TW201702215A - 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 - Google Patents

人類免疫不全病毒複製之抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201702215A
TW201702215A TW105112709A TW105112709A TW201702215A TW 201702215 A TW201702215 A TW 201702215A TW 105112709 A TW105112709 A TW 105112709A TW 105112709 A TW105112709 A TW 105112709A TW 201702215 A TW201702215 A TW 201702215A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
etoac
group
independently selected
independently
Prior art date
Application number
TW105112709A
Other languages
English (en)
Inventor
約翰Ａ 班德
歐瑪Ｄ 洛裴茲
范恩Ｎ 恩古顏
忠 楊
向東 王
敢 王
尼可拉斯Ａ 明威
布蘭特Ｒ 班諾
羅伯特Ａ 佛德爾
馬柯南 貝雷瑪
史林維桑 薩伽瑟盧帕斯
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 必治妥美雅史谷比公司
Publication of TW201702215A publication Critical patent/TW201702215A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C12N7/04—Inactivation or attenuation; Producing viral sub-units
    • C12N7/06—Inactivation or attenuation by chemical treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16061—Methods of inactivation or attenuation
    • C12N2740/16063—Methods of inactivation or attenuation by chemical treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明闡述用於治療人類免疫不全病毒(HIV)感染的式I-VI化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽；及組合物及方法。式I例示如下： □

Description

人類免疫不全病毒複製之抑制劑 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2015年4月23日申請之美國臨時申請案第62/151,790號之權益，該申請案以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於用於治療人類免疫不全病毒(HIV)感染之化合物、組合物及方法。更特定言之，本發明提供新穎的HIV抑制劑、含有此類化合物之醫藥組合物及使用此等化合物治療HIV感染的方法。本發明亦關於製得下文中所描述之化合物的方法。
後天免疫不全症候群(AIDS)為HIV感染之結果。其仍為重大的醫學問題，在2011年末，全世界感染的人估計有3400萬，其中330萬人年齡不到15歲。2011年，出現250萬新的感染，且170萬死於因HIV/AIDS所致的併發症。
針對HIV感染個體的當前療法係由核准之抗逆轉錄病毒藥劑之組合組成。逾24種藥物當前已核准用於HIV感染，其為單一藥劑或固定的劑量組合或單一錠劑方案，後兩者含有2至4種經核准的藥劑。此等藥劑屬於多種不同類別，靶向病毒酶或病毒複製週期期間的病毒蛋白質功能。因此，藥劑分類為核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶抑制劑(INI)或 進入抑制劑(一者(馬拉維若(maraviroc))靶向宿主CCR5蛋白質，而另一者(恩夫韋地(enfuvirtide))為靶向病毒gp160蛋白質之gp41區域的肽)。另外，無抗病毒活性的藥物動力學增強劑(亦即考比西他(cobicistat)，其可以商品名TYBOSTTM(考比西他)錠劑購自Gilead Sciences,Inc.)最近已核准與可受益於強化之抗逆轉錄病毒藥劑(ARV)組合使用。
儘管藥劑與藥物組合提供，但醫學上仍需要新穎的抗逆轉錄病毒藥劑，原因部分地為需要長期給藥來對抗感染。與長期毒性有關的重要問題已有記載，從而產生解決及預防此等共同罹病(例如CNS、CV/代謝、腎疾病)的需要。此外，由於耐藥性病毒株的存在或出現或由於藥物假期所致的非順應性或不良副作用，當前療法的失敗率升高繼續成為問題。舉例而言，儘管存在療法，但據估計，接受組合療法之個體63%仍存在病毒血症，因為其病毒負荷>500個複本/毫升(Oette,M,Kaiser,R,Däumer,M，等人Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing.J Acq Imm Def Synd 2006；41(5)：573-581)。在此等患者當中，76%具有對一或多個類別之抗逆轉錄病毒藥劑具有耐藥性的病毒。因此，需要更容易服用的新穎藥物，其對耐藥性的發展具有較高遺傳學障礙且具有優於當前藥劑的經改良之安全性。在此選擇陣容中，可作為較佳高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)方案之一部分使用的新穎MOA由於其有效對抗對當前藥劑具耐藥性之病毒而仍能起主要作用。
某些治療性化合物揭示於WO 2013/006738、WO 2014/110298及WO 2014/134566中。
在此項技術中現需要的是具有新穎性且適用於治療HIV的其他化合物。另外，此等化合物可合乎需要地提供醫藥用途上的優勢，例如 在其作用機制、結合、抑制功效、標靶選擇性、溶解性、安全概況或生物可用性方面。亦需要利用此等化合物之新穎調配物及治療方法。
本發明涵蓋例如闡述於以下式I及式II-VI(下文中所描述)中之本發明化合物，包括醫藥學上可接受之鹽；其醫藥組合物；及其在抑制HIV及治療感染有HIV或AIDS之彼等者方面的用途。
本發明之一個態樣涵蓋式I化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中：A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基； p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C2-C4(二烷基胺)或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自：
其中X及X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式I中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；R2a及R2b獨立地選自氫、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C5炔基及C3-C4環烷基，且各自視情況經1至3個選自以下各者之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基及C1-C2鹵基烷氧基；G及G'各自獨立地選自；
及 各Y獨立地為氧或硫； 各J為一鍵或獨立地選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；各R5獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵素、C2-C5雙環烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；各r獨立地為0至5；各R6獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；各L獨立地選自五員或六員雜芳基環；各R7獨立地選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、-OH、-C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2及視情況經1至2個鹵素取代之C2-C6炔烴；各s獨立地為0至4；E及E'各自獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C8雙環烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜環基及含有以下基團中任一者之C1-C2烷基：C5-C8雙環烷基、C3-C7環烷基、芳基及雜環基；R3a及R3b各自獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'各自獨立地為0至5；其中「X」、「X1」或N中之每一者與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
在本發明之一態樣中，A為一鍵且X及X1中之至少一者獨立地選自：
在本發明之一態樣中，A選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵。在本發明之一態樣中，X及X1中之至少一者為一鍵。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
另外，本發明提供一或多種治療HIV感染之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。
亦提供一或多種用於製得本發明化合物之方法作為本發明的一部分。
本發明係針對此等以及下文所描述之其他重要目的。
除非上下文另外規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
在所有情形中，在既定基團提及存在超過一次之情況下，如同NHCON(烷基)2或二烷基胺中之烷基，應理解，可彼此獨立地選擇分子中之基團的重複形式。
適當時，當未指定取代基時，應理解其為氫。
除非本申請案中別處另外明確闡述，否則以下術語應具有以下意義：「烯基」意謂由2至10個碳與至少一個雙鍵構成且視情況經0-3個 鹵基或烷氧基取代之直鏈或分支鏈烷基。
「烯基氧基」意謂藉由氧原子連接至母結構之烯基。
「烷氧基」意謂藉由氧原子連接至母結構之烷基。
「烷氧基羰基」意謂藉由羰基部分連接至母結構之烷氧基。
「烷基」意謂由1至10個碳，且較佳1至6個碳構成之直鏈或分支鏈飽和烴。
「烷基硫氧基」或「烷基-S-」意謂經由硫原子連接至母結構之烷基。
「炔醇」意謂含有參鍵及醇基兩者之烴。
「炔基」意謂由2至10個碳，較佳3至6個碳構成、含有至少一個參鍵且視情況經0-3個鹵基或烷氧基取代之直鏈或分支鏈烷基。
「芳基」意謂由1-3個稠合及/或鍵結且至少一個或其組合為芳族的環構成之碳環基。非芳族碳環部分存在時，將包含C3至C7烷基。芳族基之實例包括(但不限於)苯基、聯苯、環丙基苯基、茚滿、萘及四氫萘。芳基可經由基團中之任何可取代碳原子連接至母結構。
「芳基烷基」為連接至1至2個芳基且經由烷基部分連接至母結構之C1-C5烷基。實例包括(但不限於)-(CH2)nPh(其中n=1-5)、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。
「芳氧基」為藉由氧連接至母結構之芳基。
「氮雜吲哚啉」意謂吲哚啉之芳族「CH」部分中之一者經氮原子取代。
「氮雜四氫喹啉」意謂四氫喹啉之任何芳族CH部分經氮原子取代。
「苯甲氧基」意謂苯甲基經由氧原子連接至母結構。苯甲基部分之苯基可視情況經1-3個獨立地選自以下各者之群的部分取代：烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基及氰基。
「Cx-Cy」符號指示由「x」與「y」之間的碳編號構成之結構元素。舉例而言，「C5-C10雙環烷基」意謂由5至10個碳構成之雙環環系統，其中該等環以稠合、螺接或橋接方式連接；C5-C10雙環烷基之一個實例包括(但不限於)雙環[2.2.2]辛烷。類似地，「C3-C4環烷基」為由3至4個碳構成之單環環系統之子集。
「環烷基」意謂由3至7個碳構成之單環環系統。
「氰基」係指-CN。
「二氮雜吲哚」意謂吲哚之6員環中之任何兩個「CH」部分經氮原子取代。
「二氮雜吲哚啉」意謂吲哚啉之任何兩個芳族「CH」部分經氮原子取代。
「二氮雜四氫喹啉」意謂四氫喹啉之任何兩個芳族CH部分經氮原子取代。
「鹵基」或「鹵素」係指-F、-Cl、-Br或-I。
「鹵烷基」意謂經一至六個鹵素原子之任何組合取代的烷基。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」意謂經由氧原子連接至母結構之鹵烷基。
「羥基」係指-OH。
「雜芳基」為如下文所定義之雜環基之子集且由1-3個環構成，其中至少一個環或其組合為芳族的，且該芳族基含有至少一個選自氧、氮或硫之群的原子。
「雜環基或雜環」意謂具有1-3個環之環基，其由碳及至少一個獨立地選自氧、氮及硫之群的其他原子構成。該等環可經由直接或螺接連接來橋接、稠合及/或鍵結，視情況其中一個環或其組合為芳族的。實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、聯嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、哌嗪、吡唑、噻吩、咪唑、異噁唑、吲哚、1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻 二唑2,2-二氧化物、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、咪唑啶-2-酮、2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮、喹喏啉-2,3(1H,4H)-二酮、3-羥基喹喏啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁唑酮、苯并異噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯、吲唑、苯并咪唑、喹喏啉、氮雜吲哚、氮雜環丁烷、苯并噻吩、苯并噁唑、色滿、二氫苯并呋喃、二氫-苯并[1,4]噁嗪、2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物、呋喃基苯基、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲哚啉、異喹啉、異喹啉酮、異噻唑啶1,1-二氧化物、嗎啉、噁二唑-苯基、苯基氮雜環丁烷、哌啶、吡啶基苯基、吡咯啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、三唑或三唑酮。除非另外具體闡述，否則雜環基可經由基團中之任何適合的原子連接至母結構從而產生穩定化合物。
應理解，所提及之雜環實例之子集涵蓋區位異構體。舉例而言，「氮雜吲哚」係指以下區位異構體中之任一者：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶及1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。
「雜環基烷基」為經由烷基連接至母結構之雜環基部分。
「-SO2N-雜環基」意謂經由其氮連接至SO2(其轉而連接至母結構)之含氮雜環。
「四氫喹啉」意謂1,2,3,4-四氫喹啉。
藉由化學圖說明的在多環系統(例如雙環環系統)上之可變位置處鍵結的取代基意欲鍵結至其經描繪以附接之環。括號或多括號內的術語意欲向熟習此項技術者闡明鍵結關係。舉例而言，諸如((R)烷基)之術語意謂進一步經取代基R取代之烷基取代基；術語「-CO-(C1-C4烷基)」意謂由一至四個碳構成之烷基經由羰基連接至母結構；且術語「C2-C4(二烷基胺)」意謂由總共2至4個碳構成之二烷基胺部分。此 外，熟習此項技術者應認識到，本發明化合物可具有如例如式I-VI中所闡述之多種取代基，達到取代在化學上為可能的程度。舉例而言，熟習此項技術者應認識到，當式I中之「A」為一鍵時，則「p」必須為「0」以使得R1不存在。
本文未具體闡述之彼等術語應具有此項技術中通常所瞭解且接受的意義。
本發明包括化合物之所有醫藥學上可接受之鹽形式。醫藥學上可接受之鹽為相對離子對化合物之生理學活性或毒性無顯著影響且本身充當藥理學等效物的鹽。此等鹽可根據常見有機技術、採用市售試劑製得。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及羥萘甲酸鹽。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、苄星青黴素(benzathine)、鉍、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4-苯基環已胺、哌嗪、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅。
本發明之一些化合物以立體異構形式存在。本發明包括化合物之所有立體異構形式，包括對映異構體及非對映異構體。製得及分離立體異構體之方法為此項技術中已知的。本發明包括化合物之所有互變異構形式。本發明包括滯轉異構體及旋轉異構體。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之方法，使用經適當同位素標記之試劑代替原來採用之未經標記之試劑來製備。此類化合物可具有多種潛在用 途，例如在測定生物活性時用作標準物及試劑。在穩定同位素之情況下，此類化合物可具有有利地改良生物學、藥理學或藥物動力學特性之可能性。
在本發明之一態樣中，提供一種式II化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基； Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X、X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式II中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羥基、鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；G及G'各自獨立地選自
及 各Y獨立地為氧或硫；各J獨立地為一鍵或選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；各R5獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、C1-C4烷基、鹵素、C2-C5雙環烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；各r獨立地為0至5； 各R6獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；各L獨立地選自五員或六員雜芳基環；各R7獨立地選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、-OH、-C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)及-SO2N(C1-C3烷基)2及視情況經1至2個鹵素取代之C2-C6炔烴；各s獨立地為0至4；M及M'獨立地選自C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C5-C8雙環烷基、C3-C7環烷基、芳基及雜環基；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'各自獨立地為0至5；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X、X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式III中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個 R4形成環；J及J'獨立地為一鍵或獨立地選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧烷基)、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；各r及r'獨立地為0至4；R6a及R6b各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'獨立地為0至4；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中A選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2個環之芳基、C3-C6環烷基、-CO-、具有1至2個環之雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基及-N(Rxa)2； p為0至4；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羥基或鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個「R4」形成環；且n為0至2。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中A選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2個環之芳基、C3-C6環烷基、-CO-、具有1至2個環之雜環基、氮、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自以下各者之群：氫、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基及-N(Rxa)2；p為0至4；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羥基或鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個「R4」形成環；且n為0至2。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、鹵素、-CN及-OH；q及q'獨立地為0至3；J及J'獨立地選自1-2環芳基及1-2環雜芳基；R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、C3-C4環烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH及雜環基； r及r'獨立地為0至4；且R6a及R6b獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C3-C4環烷基，且視情況，各經鹵素取代。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯基、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素及-CN；q及q'獨立地為0至3；J及J'獨立地選自1-2環芳基及1-2環雜芳基；R5a及R5b獨立地選自以下各者之群：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、C3-C4環烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH及雜環基；r及r'獨立地為0至4；且R6a及R6b獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C3-C4環烷基，且視情況，各經鹵素取代。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中A選自CO、氮、硫、氧、(CH2)t(其中t=1-4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、-OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、環戊基、環己基、苯基、聯苯、吡啶、嘧啶、聯嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、哌嗪、吡唑、噻吩、咪唑、異噁唑、吲哚、1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、咪唑啶-2-酮、2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮、喹喏啉-2,3(1H,4H)-二酮、3-羥基喹喏啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及二茂鐵；各R1獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C4羥烷基、OH、CO2H、氰基、鹵素、C1-C2鹵烷氧基、胺及乙醯胺； p為0至4；R4選自氫、C1-C2烷基或苯甲基；且n為0至2。
在本發明之一態樣中，提供一種式III化合物，其中各R3a及R3b獨立地選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2鹵烷氧基；q及q'獨立地為0至2；J及J'各自獨立地選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁唑酮、苯并異噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯、吲唑、苯并咪唑及喹喏啉；R5a及R5b各自選自氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2鹵烷基、甲基胺基甲酸根、苯甲基、嗎啉基、鹵素及CN；r及r'獨立地選自0至2；且R6a及R6b獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及C1-C4烯基。
在本發明之一態樣中，提供一種式IV化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中 A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、-C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段。
X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X、X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式IV中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；J及J'獨立地為一鍵或選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基； 各R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧烷基)、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4環烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；r及r'獨立地為0至4；L及L'獨立地選自五員或六員雜芳基環；各R7a及R7b獨立地選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、-OH、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)及-SO2N(C1-C3烷基)2及視情況經1至2個鹵素取代之C2-C6炔烴；s及s'獨立地為0至4；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'獨立地為0至4；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
在本發明之一態樣中，提供一種式IV化合物，其中A選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2個環之芳基、C3-C6環烷基、-CO-、具有1至2個環之雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自以下各者之群：氫、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2- 雜環基及-N(Rxa)2；p為0至4；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；n為0至2；且各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、鹵素、-CN及-OH；且q及q'獨立地選自0至3。
在本發明之一態樣中，提供一種式IV化合物，其中J及J'獨立地選自1-2環芳基及1-2環雜芳基；R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、C3-C4環烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH及雜環基；r及r'獨立地為0至4；L及L'獨立地選自含有至少一個氮原子之五員或六員雜芳基環且部分經由相鄰碳原子連接至中心母結構；且R7a及R7b各自獨立地選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、OH、視情況經1至2個鹵素取代之C2-C5炔烴、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)及-SO2N(C1-C3烷基)2。
在本發明之一態樣中，提供一種式IV化合物，其中A選自CO、氮、硫、氧、(CH2)t(其中t=1-4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、-OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、環戊基、環己基、苯基、聯苯、吡啶、嘧啶、聯嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、哌嗪、吡唑、噻吩、咪唑、異噁唑、吲哚、1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧 化物、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、咪唑啶-2-酮、2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮、喹喏啉-2,3(1H,4H)-二酮、3-羥基喹喏啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及二茂鐵；各R1獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C4羥烷基、OH、CO2H、氰基、鹵素、C1-C2鹵烷氧基、胺及乙醯胺；p為0至4；R4選自氫、C1-C2烷基或苯甲基；n為0至2；各R3a及R3b獨立地選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2鹵烷氧基；且q及q'各自獨立地為0至2。
在本發明之一態樣中，提供一種式IV化合物，其中J及J'各自獨立地選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁唑酮、苯并異噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯、吲唑、苯并咪唑及喹喏啉；R5a及R5b各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2鹵烷基、甲基胺基甲酸根、苯甲基、嗎啉基、鹵素及CN；r及r'獨立地為0至2；且L及L'獨立地選自經由相鄰碳原子連接至中心母結構之吡啶或咪唑環；且R7a及R7b中之每一者獨立地選自氫、視情況經1至2個鹵素取代之C2-C5炔烴或C2-C5炔醇。
在本發明之一態樣中，提供一種式V化合物，包括其醫藥學上可 接受之鹽：
其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、-C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X及X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式V中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；J及J'獨立地為一鍵或選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、C1-C4烷基、鹵素、C3-C4環烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；r及r'獨立地為0至4；R6b選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；L選自五員或六員雜芳基環；R7a選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、OH、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)及-SO2N(C1-C3烷基)2及視情況經1至2個鹵素取代之C2-C6炔烴；各s獨立地為0至4；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1- C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'獨立地為0至4；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
在本發明之一態樣中，提供一種式VI化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：
其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、-C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5； Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X及X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式VI中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自C1-C3烷基、C1-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；J'為一鍵或選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；R5b選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧烷基)、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；r'為0至4；R6b選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；Q為一鍵或選自雜環及-CON(C1-C3烷基)2，視情況兩個烷基與其所連接之氮原子一起形成雜環；R8選自氫、C1-C2烷基及C1-C2烷基-S-；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1- C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'獨立地為0至2；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
在本發明之一態樣中，提供一種組合物之化合物，該組合物包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
在本發明之一態樣中，提供一種治療HIV感染之治療方法的方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。
較佳本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)選自以下各者之群：
其他較佳化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)選自以下各者之群：
一種化合物，其選自以下各者之群
醫藥組合物及使用方法
本文中所描述且闡述之本發明化合物一般以醫藥組合物形式提供。此等組合物包含治療有效量之式I-VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑且可含有習知賦形劑及/或稀釋劑。治療有效量為提供有意義之患者益處所需要之量。醫藥學上可接受之載劑為安全性概況可接受之彼等習知的已知載劑。組合物涵蓋所有常見固體及液體形式，包括膠囊、錠劑、口含錠及散劑以及液體懸浮液、糖漿、酏劑及溶液。使用可用調配技術及一般用於組合物之賦形劑(諸如黏合劑及濕潤劑)及媒劑(諸如水及醇)製得組合物。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)。
固體組合物通常依劑量單位調配且每劑量提供約1至1000mg活性成分的組合物較佳。一些劑量實例為1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。一般而言，其他抗逆轉錄病毒劑將以與臨床上使用之類別的試劑類似的單位範圍存在。典型地，此範圍為約0.25-1000毫克/單位。
液體組合物通常在劑量單位範圍內。一般而言，液體組合物將在約1-100mg/mL單位劑量範圍內。一些劑量實例為1mg/mL、10 mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。一般而言，其他抗逆轉錄病毒劑將以與臨床上使用之類別的試劑類似的單位範圍存在。典型地，此範圍為約1-100mg/mL。
本發明涵蓋所有習知投與方式；經口及非經腸方法較佳。一般而言，給藥方案將與臨床上使用之其他抗逆轉錄病毒劑類似。典型地，日劑量將為每天每公斤體重約1-100毫克。一般而言，經口投與需要較多化合物且非經腸投與需要較少化合物。然而，特定的給藥方案將由醫師使用合理醫學判斷決定。
本發明化合物合乎需要地具有對抗HIV的活性。因此，本發明之另一態樣為一種用於治療人類患者之HIV感染的方法，其包含投與治療有效量之式I-VI化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
本發明亦涵蓋以組合療法給予化合物之方法。亦即，化合物可與適用於治療AIDS及HIV感染的其他藥劑聯合但分別使用。化合物亦可以組合療法使用，其中化合物與一或多種其他藥劑在物理上一起以固定劑量組合(FDC)。此等試劑中之一些包括HIV連接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、出芽及成熟抑制劑、免疫調節劑及抗感染劑。在此等組合方法中，式I-VI化合物一般將以每天每公斤體重約1-100毫克之每日劑量聯合其他藥劑給予。其他藥劑一般將以治療使用量給予。然而，特定的給藥方案將由醫師使用合理醫學判斷決定。
如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解，涉及投與式I-VI化合物與至少一種抗HIV藥劑之「組合」、「共投與」、「並行」及類似術語意謂該等組分為組合抗逆轉錄病毒療法或HAART之一部分。
因此，如上文所述，本文中涵蓋式I-VI化合物與適用於治療 AIDS之一或多種藥劑之組合。舉例而言，本發明化合物可有效地與有效量之AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗(諸如以下非限制性表中之彼等物)組合投與，不論在曝露前及/或曝露後之時段投與：
抗病毒劑
如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解，「治療有效」意謂提供有意義患者益處所需之藥劑之量。一般而言，治療上有效之治療之目標包括抑制病毒負荷、恢復及保持免疫功能、改善生活品質及減少HIV相關罹病率及死亡率。
如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解，「患者」意謂感染有HIV病毒及適於治療之個人。
如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解使用「治療」、「療法」、「方案」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」及相關術語。
合成方法
根據各種態樣之本發明化合物可藉由此項技術中可獲得的各種方法，包括特定實例中所遵循之以下流程的方法製得。適用於製得本發明化合物之起始物質容易商購得到或可容易由熟習此項技術者製備得到。合成流程中所示的結構編號及變量編號可能與申請專利範圍或說明書其餘部分之結構或變量編號不同，且不應混淆。流程中之變量僅意欲說明如何製得本發明之一些化合物。
流程中所使用之縮寫一般遵循此項技術中所用的約定。實例中所用的一些特定化學縮寫定義如下：「DMF」為N,N-二甲基甲醯胺；「MeOH」為甲醇；「Ar」為芳基；「TFA」為三氟乙酸；「BOC」為第三丁氧基碳酸酯；「DMSO」為二甲亞碸；「h」為小時；「rt」為室溫或滯留時間(上下文將指示)；「min」為分鐘；「EtOAc」為乙酸乙酯；「THF」為四氫呋喃；「Et2O」為乙醚；「DMAP」為4-二甲胺基吡啶；「DCE」為1,2-二氯乙烷；「ACN」為乙腈；「DME」為1,2-二甲氧基乙烷；「HATU」為(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)；「DIEA」為二異丙基乙胺。
