.86(m,3H),1.31(t,J=7.7Hz,3H)。
中間物VN-19.1
在-78℃下在氮氣下，向2-甲基丙-2-醇(1.10g，14.8mmol)於乙醚(60mL)中之溶液中逐滴添加氯磺醯基異氰酸酯(1.29mL，14.8mmol)。自冷浴移除反應物且在約25℃下攪拌5.5小時。在真空中移除所有溶劑，得到氯磺醯基胺基甲酸第三丁酯。在0℃下在氮氣下，將粗氯磺醯基胺基甲酸第三丁酯逐滴添加至含6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、TFA(1.16g，4.93mmol)及三乙胺(3.44mL，24.7mmol)之THF(25mL)中。在0℃下攪拌反應物30分鐘，隨後在約25℃下攪拌20小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於水(50mL)及EtOAc(50mL)中。經分離之水性組分進一步用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機組分經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。由EtOAc/MeOH再結晶殘餘物，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(120mg)，其不經進一步純化即使用。1H NMR表明標題化合物與(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)磺醯基胺基甲酸第三丁酯之混合物。LC-MS滯留時間=2.73min；m/z=201.04[M-Boc+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10% 水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(s,1H),8.44(s,1H),4.19(t,J=8.5Hz,2H),3.17(t,J=8.7Hz,2H),1.27(s,9H)。吲哚次要產物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),9.04(s,1H),7.84(d,J=4.0Hz,1H),6.87(d,J=4.0Hz,1H),1.19(s,9H)。
中間物VN-19.2.1及VN-19.2.2
在約25℃下攪拌中間物VN-19.1與(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)磺醯基胺基甲酸第三丁酯(0.120g，0.400mmol)之混合物於25% TFA/CH2Cl2(6mL)中之溶液3小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(10mL)中且在真空中濃縮至乾燥(3×)。隨後使殘餘物溶於甲苯(10mL)中且在真空中濃縮至乾燥(3×)，得到呈白色固體狀之標題化合物之混合物(定量產率，1：0.4莫耳比)，其不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=0.53及0.94min；m/z=未觀測到。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),8.41(s,1H),7.84(s,2H),4.02(t,J=8.5Hz,2H),3.14(t,J=8.4Hz,2H)。吲哚次要產物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(s,1H),9.01(s,1H),8.73(s,2H),7.79(d,J=3.8Hz,1H),6.82(d,J=4.0Hz,1H)。
中間物GW-17.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.697g，2.31mmol)及N-甲基吡啶-3-胺(0.250g，2.31mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.808mL，4.62mmol)且隨後添加HATU(0.923g，2.43mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(0.27g)。LC-MS滯留時間=3.36min；m/z=292.16[M+H]+(-Boc)。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.58(m,2H),7.80(m,1H),7.54(m,1H),7.30(m,1H),7.04(m,2H),6.53(m,1H),4.15(m,1H),3.20(s,3H),2.84-2.72(m,2H),1.29(兩個s,9H)。
中間物GW-17.2
向中間物GW-17.1(0.27g，0.69mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1mL，4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。添加甲醇(1mL)且在室溫下持續攪拌16小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈橙色固體狀之標題化合物之 HCl鹽(0.23g)。LC-MS滯留時間=2.15min；m/z=292.16[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-18.1
向5-胺基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(690mg，3.83mmol)及甲醛(172mg，5.74mmol)於甲醇(20mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(4.4mL，19mmol)且將反應混合物加熱至50℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以兩部分用四氫硼酸鈉(362mg，9.57mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，將混合物與矽膠一起乾式裝載至Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)上以便純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.54g)。LC-MS滯留時間=1.84min；m/z=195.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=8.5Hz,1H),6.45(dd,J=8.5,2.3,1H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),5.91(m,1H),3.34(s,3H，與水峰重疊)，2.72(d,J=5.0Hz,3H)。
中間物GW-18.2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.392g，1.30mmol)及中間物GW-18.1(0.23g，1.2mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.40mL，2.4mmol)及HATU(0.495g，1.30mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(120g SiO2，0-70% EtOAc/己烷且隨後10-70% EtOAc/己烷)純化兩次，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(0.21g)。LC-MS滯留時間=3.92min；m/z=500.15[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.82-7.74(m,1H),7.47-7.36(兩個s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.67-6.55(m,2H),4.23(m,1H),3.40(s,3H),3.23-3.19(兩個s,3H),2.89(m,1H),2.71(m,1H),1.28(s,9H)。
中間物GW-18.3
向中間物GW-18.2(210mg，0.44mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(0.67mL，2.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡粉色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.19g)。LC-MS滯留時間=2.67 min；m/z=378.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-19.1
向5,6-二甲基吡啶-3-胺(650mg，5.32mmol)及甲醛(240mg，7.98mmol)於甲醇(20mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(6.08mL，26.6mmol)且將反應混合物加熱至50℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以兩部分用四氫硼酸鈉(503mg，13.3mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，且將其與矽膠一起乾式裝載至Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷，隨後0-20% MeOH/EtOAc)上以便純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.40g)。LC-MS滯留時間=1.44min；m/z=137.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.63(d,J=2.7Hz,1 H),6.68(d,J=2.5 H,1 H),5.50(m,1H),2.66(d,5.0Hz,3H),2.25(s,3H),2.14(s,3H)。
中間物GW-19.2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.885g，2.94mmol)及中間物GW-19.1(0.40g，2.9mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(1.02mL，5.87mmol)且隨後添加HATU(1.17g，3.08mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.80g)。LC-MS滯留時間=3.27min；m/z=442.20[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.32-8.25(兩個s,1H),7.36(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.08(m,1H),6.71-6.56(m,2H),4.06(m,1H),3.18-3.13(兩個s,3H),2.83(m,1H),2.72(m,1H),2.45(s,3H),2.26(s,3H),1.29(s,9H)。
中間物GW-19.3
向中間物GW-19.2(0.800g，1.90mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(2.90mL，11.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物20小時。移除大部分溶劑且隨後添加HCl(4N於二噁烷中)(2.90mL，95mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加甲醇(2mL)，攪拌1小時，添加額外甲醇(2mL)且在室溫下持續攪拌20小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.7g)。LC-MS滯留時間=2.20min；m/z=320.19[M+H]+。 (管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物VN-28.1
向N 1-甲基乙烷-1,2-二胺(2.0g，27mmol)於吡啶(30mL)中之溶液中添加硫酸二醯胺(3.10g，32.4mmol)。在120℃下在氮氣下加熱反應物24小時。在真空中移除所有溶劑。將殘餘物分配於飽和NaCl(水溶液，25mL)與EtOAc(125mL)之間，且用1N HCl(水溶液，50mL)及飽和NaCl(水溶液，25mL)洗滌有機組分。有機組分經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色黏性油狀之標題化合物(799.4mg)。產物不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.48(br s,1H),3.59-3.45(m,2H),3.44-3.33(m,2H),2.75(s,3H)。
中間物VN-29
向中間物ZY-5之HCl鹽(0.50g，1.3mmol)於THF(30mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.16mL，1.3mmol)及三乙胺(0.55mL，3.9mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥，用DCM(4mL)稀釋且使用Biotage Horizon(80g SiO2，40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(545mg)。LC-MS滯留時間=3.89min；m/z=468.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex- Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(s,1H),8.28(d,J=8.5Hz,2H),8.07(s,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.02(t,J=9.3Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,2H),6.50(d,J=6.8Hz,2H),4.22(br.s.,1H),3.27(s,3H),3.08-2.92(m,1H),2.88-2.73(m,1H)。
中間物GW-20.1
向(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(1.28g，4.84mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加選擇性氟試劑(selectfluor)(3.43g，9.68mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物19小時。將反應混合物分配於EtOAc(20mL)與水(20mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾且用Biotage Horizon(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.33g)。LC-MS滯留時間=3.86min；m/z=283.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 9.06(s,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.54(t,J=7.3Hz,1H),2.82(s,3H),1.48(兩個s,9H)。
中間物GW-20.2
向中間物GW-20.1(0.33g，1.2mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.1mL，4.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時，添加甲醇(1mL)且在室溫下持續攪拌7小時。添加額外HCl(4N於二噁烷中)(1.06mL，4.24mmol)且在室溫下持續攪拌16小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.29g)。LC-MS滯留時間=2.24min；m/z=183.03[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-20.3
向中間物GW-8.1(338mg，1.02mmol)及中間物GW-20.2(260mg，1.02mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.62mL，3.6mmol)及HATU(407mg，1.09mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物分配於水(10mL)與EtOAc(5mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾且用Biotage Horizon(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到不純標題化合物(0.28g，具有雜質)。該物質再次用Biotage Horizon(10-70% EtOAc/己烷，120g管柱)純化，得到呈綠色油狀之標題化合物(0.12g)。LC-MS滯留時間=3.86min；m/z=496.14 [M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.08(s,1H),7.86(m,5H),7.45(m,1H),6.94(m,3H),5.33(dd,J=9.0,6.5Hz,1H),3.64(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.40(m,1H),2.83(s,3H)。
中間物GW-20.4
向中間物GW-20.3(0.15g，0.30mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.013g，0.33mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3分鐘。隨後添加碘甲烷(0.02mL，0.33mmol)且在室溫下持續攪拌17小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(60mg)。LC-MS滯留時間=3.92min；m/z=510.12[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-20.5
向中間物GW-20.4(60mg，0.12mmol)於乙醇(3mL)中之溶液中添加水合肼(0.030mL，0.71mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續5小時。濃縮溶劑且使殘餘物與乙醇(2×10mL)共沸且在高真空下乾燥隔夜，得到白色固體之標題化合物(40mg)。LC-MS滯留時間=2.69min；m/z=380.20[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-21.1
向中間物GW-8.1(838mg，2.53mmol)及4-氟苯并[d]噻唑-5-胺(610mg，2.53mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加DIPEA(1.5mL，8.9mmol)及HATU(1010mg，2.66mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物分配於水(60mL)與EtOAc(30mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾且用Biotage Horizon(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.62g)。LC-MS滯留時間=2.52min；m/z=482.15[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分 鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H),9.44(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.88(m,4H),7.53(t,J=6.7Hz,1H),6.97(m,3H),5.34(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.64(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.38(m,1H)。
中間物GW-21.2
向中間物GW-21.1(0.62g，1.3mmol)於DMF(12mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.057g，1.42mmol)，且攪拌反應混合物3分鐘。隨後添加碘甲烷(0.090mL，1.4mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將其分配於水(120mL)與EtOAc(60mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾且用Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.32g)。LC-MS滯留時間=2.35min；m/z=496.15[M+Na]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-21.3
向中間物GW-21.2(320mg，0.65mmol)於乙醇(10mL)中之溶液 中添加水合肼(0.19mL，3.88mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續5.5小時。過濾反應混合物且使濾液與乙醇(2×10mL)共沸，在高真空下乾燥隔夜且用Biotage Horizon(0-100% MeOH/EtOAc)純化，得到呈固體狀之標題化合物(60mg)。LC-MS滯留時間=1.79min；m/z=366.25[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-22.1
在-78℃下向苯并[d]噻唑-5-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.88g，3.3mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中)(2.26mL，5.66mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加D2O(0.72mL，39.9mmol)，移除浴且在室溫下攪拌反應混合物17小時。濃縮反應混合物且將其分配於水(20mL)與EtOAc(20mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾且用Biotage Horizon(10-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.48g)。LC-MS滯留時間=2.63min；所觀測到之m/z=210.20[M-tBu+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.12 (d,J=9.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.44(d,J=10.8Hz,1H),3.34(s,3H),1.41(s,9H)。
中間物GW-22.2
向中間物GW-22.1(0.46g，1.73mmol)於二噁烷(4mL)中之混合物中添加HCl(4N於二噁烷中)(2.63mL，10.52mmol)，且在室溫下攪拌澄清溶液17小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥64小時，得到呈米色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.4g)。LC-MS滯留時間=1.81min；m/z=166.07[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),6.25(m,1H),2.78(d,J=5.0Hz,3H)。
中間物GW-22.3
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.523g，1.74mmol)及中間物GW-22.2(0.35g，1.7mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.76mL，4.3mmol)且隨後添加HATU(0.69g，1.8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(20mL)之間，且有機組分用Na2SO4乾燥，過濾且用Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之標 題化合物(0.50g)。LC-MS滯留時間=3.85min；m/z=471.21[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=8.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.97(m,1H),6.48-6.38(m,2H),4.30-4.16(m,1H),3.26(s,3H),2.89(d,J=16.6Hz,1H),2.71(m,1H),1.27(s,9H)。
中間物GW-22.4
向中間物GW-22.3(0.500g，1.12mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.69mL，6.76mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。添加甲醇(1mL)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.43g)。LC-MS滯留時間=2.83min；m/z=349.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物GW-23.1
在氮氣下在0℃下，向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(2.00g，14.9mmol)於DMF(30mL)及THF(30mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中)(0.600g，15.0mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後歷經3分鐘逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(3.17mL，17.9mmol)且歷經21小時使反應物升溫至室溫，而無需移除冷浴。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(50mL)之間，用EtOAc(2×50mL)萃取水溶液，經合併之有機組分用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(25% EtOAc/己烷)純化，得到呈黏性橙色油狀之標題化合物(2.26g)。LC-MS滯留時間=3.49min；m/z=265.20[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.15(d,J=5.0Hz,1H),7.65(d,J=7.3Hz,1H),7.05(dd,J=7.2,5.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.69(s,2H),3.59(t,J=8.0Hz,2H),0.85(t,J=8.0Hz,2H),-0.06(s,9H)。
中間物GW-23.2
在室溫下在氮氣下，向中間物中間物GW-23.1(2.21g，8.38mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中)(0.670g，16.8mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物1.5小時。歷經3分鐘向反應混合物中逐滴添加1,2-二溴乙烷(0.722mL，8.38mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(50mL)之間且藉由EtOAc(2×25mL)萃取水性組分。經合併之有機組分用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(120g管柱，25% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色黏性油狀之標題化合物(1.87g)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.15(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.46(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.05(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),5.15(s,2H),3.60(t,J=1.0Hz,2H),1.77-1.69(m,2H),1.65-1.56(m,2H),0.85(t,J=8.0Hz,2H),-0.08(s,9H)。
中間物GW-23.3
在室溫下攪拌中間物GW-23.2(1.87g，6.44mmol)於25% TFA/CH2Cl2(60mL)中之溶液1.5小時。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和NaHCO3(水性)溶液謹慎地使其呈鹼性，且用CH2Cl2(2×50mL)萃取。經合併之有機組分經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到灰白色固體。由EtOAc再結晶固體，得到呈粉色晶體狀之標題化合物(0.85g)。LC-MS滯留時間=1.60min；m/z=161.0[M-MeOH+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=95%水：5% AcCN：10mM NH4OAC。溶劑B=5%水：95% AcCN：10mM NH4OAc。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分 鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.15(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.44(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.03(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),6.31(t,J=6.9Hz,1H),5.16(d,J=7.0Hz,2H),1.75-1.67(m,2H),1.62-1.55(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 175.9,155.2,145.3,127.1,124.6,118.1,61.2,26.2,18.8。
中間物GW-23.4
向中間物GW-23.3(0.500g，2.63mmol)於MeOH(50mL)中之懸浮液中添加6N HCl(水溶液)(100mL)。隨著在室溫下攪拌5天，懸浮液變成均勻溶液。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc(25mL)與NaHCO3飽和溶液(水溶液，25mL)之間。用EtOAc(2×25mL)進一步萃取水性組分且經合併之有機組分經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(120g管柱，75% EtOAc/己烷，且隨後120g管柱，50% EtOAc/己烷)純化兩次。使所得混合物溶解於MeOH(18mL)中且藉由製備型HPLC(管柱：XTERRA 30×100mm S5。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=40mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=10分鐘，隨後在100% B下保持2分鐘。波長=220nm)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.247g)。LC-MS滯留時間=1.29min；m/z=161.1[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=95%水：5% AcCN：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% AcCN：10mM NH4OAc。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 11.18(br s,1H),8.04 (dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.36(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),6.93(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),1.68-1.60(m,2H),1.55-1.47(m,2H)。
中間物GW-23.5
在室溫下，歷經1分鐘向中間物GW-23.4(0.050g，0.31mmol)於THF(1mL)中之溶液中逐滴添加含1M氫化鋰鋁之THF(0.624mL，0.624mmol)。在室溫下攪拌反應物18.5小時。謹慎地用EtOAc(2mL)繼而水(2mL)淬滅反應物。向所得漿料中添加羅雪鹽(Rochelle's salt)溶液(水溶液，10mL)，且用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。經合併之有機組分經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(24g管柱，75% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(22.5mg)。LC-MS滯留時間=1.93min；m/z=147.1[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=95%水：5% AcCN：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% AcCN：10mM NH4OAc。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.61(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),6.83-6.77(m,1H),6.46(br s,1H),6.35(dd,J=7.0,5.3Hz,1H),3.45(d,J=1.5Hz,2H),0.96-0.93(m,2H),0.93-0.91(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)d 164.7,144.9,127.6,124.7,112.1,51.8,22.4,17.2。
中間物AW-2
步驟1.
向6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg，1.215mmol)及DMAP(14.8mg，0.121mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加BOC2O(0.338mL，1.46mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1小時且隨後在油浴中在70℃下密封且加熱2小時。在真空中移除溶劑且藉由急驟二氧化矽層析(40g矽膠濾筒)，用梯度0~35% EtOAc-己烷溶離，純化殘餘物，得到6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(300mg)。LC-MS滯留時間=1.87min；m/z=271.07[M+Na]+(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1mL/min，波長=220，成對溶劑=水：乙腈10mM乙酸銨，溶劑A=95%水：5%乙腈10mM乙酸銨，溶劑B=5%水：95%乙腈10mM乙酸銨，管柱=Phenomenex Luna C18 2.0×30mm 3μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟2.
向6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(298mg，1.20mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(64mg，0.060mmol)。將所得混合物置於1atm H2(氣囊)下且在室溫下攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮。藉由急驟二氧化矽層析(40g矽膠濾筒)，用梯度0~35% EtOAc-己烷溶離，純化殘餘物，得到呈白色固體狀之第三丁基-1-甲酸酯保護之中間物AW-2(278mg)。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ 7.32(d,J=8.0Hz,1H),6.30(d,J=8.0Hz,1H),4.04(t,J=8.7Hz,2H),3.96(s,3H),2.97(t,J=8.7Hz,2H),1.61(s,9H)。
步驟3.
向第三丁基-1-甲酸酯保護之中間物AW-2(275mg，1.10mmol)於甲醇(1mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(5.5mL，22mmol)且在室溫下攪拌反應混合物6小時。在真空中蒸發溶劑。殘餘物用乙醚(10mL)濕磨，過濾，用乙醚洗滌，且在真空中乾燥，得到呈灰白 色固體狀之中間物AW-2之HCl鹽(170mg)。LC-MS滯留時間=1.19min；m/z=151.03[M+H]+(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1mL/min，波長=220，成對溶劑=水：乙腈10mM乙酸銨，溶劑A=95%水：5%乙腈10mM乙酸銨，溶劑B=5%水：95%乙腈10mM乙酸銨，管柱=Phenomenex Luna C18 2.0×30mm 3μm，烘箱溫度=40℃)。
中間物AW-3
步驟1.
向3-氟-4-甲氧基苯胺(3.00g，21.3mmol)及多聚甲醛(1.28g，42.5mmol)於MeOH(100mL)中之混合物中添加甲醇鈉(19.4mL，85.0mmol)。密封反應混合物且在55℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，隨後以小份添加硼氫化鈉(2.01g，53.1mmol)。在室溫下攪拌最終混合物隔夜。在真空中移除溶劑且使殘餘物溶於EtOAc(100mL)中且用水(150mL)洗滌。水性組分用NaCl飽和且用EtOAc(100mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物溶於DCM(10mL)中且藉由FCC(80g矽膠濾筒)，用梯度5%~50% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈淡黃色油狀之3-氟-4-甲氧基-N-甲基苯胺(3.08g)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=153.42[M-H]-。(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1mL/min，波長=220，成對溶劑=水：乙腈10mM乙酸銨，溶劑A=95%水：5%乙腈10mM乙酸銨，溶劑B=5%水：95%乙腈10mM乙酸銨，管柱=Phenomenex Luna C18 2.0×30mm 3μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟2.
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(971mg，3.22mmol)、3-氟-4-甲氧基-N-甲基苯胺(500mg，3.22mmol)及HATU(1.35g，3.54mmol)於DMF(15mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(2.25mL，12.9mmol)。在室溫下攪拌反應溶液隔夜，用EtOAc(50mL)稀釋且倒入水(100mL)中。經分離之水性組分用NaCl飽和，用EtOAc(20mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。使殘餘物溶於DCM(20mL)中且藉由FCC(220g矽膠濾筒)，用梯度35%~65% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈白色泡沫狀之(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.26g)。LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=439.05[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8mL/min，波長=220，成對溶劑=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟3.
在室溫下攪拌(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.26g，2.88mmol)及4M HCl於1,4-二噁烷(5.76mL，23.0mmol)中之混合物1小時。濃縮反應混合物且隨後在真空中乾燥，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物之HCl鹽(1.10g)。LC-MS滯留時間=0.90min；m/z=339.20[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8mL/min，波長=220，成對溶劑=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。1HNMR(500MHZ,甲醇-d4)δ 7.17(t,J=8.9Hz,1H),7.01-6.71(m,3H),6.60(d,J=6.3Hz,2H),4.17(t,J=7.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.26(s,3H),3.11(dd, J=13.7,7.6Hz,1H),2.97(dd,J=13.8,6.7Hz,1H)。
中間物AW-4
經由加料漏斗，向氯甲酸苯酯(0.034mL，0.26mmol)於DCM(2.5mL)中之冰浴冷卻溶液中逐滴添加中間物AW-3之HCl鹽(101mg，0.261mmol)及TEA(0.109mL，0.784mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘，隨後在室溫下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃，添加額外氯甲酸苯酯(0.034mL，0.26mmol)，且在室溫下持續攪拌隔夜。反應混合物用DCM(5mL)稀釋，用水、鹽水及1M NaOH洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈灰白色膠狀之標題化合物(122mg)，其不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=1.73min；m/z=459.20[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1mL/min，波長=220，成對溶劑=水：乙腈10mM乙酸銨，溶劑A=95%水：5%乙腈10mM乙酸銨，溶劑B=5%水：95%乙腈10mM乙酸銨，管柱=Phenomenex Luna C18 2.0×30mm 3μm，烘箱溫度=40℃)。
中間物ZY-24.1
將HATU(127mg，0.33mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(100mg，0.33mmol)及N-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-胺(50mg，0.30mmol)於DMF(2mL)及DIPEA(0.16mL，0.91mmol)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物2小 時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(125mg)。LC-MS滯留時間=1.94min；m/z=449.2[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物ZY-24.2
將4M HCl於二噁烷(1.5mL，6.00mmol)中之溶液添加至中間物ZY-24.1(125mg，0.28mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應物且使殘餘物與EtOH共沸且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(119mg)。LC-MS滯留時間=0.87min；m/z=349.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物ZY-25.1
將HATU(148mg，0.39mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(117mg，0.39mmol)及4-氯-N-甲基苯胺(50mg，0.35mmol)於DMF(2mL)及DIPEA(0.18mL，1.1mmol)中之混 合物中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(108.7mg)。LC-MS滯留時間=2.37min；m/z=425.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物ZY-25.2
將4M HCl於二噁烷(1.5mL，6.0mmol)中之溶液添加至中間物ZY-25.1(108mg，0.25mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應物且使殘餘物與EtOH共沸且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(108mg)。LC-MS滯留時間=0.91min；m/z=325.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物BB-1.1
在0℃下在氮氣氛圍下，向第三丁醇(1.59mL，16.7mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加氯磺醯基異氰酸酯(2.36g，16.7mmol)，且攪拌15分鐘。將2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.00g，16.7mmol)及TEA(7.0mL，40mmol)之DCM(5mL)溶液添加至上 述反應混合物中，且在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1小時。反應混合物用冰冷的NaHCO3飽和水溶液(50mL)稀釋且用DCM(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈黏性液體狀之標題化合物(1.6g)。LC-MS滯留時間=1.69min；m/z=300.2[M+H]+。管柱：KINETIX C18，75×3mm 2.6微米；流速：1mL/min；移動相A：1% HCOOH水溶液；移動相B：ACN；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5ml/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-1.2
向中間物BB-1.1(2.00g，6.68mmol)於二噁烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(16.70mL，66.8mmol)，且在室溫下攪拌5小時。在減壓下蒸發反應混合物；粗產物用碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅且隨後用乙酸乙酯(100mL)萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體狀之中間物BB-1.2(1.15g)。LC-MS滯留時間=0.73min；m/z=200[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6 )δ ppm 8.07-8.05(m,1H),7.59-7.57(m,1H),6.93(dd,J=9.0,5.2Hz,1H),3.87(t,J=8.0Hz,2H),3.05(t,J=8.0Hz,2H)。
中間物BB-2.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(200mg，0.66mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(380mg，0.1mmol)、DIPEA(0.39mL，1.99mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。將N-甲基-4-丙基苯胺(120mg，0.8mmol)添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物隨後用水(20mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用0-15% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=1.33min；m/z=377.2[M-異丁烯+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.8mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液(pH=3.5)：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；5% B至95% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),6.99(t,J=9.0Hz,1H),6.34(d,J=7.2Hz,2H),4.17(m,1H),3.17(s,3H),2.77-2.58(m,4H),1.70-1.59(m,2H),1.30(s,9H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
中間物BB-2.2
向中間物BB-2.1(250mg，0.58mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，457μL，1.83mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.2g)。LC-MS滯留時間=2.93min；m/z=333.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-2.3
在0℃下向中間物BB-2.2(100mg，0.3mmol)及吡啶(0.05mL，0.6mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.05mL，0.36mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用25% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80mg)。LC-MS滯留時間= 3.46min；m/z=453.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：0.7mL/min；移動相A：5mM CH3CO2NH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM CH3CO2NH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.30(m,2H),7.22-7.16(m,3H),7.07(d,J=7.5Hz,2H),6.93(d,J=7.8Hz,2H),6.67(tt,J=8.9,2.4Hz,1H),6.41(d,J=6.0Hz,2H),5.76(d,J=8.8Hz,1H),4.73-4.63(m,1H),3.28(s,3H),2.92(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),2.74(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),2.60(t,J=7.2Hz,2H),1.65(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
中間物BB-3.1
向2-氯-5-硝基吡啶(3.5g，22mmol)於2-丙醇(20mL)及DMF(25mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(1.32g，33.1mmol，60%於礦物油中)，且在0℃下攪拌20分鐘，且升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(100mL)淬滅，用EtOAc(2×60mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(80g Redisep® SiO2管柱，用8% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(1.65g)。LC-MS滯留時間=2.64min；m/z=182[M-H]。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM CH3CO2NH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM CH3CO2NH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘， 流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 9.07(d,J=3.0Hz,1H),8.44(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),5.37(sep,J=6.3Hz,1H),1.34(d,J=6.4Hz,6H)。
中間物BB-3.2
向中間物BB-3.1(1.65g，9.06mmol)於甲醇(60mL)中之經攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.241g，2.264mmol)，且在氫氣氛圍下攪拌16小時。經矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液，得到呈黑色液體狀之標題化合物(1.15g)。LC-MS滯留時間=0.99min；m/z=153.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：1% HCO2H水溶液；移動相B：ACN；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 7.48(d,J=3.0Hz,1H),6.97(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),6.46(d,J=8.7Hz,1H),5.01(sep,J=6.2Hz,1H),4.68(s,2H),1.21(d,J=6.0Hz,6H)。
中間物BB-3.3
在-78℃下在氮氣下，向中間物BB-3.2(1.65g，10.8mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中添加LDA(8.13mL，16.3mmol)，且在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。隨後添加碘代甲烷(0.74mL，11.93mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物 用NH4Cl飽和溶液(50mL)淬滅，用EtOAc(2×60mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(80g Redisep® SiO2管柱，用15% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(0.68g)。LC-MS滯留時間=2.44min；m/z=167.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 7.42(d,J=2.6Hz,1H),6.97(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,1H),5.25(m,1H),5.03(sep,J=6.1Hz,1H),2.64(d,J=5.3Hz,3H),1.22(d,J=6.0Hz,6H)。
中間物BB-3.4
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(453mg，1.504mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加中間物BB-3.3(250mg，1.50mmol)、吡啶(0.608mL，7.52mmol)及POCl3(0.280mL，3.01mmol)，且使反應混合物達到室溫且攪拌1小時。反應混合物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(2×25mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用28% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.35g)。LC-MS滯留時間=3.35min；m/z=450.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm， 2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 8.13(d,J=2.5Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.01(t,J=9.5Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.53(d,J=6.5Hz,2H),5.26(sep,J=6.3Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.14(s,3H),2.82(dd,J=13.2,3.6Hz,1H),2.70(dd,J=18.2,10.0Hz,1H),1.31(d,J=6.0,6H),1.28(s,9H)。
中間物BB-3.5
將含HCl之二噁烷(4M溶液，0.118mL，3.89mmol)添加至中間物BB-3.4(350mg，0.779mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥；用NaHCO3飽和水溶液(25mL)使殘餘物鹼化且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用2% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈紅色液體狀之標題化合物(0.260g)。LC-MS滯留時間=1.08min；m/z=350.3[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 7.95(d,J=2.6Hz,1H),7.49(dd,J=8.7,2.6Hz,1H), 7.03(t,J=9.4,2H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),6.62-6.57(m,2H),5.23(sep,J=6.3Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),3.10(s,3H),2.73(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),2.50(m,1H),1.74(br.s.,2H),1.30(d,J=6.0Hz,6H)。
中間物BB-3.6
在0℃下向中間物BB-3.5(150mg，0.429mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加吡啶(0.174mL，2.15mmol)、氯甲酸苯酯(0.065mL，0.515mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(40mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用20% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈紅色液體狀之標題化合物(180mg)。LC-MS滯留時間=3.49min；m/z=470.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-4.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(200mg， 0.66mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加3-氟-N,5-二甲基苯胺(139mg，0.996mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(226mg，0.913mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用20% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=3.18min；m/z=367.2[M-異丁烯+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.69(tt,J=9.0,2.2Hz,1H),6.50(br.s.,2H),6.40(br.s.,2H),5.17(br.s.,1H),4.50(d,J=5.8Hz,1H),3.17(s,3H),2.88(dd,J=13.0,8.3Hz,1H),2.77-2.68(m,1H),2.32(s,3H),1.40(br.s.,9H)。
中間物BB-4.2
向中間物BB-4.1(250mg，0.59mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，0.15mL，0.59mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用正己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.2g)。LC-MS滯留時間=2.83min；m/z=323.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中； 20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-4.3
在0℃下向中間物BB-4.2(100mg，0.3mmol)及吡啶(0.05mL，0.6mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.05mL，0.36mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80mg)。LC-MS滯留時間=1.32min；m/z=443.4[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 7.38-7.32(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.09(d,J=7.5Hz,2H),6.89(d,J=9.3Hz,1H),6.73(tt,J=9.0,2.3Hz,1H),6.53(d,J=5.8Hz,2H),6.47(br.s.,2H),5.72(d,J=8.0Hz,1H),4.65(dd,J=15.2,8.0Hz,1H),3.23(s,3H),2.97(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),2.82(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),2.31(s,3H)。
中間物BB-5.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(250mg，0.83mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加3-氟-N,4-二甲基苯胺(139mg，0.996mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(226mg，0.913mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用20% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.27g)。LC-MS滯留時間=3.35min；m/z=423.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-5.2
向中間物BB-5.1(250mg，0.59mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，0.15mL，0.59mmol)，且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用正己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.2g)。LC-MS滯留時間=2.93min；m/z=323.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-5.3
在0℃下向中間物BB-5.2(100mg，0.300mmol)及吡啶(0.05mL，0.6mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.050mL，0.36mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80mg)。LC-MS滯留時間=3.39min；m/z=443.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ 7.36-7.30(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.10(d,J=7.9Hz,2H),6.78-6.68(m,2H),6.55-6.48(m,3H),5.78(d,J=8.7Hz,1H),4.70(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),3.25(s,3H),2.97(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),2.84(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.27(d,J=1.9Hz,3H)
中間物BB-6.1
在0℃下向中間物GW-8.1(0.400g，1.21mmol)、4-胺基-2-甲基苯甲腈(0.191g，1.45mmol)及吡啶(0.586mL，7.24mmol)於DCM(8mL)中之經攪拌溶液中添加POCl3(0.338mL，3.62mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用10% NaHCO3水溶液(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且用乙醚與DCM之混合物(7：3)洗滌粗產物，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.35g)。LC-MS滯留時間=3.02min；m/z=446.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.24(s,1H),7.87(s,4H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,2H),7.03-6.82(m,3H),5.27(dd,J=10.76,4.72Hz,1H),3.59(dd,J=13.79,4.72Hz,1H),3.28(dd,J=13.79,4.72Hz,1H),2.42(s,3 H)。
中間物BB-6.2
在0℃下向中間物BB-6.1(0.35g，0.79mmol)於DMF(8mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaH(0.063g，60%於礦物油中，1.6mmol)， 且攪拌10分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(0.197mL，3.14mmol)且進一步在室溫下攪拌16小時。反應混合物用冰冷的NH4Cl飽和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用25% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=3.31min；m/z=460.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.84-7.76(m,2H),7.67(dd,J=5.4,3.02Hz,2H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=9.4Hz,1H),7.12(br.s.,1H),6.94(t,J=9.4Hz,1H),6.82(d,J=6.8Hz,2H),5.28(dd,J=10.4,5.2Hz,1H),3.47(dd,J=13.8,4.8Hz,1H),3.18(s,3H),3.08(dd,J=13.8,10.4Hz,1H),1.99(s,3 H)。
中間物BB-6.3
在密封管中，向中間物BB-6.2(0.17g，0.37mmol)於乙醇(4mL)中之經攪拌溶液中添加甲胺(0.144g，1.85mmol)之40%水溶液，且在65℃下攪拌所得反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫；在減壓下移除乙醇，且殘餘物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用3% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得 到呈黃色固體狀之標題化合物(100mg)。LC-MS滯留時間=0.98min；m/z=330.3[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-6.4
在0℃下向中間物BB-6.3(40mg，0.12mmol)及吡啶(0.020mL，0.24mmol)於DCM(4mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.019mL，0.146mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用25% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(33mg)。LC-MS滯留時間=3.17min；m/z=450.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-7.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.25g，0.83mmol)及4-氯-N-3-二甲基苯胺(0.142g，0.913mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(0.226g，0.913mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後將反應混合物濃縮至乾燥且藉由combiflash層析(120g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.23g)。LC-MS滯留=3.39min；m/z=439[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 7.51(d,J=9.0Hz,1H),7.35-7.11(m,3H),7.03(t,J=9.4Hz,1H),6.54(br.s.,2H),4.13(br.s.,1H),3.13(s,3H),2.83(m,1H),2.75-2.63(m,1H),2.33(s,3H),1.28(s,9H)。
中間物BB-7.2
向中間物BB-7.1(0.230g，0.524mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加含4M HCl之二噁烷(2mL，8mmol)，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用10% NaHCO3溶液(30mL)使殘餘物鹼化 且用EtOAc(3×10mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮至乾燥，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.15g)。LC-MS滯留時間=2.6min；m/z=339.0[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-7.3
在0℃下向中間物BB-7.2(0.100g，0.295mmol)及吡啶(0.048mL，0.59mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.04mL，0.3mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(30mL)稀釋，用DCM(3×10mL)萃取，且經合併之有機層用10% HCl溶液(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.11g)。LC-MS滯留時間=1.41min；m/z=459.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ；流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=7.7Hz,1H),7.57-7.43(m,1H),7.42-7.29(m,3H),7.27-7.03(m,3H),7.10(t,J=9.0Hz,1H),6.96(d,J=7.8 Hz,2H),6.63(d,J=6.4Hz,2H),4.21(br.s.,1H),3.15(s,3H),3.00-2.90(m,1H),2.88-2.75(m,1H),2.30(s,3H)。
中間物BB-8.1
向甲醇鈉(4.32g，80mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌懸浮液中添加4-氟-3-甲基苯胺(2.0g，16mmol)，且攪拌15分鐘。將所得溶液倒入多聚甲醛(0.672g，22.37mmol)於MeOH(10mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加NaBH4(0.605g，15.98mmol)且使反應混合物回流3小時。使反應混合物濃縮至乾燥；向殘餘物中添加1N KOH溶液(15mL)且用EtOAc(3×20mL)萃取。經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。LC-MS滯留時間=2.13min；m/z=140[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 6.83(t,J=9.3Hz,1H),6.41-6.22(m,2H),5.39(d,J=4.9Hz,1H),2.62(d,J=5.3Hz,3H),2.13(s,3H)。
中間物BB-8.2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.25g， 0.83mmol)及中間物BB-8.1(0.127g，0.913mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(0.226g，0.913mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後將反應混合物濃縮至乾燥且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.23g)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=423.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 7.30-7.11(m,4H),7.03(t,J=9.5Hz,1H),6.53(d,J=7.0Hz,2H),4.12(br.s.,1H),3.12(s,3H),2.83(m,1H),2.74(m,1H),2.24(s,3H),1.29(s,9H)。
中間物BB-8.3
向中間物BB-8.2(0.230g，0.544mmol)於二噁烷(91mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(2mL，8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物濃縮至乾燥；殘餘物用10% NaHCO3水溶液(15mL)處理且用EtOAc(3×10mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之標題化合物(0.16g)。LC-MS滯留時間=0.99min；m/z=323.4[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：0.1% TFA水溶液；移動相B：ACN；2% B至98% B，經1.0分鐘，隨後在98% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6,D2O交換)δ 7.13(t,J=9.1Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),6.95-6.85(br.s.,1H),6.73(br.s.,1H),6.57(d,J=6.8Hz,2H),3.32(t,J=7.0Hz,1H),3.03(s,3H),2.70(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),2.54(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),2.16(s,3H)。
中間物BB-8.4
在0℃下向中間物BB-8.3(0.090g，0.28mmol)及吡啶(0.045mL，0.56mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌冷卻溶液中添加氯甲酸苯酯(0.039mL，0.31mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(30mL)稀釋，用DCM(3×10mL)萃取，且經合併之有機層用10% HCl溶液(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.08g)。LC-MS滯留時間=3.24min；m/z=443.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 8.26(d,J=7.9Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.26-7.03(m,5H),6.97(d,J=7.6Hz,2H),6.62(d,J=6.8Hz,2H),4.23-4.12(m,1H),3.15(s,3H),2.95(dd,J=13.2,4.5Hz,1H),2.87-2.71 (m,1H),2.21(s,3H)。
中間物BB-9.1
在-30℃下向5-(二-Boc-胺基)-2-氯吡啶(4.00g，12.2mmol)於THF(200mL)及NMP(58.5mL，608mmol)中之經攪拌溶液中添加乙醯基丙酮酸鐵(III)(2.58g，7.30mmol)，繼而添加異丙基氯化鎂(85mL，170mmol)，且使反應混合物升溫至0℃且攪拌1小時。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(100mL)淬滅，用EtOAc(2×60mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(80g Redisep® SiO2管柱，用10% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.2g)。LC-MS滯留時間=2.38min；m/z=237.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 9.41(br.s.,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,2Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),2.93(spt,J=6.9Hz,1H),1.51(s,9H),1.22-1.16(d,J=7.4Hz,6H)。
中間物BB-9.2
在0℃下向中間物BB-9.1(0.500g，2.12mmol)於DMF(5mL)中 之經攪拌溶液中添加NaH(0.127g，60%於礦物油中，3.17mmol)，且攪拌10分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(0.265mL，4.23mmol)，且進一步在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用冰冷的NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用10% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈無色液體狀之標題化合物(0.45g)。LC-MS滯留時間=2.76min；m/z=251.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,2.8Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.00(sep,J=6.8Hz,1H),1.40(s,9H),1.23(d,J=6.5Hz,6H)。
中間物BB-9.3
將含HCl之二噁烷(2.0mL，65.8mmol，4M溶液)添加至中間物BB-9.2(0.45g，1.8mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥，用NaHCO3飽和水溶液(25mL)鹼化且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈淡黃色膠質固體狀之標題化合物(0.26g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS滯留時間=1.92min；m/z=151.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率： 1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 7.84(d,J=2.5Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.82(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),5.58(d,J=5.0Hz,1H),2.84(sep,J=7.0Hz,1H),2.67(d,J=5.2Hz,3H),1.17(d,J=6.5Hz,6H)。
中間物BB-9.4
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(450mg，1.49mmol)及中間物BB-9.3(224mg，1.49mmol)於DMF(4mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(1136mg，2.99mmol)及DIPEA(0.058mL，0.33mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(2×25mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.26g)。LC-MS滯留時間=3.19min；m/z=434.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-9.5
將含HCl之二噁烷(5.0mL，165mmol，4M溶液)添加至中間物BB-9.4(0.26g，0.6mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥；用NaHCO3飽和水溶液(25mL)使殘餘物鹼化且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用2% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.2g)。LC-MS滯留時間=2.16min；m/z=334.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-9.6
在0℃下向中間物BB-9.5(100mg，0.3mmol)及吡啶(0.036mL，0.45mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.042mL，0.33mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(40mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用50% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(100mg)。LC-MS滯留時間=3.31min；m/z=454.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 8.50(br.s.,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,2H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.05(t,J=9.2Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,2H),6.52(d,J=7.0Hz,2H),4.12(br.s.,1H),3.21(s,3H),3.13-3.01(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.85-2.75(m,1H)1.25(d,J=7.0Hz,6H)。
中間物BB-10.1
向甲醇鈉(2.176g，10.07mmol)於甲醇(5mL)中之懸浮液中添加5-甲氧基吡啶-3-胺(0.250g，2.01mmol)，且攪拌15分鐘。將所得溶液倒入多聚甲醛(0.085g，2.82mmol)於甲醇(5mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加NaBH4(0.114g，3.02mmol)且攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，且殘餘物用冰冷的水(30mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。乾燥經合併之有機層(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用2% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.24g)。LC-MS滯留時間=1.02min；m/z=139.2[M+H]+。管 柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),6.41(t,J=2.3Hz,1H),5.89(d,J=4.5Hz,1H),3.75(s,3H),2.68(d,J=5.0Hz,3H)。