如本文所使用之某些其他縮寫定義如下：「1×」為一次，「2×」為兩次，「3×」為三次；「℃」為攝氏度；「eq」為當量；「g」為公克；「mg」為毫克；「L」為公升；「mL」為毫升；「μL」為微升；「N」為當量濃度；「M」為莫耳濃度；「mmol」為毫莫耳；「min」為分鐘；「h」為小時；「rt」為室溫；「RT」為滯留時間；「atm」為大氣壓；「psi」為磅/平方吋；「conc.」為濃縮物；「sat」或「sat'd」為飽和；「MW」為分子量；「mp」為熔點；「ee」為對映異構體過量；「MS」或「Mass Spec」為質譜；「ESI」為電噴霧電離質譜；「HR」 為高分辨率；「HRMS」為高分辨率質譜；「LCMS」為液相層析質譜；「HPLC」為高壓液相層析；「RP HPLC」為逆相HPLC；「TLC」或「tlc」為薄層層析；「NMR」為核磁共振光譜；「1H」為質子；「δ」為delta；「s」為單峰；「d」為二重峰；「t」為三重峰；「q」為四重峰；「m」為多重峰；「br」為寬；「Hz」為赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者熟悉的立體化學名稱。
實例
以下實例僅為了說明而提供且不應理解為限制本發明之範疇。某些實驗中(諸如實例151中)所提及之2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶反應物對於製備該實例而言不需要，但為方便起見，出於在相同反應罐中製備合成本發明化合物不需要的替代組類似物之目的而包括在內。
中間物1
將HATU(1.52g，4.01mmol)添加至4-甲氧基-N-甲基苯胺(500mg，3.64mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(1.06g，4.01mmol)於DMF(20mL)及DIPEA(1.27mL，7.29mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物且隨後將粗油分配於EtOAc(約60mL)與1/2飽和NaHCO3(水溶液)(約60mL)之間。有機組分用鹽水(約40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(80g SiO2，10-40% EtOAc/己烷)純化殘餘油，得到呈澄清琥珀色黏性油狀之中間物1(1.34g)。LC-MS滯留時間=3.17min；m/z=285.3[M+H-Boc]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 2.0×50mm 3μm。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B =5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.25-7.20(m,3H),7.03-6.64(m,6H),5.20(d,J=8.8Hz,1H),4.53(app q,J=7.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.18(s,3H),2.89(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.71(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物2
使用針對中間物1所描述之程序製備化合物，其中使用(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸替代(S)-2-((第三丁氧基羰基)-胺基)-3-苯基丙酸。LC-MS滯留時間=1.74min；m/z=407.4[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.25-7.20(m,3H),7.00-6.66(m,6H),5.20(d,J=9.0Hz,1H),4.58-4.48(m,1H),3.82(s,3H),3.18(s,3H),2.89(dd,J=13.2,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=13.1,6.8Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物3
使用針對中間物1所描述之程序製備化合物，其中使用4-甲氧基苯胺替代4-甲氧基-N-甲基苯胺。LC-MS滯留時間=1.71min；m/z= 393.4[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.68(br.s.,1H),7.35-7.22(m,7H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),5.24(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),3.78(s,3H),3.15(d,J=6.8Hz,2H),1.43(s,9H)。
中間物4
將4M HCl(15mL，60mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物1(1.34g，3.49mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物，得到中間物4之HCl鹽(1.11g)，其不經另外純化即使用。LC-MS滯留時間=2.33min；m/z=285.2[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 2.0×50mm 3μm。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物5
使用針對中間物4所描述之程序製備化合物，其中使用中間物2替代中間物1。LC-MS滯留時間=1.15min；m/z=285.3[M+H]+。(管 柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物6
使用針對中間物4所描述之程序製備化合物，其中使用中間物3替代中間物1。LC-MS滯留時間=1.12min；m/z=271.3[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物7
將HATU(725mg，1.91mmol)添加至4-乙氧基-N-乙基苯胺(300mg，1.82mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(506g，1.91mmol)於DMF(10mL)及DIPEA(0.63mL，3.6mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物且隨後將粗油分配於EtOAc(約60mL)與飽和NaHCO3(水溶液)(約50mL)之間。有機組分用鹽水(約50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使用Biotage Horizon(40g SiO2，15-40% EtOAc/己烷)純化殘餘油，得到呈固化灰白色泡沫狀之中間物7(632mg)。LC-MS滯留時間=1.75 min；m/z=413.3[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.26-7.20(m,4H),7.05-6.69(m,5H),5.19(d,J=8.3Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.75(dq,J=13.6,7.0Hz,1H),3.61-3.48(m,1H),2.91(dd,J=13.2,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=12.5,6.5Hz,1H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.38(s,9H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)
中間物8
將4M HCl(1.04mL，4.15mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物7(684mg，1.66mmol)於THF(2.2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加額外含4M HCl之1,4-二噁烷(1.5mL)，且持續攪拌隔夜。在高真空下濃縮反應混合物，得到呈固化泡沫狀之中間物8之HCl鹽(632mg)，其不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=1.24min；m/z=625.5[2M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物9
使用針對中間物4之製備所描述之程序製備化合物，其中4-甲氧基-N-甲基苯胺替換為N-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-胺。LC-MS滯留時間=1.16min；m/z=299.3[2M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物10
使用針對中間物4之製備所描述之程序製備化合物，其中4-甲氧基-N-甲基苯胺替換為2,5-二甲基-4-甲氧基-N-甲基苯胺。LC-MS滯留時間=1.29min；m/z=313.4[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物11
使用針對中間物4之製備所描述之程序製備化合物，其中4-甲氧 基-N-甲基苯胺替換為4-甲氧基-2-甲基-N-甲基苯胺。LC-MS滯留時間=1.19min；m/z=299.4[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物12
使用針對中間物4之製備所描述之程序製備化合物，其中4-甲氧基-N-甲基苯胺替換為3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯胺。LC-MS滯留時間=1.16min；m/z=345.4[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物13
使用針對中間物4之製備所描述之程序製備化合物，其中(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸替換為(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸。LC-MS滯留時間=2.98min；m/z=321.1[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.41(br.s.,3H),7.21-7.05(m,3H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=6.3Hz,2H),3.90(br.s.,1H),3.79(s,3H),3.15(s,3H),3.00-2.92(m,1H),2.90-2.83(m,1H)(HCl鹽)。
中間物14
將硫酸銅(5.49g，34.4mmol)添加至3-溴吡啶甲醛(3.2g，17mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.28g，18.8mmol)於DCM(40mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。過濾反應混合物，濃縮且藉由Biotage(15-50% EtOAc/己烷，80g SiO2，30% EtOAc/己烷)純化，得到中間物14(3.40g)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 9.06(s,1H),8.75(dd,J=4.5,1.0Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),1.33(s,9H)。
中間物15
在-78℃下將0.25M 3,5-二氟苯甲基鎂溴化物溶液(44.6mL，11.2mmol)逐滴添加(歷經30分鐘)至中間物14(2.69g，9.30mmol)於DCM(200mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物3小時，且隨後用NH4Cl飽和水溶液(20mL)淬滅且升溫至室溫。分離組分且用EtOAc(2×40mL)進一步萃取水性組分。經合併之有機組分經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(二氧化矽120革蘭氏(gram)急驟管柱，EtOAc/己烷梯度20-70% EtOAc，50% EtOAc)純化粗產物，得到標題化合物 (1.81g)。LC-MS滯留時間=1.69min；m/z=417.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.05% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘，隨後在98% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 8.51(dd,J=4.6,1.1Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.12(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),6.65-6.53(m,3H),5.25-5.17(m,1H),4.69-4.47(m,1H),3.37-3.27(m,2H),1.15(s,9H)。
中間物16
將多聚甲醛(80mg，2.7mmol)添加至苯并[d]噻唑-5-胺(200mg，1.332mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌溶液中。隨後用25% w/w含NaOMe之MeOH(1.5mL，6.7mmol)處理所得懸浮液，且在60℃下攪拌澄清反應混合物16小時。使反應物冷卻至室溫且隨後用NaBH4(126mg，3.33mmol)處理且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水(10mL)稀釋且用CHCl3(3×20mL)萃取。濃縮經合併之有機組分且使用Biotage Horizon(12g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色膠狀之中間物16(217mg)。LC-MS滯留時間=0.67min；m/z=165.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 8.92(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),6.82(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),3.93(br.s.,1H),2.94(s,3H)。
中間物17
將HATU(1.90g，5.01mmol)添加至中間物16(685mg，4.17mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(1.33g，5.01mmol)於DMF(20mL)及DIPEA(2.18mL，12.5mmol)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物6小時。粗反應混合物用NaHCO3飽和水溶液(20mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(約60mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(12g SiO2，0-40%-50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之中間物17(1.7g)。LC-MS滯留時間=1.19min；m/z=412.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 9.07(s,1H),7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),6.94(d,J=6.8Hz,3H),5.22(d,J=8.8Hz,1H),4.58-4.48(m,1H),3.26(s,3H),2.93(dd,J=12.9,8.4Hz,1H),2.78(dd,J=12.4,5.9Hz,1H),1.40(s,9H)。
中間物18
將4M HCl(10mL，40.0mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物17(1.7g，4.1mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物，再溶解於EtOH/甲苯 中，且隨後再濃縮(3×)，得到呈粉色黏性固體狀之中間物18之HCl鹽(1.7g)。LC-MS滯留時間=0.83min；m/z=312.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.42(s,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.39-7.08(m,6H),6.91(d,J=7.0Hz,2H),4.10(dd,J=8.0,6.5Hz,1H),3.63-3.56(m,2H),3.11(dd,J=13.4,8.2Hz,1H),2.92(dd,J=13.3,6.5Hz,1H),2.87(s,3H)。
中間物19
將HATU(592mg，1.556mmol)添加至中間物16(213mg，1.30mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(469mg，1.56mmol)於DMF(7mL)及DIPEA(0.45mL，2.6mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。粗反應混合物用NaHCO3飽和水溶液(20mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(約60mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(24g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之中間物19(581mg)。LC-MS滯留時間=1.23min；m/z=448.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 9.10(s,1H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.05(br.s., 1H),6.68(t,J=8.9Hz,1H),6.44(d,J=6.3Hz,2H),5.25(d,J=9.0Hz,1H),4.54(q,J=7.3Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.81(s,3H),2.72(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物20
將TFA(1.0mL，13mmol)添加至中間物19(0.58g，1.2mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH/DCM及含4M HCl之1,4-二噁烷(2mL)中且再濃縮。使殘餘物再溶解於EtOH/甲苯中，且隨後再濃縮(3×)，得到呈白色固體狀之中間物20之HCl鹽(0.55g)。LC-MS滯留時間=0.83min；m/z=348.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220nm)。
中間物25
使氮氣鼓泡通過中間物15(143mg，0.343mmol)、(3-胺甲醯基-4-氟苯基)硼酸(69.0mg，0.377mmol)及碳酸鉀(104mg，0.754mmol)於DME(1.5mL)及水(0.5mL)中之反應混合物5分鐘。隨後添加Pd(Ph3P)4(39.6mg，0.034mmol)，密封反應容器且用微波照射40分鐘，在120℃下加熱反應混合物。濃縮反應混合物且使用Biotage Horizon(12g SiO2，30-100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(63mg)。LC-MS滯留時間=1.40min；m/z=476.4[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 8.70(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.62(d,J=6.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.16(dd,J=11.3,8.5Hz,1H),7.03(br s,1H),6.93(br.s.,1H),6.63-6.54(m,1H),6.14(d,J=6.3Hz,2H),5.81(br.s.,1H),4.70(td,J=9.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J=8.8Hz,1H),3.26-3.12(m,2H),1.21(s,9H)。
中間物26
將HATU(150mg，0.40mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(100mg，0.38mmol)及N-甲基苯胺(40mg，0.38mmol)於DMF(2mL)及DIPEA(0.13mL，0.75mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用EtOAc(約8mL)稀釋且用水(2×6mL)及鹽水(約6mL)洗滌，且濃縮有機組分。隨後使用Biotage Horizon(4g SiO2，10-20% EtOAc/己烷)純化粗油，得到中間物26(77mg)。LC-MS滯留時間=1.29min；m/z=355.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.05% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘，隨後在98% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
中間物27
將HATU(150mg，0.40mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(114mg，0.377mmol)及N-甲基苯胺(40mg，0.38mmol)於DMF(2mL)及DIPEA(0.13mL，0.75mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用EtOAc(約8mL)稀釋且用水(2×6mL)及鹽水(約6mL)洗滌，且濃縮有機組分。隨後使用Biotage Horizon(4g SiO2，10-20% EtOAc/己烷)純化粗油，得到中間物27(66mg)。LC-MS滯留時間=1.32min；m/z=391.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.05% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘，隨後在98% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
中間物28
將3-溴丙-1-烯(0.687mL，8.12mmol)逐滴添加至4-甲氧基苯胺(1.0g，8.1mmol)、碳酸鉀(2.81g，20.3mmol)及DMF(17mL)之經攪拌溶液中，且用氮氣沖洗反應混合物，密封且在80℃下加熱隔夜。反應混合物用水(約70mL)稀釋且用EtOAc(2×60mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(60mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(40g SiO2，5-20% EtOAc/己烷)純化粗油，得到標題化合物(652mg)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 6.82-6.78(m, 2H),6.65-6.59(m,2H),5.98(ddt,J=17.3,10.4,5.3Hz,1H),5.29(app dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.17(app dq,J=10.3,1.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.76-3.73(m,2H)。
中間物29
將4-溴丁-1-烯(1.10g，8.12mmol)逐滴添加至4-甲氧基苯胺(1.0g，8.1mmol)、碳酸鉀(2.81g，20.3mmol)及DMF(17mL)之經攪拌溶液中，且用氮氣沖洗反應混合物，密封且在80℃下加熱隔夜。反應混合物用水(約70mL)稀釋且用EtOAc(2×60mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(60mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(40g SiO2，5-20% EtOAc/己烷)純化粗油，得到標題化合物(709mg)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 6.83-6.77(m,2H),6.64-6.58(m,2H),5.84(ddt,J=17.1,10.2,6.8Hz,1H),5.19-5.10(m,2H),3.77(s,3H),3.16(t,J=6.8Hz,2H),2.39(q,J=6.7Hz,2H)。
中間物30
將HATU(713mg，1.88mmol)添加至中間物28(300mg，1.84mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(554mg，1.838mmol)於DMF(10mL)及DIPEA(0.64mL，3.7mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應物用水(約50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(40g SiO2，10-25% EtOAc/己烷)純化粗油，得到標題化合物(875mg)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 6.89(d,J=6.5Hz,3H),6.71-6.63(m,1H),6.47(d,J=6.3Hz,2H),5.80(ddt,J=16.9,10.3,6.3Hz,1H),5.22(d,J=8.8Hz,1H),5.14(d,J=9.3Hz,1H),5.06(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.28-4.15(m,2H),3.84(s,3H),2.88(dd,J=13.3,6.8Hz,1H),2.67(dd,J=13.2,6.9Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物31
將HATU(713mg，1.88mmol)添加至中間物29(326mg，1.84mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(554mg，1.838mmol)於DMF(10mL)及DIPEA(0.64mL，3.7mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應物用水(約50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(40g SiO2，10-25% EtOAc/己烷)純化粗油，得到標題化合物(908mg)。LC-MS滯留時間=2.28min；m/z=483.5[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 6.91(d,J=6.0Hz,3H),6.66(tt,J=9.0,2.3Hz,1H),6.46(d,J=6.0Hz,2H),5.73(ddt,J=17.1,10.3,6.7Hz,1H),5.20(d,J=8.5Hz,1H),5.10-5.00(m,2H),4.49-4.37(m,1H),3.90-3.78(m,4H),3.57(dt, J=13.7,7.0Hz,1H),2.86(dd,J=13.3,6.8Hz,1H),2.65(dd,J=13.2,6.9Hz,1H),2.24(q,J=6.5Hz,2H),1.39(s,8H)。
中間物32
將4M HCl(2.3mL，9.3mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物30(850mg，1.58mmol)於THF(3mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且隨後再用上文詳述之反應條件處理，且在室溫下攪拌2天。隨後在高真空下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(677mg)。LC-MS滯留時間=1.24min；m/z=347.4[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.12-6.82(m,5H),6.54(d,J=6.0Hz,2H),5.84(ddt,J=16.9,10.4,6.4Hz,1H),5.20-5.07(m,2H),4.38-4.29(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.06(t,J=7.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.12(dd,J=13.8,6.8Hz,1H),2.93(dd,J=13.8,7.3Hz,1H)。
中間物33
將4M HCl(2.3mL，9.3mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物31(870mg，1.549mmol)於THF(3mL)中之經攪拌溶液中，且在室 溫下攪拌反應混合物隔夜。添加額外含4M HCl(約0.5mL)之1,4-二噁烷，且在室溫下攪拌反應混合物2天。隨後在高真空下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(689mg)。LC-MS滯留時間=1.32min；m/z=361.4[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.21-6.83(m,5H),6.54(d,J=5.0Hz,2H),5.77(d,J=7.3Hz,1H),5.14-5.01(m,2H),4.04(br.s.,1H),3.87(br.s.,4H),3.75-3.63(m,1H),3.11(dd,J=13.3,6.0Hz,1H),2.92(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),2.29(d,J=5.5Hz,2H)。
中間物34
將3-溴丙-1-烯(0.332mL，3.93mmol)逐滴添加至苯并[d]噻唑-5-胺(590mg，3.93mmol)、碳酸鉀(1.36g，9.82mmol)及DMF(10mL)之經攪拌混合物中，且隨後用氮氣沖洗反應混合物，密封且在80℃下加熱隔夜。反應物用水(約70mL)稀釋，用EtOAc(2×60mL)萃取，且經合併之有機組分用鹽水(60mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(40g SiO2，10-30%，隨後100% EtOAc/己烷)純化粗油，得到標題化合物(430mg)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 8.91(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.33(d,J=2.3Hz,1H),6.84(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.01(ddt,J=17.2,10.4,5.3Hz,1H),5.35(dd,J=17.1,1.5Hz,1H),5.22(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.02(br.s.,1H),3.88(d,J=5.5Hz,2H)。
中間物35
將4-溴丁-1-烯(530mg，3.93mmol)逐滴添加至苯并[d]噻唑-5-胺(590mg，3.93mmol)、碳酸鉀(1.36g，9.82mmol)及DMF(10mL)之經攪拌混合物中，且隨後用氮氣沖洗反應混合物，密封且在80℃下加熱隔夜。反應物用水(約70mL)稀釋，用EtOAc(2×60mL)萃取，且經合併之有機組分用鹽水(60mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。隨後使用Biotage Horizon(40g SiO2，10-30%，隨後100% EtOAc/己烷)純化粗油，得到標題化合物(355mg)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 8.92(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),6.81(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),5.87(ddt,J=17.1,10.2,6.8Hz,1H),5.23-5.11(m,2H),3.89(br.s.,1H),3.29(t,J=6.5Hz,2H),2.46(q,J=6.6Hz,2H)。
中間物36
將HATU(892mg，2.35mmol)添加至中間物34(425mg，2.23mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(673mg，2.23mmol)於DMF(10mL)及DIPEA(0.98mL，5.6mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水(約30mL)稀釋，用EtOAc(2×30mL)萃取，且經合併之有機組分用鹽水(約30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使用Biotage Horizon(40g SiO2，10-25% EtOAc/己烷)純化粗琥珀油，得到標題化合物(652 mg)。LC-MS滯留時間=1.86min；m/z=496.4[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 9.10(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.01(br.s.,1H),6.69(t,J=8.9Hz,1H),6.45(d,J=5.3Hz,2H),5.84(ddt,J=16.9,10.3,6.5Hz,1H),5.23(d,J=8.8Hz,1H),5.16(d,J=10.0Hz,1H),5.07(dd,J=17.3,1.3Hz,1H),4.46(q,J=7.4Hz,1H),4.32(d,J=6.3Hz,2H),2.92(dd,J=13.3,7.5Hz,1H),2.73(dd,J=13.1,6.3Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物37
將HATU(684mg，1.80mmol)添加至中間物35(350mg，1.71mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(516mg，1.713mmol)於DMF(10mL)及DIPEA(0.75mL，4.3mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水(約30mL)稀釋，用EtOAc(2×30mL)萃取，且經合併之有機組分用鹽水(約30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使用Biotage Horizon(40g SiO2，10-25% EtOAc/己烷)純化粗琥珀油，得到標題化合物(406mg)。LC-MS滯留時間=1.94min；m/z=388.4[M+H-Boc]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分 鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 9.11(s,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.84-7.43(m,1H),6.69(t,J=9.0Hz,1H),6.46(br.s.,2H),5.74(ddt,J=17.0,10.4,6.7Hz,1H),5.21(d,J=8.5Hz,1H),5.12-5.02(m,2H),4.46-4.37(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.80-3.66(m,1H),2.91(dd,J=13.2,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=13.1,6.3Hz,1H),2.29(q,J=6.8Hz,2H),1.47-1.33(m,9H)。
中間物38
將4M HCl(2.4mL，9.5mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物36(450mg，0.950mmol)於THF(4mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，用MeOH(約5mL)處理且再濃縮(2×)，得到呈紫色固化泡沫狀之標題化合物之HCl鹽(455mg)，其不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=1.23min；m/z=374.3[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物39
將4M HCl(2.4mL，9.8mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物37(396mg，0.812mmol)於THF(4mL)中之經攪拌溶液中，且在室 溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，用MeOH(約5mL)處理且再濃縮(2×)，得到呈粉色/橙色固化泡沫狀之標題化合物之HCl鹽(455mg)，其不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=388.4[M+H]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 30×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流動速率=1mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=2分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。波長=220nm)。
中間物51
步驟1.
密封1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物(120mg，0.705mmol)、碳酸銫(505mg，1.55mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.22mL，1.5mmol)於DMF(5mL)中之混合物且在70℃下加熱8小時。將反應混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘膠藉由FCC(40g矽膠，用梯度10%-50% EtOAc-己烷溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之2,2'-(2,2-二氧苯并[c][1,2,5]噻二唑-1,3-二基)二乙酸二第三丁酯(251mg)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.11-6.96(m,2H),6.80-6.60(m,2H),4.35(s,4H),1.47(s,18H)。
步驟2.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(3.15mL，12.6mmol)中攪拌2,2'-(2,2-二氧苯并[c][1,2,5]噻二唑-1,3-二基)二乙酸二第三丁酯(251mg，0.630mmol)隔夜。移除溶劑且用4：1己烷-EtOAc濕磨殘餘灰白色固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物 中間物51(177mg)。LC-MS滯留時間=0.20min；m/z=285.2[M-H]-。(管柱：Phenomenex Luna C18 2.0×30mm 3um；溶劑A=95%水：5%乙腈10mM乙酸銨；溶劑B=5%水：95%乙腈10mM乙酸銨；流動速率=1.0mL/min。開始B%=0；最終B%=100；梯度時間=2.0分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.03(dd,J=5.6,3.1Hz,2H),6.89(dd,J=5.5,3.3Hz,2H),4.55(s,4H)。
中間物52
步驟1.
密封1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(150mg，1.12mmol)、碳酸銫(802mg，2.46mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.35mL，2.35mmol)於丙酮(10mL)中之混合物，且在油浴中在65℃下加熱6小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮。使殘餘固體溶於DCM(5mL)中且藉由FCC(80g矽膠，用梯度10%-60% EtOAc-己烷溶離)純化，得到呈白色固體狀之2,2'-(2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(328mg)。LC-MS滯留時間=0.74min；m/z=363.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.19-7.06(m,2H),6.91(dd,J=5.8,3.3Hz,2H),4.56(s,4H),1.48(s,18H)。
步驟2.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(3.97mL，15.9mmol)中攪拌2,2'-(2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯 (320mg，0.883mmol)隔夜。移除溶劑且用乙醚濕磨殘餘固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物52(215mg)。LC-MS滯留時間=0.82min；m/z=250.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物53
步驟1.
密封1H-咪唑-2(3H)-酮(100mg，1.19mmol)、碳酸銫(853mg，2.62mmol)及2-溴乙酸苯甲酯(0.40mL，2.50mmol)於丙酮(10mL)中之混合物，且在油浴中在65℃下加熱6小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由FCC(80g矽膠，用梯度30%~100% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘固體，得到呈無色油狀之2,2'-(2-側氧基-1H-咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二苯甲酯(240mg)。LC-MS滯留時間=1.16min；m/z=381.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.46-7.32(m,10H),6.33(s,2H),5.22(s,4H),4.48(s,4H)。
步驟2.
將10% Pd/C(24.3mg，0.023mmol)添加至2,2'-(2-側氧基-1H-咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二苯甲酯(87mg，0.23mmol)於MeOH(4mL)中之溶液中，且在用N2(2×)淨化反應混合物之後，將其放置在1atm H2 (氣囊)下且在室溫下攪拌2小時。經由PVDF針筒過濾器過濾反應混合物，濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=0.60min；m/z=203.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 3.97(s,4H),3.56(s,4H)。
中間物54
步驟1.
密封2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(500mg，2.46mmol)、碳酸銫(1.04g，3.20mmol)及2-溴乙酸乙酯(0.33mL，3.0mmol)於丙酮(20mL)中之混合物，且在油浴中在65℃下加熱6小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。使殘餘油溶於DMF中且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物2,2'-(1H-吲哚-1,3-二基)二乙酸二乙酯(255mg)。LC-MS滯留時間=1.23min；m/z=290.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.21-7.11(m,2H),4.83(s,2H),4.21(dq,J=19.0,7.1Hz,4H),3.80(d,J=0.8Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,6H)。
步驟2.
向2,2'-(1H-吲哚-1,3-二基)二乙酸二乙酯(250mg，0.864mmol)於MeOH(4mL)及THF(4mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(181 mg，4.32mmol)於水(4mL)中之預製溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且隨後濃縮。使用1M HCl使殘餘液體酸化至pH 2。所得固體藉由過濾採集，用水洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物54(189mg)。LC-MS滯留時間=0.77min；m/z=234.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物55
步驟1.
在0℃下向(S)-2-胺基-3-苯基丙酸苯甲酯之HCl鹽(306mg，1.05mmol)於乙腈(5mL)中之混合物中添加三乙胺(0.42mL，3.0mmol)及CDI(81.0mg，0.500mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物1小時，且隨後密封且在油浴中在55℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)稀釋且用水(40mL)洗滌。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。用己烷濕磨殘餘固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(2S,2'S)-2,2'-(羰基雙(氮二基))雙(3-苯基丙酸)二苯甲酯(205mg)。LC-MS滯留時間=1.45min；m/z=357.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
將10% Pd/C(35.3mg，0.033mmol)添加至(2S,2'S)-2,2'-(羰基雙(氮二基))雙(3-苯基丙酸)二苯甲酯(178mg，0.332mmol)於EtOAc(20mL)中之溶液中，且在用N2(2×)淨化樣品之後，將其放置在1atm H2(氣囊)下且在室溫下攪拌2小時。經由PVDF針筒過濾器過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物55(115mg)。LC-MS滯留時間=0.92min；m/z=357.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物56
步驟1.
在0℃下向2-胺基乙酸苯甲酯HCl(212mg，1.05mmol)於乙腈(5mL)中之混合物中添加三乙胺(0.42mL，3.0mmol)及CDI(81mg，0.50mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物1小時，且隨後密封且在油浴中在55℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)稀釋且用水(40mL)洗滌。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。用己烷濕磨殘餘固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(120mg)。LC-MS滯留時間=1.08min；m/z=357.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
將10% Pd/C(35.8mg，0.034mmol)添加至2,2'-(羰基雙(氮二基))二乙酸二苯甲酯(120mg，0.337mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中。在用N2(2×)淨化樣品之後，將其放置在1atm H2(氣囊)下且在室溫下攪拌2小時。經由PVDF針筒過濾器過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(41mg)。LC-MS滯留時間=0.77min；m/z=177.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物57
步驟1.
密封5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.19mmol)、碳酸銫(850mg，2.61mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.37mL，2.5mmol)於丙酮(10mL)中之混合物，且在油浴中在65℃下加熱6小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，使其溶於DCM(20mL)中，用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。由2：1己烷-EtOAc(10mL)再結晶殘餘固體，得到呈白色固體狀之2,2'-(5-氯2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(160mg)。LC-MS滯留時間=1.38min；m/z=285.1[M-2(t-Bu)+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(2.02mL，8.06mmol)中攪拌2,2'-(5-氯-2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(160mg，0.403mmol)隔夜。濃縮反應混合物且用EtOAc濕磨殘餘固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物57(71mg)。LC-MS滯留時間=0.84min；m/z=284.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.22(d,J=1.5Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),4.71(d,J=1.8Hz,4H)。
中間物58
步驟1.
密封4-氯-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.19mmol)、碳酸銫(850mg，2.61mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.37mL，2.5mmol)於丙酮(10mL)中之混合物，且在油浴中在65℃下加熱6小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，且使殘餘油溶於DCM(5mL)中且藉由FCC(80g矽膠，用梯度10~40% EtOAc-己烷溶離)純化，得到呈白色泡沫狀之2,2'-(4-氯2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(320mg)。LC-MS滯留時間=1.41min；m/z=285.1[M-2(t-Bu)+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(4.03mL，16.1mmol)中攪拌2,2'-(4-氯-2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁基酯(320mg，0.806mmol)隔夜。濃縮反應混合物且用乙醚濕磨殘餘固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物58(220mg)。LC-MS滯留時間=0.81min；m/z=284.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物59
步驟1.
密封5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.26mmol)、碳酸銫(905mg，2.78mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.39mL，2.65mmol)於丙酮(10mL)中之混合物，且在油浴中在65℃下加熱6小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，且使殘餘油溶於DCM(5mL)中且藉由FCC(40g矽膠，用梯度10~50% EtOAc-己烷溶離)純化，得到呈白色固體狀之2,2'-(5-氟2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(370mg)。LC-MS滯留時間=1.31min；m/z=269.2[M-2(t-Bu)+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(4.86mL，19.4mmol)中攪拌2,2'-(5-氟-2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(370mg，0.973mmol)隔夜。濃縮反應混合物且用EtOAc濕磨殘餘固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物59(230mg)。LC-MS滯留時間=0.78min；m/z=268.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物60
步驟1.
密封5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.22mmol)、碳酸銫(873mg，2.68mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.38mL，2.56mmol)於丙酮(10mL)中之混合物，且在油浴中在65℃下加熱6小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，使其溶於DCM(20mL)中，其用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用4：1己烷-EtOAc(10mL)濕磨殘餘固體且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之2,2'-(5-氟2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(351mg)。LC-MS(條件AW-1)滯留時間=1.28min；m/z=281.1[M-2(t-Bu)+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5 分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(4.46mL，17.8mmol)中攪拌2,2'-(5-甲氧基-2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(350mg，0.892mmol)隔夜。濃縮反應混合物且用乙醚濕磨殘餘固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物60(220mg)。LC-MS滯留時間=0.78min；m/z=280.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物61
步驟1.
密封5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.12mmol)、碳酸銫(800mg，2.46mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.35mL，2.3mmol)於DMF(5mL)中之混合物，且在油浴中在65℃下加熱6小時。將反應混合物倒入溫水(50mL)中，冷卻至室溫，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之2,2'-(5-硝基-2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(340mg)。LC-MS滯留時間=1.31min；m/z=295.9[M-2(t-Bu)+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(2.45mL，9.82mmol)中攪拌2,2'-(5-硝基-2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二第三丁酯(200mg，0.491mmol)隔夜。濃縮反應混合物且用乙醚濕磨殘餘固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物61(145mg)。LC-MS(條件AW-1)滯留時間=0.76min；m/z=295.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物62
步驟1.
密封2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮(200mg，1.23mmol)、碳酸銫(884mg，2.71mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.382mL，2.59mmol)於DMF(10mL)中之混合物，且在油浴中在80℃下加熱6小時。將反應混合物倒入水(50mL)中且用EtOAc萃取。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中乾燥。藉由FCC(40g矽膠濾筒，用梯度10~50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之2,2'-(1,4-二側氧基酞嗪-2,3(1H,4H)-二基)二乙酸二第三丁酯(357mg)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=279.15[M-2(t-Bu)+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長= 220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 8.53-8.36(m,1H),8.17-8.04(m,1H),7.82(ddd,J=7.3,5.1,1.6Hz,2H),4.79(s,2H),4.71(s,2H),1.50(s,9H),1.55(s,9H)。
步驟2.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(1.97mL，7.88mmol)中攪拌2,2'-(1,4-二側氧基酞嗪-2,3(1H,4H)-二基)二乙酸二第三丁酯(205mg，0.525mmol)隔夜。濃縮反應混合物且用乙醚濕磨殘餘固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物62(134mg)。LC-MS滯留時間=0.75min；m/z=279.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 8.47-8.29(m,1H),8.26-8.13(m,1H),7.96(dtd,J=19.8,7.4,1.3Hz,2H),4.96(s,2H),4.83(s,2H)。
中間物63
步驟1.
密封喹喏啉-2,3(1H,4H)-二酮(200mg，1.23mmol)、碳酸銫(884mg，2.71mmol)及2-溴乙酸苯甲酯(0.41mL，2.6mmol)於DMF(8mL)中之混合物，且在油浴中在80℃下加熱6小時。將反應混合物倒入水(50mL)中且用EtOAc萃取。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中乾燥。用4：1己烷-EtOAc濕磨殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2,2'-(2,3-二側氧基-2,3-二氫喹喏啉-1,4-二基) 二乙酸二苯甲酯(420mg)。LC-MS滯留時間=1.23min；m/z=459.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
向2,2'-(2,3-二側氧基-2,3-二氫喹喏啉-1,4-二基)二乙酸二苯甲酯(210mg，0.458mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加10% Pd/C(24mg，0.023mmol)。在H2氣囊下攪拌反應混合物2小時，過濾且隨後濃縮。殘餘固體用乙醚濕磨，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物63(107mg)。LC-MS滯留時間=0.68min；m/z=278.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.34(s,4H),5.08(s,4H)。
中間物64
步驟1.
密封喹喏啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，1.23mmol)、碳酸銫(884mg，2.71mmol)及2-溴乙酸苯甲酯(0.41mL，2.59mmol)於DMF(8mL)中之混合物，且在油浴中在80℃下加熱6小時。將反應混合物倒入水(50mL)中且用EtOAc萃取。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中乾燥。藉由FCC(40g矽膠濾筒，用 梯度10~50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之2,2'-(2,4-二側氧基喹唑啉-1,3(2H,4H)-二基)二乙酸二苯甲酯(391mg)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=459.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 8.27(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.64(td,J=7.9,1.5Hz,1H),7.44-7.30(m,11H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),5.24(s,4H),4.98(s,2H),4.93(s,2H)。
步驟2.
向2,2'-(2,4-二側氧基喹唑啉-1,3(2H,4H)-二基)二乙酸二苯甲酯(200mg，0.436mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液中添加10% Pd/C(23mg，0.022mmol)。在H2氣囊下攪拌反應混合物2小時，過濾且濃縮。殘餘固體用乙醚濕磨，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物64(120mg)。LC-MS滯留時間=0.74min；m/z=278.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物65
步驟1.
在0℃下向(S)-2-胺基丙酸苯甲酯之HCl鹽(279mg，1.30mmol)於乙腈(5mL)中之混合物中添加三乙胺(0.52mL，3.70mmol)及CDI(100mg，0.617mmol)。在此溫度下攪拌所形成之黃色混合物1小時， 密封且在油浴中在55℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)稀釋且用水(40mL)萃取。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。用己烷濕磨殘餘固體，得到呈白色固體狀之(2S,2'S)-2,2'-(羰基雙(氮二基))二丙酸二苯甲酯(120mg)。LC-MS滯留時間=1.16min；m/z=385.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
將10% Pd/C(33mg，0.031mmol)添加至(2S,2'S)-2,2'-(羰基雙(氮二基))二丙酸二苯甲酯(120mg，0.312mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中。在用N2(2×)淨化樣品之後，將其放置在1atm H2(氣囊)下且在室溫下攪拌2小時。經由PVDF針筒過濾器過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物中間物65(63mg)。LC-MS滯留時間=0.53min；m/z=205.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物66
步驟1.
在0℃下向(S)-2-溴丙酸(1.08g，7.06mmol)及TEA(1.08mL，7.77mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.06mL，7.06mmol)。在此溫度下攪拌10分鐘後，添加DMAP(0.086g， 0.71mmol)，且攪拌漿料另外30分鐘且隨後在室溫下攪拌2小時。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，用水、1M HCl(水溶液)及鹽水洗滌，其經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(80g矽膠濾筒，用梯度0~30% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘油，得到呈無色油狀之2-溴丙酸苯甲酯(1.21g)。未測定絕對立體化學。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.54-7.32(m,5H),5.23(d,J=1.0Hz,2H),4.44(q,J=6.9Hz,1H),1.87(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟2.
密封1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(84mg，0.63mmol)、碳酸銫(449mg，1.38mmol)及2-溴丙酸苯甲酯(320mg，1.32mmol)於DMF(5mL)中之混合物，且於微波系統中在85℃下加熱2小時。反應混合物用DCM(20mL)稀釋且倒入水中。有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(40g矽膠，用梯度15-60% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘油，得到呈膠狀之2,2'-(2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二丙酸二苯甲酯(248mg)。LC-MS滯留時間=1.39min；m/z=459.5[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟3.
將2,2'-(2-側氧基-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二丙酸二苯甲酯(248mg，0.54mmol)及20% Pd/C(28.8mg，0.054mmol)於MeOH(5mL)中之混合物放置在H2氣囊下2小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈無色膠狀之標題化合物中間物66(150mg)。LC-MS滯留時間=0.82min；m/z=278.9[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B= 100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物67
步驟1.
密封4-甲氧基苯胺(123mg，0.999mmol)、1-氟-2-碘乙烷(94μl，1.10mmol)及碘化鈉(180mg，1.20mmol)於DMF(4mL)中之混合物，且於微波系統中在85℃下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入水(50mL)中且用EtOAc(20mL)萃取。有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(40g矽膠濾筒，用梯度10%~50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之N-(2-氟乙基)-4-甲氧基苯胺(115mg)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 6.92-6.76(m,2H),6.72-6.59(m,2H),4.77-4.66(m,1H),4.64-4.54(m,1H),3.78-3.76(m,4H),3.45(t,J=4.9Hz,1H),3.39(t,J=4.9Hz,1H)。
步驟2.
向N-(2-氟乙基)-4-甲氧基苯胺(170mg，1.00mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(333mg，1.10mmol)之溶液中添加DIPEA(0.70mL，4.02mmol)及HATU(420mg，1.10mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物倒入水(80mL)中且用EtOAc(50mL)萃取。有機組分用水、5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(80g矽膠濾筒，用梯度20%-50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-氟乙基)(4-甲氧基苯基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(350mg)。LC-MS滯留時間=1.31min；m/z=453.1 [M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟3.
在室溫下攪拌(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-氟乙基)(4-甲氧基苯基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.663mmol)及4M氯化氫於1,4-二噁烷(3.32mL，13.3mmol)中之混合物隔夜。濃縮反應混合物且用乙醚(5mL)處理殘餘物。殘餘膠用乙醚傾析且在真空中乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(225mg)。LC-MS滯留時間=0.90min；m/z=353.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.55-6.71(m,5H),6.53(d,J=6.0Hz,2H),4.71-4.44(m,2H),4.05(d,J=18.1Hz,2H),3.96(br.s.,1H),3.86(s,3H),3.12(d,J=8.5Hz,1H),2.91(d,J=7.5Hz,1H)。
中間物68
步驟1.
密封4-(二氟甲氧基)苯胺(795mg，5.00mmol)、乙基碘化物(0.44mL，5.50mmol)及碳酸銫(1.95g，5.99mmol)於DMF(20mL)中之混合物，且於微波系統中在85℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc(50 mL)稀釋且倒入水(100mL)中。有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(80g矽膠濾筒，用梯度5%~40% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(二氟甲氧基)-N-乙基苯胺(445mg)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ ppm 7.13,6.94,6.75(t,1H),7.00-6.85(m,2H),6.55(d,J=8.8Hz,2H),5.58(t,J=5.1Hz,1H),3.12-2.91(m,2H),1.28-1.07(m,3H)。
步驟2.
向4-(二氟甲氧基)-N-乙基苯胺(354mg，1.89mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(518mg，1.72mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加DIPEA(1.20mL，6.88mmol)及HATU(719mg，1.89mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，倒入水(100mL)中且用DCM(20mL×2)萃取。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(80g矽膠濾筒，用梯度0~50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色膠狀之(S)-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(310mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=471.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟3.
在室溫下，於含4M氯化氫之1,4-二噁烷(3.30mL，13.2mmol)中攪拌(S)-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(310mg，0.659mmol)2小時，且隨後濃縮反應混合物。用乙醚(15mL)濕磨殘餘灰白色固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之中間物68之HCl鹽(245mg)。LC-MS 滯留時間=0.96min；m/z=371.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物69
步驟1.
在H2氣囊下攪拌1-異氰酸酯基-4-硝基苯(1.64g，9.99mmol)及20% Pd/C(0.053g，0.100mmol)於THF(30mL)、MeOH(30mL)及DCM(30mL)中之漿料隔夜。過濾反應混合物且在真空中濃縮，且殘餘油不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=0.62min；m/z=167.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟2.
密封(4-胺基苯基)胺基甲酸甲酯(500mg，3.01mmol)、乙基碘化物(0.29mL，3.6mmol)及碳酸銫(1.27g，3.91mmol)於DMF(15mL)中之混合物，且於微波系統中在85℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋且倒入水(150mL)中。有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(80g矽膠濾筒，用梯度15%~50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之(4-(乙胺基)苯基)胺基甲酸甲酯(257mg)。LC-MS滯留時間=0.70min； m/z=195.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ ppm 9.12(b,1H),7.12(d,J=7.0Hz,2H),6.60-6.39(m,2H),5.24(b,1H),3.60(s,3H),2.97(q,J=7.0Hz,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3.
向(4-(乙胺基)苯基)胺基甲酸甲酯(200mg，1.03mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(310mg，1.03mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(1.08mL，6.18mmol)及HATU(431mg，1.13mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，倒入水(100mL)中且用DCM(20mL×2)萃取。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(80g矽膠濾筒，用梯度0~50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[乙基({4[(甲氧基羰基)胺基]苯基})胺甲醯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯。LC-MS(條件AW-1)滯留時間=1.22min；m/z=478.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟4.
在室溫下N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[乙基({4-[(甲氧基羰基)胺基]苯基})胺甲醯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(285mg，0.597mmol)及4M HCl於二噁烷(2.98mL，11.9mmol)中之混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物且用己烷(15mL)濕磨殘餘灰白色固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之中間物69之HCl鹽(235mg)。LC-MS滯留時 間=0.89min；m/z=378.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,甲醇-d4)δ ppm 9.57(s,1H),7.58(br.s.,2H),6.96(tt,J=9.3,2.3Hz,3H),6.57(dd,J=7.9,2.1Hz,2H),4.03(t,J=7.0Hz,1H),3.87(dd,J=13.4,7.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.71-3.55(m,3H),3.12(dd,J=13.8,7.0Hz,1H),2.92(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物70
步驟1.
在回流下加熱2-胺基-4-硝基苯酚(4.85g，31.5mmol)及CDI(6.12g，37.8mmol)於THF(50mL)中之混合物8小時。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮。使殘餘物溶解於DCM(100mL)中且在攪拌下倒入2N HCl溶液(200mL)中，30分鐘後，採集固體且用水(50mL×2)洗滌，且在真空中乾燥，得到呈褐色固體狀之5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(5.23g)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.05(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H)。
步驟2.
密封5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.60g，20.0mmol)、溴甲苯(2.61mL，22.0mmol)及碳酸銫(7.81g，23.98mmol)於DMF(50mL)中之混合物，且於微波系統中在85℃下加熱2小時。將反應混合物倒入水(500mL)中，用加熱槍加熱至接近沸騰且在攪拌下使其冷卻至室 溫。所得固體藉由過濾採集，用水及己烷洗滌且在真空中乾燥，得到呈灰色固體狀之3-苯甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(5.20g)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.22-8.06(m,2H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.50-7.20(m,5H),5.17(s,2H)。
步驟3.
向3-苯甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.70g，17.4mmol)於MeOH(25mL)及DCM(100mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.555g，0.522mmol)。將反應混合物放置在H2(30psi)下的帕爾震盪器上3小時，且隨後過濾且，在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-苯甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.05g)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ ppm 7.48-7.24(m,5H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),6.38-6.20(m,2H),5.05(br.s.,2H),4.93(s,2H)。
步驟4.
密封5-胺基-3-苯甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(800mg，3.33mmol)、乙基碘化物(0.32mL，4.00mmol)及碳酸銫(1.41g，4.33mmol)於DMF(15mL)中之混合物，且於微波系統中，在85℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋且倒入水(150mL)中。有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(80g矽膠濾筒，用梯度10%~50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-苯甲基-5-(乙胺基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(450mg)。LC-MS滯留時間=0.88min；m/z=269.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ ppm 7.48-7.25(m,5H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.36(d,J=2.3Hz,1H),6.27(dd,J=8.8,2.3Hz, 1H),5.55(t,J=5.4Hz,1H),4.98(s,2H),3.11-2.85(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟5.
向3-苯甲基-5-(乙胺基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(305mg，1.14mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(342mg，1.14mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.8mmol)及HATU(475mg，1.25mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，加水(100mL)且用DCM(20mL×2)萃取。有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(80g矽膠濾筒，用梯度20%~50% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之(S)-(1-((3-苯甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)(乙基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(180mg)。LC-MS滯留時間=1.39min；m/z=452.2[M-Boc+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
步驟6.