中間物BB-10.2
向中間物BB-10.1(92mg，0.66mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(200mg，0.664mmol)於DMF(4mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.058mL，0.33mmol)及HATU(505mg，1.33mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用40% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(105mg)。LC-MS滯留時間=2.72min；m/z=422.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-10.3
將含HCl之二噁烷(5.0mL，17mmol，4M溶液)添加至中間物BB-10.2(260mg，0.617mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用NaHCO3飽和水溶液(25mL)使殘餘物鹼化且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用2% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈棕色膠質固體狀之標題化合物(0.2g)。LC-MS滯留時間=1.55min；m/z=322.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-10.4
在0℃下向中間物BB-10.3(100mg，0.311mmol)及吡啶(0.038mL，0.47mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.043mL，0.342mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。經合併之有機層 用1.5N HCl溶液(40mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用50% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(100mg)。LC-MS滯留時間=2.98min；m/z=442.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 8.31(d,J=7.5Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.31(m,3H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.08(t,J=9.3Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),6.67(br.s.,2H),4.23(br.s.,1H),3.82(s,3H),3.21(s.,3H),3.12-3.05(m,1H),2.87-2.80(m,1H)。
中間物BB-11.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(250mg，0.83mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加3-氟-N,5-二甲基苯胺(155mg，0.996mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(226mg，0.913mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用20% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=1.46min；m/z=439.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶 液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.66(m,3H),6.50(d,J=6.5Hz,2H),5.19(d,J=8.0Hz,1H),4.52-4.40(m,1H),3.19(s,3H),2.87(dd,J=13.2,8.0Hz,1H),2.72(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.41(br.s.,9H)。
中間物BB-11.2
向中間物BB-11.1(250mg，0.57mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(0.15mL，0.57mmol，4M於二噁烷中)，且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用正己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.210g)。LC-MS滯留時間=3.13min；m/z=339.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 8.47(br.s.,2H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.23-7.01(m,3H),6.63(d,J=6.8Hz,2H),3.98(br.s.,1H),3.14(s,3H),2.95-2.89(m,2H),2.34(s,3H)。
中間物BB-11.3
在0℃下向中間物BB-11.2(100mg，0.295mmol)及吡啶(0.05mL，0.6mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.050mL，0.36mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(110mg)。LC-MS滯留時間=3.48min；m/z=459.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：0.7mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ 7.41-7.32(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.10(d,J=7.9Hz,2H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),6.79-6.69(m,2H),6.54(d,J=6.0Hz,2H),5.75(d,J=8.3Hz,1H),4.62(dd,J=20.0,10.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.96(dd,J=17.6,10.4Hz,1H),2.82(dd,J=16.8,8.4Hz,1H),2.39(s,3H)。
中間物BB-12.1
在0℃下向中間物GW-8.1(0.25g，0.755mmol)、3-胺基-6-氯苯并腈(0.138g，0.906mmol)及吡啶(0.366mL，4.53mmol)於DCM(8mL)中之經攪拌溶液中添加POCl3(0.211mL，2.26mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用10% NaHCO3水溶液(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用25% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.275g)。LC-MS滯留時間=3.32min；m/z=466.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.93(d,J=2.5Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.70(d,J=2.5Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),6.74(d,J=5.5Hz,1H),6.65-6.59(m,1H),5.20(dd,J=9.0,7.5Hz,1H),3.61-3.58(m,2H)。
中間物BB-12.2
在0℃下向中間物BB-12.1(0.25g，0.54mmol)於DMF(8mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaH(0.026g，60%於礦物油中，0.64mmol)，且攪拌10分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(0.05mL，0.805mmol)且進一步在室溫下攪拌16小時。反應混合物用冰冷的NH4Cl飽和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水 (75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用25% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.175g)。LC-MS滯留時間=2.88min；m/z=480.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-12.3
在密封管中，向中間物BB-12.2(0.175g，0.365mmol)於乙醇(4mL)中之經攪拌溶液中添加甲胺(0.227g，1.82mmol)之40%水溶液，且在65℃下攪拌所得反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物；殘餘物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用3% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80mg)。LC-MS滯留時間=1.04min；m/z=350.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-12.4
在0℃下向中間物BB-12.3(75mg，0.21mmol)及吡啶(0.035mL，0.43mmol)於DCM(4mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.03mL，0.236mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用25% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(33mg)。LC-MS滯留時間=2.9min；m/z=470.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-13
向2-(4-胺基苯基)乙醇(1g，7.29mmol)於EtOAc(15mL)中之溶液中添加Boc-酸酐(1.862mL，8.02mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下蒸發反應混合物且用己烷(30mL)濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.65g)。LC-MS滯留時間=1.84min；m/z= 238.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ 7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.46(br.s.,1H),3.84(q,J=6.4Hz,2H),2.84(t,J=6.4Hz,2H),1.53(s,9H)。
中間物BB-14.1
在-78℃下向乙二醯氯(0.83mL，9.4mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌溶液中添加DMSO(1.84mL，26mmol)，且隨後添加含中間物BB-13(1.4g，5.9mmol)之DCM(10mL)，且在相同溫度下攪拌2小時，且隨後緩慢升溫至室溫且用TEA(4.11mL，29.5mmol)淬滅。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(150mL)稀釋，用DCM(2×75mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使粗醛溶解於DCM(20mL)中且在0℃下添加DAST(1.559mL，11.80mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用冷水(100mL)淬滅，用EtOAc(2×100mL)萃取，用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用12% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈無色液體狀之標題化合物(0.56g)。LC-MS滯留時間=2.85min；m/z=256.2[M-H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.45(br.s.,1H),5.87(tt,J=56.8,4.8Hz,1H),3.08(dt,J=17.19,4.77Hz,2H),1.55(s,9H)。
中間物BB-14.2
向中間物BB-14.1(470mg，1.83mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(110mg，2.74mmol，60%於礦物油中)，且在0℃下攪拌15分鐘。添加碘代甲烷(0.171mL，2.74mmol)，且在室溫下持續攪拌30分鐘。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(0.38g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS滯留時間=1.25min；m/z=216[M-異丁烯+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-14.3
將含HCl之二噁烷(4M溶液，5mL，20mmol)添加至中間物BB- 14.2(550mg，2.03mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥；用NaHCO3飽和水溶液(25mL)使殘餘物鹼化且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(0.26g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS滯留時間=2.74min；m/z=172.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.57(d,J=8.4Hz,2H),5.84(tt,J=57,4.8Hz,1H),3.05(dt,J=17.19,4.77Hz,2H),2.85(s,3H)。
中間物BB-14.4
向中間物BB-14.3(200mg，1.17mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(352mg，1.17mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(888mg，2.34mmol)、DIPEA(1.020mL，5.84mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(2×25mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用28% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(0.38g)。LC-MS滯留時間=2.48min； m/z=399.2[M-異丁烯+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ 7.31(d,J=8.3Hz,2H),6.97(d,J=7.6Hz,2H),6.71-6.62(m,1H),6.40(d,J=6.0Hz,2H),5.97(tt,J=56.4,4.8Hz,1H),5.25(d,J=8.3Hz,1H),4.65(dd,J=15.6,6.9Hz,1H),3.25(s,3H),3.20(dt,J=17.4,4.2Hz,2H),2.84(dd,J=13.2,6.8Hz,1H),2.64(dd,J=13.2,6.8Hz,1H),1.40(s,9H)。
中間物BB-14.5
將含HCl之二噁烷(4M溶液，0.125mL，4.18mmol)添加至含中間物BB-14.4(380mg，0.836mmol)之DCM(10mL)中，且在室溫下攪拌2小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥；用NaHCO3飽和水溶液(25mL)使殘餘物鹼化且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用2% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=2.95min；m/z=355.2[M+H]+(Agilent 6330 Ion Trap)。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4水溶液；移動相B：ACN；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6 分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.91(d,J=8.0Hz,2H),6.65(tt,J=9.0,2.3Hz,1H),6.42(d,J=6.0Hz,2H),5.93(tt,J=56.0,4.0Hz,1H),3.54(t,J=7.0Hz,1H),3.22(s,3H),3.15(dt,J=17.2,4.4Hz,2H),2.88(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),2.57(dd,J=13.3,7.3Hz,1H)。
中間物BB-14.6
在0℃下向中間物BB-14.5(200mg，0.564mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加吡啶(0.228mL，2.82mmol)及氯甲酸苯酯(0.106mL，0.677mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(40mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用15% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(260mg)。LC-MS滯留時間=3.34min；m/z=475.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-15.1
向1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(3.60g，11.9mmol)於DMF(30mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(6.24mL，35.7mmol)，HATU(6.79g，17.8mmol)及二甲胺(8.9mL，17.8mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。將反應混合物倒入冰水(50mL)中且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有機層用水(3×50mL)、鹽水(2×30mL)洗滌。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(4g)。LC-MS滯留時間=0.64min；m/z=330.4[M+H]+。管柱：ACQUITY BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流速：0.7mL/min；移動相A：0.1% TFA水溶液；移動相B：0.1% TFA於ACN中；2% B至98% B，經1.0分鐘，隨後在98% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.7mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-15.2
N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
向中間物BB-15.1(4.00g，12.1mmol)於THF(40mL)中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(12.1mL，12.1mmol，1.0M)且攪拌1小時。過濾反應混合物，用乙醚洗滌，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.4g)。LC-MS滯留時間=0.43min；m/z=190.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保 持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-16.1
向N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(2.4g，12.68mmol)於乙腈(25mL)中之經攪拌溶液中添加4-二甲胺基吡啶(0.155g，1.27mmol)、Boc2O(4.42mL，19.03mmol)，且攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物，使其溶解於乙酸乙酯(50mL)中，有機層用水(2×30mL)、飽和NH4Cl(2×40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.3g)。LC-MS滯留時間=0.83min；m/z=290.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.57(dd,J=4.72,1.70Hz,1H),7.90(dd,J=7.74,1.70Hz,1H),7.24(dd,J=7.93,4.91Hz,1H),6.56(s,1H),3.14(s,3H),3.00(s,3H),1.62(s,9H)。
中間物BB-16.2
在惰性氛圍下向中間物BB-16.1(800mg，2.77mmol)於乙醇(10mL)中之經攪拌溶液中添加10%鈀/碳(400mg，0.376mmol)，且隨後在氫氣氣囊壓力下攪拌16小時。將反應物質濃縮至乾燥且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用0-10% MeOH/DCM溶離) 純化粗產物，得到標題化合物(600mg)。LC-MS滯留時間=0.66min；m/z=292.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-16.3
向中間物BB-16.2(600mg，2.06mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加含4M氫氯酸之1,4-二噁烷(2.57mL，10.3mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之中間物BB-16.3鹽酸鹽(500mg)。LC-MS滯留時間=0.49min；m/z=192.1[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-16.4
向第三丁醇(0.25mL，2.6mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.23mL，2.6mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，且攪拌1小時。隨後將中間物BB-16.3鹽酸鹽(500mg，2.61mmol)及TEA(1.09mL，7.84mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加至上述經攪 拌反應混合物中，且在0℃下進一步攪拌1小時且隨後在室溫下攪拌16小時。隨後反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(3×25mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用0-10% MeOH/CHCl3溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.5g)。LC-MS滯留時間=0.48min；m/z=371.3[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-16.5
向中間物BB-16.4(500mg，1.35mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，0.34mL，1.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物濃縮至乾燥，且用己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.4g)。LC-MS滯留時間=0.65min；m/z=271.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：0.7mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-17.1
在壓力管中向7-溴喹唑啉(0.500g，2.39mmol)及甲胺(7.00mL，2.39mmol)之溶液中添加CuI(0.046g，0.24mmol)，且密封反應容器且在100℃下攪拌16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用70% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡綠色固體狀之標題化合物(0.12g)。LC-MS滯留時間=1.24min；m/z=160.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ 9.20(s,1H),9.08(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.31(d,J=2.6Hz,1H),6.73(d,J=2.6Hz,1H),4.24(br.s.,1H),2.99(d,J=5.3Hz,3H)。
中間物BB-17.2
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.300g，0.996mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加DIPEA(0.52mL，3mmol)及HATU(0.757g，2mmol)，且攪拌5分鐘。添加中間物BB-17.1(0.174g，1.1mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(30mL)稀釋，用EtOAc(3×30mL)萃取，且經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用50% EtOAc/正己 烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=2.77min；m/z=443.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-17.3
向中間物BB-17.2(0.10g，0.23mmol)於二噁烷(0.5mL)中之溶液中添加含4M HCl之二噁烷(1mL，4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物濃縮至乾燥；殘餘物用10% NaHCO3水溶液(15mL)鹼化且用EtOAc(3×10mL)萃取。經合併之有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮以獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(50mg)。LC-MS滯留時間=0.56min；m/z=343.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 9.39(s,1H),9.32(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.38-7.29(m,1H),6.74(tt,J=8.9,2.3Hz,1H),6.50(br.s.,2H),3.55(br.s.,1H),3.32(s,3H),2.98(m,1H),2.73-2.59(m,1H)。
中間物BB-17.4
在0℃下向中間物BB-17.3(0.1g，0.292mmol)及吡啶(0.047mL，0.584mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.040mL，0.321mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(3×20mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(15mL)、水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用4% MeOH/CHCl3溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.1g)。LC-MS滯留時間=2.99min；m/z=463.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-18.1
向中間物GW-8.1(1.0g，3.0mmol)、HATU(1.4g，3.6mmol)及DIPEA(1.3mL，7.5mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯胺(0.4g，3.3mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應物質淬滅至水(50mL)中，用EtOAc(2×30mL)萃取，且經合併之有機 層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用40-45% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈無色液體狀之標題化合物(1.0g)。LC-MS滯留時間=1.16min；m/z=437.4[M+H]+。管柱：XBridge BEH C18(2.1×50mm)2.5μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 9.82(s,1H),7.86(d,J=1.5Hz,4H),7.43(d,J=9.0Hz,2H),7.02-6.95(m,1H),6.94-6.87(m,4H),5.21(dd,J=11.3,4.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.62(dd,J=14.1,4.5Hz,2H)。
中間物BB-18.2
向中間物BB-18.1(500mg，1.5mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(197mg，2.30mmol)、碳酸銫(187mg，0.57mmol)、二乙醯氧基銅。在氧氣氣囊下，在90℃下攪拌H2O(208mg，1.15mmol)、吡啶(0.3mL，3.44mmol)及所得反應混合物36小時。反應混合物淬滅至水(50mL)中，用EtOAc(2×30mL)萃取，且經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用40-50% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.5g)。LC-MS滯留時間=1.58min；m/z=477.5[M+H]+。管柱：ACQUITY BEH C18(2.1×50mm)1.7μ：流速：0.7mL/min；移動相 A：0.1% TFA水溶液；移動相B：1% TFA於ACN中；2% B至98% B，經1.0分鐘，隨後在98% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.7mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-18.3
向中間物BB-18.2(500mg，1.05mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加肼單水合物(525mg，10.49mmol)，且將所得溶液加熱至90℃且攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾出沈澱出來的固體且濃縮濾液，得到粗產物，其用正己烷濕磨，過濾，且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.5g)。LC-MS滯留時間=1.04min；m/z=347.5[M+H]+。管柱：ACQUITY BEH C18(2.1×50mm)1.7μ：流速：0.7mL/min；移動相A：0.1% TFA水溶液；移動相B：1% TFA於ACN中；2% B至98% B，經1.0分鐘，隨後在98% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.7mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-18.4
向中間物BB-18.3(350mg，1.01mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加吡啶(0.25mL，3.03mmol)，繼而添加氯甲酸苯酯(190mg，1.21mmol)，且在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物且用冰冷的水淬滅粗產物，得到固體產物，將其過濾，乾燥，用正己烷濕磨，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(250mg)。LC-MS滯留時間=1.12min； m/z=467.5[M+H]+。管柱：ACQUITY BEH C18(2.1×50mm)1.7μ：流速：0.7mL/min；移動相A：0.1% TFA水溶液；移動相B：ACN；2% B至98% B，經1.0分鐘，隨後在98% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.7mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-19.1
在0℃下，歷經10分鐘之時間段，向苯并[d]噻唑-5-胺(250mg，1.66mmol)於乙腈(5mL)中之經攪拌溶液中分批添加K2CO3(276mg，2.00mmol)，且在65℃下加熱反應混合物30分鐘。隨後使溫度達到30℃，添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.290mL，1.83mmol)，使所得反應混合物回流24小時。將反應混合物濃縮至乾燥；使粗物質溶解於水(30mL)中，用乙醚(2×30mL)洗滌以移除有機雜質，且水層用1.5N HCl中和至pH 7且用乙醚(3×50mL)萃取。經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(24g Redisep®管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(285mg)。LC-MS滯留時間=2.56min；m/z=285.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2% 水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 8.90(s,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.36-7.25(m,6H),6.83(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.24(br s,1H),3.76(t,J=5.2Hz,2H),3.42(m, 2H)。
中間物BB-19.2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(500mg，1.66mmol)於DMF(2.5mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(947mg，2.49mmol)、DIPEA(0.870mL，4.98mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。隨後攪拌所添加之中間物BB-19.1(519mg，1.83mmol)及反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(24g Redisep®管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(825mg)。LC-MS滯留時間=3.71min；m/z=568.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-19.3
向中間物BB-19.2(300mg，0.528mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(0.661mL，2.64mmol)，且在室溫 下攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用乙醚(3×50mL)濕磨殘餘物，且使所得固體沈降，且傾析上清液，得到呈棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(245mg)。LC-MS滯留時間=2.68min；m/z=468.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-19.4
在0℃下向中間物BB-19.3鹽酸鹽(0.12g，0.24mmol)及吡啶(0.039mL，0.48mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌冷卻溶液中添加氯甲酸苯酯(0.034mL，0.26mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(30mL)稀釋且用DCM(3×10mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(85mg)。LC-MS滯留時間=3.38min；m/z=588.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-20.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(3.13g，10.4mmol)及4-(二氟甲氧基)-N-甲基苯胺(1.20g，6.93mmol)於DCM(25mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙氧基苄基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(5.14g，20.8mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用10% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈無色膠質固體狀之標題化合物(2.3g)。LC-MS滯留時間=3.13min；m/z=457.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=6.0Hz,2H),6.69-6.61(m,1H),6.54(t,J=73.6Hz,1H),6.45(d,J=6.0Hz,2H),5.19(d,J=9.5Hz,1H),4.51(dd,J=14.4,6.8Hz,1H),3.21(s,3H),2.84(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.68(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),1.46(s,9H)。
中間物BB-20.2
將含HCl之二噁烷(4M溶液，16.1mL，46mmol)添加至中間物 BB-20.1(2.10g，4.60mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥；用NaHCO3飽和水溶液(50mL)使殘餘物鹼化且用EtOAc(2×50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用2% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈棕色膠質固體狀之標題化合物(1.3g)。LC-MS滯留時間=2.30min；m/z=357.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 7.15(d,J=9.0Hz,2H),6.92(d,J=6.0Hz,2H),6.68(t,J=8.8Hz,1H),6.53(t,J=73.2Hz,1H),6.48(d,J=6.8Hz,2H),3.54(t,J=6.9Hz,1H),3.22(s,3H),2.91(dd,J=13.0,7.0Hz,1H),2.61(dd,J=13.0,7.0Hz,1H)。
中間物BB-20.3
在0℃下向中間物BB-20.2(1.30g，3.65mmol)及吡啶(0.443mL，5.47mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.551mL，4.38mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(50mL)稀釋且用DCM(2×50mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用50% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.3g)。LC-MS滯留 時間=2.83min；m/z=477.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 7.39-7.31(m,2H),7.24-7.17(t,J=7.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=7.6Hz,2H),6.95(br.s.,2H),6.51(t,J=73.6Hz,1H),6.49(d,J=6.0Hz,2H),5.74(d,J=9.0Hz,1H),4.64(dd,J=14.8,6.4Hz,1H),3.25(s,3H),2.95(dd,J=13.2,7.6Hz,1H),2.81(dd,J=13.2,6.4Hz,1H)。
中間物BB-21.1
在0℃下向(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，4.46mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中分批添加60% NaH(0.446g，11.2mmol，於礦物油中之分散液)，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。在相同溫度下逐滴添加碘代甲烷(0.418mL，6.69mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×30mL)萃取。經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1g)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=239.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220 nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ ppm 7.75(d,J=2.6Hz,1H),7.38(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),6.34(d,J=9.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.07(s,3H),1.37(s,9H)。
中間物BB-21.2
向中間物BB-21.1(1.0g，4.2mmol)於二噁烷(2mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(6.0mL，4.2mmol)，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用乙醚(3×50mL)濕磨殘餘物，且使所得固體沈降，且傾析上清液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.5g)。LC-MS滯留時間=0.45min；m/z=139.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ ppm 11.67-10.44(br.s.,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.64(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),6.56(d,J=9.5Hz,1H),3.46(s,3H),2.80(s,3H)。
中間物BB-21.3
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.250g，0.830mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(0.38g，1mmol)及DIPEA(0.73mL，4.2mmol)，且攪拌反應混合物 30分鐘。將中間物BB-21.2(0.17g，0.91mmol)添加至反應混合物中且將其在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3溶液(20mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈深藍色油狀之標題化合物(0.31g)。LC-MS滯留時間=2.10min；m/z=422.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-21.4