在室溫下攪拌(S)-(1-((3-苯甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)(乙基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.054mmol)及4M HCl於二噁烷(0.27mL，1.09mmol)中之混合物2小時。濃縮反應混合物且殘餘物不經進一步純化即使用。LC-MS滯留時間=0.83min；m/z=452.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
中間物71
將25% w/w NaOMe於MeOH(0.87mL，3.8mmol)中之溶液添加至多聚甲醛(46mg，1.5mmol)及2-甲基苯并[d]噻唑-5-胺(126mg，0.76mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌混合物中，且在60℃下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用NaBH4(72.4mg，1.91mmol)處理，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用1N NaOH水溶液(4mL)處理，用氯仿(10mL×3)萃取，且乾燥經合併之有機組分，濃縮且藉由急驟二氧化矽層析(12g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之中間物71(130mg)。LC-MS滯留時間=0.74min；m/z=179.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=2.3Hz,1H),6.72(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.86(br.s.,1H),2.91(s,3H),2.80(s,3H)。
中間物72
將HATU(128mg，0.34mmol)添加至中間物71(50mg，0.28mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(101mg，0.34mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.10mL，0.56mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮粗反應物，且隨後用二氧化矽層析(12g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)純化，得到中間 物72(153mg)作為與中間物71之混合物(3：1)。混合物不經進一步純化即進行下一步驟。LC-MS滯留時間=1.27min；m/z=462.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物73
將4M HCl(1.5mL，6.0mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物72(0.153g，0.25mmol)於MeOH(1.5mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且使殘餘物與EtOH及ACN共沸，得到呈白色固體狀之中間物73之HCl鹽(126mg)。LC-MS滯留時間=0.88min；m/z=362.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.68-7.51(m,1H),7.15-6.96(m,1H),6.97-6.88(m,1H),6.55-6.46(m,2H),4.23-4.14(m,1H),3.36(s,3H),3.16-2.92(m,2H),2.90(s,3H)。
中間物74
將Boc2O(0.51mL，2.2mmol)且隨後DMAP(49mg，0.4mmol)添加至苯并[d]噻唑-5-胺(300mg，2.0mmol)於THF(5mL)中之溶液 中，且在68℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物，濃縮且藉由急驟二氧化矽層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之中間物74(447mg)。LC-MS滯留時間=1.08min；m/z=251.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ ppm 9.00(s,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.52(m,1H),6.69(br.s.,1H),1.56(s,9H)。
中間物75
將Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)添加至中間物74(0.2g，0.8mmol)及溴乙烷(0.09mL，1.2mmol)於DMF(5mL)中之溶液中，且在70℃下攪拌反應混合物2小時且隨後在室溫下攪拌2天。添加額外溴乙烷(0.09mL，1.2mmol)及Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物2小時。添加仍更多溴乙烷(0.09mL，1.2mmol)及Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物2小時。藉由NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物，用EtOAc(2×10mL)萃取且濃縮。使粗殘餘物溶解於DMF(5mL)中，用溴乙烷(0.09mL，1.2mmol)及Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)處理，且在70℃下攪拌3小時。藉由NH4Cl飽和水溶液(10mL)淬滅反應物，用EtOAc(2×10mL)萃取，濃縮且藉由急驟矽膠層析(12g SiO2，0-33% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色膠狀之中間物75(0.21g)。LC-MS滯留時間=1.23min；m/z=279.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流 動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.30(s,1H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),3.77(q,J=7.0Hz,2H),1.55-1.35(m,9H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物76
將4M HCl(2.0mL，8.0mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物75(0.21g，0.75mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且使殘餘物與EtOH共沸，得到呈黃色固體狀之中間物76之HCl鹽(189mg)。LC-MS滯留時間=0.72min；m/z=179.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.47(s,1H),8.34(d,J=8Hz,1H),8.22(s,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),3.57(q,J=7.0Hz,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物77
將HATU(109mg，0.29mmol)添加至中間物76之HCl鹽(60mg，0.24mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(86mg，0.29mmol)於DMF(2mL)及DIPEA(0.21mL，1.2mmol)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮粗反應物且隨後用二氧化矽層析(12g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀 之中間物77(71mg)。LC-MS滯留時間=1.27min；m/z=462.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物78
中間物78
將4M HCl(1.0mL，4.0mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物77(71mg，0.15mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物且使殘餘物與EtOH共沸，得到呈粉色固體狀之中間物78之HCl鹽(69mg)。LC-MS滯留時間=0.89min；m/z=362.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=2。最終B%=98。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物80
步驟1.
在回流下加熱2-胺基-4-硝基苯酚(4.85g，31.5mmol)及CDI(6.12g，37.8mmol)於THF(50mL)中之混合物8小時，隨後使其冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶解於DCM(100mL)中且在攪拌 下倒入2N HCl溶液(200mL)中。30分鐘後，所得固體藉由過濾採集，用水(2×50mL)洗滌且在真空中乾燥，得到呈褐色固體狀之5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(5.23g)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.05(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H)。
步驟2.
向5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.67g，9.27mmol)於MeOH(50mL)及DCM(50mL)中之溶液中添加10%鈀/C(0.247g，0.232mmol)。在H2(30psi)下將反應混合物放置在帕爾震盪器上隔夜。過濾懸浮液且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之5-胺基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.35g)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 11.20(br.s.,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),6.25(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.23(br.s.,2H)。
步驟3.
密封5-胺基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(500mg，3.33mmol)、乙基碘化物(0.323mL，4.00mmol)及碳酸銫(1.41g，4.33mmol)於DMF(20mL)中之混合物，且在微波輻射下在85℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋且倒入水(150mL)中。經分離之有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(80g矽膠濾筒)，用梯度20%~70% EtOAc-己烷溶離，純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-乙基-5-(乙胺基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(155mg)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.45(d,J=2.0Hz,1H),6.29(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),5.54(t,J=5.4Hz,1H),3.78(q,J=7.2Hz,2H),3.17-2.95(m,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4.
向3-乙基-5-(乙胺基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(311mg，1.51mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(454mg，1.51mmol)之溶液中添加DIPEA(1.58mL，9.05mmol)及HATU(631mg，1.66mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物倒入水(100mL)中且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-(乙基(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(180mg)。LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=490.25[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟5.
在室溫下攪拌(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-(乙基(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(350mg，0.715mmol)及4M HCl於二噁烷(3.58mL，14.3mmol)中之混合物2小時。藉由穩定的氮氣流移除溶劑。殘餘物用乙醚濕磨，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈紫色粉末狀之標題化合物之HCl鹽。LC-MS滯留時間=0.91min；m/z=390.00[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U，MW1=132+，烘箱溫度=40℃)。
中間物81
步驟1.
密封苯并[d]異噻唑-5-胺(500mg，3.33mmol)與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.45mL，18.3mmol)之混合物，且在油浴中在110℃下加熱2小時。藉由蒸發移除溶劑且使殘餘焦油溶於MeOH(10mL)及DMF(10mL)中。向此溶液中添加硼氫化鈉(630mg，16.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時，用EtOAc(50mL)稀釋且倒入水(150mL)中。經分離之有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(80g矽膠濾筒)，用梯度20%~70% EtOAc-己烷溶離，純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-甲基苯并[d]異噻唑-5-胺(125mg)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 8.86(d,J=0.5Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),7.00(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.99(d,J=4.8Hz,1H),2.75(d,J=5.0Hz,3H)。
步驟2.
向N-甲基苯并[d]異噻唑-5-胺(120mg，0.731mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(220mg，0.731mmol)之溶液中添加DIPEA(0.766mL，4.38mmol)及HATU(306mg，0.804mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4小時，倒入水(100mL)中且用DCM(2×20mL)萃取。經合併之有機組分用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色泡沫狀之(S)-(1-(苯并[d]異噻唑-5-基(甲基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(250mg)。LC-MS滯留時間=1.27min；m/z=391.90[M-tBu]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑 對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟3.
在室溫下攪拌(S)-(1-(苯并[d]異噻唑-5-基(甲基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.559mmol)及4M HCl於二噁烷(2.79mL，11.2mmol)中之混合物2小時。藉由蒸發移除溶劑且殘餘物用乙醚濕磨，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈褐色粉末狀之標題化合物之HCl鹽(180mg)。LC-MS滯留時間=0.87min；m/z=348.10[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ 8.99(s,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),7.90-7.40(m,2H),6.98(t,J=9.1Hz,1H),6.53(d,J=6.1Hz,2H),4.17(t,J=7.0Hz,1H),3.37(s,3H),3.12(dd,J=13.7,7.9Hz,1H),2.97(dd,J=13.6,6.4Hz,1H)。
中間物82
步驟1.
向苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-羧酸甲酯(1.98g，10.2mmol)於THF(25mL)及MeOH(25mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.86g，20mmol)於水(25mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後在真空中部分濃縮(至約1/3體積)，用水(25mL)稀釋，用冰浴冷卻且 用5%檸檬酸酸化至pH 2。所形成之沈澱物藉由過濾採集，用水洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-羧酸(1.82g)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 13.56(br.s.,1H),9.17(s,1H),8.55(d,J=8.5Hz,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H)。
步驟2.
向苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-羧酸(541mg，3.00mmol)於甲苯(30mL)中之混合物中添加TEA(0.54mL，3.9mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.78mL，3.60mmol)。密封反應混合物且加熱至45℃持續2小時。添加第三丁醇(2.87mL，30.0mmol)，重新密封反應容器且在110℃下持續加熱8小時。冷卻反應混合物，過濾以移除固體且在真空中濃縮濾液。使殘餘物溶於EtOAc(50mL)中，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。使殘餘物溶於DCM中且藉由FCC(80g矽膠濾筒)純化，用梯度15%~50% EtOAc-己烷溶離，得到呈灰白色固體狀之苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基胺基甲酸第三丁酯(377mg)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 9.92(br.s.,1H),8.84(s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),1.54(s,9H)。
步驟3.
在室溫下攪拌苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基胺基甲酸第三丁酯(0.370g，1.47mmol)及4M HCl於二噁烷(9.20mL，36.8mmol)中之混合物3小時，且隨後在真空中移除溶劑。殘餘物用乙醚濕磨，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈淡黃色粉末狀之苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-胺HCl(250mg)。LC-MS滯留時間=0.74min；m/z=152.00[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟4.
向苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-胺HCl(247mg，1.32mmol)及多聚甲醛(79mg，2.6mmol)於MeOH(8mL)中之混合物中添加甲醇鈉(2.10mL，9.21mmol)，且密封反應混合物，且在55℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，以小份添加硼氫化鈉(124mg，3.29mmol)，且在室溫下攪拌最終混合物隔夜。隨後在真空中移除溶劑且使殘餘物溶於EtOAc(20mL)中且用水(50mL)洗滌。經分離之水性組分用NaCl飽和，且用EtOAc(20mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物溶於DCM(5mL)中且藉由FCC(40g矽膠濾筒)，用梯度15%~50% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈黃色粉末狀之N-甲基苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-胺(217mg)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.38(d,J=4.6Hz,1H),2.82(d,J=4.9Hz,3H)。
步驟5.
在室溫下攪拌(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(401mg，1.33mmol)、N-甲基苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-胺(200mg，1.21mmol)及N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(329mg，1.33mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。在真空中移除溶劑且使殘餘物溶於DCM(5mL)中，且藉由FCC(80g矽膠濾筒)，用梯度15%~60% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈白色膠狀之(S)-(1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基(甲基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(223mg)。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ 8.11(d,J=8.4Hz,2H),7.25(b,1H),6.74(t,J=8.8Hz,1H),6.49(d,J=5.0Hz,2H),5.22(d,J=7.9Hz,1H),4.52(d,J=6.5Hz,1H),3.35(s,3H),2.94(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),2.78(dd,J=12.9,5.8Hz,1H),1.42(s,9H)。
步驟6.
在室溫下攪拌(S)-(1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基(甲基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(220mg，0.491mmol)及4M HCl於二噁烷(2.45mL，9.81mmol)中之混合物1小時。藉由蒸發移除溶劑。殘餘物用乙醚濕磨，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物中間物82之HCl鹽(160mg)。LC-MS滯留時間=0.82min；m/z=348.90[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
中間物83
步驟1.
向2-乙基嘧啶-5-胺(1.07g，8.69mmol)及多聚甲醛(0.522g，17.4mmol)於MeOH(35mL)中之混合物中添加甲醇鈉(9.93mL，43.4mmol)。密封所得均勻溶液且在50℃下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，以小份添加硼氫化鈉(0.822g，21.7mmol)，且在室溫下攪拌最終反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於DCM(50mL)與水(50mL)之間。經分離之水性組分用DCM(2×20mL)萃取，且經合併之有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。使殘餘物溶於DCM(5mL)中且藉由FCC(80g矽膠濾筒)用梯度15%~50%丙酮-己烷溶離純化，得到呈無色油狀之2-乙基-N-甲基嘧啶-5-胺(1.12g)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 8.03(s,2H),5.83 (d,J=4.4Hz,1H),2.77-2.66(m,5H),1.20(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟2.
在室溫下攪拌(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.32g，4.37mmol)、2-乙基-N-甲基嘧啶-5-胺(600mg，4.37mmol)及N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(1.19g，4.81mmol)於DCM(30mL)中之混合物隔夜。隨後用DCM(50mL)稀釋反應混合物，用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物溶於DCM(5mL)中，藉由FCC(80g矽膠濾筒)，用梯度15%~100% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈白色固體狀之(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-乙基嘧啶-5-基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(615mg)。LC-MS滯留時間=1.19min；m/z=421.05[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟3.
在室溫下攪拌(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-乙基嘧啶-5-基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(540mg，1.28mmol)於HCl(4N於二噁烷中)(6.42mL，25.7mmol)中之溶液3小時。在真空中蒸發溶劑且殘餘物用乙醚(10mL)濕磨，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(479mg)。LC-MS滯留時間=0.71min；m/z=321.30[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
中間物86
步驟1.
向3-氟-4-甲氧基苯胺(3.00g，21.3mmol)及多聚甲醛(1.28g，42.5mmol)於MeOH(100mL)中之混合物中添加甲醇鈉(19.4mL，85.0mmol)，且密封反應混合物混合物且在55℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，以小份添加硼氫化鈉(2.01g，53.1mmol)。在室溫下攪拌最終反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑且使殘餘物溶於EtOAc(100mL)中且用水(150mL)洗滌。經分離之水性組分用NaCl飽和，用EtOAc(100mL)萃取，且經合併之有機組分用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。使殘餘物溶於DCM(10mL)中且藉由FCC(80g矽膠濾筒)，用梯度5%~50% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈淡黃色油狀之3-氟-4-甲氧基-N-甲基苯胺(3.08g)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=153.42[M-H]-。(開始B%=0，最終B%=100，梯度時間=2分鐘，流動速率=1ml/min，波長=220，溶劑對=水：乙腈10mM乙酸銨，溶劑A=95%水：5%乙腈10mM乙酸銨，溶劑B=5%水：95%乙腈10mM乙酸銨，管柱=Phenomenex Luna C18 2.0×30mm 3μm，MW1=132+/-，烘箱溫度=40℃)。
步驟2.
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(971mg，3.22mmol)、3-氟-4-甲氧基-N-甲基苯胺(500mg，3.22mmol)及HATU(1.35g，3.54mmol)於DMF(15mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(2.25mL，12.9mmol)。在室溫下攪拌所得黃色溶液隔夜。隨後用EtOAc (50mL)稀釋混合物，倒入水(100mL)中，分離，且水性組分用NaCl飽和且用EtOAc(20mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。使殘餘物溶於DCM(20mL)中，藉由FCC(220g矽膠濾筒)，用梯度35%~65% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈白色泡沫狀之(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.263g)。LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=439.05[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟3.
在室溫下攪拌(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.26g，2.88mmol)及4M HCl於二噁烷(5.76mL，23.0mmol)中之混合物1小時。在真空中移除溶劑且在真空中乾燥，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物之HCl鹽(1.10g)。LC-MS滯留時間=0.90min；m/z=339.20[M+H]+。(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。1HNMR(500MHZ，甲醇-d4)δ 7.17(t,J=8.9Hz,1H),7.01-6.71(m,3H),6.60(d,J=6.3Hz,2H),4.17(t,J=7.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.26(s,3H),3.11(dd,J=13.7,7.6Hz,1H),2.97(dd,J=13.8,6.7Hz,1H)。
中間物87
步驟1.
向(4-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.23g，9.99mmol)於DMF(50mL)中之冰浴冷卻溶液中以小份添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.439g，11.0mmol)，伴隨劇烈攪拌。在室溫下攪拌30分鐘後，添加1-溴丁-2-炔(0.96mL，11mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。於冰浴中冷卻反應物，用冰水(約200mL)淬滅且用EtOAc(2×100mL)萃取。經合併之有機組分經洗滌(鹽水)，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。經由Biotage(0%~35% EtOAc/Hex；80g矽膠管柱)純化殘餘油，得到呈白色粉末狀之丁-2-炔-1-基(4-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.50g)。LC-MS滯留時間=1.32min；m/z=261.05[M-CH3]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟2.
在室溫下攪拌丁-2-炔-1-基(4-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.50g，9.08mmol)及4M HCl於1,4-二噁烷(11.4mL，45.4mmol)中之混合物1小時。在真空中移除溶劑。殘餘物用乙醚(20mL)濕磨，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈灰白色粉末狀之N-(丁-2-炔-1-基)-4-甲氧基苯胺之HCl鹽(1.87)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ 7.55-7.40(m,2H),7.15-7.07(m,2H),4.19(q,J=2.4Hz,2H),3.87(s,3H),1.89(t,J=2.4Hz,3H)。
步驟3.
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸之HCl鹽(854mg，2.83mmol)、N-(丁-2-炔-1-基)-4-甲氧基苯胺(600mg，2.83mmol)及HATU(1.18g，3.12mmol)於DMF(20mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(1.98mL，11.3mmol)。在室溫下攪拌所得黃色溶液3小時。隨後用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物且倒入水(150mL)中。經分離之水性組分用NaCl飽和，且用EtOAc(20mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。使殘餘物溶於DCM(20mL)中且藉由FCC(120g矽膠濾筒)，用梯度10%~50% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈白色泡沫狀之(S)-(1-(丁-2-炔-1-基(4-甲氧基苯基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.08g)。LC-MS滯留時間=1.41min；m/z=459.20[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
步驟4.
在室溫下攪拌(S)-(1-(丁-2-炔-1-基(4-甲氧基苯基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，2.18mmol)及4M HCl於1,4-二噁烷(4.91mL，19.6mmol)中之混合物2小時。在真空中移除溶劑，用乙醚濕磨，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之中間物87之HCl鹽(801mg)。LC-MS滯留時間=1.05min；m/z=359.25[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.18-6.87(m,5H),6.65-6.49(m,2H), 4.52(dd,J=17.0,2.4Hz,1H),4.31(dd,J=16.9,2.4Hz,1H),4.07(t,J=7.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.12(dd,J=13.9,7.1Hz,1H),2.93(dd,J=13.9,6.9Hz,1H),1.79(t,J=2.2Hz,3H)。
中間物90
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.549g，1.82mmol)及6-環丙基-N-甲基吡啶-3-胺(0.27g，1.8mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.636mL，3.64mmol)，繼而添加HATU(0.727g，1.91mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，且在真空中蒸發，得到淡棕色油，其進一步純化得到呈油狀之標題產物。LC-MS滯留時間=3.68min；m/z=454.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.19-7.11(m,2H),6.70(t,J=8.8Hz,1H),6.48(d,J=5.9Hz,2H),5.19(m,1H),4.45(m,1H),3.23(s,3H)2.87(m,1H),2.73(m,1H),2.07(m,1H),1.42(s,9H),1.08(m,4H)。
中間物91
向中間物90(0.77g，1.8mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.50mL，6mmol)，且攪拌混濁溶液4小時。添 加甲醇(1mL)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加HCl(4N於二噁烷中)(1mL，4mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥，得到呈淡灰色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.6g)。LC-MS滯留時間=2.74min；m/z=332.07[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物92
在-78℃下向苯并[d]噻唑-5-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.88g，3.33mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中)(2.26mL，5.66mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加D2O(0.72mL，39.9mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且隨後在室溫下攪拌17小時。蒸發溶劑且使殘餘物分配於水(20mL)與EtOAc(20mL)之間。分離有機組分，用Na2SO4乾燥，濃縮，且用Biotage Horizon(10-80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.48g)。LC-MS滯留時間=2.63min；m/z=210.20[M+H]+(未獲取質量)。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.12(d,J=9.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.44(d,J=10.8Hz, 1H),3.34(s,3H),1.41(s,9H)。
中間物93
向中間物92(0.46g，1.73mmol)於二噁烷(4mL)中之混合物中添加HCl(4N於二噁烷中)(2.63mL，87mmol)，且在室溫下攪拌澄清溶液17小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥64小時，得到呈米色固體狀之標題化合物(0.4g)。LC-MS滯留時間=1.81min；m/z=166.07[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),6.25(m,1H),2.78(d,J=5.0Hz,3H)。
中間物94
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.523g，1.735mmol)及中間物93(0.35g，1.74mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.76mL，4.34mmol)且隨後添加HATU(0.69g，1.82mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(20mL)之間，且分離有機組分且用Na2SO4乾燥，蒸發溶劑且用Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(0.50g)。LC-MS滯留時間=3.85min； m/z=471.21[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=8.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.97(m,1H),6.48-6.38(m,2H),4.30-4.16(m,1H),3.26(s,3H),2.89(d,J=16.6Hz,1H),2.71(m,1H),1.27(s,9H)。
中間物95
向中間物94(0.5g，1.12mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.69mL，55.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。添加甲醇(1mL)且在室溫下持續攪拌5小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.43g)。LC-MS滯留時間=2.83min；m/z=349.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物100
向6-甲基吡啶-3-胺(500mg，4.62mmol)及甲醛(208mg，6.94 mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(5.29mL，23.2mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以兩部分用四氫硼酸鈉(437mg，11.6mmol)處理且在室溫下攪拌6小時。緩慢添加水(10mL)且藉由EtOAc(2×20mL)萃取混合物。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且使用Biotage(0-100% EtOAc，10-20% MeOH/EtOAc)純化，得到呈紅色油狀之標題化合物(0.29g)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 7.97(d,J=2.7Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.85(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),2.86(s,3H),2.46(s,3H)。
中間物101
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.715g，2.37mmol)及中間物100(0.29g，2.4mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.83mL，4.75mmol)且隨後添加HATU(0.95g，2.5mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，分離有機組分且用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(20-90% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(0.67g)。LC-MS滯留時間=3.48min；m/z=428.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 8.12(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=7.0Hz,1H),6.71(m,1H),6.50(d,J=6.3Hz,2H), 5.18(m,1H),4.46(d,J=7.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.89(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),2.74(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.61(s,3H),1.41(s,9H)。
中間物102
向中間物101(0.67g，1.7mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.50mL，6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。添加甲醇(2mL)，音波處理混合物以獲得澄清溶液，且隨後攪拌反應混合物8小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.62g)。LC-MS滯留時間=2.26min；m/z=306.06[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物103
向5-胺基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(300mg，1.81mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(108mg，3.61mmol)及甲醇鈉(2.1mL，9.0mmol)，且將反應混合物加熱至60℃持續16小時。使其冷卻至室溫且添加四氫硼酸鈉(171mg，4.51mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。隨後將甲醇(2mL)添加至反應混合物中且將其在室溫下攪拌6小時。將矽膠添加至反應混合物中，蒸發溶劑，且將殘餘物乾式裝載至Biotage Horizon(0-100% EtOAc/己烷，20% MeOH/EtOAc及 100% MeOH)上以便純化。藉由製備型HPLC進一步純化所採集之材料，得到呈灰白色狀之標題化合物(140mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=181.00[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 11.56(s,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,1H),6.40(s,1H),2.70(s,3H)。
中間物104
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(143mg，0.48mmol)及中間物103 2,2,2-三氟乙酸酯(140mg，0.48mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加DIPEA(0.20mL，1.2mmol)且隨後添加HATU(190mg，0.50mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於EtOAc(20mL)與水(40mL)之間，且有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(10-100%EtOAc/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(140mg)。LC-MS滯留時間=3.83min；m/z=486.02[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 12.07(br.s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.13-7.00(m,4H),6.50(s,1H),4.19(br.S,1H),3.18 (s,3H),2.84(d,J=12.5Hz,1H),2.73(d,J=10.3Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物105
向中間物104(140mg，0.30mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(0.46mL，1.8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加甲醇(1mL)且持續攪拌8小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.13g)。LC-MS滯留時間=2.91min；m/z=364.02[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物106
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.57g，1.88mmol)及6-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺(0.26g，1.9mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.66mL，3.8mmol)且隨後添加HATU(0.75g，2.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，分離有機組分且用Na2SO4乾燥，蒸發溶劑，得到粗油，其用Biotage Horizon(0-100% EtOAc)純化，得到呈粉色泡沫狀之標題化合物(0.73g)。LC-MS滯留時間=3.93min；m/z=444.10[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50 mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.73(s,1H),7.09(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),6.65(m,1H),6.49(d,J=6.0Hz,2H),5.33(m,1H),4.43(m,1H),3.92(s,3H),3.17(s,3H),2.87(dd,J=13.3,7.5Hz,1H),2.72(dd,J=13.3,7.5Hz,1H),1.36(s,9H)
中間物107
向中間物106(0.73g，1.7mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.6mL，6.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加甲醇(2mL)，音波處理反應物以獲得澄清溶液且在室溫下攪拌反應混合物5小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥殘餘物隔夜，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.68g)。LC-MS滯留時間=2.92min；m/z=322.08[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物108
向6-乙基吡啶-3-胺(500mg，4.09mmol)及甲醛(184mg，6.14 mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4.7mL，20mmol)，且在50℃下加熱反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且以兩部分添加四氫硼酸鈉(387mg，10.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，用水(10mL)緩慢稀釋且隨後藉由EtOAc(2×20mL)萃取。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(20-70% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(0.41g)。LC-MS滯留時間=2.30min；m/z=137.05[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 7.99(s,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=11.2Hz,1H),3.65(br.s,1H),2.87(s,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物109
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.55g，1.8mmol)及中間物108(0.25g，1.8mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.64mL，3.7mmol)且隨後添加HATU(0.73g，1.93mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色油狀之標題化合物(0.42g)。LC-MS滯留時間=3.54min；m/z=442.09[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 8.16(s,1H),7.20(s,2H),6.70(t,J=8.8Hz,1H),6.47(d,J=6.1Hz,2H),5.22(m,1H),4.47(d,J=7.3Hz,1H),3.25(s,3H),2.90(m,3H),2.72(q,J=7.6Hz,1H),1.41(s,9H),1.35(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物110
向中間物109(0.42g，1.0mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl(1.1mL，4.4mmol，4N於二噁烷中)，且在室溫下攪拌混濁溶液4小時。添加甲醇(1mL)且在室溫下持續攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到標題化合物之HCl鹽(0.26g)。LC-MS滯留時間=2.37min；m/z=320.12[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物111
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.617g，2.05mmol)及N,5-二甲基吡啶-2-胺(0.25g，2.1mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.7mL，4mmol)且隨後添加HATU(0.817g，2.15mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配 於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間。有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.29g)。LC-MS滯留時間=3.88min；m/z=406.12[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 8.36(s,1H),7.61(d,J=9.5Hz,1H),7.05(m,1H),6.65(t,J=9.0Hz,1H),6.54(br.s,1H),5.32(d,J=8.5Hz,1H),4.75(br.s,1H),3.34(s,3H),3.06(dd,J=13.5,5.2Hz,1H),2.99(br.s,1H),2.40(s,3H),1.44-1.39(兩個s,9H)
中間物112
向中間物111(0.29g，0.72mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.1mL，4.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物20小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥64小時，得到呈粉色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.19g)。LC-MS滯留時間=2.75min；m/z=328.04[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物113
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.82g，2.73mmol)及N,1-二甲基-1H-吲唑-5-胺(0.44g，2.73mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(0.95mL，5.46mmol)且隨後添加HATU(1.09g，2.87mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物19小時。將反應混合物分配於水(70mL)與EtOAc(35mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon純化，得到呈粉色泡沫狀之標題化合物(1.14g)。LC-MS滯留時間=3.69min；m/z=467.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.10(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.95(t,J=9.6Hz,1H),6.65-6.39(m,2H),4.09(與s重疊的m,4H),3.21(s,3H),2.87(d,J=10.5Hz,1H),2.70(t,J=9.3Hz,1H),1.28(兩個s,9H)。
中間物114
向中間物113(1.14g，2.56mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(2.4mL，9.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。形成沈澱物且添加甲醇(1mL)以重新形成均勻溶液，且持續攪拌24小時。移除溶劑且在高真空下乾燥殘餘物，得到呈淡棕色 固體狀之標題化合物之HCl鹽(1.03g)。LC-MS滯留時間=2.67min；m/z=345.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物115
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1278mg，4.24mmol)及N,1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(570mg，3.54mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(1.05g，4.24mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。蒸發溶劑且用Biotage Horizon(30-100%己烷/EtOAc，10-20% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(0.13g)。LC-MS滯留時間=3.29min；m/z=467.08[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),6.95(t,J=9.2Hz,1H),6.34(d,J=7.0Hz,2H),4.25-4.14(m,1H),3.90(s,3H),3.23(s,3H),2.86(d,J=13.1Hz,1H),2.68(t,J=10.3Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物116
向中間物115(0.13g，0.29mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(0.9mL，3.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時，用甲醇(0.5mL)處理，且攪拌額外4小時。蒸發溶劑且在高真空下乾燥殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.12g)。LC-MS滯留時間=1.97min；m/z=345.19[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物117
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.79g，2.6mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(0.500g，2.62mmol)、DIPEA(0.91mL，5.2mmol)及HATU(1.04g，2.75mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(60mL)與EtOAc(30mL)之間。有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈粉色固體狀之標題化合物(0.80g)。LC-MS滯留時間=4.25min；m/z=375.14[M-Boc+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在 100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.55(s,4H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),7.02(m,1H),6.42(m,2H),4.10(m,1H),3.19(s,3H),2.80-2.65(m,2H),1.30(s,9H)。
中間物118
向中間物117(0.800g，1.68mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(3.1mL，12.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.65g)。LC-MS滯留時間=3.31min；m/z=375.15[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物119
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.02g，3.4mmol)及4-環丙基-N-甲基苯胺(0.5g，3.4mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.8mmol)且隨後添加HATU(1.36g，3.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物分配於EtOAc(35mL)與水(70mL)之間，分離有機組分，用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡棕色固 體狀之標題化合物(1.03g)。LC-MS滯留時間=4.24min；m/z=453.20[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.26(m,4H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),7.00(t,J=9.3Hz,1H),6.35(m,2H),4.23-4.11(m,1H),3.16(兩個s,3H),2.75-2.60(m,2H),2.00(m,1H),1.30(s,7.5H),1.10(s,1.5H),1.00(m,2H),0.72(m,2H)。
中間物120
向中間物119(1.03g，2.39mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(3.63mL，14.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加甲醇(5滴)且在室溫下持續攪拌39小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.87g)。LC-MS滯留時間=3.38min；m/z=331.17[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物125
在微波反應器中，在155℃下加熱(S)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.72g，8.55mmol)及異苯并呋喃-1,3-二酮(1.27g，8.55mmol)於DMF(12mL)中於微波小瓶(20mL)中之混合物1小時。將粗混合物倒入溫水(50mL)中且攪拌30分鐘。藉由過濾採集固體，用水洗滌且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(2.3g)。LC-MS滯留時間=3.57min；m/z=354.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 13.45(br.s,1H),7.87(s,4H),7.02-6.94(m,3H),5.23(d,J=4.8Hz,0.5H),5.20(d,J=4.8Hz,0.5H),3.53(d,J=4.5Hz,0.5H),3.50(d,J=4.5Hz,0.5H),3.35(m,1H，與水峰重疊)。
中間物126
在45℃下加熱中間物125(500mg，1.51mmol)於SOCl2(1.1mL，15mmol)中之溶液2.5小時。濃縮反應混合物，使其與DCM(3×10mL)共沸，在高真空下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醯氯(0.49g)。向(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醯氯(440mg，1.26mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(204mg，1.26mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加DIPEA(0.44mL，2.52mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(60mL)與EtOAc(30mL)之間， 分離有機組分且用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(10-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.39g)。LC-MS滯留時間=3.92min；m/z=476.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.50(s,1H),8.86(s,1H),8.30(d,J=10.8Hz,1H),7.88(m,5H),7.01(m,1H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),5.35(d,J=4.8Hz,0.5H),5.33(d,J=4.8Hz,0.5H),3.65(d,J=4.5Hz,0.5H),3.62(d,J=4.5Hz,0.5H),3.29(m,1H)。
中間物127
向中間物126(0.39g，0.8mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.036g，0.9mmol)，且攪拌反應混合物5分鐘。反應混合物用NH4Cl飽和水溶液(5mL)及水(5mL)稀釋，且隨後用EtOAc(2×20mL)萃取，經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.19g)。LC-MS滯留時間=3.73min；m/z=490.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。 1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.80(m,2H),7.66(br.s,3H),6.96(t,J=9.6Hz,1H),6.83(d,J=6.7Hz,2H),5.30(br.s,1H),3.47(d,J=4.5Hz,0.5H),3.43(d,J=4.5Hz,0.5H),3.19(s,3H),3.16(t,J=11.3Hz,1H)。
中間物128
向中間物127(0.19g，0.4mmol)於乙醇(6mL)中之溶液中添加水合肼(0.1mL，2.3mmol)，且在50℃下加熱反應混合物5小時。過濾冷卻之反應混合物且濃縮濾液，使濾液與乙醇(2×10mL)共沸且在高真空下乾燥72小時，得到呈黏性固體狀之標題化合物(0.14g)。LC-MS滯留時間=2.87min；m/z=360.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物129
向(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醯氯(1.21g，3.47mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(0.50g，3.5mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.94mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於水(60mL)與EtOAc (30mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(10-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.9g)。LC-MS滯留時間=3.79min；m/z=458.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),8.80(s,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.88(s,4H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.06-6.92(m,4H),5.32(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.63(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.30(m,1H)。
中間物130
向中間物129(0.90g，2.0mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.087g，2.2mmol)，且攪拌反應混合物5分鐘。隨後添加碘甲烷(0.14mL，2.2mmol)且在室溫下持續攪拌23小時。緩慢添加NH4Cl飽和水溶液(10mL)，繼而添加水(100mL)，且藉由EtOAc(2×20mL)萃取反應混合物。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-60% EtOAc/己烷，60-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.7g)。LC-MS滯留時間=3.58min；m/z=494.11[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分 鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物131
向中間物130(0.44g，0.93mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加水合肼(0.27mL，5.60mmol)，且在50℃下加熱反應混合物5小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，使濾液與乙醇(2×10mL)共沸且在高真空下乾燥64小時，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.29g)。LC-MS滯留時間=2.56min；m/z=364.13[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物132
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1003mg，3.33mmol)及N,2-二甲基嘧啶-5-胺(410mg，3.33mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.7mmol)及HATU(1329mg，3.50mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(70-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.6g)。LC-MS滯留時間=3.60min；m/z=429.17[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒 子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90%MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.77-8.61(兩個s,2H),7.33(m,1H),7.05-6.69(m,3H),4.12(m,1H),3.17(s,3H),2.89(m,1H),2.75(m,1H),2.62(s,3H),1.24(s,9H)。
中間物133
向中間物132(0.60g，1.5mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(2.2mL，8.8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物19小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.55g)。LC-MS滯留時間=2.29min；m/z=307.15[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物140
向6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(250mg，1.56mmol)及甲醛(70mg，2.3mmol)於甲醇(8mL)中之溶液中添加甲醇鈉(1.8mL，7.8mmol)， 且在50℃下加熱反應混合物18小時。將反應混合物冷卻至室溫，以兩部分添加四氫硼酸鈉(148mg，3.90mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。緩慢添加水(5mL)且用EtOAc(2×20mL)萃取反應混合物。經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.23g)。LC-MS滯留時間=1.94min；m/z=175.05[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.51(d,J=2.7Hz,1H),7.46(t,J=74.1Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,3.1Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),5.81(m,1H),2.69(d,J=5.2Hz,3H)。
中間物141
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(398mg，1.32mmol)及中間物140(0.23g，1.3mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.50mL，2.6mmol)且隨後添加HATU(527mg，1.39mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.48g)。LC-MS滯留時間=4.00min；m/z=480.13[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分 鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.36-8.27(兩個s,1H),7.92(m,1H),7.74(t,J=72.5Hz,1H),7.27-7.21-7.04(m,3H),6.63(m,2H),4.11(m,1H),3.16(s,3H),2.86(d,J=3.6Hz,1H),2.73(d,J=3.6Hz,1H),1.26(s,9H)。
中間物142
向中間物141(0.48g，1.1mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.6mL，6.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈玻璃狀棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.51g)。LC-MS滯留時間=2.92min；m/z=358.14[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物143
向中間物20(0.517g，1.35mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(0.17mL，1.4mmol)，繼而添加三乙胺(0.563mL，4.04mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物4小時。在真空中移除所 有溶劑。使殘餘物溶於CH2Cl2(6mL)中且裝載在用40% EtOAc/己烷溶離之ISCO矽膠濾筒(120g)上，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(542.9mg)。LC-MS滯留時間=3.78min；m/z=468.06[M+H]+，490.06[M+Na]+。(管柱：Phenomenex Luna C18 50×2.0mm 3μm。溶劑A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶劑B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流動速率=0.8mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘。烘箱溫度=40℃。波長=220nm)。
中間物144
向(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醯氯(1079mg，3.09mmol)及5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(440mg，3.09mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(1.1mL，6.17mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，且有機組分用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(10-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.66g)。LC-MS滯留時間=3.64min；m/z=456.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.87(m,4H),7.00(m,1H),6.92(d,J=6.3Hz,2H),5.30(m,1H), 3.61(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.28(m,1H),2.51(s,3H，與DMSO重疊)。
中間物145
向中間物144(0.66g，1.5mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.064g，1.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。隨後添加碘甲烷(0.1mL，1.59mmol)且在室溫下攪拌反應混合物17小時，且隨後加熱至60℃持續1小時。向經冷卻反應混合物中緩慢添加飽和NH4Cl(5mL)且繼而添加水(100mL)，其藉由EtOAc(2×20mL)萃取，經合併之有機組分用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.14g)。LC-MS滯留時間=3.80min；m/z=470.07[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物146
向中間物145(0.16g，0.34mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加水合肼(0.10mL，2.0mmol)，且在50℃下加熱反應混合物5小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，使濾液與乙醇(2×10mL)共沸且在高真空 下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(90mg)。LC-MS滯留時間=2.95min；m/z=340.09[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物147
向噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(0.50g，3.3mmol)及甲醛(0.149g，4.96mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加甲醇鈉(3.78mL，16.5mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續18小時。使反應混合物冷卻至室溫，以兩部分用四氫硼酸鈉處理(0.313g，8.27mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。緩慢添加水(5mL)且移除大部分溶劑。所得混合物用EtOAc(20mL)萃取，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈粉色固體狀之標題化合物(0.36g)。LC-MS滯留時間=1.04min；m/z=166.03[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),6.25(m,1H),2.78(d,J=5.0Hz,3H)
中間物148
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(656mg，2.18mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加中間物147(360mg，2.18mmol)、DIPEA(0.76mL，4.4mmol)及HATU(870mg，2.29mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於水(20mL)與EtOAc(10mL)之間。有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(0.54g)。LC-MS滯留時間=3.71min；m/z=471.11[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 9.63(s,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),7.28-6.99(m,2H),6.58(m,2H),4.15(m,1H),3.26(兩個s,3H),2.93(m,1H),2.76(m,1H),1.18(s,9H)。
中間物149
向中間物148(500mg，1.12mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(3.4mL，14mmol)及甲醇(5滴)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈橙色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.42g)。LC-MS滯留時間=2.27min；m/z=349.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA；移動相 B：95% ACN-5% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物150
向5,6-二甲基吡啶-3-胺(650mg，5.32mmol)及甲醛(240mg，7.98mmol)於甲醇(20mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(6.08mL，26.6mmol)且將反應混合物加熱至50℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以兩部分用四氫硼酸鈉(503mg，13.3mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物且與矽膠一起乾式裝載至Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷，隨後20%MeOH/EtOAc)上以便純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.40g)。LC-MS滯留時間=1.44min；m/z=137.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.63(d,J=2.7Hz,1H),6.68(d,J=2.5H,1H),5.50(m,1H),2.66(d,5.0Hz,3H),2.25(s,3H),2.14(s,3H)。
中間物151
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.885g， 2.94mmol)及中間物150(0.40g，2.9mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(1.02mL，5.87mmol)且隨後添加HATU(1.17g，3.08mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.80g)。LC-MS滯留時間=3.27min；m/z=442.20[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.32-8.25(兩個s,1H),7.36(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.08(m,1H),6.71-6.56(m,2H),4.06(m,1H),3.18-3.13(兩個s,3H),2.83(m,1H),2.72(m,1H),2.45(s,3H),2.26(s,3H),1.29(s,9H)。
中間物152
向中間物151(0.80g，1.9mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(2.90mL，11.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物20小時。移除大部分溶劑且添加HCl(4N於二噁烷中)(2.90mL，95mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加甲醇(2mL)且隨後攪拌反應物1小時，隨後添加額外甲醇(2mL)且在室溫下持續攪拌20小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.7g)。LC-MS滯留時間=2.20min；m/z=320.19[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子； 移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物153