在0℃下向中間物BB-21.3(0.30g，0.71mmol)於二噁烷(1mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(3.0mL，0.71mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物濃縮至乾燥；且用乙醚(3×50mL)濕磨殘餘物。使所得固體沈降且傾析上清液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.21g)。LC-MS滯留時間=0.92min；m/z=322.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-22.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(4.46g，14.8mmol)於DMF(100mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(8.44g，22.2mmol)、TEA(4.12mL，29.6mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。將N-甲基-4-乙基苯胺(2.00g，14.8mmol)添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物隨後用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用0-15% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.5g)。LC-MS滯留時間=3.7min；m/z=419.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-222
向中間物BB-22.1(4.0g，9.6mmol)於DCM(25mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，10mL，38.2mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.0g)。LC-MS滯留 時間=1.03min；m/z=319.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.8mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；5% B至99% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-23.1
向4-嗎啉基苯胺(1.50g，8.42mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(2.20mL，10.1mmol)、多聚甲醛(0.278g，9.26mmol)，且反應混合物在室溫下10小時。向此經攪拌反應混合物中添加硼氫化鈉(0.480g，12.6mmol)且進一步在室溫下攪拌2小時。反應混合物用NH4Cl飽和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈黑色固體狀之標題化合物(1.3g)。LC-MS滯留時間=0.99min；m/z=193.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.77(d,J=9.04Hz,2H),6.48(d,J=9.04Hz,2H),5.13(br.s.,1H),3.70(t,J=4.8Hz,4H),2.89(t,J=4.8Hz,4H),2.62(s,3H)。
中間物BB-23.2
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(2.59g，8.58mmol)於DMF(20mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-23.1(1.50g，7.80mmol)、HATU(4.45g，11.70mmol)，繼而添加DIPEA(6.81mL，39.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(2×25mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.5g)。粗物質不經任何進一步純化即用於下一反應。LC-MS滯留時間=2.8min；m/z=476.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-23.3
將含HCl之二噁烷(4M溶液，13.0mL，52.6mmol)添加至中間物BB-23.2(2.5g，5.3mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥；用NaHCO3飽和水溶液(25mL)鹼化且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥經合併之有機層(Na2SO4)，過濾且濃 縮，得到呈淡紅色液體狀之標題化合物(1.2g)。LC-MS滯留時間=1.93min；m/z=376.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-24
向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.5g，23mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加阮尼(Raney)Ni(9g)，且在50psi氫氣壓力下，在70℃下，攪拌反應混合物36小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，用甲醇(50mL)洗滌，採集組合之濾液，在減壓下蒸發且藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用0-15% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1g)。LC-MS滯留時間=2.38min；m/z=155.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.63(d,J=5.5Hz,1H),6.74(br.s.,1H),6.45(d,J=5.52Hz,1H),3.52(dt,J=8.53,1.00Hz,2H),3.01(t,J=8.45Hz,2H)。
中間物BB-25.1
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.250g，0.830mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(0.379g，0.996mmol)及DIPEA(0.725mL，4.15mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。添加4-(甲基胺基)苯甲醯胺(0.125g，0.83mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用2.5% MeOH/CHCl3溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.08g)。LC-MS滯留時間=2.19min；m/z=434.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm，UV，220nm。
中間物BB-25.2
在0℃下向中間物BB-25.1(0.080g，0.19mmol)於二噁烷(1mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(1mL，4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。隨後將反應混合物濃縮至乾燥；用冷乙 醚(3×30mL)濕磨殘餘物。使所得固體沈降且傾析上清液。使固體產物與甲苯(2×20mL)共沸，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.04g)。LC-MS滯留時間=0.34min；m/z=334.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-26.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(1.39g，5.23mmol)於DCM(30mL)中之經攪拌溶液中添加4-氯-N,3-二甲基苯胺(0.74g，4.8mmol)及N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(1.29g，5.23mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.8g)。LC-MS滯留時間=3.28min；m/z=403.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-26.2
向中間物BB-26.1(1.8g，4.5mmol)於二噁烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(8mL，32mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用乙醚(30mL)濕磨殘餘物且過濾固體產物，用己烷洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題產物(0.74g)。LC-MS滯留時間=2.52min；m/z=303.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 8.52(br.s.,2H),7.47-7.26(m,4H),7.09-6.42(m,4H),3.84(t,J=7.0Hz,1H),3.08(s,3H),2.91(d,J=7.2Hz,2H),2.21(s,3H)。
中間物BB-27.1
在0℃下在氮氣壓力下，向2-甲基丙-2-醇(0.671mL，7.07mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.617mL，7.07mmol)，繼而在室溫下攪拌二乙胺(0.731mL，7.07mmol)與三乙胺(2.95mL，21.2mmol)於DCM(5mL)中之混合物及所得溶液30分鐘。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到呈無色液體狀之標題化合物(1.7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.42(q,J=7.25Hz,4H),2.76-2.91(m,1H),1.48(s,9H),1.21(t,J=7.13Hz,6H)。
中間物BB-27.2
向中間物BB-27.1(1.7g，7.93mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(1.832mL，23.78mmol)且進一步在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈油滑液體狀之標題化合物之TFA鹽(1.8g)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 5.69(br.s.,2H),3.29(q,J=7.0Hz,4H),1.22(t,J=7.1Hz,6H)。
中間物BB-28.1
將HATU(1.39g，3.65mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.00g，3.32mmol)、4-甲氧基-N-甲基苯胺(0.455g，3.32mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.16mL，6.64mmol)於DMF(35mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在高真空下濃縮反應物，得到呈黏性油狀之標題化合物(1.39g)。LC-MS滯留時間=3.95min；m/z=443.11[M+Na]+；(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.16-6.95(m,4H),6.42(d,J=6.5Hz,2H),4.17-4.09(m,1H),3.80(s,3H),2.79-2.73(m,1H),2.64(dd,J=13.3,10.5Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物BB-28.2
在約25℃下攪拌中間物BB-28.1(1.39g，3.31mmol)於含4M HCl之二噁烷(50mL)中之溶液1小時。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到呈灰色固體狀之標題化合物之HCl鹽(1.18g)。LC-MS滯留時間=2.98min；m/z=321.1[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.41(br.s.,3H),7.21-7.05(m,3H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=6.3Hz,2H),3.90(br.s.,1H),3.79(s,3H),3.15(s,3H),3.00-2.92(m,1H),2.90-2.83(m,1H)(HCl鹽)。
中間物BB-28.3
使中間物BB-28.2鹽酸鹽(250mg，0.701mmol)溶解於DCM(10mL)中，冷卻至0℃，且隨後逐滴添加吡啶(0.085mL，1.1mmol)。隨後用氯甲酸苯酯(0.11mL，0.84mmol)處理反應混合物，且在0℃下攪拌2小時。反應混合物用冰H2O稀釋且用EtOAc(2×30mL)萃取。乾燥經合併之有機組分，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(80g SiO2管柱，用20% EtOAc/正己烷溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合 物(230mg)。LC-MS滯留時間=3.29min；m/z=441.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例JB-1
在0℃下將中間物JB-2之HCl鹽(250mg，0.779mmol)於DCM(約3mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.075mL，0.86mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後經由注射器將此反應混合物之一部分(20%，約0.8mL)添加至吲哚啉(46mg，0.39mmol)於TEA(0.075mL)及DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物，將其分配於EtOAc(約2mL)與1M HCl(1mL)之間，且有機組分用鹽水(1mL)洗滌且濃縮。使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(22.3mg)。LC-MS滯留時間=2.52min；m/z=509.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.07(m,6H),7.03-6.90(m,5H),6.72(d,J=7.0Hz,2H),6.51(d,J=8.4Hz,1H),4.28(app q,J=7.1Hz,1H),4.14-3.98(m,2H),3.79(s,3H),3.36(d,J=5.9Hz,1H), 3.07(s,3H),3.01(t,J=8.4Hz,2H),2.69(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),2.44(dd,J=13.4,7.5Hz,1H)。
實例JB-2
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-2，其中1,2,3,4-四氫喹啉替換吲哚啉作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.63min；m/z=523.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.08(m,6H),7.05-6.98(m,3H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.73(d,J=7.0Hz,2H),6.50(d,J=7.7Hz,1H),4.31(app q,J=7.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.40-3.32(m,1H),3.08(s,3H),2.73-2.64(m,3H),2.44(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),1.90-1.79(m,2H)。
實例JB-3
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-3，其中N-甲基苯胺替換吲哚啉作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.54min；m/z=497.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.08(m,6H),7.05-6.98(m,3H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.73(d,J=7.0Hz,2H),6.50(d,J=7.7Hz,1H),4.31(app q,J=7.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.40-3.32(m,1H),3.08(s,3H),2.73-2.64(m,3H),2.44(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),1.90-1.79(m,2H)。
實例JB-4
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-4，其中苯胺替換吲哚啉作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.39min；m/z=483.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.33-7.25(m,2H),7.19-7.00(m,8H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=6.6Hz,2H),6.36(br.s.,1H),4.40-4.31(m,1H),3.80(s,3H),3.09(s,3H),2.74(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),2.56-2.47(m,1H)。
實例JB-5
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-5，其中2-氯苯胺替換吲哚啉作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.46min；m/z=517.7[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.51-6.95(m,10H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.85(br.s.,2H),4.32(br.s.,1H),3.79(s,3H),3.08(s,3H),2.80-2.75(m,1H),2.60-2.52(m,1H)。
實例JB-6
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-6，其中2-氯-N-甲基苯胺替換吲哚啉作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.82min；m/z=531.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.55(br.s.,1H),7.47(br.s.,1H),7.33-6.82(m,11H),6.36(br.s.,1H),4.46-4.39(m,1H),3.80(br.s.,3H),3.22(s,3H),2.99(br.s.,3H),2.84-2.75(m,J=15.4Hz,1H),2.62-2.53(m,1H)。
實例JB-7
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-7，其中1,2,3,4-四氫異喹啉HCl替換吲哚啉作為最終胺輸入物且額外TEA(總計0.10mL)用於最終步驟中。LC-MS滯留時間=1.87min；m/z=523.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.22-7.11(m,6H),7.04(d,J=6.6Hz,3H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.82(d,J=7.3Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.28(app q,J=15.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.36-3.28(m,2H),3.10(s,3H),2.85-2.77(m,3H),2.54-2.47(m,1H)。
實例JB-8
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-8，其中3-苯基氮雜環丁烷HCl替換吲哚啉作為最終胺輸入物且額外TEA(總計0.10mL)用於最終步驟中。LC-MS滯留時間=1.91min；m/z=523.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.36-7.07(m,10H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=7.0Hz,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.20-4.09(m,2H),4.03-3.90(m,2H),3.80(s,3H),3.73(dd,J=16.0,8.3Hz,1H),3.13(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.60(dd,J=13.4,8.6Hz,1H)。
實例JB-9
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-9，其中2-氯-N-甲基苯胺替換吲哚啉作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.70min；m/z=557.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-10
在0℃下將中間物JB-4之HCl鹽(210mg，0.555mmol)於DCM(約2mL)及DIPEA(0.20mL，1.2mmol)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.075mL，0.86mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後用TEA(0.12mL，0.83mmol)處理，且攪拌另外5分鐘。隨後經由注射器將此反應混合物之一部分 (25%，約1.0mL)添加至2-氯苯胺(42.5mg，0.333mmol)於TEA(0.075mL)及DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮反應混合物，將其分配於EtOAc(約2mL)與飽和NaHCO3(約1.5mL)之間，且有機組分用鹽水(1mL)洗滌且濃縮。使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。LC-MS滯留時間=1.51min；m/z=538.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(d,J=3.2Hz,1H),8.25(br.s.,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.47-6.96(m,9H),6.94-6.85(m,2H),4.56(br.s.,1H),3.25(s,3H),2.96-2.84(m,1H),2.77-2.65(m,1H)。
實例JB-11
使用上文針對實例JB-10所描述之程序合成實例JB-11，其中2-氯-N-甲基苯胺替換2-氯苯胺作為最終胺。LC-MS滯留時間=1.70min；m/z=552.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-12
使用上文針對實例JB-10所描述之程序合成實例JB-12，其中2-甲氧基苯胺替換2-氯苯胺作為最終胺。LC-MS滯留時間=2.28min；m/z=534.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-13
使用上文針對實例JB-10所描述之程序合成實例JB-13，其中2-甲氧基-N-甲基苯胺替換2-氯苯胺作為最終胺。LC-MS滯留時間=1.73min；m/z=548.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(br.s.,1H),8.29(d,J=7.7Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.70-7.51(m,3H),7.36-7.28(m,1H),7.20(d,J=7.3Hz,4H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=5.9Hz,2H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),4.47(d,J=7.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.26(s,1H),3.10(s,3H),2.93(br.s.,1H),2.68- 2.59(m,1H)。
實例JB-14
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-14，其中哌啶替換吲哚啉作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.85min；m/z=475.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.25-7.12(m,5H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=7.0Hz,2H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),3.81(s,3H),3.12(s,3H),3.00-2.90(m,4H),2.85(dd,J=13.6,4.8Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),1.52-1.35(m,6H)。
實例JB-15
使用上文針對實例JB-1所描述之程序合成實例JB-15，其中二甲胺替換吲哚啉作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.34min；m/z=435.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長= 220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.25-7.17(m,3H),7.13(d,J=7.7Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=7.0Hz,2H),6.59(d,J=7.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.83(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),2.62(s,6H)。
實例JB-16
在0℃下將(S)-2-胺基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙醯胺之HCl鹽(中間物JB-2)(700mg，1.86mmol)於DCM(約2mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.075mL，0.857mmol)於DCM(4mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後用含TEA(0.827mL，5.93mmol)之DCM(2.8mL)處理，且攪拌另外3分鐘。隨後經由注射器將此反應混合物之一部分(約8.3%，約0.8mL))添加至2-甲氧基苯胺(45.7mg，0.371mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮反應混合物，將其分配於EtOAc(約2mL)與1M HCl(約1mL)之間(注意：對於遵循此處所概述之程序之反應，最終實例中存在鹼性胺，在處理中使用NaHCO3飽和水溶液替代1M HCl)，且有機組分用鹽水(1mL)洗滌且濃縮。使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。LC-MS滯留時間=2.57min；m/z=513.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 7.25(d,J=7.7Hz,1H),7.19-7.06(m,6H),6.97(d,J=8.4Hz,3H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),6.82-6.77(m,2H),6.37(d,J=7.0Hz,1H),4.40-4.31(m,1H),3.66(s,3H),3.38(br.s.,2H),3.10(s,3H),2.77(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),2.58-2.52(m,1H)。
注意：在後續反應中，除非另外指出，否則當實例16呈現為參考程序且最終胺輸入物為酸鹽時，在最終添加之前、期間或之後添加足夠的額外TEA以提供該胺之游離鹼。
實例JB-17
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-17，其中鄰甲苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.66min；m/z=497.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-18
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-18，其中2-甲基-N-甲基苯胺HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.82min；m/z=511.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0× 50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-19
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-19，其中3-氯苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.57min；m/z=517.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.36-7.30(m,1H),7.22-7.01(m,8H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=6.2Hz,2H),6.46(d,J=7.7Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),3.38(br s,5H),3.09(s,3H),2.77-2.70(m,1H),2.54-2.48(m,1H)。
實例JB-20
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-20，其中3-甲氧基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.44min；m/z=513.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50 mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.17-7.10(m,3H),7.03(d,J=7.7Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=6.6Hz,2H),6.74-6.70(m,2H),6.67(d,J=8.1Hz,1H),6.45(d,J=8.1Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.08(s,3H),2.74(dd,J=13.6,5.5Hz,1H),2.55-2.47(m,1H)。
實例JB-21
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-21，其中3-胺基吡啶替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.18min；m/z=484.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-22
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-22，其中4-氯苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.59 min；m/z=517.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.33(d,J=7.3Hz,2H),7.20-7.02(m,7H),6.95(d,J=7.6Hz,2H),6.75(d,J=5.8Hz,2H),6.39(d,J=6.1Hz,1H),4.35(d,J=5.5Hz,1H),3.79(br.s.,3H),3.09(br.s.,3H),2.74(br.s.,1H),2.51(br.s.,1H)。
實例JB-23
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-23，其中2-甲氧基-N-甲基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.66min；m/z=527.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.27-7.10(m,6H),7.08-6.98(m,3H),6.94-6.85(m,3H),6.52(d,J=8.1Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),3.81(s,3H),3.67(s,3H),3.14(s,3H),3.09(s,3H),2.86(dd,J=13.6,5.1Hz,1H),2.57(dd,J=13.6,8.4Hz,1H)。
實例JB-24
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-24，其中間甲苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.55min；m/z=497.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.15(d,J=5.9Hz,4H),7.03(br.s.,2H),6.97-6.88(m,4H),6.84(d,J=6.6Hz,1H),6.81-6.77(m,2H),6.26(d,J=7.7Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),3.91(s,3H),3.08(s,3H),2.71(d,J=5.1Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.24(s,3H)。
實例JB-25
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-25，其中3-甲基-N-甲基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.70min；m/z=511.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.29-7.19(m,4H),7.14-7.09(m,4H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H), 6.84(d,J=5.1Hz,2H),6.46(d,J=8.1Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),3.35(br.s.,2H),3.91(s,3H),3.13(s,3H),2.81(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.30(s,3H)。
實例JB-26
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-26，其中對甲苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.71min；m/z=497.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-27
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-27，其中4-甲氧基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.59min；m/z=513.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.19(d,J=4.0Hz, 3H),7.08(d,J=7.3Hz,2H),7.03-6.95(m,4H),6.86-6.78(m,4H),6.32(d,J=8.4Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),3.80(s,3H),3.71(s,3H),3.11(s,3H),2.77(dd,J=13.4,5.0Hz,1H),2.56-2.49(m,3H)。
實例JB-28
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-28，其中4-甲氧基-N-甲基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.58min；m/z=527.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.22(br.s.,3H),7.17-7.07(m,4H),7.00(d,J=8.1Hz,2H),6.90-6.83(m,4H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.44(d,J=5.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),2.81(dd,J=12.8,4.8Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),1.91(s,6H)。
實例JB-29
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-29，其中2-胺基嘧啶替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.06min；m/z=485.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%= 0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,J=4.4Hz,2H),7.27-6.75(m,11H),4.35-4.29(m,1H),3.77(s,3H),3.18(s,3H),2.78(dd,J=13.0,5.7Hz,1H),2.55(dd,J=13.8,7.9Hz,1H)。
實例JB-30
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-30，其中N,N-二甲基-2-(甲基胺基)乙醯胺HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.23min；m/z=506.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.26-7.05(m,5H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=6.6Hz,2H),6.63(d,J=7.3Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.91(s,3H),3.10(s,3H),2.93(s,3H),2.82(s,3H),2.85-2.76(m,1H),2.64(br.s.,3H),2.58(dd,J=13.0,8.3Hz,1H)。
實例JB-31
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-31，其中2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。 LC-MS滯留時間=1.49min；m/z=510.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.96(br.s.,1H),7.47(d,J=5.9Hz,1H),7.13(d,J=3.7Hz,3H),6.87(br.s.,4H),6.78(d,J=3.7Hz,3H),6.23(br.s.,1H),4.24(d,J=6.2Hz,1H),3.97(dt,J=16.5,8.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.18(s,3H),2.99-2.91(m,2H),2.68(dd,J=13.2,5.9Hz,1H),2.44(dd,J=12.7,7.9Hz,1H)。
實例JB-32
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-32，其中異喹啉-1-胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.56min；m/z=534.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.36(d,J=8.1Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.68(d,J=7.0Hz,1H),7.61(t,J=6.4Hz,1H),7.14-7.06(m,4H),6.98-6.75(m,7H),4.34-4.26(m,1H),3.91(s,3H),3.04(s,3H),2.79(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),2.56-2.50(m,1H)。
實例JB-33
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-33，其中2-苯乙胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.66min；m/z=511.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.33-7.26(m,2H),7.24-7.09(m,8H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=6.6Hz,2H),6.55(d,J=8.1Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),3.80(s,3H),3.11(s,3H),3.02-2.90(m,2H),2.84(dd,J=13.6,4.8Hz,1H),2.75-2.67(m,2H),2.56(dd,J=13.6,8.8Hz,1H)。
實例JB-34
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-34，其中3-甲氧基-N-甲基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.58min；m/z=527.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.33-7.20(m, 5H),6.99-6.85(m,9H),4.55(t,J=7.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),2.86(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),2.63(dd,J=13.3,7.2Hz,1H)。
實例JB-35
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-35，其中4-氯-N-甲基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.69min；m/z=531.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.34-7.23(m,4H),7.18(br.s.,3H),7.05(br.s.,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.82(br.s.,2H),6.07(br.s.,1H),4.33(d,J=6.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.14-3.07(m,6H),2.71(br.s.,1H),2.54-2.46(m,1H)。
實例JB-36