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.697g，2.31mmol)及N-甲基吡啶-3-胺(0.25g，2.3mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.808mL，4.62mmol)且隨後添加HATU(0.923g，2.427mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物17小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間。有機組分用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(0.27g)。LC-MS滯留時間=3.36min；m/z=292.16[M-Boc+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.58(m,2H),7.80(m,1H),7.54(m,1H),7.30(m,1H),7.04(m,2H),6.53(m,1H),4.15(m,1H),3.20(s,3H),2.84-2.72(m,2H),1.29(兩個s,9H)。
中間物154
向中間物153(0.27g，0.69mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添 加HCl(4N於二噁烷中)(1mL，4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。添加甲醇(1mL)且在室溫下持續攪拌16小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈橙色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.23g)。LC-MS滯留時間=2.15min；m/z=292.16[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物155
3-甲基-中間物103
向5-胺基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(690mg，3.83mmol)及甲醛(172mg，5.74mmol)於甲醇(20mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(4.4mL，19mmol)且將反應混合物加熱至50℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以兩部分用四氫硼酸鈉(362mg，9.57mmol)處理且隨後在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，將混合物與矽膠一起乾式裝載至Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)上以便純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.54g)。LC-MS滯留時間=1.84min；m/z=195.11[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=8.5Hz,1H),6.45(dd, J=8.5,2.3,1H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),5.91(m,1H),3.34(s,3H，與水峰重疊)，2.72(d,J=5.0Hz,3H)。
中間物156
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.392g，1.30mmol)及3-甲基-中間物103(0.23g，1.2mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.40mL，2.4mmol)及HATU(0.495g，1.30mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間。有機組分用Na2SO4乾燥，濃縮且用Biotage Horizon(0-70% EtOAc/己烷。120g管柱，隨後10-70% EtOAc/己烷)純化兩次，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(0.21g)。LC-MS滯留時間=3.92min；m/z=500.15[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 7.82-7.74(m,1H),7.47-7.36(兩個s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.67-6.55(m,2H),4.23(m,1H),3.40(s,3H),3.23-3.19(兩個s,3H),2.89(m,1H),2.71(m,1H),1.28(s,9H)。
中間物157
向中間物156(210mg，0.44mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添 加HCl(4N於二噁烷中)(0.67mL，2.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡粉色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.19g)。LC-MS滯留時間=2.67min；m/z=378.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物158
向(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(1.28g，4.84mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加選擇性氟試劑(selectfluor)(3.43g，9.68mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物19小時。將反應混合物分配於EtOAc(20mL)與水(20mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾且用Biotage Horizon(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.33g)。LC-MS滯留時間=3.86min；m/z=283.13[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 9.06(s,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.54(t,J=7.3Hz,1H),2.82(s,3H),1.48(兩個s,9H)。
中間物159
向中間物158(0.33g，1.2mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl(4N於二噁烷中)(1.1mL，4.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時，隨後添加甲醇(1mL)且在室溫下持續攪拌7小時。添加額外HCl(4N於二噁烷中)(1.06mL，4.24mmol)且在室溫下持續攪拌16小時。濃縮反應混合物且在高真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.29g)。LC-MS滯留時間=2.24min；m/z=183.03[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物160
向中間物125(338mg，1.02mmol)及中間物159(260mg，1.02mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.62mL，3.6mmol)及HATU(407mg，1.09mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物分配於水(10mL)與EtOAc(5mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾且用Biotage Horizon(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(0.28g，具有雜質)。該物質再次用Biotage Horizon(10-70% EtOAc/己烷，120g管柱)純化，得到呈綠色油狀之標題化合物(0.12g)。LC-MS滯留時間=3.86min；m/z=496.14[M+H]+。(管 柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.08(s,1H),7.86(m,5H),7.45(m,1H),6.94(m,3H),5.33(dd,J=9.0,6.5Hz,1H),3.64(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),3.40(m,1H),2.83(s,3H)。
中間物161
向中間物160(0.15g，0.30mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.013g，0.33mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3分鐘，隨後添加碘甲烷(0.02mL，0.33mmol)，且在室溫下持續攪拌17小時。將反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(25mL)之間，有機組分用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且用Biotage Horizon(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(60mg)。LC-MS滯留時間=3.92min；m/z=510.12[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物162
向中間物161(60mg，0.118mmol)於乙醇(3mL)中之溶液中添加水合肼(0.03mL，0.71mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續5小時。濃縮溶劑，藉由乙醇(2×10mL)使殘餘物共沸且在高真空下乾燥隔夜，得到白色固體之標題化合物(40mg)。LC-MS滯留時間=2.69min；m/z=380.20[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物170
將HATU(127mg，0.33mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(100mg，0.33mmol)及N-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-胺(50mg，0.30mmol)於DMF(2mL)及DIPEA(0.16mL，0.91mmol)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(125mg)。LC-MS滯留時間=1.94min；m/z=449.2[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物171
將4M HCl於二噁烷(1.5mL，6.0mmol)中之溶液添加至中間物170(125mg，0.28mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應物且使殘餘物與EtOH共沸且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(119mg)。LC-MS滯留時間=0.87min；m/z=349.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物172
將HATU(148mg，0.39mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(117mg，0.39mmol)及4-氯-N-甲基苯胺(50mg，0.35mmol)於DMF(2mL)及DIPEA(0.18mL，1.1mmol)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(108.7mg)。LC-MS滯留時間=2.37min；m/z=425.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵 測：UV，220nm)。
中間物173
將4M HCl於二噁烷(1.5mL，6.0mmol)中之溶液添加至中間物172(108mg，0.25mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應物且使殘餘物與EtOH共沸且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(108mg)。LC-MS滯留時間=0.91min；m/z=325.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物174
將HATU(0.631g，1.66mmol)添加至中間物125(0.50g，1.5mmol)及喹喏啉-6-胺(0.219g，1.51mmol)於DMF(10mL)及DIPEA(0.53mL，3mmol)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於NaHCO3-NaCl水溶液(30mL)與EtOAc(2×50mL)之間，且乾燥經合併之有機組分，過濾，濃縮，且隨後藉由急驟二氧化矽層析(40g SiO2，用溶劑A=己烷/溶劑B=EtOAc溶離，梯度0-70% B，保持在70% B下)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(790mg)。LC-MS滯留時間=1.15min；m/z=459.1[M+H]+。(管 柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物175
將呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.019g，0.48mmol)添加至中間物174(0.2g，0.4mmol)於THF(5mL)中之溶液中。隨後用MeI(0.030mL，0.48mmol)處理反應物溶液，且在室溫下攪拌混合物16小時。用NH4Cl水溶液(10mL)緩慢淬滅反應物且隨後用EtOAc(2×20mL)萃取。合併有機組分，乾燥且濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS滯留時間=1.11min；m/z=473.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物176
將肼(0.062mL，1.7mmol)添加至中間物175(0.20g，0.2mmol)於EtOH(5mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應物以移除固體且濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(44.8mg)。LC-MS滯留時間=1.28min；m/z=343.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙 腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物177
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(500mg，1.66mmol)及喹喏啉-6-胺(219mg，1.5mmol)於DMF(7mL)中之混合物中添加DIPEA(0.80mL，4.5mmol)，繼而添加HATU(631mg，1.66mmol)，且隨後在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於NaHCO3-NaCl水溶液(10mL)與EtOAc(3×25mL)之間，且乾燥(Na2SO4)經合併之有機組分，過濾，濃縮且隨後藉由急驟二氧化矽層析(24g二氧化矽，用溶劑A=己烷/溶劑B=EtOAc溶離，梯度0-50% B，保持在50% B下)純化，得到標題化合物(515mg)。LC-MS滯留時間=1.15min；m/z=429.0[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。1H NMR(400MHZ，氯仿-d)δ 8.96-8.65(m,3H),8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.83(d,J=6.0Hz,2H),6.77-6.66(m,1H),5.19(d,J=6.8Hz,1H),4.58(d,J=6.3Hz,1H),3.30(dd,J=14.1,6.5Hz,1H),3.20-3.05(m,1H),1.46(s,9H)。
中間物178
向中間物177(200mg，0.46mmol)於DMF(3mL)中之混合物中添加3-溴丙-1-烯(0.06mL，0.7mmol)，繼而添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(20mg，0.51mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物分配於NH4Cl-NaCl水溶液(10mL)與EtOAc(3×15mL)之間，且乾燥(Na2SO4)經合併之有機組分，過濾，濃縮且隨後藉由急驟二氧化矽層析(12g二氧化矽，用溶劑A=己烷/溶劑B=EtOAc溶離，梯度0-50% B，保持在50% B下)純化，得到標題化合物(176mg)。1H NMR(400MHZ，氯仿-d)δ 8.91(br.s.,2H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.60(br.s.,1H),7.32(br.s.,1H),6.71(t,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=5.0Hz,2H),5.85(ddd,J=17.0,6.5,3.9Hz,1H),5.22(d,J=7.5Hz,1H),5.17(d,J=10.0Hz,1H),5.08(d,J=17.3Hz,1H),4.49(d,J=6.5Hz,1H),4.36(d,J=5.8Hz,2H),2.94(dd,J=12.9,8.2Hz,1H),2.76(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),1.40(br.s.,9H)。
中間物179
向中間物178(172mg，0.36mmol)於MeOH(1.5mL)中之混合物中添加含4M HCl之二噁烷(1.5mL，6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物且使殘餘物與甲苯共沸，得到標題化合物之HCl鹽(160mg)，其不經另外純化即使用。LC-MS滯留時間=0.86min；m/z=369.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物180
將3-溴丙-1-烯(0.28mL，3.3mmol)添加至中間物174(0.30g，0.65mmol)及Cs2CO3(0.43g，1.3mmol)於DMF(5mL)中之溶液中，且在70℃下攪拌反應混合物2小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。添加呈於礦物油中之分散液形式之60% NaH(0.039g，0.98mmol)及額外3-溴丙-1-烯(0.28mL，3.3mmol)，且在室溫下持續攪拌16小時。過濾反應混合物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(0.18g)。LC-MS滯留時間=1.19min；m/z=499.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7U。溶劑A=100%水：0.05% TFA。溶劑B=100%乙腈：0.05% TFA。流動速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度時間=1.5分鐘。波長=220)。
中間物181
將肼(0.018mL，0.48mmol)添加至中間物180(90mg，0.12mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中，且在50℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(18.8mg)。LC-MS滯留時間=1.53min；m/z=371.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7 μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
中間物BB-1
向中間物13(260mg，0.812mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加5-溴-2-氯嘧啶(157mg，0.812mmol)、BINAP(76mg，0.12mmol)、碳酸銫(529mg，1.62mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(14.6mg，0.065mmol)，將反應混合物加熱至回流且攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用NH4Cl飽和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用40% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈紅色液體狀之標題化合物(0.129g)。LC-MS滯留時間=3.11min；m/z=477.0[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-2
向中間物BB-1(150mg，0.314mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加乙酸鉀(61.7mg，0.629mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(160mg，0.629mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。將PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(20.5mg，0.025mmol)添加至上述反應混合物中且加熱至100℃並攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用NH4Cl飽和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.3g)，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS滯留時間=3.45min；m/z=525.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-3
向中間物4(100mg，0.35mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中添加2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(64.9mg，0.35mmol)，繼而添加DIPEA (0.18mL，1.0mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(3×20mL)萃取。經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用0-20% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60mg)。LC-MS滯留時間=1.2min；m/z=680.5[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.8mL/min；移動相A：10mM HCO2NH4水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM HCO2NH4水溶液：ACN(5：95)；5% B至95% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-4
向中間物4(100mg，0.35mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中添加4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(58mg，0.35mmol)，繼而添加DIPEA(0.18mL，1.0mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(3×20mL)萃取。經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(16mg)。LC-MS滯留時間=1.60min；m/z=413.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測， 220nm。
中間物BB-5
向中間物18(1.00g，3.21mmol)於二噁烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(2.62g，8.03mmol)、5-溴-2-碘嘧啶(1.10g，3.85mmol)、BINAP(0.300g，0.482mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。將Pd(OAc)2(0.058g，0.257mmol)添加至上述反應混合物中且加熱至回流8小時。使反應混合物冷卻至室溫，用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用35% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡紅色固體狀之標題化合物(1.1g)。LC-MS滯留時間=2.72min；m/z=468.0[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 9.49(s,1H),8.34-8.23(m,3H),8.11(s,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.06(m,3H),6.80(d,J=4.0Hz,2H),4.50(br.s.,1H),3.24(s,3H),3.02(dd,J=13.6,4.0Hz,1H),2.89-2.79(m,1H)。
中間物BB-6
向中間物BB-5(1.00g，2.14mmol)於二噁烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.651g，2.56mmol)、乙酸鉀(0.419g，4.27mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。將PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.139g，0.171mmol)添加至上述反應混合物中且在100℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫；用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.3g)，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS滯留時間=3.09min；m/z=516.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.49(s,1H),8.36(br.s.,2H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),8.17(br.s.,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.56(br.s.,1H),7.07(br.s.,3H),6.84(br.s.,2H),4.55(br.s.,1H),3.23(s,3H),3.07-2.98(m,1H),2.94-2.82(m,1H),1.27(s,12H)。
中間物BB-7
向中間物4(1.20g，4.22mmol)於2-丙醇(20mL)中之溶液中添加2,4-二氯嘧啶(0.629g，4.22mmol)、DIPEA(3.69mL，21.10mmol)，且將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.8g)。LC-MS滯留時間=2.49min；m/z=397.0[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=4.9Hz,1H),7.95(d,J=5.7Hz,1H),7.37(d,J=5.7Hz,2H),7.18-7.10(m,3H),7.05(d,J=9.1Hz,2H),6.85(d,J=6.0Hz,2H),6.69(d,J=5.3Hz,1H),4.60-4.40(m,1H),3.82(s,3H),3.14(s,3H),2.96(dd,J=13.8,4.2Hz,1H),2.72(dd,J=13.2,10.2Hz,1H)。
中間物BB-8
向中間物20(120mg，0.345mmol)於2-丙醇(5mL)中之經攪拌溶 液中添加DIPEA(0.181mL，1.036mmol)、2,4-二氯嘧啶(61.8mg，0.415mmol)且在100℃下攪拌反應混合物10小時。使反應混合物冷卻至室溫，用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型LC/MS純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之標題產物(32mg)。LC-MS滯留時間=1.59min；m/z=460.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 9.51(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.23(br.s.,1H),7.90(d,J=5.5Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),6.97(t,J=9.5Hz,1H),6.49(dd,J=14.1,6.5Hz,3H),4.61(br.s.,1H),3.29(s,3H),3.10(dd,J=13.8,3.8Hz,1H),2.83(dd,J=13.6,10.0Hz,1H)。
中間物BB-9
在室溫下向中間物18(1.60g，5.14mmol)及2-氯嘧啶-4-甲酸(0.978g，6.17mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加DIPEA(2.69mL，15.4mmol)、HATU(2.34g，6.17mmol)，且攪拌反應混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600mg)。LC-MS滯留時間=2.49min；m/z=452.0 [M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,D2O,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.97(d,J=4.8Hz,1H),8.23(d,J=9HZ,1H),7.87(m,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.10(m,3H),6.84(d,J=6.6Hz,1H),4.69(m,1H),3.25(s,3H),3.01-2.89(m,2H)。
中間物BB-10
向中間物13(1.00g，3.12mmol)於2-丙醇(20mL)中之經攪拌溶液中添加2,4-二氯嘧啶(465mg，3.12mmol)、DIPEA(2.73mL，15.61mmol)，且將反應混合物加熱至回流5小時。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用30% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.8g)。LC-MS滯留時間=2.98min；m/z=433.0[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 8.22 (d,J=4.9Hz,1H),8.06-7.93(m,1H),7.58-7.42(m,2H),7.08(d，J=8.7Hz,2H),7.03-6.94(m,1H),6.71(d,J=5.3Hz,1H),6.48(br.s.,2H),4.56-4.37(m,1H),3.33(s,3H),3.16(s,3H),2.93-2.83(m.,2H)。
中間物BB-13
向(S)-(1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，4.01mmol)及4-甲氧基苯胺(0.49g，4.01mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸銨(0.31g，4.01mmol)，繼而添加六氫-[1,4]二咢辛並[2,3-b][1,4]二氧雜環己二烯-2,3,6,7-四元醇(0.843g，4.01mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋且用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30mg)。LC-MS滯留時間=2.87min；m/z=394.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-14
向中間物BB-13(30mg，0.08mmol)中添加4M HCl(381μL，1.53mmol)於二噁烷中之溶液，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(25mg)。LC-MS滯留時間=1.95min；m/z=294.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.78(br.s.,2H),7.30(d,J=7.6Hz,2H),7.26-7.16(m,3H),6.90(d,J=9.1Hz,2H),6.76(d,J=6.4Hz,2H),6.64(d,J=9.1Hz,2H),4.22(br.s.,1H),3.78(s,3H),3.23-3.18(m,2H)
中間物BB-15
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(200mg，0.754mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(430mg，1.131mmol)、DIPEA(0.395mL，2.262mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。將4-(第三丁基)-N-甲基苯胺(148mg，0.905mmol)添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物隨後用水(20mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用0-15% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.12g)。LC-MS滯留時間=1.44min；m/z=411.3[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μm：流動速率：0.8mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；5% B至95% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=7.93Hz,2H),7.23-7.13(m,3H),6.87(d,J=8.2Hz,2H),6.81(m,2H),5.30-5.17(m,1H),4.69-4.56(m,1H),3.24(s,3H),2.84(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),2.62(dd,J=12.6,7.5Hz,1H),1.37(s,9H),1.34(s,9H)。
中間物BB-16
向中間物BB-15(150mg，0.365mmol)中添加HCl(457μL，1.827mmol，4M於二噁烷中)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用己烷(3×50mL)濕磨殘餘物，繼而用甲苯(2×25mL)共沸蒸餾固體產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.11g)。LC-MS滯留時間=1.12min；m/z=311.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.8mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；5% B至95% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 8.31(br.s.,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.30-7.20(m,3H),6.97(m,2H),6.74(d,J=6.0Hz,2H),3.84(br.s.,1H),3.17(s,3H),2.91(dd,J=12.6,6.8Hz,1H),2.75(dd,J=13.8,8.8Hz,1H),1.31(s,9H)。
中間物BB-17
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(150mg，0.498mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(284mg，0.747mmol)、DIPEA(0.261mL，1.49mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。將4-(第三丁基)-N-甲基苯胺(98mg，0.60mmol)添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用0-15% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈棕色液體狀之標題化合物(0.12g)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=447.3[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μm：流動速率：0.8mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；5% B至95% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ 7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),6.63(t,J=9.1Hz,1H),6.31(d,J=6.8Hz,2H),5.30(d,J=14.7Hz,1H),4.63(m,1H),3.27(s,3H),2.82(dd,J=13.4,5.5Hz,1H),2.64-2.53(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),1.38(s,9H),1.34(s,9H)。
中間物BB-18
向中間物BB-17(120mg，0.269mmol)之溶液中添加含HCl之二噁烷(4M溶液，336μl，1.34mmol)，在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用己烷(3×50mL)濕磨殘餘物，繼而用甲苯(2×25mL)共沸蒸餾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.10g)。LC-MS滯留時間=3.25min；m/z=347.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；`動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(br.s.,2H),7.49(d,J=8.69Hz,2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),7.05(m,1H),6.41(d,J=6.04Hz,2H),3.90(m,1H),3.20(s,3H),3.01-2.76(m,2H),1.31(s,9H)。
中間物BB-19
在0℃下向(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1g，4.46mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中分批添加60% NaH(0.446g，11.15mmol，於礦物油中之分散液)，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。在相同溫度下逐滴添加碘代甲烷(0.418mL，6.69mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×30mL)萃取。經合併之有機層用水(50mL)、鹽 水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1g)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=239.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=2.6Hz,1H),7.38(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),6.34(d,J=9.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.07(s,3H),1.37(s,9H)。
中間物BB-20
向中間物BB-19(1.0g，4.20mmol)於二噁烷(2mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(6mL，4.20mmol)，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用乙醚(3×50mL)濕磨殘餘物，且使所得固體沈降，且傾析上清液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.5g)。LC-MS滯留時間=0.45min；m/z=139.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 11.67-10.44(br.s.,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.64(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),6.56(d,J=9.5Hz,1H),3.46(s,3H),2.80(s,3H)。
中間物BB-21
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.250g，0.830mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(0.38g，1mmol)及DIPEA(0.73mL，4.15mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。將中間物BB-20(0.17g，0.913mmol)添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3溶液(20mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈深藍色油狀之標題化合物(0.31g)。LC-MS滯留時間=2.10min；m/z=422.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-22
在0℃下向中間物BB-21(0.3g，0.712mmol)於二噁烷(1mL)中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(3mL，0.712mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物濃縮至乾燥；且用乙醚(3×50mL)濕磨殘餘物。使所得固體沈降且傾析上清液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.21g)。LC-MS滯留時間=0.92min；m/z=322.2 [M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-23
向4-嗎啉基苯胺(1.5g，8.42mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(2.2mL，10.10mmol)、多聚甲醛(0.278g，9.26mmol)，且反應混合物在室溫下10小時。向此經攪拌反應混合物中添加硼氫化鈉(0.48g，12.62mmol)且進一步在室溫下攪拌2小時。反應混合物用NH4Cl飽和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.3g)。LC-MS滯留時間=0.99min；m/z=193.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.77(d,J=9.04Hz,2H),6.48(d,J=9.04Hz,2H),5.13(br.s.,1H),3.70(t,J=4.8Hz,4H),2.89(t,J=4.8Hz,4H),2.62(s,3H)。
中間物BB-24
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(2.59g，8.58mmol)於DMF(20mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-23(1.5g，7.8mmol)、HATU(4.45g，11.7mmol)，繼而添加DIPEA(6.81mL，39.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(2×25mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.5g)。粗物質不經任何進一步純化即用於下一反應。LC-MS滯留時間=2.8min；m/z=476.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-25
將含HCl之二噁烷(4M溶液，13.0mL，52.6mmol)添加至中間物BB-24(2.5g，5.3mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥；用NaHCO3飽和水溶液(25mL)使粗產物鹼化且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥經合併之有機層(Na2SO4)，過濾且 濃縮，得到呈淡紅色液體狀之標題化合物(1.2g)。LC-MS滯留時間=1.93min；m/z=376.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-26
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(750mg，2.49mmol)、HATU(947mg，2.49mmol)及DIPEA(0.435mL，2.49mmol)於DMF(7.5mL)中之經攪拌溶液中添加3,4-二氟-N-甲基苯胺(356mg，2.49mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應物質淬滅至水(50mL)中且用EtOAc(2×30mL)萃取。經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用40-45% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈無色液體狀之標題化合物(860mg)。LC-MS滯留時間=4.37min；m/z=427.0[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.74-7.38(m,2H),7.21(d,J=7.93Hz,1H),7.03(t,J=9.3Hz,1H),6.63(br.s.,2H),4.18(br.s.,1H),3.05(s,3H),2.86(d,J=9.44Hz,2H),1.36(s,9H)。
中間物BB-27
向中間物BB-26(860mg，2.02mmol)中添加4M HCl(10mL，40mmol)於二噁烷中之溶液，且在室溫下攪拌1小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥；用Na2CO3飽和水溶液使粗產物鹼化且用EtOAc(2×30mL)萃取。經合併之有機層用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(525mg)。LC-MS滯留時間=1.96min；m/z=327.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 7.49(dd,J=19.2,9.0Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.66(br.s.,1H),3.41-3.36(m,1H),3.10(br.s.,3H),2.73(br.s.,1H),2.56(br.s.,1H),1.85(br.s.,2H)。
中間物BB-28.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(4.46g，14.8mmol)於DMF(100mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(8.44g，22.2mmol)、TEA(4.12mL，29.6mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。將N-甲基-4-乙基苯胺(2.00g，14.8mmol)添加至上述反應混合物 中，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物隨後用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用0-15% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.5g)。LC-MS滯留時間=3.7min；m/z=419.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-28.2
向中間物BB-28.1(4.0g，9.6mmol)於DCM(25mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，10mL，38.2mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.0g)。LC-MS滯留時間=1.03min；m/z=319.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.8mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；5% B至99% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-29.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(200mg，0.66mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(380mg，0.1mmol)、DIPEA(0.39mL，1.99mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。將N-甲基-4-丙基苯胺(120mg，0.8mmol)添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物隨後用水(20mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機層用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用0-15% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=1.33min；m/z=377.2[M-異丁烯+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.8mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液(pH=3.5)：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；5% B至95% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),6.99(t,J=9.0Hz,1H),6.34(d,J=7.2Hz,2H),4.17(m,1H),3.17(s,3H),2.77-2.58(m,4H),1.70-1.59(m,2H),1.30(s,9H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