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-36，其中1H-苯并[d]咪唑-6-胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.12min；m/z=523.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。 溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60(br.s.,1H),7.27-7.10(m,5H),7.00-6.74(m,7H),4.53(t,J=6.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.13(s,3H),2.81(dd,J=13.1,7.2Hz,1H),2.61(dd,J=13.1,6.7Hz,1H)。
實例JB-37
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-37，其中3-氯-N-甲基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.61min；m/z=531.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.41-7.36(m,2H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.23-7.18(m,4H),7.09(d,J=7.3Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=5.1Hz,2H),6.43(d,J=7.3Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.80(s,3H),3.22(s,3H),3.11(s,3H),2.78(dd,J=13.6,5.5Hz,1H),2.57-2.52(m,1H)。
實例JB-38
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-38，其中(2-氟苯基)甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.60min；m/z=515.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.24-7.07(m,7H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=7.0Hz,2H),6.44(d,J=7.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.81(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.56(dd,J=13.2,8.4Hz,1H)。
實例JB-39
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-39，其中吡啶-2-基甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.26min；m/z=498.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.31-7.08(m,6H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=7.0Hz,2H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),4.18-4.00(m,2H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.82 (dd,J=13.4,5.0Hz,1H),2.55(dd,J=13.8,8.3Hz,1H)。
實例JB-40
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-40，其中N-甲基-1,1-二苯基甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.98min；m/z=587.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.37-7.12(m,13H),7.05-6.93(m,4H),6.88-6.83(m,2H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),6.22(s,1H),4.41-4.33(m,1H),3.80(s,3H),3.14(s,3H),2.80(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),2.60(s,3H),2.55(dd,J=13.4,7.9Hz,1H)。
實例JB-41
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-41，其中1-(4-乙基苯基)-N-甲基甲胺HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.99min；m/z=539.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5 mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.26-7.12(m,9H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=7.0Hz,2H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),4.14(d,J=14.7Hz,1H),4.04(d,J=14.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.14(s,3H),2.86(dd,J=13.6,5.1Hz,1H),2.62-2.55(m,3H),2.52(br.s.,3H),1.17(t,J=7.7Hz,3H)。
實例JB-42
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-42，其中外消旋1-甲基-3-苯基哌嗪替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.56min；m/z=566.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR光譜分析指示暗示非對映異構體之1：1混合物的獨特信號。
實例JB-43
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-43，其中噻唑-2-基甲胺HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.24min；m/z=504.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50 mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.70(d,J=2.9Hz,1H),7.62(d,J=2.9Hz,1H),7.35-7.06(m,6H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=7.0Hz,2H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),4.40(d,J=5.5Hz,1H),4.28(s,2H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.83(d,J=8.8Hz,1H),2.57(dd,J=13.6,8.4Hz,1H)。
實例JB-44
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-44，其中2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.14min；m/z=510.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.53(s,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.36(d,J=4.4Hz,1H),7.16-6.95(m,5H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=7.3Hz,2H),6.48(br.s.,1H),4.66-4.50(m,4H),4.32-4.25(m,1H),3.91(s,3H).3.05(s,3H),2.79-2.72(m,1H),2.50-2.45(m,1H)。
實例JB-45
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-45，其中喹啉-3-基甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.46min；m/z=548.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(d,J=2.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.76(t,J=7.0Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.27-7.16(m,4H),6.91(d,J=4.4Hz,5H),4.51(t,J=7.2Hz,1H),4.43-4.32(m,2H),3.84(s,3H),3.16(s,3H),2.83(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),2.57(dd,J=13.3,7.5Hz,1H)。
實例JB-46
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-46，其中3,5-二氟苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.22min；m/z=519.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始 B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.23-6.32(m,13H),4.31(d,J=5.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.07(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.55-2.48(m,1H)。
實例JB-47
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-47，其中(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.49min；m/z=563.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),7.80-7.66(m,3H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.25-7.15(m,4H),7.07(br.s.,2H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=7.0Hz,2H),6.55-6.45(m,2H),4.45-4.36(m,1H),4.09-3.98(m,2H),3.80(s,3H),3.11(s,3H),2.80(dd,J=13.8,5.3Hz,1H),2.58-2.52(m,1H)。
實例JB-48
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-48，其中2,5-二氟苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間= 2.39min；m/z=519.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-49
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-49，其中5-氯-2-氟苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.48min；m/z=535.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.45-6.39(m,13H),4.34(d,J=7.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.08(s,3H),2.80-2.73(m,1H),2.58-2.52(m,1H)。
實例JB-50
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-50，其中4-氟苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.42min；m/z=501.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5% 水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.21-7.05(m,9H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=7.3Hz,2H),6.37(d,J=5.5Hz,1H),4.43-4.33(m,1H),3.80(s,3H),3.10(s,3H),2.78-2.72(m,1H),2.55-2.47(m,1H)。
實例JB-51
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-51，其中3,4-二氟苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.47min；m/z=519.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.30(m,1H),7.24-6.84(m,9H),6.76(d,J=7.3Hz,2H),6.35(br.s.,1H),4.34(d,J=5.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.09(s,3H),2.77-2.70(m,1H),2.54-2.46(m,1H)。
實例JB-52
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-52，其中3-(4- 胺基苯基)-1,1-二甲基脲替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.19min；m/z=569.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=2.6Hz,3H),7.03(br.s.,2H),6.98-6.93(m,4H),6.80(d,J=3.7Hz,2H),6.38(br.s.,1H),4.38(app q,J=7.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.10(s,3H),2.91(s,6H),2.77(dd,J=13.6,5.5Hz,1H),2.54(d,J=7.7Hz,1H)。
實例JB-53
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-53，其中外消旋2-苯基哌啶HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.00min；m/z=551.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR光譜分析指示暗示非對映異構體之1：1混合物的獨特信號。
實例JB-54
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-54，其中(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺2HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.24min；m/z=551.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-55
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-55，其中(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.08min；m/z=501.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.52(s,1H),7.25-7.08(m,5H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=7.3Hz,2H),6.75(s,1H),6.46(d,J=8.1Hz,1H),4.39(d,J=5.1Hz,1H),3.98-3.88(m,2H),3.80(s,3H),3.53(s,3H),3.12(s,3H),2.85-2.79(m,1H),2.56(dd,J=13.6,8.4Hz,1H)。
實例JB-56
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-56，其中苯基甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.55min；m/z=497.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.35-7.07(m,10H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=7.0Hz,2H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),4.44-4.37(m,1H),4.00-3.89(m,2H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.82(dd,J=13.0,5.0Hz,1H),2.56(dd,J=13.2,8.4Hz,1H)。
實例JB-57
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-57，其中(3-氟苯基)甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.60min；m/z=515.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.36-7.29(m,1H),7.26-7.02(m,8H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=7.0Hz,2H),6.49 (d,J=7.7Hz,1H),4.44-4.37(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.81(dd,J=13.6,5.1Hz,1H),2.55(dd,J=13.6,8.1Hz,1H)。
實例JB-58
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-58，其中外消旋1-(6-甲基吡啶-2-基)乙胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.65min；m/z=526.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR光譜分析指示暗示非對映異構體之1：1混合物的獨特信號。
實例JB-59
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-59，其中(5-甲基異噁唑-3-基)甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.35min；m/z=502.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在 100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.32-7.06(m,5H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=7.0Hz,2H),6.42(d,J=7.3Hz,1H),6.14(s,1H),4.38(d,J=5.9Hz,1H),3.95(d,J=2.9Hz,2H),3.80(s,3H),3.11(s,3H),2.81(d,J=8.4Hz,1H),2.56(dd,J=13.8,8.3Hz,1H),2.35(s,3H)。
實例JB-60
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-60，其中外消旋1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.33min；m/z=529.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。非對映異構體之1：1混合物1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.30-7.08(m,5H),7.01-6.82(m,5H),6.45-6.35(m,1H),4.46-4.31(m,1H),4.29-4.16(m,1H),3.80(br.s.,1.5H),3.80(s,1.5H),3.64(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.13(s,1.5H),3.08(s,1.5H),2.81-2.75(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.14(s,1.5H),2.10(s,1.5H),1.31(d,J=7.0Hz,1.5H),1.21(d,J=7.0Hz,1.5H)。
實例JB-61
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-61，其中3-胺基苯甲醯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.09min；m/z=526.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.90(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.50(d,J=6.6Hz,1H),7.38-6.88(m,10H),6.78(d,J=3.7Hz,2H),6.22(br.s.,1H),4.32(d,J=5.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.07(s,3H),2.70(br.s.,1H),2.53-2.48(m,1H)。
實例JB-62
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-62，其中(4-胺基苯基)胺基甲酸甲酯HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.28min；m/z=556.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.55(br.s.,1H),7.34(d,J=7.7Hz,2H),7.20-6.92(m,9H),6.79(br.s.,2H),6.24(br.s.,1H),4.42-4.33(m,J=6.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.65(s,3H),3.09(s,3H),2.79-2.75(m,1H),2.56-2.52(m,1H)。
實例JB-63
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-63，其中(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.60min；m/z=501.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.25-7.08(m,5H),7.04(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=7.3Hz,2H),6.75(s,1H),6.42(br.s.,1H),4.38(d,J=5.1Hz,1H),4.02(br.s.,2H),3.80(s,4H),3.57(s,4H),2.81(d,J=9.2Hz,1H),2.57(dd,J=13.4,8.3Hz,1H)。
實例JB-64
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-64，其中外消旋1-(2-甲基噻唑-4-基)乙胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.79min；m/z=532.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。非對映異構體之1：1混合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.22(t,J=7.5Hz,3H),7.14(d,J=10.3Hz, 1H),7.10-6.92(m,4H),6.86(d,J=7.0Hz,2H),6.43(dd,J=18.3,8.1Hz,1H),4.51-4.31(m,3H),3.80(s,1.5H),3.80(s,1.5H),3.12(s,1.5H),3.09(s,1.5H),2.85-2.77(m,1H),2.61(s,1.5H),2.57(s,1.5H),2.56-2.51(m,1H),1.35(d,J=7.0Hz,1.5H),1.23(d,J=6.6Hz,1.5H)。
實例JB-65
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-65，其中外消旋1-(吡啶-3-基)乙胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.31min；m/z=512.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。非對映異構體之1：1混合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.52(br.s.,1H),8.45-8.36(m,1H),7.71(t,J=8.1Hz,1H),7.34-6.92(m,8H),6.86(d,J=7.0Hz,2H),6.41-6.30(m,1H),4.43(d,J=6.6Hz,1H),4.33(t,J=6.4Hz,1H),3.81(s,1.5H),3.80(s,1.5H),3.14(s,1.5H),3.08(s,1.5H),2.83-2.76(m,1H),2.58-2.52(m,1H),1.35(d,J=7.0Hz,1.5H),1.23(d,J=7.0Hz,1.5H)。
實例JB-66及JB-67
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-66及JB-67，其中(1H-吲唑-3-基)甲胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。對於實例66：LC-MS滯留時間=1.56min；m/z=537.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。對於實例67：LC-MS滯留時間=1.64min；m/z=537.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.37(ddd,J=8.4,7.0,1.0Hz,1H),7.26-7.09(m,5H),6.98-6.73(m,6H),4.59-4.45(m,3H),3.83(s,3H),3.16(s,3H),2.88(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),2.69-2.59(m,1H)。
實例JB-68
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-68，其中外消旋1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺2HCl替換2-甲氧基苯胺作為最終 胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.05min；m/z=516.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR光譜分析指示暗示非對映異構體之1：1混合物的獨特信號。
實例JB-69
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-69，其中3-((甲基胺基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮替換2-甲氧基苯胺HCl作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.03min；m/z=518.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28-7.17(m,3H),7.07-6.84(m,6H),4.65-4.56(m,1H),4.24-4.10(m,2H),3.85(s,3H),3.21(s,3H),2.99-2.90(m,1H),2.75-2.67(m,4H)。
實例JB-70
在0℃下將中間物JB-6之HCl鹽(280mg，0.803mmol)於DCM(2 mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.010mL，1.1mmol)於DCM(3mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後添加含TEA(0.358mL，2.57mmol)之DCM(1.1mL)，且在0℃下攪拌反應混合物3分鐘。將粗反應混合物之一部分(約0.8mL)添加至5-甲基吲哚林(32.1mg，0.241mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮反應混合物，且將其分配於EtOAc(約2mL)與1M HCl(約1mL)之間(注意：對於遵循此處所概述之程序之反應，其中最終實例中存在鹼性胺，在處理中使用NaHCO3飽和水溶液替代1M HCl)，且有機組分用鹽水(1mL)洗滌且濃縮。使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.6mg)。LC-MS滯留時間=2.88min；m/z=551.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.24-7.04(m,4H),7.00-6.66(m,8H),6.21(br.s.,1H),4.18(app q,J=7.1Hz,1H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),3.94-3.82(m,2H),3.58(d,J=7.0Hz,1H),3.49-3.39(m,1H),2.94-2.84(m,2H),2.68(br.s.,1H),2.47(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),2.21(s,3H),1.35(t,J=6.8Hz,3H),0.93(t,J=7.0Hz,3H)。
實例JB-71
使用上文針對實例JB-70所描述之程序合成實例JB-71，其中2,3- 二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換5-甲基吲哚林作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.56min；m/z=538.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.05(d,J=4.0Hz,1H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.25-7.09(m,3H),6.94(br.s.,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=7.0Hz,2H),6.73-6.64(m,2H),6.55(br.s.,1H),4.18-4.00(m,5H),3.59-3.51(m,1H),3.41(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),3.04(t,J=8.3Hz,2H),2.69(dd,J=13.2,6.2Hz,1H),2.41(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),1.34(t,J=6.8Hz,3H),0.91(t,J=7.0Hz,3H)。
實例JB-72
使用上文針對實例JB-70所描述之程序合成實例JB-72，其中4-氯吲哚啉替換5-甲基吲哚林作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.06min；m/z=571.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.24-7.18(m,1H),7.17-7.06(m,4H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),6.92-6.81(m,4H),6.76(d,J=7.3Hz,2H),6.37(br.s.,1H),4.17(app q,J=7.3Hz,1H),4.11-4.00(m, 4H),3.59(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),3.00(br.s.,2H),2.71(dd,J=13.2,5.9Hz,1H),2.45(dd,J=13.2,7.7Hz,1H),1.35(t,J=6.8Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
實例JB-73
使用上文針對實例JB-70所描述之程序合成實例JB-73，其中吲哚啉替換5-甲基吲哚林作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.76min；m/z=537.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.23-7.09(m,6H),6.98-6.81(m,5H),6.76(d,J=7.0Hz,2H),6.38(br.s.,1H),4.22-4.15(m,1H),4.08-3.94(m,4H),3.62-3.53(m,1H),3.49-3.40(m,1H),2.98(t,J=8.4Hz,2H),2.69(dd,J=12.7,5.7Hz,1H),2.45(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
實例JB-74
使用上文針對實例JB-70所描述之程序合成實例JB-74，其中5-甲氧基-7-甲基吲哚林替換5-甲基吲哚林作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.85min；m/z=581.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0 ×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.20(br.s.,3H),6.86(d,J=15.0Hz,6H),6.65(br.s.,1H),6.52(br.s.,1H),6.40(d,J=7.7Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.91-3.78(m,2H),3.68(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.51-3.42(m,1H),2.81(br.s.,2H),2.72-2.62(m,1H),2.45(dd,J=13.4,7.2Hz,1H),2.29(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
實例JB-75
使用上文針對實例JB-70所描述之程序合成實例JB-75，其中1H-吲哚替換5-甲基吲哚林作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.98min；m/z=535.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.13-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,2H),6.91-6.76(m,4H),6.70(d,J=7.0Hz,2H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),4.15(app q,J=7.3Hz,1H),4.02(q,J=7.0Hz,2H),3.61-3.52(m,1H),3.50-3.42(m,1H),2.73-2.69(m,J=5.5Hz,1H),2.46(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),0.92(t,J=7.0 Hz,3H)。
實例JB-76
使用上文針對實例JB-70所描述之程序合成實例JB-76，其中5,7-二氯吲哚啉替換5-甲基吲哚林作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.92min；m/z=605.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-77
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-77，其中1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.11min；m/z=508.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.35(br.s.,1H),8.15(d,J=7.0Hz,1H),7.93(br.s.,1H),7.31-6.83(m,9H),6.70(d,J=6.6Hz,2H),6.48(br.s.,1H),4.23(br.s.,1H),3.76(s,3H),3.06 (s,3H),7.73-2.68(m.,1H),2.49-2.43(m,1H)。
實例JB-78
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-78，其中4,5,6,7-四氟-1H-吲哚替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.53min；m/z=579.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-79
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-79，其中2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.19min；m/z=559.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例JB-80
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-80，其中1H-吡咯并[3,2-c]吡啶替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.25min；m/z=506.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.33(d,J=6.2Hz,1H),8.01(d,J=6.2Hz,1H),7.73(d,J=3.3Hz,1H),7.10(br.s.,3H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.75(br.s.,3H),6.23(d,J=8.1Hz,1H),4.13(d,J=4.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.03(s,3H),2.64(d,J=8.1Hz,1H),2.55-2.47(m,1H)。
實例JB-81
使用上文針對實例JB-16所描述之程序合成實例JB-81，其中4-乙氧基-N-甲基苯胺替換2-甲氧基苯胺作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.58min；m/z=527.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-1
在0℃下將中間物JB-2之HCl鹽(35mg，0.11mmol)於DCE(0.50mL)中之溶液緩慢添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.014mL，0.16mmol)於DCE(0.25mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用TEA(0.049mL，0.35mmol)於DCE(0.25mL)中之溶液處理，在0℃下攪拌5分鐘，且隨後添加至4-氯吲哚啉(33.5mg，0.218mmol)於DCE(0.25mL)中之溶液中。密封反應物，在室溫下震盪2小時，濃縮且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。LC-MS滯留時間=2.70min；m/z=543.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.30-7.25(m,1H),7.16-7.07(m,5H),7.02-6.98(m,2H),6.96-6.92(m,2H),6.71(d,J=7.3Hz,2H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),4.31-4.25(m,1H),4.20-4.13(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.79(s,3H),3.07(s,3H),3.07-3.01(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.44(dd,J=13.6,7.7Hz,1H)。
使用上文針對實例CA-1所描述之程序合成實例CA-2至CA-66，其中適當的替代前驅體替換4-氯吲哚啉作為最終胺輸入物。
實例CA-2
LC-MS滯留時間=2.67min；m/z=523.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.17-7.08(m,3H),7.06-6.96(m,5H),6.95-6.91(m,2H),6.70(d,J=7.0Hz,2H),6.54(d,J=8.1Hz,1H),4.31-4.25(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.01(app q,J=8.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.06(s,3H),2.96(t,J=8.4Hz,2H),2.68(dd,J=13.6,5.5Hz,1H),2.43(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),2.24(s,3H)。
實例CA-3
LC-MS滯留時間=1.83min；m/z=577.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-4
LC-MS滯留時間=2.74min；m/z=533.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率 =0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-5
LC-MS滯留時間=2.73min；m/z=533.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.83(t,J=8.6Hz,2H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.48(t,J=7.3Hz,1H),7.41(d,J=7.0Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.08-6.96(m,5H),6.92(d,J=8.1Hz,2H),6.70(d,J=7.0Hz,2H),6.30(br.s.,1H),4.34(d,J=6.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.05(s,3H),2.71-2.64(m,1H),2.49-2.45(m,1H)。
實例CA-6
LC-MS滯留時間=2.43min；m/z=508.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-7
LC-MS滯留時間=2.51min；m/z=501.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-8
LC-MS滯留時間=2.34min；m/z=534.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-9
LC-MS滯留時間=1.43min；m/z=508.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-10
LC-MS滯留時間=1.45min；m/z=501.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.31(m,1H),7.16-7.10(m,3H),7.05(d,J=8.1Hz,2H),6.98-6.89(m,5H),6.76(d,J=7.0Hz,2H),6.49(d,J=8.1Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),3.80(s,3H),3.09(s,3H),2.74(dd,J=13.6,5.5Hz,1H),2.54-2.47(m,1H)。
實例CA-11
LC-MS滯留時間=2.80min；m/z=523.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-12
LC-MS滯留時間=1.64min；m/z=551.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-13
LC-MS滯留時間=2.76min；m/z=511.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-14
LC-MS滯留時間=1.68min；m/z=511.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-15
LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=508.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-16
LC-MS滯留時間=1.59min；m/z=561.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-17
LC-MS滯留時間=2.17min；m/z=540.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-18
LC-MS滯留時間=2.88min；m/z=575.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-19
LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=525.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-20
LC-MS滯留時間=2.96min；m/z=539.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後 在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.18-7.13(m,3H),7.02(d,J=8.4Hz,4H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=5.5Hz,2H),6.36(br.s.,1H),4.42-4.36(m,1H),3.80(s,3H),3.09(s,3H),2.79-2.74(m,1H),2.55-2.48(m,1H),1.25(s,9H)。
實例CA-21
LC-MS滯留時間=1.83min；m/z=525.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-22
LC-MS滯留時間=1.25min；m/z=526.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-23
LC-MS滯留時間=2.78min；m/z=511.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.44-7.32(m,3H),7.28-7.20(m,3H),7.20-7.11(m,4H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=7.0Hz,2H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),3.82(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.61(dq,J=14.1,7.3Hz,1H),3.15(s,3H),2.86(dd,J=13.6,5.1Hz,1H),2.56(dd,J=13.4,8.3Hz,1H),0.92(t,J=7.0Hz,3H)。
實例CA-24
LC-MS滯留時間=1.28min；m/z=540.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-25
LC-MS滯留時間=2.90min；m/z=525.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-26
LC-MS滯留時間=1.62min；m/z=567.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-27
LC-MS滯留時間=1.39min；m/z=550.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-28
LC-MS滯留時間=1.61min；m/z=551.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-29
LC-MS滯留時間=1.75min；m/z=559.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-30
LC-MS滯留時間=1.61min；m/z=551.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-31
LC-MS滯留時間=1.76min；m/z=559.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-32
LC-MS滯留時間=1.84min；m/z=589.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-33
LC-MS滯留時間=2.85min；m/z=575.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10 mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-34
LC-MS滯留時間=1.65min；m/z=567.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-35
LC-MS滯留時間=2.71min；m/z=567.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-36
LC-MS滯留時間=2.80min；m/z=575.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-37
LC-MS滯留時間=2.79min；m/z=559.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-38
LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=550.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-39
LC-MS滯留時間=2.49min；m/z=574.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-40
LC-MS滯留時間=2.72min；m/z=541.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-41
LC-MS滯留時間=2.88min；m/z=539.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-42
LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=540.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-43
LC-MS滯留時間=2.41min；m/z=616.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-44
LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=632.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後 在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-45
LC-MS滯留時間=2.65min；m/z=548.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-46
LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=576.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-47
LC-MS滯留時間=1.38min；m/z=632.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率= 0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-48
LC-MS滯留時間=1.25min；m/z=573.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.27(d,J=7.7Hz,1H),7.17-7.11(m,4H),7.07(br.s.,3H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=4.4Hz,2H),6.30(br.s.,1H),4.45(s,2H),4.41(s,2H),4.37-4.30(m,1H),3.80(s,3H),3.09(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.56-2.48(m,1H)。
實例CA-49
LC-MS滯留時間=1.68min；m/z=551.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-50
LC-MS滯留時間=2.73min；m/z=551.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-51
LC-MS滯留時間=1.32min；m/z=518.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-52
LC-MS滯留時間=1.25min；m/z=492.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-56
LC-MS滯留時間=2.67min；m/z=553.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-58
LC-MS滯留時間=2.64min；m/z=609.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-59
LC-MS滯留時間=1.19min；m/z=534.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後 在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-60
LC-MS滯留時間=2.61min；m/z=551.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-61
LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=507.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-62
LC-MS滯留時間=2.38min；m/z=522.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率 =0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-63
LC-MS滯留時間=3.09min；m/z=584.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-64
LC-MS滯留時間=1.66min；m/z=551.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-65
LC-MS滯留時間=2.53min；m/z=555.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-66
LC-MS滯留時間=1.60min；m/z=577.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例ZY-1
在0℃下將中間物ZY-5之HCl鹽(55mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.018mL，0.13mmol)中之溶液添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.014mL，0.16mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。隨後，將含2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23.6mg，0.196mmol)之DCM(0.5mL)及TEA(0.073mL，0.52mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(24.5mg)。LC-MS滯留時間=2.22min；m/z=571.1[M-H]-。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95% 水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=4.4Hz,1H),7.82(br.s.,1H),7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.19(d,J=7.0Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),6.90(br.s.,1H),6.66(br.s.,1H),6.39(d,J=7.0Hz,2H),4.28(d,J=5.5Hz,1H),4.06(br.s.,2H),3.17(s,3H),3.07(dd,J=18.3,9.2Hz,2H),2.80-2.74(m,1H),2.57-2.52(m,1H)。
實例ZY-2
在0℃下將中間物ZY-3之HCl鹽(50mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.036mL，0.26mmol)中之溶液添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.011mL，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後，將含2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17.2mg，0.143mmol)之DCM(0.5mL)及TEA(0.054mL，0.39mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.9mg)。LC-MS滯留時間=2.49min；m/z=536.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3.5分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例ZY-8
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例ZY-8，其中吲哚啉替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.47min；m/z=572.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例ZY-9
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例ZY-9，其中N-乙基苯胺替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.71min；m/z=574.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例ZY-10
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例ZY-10，其中對甲苯胺替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.47min；m/z=560.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例ZY-11
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例ZY-11，其中4-(第三丁基)苯胺替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.75min；m/z=602.7[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例ZY-12
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例ZY-12，其中5-氟吲哚啉替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=1.47min；m/z=590.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例ZY-15
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例ZY-15，其中7-氟吲哚啉替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.36min；m/z=590.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例ZY-18
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例ZY-18，其中5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。LC-MS滯留時間=2.04min；m/z=572.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
對於實例CA-113至CA-120，利用以下程序：在0℃下向中間物 ZY-5之HCl鹽(380mg，1.0mmol)及三乙胺(280μL，2.0mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液中逐滴添加氯磺醯基異氰酸酯(130μL，1.5mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液，且在氮氣下在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後添加三乙胺(490μL，3.5mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液，且攪拌反應混合物5分鐘。隨後將粗反應混合物之一部分(1mL)添加至適當的苯胺(0.20mmol)於DCM(0.25mL)中之溶液中，且在室溫下震盪反應混合物隔夜。反應物用MeOH(0.5mL)稀釋，濃縮至乾燥，溶解於DMF(1mL)中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到各別標題化合物。
實例CA-113
LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=561.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-114
LC-MS滯留時間=2.14min；m/z=547.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後 在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-115
LC-MS滯留時間=2.75min；m/z=545.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-116
LC-MS滯留時間=1.57min；m/z=579.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-117
LC-MS滯留時間=1.69min；m/z=577.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率= 0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-118
LC-MS滯留時間=1.54min；m/z=591.0[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-119
LC-MS滯留時間=2.47min；m/z=590.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-120
LC-MS滯留時間=1.33min；m/z=560.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10 mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例CA-121
LC-MS滯留時間=1.41min；m/z=575.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例VN-1及VN-2
兩個非對映異構體
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例VN-1及VN-2，其中2-(吡咯啶-2-基)吡啶替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。製備型HPLC純化(管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子CH3CN、水、NH4OAc)，得到實例VN-1(39.2mg)及實例VN-2(21.2mg)。
實例VN-1：LC-MS滯留時間=1.53min；m/z=601.1[M+H]+。((管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯 度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.51(s,1H),8.48(s,1H),8.37-8.15(m,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.73(app t,J=7.2Hz,1H),7.51-7.30(m,2H),7.30-7.14(m,1H),7.14-6.92(m,1H),6.79-6.58(m,1H),6.57-6.45(m,2H),5.08-4.85(m,1H),4.50-4.31(m,1H),3.25(s,3H),3.19-3.14(m,1H),3.00-2.84(m,1H),2.72-2.58(m,1H),2.19-1.98(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.82-1.62(m,3H)。
實例VN-2：LC-MS滯留時間=1.58min；m/z=601.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),8.47(s,1H),8.38-8.24(m,1H),8.13(s,1H),7.84-7.63(m,1H),7.63-7.43(m,1H),7.43-7.29(m,2H),7.29-7.13(m,1H),7.09-6.98(m,1H),6.85-6.65(m,1H),6.53-6.43(m,2H),5.25-5.02(m,1H),4.53-4.39(m,1H),3.26(s,3H),3.23-3.10(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.71-2.61(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.71-1.50(m,3H)。
實例VN-3及VN-4
兩個非對映異構體
使用上文針對實例ZY-1所描述之程序合成實例VN-3及VN-4，其中2-苯基吡咯啶替換2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為最終胺輸入物。製備型HPLC純化(管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子 CH3CN、水、NH4OAc)，得到實例VN-3(24.3mg)及實例VN-4(9.7mg)。
實例VN-3：LC-MS滯留時間=1.82min；m/z=600.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.35(app d,J=8.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.51(app d,J=9.2Hz,1H),7.36-7.15(m,6H),7.06(app t,J=9.9Hz,1H),6.73(app d,J=8.1Hz,1H),6.48(app d,J=5.1Hz,2H),5.05-4.98(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.28(s,3H),3.23-3.10(m,1H),3.06-2.87(m,1H),2.74-2.55(m,1H),1.99-1.77(m,1H),1.72-1.55(m,3H)。
實例VN-4：LC-MS滯留時間=1.85min；m/z=600.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.35(app d,J=8.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.51(app d,J=9.2Hz,1H),7.36-7.15(m,6H),7.06(app t,J=9.9Hz,1H),6.73(app d,J=8.1Hz,1H),6.48(app d,J=5.1Hz,2H),5.05-4.98(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.48-3.16(m,5H),3.06-2.87(m,1H),2.74-2.55(m,1H),1.99-1.77(m,1H),1.72-1.55(m,3H)。
實例ZY-19
向氯磺醯基異氰酸酯(0.016mL，0.18mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加中間物ZY-5之HCl鹽(50mg，0.12mmol)及TEA(0.017mL，0.12mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加含4-氯-1H-吲唑(27.2mg，0.18mmol)之DCM(0.5mL)及TEA(0.066mL，0.47mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1天。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(4.7mg)。LC-MS滯留時間=1.48min；m/z=605.4[M+H]+。(管柱：Waters Acquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例ZY-20
向氯磺醯基異氰酸酯(0.016mL，0.18mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加中間物ZY-5之HCl鹽(50mg，0.12mmol)及TEA(0.017mL，0.12mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後添加5-氟-1H-吲唑(24.3mg，0.18mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.066mL，0.47mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混 合物16小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.4mg)。LC-MS滯留時間=1.43min；m/z=589.5[M+H]+。(管柱：Waters Acquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-5
在氮氣下在0℃下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.022g，0.16mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.050g，0.130mmol)及三乙胺(0.018mL，0.130mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液。在0℃下在氮氣下攪拌反應混合物30分鐘，隨後逐滴添加1,2,3,4-四氫喹啉(0.017g，0.13mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液，繼而添加三乙胺(0.091mL，0.65mmol)。自冷浴移除反應物且在約25℃下在氮氣下攪拌18小時。在真空中濃縮反應物。使殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(9.1mg)；LC-MS滯留時間=1.54min；m/z=586.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-6及實例VN-7
在氮氣下在0℃下，向氯磺醯基異氰酸酯(0.041g，0.29mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.10g，0.3mmol)及三乙胺(0.036mL，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。在0℃下在氮氣下攪拌反應物30分鐘，隨後添加外消旋中間物VN-3之HCl鹽(0.044g，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液，繼而添加三乙胺(0.182mL，1.303mmol)。自冷浴移除反應物且在氮氣下在約25℃下攪拌18小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，隨後藉由SFC(管柱：Chiralpak IA製備型管柱，30×250mm，5μm；移動相：35% MeOH於CO2中，150巴；溫度：35℃。流速：70mL/min持續16分鐘，偵測：UV，220nm。注入：0.75mL約4mg/mL於MeOH中之溶液(約13mg，藉由堆疊注入純化)進一步對掌性分離，得到兩種標題化合物：
實例VN-6(2.2mg)；LC-MS滯留時間=1.476min；m/z=587.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-7(6.8mg)。LC-MS滯留時間=1.381min；m/z=587.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-8
在氮氣下在0℃下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.044g，0.31mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.10g，0.3mmol)及三乙胺(0.036mL，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。在0℃下在氮氣下攪拌反應物20分鐘。隨後在氮氣下將反應混合物添加至1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.031g，0.26mmol)及60% NaH(0.031g，0.782mmol)(呈於礦物油中之分散液形式)於DMF(1mL)中之混合物中，且在約25℃下攪拌18小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(1mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(4.4mg)。LC-MS滯留時間=1.27min；m/z=571.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例ZY-21
向氯磺醯基異氰酸酯(0.016mL，0.18mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加中間物ZY-5之HCl鹽(50mg，0.12mmol)及TEA(0.017mL，0.12mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混 合物30分鐘。隨後添加含5-溴-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35.5mg，0.18mmol)之DMF及TEA(0.066mL，0.47mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(19.8mg)。LC-MS滯留時間=1.39min；m/z=651.5[M+H]+。(管柱：Waters Acquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例ZY-22
向氯磺醯基異氰酸酯(0.016mL，0.18mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加中間物ZY-5之HCl鹽(50mg，0.12mmol)及TEA(0.017mL，0.12mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。隨後添加6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪之HCl鹽(28.1mg，0.18mmol)於DCM(0.5mL)、DMF(1mL)及TEA(0.066mL，0.47mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH/DMF中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.7mg)。LC-MS滯留時間=1.08min；m/z=574.5[M+H]+。(管柱：Waters Acquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-9
在氮氣下在0℃下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.044g，0.31mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.10g，0.26mmol)及三乙胺(0.036mL，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。在0℃下在氮氣下攪拌反應物25分鐘，且隨後歷經1分鐘，逐滴添加1,2,3,4-四氫-1,8-啶(0.035g，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液，繼而添加三乙胺(0.145mL，1.04mmol)。自冷浴移除反應物且在約25℃下在氮氣下攪拌2小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(MeOH/水/NH4OAc)純化，隨後用(AcCN/水/NH4OAc)再純化，得到標題化合物(18.0mg)。LC-MS滯留時間=3.024min；m/z=587.05[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95 MeOH：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5 MeOH：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例ZY-23
向氯磺醯基異氰酸酯(0.015mL，0.17mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加(S)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d] 噻唑-5-基)丙醯胺之HCl鹽(61mg，0.14mmol)及TEA(0.020mL，0.14mmol)之DCM(1mL)溶液，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.3mg，0.21mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.078mL，0.56mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(33.4mg)。LC-MS滯留時間=1.55min；m/z=586.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-10及實例VN-11
在氮氣下在0℃下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.041g，0.29mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.1g，0.3mmol)及三乙胺(0.036mL，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。在0℃下在氮氣下攪拌反應物30分鐘。隨後歷經1分鐘，逐滴添加外消旋2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.038g，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液，繼而添加三乙胺(0.145mL，1.04mmol)。自冷浴移除反應物且在約25℃下攪拌5.5小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC純化，得到兩種標題化合物：
實例VN-10(16.1mg)：LC-MS滯留時間=1.81min；m/z=600.2 [M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-11(13.1mg)：LC-MS滯留時間=1.85min；m/z=600.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-12
在氮氣下在0℃下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.023g，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.1g，0.3mmol)及三乙胺(0.036mL，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。在氮氣下在0℃下攪拌反應物8分鐘。隨後歷經2分鐘，將中間物VN-4.1與VN 4.2之混合物(0.039g，0.26mmol)(1：0.18)於CH2Cl2(1mL)中之溶液添加至反應混合物中，繼而逐滴添加三乙胺(0.182mL，1.30mmol)。自冷浴移除反應物且在約25℃下在氮氣下攪拌3.5小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(10.9mg)。LC-MS滯留時間=1.685min；m/z=600.8[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫 度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例ZY-24
向氯磺醯基異氰酸酯(0.012mL，0.14mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加中間物ZY-24.2之HCl鹽(48mg，0.13mmol)及TEA(0.017mL，0.13mmol)之DCM(1mL)溶液。攪拌反應混合物20分鐘，將2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22.5mg，0.19mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.07mL，0.5mmol)中之溶液添加至反應物中，且在室溫下持續攪拌16小時。濃縮反應混合物，溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(7.3mg)。LC-MS滯留時間=1.88min；m/z=574.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-14
在0℃下在氮氣下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.023g，0.26mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl 鹽(0.10g，0.26mmol)及三乙胺(0.036mL，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。反應物在0℃下在氮氣下維持15分鐘，隨後添加中間物VN-7(呈單一立體異構體形式，絕對立體化學未確定)(0.035g，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液，繼而在氮氣下在0℃下，歷經2分鐘，逐滴添加三乙胺(0.145mL，1.04mmol)。在0℃下攪拌反應物25分鐘。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(49.4mg)。LC-MS滯留時間=1.566min；m/z=586.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-15
在0℃下在氮氣下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.023g，0.26mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.10g，0.26mmol)及三乙胺(0.036mL，0.26mmol)之溶液。在0℃下在氮氣下攪拌混合物20分鐘。隨後添加中間物VN-8(呈單一立體異構體形式，絕對立體化學未確定)(0.035g，0.26mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液，繼而歷經2分鐘，逐滴添加三乙胺(0.145mL，1.04mmol)。在0℃下在氮氣下攪拌反應混合物20分鐘。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(28.1mg)。LC-MS滯留時間=1.540 min；m/z=586.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-2
歷經2分鐘，向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(34mg，0.24mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物GW-3之HCl鹽(75mg，0.20mmol)及TEA(0.1mL，0.6mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(36mg，0.30mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.1mL，0.79mmol)，移除浴液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.8mg)。LC-MS滯留時間=2.69min；m/z=553.08[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例ZY-25
向氯磺醯基異氰酸酯(0.012mL，0.14mmol)於DCM(0.5mL)中 之溶液中添加中間物ZY-25.2之HCl鹽(46.4mg，0.13mmol)之DCM(1mL)溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23.1mg，0.19mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.072mL，0.51mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(27.3mg)。LC-MS滯留時間=1.72min；m/z=549.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-1
向中間物BB-21.4(0.05g，0.16mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.028g，0.23mmol)，繼而添加TEA(0.022mL，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘以形成均勻的溶液。使反應混合物冷卻至0℃且添加氯磺醯基異氰酸酯(0.026g，0.19mmol)於DCM(2mL)及TEA(10.84μl，0.078mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.8mg)。LC-MS滯留時間=1.15min；m/z=547.1[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速： 1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例BB-2
向中間物BB-22.2(100mg，0.31mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(57mg，0.47mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(0.04mL，0.3mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。使反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加異氰酸氯磺醯酯(0.03mL，0.37mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液，且使所得溶液升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(18mg)。LC-MS滯留時間=1.79min；m/z=544.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例GW-3