中間物BB-29.2
向中間物BB-29.1(250mg，0.58mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，457μL，1.83mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.2g)。LC-MS滯留時間=2.93min；m/z=333.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-30.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(200mg，0.66mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加3-氟-N,5-二甲基苯胺(139mg，0.996mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(226mg，0.913mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用20% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=3.18min；m/z=367.2[M-異丁烯+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動 相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.69(tt,J=9.0,2.2Hz,1H),6.50(br.s.,2H),6.40(br.s.,2H),5.17(br.s.,1H),4.50(d,J=5.8Hz,1H),3.17(s,3H),2.88(dd,J=13.0,8.3Hz,1H),2.77-2.68(m,1H),2.32(s,3H),1.40(br.s.,9H)。
中間物BB-30.2
向中間物BB-30.1(250mg，0.59mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，0.15mL，0.59mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用正己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.2g)。LC-MS滯留時間=2.83min；m/z=323.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：5mM NH4OAc於98%水/2% ACN中；移動相B：5mM NH4OAc於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-31.1
在微波反應器中，在155℃下加熱(S)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙 酸(1.72g，8.55mmol)及異苯并呋喃-1,3-二酮(1.27g，8.55mmol)於DMF(12mL)中於微波小瓶(20mL)中之混合物1小時。將粗混合物倒入水(50mL)中且攪拌30分鐘。藉由過濾採集固體，用水洗滌且在高真空下乾燥隔夜，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(2.3g)。LC-MS滯留時間=3.57min；m/z=354.07[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 13.45(br.s,1H),7.87(s,4H),7.02-6.94(m,3H),5.23(d,J=4.8Hz,0.5H),5.20(d,J=4.8Hz,0.5H),3.53(d,J=4.5Hz,0.5H),3.50(d,J=4.5Hz,0.5H),3.35(m,1H，與水峰重疊)。
中間物BB-31.2
在0℃下向中間物BB-31.1(0.400g，1.21mmol)、4-胺基-2-甲基苯甲腈(0.191g，1.45mmol)及吡啶(0.586mL，7.24mmol)於DCM(8mL)中之經攪拌溶液中添加POCl3(0.338mL，3.62mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用10% NaHCO3水溶液(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且用乙醚與DCM之混合物(7：3)洗滌粗產物，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.35g)。LC-MS滯留時間=3.02min；m/z=446.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於 98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.24(s,1H),7.87(s,4H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,2H),7.03-6.82(m,3H),5.27(dd,J=10.76,4.72Hz,1H),3.59(dd,J=13.79,4.72Hz,1H),3.28(dd,J=13.79,4.72Hz,1H),2.42(s,3H)。
中間物BB-31.3
在0℃下向中間物BB-31.2(0.35g，0.79mmol)於DMF(8mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaH(0.063g，60%於礦物油中，1.6mmol)，且攪拌10分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(0.197mL，3.14mmol)且進一步在室溫下攪拌16小時。反應混合物用冰冷的NH4Cl飽和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(24g Redisep® SiO2管柱，用25% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=3.31min；m/z=460.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.84-7.76(m,2H),7.67(dd,J=5.4,3.02Hz,2H),7.50(d,J=7.6Hz,1H), 7.22(d,J=9.4Hz,1H),7.12(br.s.,1H),6.94(t,J=9.4Hz,1H),6.82(d,J=6.8Hz,2H),5.28(dd,J=10.4,5.2Hz,1H),3.47(dd,J=13.8,4.8Hz,1H),3.18(s,3H),3.08(dd,J=13.8,10.4Hz,1H),1.99(s,3 H)。
中間物BB-31.4
在密封管中，向中間物BB-31.3(0.17g，0.37mmol)於乙醇(4mL)中之經攪拌溶液中添加甲胺(0.144g，1.85mmol)之40%水溶液，且在65℃下攪拌所得反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫；在減壓下移除乙醇，且殘餘物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用3% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100mg)。LC-MS滯留時間=0.98min；m/z=330.3[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-32.1
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(250mg，0.83mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加3-氟-N,5-二甲基苯胺 (155mg，0.996mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(226mg，0.913mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用20% EtOAc/正己烷溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.25g)。LC-MS滯留時間=1.46min；m/z=439.2[M+H]+。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.5mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；20% B至90% B，經1.1分鐘，且隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.66(m,3H),6.50(d,J=6.5Hz,2H),5.19(d,J=8.0Hz,1H),4.52-4.40(m,1H),3.19(s,3H),2.87(dd,J=13.2,8.0Hz,1H),2.72(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.41(br.s.,9H)。
中間物BB-32.2
向中間物BB-32.1(250mg，0.57mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(0.15mL，0.57mmol，4M於二噁烷中)，且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物濃縮至乾燥；用正己烷(2×25mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.210g)。LC-MS滯留時間=3.13min；m/z=339.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保 持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 8.47(br.s.,2H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.23-7.01(m,3H),6.63(d,J=6.8Hz,2H),3.98(br.s.,1H),3.14(s,3H),2.95-2.89(m,2H),2.34(s,3H)。
中間物BB-33.1
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(300mg，0.99mmol)、N-烯丙基-6-甲氧基吡啶-3-胺(164mg，0.99mmol)及吡啶(0.24mL，3.0mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加POCl3(0.09mL，0.99mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物用DCM(約20mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由combiflash層析(40g Redisep® SiO2管柱，用10-15% EtOAc/己烷溶離)純化粗產物，得到呈無色液體狀之標題化合物(110mg)。LC-MS滯留時間=3.35min；m/z=448.2[M+H]+。管柱：KINETIX C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCO2NH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCO2NH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，254nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(br s,1H),7.00(br s,1H),6.74-6.66(m,2H),6.52(d,J=6.5Hz,2H),5.76(ddt,J=16.9,10.2,6.5Hz,1H),5.18-5.12(m,2H),5.30(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),4.37(d,J=7.5Hz,1H),4.19(m,2H),3.95(s,3H),2.90(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.73(dd,J=13.3,6.3Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物BB-33.2
將含HCl之二噁烷(4M溶液，25.8mL，103mmol)添加至中間物BB-33.1(110mg，0.25mmol)中，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥，殘餘物用NaHCO3飽和水溶液處理且用DCM(3×20mL)萃取。經合併之有機組分用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(82mg)。LC-MS滯留時間=2.02min；m/z=348.2[M+H]+。管柱：KINETIX C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCO2NH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCO2NH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
中間物BB-34.1
將K2CO3(7.35g，53.2mmol)添加至5-溴-2-甲氧基吡啶(5.00g，26.6mmol)於DMSO(50mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加L-脯胺酸(0.306g，2.66mmol)、丁-3-烯-1-胺(3.68mL，39.9mmol)及CuI(1.013g，5.32mmol)。在80℃下攪拌反應混合物12小時，經由矽藻土過濾且分配於水與EtOAC之間。有機層用水(2×)洗滌，且在真空中濃縮，且經由Biotage(20% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到N-(丁-3-烯-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(2.7g)。
將POCl3(0.351mL，3.77mmol)及吡啶(0.915mL，11.3mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(1.00g，3.77mmol)於CH2Cl2(5.0mL)中之經攪拌溶液中。隨後將N-(丁-3-烯-1-基)-6-甲氧 基吡啶-3-胺(0.672g，3.77mmol)添加至反應混合物中且在0℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入碳酸氫鹽溶液中，且隨後謹慎地用EtOAc萃取。有機層用水(2×)洗滌，在真空中濃縮且用Biotage(20% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到(S)-(1-(丁-3-烯-1-基(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.60g)。
在0℃下將含4N HCl之1,4-二噁烷(3.5mL，14mmol)添加至(S)-(1-(丁-3-烯-1-基(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.60g，1.410mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物14小時，倒入碳酸氫鹽溶液中，隨後謹慎地用EtOAc萃取。有機層用水洗滌且在真空中濃縮，得到中間物34.1，其在後續步驟中用作粗物質。
注意：除非另外提及，否則以下實例使用製備型HPLC，反相C18管柱，用MeOH/水或乙腈/水(用乙酸銨緩衝)溶離純化。
實例1
將CDI(33.4mg，0.206mmol)及DIPEA(0.078mL，0.45mmol)添加至中間物4 HCl(60mg，0.187mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應物濃縮至乾燥，用吡啶-2-胺(21.12mg，0.224mmol)及甲苯(3mL)處理且在回流下加熱18小時，且隨後在室溫下攪拌3天。將反應混合物濃縮至乾燥且分配於1N HCl(水溶液)與EtOAc之間，且有機組分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(13.9mg)。LC-MS滯留時間=2.09 min；m/z=595.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 7.25-7.15(m,6H),7.01(d,J=7.7Hz,4H),6.95-6.91(m,4H),6.85(d,J=6.6Hz,4H),6.35(d,J=8.4Hz,2H),4.27-4.20(m,2H),3.79(s,6H),3.06(s,6H),2.79-2.72(m,2H),2.48(d,J=8.4Hz,2H)。
實例2
在0℃下將中間物4之HCl鹽(180mg，0.505mmol)於DCM(1mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride)(0.062mL，0.71mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後添加TEA(0.225mL，1.62mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物3分鐘。使反應混合物吸收於注射器中且將約3/10粗物質溶液(約1.2mL)添加至中間物4之HCl鹽(60mg，0.17mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(21.6mg)。LC-MS滯留時間=1.90min；m/z=674.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 7.23- 7.14(m,6H),7.10-6.76(m,12H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,1H),4.09(t,J=6.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.08(s,3H),3.00(s,3H),2.83-2.73(m,2H),2.64-2.55(m,2H)。
實例3
將POCl3(0.018mL，0.20mmol)於吡啶(0.5mL)中之溶液添加至中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)及丙二酸(9.7mg，0.094mmol)於吡啶(1mL)及DIPEA(0.065mL，0.374mmol)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應物且使殘餘物溶解於MeOH中，且隨後經由製備型LC/MS(管柱：waters xbridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與0.1% TFA；移動相B：95：5乙腈：水與0.1% TFA；梯度：45-85% B，經15分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有標題化合物之溶離份且經由離心蒸發乾燥)純化，得到標題化合物(19.7mg)。LC-MS滯留時間=1.84min；m/z=637.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=1.0mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例4
將DIPEA(0.049mL，0.28mmol)添加至中間物4之HCl鹽(60 mg，0.19mmol)及2,2-二甲基丙二醯二氯(16mg，0.090mmol)於DCM(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，且隨後經由製備型LC/MS(管柱：waters xbridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與0.1% TFA；移動相B：95：5乙腈：水與0.1% TFA；梯度：50-90% B，經15分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有標題化合物之溶離份且經由離心蒸發乾燥)純化，得到標題化合物(46mg)。LC-MS滯留時間=2.02min；m/z=665.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=1.0mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例5
將中間物8(88mg，0.28mmol)於DCM(0.8mL)中之溶液添加至氯磺醯基異氰酸酯(20mg，0.14mmol)於DCM(0.8mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。隨後添加TEA(0.063mL，0.45mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應物，用EtOAc(約5mL)稀釋，且用1M HCl(2mL)及鹽水(2mL)洗滌。濃縮有機組分，溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(23mg)。LC-MS滯留時間=2.36min；m/z=730.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例6
在0℃下向氯磺醯基異氰酸酯(140μL，1.6mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物4之HCl鹽(350mg，1.1mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液。在氮氣下在0℃下攪拌反應混合物1小時且隨後用三乙胺(680μL，4.9mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液處理，且攪拌5分鐘。取一部分反應混合物(1.0mL，0.11mol)添加至(S)-1-(5-(甲硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯乙胺(51mg，0.22mmol)於DCM(0.25mL)中之溶液中，且在室溫下震盪反應物2小時。濃縮反應混合物，溶解於DMF(1mL)中，轉移至空的6mL SPE濾筒中，用DMF(0.5mL)沖洗且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(31.9mg)。LC-MS滯留時間=2.64min；m/z=625.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例7
在0℃下向氯磺醯基異氰酸酯(140μL，1.6mmol)於DCM(2.5 mL)中之溶液中逐滴添加中間物4之HCl鹽(350mg，1.1mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液。在氮氣下在0℃下攪拌反應混合物1小時且隨後用三乙胺(680μL，4.9mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液處理，且攪拌5分鐘。取一部分反應混合物(1.0mL，0.11mol)添加至(S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-苯乙胺(44mg，0.22mmol)於DCM(0.25mL)中之溶液中，且在室溫下震盪反應物2小時。濃縮反應混合物，溶解於DMF(1mL)中，轉移至空的6mL SPE濾筒中，且用DMF(0.5mL)沖洗且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14.7mg)。LC-MS滯留時間=2.65min；m/z=593.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例8
在0℃下向氯磺醯基異氰酸酯(140μL，1.6mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物4之HCl鹽(350mg，1.1mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液。在氮氣下在0℃下攪拌反應混合物1小時且隨後用三乙胺(680μL，4.9mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液處理，且攪拌5分鐘。取一部分反應混合物(1.0mL，0.11mol)添加至(S)-2-胺基-3-苯基-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮(48mg，0.22mmol)於DCM(0.25mL)中之溶液中，且在室溫下震盪反應物2小時。濃縮反應混合物，溶解於DMF(1mL)中，轉移至空的6mL SPE濾筒中，且用DMF(0.5mL)沖洗且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(36.8mg)。LC-MS滯留時間= 1.65min；m/z=608.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例9
在0℃下向氯磺醯基異氰酸酯(140μL，1.6mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液中逐滴添加中間物4之HCl鹽(350mg，1.1mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液。在氮氣下在0℃下攪拌反應混合物1小時且隨後用三乙胺(680μL，4.9mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液處理，且攪拌5分鐘。取一部分反應混合物(1.0mL，0.11mol)添加至(S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基丙醯胺之HCl鹽(54mg，0.22mmol)於DCM(0.25mL)中之溶液中，且在室溫下震盪反應物2小時。濃縮反應混合物，溶解於DMF(1mL)中，轉移至空的6mL SPE濾筒中，且用DMF(0.5mL)沖洗且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(34.6mg)。LC-MS滯留時間=2.63min；m/z=600.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例10
將中間物4(140mg，0.492mmol)於DCM(0.8mL)中之溶液添加至N-(氯羰基)異氰酸(26mg，0.25mmol)於DCM(0.8mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。隨後添加TEA(0.11mL，0.79mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物且使殘餘材料溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(15.5mg)。LC-MS滯留時間=2.09min；m/z=638.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.62(s,1H),7.64(br.s.,2H),7.22-7.17(m,6H),7.06(br.s.,4H),6.98(d,J=8.8Hz,4H),6.84-6.79(m,4H),4.46-4.37(m,2H),3.80(s,6H),3.11(s,6H),2.82(dd,J=13.4,5.3Hz,2H),2.54(dd,J=9.2,4.4Hz,2H)。
實例11
在0℃下將中間物4之HCl鹽(100mg，0.281mmol)於DCM(1mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.034mL，0.393mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後將TEA(0.125mL，0.898mmol)添加至反應混合物中且將其在0℃下攪拌3分鐘。隨後使½此粗反應物溶液(約1mL)吸收於注射器中且添 加至中間物5之HCl鹽(54.0mg，0.168mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘材料溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(31mg)。LC-MS滯留時間=2.88min；m/z=674.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例12
在0℃下將中間物4之HCl鹽(100mg，0.281mmol)於DCM(1mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.034mL，0.39mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後將TEA(0.125mL，0.898mmol)添加至反應混合物中且將其在0℃下攪拌3分鐘。隨後使½此粗反應物溶液(約1mL)吸收於注射器中且添加至中間物6之HCl鹽(68.9mg，0.224mmol)於DCM(1mL)及TEA(2滴)中之經攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘材料溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(29.7mg)。LC-MS滯留時間=2.76min；m/z=660.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例13
在0℃下，將氯磺醯基異氰酸酯(6.2μl，0.072mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加至中間物18之HCl鹽(64.3mg，0.12mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.066mL，0.48mmol)中之溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，且隨後經由製備型HPLC(管柱：waters xbridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM NH4OAc；移動相B：95：5乙腈：水與10mM NH4OAc；梯度：25-70% B，經35分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有標題化合物之溶離份且經由離心蒸發乾燥)純化，得到標題化合物(4.5mg)。LC-MS滯留時間=1.64min；m/z=728.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=1.0mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例14
在0℃下將中間物4之HCl鹽(180mg，0.505mmol)於DCM(2mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.062mL，0.71mmol)於DCM(1.8mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後添加TEA(0.225mL，1.62mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物3分 鐘。隨後將1/5總體積之粗反應混合物(約0.8mL)添加至中間物9之HCl鹽(57mg，0.170mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘材料溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.4mg)。LC-MS滯留時間=1.86min；m/z=688.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例15
在0℃下將中間物4之HCl鹽(180mg，0.505mmol)於DCM(2mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.062mL，0.71mmol)於DCM(1.8mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後添加TEA(0.225mL，1.62mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物3分鐘。隨後將1/5總體積之粗反應混合物(約0.8mL)添加至中間物10之HCl鹽(41mg，0.118mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘材料溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.1mg)。LC-MS滯留時間=2.09min；m/z=702.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘， 隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例16
在0℃下將中間物4之HCl鹽(180mg，0.505mmol)於DCM(1mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.062mL，0.71mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。隨後添加TEA(0.225mL，1.62mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物3分鐘。使反應混合物吸收於注射器中且將約1/5粗物質溶液(約0.8mL)添加至中間物11之HCl鹽(44mg，0.13mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.0mg)。LC-MS滯留時間=1.95min；m/z=688.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例17
在0℃下將中間物4之HCl鹽(180mg，0.505mmol)於DCM(1mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.062mL，0.71mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。 隨後添加TEA(0.225mL，1.62mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物3分鐘。使反應混合物吸收於注射器中且將約1/10粗物質溶液(約0.4mL)添加至中間物12之HCl鹽(28mg，0.074mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.7mg)。LC-MS滯留時間=1.84min；m/z=734.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例18
將氯磺醯基異氰酸酯(6.2μL，0.071mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液逐滴添加至中間物20之HCl鹽(50mg，0.12mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.066mL，0.48mmol)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，且隨後經由製備型HPLC(管柱：waters xbridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM NH4OAc；移動相B：95：5乙腈：水與10mM NH4OAc；梯度：25-65% B，經15分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有標題化合物之溶離份且經由離心蒸發乾燥)純化，得到標題化合物(12.3mg)。LC-MS滯留時間=1.85min；m/z=800.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B= 5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=1.0mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 9.57-9.33(m,2H),8.31-8.10(m,2H),8.06-7.82(m,2H),7.57-7.25(m,2H),7.08-6.87(m,2H),6.58-6.23(m,4H),4.54-4.06(m,2H),3.27-3.02(m,6H),2.85-2.73(m,2H),2.69-2.58(m,2H)。
實例19
將中間物9之HCl鹽(105mg，0.314mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加至氯磺醯基異氰酸酯(26.6mg，0.188mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中，且隨後用TEA(0.175mL，1.25mmol)處理反應混合物，且在室溫下攪拌1小時。添加額外氯磺醯基異氰酸酯(26.6mg，0.188mmol)且攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(19mg)。LC-MS滯留時間=1.88min；m/z=702.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例20
將中間物13之HCl鹽(105mg，0.294mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加至氯磺醯基異氰酸酯(25mg，0.18mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中，且隨後用TEA(0.16mL，1.2mmol)處理反應混合物，且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(23.9mg)。LC-MS滯留時間=1.99min；m/z=746.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 7.29-6.90(m,11H),6.55(d,J=7.0Hz,2H),6.43(d,J=7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.11(s,3H),3.01(s,3H),2.84-2.78(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.67-2.57(m,2H)。
實例21
在室溫下將中間物4之HCl鹽(42mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加至丁二醯二氯(9.2mg，0.059mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中。隨後添加TEA(0.05mL，0.36mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(25.7mg)。LC-MS滯留時間=1.84min；m/z=651.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例22
在室溫下將中間物4之HCl鹽(42mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加至戊二醯二氯(10mg，0.059mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中。隨後添加TEA(0.05mL，0.36mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(22.6mg)。LC-MS滯留時間=1.98min；m/z=665.7[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例23
在室溫下將中間物4之HCl鹽(42mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加至己二醯二氯(11mg，0.059mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中。隨後添加TEA(0.05mL，0.36mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中， 過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(33.5mg)。LC-MS滯留時間=1.87min；m/z=679.7[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例24
在室溫下將中間物4之HCl鹽(42mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加至異酞醯二氯(12mg，0.059mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中。隨後添加TEA(0.05mL，0.36mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(36.1mg)。LC-MS滯留時間=2.06min；m/z=699.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.80(d,J=7.7Hz,2H),8.27(s,1H),7.92(d,J=7.7Hz,2H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.28(d,J=6.2Hz,4H),7.20-7.11(m,6H),7.04(d,J=8.8Hz,4H),6.90(d,J=7.3Hz,4H),4.70-4.63(m,2H),3.82(s,6H),3.16(s,6H),2.98-2.87(m,4H)。
實例25
在室溫下將中間物4之HCl鹽(42mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加至對酞醯二氯(12mg，0.059mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中。隨後添加TEA(0.05mL，0.36mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3天。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(22.9mg)。LC-MS滯留時間=2.01min；m/z=699.7[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例26
在室溫下將中間物4之HCl鹽(42mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加至酞醯二氯(12mg，0.059mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中。隨後添加TEA(0.05mL，0.36mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(16.4mg)。LC-MS滯留時間=2.00min；m/z=699.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始 B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例27
向中間物4之HCl鹽(30.8mg，0.096mmol)、中間物51(25mg，0.087mmol)及DIPEA(0.061mL，0.35mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(33.2mg，0.087mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後藉由製備型HPLC(管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；梯度：20-100% B，經20分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有標題化合物之溶離份且經由離心蒸發乾燥)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.7mg)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=819.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例28
使丙烷-1,3-二磺醯二氯(18mg，0.075mmol)之溶液溶解於DCM(0.5mL)中且隨後用中間物4之HCl鹽(52.7mg，0.164mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液，繼而TEA(0.06mL，0.45mmol)處理，且在室溫下攪拌反應混合物3天。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH 中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(2.8mg)。LC-MS滯留時間=1.98min；m/z=737.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例29
將HATU(64mg，0.17mmol)添加至2,2'-((2-羥乙基)氮二基)二乙酸(13.6mg，0.077mol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.054mL，0.31mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(11.3mg)。LC-MS滯留時間=1.86min；m/z=710.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例30
將HATU(64mg，0.17mmol)添加至2,2-二甲基丁二酸(11mg，0.077mmol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.054mL，0.31mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(35mg)。LC-MS滯留時間=2.05min；m/z=679.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例31
將HATU(64mg，0.17mmol)添加至反丁烯二酸(8.9mg，0.077mmol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.053mL，0.31mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH 中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(35mg)。LC-MS滯留時間=1.88min；m/z=649.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例32
將HATU(64mg，0.17mmol)添加至(S)-2-羥基丁二酸(10.3mg，0.077mmol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.053mL，0.31mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(35mg)。LC-MS滯留時間=1.85min；m/z=667.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例33
使甲烷二磺醯二氯(16mg，0.075mmol)之溶液溶解於DCM(0.5mL)中且隨後用中間物4之HCl鹽(52.7mg，0.164mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液，繼而TEA(0.06mL，0.5mmol)處理，且在室溫下攪拌反應混合物3天。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12mg)。LC-MS滯留時間=2.04min；m/z=709.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例34
向中間物13之HCl鹽(49.7mg，0.139mmol)、中間物51(19mg，0.066mmol)及DIPEA(93μl，0.53mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(55.5mg，0.146mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後藉由製備型HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 OBD，30×100mm，5μm粒子；移動相A：90：10甲醇：水與0.1% TFA；移動相B：10：90甲醇：水與0.1% TFA；梯度：30-100% B，經15分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：30mL/min。合併含有標題化合物之溶離份且經由離心蒸發乾燥)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(29mg)。LC-MS滯留時間=1.39min；m/z=891.2[M+H]+。(管柱： Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.13(br.s.,3H),7.03-6.96(m,7H),6.81-6.72(m,2H),6.69(dd,J=5.8,3.3Hz,2H),6.43(d,J=6.3Hz,4H),4.82-4.66(m,2H),4.40(s,4H),3.84(s,6H),3.22(s,6H),2.96(dd,J=13.6,5.8Hz,2H),2.77(dd,J=13.6,8.5Hz,2H)。
實例35
在0℃下，將中間物18之HCl鹽(50mg，0.13mmol)及TEA(0.036mL，0.26mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加至氯磺醯基異氰酸酯(0.012mL，0.14mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後將中間物4之HCl鹽(50mg，0.15mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.054mL，0.39mmol)中之溶液添加至反應混合物中且將其在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，使殘餘物溶解於MeOH中，且隨後經由製備型HPLC(管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與0.1% TFA；移動相B：95：5乙腈：水與0.1% TFA；梯度：40-80% B，經20分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有標題化合物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。進一步經由具有以下條件之製備型HPLC純化材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；梯度：20-60% B，經20分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。)純化， 得到標題化合物(4.0mg)。LC-MS滯留時間=1.81min；m/z=701.0[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=1.0mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例36