向氯磺醯基異氰酸酯(22mg，0.15mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物GW-6之HCl鹽(50mg，0.13mmol)及TEA(0.05mL，0.4mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23mg，0.19mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.07mL，0.5mmol)，且攪拌反應混合物2分鐘，移除浴液且在室溫下持續攪拌2小時。蒸發溶劑，且使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.6mg)。LC-MS滯留時間=2.89min；m/z=567.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例AW-1
在-15℃下，向0.1M氯磺醯基異氰酸酯於DCM(2.88mL，0.288mmol)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5(100mg，0.288mmol)於DCM(2mL)中之溶液。隨後在-15℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(39.2mg，0.288mmol)及TEA(0.160mL，1.15mmol)，且在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。在真空中移除溶劑且使殘餘物溶於DMF(1mL)中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(22mg)。LC-MS滯留時間=1.07min；m/z=589.15[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1.0mL/min，波長=220，成對溶劑=水/乙腈 /TFA，溶劑A=10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B=90%乙腈/10%水/0.1% TFA，管柱=Phenomenex Luna 30×2.0MM 3μm，烘箱溫度=40℃)。
實例GW-4
向氯磺醯基異氰酸酯(22mg，0.16mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物GW-8之HCl鹽(50mg，0.13mmol)及TEA(0.05mL，0.39mmol)於DCM(1mL)中之混合物，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23.8mg，0.20mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.1mL，0.53mmol)。攪拌反應混合物3分鐘，移除浴液且在室溫下持續攪拌1.5小時。蒸發溶劑，且使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.5mg)。LC-MS滯留時間=3.41min；m/z=553.05[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-5
向氯磺醯基異氰酸酯(27.6mg，0.20mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物GW-4.3之HCl鹽(65mg，0.16mmol)及 TEA(0.05mL，0.3mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29mg，0.24mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.10mL，0.65mmol)，移除浴液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.7mg)。LC-MS滯留時間=3.44min；m/z=589.06[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-6
在冰-水浴中，歷經2分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(20mg，0.14mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物GW-5.2之HCl鹽(50mg，0.12mmol)及TEA(0.05mL，0.4mmol)於DCM(1mL)中之混合物，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22mg，0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.07mL，0.48mmol)，且隨後移除浴液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(2.6mg)。LC-MS滯留時間=2.45min；m/z=570.05[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分 鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-7
在冰-水浴中，歷經2分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(25mg，0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物GW-6.2之HCl鹽(60mg，0.15mmol)及TEA(0.04mL，0.3mmol)於DCM(1mL)中之混合物，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.22mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.08mL，0.6mmol)，移除浴液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.7mg)。LC-MS滯留時間=3.86min；m/z=622.14[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-8
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(27mg，0.19mmol)於DCM(1mL)中之溶液中緩慢添加中間物GW-7.2(65mg，0.16mmol)及TEA(0.1mL，0.47mmol)於DCM(1mL)中之混合物，且攪拌反應混合物 20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28mg，0.23mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.10mL，0.62mmol)，且攪拌反應混合物5分鐘，移除浴液且持續攪拌2小時。濃縮反應混合物且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(1.2mg)。LC-MS滯留時間=3.50min；m/z=592.21[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-3
向2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(96mg，0.80mmol)、中間物BB-23.3(200mg，0.533mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.057mL，0.64mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題產物(7mg)。LC-MS滯留時間=1.54min；m/z=601.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例BB-4
向中間物BB-24(145mg，0.937mmol)、中間物BB-28.2 HCl(200mg，0.624mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(0.066mL，0.75mmol)，且進一步在0℃下攪拌30分鐘。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(15mg)。LC-MS滯留時間=1.64min；m/z=580.1[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(d,J=5.52Hz,1H),7.09(d,J=5.52Hz,1H),6.91-7.06(m,5H),6.68(d,J=8.53Hz,1H),6.41(d,J=6.4Hz,2H),4.29(dd,J=8.16,5.27Hz,1H),4.16(t,J=8.53Hz,2H),3.79(s,3H),3.18(s,3H)3.08-3.15(m,3H)2.74(dd,J=13.80,5.27Hz,1H)。
實例GW-9
向氯磺醯基異氰酸酯(36mg，0.25mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物GW-8.4(90mg，0.25mmol)及TEA(0.05mL，0.38mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45.1mg，0.376mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.11mL，0.751mmol)且攪拌反應混合物2分鐘。隨後移除浴液且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮反應混合物且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(24.4mg)。LC-MS滯留時間=3.53min；m/z=607.14[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-10
向氯磺醯基異氰酸酯(35mg，0.25mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物GW-9.2(100mg，0.25mmol)及TEA(0.1mL，0.7mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45mg，0.37mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.14mL，0.99mmol)，且攪拌反應混合物2分鐘，移除浴液且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮反應混合物且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14.2mg)。LC-MS滯留時間=3.91min；m/z=578.21[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-11
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(36mg，0.25mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加中間物GW-10.2(100mg，0.25mmol)及TEA(0.1mL，0.8mmol)於DCM(2mL)中之溶液，攪拌1分鐘，隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(46mg，0.38mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.14mL，1.0mmol)，攪拌3分鐘，移除浴液且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物，再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(MeOH/水/TFA)純化，且隨後藉由製備型HPLC(ACN/水/TFA)再純化，得到標題化合物(8.0mg)。LC-MS滯留時間=3.43min；m/z=569.18[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,MeOH-d4)δ 8.08(d,J=5.5Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.28(m,1H),7.18(t,J=7.3Hz,1H),6.84-6.67(m,2H),6.52(d,J=6.3Hz,2H),4.38(t,J=7.1Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.94(s,3H),3.27(t,J=8.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.91(dd,J=13.5,7.0Hz,1H),2.71(dd,J=13.5,7.0Hz,1H)。
實例GW-12
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(21mg，0.15mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物GW-11.3(50mg，0.15mmol)及TEA(0.020mL，0.15mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.22mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.04mL，0.29mmol)，移除浴液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，再溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(2.9mg)。LC-MS滯留時間=2.72min；m/z=567.00[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-5
向中間物BB-25.2(0.120g，0.360mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.065g，0.54mmol)，繼而添加TEA(0.050mL，0.36mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘以形成均勻的溶液。使反應混合物冷卻至0℃且添加氯磺醯基異 氰酸酯(0.038mL，0.43mmol)於DCM(2mL)及TEA(0.025mL，0.18mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(14.5mg)。LC-MS滯留時間=1.19min；m/z=559.1[M+H]+。Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；溫度50℃；流動速率：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc於95%水/5% ACN中；移動相B：10mM NH4OAc於5%水/95% ACN中；0% B至100% B，經3分鐘；偵測：UV，220nm。
實例BB-6
向中間物BB-26.2(0.20g，0.66mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.119g，0.991mmol)，繼而添加TEA(0.092mL，0.66mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘以形成均勻的溶液。使反應混合物冷卻至0℃且添加氯磺醯基異氰酸酯(0.069mL，0.79mmol)於DCM(2mL)及TEA(0.046mL，0.330mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(6mg)。LC-MS滯留時間=1.83min；m/z=528.1[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；溫度50℃；流動速率：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc於95%水/5% ACN中；移動相B：10mM NH4OAc於5%水/95% ACN中；0% B至100% B，經3分鐘； 隨後在100% B下保持1分鐘，流動速率為1.1mL/min；偵測：UV，220nm。
實例GW-13
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(23mg，0.16mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加中間物GW-12.3(70mg，0.16mmol)及TEA(0.07mL，0.5mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物1分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29mg，0.24mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.1mL，0.65mmol)，且攪拌反應混合物3分鐘，移除浴液且在室溫下持續攪拌4小時。濃縮反應混合物，再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(13.7mg)。LC-MS滯留時間=3.57min；m/z=605.17[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-8
向中間物BB-24(66.8mg，0.432mmol)、中間物ZY-5(100mg， 0.288mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(0.031mL，0.35mmol)，且進一步在0℃下攪拌30分鐘。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(15mg)。LC-MS滯留時間=2.03min；m/z=607.1[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；溫度50℃；流動速率：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc於95%水/5% ACN中；移動相B：10mM NH4OAc於5%水/95% ACN中；0% B至100% B，經3分鐘；隨後在100% B下保持1分鐘，流動速率為1.1mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.73(s.,1H),9.51(d,J=14.4Hz,1H),8.60(br.s.,1H),8.36(d,J=8.80Hz,1H),8,14(br.s.,1H),8.02(d,J=5.2Hz,1H),7.50(d,J=6.11Hz,1H),7.12(d,J=6.11Hz,1H)6.95(t,J=7.2Hz,1H),6.26(d,J=6.4Hz,2H),4.26-4.08(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.23-3.19(m,2H),3.05(s,3H),2.95(m,1H),2.80(m,1H)。
實例AW-2
在0℃下向氯磺醯基異氰酸酯(0.017mL，0.20mmol)於DCM(1mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(70mg，0.17mmol)及TEA(0.023mL，0.17mmol)於DCM(0.5mL)中之預製得溶液。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。在0℃下添加中間物AW-2之HCl鹽(59.5mg，0.266mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.116mL，0.833mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌所得溶液2小時。隨後在真空中移除溶劑。使 殘餘物溶於DMF(1mL)中，過濾，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17mg)。LC-MS滯留時間=1.18min；m/z=603.05[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1.0mL/min，波長=220，成對溶劑=水/乙腈/TFA，溶劑A=10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B=90%乙腈/10%水/0.1% TFA，管柱=Phenomenex Luna 30×2.0MM 3μm，烘箱溫度=40℃)。
實例BB-9
在0℃下向中間物ZY-5(150mg，0.432mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.030mL，0.35mmol)、TEA(0.181mL，1.30mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加含2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(78mg，0.648mmol)之DCM(10mL)，繼而添加TEA(0.18mL，1.3mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥；藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題產物(7mg)。LC-MS滯留時間=1.43min；m/z=573.1[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 11.25-10.93(br.s,1H),9.50(s,1H),8.33(s,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.54(d,J=4.4Hz,1H),7.28 (d,J=8.8Hz,1H),6.98(t,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.40(d,J=6.8Hz,2H),4.30-4.20(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.25-3.15(m,5H),2.85-2.75(m,1H),2.65-2.55(m,1H)。
實例BB-10
在0℃下向中間物BB-28.2 HCl(150mg，0.47mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.033mL，0.38mmol)、TEA(0.20mL，1.4mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加含2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(84mg，0.702mmol)之DCM(10mL)，繼而添加TEA(0.20mL，1.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥；藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題產物(3mg)。LC-MS滯留時間=1.53min；m/z=546.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 10.82(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.27(d,J=5.1Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.02(m,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.40(d,J=6.4Hz,2H),4.28(br.s.,1H),4.10-4.00(m,2H),3.79(s,3H),3.16(m,2H),3.08(s,3H),2.80-2.50(m,2H)。
實例VN-16
向中間物VN-29(0.050g，0.11mmol)及N,N-二甲基磺醯胺(0.015g，0.12mmol)於乙腈(1mL)中之溶液中添加DBU(0.018mL，0.12mmol)。在約25℃下在氮氣下攪拌反應物45分鐘。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(33.0mg)。LC-MS滯留時間=1.400min；m/z=497.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-17
向中間物VN-29(0.060g，0.13mmol)與中間物VN-17.5(0.028g，0.14mmol)於乙腈(2mL)中之混合物中添加DBU(0.021mL，0.14mmol)。在約25℃下攪拌反應物3.5小時。添加另一當量DBU(0.021mL，0.14mmol)且在40℃下加熱反應物3.5小時。自加熱移除反應物且在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(21.3mg)；LC- MS滯留時間=1.348min；m/z=573.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-14
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(37mg，0.26mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加中間物GW-13.2(100mg，0.26mmol)及TEA(0.11mL，0.79mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(48mg，0.39mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.15mL，1.1mmol)，移除浴液且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮反應混合物，使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(31.4mg)。LC-MS滯留時間=3.06min；m/z=554.16[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-15
向氯磺醯基異氰酸酯(25mg，0.18mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物GW-14.3(60mg，0.18mmol)及TEA(0.040mL，0.27mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(32mg，0.27mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.07mL，0.5mmol)，且攪拌反應混合物2分鐘，移除浴液且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮反應混合物且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(13.7mg)。LC-MS滯留時間=3.53min；m/z=565.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-11
向中間物BB-2.3(80mg，0.17mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(35mg，0.17mmol)於乙腈(5mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(40mg，0.27mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(15mL)稀釋，用EtOAc(2×15mL)萃取，且乾燥(Na2SO4)經合併之有機 層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3mg)。LC-MS滯留時間=3.32min；m/z=558.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例GW-16
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(24mg，0.17mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加中間物GW-15.3(70mg，0.17mmol)及TEA(0.07mL，0.5mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg，0.25mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.050mL，0.33mmol)，移除浴液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(4.0mg)。LC-MS滯留時間=3.13min；m/z=573.95[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-12
向中間物BB-3.6(118mg，0.251mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-1.2鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)、DBU(0.076mL，0.50mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15mg)。LC-MS滯留時間=2.64min；m/z=575.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例BB-13
向中間物BB-4.3(110mg，0.25mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)於乙腈(5mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(57mg，0.37mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(18mg)。LC-MS滯留時間=1.97min；m/z=548.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,MeOH-d 4)δ 8.04(d,J=5.0Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.84-6.76(m,1H),6.50(d,J=5.5Hz,4H),4.48(br.s.,1H),4.21(m,2H),3.15(m,5H),2.88(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),2.66(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),2.32(s,3H)。MeOH
實例GW-17
向中間物GW-16.1(60mg，0.18mmol)及N,N-二甲基磺醯胺(19mg，0.15mmol)於乙腈(1mL)中之溶液中添加DBU(0.020mL，0.15mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物，使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(34.7mg)。LC-MS滯留時間=4.73min；m/z=470.14[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-19及實例VN-20
向含中間物VN-29之混合物(0.060g，0.128mmol)及中間物VN-19.2.1/VN-19.2.2之混合物(0.028g)之乙腈(1mL)中添加DBU(0.021mL，0.14mmol)。在約25℃下攪拌反應物1.5小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物：
實例VN-19(36.0mg)：LC-MS滯留時間=1.157min；m/z=574.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)
實例VN-20(6mg)：LC-MS滯留時間=1.335min；m/z=571.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-14
向中間物BB-5.3(110mg，0.249mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)於乙腈(5mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(57mg，0.37mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(45mg)。LC-MS滯留時間=2.61min；m/z=548.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM HCO2NH4於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM HCO2NH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,MeOH-d 4)δ 7.92(d,J=5.0Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.84(dd,J=7.0,5.5Hz,1H),6.64(m,1H),6.62-6.52(m,2H),6.46(d,J=6.5Hz,2H),4.49(t,J=7.0Hz,1H),4.26-4.17(m,2H),3.05(m,1H),3.02(s,3H),2.87(dd,J=13.3,6.8Hz,1H),2.64(dd,J=13.6,7.5Hz,1H),2.32(m,1H),2.17(s,3H)。
實例BB-15
向中間物BB-6.4(30mg，0.067mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(18.88mg，0.080mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.015mL，0.100mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.3mg)。LC-MS滯留時間=1.73min；m/z=555.2[M+H]+。(管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-21
向中間物VN-29(0.050g，0.11mmol)與二乙基磺醯胺(0.018g，0.12mmol)於乙腈(1mL)中之混合物中添加DBU(0.018mL，0.12mmol)。在約25℃下攪拌反應混合物2小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(47.5mg)。LC-MS滯留時間=1.643 min；m/z=526.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-22
向中間物VN-29(0.050g，0.11mmol)與吡咯啶-1-磺醯胺(0.018g，0.12mmol)於乙腈(1mL)中之混合物中添加DBU(0.018mL，0.12mmol)。在約25℃下攪拌反應物2小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(45.8mg)。LC-MS滯留時間=1.517min；m/z=524.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-23
向中間物VN-29(0.050g，0.11mmol)及嗎啉-4-磺醯胺(0.020g，0.12mmol)於乙腈(1mL)中之溶液中添加DBU(0.018mL，0.12 mmol)。在約25℃下攪拌反應物2小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化且經由製備型HPLC(MeOH/水/NH4OAc)再純化，得到標題化合物(44.7mg)。LC-MS滯留時間=1.267min；m/z=540.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-24
向中間物VN-29(0.033g，0.070mmol)與哌啶-1-磺醯胺(0.013g，0.077mmol)於乙腈(1mL)中之混合物中添加DBU(0.012mL，0.077mmol)。在約25℃下攪拌反應物2.5小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(27.9mg)。LC-MS滯留時間=1.623min；m/z=538.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-16
在室溫下向中間物BB-7.3(0.050g，0.11mmol)、中間物BB-1.2鹽酸鹽(0.024g，0.12mmol)於乙腈(1mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.025mL，0.16mmol)，且攪拌16小時。反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。經合併之有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用2.5% MeOH/CHCl3溶離)，繼而製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.7mg)。LC-MS滯留時間=2.81min；m/z=564.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例BB-17
向中間物BB-8.4(0.050g，0.11mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽 (0.025g，0.12mmol)於乙腈(1mL)中之溶液中添加DBU(0.026mL，0.17mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(40mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(4g Redisep® SiO2管柱，用2.5% MeOH/CHCl3溶離)，繼而製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6mg)。LC-MS滯留時間=1.92min；m/z=548.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 7.99(br.s.,1H),7.58(br.s.,1H),7.14(t,J=9.0Hz,1H),7.03(t,J=9.5Hz,1H),6.91(br.s.,3H),6.69(br.s.,1H),6.47(d,J=7.0Hz,2H),4.24(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),4.10-3.98(m,2H),3.05(s,3H),3.10-3.00(br.,s,2H),2.72(d,J=13.6,6.0Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.18(s,3H)。
實例BB-18
向中間物BB-9.6(100mg，0.221mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(43.9mg，0.221mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.066mL，0.44mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合 物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(25mg)。LC-MS滯留時間=1.67min；m/z=559.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR：(400MHZ,MeOH-d 4 )δ 8.15(br.s.,1H),8.03(d,J=5.0Hz,1H),7.60(d,J=7.0Hz,1H),7.40(br,s.,1H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),6.96(dd,J=7.5,5.5Hz,1H),6.78(t,J=9.3Hz,1H),6.43(d,J=6.5Hz,2H),4.39(t,J=7.0Hz,1H),4.21(dd,J=18.8,9.2Hz,2H),3.21(s,3H),3.19-3.06(m,3H),2.87(dd,J=13.6,6.5Hz,1H),2.66(dd,J=13.6,7.5Hz,1H),1.33(d,J=7.0Hz,6H)。
實例BB-19
向中間物BB-10.4(100mg，0.227mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(45.1mg，0.227mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.068mL，0.45mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(29mg)。 LC-MS滯留時間=1.31min；m/z=547.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,MeOH-d4)δ 8.25(br.s.,1H),8.03(d,J=4.5Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.13(br.s.,1H),6.97(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),6.80(t,J=9.3Hz,1H),6.52(d,J=6.5Hz,2H),4.42(t,J=6.8Hz,1H),4.31-4.12(m,2H),3.87(s,3H),3.21(s,3H),3.19-3.10(m,2H),2.91(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),2.70(dd,J=13.2,6.4Hz,1H)。
實例VN-25
向中間物VN-29(0.050g，0.11mmol)及硫酸二醯胺(0.011g，0.12mmol)於乙腈(1mL)中之溶液中添加DBU(0.018mL，0.12mmol)。在約25℃下攪拌反應物3.5小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(47.7mg)。LC-MS滯留時間=1.29min；m/z=469.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-20
向中間物BB-11.3(110mg，0.249mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加DBU(57mg，0.37mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(110mg)。LC-MS滯留時間=2.16min：m/z=564.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：0.1%甲酸水溶液；移動相B：ACN；5% B至40% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.04(d,J=5.02Hz,1H),7.61(d,J=6.53Hz,1H),7.29(d,J=8.03Hz,1H),6.97(dd,J=7.28,5.27Hz,1H),6.90(br.s.,1H),6.85-6.75(m,2H),6.48(d,J=6.02Hz,2H),4.44(m,1H),4.29-4.14(m,2H),3.20-3.10(m,2H),3.15(s,3H),2.87(dd,J=13.55,7.53Hz,1H),2.65(dd,J=13.55,7.03Hz,1H),2.39(s,3H)。
實例GW-18
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(23mg，0.17mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加中間物GW-17.2(60mg，0.17mmol)及DIPEA(0.06mL，0.33mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg，0.25mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(0.1mL，0.66mmol)，且攪拌反應混合物2分鐘。移除浴液，在室溫下攪拌反應混合物2小時，濃縮，使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.9mg)。LC-MS滯留時間=2.54min；m/z=517.20[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-19
向氯磺醯基異氰酸酯(22mg，0.16mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物GW-18.3(70mg，0.15mmol)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.0mg，0.233mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(0.11mL，0.62mmol)，且攪拌反應混合物2分鐘，移除浴液且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(19.4mg)。LC-MS滯留時間=3.37min；m/z=603.20[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯 度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-20
向氯磺醯基異氰酸酯(27mg，0.19mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物GW-19.3(75mg，0.19mmol)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35mg，0.29mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(0.13mL，0.77mmol)，且攪拌反應混合物2分鐘，移除浴液且持續攪拌1小時。濃縮反應混合物，使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(19.9mg)。LC-MS滯留時間=2.64min；m/z=545.20[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例AW-3
在0℃下向0.1M氯磺醯基異氰酸酯於DCM(2.28mL，0.228mmol)中之溶液中逐滴添加中間物AW-3之HCl鹽(80mg，0.21mmol) 及TEA(0.029mL，0.21mmol)於DCM(0.5mL)中之預製得溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加4,4-二氟哌啶HCl(49.0mg，0.311mmol)及TEA(0.144mL，1.04mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液，移除冷浴且在室溫下攪拌所得溶液1小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物溶於DMF(1mL)中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45mg)。LC-MS滯留時間=1.86min；m/z=565.15[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1.0mL/min，波長=220，成對溶劑=水/乙腈/TFA，溶劑A=10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B=90%乙腈/10%水/0.1% TFA，管柱=Phenomenex Luna 30×2.0MM 3μm，烘箱溫度=40℃)。
實例AW-4
向哌啶-1-磺醯胺(16mg，0.097mmol)於乙腈(1mL)中之溶液中添加DBU(0.018mL，0.12mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。隨後添加中間物AW-4(45mg，0.097mmol)，且在室溫下持續攪拌2小時。隨後在真空中移除溶劑，且使殘餘物溶解於DMF(1mL)中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(26mg)。LC-MS滯留時間=1.86min；m/z=529.20[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1.0mL/min，波長=220，成對溶劑=水/乙腈/TFA，溶劑A=10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B=90%乙腈/10%水/0.1% TFA，管柱=Phenomenex Luna 30×2.0MM 3μm，烘箱溫度=40℃)。
實例BB-21
向中間物BB-28.3(50mg，0.114mmol)及(S)-N,N-二甲基-1-胺磺醯基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(29.3mg，0.114mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.04mL，0.227mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮，且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10mg)。LC-MS滯留時間=2.15min；m/z=568.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,MeOH-d 4)δ 7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.00(dd,J=7.6,1.6Hz,2H),6.76(tt,J=9.2,2.4Hz,1H),6.52(m,2H),5.04(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),4.59(dd,J=8.0,6.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.56-3.46(m,2H),3.23(s,3H),3.14(s,3H),2.97(s,3H),2.95(dd,J=13.55,7.53Hz,1H),2.84(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),2.30-2.23(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.97-1.87(m,2H)。
實例BB-22
向中間物VN-29(50mg，0.107mmol)及(S)-N,N-二甲基-1-胺磺醯基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(27.6mg，0.107mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.032mL，0.214mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.5mg)。LC-MS滯留時間=1.62min；m/z=595.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例VN-26
在0℃下在氮氣下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.021mL，0.24mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.1g，0.2mmol)及三乙胺(0.033mL，0.24mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。自冷浴移除反應物，且在約25℃下在氮氣下攪拌30分鐘，隨後冷卻至0℃，且歷經1分鐘逐滴添加(S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽 (0.044g，0.36mmol)及三乙胺(0.166mL，1.19mmol)於CH2Cl2(1mL)中之懸浮液。自冷浴移除反應物且在約25℃下攪拌4.5小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化且再純化(MeOH/水/NH4OAc)，得到標題化合物(5.6mg)。LC-MS滯留時間=1.682min；m/z=539.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-23
向中間物BB-12.4(50mg，0.106mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(21.2mg，0.106mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.016mL，0.106mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5.2mg)。LC-MS滯留時間=2.12min；m/z=575.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動 速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例VN-27
在0℃下在氮氣下，歷經1分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(0.025mL，0.29mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(0.10g，0.2mmol)及三乙胺(0.033mL，0.24mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。自冷浴移除反應物，且在約25℃下在氮氣下攪拌35分鐘，隨後冷卻至0℃，且歷經1分鐘用(R)-吡咯啶-3-醇(0.031g，0.357mmol)及三乙胺(0.166mL，1.190mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液逐滴處理。隨後自冷浴移除反應物且在約25℃下在氮氣下攪拌1.5小時。在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型HPLC(ACN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(13.6mg)。LC-MS滯留時間=1.275min；m/z=540.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例VN-28
向中間物VN-29(0.050g，0.11mmol)與中間物VN-28.1(0.016g，0.118mmol)於乙腈(1mL)中之混合物中添加DBU(0.018mL，0.12 mmol)。在約25℃下攪拌反應混合物3小時。反應物用乙腈(1mL)稀釋且經由製備型HPLC(AcCN/水/NH4OAc)純化，得到標題化合物(9.3mg)。LC-MS滯留時間=1.579min；m/z=510.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-24
向中間物BB-14.6(100mg，0.211mmol)於乙腈(5mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-1.2鹽酸鹽(42.0mg，0.211mmol)及DBU(0.048mL，0.32mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(25mg)。LC-MS滯留時間=1.83min；m/z=580.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 8.09(d, J=4.8Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),6.95-6.85(m,4H),6.61-6.54(m,1H),6.33(d,J=6.0Hz,2H),5.94(tt,J=56.4,4.8Hz,1H),4.65(dd,J=15.6,6.9Hz,1H),4.36-4.21(m,2H),3.23(s,3H),3.17-3.09(m,4H),2.76(dd,J=13.3,6.8Hz,1H),2.58(dd,J=13.6,7.0Hz,1H)。
實例BB-25
向實例ZY-1(80mg，0.14mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加Na2CO3(14.81mg，0.14mmol)，繼而添加碘代甲烷(0.04mL，0.7mmol)，且在室溫下攪拌所得反應物16小時。反應混合物用水淬滅，用DCM(2×25mL)萃取，乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，蒸發且HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10mg)。LC-MS滯留時間=3.27min；m/z=587.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：0.7mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例BB-26
向中間物VN-29(75mg，0.160mmol)及(R)-N,N-二甲基-1-胺磺醯基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(41.3mg，0.160mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.048mL，0.32mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.5mg)。LC-MS滯留時間=1.70min；m/z=595.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,MeOH-d 4)δ 9.38(s,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.98(br.s.,1H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),6.77(t,J=9.2Hz,1H),6.49(d,J=6.5Hz,2H),5.06(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),4.62(dd,J=8.0,5.6Hz,1H),3.42(br.s.,1H),3.36(s,3H),3.25(m,1H),3.13(s,3H),3.06-2.99(dd,J=13.6,9.0Hz,1H),2.97(s,3H),2.82(dd,J=13.6,9.0Hz,1H),2.10-1.90(m,2H),1.80(br.s.,2H)。
實例BB-27
向中間物BB-28.3(75mg，0.17mmol)及(R)-N,N-二甲基-1-胺磺醯基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(43.9mg，0.170mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.034mL，0.34mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.5mg)。LC-MS滯留時間=1.94min；m/z=568.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,MeOH-d 4)δ 7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),6.81(t,J=9.3Hz,1H),6.51(d,J=6.5Hz,2H),5.07(dd,J=7.6,3.2Hz,1H),4.65(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.51-3.40(m,1H),3.25(s,3H),3.25-3.13(m,1H),3.13(s,3H),2.97(s,3H),3.02-2.95(m,1H),2.75(dd,J=13.6,9.0Hz,1H),2.15-1.95(m,2H),1.80(m,2H)。
實例CA-122至CA-158
通用實驗程序
在0℃下向氯磺醯基異氰酸酯(750μL，8.5mmol)於DCM(8.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物ZY-5之HCl鹽(1.4g，3.4mmol)及TEA(950μL，6.8mmol)於DCM(17mL)中之溶液。在氮氣下在0℃下攪拌反應混合物5分鐘，之後添加三乙胺(2.1mL，15mmol)於DCM(8.5mL)中之溶液。隨後將上述反應混合物之一部分(1.0mL，0.10mmol)添加至胺輸入物(0.20mmol)於DCM(0.25mL)中之溶液中，且密封反應容器，且在室溫下震盪1小時。隨後反應混合物用MeOH(0.5mL)稀釋，濃縮至乾燥，溶解於DMF(1mL)中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到下表中之實例(CA-122至CA-158)。
*QC-ACN-AA-XB-管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm
注意：若「TFA」直接以上表中之質量數量存在，則製備型HPLC純化利用TFA緩衝溶離劑，但最終產物之精確TFA組成不確定。
實例GW-21
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(15mg，0.11mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物GW-20.5(40mg，0.11mmol)及TEA(0.018mL，0.11mmol)於DCM(1mL)中之溶液。攪拌反應混合物1分鐘，且隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19mg，0.16mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.04mL，0.21mmol)，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後移除浴液且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(17.3mg)。LC-MS滯留時間=3.03min；m/z=605.20[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-28及實例BB-29
(兩個非對映異構體)
向中間物VN-29(100mg，0.21mmol)及中間物BB-16.5(57.8mg，0.21mmol)於乙腈(5mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(49mg，0.32mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物實例BB-28(22mg，灰白色固體)及實例BB-29(4mg)的兩個非對映異構體。
實例BB-28：LC-MS滯留時間=1.25min m/z=644.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCO2NH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCO2NH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,1H),8.23(br.s.,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.41(d,J=7.0Hz,1H),7.09(br.s.,1H),6.89(br.s.,1H),6.65(t,J=8.9Hz,1H),6.47(m,2H),5.46(d,J=9.5Hz,1H),4.75(dd,J=14.0,6.8Hz,1H),3.56(dd,J=15.8,11.0Hz,1H),3.32(s,3H),3.15(s,3H),3.10-2.90(m,2H),3.03(s,3H),2.90-2.75(br.s.,2H)
實例BB-29：LC-MS滯留時間=1.26min m/z=644.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCO2NH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCO2NH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,1H),8.23(br.s.,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.41(d,J=7.0Hz,1H),7.09(br.s.,1H),6.89(br.s.,1H),6.65(t,J=8.9Hz,1H),6.47(m,2H),5.46(d,J=9.5Hz,1H),4.75(dd,J=14.0,6.8Hz,1H),3.56(dd,J=15.8,11.0Hz,1H),3.32(s,3H),3.15(s,3H),3.10-2.90(m,2H),3.03(s,3H),2.90-2.75(br.s.,2H)
實例GW-22
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(17mg，0.12mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物GW-21.3(45mg，0.12mmol)及TEA(0.02mL，0.1mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22mg，0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.040mL，0.25mmol)，移除浴液且在室溫下繼續攪拌18小時。濃縮反應混合物，使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(4.8mg)。LC-MS滯留時間=2.37min；m/z=591.25[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-30
向中間物BB-17.4及中間物BB-1.2鹽酸鹽(0.019g，0.095mmol)於乙腈(1mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.020mL，0.13mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋，用EtOAc(3×20mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5.76mg)。LC-MS滯留時間=1.02min；m/z=568.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,MeOH-d 4)δ 9.42(br.s.,1H),9.28(s,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.68(br.s,1H),7.56(d,J=6.0Hz,2H),6.93(br.s.,1H),6.81(t,J=9.3Hz,1H),6.48(br.s.,2H),4.51(br.s.,1H),4.25-4.08(m,2H),3.30(s.,3H),3.29(m,2H),2.92(d,J=10.0Hz,1H),2.72(br.s.,1H)。
實例GW-23
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(20.2mg，0.142mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物GW-22.4之HCl鹽(60mg，0.14mmol)及TEA(0.050mL，0.29mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物1分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.21mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.08mL，0.43mmol)，移除浴液且在室溫下繼續攪拌3小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(1.5mg)。LC-MS滯留時間=3.46min；m/z=574.22[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例GW-24
將中間物ZY-5(39mg，0.09mmol)及TEA(0.030mL，0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加至氯磺醯基異氰酸酯之溶液(0.09M於DCM中，1mL，0.09mmol)中，且密封反應混合物並攪拌1分鐘。隨後添加中間物GW-23.5(20mg，0.14mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.050mL，0.28mmol)，移除浴液且在室溫下持續攪拌2小時。濃縮反應混合物，使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(1.4mg)。LC-MS滯留時間=3.10min；m/z=599.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例BB-31
向中間物BB-28.3(80mg，0.18mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(39.8mg，0.200mmol)於乙腈(2mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.041mL，0.27mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(2×25mL)萃取，且乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13.6mg)。LC-MS滯留時間=1.49min；m/z=546.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=4Hz,1H),7.48(d,J=6.02Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(dd,J=7.2,5.2Hz,1H),6.85(br.s.,4H),6.59(tt,J=8.97,2.32Hz,1H),6.40(d,J=6.02Hz,2H),4.63(dd,J=15.2,7.2Hz,1H),4.26(dd,J=17.6,8.4Hz,1H),4.21(dd,J=18.8,7.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.20(s,3H),3.13(t,J=8.53Hz,2H),2.81(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),2.61(dd,J=13.4,6.8Hz,1H)。
實例BB-32
向中間物BB-18.4(120mg，0.25mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(62mg，0.31mmol)於乙腈(10mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.08mL，0.5mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後反應混合物用水(15mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.26mg)。LC-MS滯留時間=1.81min；m/z=572.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例BB-33
向吡咯啶-2-酮(50mg，0.59mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加N-甲基-N-(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺(0.33mL，1.8mmol)，且在室 溫下攪拌反應混合物1小時，且歷經30分鐘之時間段，在減壓下緩慢蒸發，得到殘餘物。使含中間物ZY-5(204mg，0.588mmol)之DCM(1mL)冷卻至0℃，且隨後添加氯磺醯基異氰酸酯(0.052mL，0.588mmol)，繼而添加上述殘餘物之THF(5mL)溶液，且攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用10% MeOH/DCM(2×50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(55mg)。LC-MS滯留時間=1.11min；m/z=538.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.50(s,1H),8.24(d,J=6.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.40(br.s.,1H),7.06-6.99(m,4H),6.48(br.s.,2H),4.34(br.s.,2H),3.69(br.s.,2H),3.22(s,3H),2.81(br.s.,1H),2.51(m,1H),2.25(br.s.,2H),1.84(br.s.,2H)。
實例BB-34
向中間物BB-19.4(85mg，0.15mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(34.6mg，0.174mmol)於乙腈(3mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.033mL，0.22mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混 合物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(2×25mL)萃取，且乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12.17mg)。LC-MS滯留時間=2.08min；m/z=693.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例BB-35
向中間物BB-20.3(100mg，0.210mmol)及中間物BB-1.2鹽酸鹽(41.8mg，0.210mmol)於乙腈(4mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(0.063mL，0.42mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(28mg)。LC-MS滯留時間=1.73min；m/z=582.2[M+]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400 MHZ,MeOH-d 4 )δ 8.02(d,J=4.4Hz.,1H),7.58(d,J=6.5Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),7.06-6.62(m,4H),6.84(t,J=73.6Hz,1H),6.73(t,J=9.2Hz,1H),6.45(d,J=7.3Hz,2H),4.46(t,J=7.2Hz,1H),4.18(dd,J=16.0,6.8Hz,2H),3.23(s,3H),3.16-3.10(m,2H),2.86(dd,J=12.9,6.6Hz,1H),2.63(dd,J=12.6,7.4Hz,1H)。
實例BB-36
向中間物BB-20.3(100mg，0.210mmol)於乙腈(5mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-27.2之TFA鹽(55.9mg，0.210mmol)及DBU(0.095mL，0.630mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題產物(35mg)。LC-MS滯留時間=2.68min；m/z=535.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17(d,J=9.0Hz,2H),7.02-6.95(br.s.,2H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.70(tt,J=8.9,2.3Hz,1H),6.57(t,J=72.0Hz,1H),6.47(dd,J=7.9,2.1Hz,2H),4.71(dd,J=8.16,5.27Hz,1H),3.34(m,4H),3.26(s,3H),2.87(dd,J=13.6,7.2Hz,1H),2.75(dd, J=13.2,6.8Hz,1H),1.19(t,J=7.1Hz,6H)。
實例BB-37
向中間物BB-20.3(50mg，0.11mmol)及DBU(0.016mL，0.11mmol)於乙腈(2mL)中之經攪拌溶液中添加二甲基胺磺醯胺(0.020g，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。經合併之有機層用1.5N HCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(17mg)。LC-MS滯留時間=2.07min；m/z=507.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,MeOH-d 4 )δ 7.27(s,4H),6.91(t,J=73.6Hz,1H),6.82(t,J=7.2Hz,1H),6.54(d,J=6.0Hz,2H),4.60(m,1H),3.26(s,3H),2.96(dd,J=13.3,5.8Hz,1H),2.80(s,6H),2.75(dd,J=13.3,5.8Hz,1H)。
生物學方法
HIV細胞培養分析-由NIH AIDS研究及參考試劑計劃(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)獲得MT-2細胞、293T細胞及NL4-3病毒之前病毒DNA純系。MT-2細胞在補充有10%熱不活化胎牛血清(FBS)、100μg/mL青黴素G及高達100個單位/毫升鏈黴素 (streptomycin)之RPMI 1640培養基中繁殖。293T細胞在補充有10%熱不活化FBS、100μg/mL青黴素G及100μg/mL鏈黴素的DMEM培養基中繁殖。重組NL4-3前病毒純系(其中nef基因之一段經海腎螢光素酶基因置換)用作此等研究中所用的參考病毒。使用得自Mirus Bio LLC(Madison,WI)的Transit-293轉染試劑，經由將重組NL4-3前病毒純系轉染至293T細胞中來製備重組病毒。2-3天後收集上清液且使用螢光素酶活性作為標記、藉由量測螢光素酶活性來滴定MT-2細胞中所存在之病毒量。使用得自Promega(Madison,WI)的EnduRen活細胞受質定量螢光素酶。藉由在化合物之連續稀釋液存在下量測經重組病毒感染4至5天之MT-2細胞中之螢光素酶活性來定量化合物針對重組病毒的抗病毒活性。
50%有效濃度(EC50)藉由使用中值效應方程式之指數形式來計算，其中(Fa)=1/[1+(ED50/藥物濃度)m](Johnson VA,Byington RT.Infectivity Assay.In Techniques in HIV Research.Aldovini A編，Walker BD.71-76.New York：Stockton Press.1990)。
化合物細胞毒性及相應CC50值系使用如抗病毒分析中所描述的相同方案測定，但其中使用未感染的細胞。第4天，藉由使用基於XTT(2,3-雙[2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基]-2H-四唑鎓-5-羧基苯胺內鹽)之比色分析(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)來評估未感染之MT2細胞的細胞毒性。
化合物顯示抗病毒活性，如下表1中所描繪。活性等於A係指化合物具有100nM之EC50，而B及C表示化合物具有100nM與1μM之間(B)或>1μM(C)的EC50。
本發明不限於前述說明性實例且該等實例應在所有方面視為說 明性及非限制性的，應參考隨附申請專利範圍而非前述實例，且因此意欲包涵屬於申請專利範圍之等效物之意義及範圍內的所有變化。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽， 其中：R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基芳基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及-烷基CO(Rx)；其中該雜環基經由碳原子連接至母分子，且另外其中該等R1a及R1b基團經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、羧酸、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、雜環基烷基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-烷基、-NHCO2烷基、-NHSO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；或R1a及R1b與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-烷基、-N(Ry)CO2烷基、-N(Ry)SO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；R2為-H、C1-C4烷基或C3-C4環烷基； R3為-H、C1-C4烷基或C3-C4環烷基；R4為-H、烷基、芳基、C5-C10雙環烷基、C3-C7環烷基或雜芳基，其具有0-4個獨立地選自以下各者之基團：烯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、苯甲氧基、羧醯胺、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-NHCO(烷基)、-SO2(Rx)、-OH及-CH2OH；R5及R6獨立地為H或烷基，或R5及R6與其所連接之原子一起形成C3-C4環烷基；R7為-H、烷基、芳基、雜環基或C3-C7環烷基，其中該芳基或雜環基經0-3個選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、-SO2N(烷基)2、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；R8為-H、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基烯基或芳氧基烷基；或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、-SO2N(烷基)2、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；Rx為二烷基胺或含氮雜環，其經由氮原子連接至母片段；且各Ry獨立地為氫、烷基、鹵烷基或芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳烷基及-烷基CO(Rx)，其中該雜芳基經由碳原子連接至母結構。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、苯基、聯苯、萘、二氫茚、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯并噻唑、苯并咪唑、1,3-二氫苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、- CH2CO(Rx)及連接至以下基團中任一者之烷基部分：苯基、聯苯、吡啶基、喹啉、苯并咪唑、咪唑、異噻唑、吡唑、噻唑、吲唑、三唑及三唑酮。
  4. 如請求項2之化合物，其中R1a及R1b各自獨立地經至少一個選自以下各者之成員取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、苯基、噻唑、吡唑、苯氧基、噁唑、吡咯、苯甲氧基、吡啶基烷基、甲基胺基甲酸根、氰基、乙醯胺、嗎啉-4-基磺醯基、吡咯啶-1-基磺醯基、哌啶-1-基磺醯基、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2及-COCH3。
  5. 如請求項3之化合物，其中R1a及R1b各自獨立地經至少一個選自以下各者之成員取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、苯基、噻唑、吡唑、苯氧基、噁唑、吡咯、苯甲氧基、吡啶基烷基、甲基胺基甲酸根、氰基、乙醯胺、嗎啉-4-基磺醯基、吡咯啶-1-基磺醯基、哌啶-1-基磺醯基、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2及-COCH3。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1a及R1b與其所連接之氮結合在一起形成雜環，且其中該雜環具有1-3個環，總共含4-14個碳原子及至少一個內部氮原子及視情況存在之至少一個選自氧及硫之原子。
  7. 如請求項6之化合物，其中所形成之雜環將選自四氫喹啉、氮雜四氫喹啉、二氮雜四氫喹啉、四氫異喹啉、吲哚啉、氮雜吲哚啉、二氮雜吲哚啉、吲哚、氮雜吲哚、二氮雜吲哚、吲唑、咔唑、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]。
  8. 如請求項6之化合物，其中所形成之雜環經至少一個選自以下各者之成員取代：苯基、胺基烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、吡啶、磺醯基烷基、-CO2NMe2及氰基。
  9. 如請求項7之化合物，其中所形成之雜環經至少一個選自以下各者之成員取代：苯基、胺基烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、吡啶、磺醯基烷基、-CO2NMe2及氰基。
  10. 如請求項2之化合物，其中該R1a及R1b中之至少一者為苯基。
  11. 如請求項10之化合物，其中該苯基經至少一個選自以下各者之成員取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、苯基、噻唑、吡唑、苯氧基、噁唑、吡咯、苯甲氧基、吡啶基烷基、甲基胺基甲酸根、氰基、乙醯胺、嗎啉-4-基磺醯基、吡咯啶-1-基磺醯基、哌啶-1-基磺醯基、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2及-COCH3。
  12. 一種式II化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中：R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基芳基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及-烷基CO(Rx)；其中該雜環基經由碳原子連接至母分子，且另外其中該等R1a及R1b基團經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、羧酸、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、雜環基烷基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、 -烷基-雜芳基、-CO-烷基、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-烷基、-NHCO2烷基、-NHSO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；或R1a及R1b與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-烷基、-N(Ry)CO2烷基、-N(Ry)SO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；R2為-H、C1-C2烷基或C3-C4環烷基；R3為-H或C1-C4烷基；R4為芳基、C5-C10雙環烷基、C3-C7環烷基或雜芳基，其具有0-4個獨立地選自以下各者之基團：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷基及鹵烷基氧基；R7為芳基、雜環基或C3-C7環烷基，其中該芳基或雜環基經0-3個選自以下各者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、-SO2N(烷基)2、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；R8為烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基烯基或芳氧基烷基；Rx為二烷基胺或含氮雜環，其經由氮原子連接至母片段；且各Ry獨立地為氫、烷基、鹵烷基或芳基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R2及R3各為-H。
  14. 如請求項12之化合物，其中R4為芳基。
  15. 一種式III化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中：R1a及R1b各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基芳基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及-烷基CO(Rx)；其中該雜環基經由碳原子連接至母分子，且另外其中該等R1a及R1b基團經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、羧酸、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、雜環基烷基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-烷基、-NHCO2烷基、-NHSO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；或R1a及R1b與其所連接之氮原子一起形成雜環，其經0-4個獨立地選自以下各者之基團取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基硫氧基、苯甲氧基、炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-烷基-雜芳基、-CO-烷基、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-烷基、-N(Ry)CO2烷基、-N(Ry)SO2-烷基、-OCH2-芳基、-SO2-烷基、-SO2-N(Ry)2及-SO2-雜環基；R2為-H或C1-C2烷基；R4為芳基或雜芳基，其具有0-3個獨立地選自以下各者之基團：烷氧基、烷基、氰基或鹵基；R7為芳基、雜環基，其中該芳基或雜環基經0-3個選自以下各 者之基團取代：-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)2、-NHCO2-烷基、-CONH2、-CN、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；R8為烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基烯基或苯甲氧基烷基；Rx為二烷基胺或含氮雜環，其經由氮原子連接至母片段；且各Ry獨立地為氫、烷基、鹵烷基或芳基。
  16. 如請求項15之化合物，其中R2為-H。
  17. 如請求項15之化合物，其中該芳基為苯基。
  18. 如請求項15之化合物，其中R8為烷基。
  19. 一種組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
  20. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療HIV感染用之藥劑。
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