將4M HCl(1.0mL，4.0mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物15(448mg，1.07mmol)於MeOH(1.7mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將粗反應混合物濃縮至乾燥，且溶解於DCM(約5mL)及TEA(0.60mL，4.3mmol)中。使反應物溶液冷卻至0℃且隨後用氯磺醯基異氰酸酯(76mg，0.54mmol)於DCM(1mL)中之溶液逐滴處理。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，且隨後升溫至室溫且攪拌3小時。濃縮反應物且使用Biotage Horizon(24g SiO2，30-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(185mg)。藉由製備型HPLC進一步純化約20%此材料，得到標題化合物(16.9mg，97%純度)。LC-MS滯留時間=2.11min；m/z=730.0[M-H]-。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例37
向中間物4之HCl鹽(51.2mg，0.159mmol)、中間物52(19mg，0.076mmol)及DIPEA(0.11m，0.61mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(63.5mg，0.167mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45mg)。LC-MS滯留時間=1.32min；m/z=783.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例38
將HATU(63.3mg，0.167mmol)添加至2,2'-(1,2-伸苯基)二乙酸(15.4mg，0.079mmol)及中間物4之HCl鹽(57.0mg，0.174mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2天。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14mg)。LC-MS滯留時間=2.37min；m/z=727.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分 鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例39
將HATU(63.3mg，0.167mmol)添加至吡啶-2,6-二羧酸(13.3mg，0.079mmol)及中間物4之HCl鹽(57.0mg，0.174mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2天。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(40.3mg)。LC-MS滯留時間=2.29min；m/z=700.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18。2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例40
將HATU(63.2mg，0.166mmol)添加至3,3'-(哌嗪-1,4-二基)二丙酸(18.2mg，0.079mmol)及中間物4(56.9mg，0.174mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物2天。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(4.3 mg)。LC-MS滯留時間=1.76min；m/z=763.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例41
將HATU(63.3mg，0.167mmol)添加至3,3'-硫二丙酸(14.1mg，0.079mmol)及中間物4之HCl鹽(57.0mg，0.174mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2天。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(35mg)。LC-MS滯留時間=2.01min；m/z=711.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.26(d,J=7.7Hz,2H),7.21-7.13(m,6H),7.06(br.s.,4H),6.95(d,J=8.4Hz,4H),6.87(d,J=6.6Hz,4H),4.48-4.40(m,2H),3.78(s,6H),3.08(s,6H),2.84(dd,J=13.2,5.1Hz,2H),2.63(dd,J=13.2,9.2Hz,2H),2.56-2.45(m,4H),2.28(t,J=7.3Hz,4H)。
實例42
將HATU(44.3mg，0.116mmol)添加至中間物4之HCl鹽(45mg，0.12mmol)及2,2'-(1,3-伸苯基)二乙酸(11mg，0.055mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.058mL，0.333mmol)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.5mg)。LC-MS滯留時間=2.05min；m/z=727.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例43
將HATU(44.3mg，0.116mmol)添加至中間物13之HCl鹽(43.5mg，0.122mmol)及2,2'-(1,3-伸苯基)二乙酸(11mg，0.055mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.058mL，0.33mmol)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.5mg)。LC-MS滯留時間=2.16min；m/z=799.3[M+H]+。 (管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例44
在0℃下將中間物4之HCl鹽(25mg，0.068mmol)於DCM(0.2mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(13.4mg，0.095mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌反應物0.5小時。隨後將中間物13之HCl鹽(24.2mg，0.068mmol)於DCM(0.3mL)及TEA(0.7mL，0.4mmol)中之溶液添加至反應混合物中，且將其在室溫下攪拌30分鐘。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(37.4mg)。LC-MS滯留時間=2.02min；m/z=710.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例45
在0℃下將中間物13之HCl鹽(24mg，0.068mmol)於DCM(0.2 mL)及TEA(一滴)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(13.4mg，0.095mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌反應物0.5小時。隨後中間物4之HCl鹽(25mg，0.068mmol)於DCM(0.3mL)及TEA(0.07mL，0.4mmol)中之溶液。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.7mg)。LC-MS滯留時間=1.99min；m/z=710.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 7.28-7.12(m,6H),7.09-6.88(m,8H),6.81(d,J=4.0Hz,2H),6.55(d,J=7.0Hz,3H),4.49-4.43(m,1H),4.11(d,J=7.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.11(s,3H),2.98(s,3H),2.83(dd,J=13.6,5.1Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.67-2.56(m,2H)。
實例46
將HATU(63.2mg，0.166mmol)添加至1,1'-二茂鐵二羧酸(21.7mg，0.079mmol)及中間物4(56.9mg，0.174mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物2天。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(34.3mg)。LC-MS滯留時間=2.48min；m/z=807.2[M+H]+。(管柱： Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例47
向中間物4之HCl鹽(40mg，0.13mmol)、2,2'-(1,4-伸苯基)二乙酸(11.5mg，0.059mmol)及DIPEA(0.083mL，0.475mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(49.7mg，0.131mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(21mg)。LC-MS滯留時間=1.27min；m/z=727.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例48
向中間物4之HCl鹽(37.3mg，0.116mmol)、中間物53(14mg，0.055mmol)及DIPEA(0.077mL，0.44mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液中添加HATU(46.3mg，0.122mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔 夜且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.1mg)。LC-MS滯留時間=1.20min；m/z=735.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例49
將HATU(48mg，0.13mmol)添加至中間物13之HCl鹽(47mg，0.13mmol)及間苯二甲酸(10mg，0.060mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.06mL，0.4mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(33.4mg)。LC-MS滯留時間=2.29min；m/z=771.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.87(d,J=7.7Hz,2H),8.30(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,4H),7.08(d,J=8.8Hz,4H),7.00(t,J=9.2Hz,2H),6.53(d,J=6.6Hz,4H),4.72-4.63(m,2H),3.82(s,6H),3.18(s,6H),3.03-2.92(m,4H)。
實例50
將HATU(48mg，0.13mmol)添加至中間物18之HCl鹽(46mg，0.13mmol)及間苯二甲酸(10mg，0.060mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.06mL，0.4mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(15.1mg)。LC-MS滯留時間=1.97min；m/z=753.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 9.50(s,2H),8.90(d,J=7.3Hz,2H),8.34-8.24(m,3H),8.07(br.s.,2H),7.94(d,J=7.7Hz,2H),7.57-7.41(m,3H),7.11(br.s.,6H),6.85(br.s.,4H),4.68(d,J=4.4Hz,2H),3.28(s,6H),3.10-2.92(m,4H)。
實例51
將HATU(48mg，0.13mmol)添加至中間物20之HCl鹽(51mg，0.13mmol)及間苯二甲酸(10mg，0.060mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.06mL，0.4mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(29.3mg)。LC-MS滯留時間=2.08min；m/z=825.0[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm， 1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 9.50(s,2H),8.90(d,J=7.3Hz,2H),8.34-8.24(m,3H),8.07(br.s.,2H),7.94(d,J=7.7Hz,2H),7.57-7.41(m,3H),7.11(br.s.,6H),6.85(br.s.,4H),4.68(d,J=4.4Hz,2H),3.28(s,6H),3.10-2.92(m,4H)。
實例52
將HATU(61mg，0.16mmol)添加至順環戊烷-1,3-二羧酸(12mg，0.076mmol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(35.7mg)。LC-MS滯留時間=2.07min；m/z=691.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例53
將HATU(61mg，0.16mmol)添加至外消旋反環己烷-1,2-二羧酸(13mg，0.076mmol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物經部分濃縮，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後用鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(17.6mg)。LC-MS滯留時間=2.21min；m/z=705.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.15(dd,J=17.4,7.9Hz,2H),7.15(br.s.,10H),6.96(t,J=8.6Hz,4H),6.85(d,J=6.6Hz,4H),4.42(d,J=3.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.18(s,3H),2.83(d,J=11.0Hz,2H),2.69-2.62(m,2H),2.61-2.53(m,2H),1.81-1.73(m,1H),1.67-1.47(m,4H),1.45-1.36(m,1H)。
實例55
將TEA(0.11mL，0.75mmol)添加至苯-1,3,5-三羰基三氯(20 mg，0.075mmol)及中間物4(71mg，0.25mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(6.2mg)。LC-MS滯留時間=1.74min；m/z=743.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 9.01(d,J=7.3Hz,2H),8.51(s,2H),8.41(s,1H),7.26(d,J=6.2Hz,4H),7.20-7.11(m,6H),7.03(d,J=8.8Hz,4H),6.91(d,J=7.3Hz,4H),4.74-4.68(m,2H),3.91(s,3H),3.16(s,6H),2.97-2.92(m,4H)。
實例56
將TEA(0.11mL，0.75mmol)添加至氯甲酸乙烷-1,2-二酯(21mg，0.11mmol)及中間物4(71mg，0.25mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(29.3mg)。LC-MS滯留時間=2.13min；m/z=683.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.95(d,J=7.7Hz,3H),8.40(s,3H), 7.32-7.12(m,15H),7.04(d,J=8.8Hz,6H),6.93(d,J=7.0Hz,6H),477-4.68(m,3H),3.91(s,1H),3.18(s,9H),3.02-2.92(m,6H)。
實例57
將HATU(61mg，0.16mmol)添加至1H-吡唑-3,5-二羧酸(12mg，0.077mmol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.5mg)。LC-MS滯留時間=2.03min；m/z=689.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.90(br.s.,1H),7.96(br.s.,1H),7.37-7.10(m,11H),7.02(d,J=8.8Hz,4H),6.97-6.84(m,4H),4.66(br.s.,2H),3.82(s,6H),3.15(s,6H),2.98-2.82(m,4H)。
實例58
將HATU(61mg，0.16mmol)添加至噻吩-2,5-二羧酸(13mg，0.077mmol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及 DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(34.4mg)。LC-MS滯留時間=2.14min；m/z=705.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.90(d,J=7.7Hz,2H),7.83(s,2H),7.26(d,J=7.3Hz,4H),7.21-7.11(m,6H),7.03(d,J=8.8Hz,4H),6.88(d,J=7.3Hz,4H),4.63-4.55(m,2H),3.81(s,6H),3.14(s,6H),2.97-2.85(m,4H)。
實例59
將HATU(61mg，0.16mmol)添加至1H-咪唑-4,5-二羧酸(12mg，0.077mmol)及中間物4之HCl鹽(54mg，0.17mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.08mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.5mg)。LC-MS滯留時間=2.26min；m/z=689.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5 mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例61
向中間物4之HCl鹽(57.8mg，0.180mmol)、中間物54(20mg，0.086mmol)及DIPEA(0.12mL，0.69mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(71.7mg，0.189mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(59mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=766.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.68(d,J=7.7Hz,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),7.41-6.70(m,23H),4.70(q,J=16.1Hz,2H),4.45(dd,J=8.1,5.1Hz,2H),3.74(d,J=5.9Hz,6H),3.46-3.42(m,2H),3.10(d,J=4.0Hz,6H),2.95-2.81(m,2H),2.69(dt,J=13.3,8.9Hz,2H)。
實例62
向中間物4之HCl鹽(28.4mg，0.088mmol)、中間物55(15mg， 0.042mmol)及DIPEA(0.059mL，0.34mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(35mg，0.093mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(26mg)。LC-MS滯留時間=1.41min；m/z=889.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C182.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例63
將2-(氯磺醯基)乙醯氯(80μL，0.088mmol)於DCM中之1.1M溶液添加至中間物4之HCl鹽(62mg，0.19mmol)於DCM(1mL)及TEA(61μL，0.44mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物。在額外攪拌2小時之後，添加2-(氯磺醯基)乙醯氯(100μL，1.1mmol)於DCM中之1.1M溶液。30分鐘後，添加2-(氯磺醯基)乙醯氯(200μL，2.2mmol)於DCM中之額外1.1M溶液，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。反應混合物用水(1mL)及DCM(1mL)稀釋，攪拌且分離。濃縮有機組分，溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.5mg)。LC-MS滯留時間=2.22min；m/z=673.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.73(d,J=7.7Hz,1H),7.66(d, J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,6H),7.09-6.83(m,12H),4.49-4.39(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.77(d,J=1.8Hz,6H),3.70-3.62(m,2H),3.12(d,J=4.0Hz,6H),2.89-2.84(m,2H),2.72-2.61(m,2H)。
實例64
將2-(氯磺醯基)乙醯氯(80μL，0.088mmol)於DCM中之1.1M溶液添加至中間物13之HCl鹽(69mg，0.19mmol)於DCM(1mL)及TEA(61μL，0.44mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物。2小時後，添加2-(氯磺醯基)乙醯氯(100μL，1.1mmol)於DCM中之額外1.1M溶液。30分鐘後，添加2-(氯磺醯基)乙醯氯(200μL，2.2mmol)於DCM中之額外1.1M溶液，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。反應混合物用水(1mL)及DCM(1mL)稀釋，攪拌且分離。濃縮有機組分，溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(15.2mg)。LC-MS滯留時間=2.30min；m/z=745.6[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.72(d,J=7.7Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,4H),7.05(br.s.,2H),6.98(dd,J=8.8,4.0Hz,4H),6.56-6.45(m,4H),4.47-4.41(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.80-3.72(m,8H),3.13(s,3H),3.11(s,3H),2.89-2.79(m,2H),2.72-2.64(m,2H)。
實例65
將2-(氯磺醯基)乙醯氯(80μL，0.088mmol)於DCM中之1.1M溶液添加至中間物18之HCl鹽(67mg，0.19mmol)於DCM(1mL)及TEA(61μL，0.44mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物。2小時後，添加2-(氯磺醯基)乙醯氯(100μL，1.1mmol)於DCM中之額外1.1M溶液。30分鐘後，添加2-(氯磺醯基)乙醯氯(200μL，2.2mmol)於DCM中之額外1.1M溶液，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。反應混合物用水(1mL)及DCM(1mL)稀釋，攪拌且分離。濃縮有機組分，溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.6mg)。LC-MS滯留時間=1.91min；m/z=727.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 9.47(d,J=12.8Hz,2H),8.75(d,J=7.7Hz,1H),8.20-8.11(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.08(m,9H),6.82(t,J=7.0Hz,4H),4.47-4.40(m,1H),4.14(d,J=7.0Hz,1H),3.78-3.70(m,2H),3.19(d,J=4.8Hz,6H),2.94-2.88(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.63(dd,J=13.8,7.5Hz,1H)。
實例68
向中間物4之HCl鹽(38.3mg，0.119mmol)、中間物56(10mg，0.057mmol)及DIPEA(0.079mL，0.45mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液中添加HATU(47.5mg，0.125mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(34mg)。LC-MS滯留時間=1.17min；m/z=709.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例69
向中間物13之HCl鹽(44.9mg，0.126mmol)、中間物52(15mg，0.060mmol)及DIPEA(0.084mL，0.48mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(50.1mg，0.132mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg)。LC-MS滯留時間=1.35min；m/z=855.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例70
將4M HCl(0.128mL，0.513mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物25(61mg，0.128mmol)於甲醇(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將粗反應混合物濃縮至乾燥，溶解於DCM(0.5mL)及TEA(0.05mL，0.4mmol)中，且隨後用氯磺醯基異氰酸酯(13mg，0.090mmol)於DCM(0.2mL)中之溶液處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.4mg)。
LC-MS滯留時間=1.68min；m/z=848.7[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.49(br.s.,1H),8.41(d,J=4.0Hz,1H),7.95(br.s.,1H),7.81(br.s.,1H),7.63(d,J=12.5Hz,2H),7.53(d,J=7.0Hz,2H),7.37-7.27(m,4H),7.18(d,J=6.6Hz,2H),7.00-6.94(m,2H),6.87-6.76(m,2H),6.31(d,J=6.2Hz,2H),6.19(d,J=7.0Hz,2H),5.03-4.95(m,1H),4.64(t,J=7.5Hz,1H),2.79-2.72(m,4H)。
實例71
向中間物4之HCl鹽(35.5mg，0.111mmol)、中間物57(15mg， 0.053mmol)及DIPEA(0.074mL，0.42mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(44.1mg，0.116mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg)。LC-MS滯留時間=1.38min；m/z=817.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例72
向中間物13之HCl鹽(39.5mg，0.111mmol)、中間物57(15mg，0.053mmol)及DIPEA(0.074mL，0.42mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(44.1mg，0.116mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.4mg)。LC-MS滯留時間=1.41min；m/z=889.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例73
向中間物4之HCl鹽(35.5mg，0.111mmol)、中間物58(15mg， 0.053mmol)及DIPEA(0.074mL，0.42mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(44.1mg，0.116mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=817.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例74
向中間物13之HCl鹽(39.5mg，0.111mmol)、中間物58(15mg，0.053mmol)及DIPEA(0.074mL，0.42mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(44.1mg，0.116mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(37mg)。LC-MS滯留時間=1.39min；m/z=889.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例75
向中間物4之HCl鹽(35.5mg，0.111mmol)、中間物59(15mg，0.053mmol)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(44.1mg，0.116mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30mg)。LC-MS滯留時間=1.32min；m/z=801.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例76
向中間物13之HCl鹽(36.3mg，0.102mmol)、中間物59(13mg，0.048mmol)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(40.5mg，0.107mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(31mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=873.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例77
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至3,3-二甲基戊二酸(14mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.7mg)。LC-MS滯留時間=2.25min；m/z=693.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.35-7.15(m,10H),7.03(d,J=8.5Hz,4H),6.92(d,J=3.4Hz,4H),4.70(dd,J=9.8,4.9Hz,2H),3.87(s,6H),3.28(s,6H),3.01(dd,J=13.6,4.7Hz,2H),2.78(dd,J=13.7,10.1Hz,2H),2.23(d,J=13.1Hz,2H),1.91(d,J=13.1Hz,2H),0.98(s,6H)。
實例78
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至2,2'-(環戊烷-1,1-二基)二乙酸(16mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.089mL，0.51mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(6.3mg)。LC-MS滯留時間=2.49min；m/z=719.4[M+H]+。(管柱： Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例79
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至[1,1'-聯苯]-2,2'-二羧酸(21mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.089mL，0.51mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於DMF中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(54mg)。LC-MS滯留時間=2.37min；m/z=775.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例80
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至順丁烯二酸(10mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌3小時。濃 縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(17.3mg)。LC-MS滯留時間=2.05min；m/z=649.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.38-7.18(m,8H),7.02-6.96(m,5H),6.89(d,J=6.7Hz,5H),6.17(s,2H),4.69(t,J=7.5Hz,2H),3.78(s,7H),3.17(s,7H),3.03(dd,J=13.1,7.6Hz,2H),2.81(dd,J=13.3,7.2Hz,2H)。
實例81
將HATU(50mg，0.13mmol)添加至2,4,5,6-四氟間苯二甲酸(15mg，0.063mmol)及中間物20之HCl鹽(53mg，0.14mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(7.4mg)。LC-MS滯留時間=2.15min；m/z=897.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後 在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例82
將HATU(50mg，0.13mmol)添加至2-氯間苯二甲酸(13mg，0.063mmol)及中間物20之HCl鹽(53mg，0.14mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(24.4mg)。LC-MS滯留時間=2.04min；m/z=859.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.38(s,2H),8.22(d,J=8.5Hz,2H),7.94(br.s.,1H),7.47-7.36(m,5H),6.78(t,J=9.0Hz,2H),6.50(d,J=6.4Hz,4H),4.61(s,3H),3.33(s,6H),3.12(dd,J=13.6,6.6Hz,2H),2.91(dd,J=13.6,8.4Hz,2H)。
實例83
向中間物4之HCl鹽(36.1mg，0.112mmol)、中間物60(15mg， 0.054mmol)及DIPEA(0.075mL，0.43mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(44.8mg，0.118mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg)。LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=813.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例84
向中間物13之HCl鹽(40.1mg，0.112mmol)、中間物60(15mg，0.054mmol)及DIPEA(0.075mL，0.428mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(44.8mg，0.118mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(34mg)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=885.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例85
將4M HCl(1mL，4mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物 26(77mg，0.15mmol)於THF(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將粗反應混合物濃縮至乾燥，溶解於DCM(1mL)及TEA(0.10mL，0.71mmol)中，且用氯磺醯基異氰酸酯(12mg，0.083mmol)於DCM(約0.5mL)中之溶液處理，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14.2mg)。LC-MS滯留時間=1.98min；m/z=614.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.45-7.29(m,7H),7.19(br.s.,6H),7.03(br.s.,2H),6.90(d,J=3.7Hz,5H),4.62-4.55(m,2H),4.23(t,J=7.2Hz,1H),3.21(s,3H),3.17(s,3H),2.90(td,J=13.6,7.3Hz,2H),2.75-2.66(m,2H)。
實例86
將4M HCl(1mL，4mmol)於1,4-二噁烷中之溶液添加至中間物27(66mg，0.12mmol)於THF(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將粗反應混合物濃縮至乾燥，溶解於DCM(1mL)及TEA(0.10mL，0.71mmol)中，且用氯磺醯基異氰酸酯(12mg，0.083mmol)於DCM(約0.5mL)中之溶液處理，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.7mg)。LC-MS滯留時間=2.04min；m/z=686.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0× 50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例87
向中間物4之HCl鹽(103mg，0.320mmol)、中間物61(45mg，0.15mmol)及DIPEA(0.21mL，1.2mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(128mg，0.335mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(60mg)。LC-MS滯留時間=1.30min；m/z=828.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例88
向中間物BB-1(82mg，0.17mmol)於二噁烷(10mL)與水(3mL)混合物中之經攪拌溶液中添加中間物BB-2(100mg，0.191mmol)、K3PO4(101mg，0.477mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。將PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(12.46mg，0.015mmol)添加至上述反應混合物中且加熱至回流16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用NH4Cl飽 和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型LC/MS純化粗產物，得到呈紅色液體狀之標題產物(11mg)。LC-MS滯留時間=2.31min；m/z=795.3[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(s,4H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,4H),7.09(d,J=9.0Hz,4H),6.98(dt,J=9.2,2.4Hz,2H),6.50(d,J=6.5Hz,4H),4.55(m,2H),3.81(s,6H),3.15(s,6H),2.91-2.86(m,4H)。
實例90
向實例87(52mg，0.063mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加10% Pd/C(6.7mg，6.3μmol)。在H2氣囊下攪拌反應混合物2小時。經由矽藻土過濾反應混合物，在真空中濃縮且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(24mg)。LC-MS滯留時間=1.08min；m/z=798.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例92
向中間物4之HCl鹽(24.2mg，0.075mmol)、中間物62(10mg，0.036mmol)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(30mg，0.079mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg)。LC-MS滯留時間=1.37min；m/z=811.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例93
向中間物13之HCl鹽(27mg，0.075mmol)、中間物62(10mg，0.036mmol)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(30mg，0.079mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg)。LC-MS滯留時間=1.40min；m/z=883.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例94
向中間物13之HCl鹽(27mg，0.075mmol)、中間物62(10mg，0.036mmol)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(30mg，0.079mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg)。LC-MS滯留時間=1.99min；m/z=811.20[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.83(d,J=8.1Hz,2H),7.21(br.s.,6H),7.15-7.00(m,6H),6.94(d,J=8.8Hz,4H),6.86(br.s.,4H),6.74(br.s.,2H),4.83(d,J=16.9Hz,2H),4.67(d,J=17.2Hz,2H),4.47(d,J=4.4Hz,2H),3.75(s,6H),3.11(s,6H),2.90(dt,J=8.8,4.4Hz,2H),2.68(dd,J=13.2,9.9Hz,2H)。
實例95
在實例94之合成期間，標題化合物(4.5mg)分離為副產物且藉由質子NMR資料輔助，其結構暫時指定為單-O-烷基化產物。LC-MS滯 留時間=2.09min；m/z=811.20[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.89(d,J=8.1Hz,1H),8.52(d,J=7.7Hz,1H),7.43-6.68(m,22H),4.98(d,J=16.5Hz,1H),4.87-4.65(m,3H),4.49(dd,J=14.1,5.3Hz,2H),3.75(s,6H),3.11(s,3H),3.10(s,3H),2.97-2.81(m,2H),2.77-2.63(m,2H)。
實例96
在實例93之合成期間，標題化合物(4.6mg)分離為副產物且藉由質子NMR資料輔助，其結構暫時指定為單-O-烷基化產物。LC-MS滯留時間=2.19min；m/z=883.20[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.89(d,J=8.1Hz,1H),8.60(d,J=8.1Hz,1H),7.44-6.76(m,14H),6.57-6.38(m,4H),4.94(br.s.,1H),4.86-4.68(m,3H),4.50(dt,J=8.3,4.3Hz,2H),3.75(s,6H),3.14,3.12(s,6H),2.98-2.84(m,2H),2.80-2.66(m,2H)。
實例97
向實例90(15mg，0.019mmol)及惠寧氏鹼(Hunig's base)(10μl，0.056mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加含1M乙醯氯之DCM(0.023mL，0.023mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且隨後在真空中濃縮。使殘餘物溶於DMF中且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12mg)。LC-MS滯留時間=1.17min；m/z=840.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例98
向中間物13之HCl鹽(40.4mg，0.113mmol)、中間物63(15mg，0.054mmol)及DIPEA(0.075mL，0.43mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(45.1mg，0.119mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(28mg)。LC-MS滯留時間=2.09min；m/z=883.15[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘； 流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.30-7.05(m,6H),7.01-6.85(m,6H),6.76(t,J=9.0Hz,2H),6.41(d,J=6.6Hz,4H),4.88(br.s.,2H),4.73(dd,J=9.2,5.5Hz,2H),3.83-3.72(m,6H),3.26-3.15(m,6H),2.98(dd,J=13.4,5.0Hz,2H),2.83-2.69(m,2H)。
實例99
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至吡啶-3,5-二羧酸(14mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(18.8mg)。LC-MS滯留時間=2.03min；m/z=700.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 8.98(d,J=1.8Hz,2H),8.50(s,1H),7.28-7.20(m,6H),7.15-6.92(m,12H),4.95-4.88(m,2H),3.86(s,6H),3.25(s,6H),3.12(dd,J=13.6,6.6Hz,2H),2.94(dd,J=13.6,8.4Hz,2H)。
實例100
向中間物4之HCl鹽(24mg，0.075mmol)、中間物64(10mg，0.036mmol)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(30mg，0.079mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(22mg)。LC-MS滯留時間=1.29min；m/z=811.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例101
向中間物13之HCl鹽(27mg，0.075mmol)、中間物64(10mg，0.036mmol)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(30mg，0.079mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(22mg)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=883.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例102
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至5-甲基間苯二甲酸(15mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(21.6mg)。LC-MS滯留時間=2.22min；m/z=713.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.96(s,1H),7.72(s,2H),7.27-7.20(m,6H),7.12-6.93(m,12H),4.94-4.85(m,2H),3.85(s,6H),3.24(s,6H),3.10(dd,J=13.3,6.6Hz,2H),2.94(dd,J=13.3,8.4Hz,2H),2.43(s,3H)。
實例103
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至5-(第三丁基)間苯二甲酸(19mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪 拌反應物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(43.8mg)。LC-MS滯留時間=2.49min；m/z=755.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 8.02(s,1H),7.93(s,2H),7.26-7.19(m,6H),7.14-6.95(m,12H),4.96(t,J=7.3Hz,2H),3.85(s,6H),3.29(s,6H),3.14-3.08(m,2H),3.04-2.96(m,2H),1.35(s,9H)。
實例104
向中間物4之HCl鹽(26mg，0.082mmol)、中間物65(8mg，0.04mmol)及DIPEA(0.055mL，0.31mmol)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加HATU(33mg，0.086mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(16mg)。LC-MS滯留時間=1.17min；m/z=737.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.23(d,J=2.6Hz,6H),7.06-6.66(m,12H),4.73-4.53(m,4H),4.17(d,J=7.0Hz,2H),3.89-3.77(m,6H), 3.16(s,6H),2.97(dd,J=13.2,7.3Hz,2H),2.75(dd,J=13.2,7.3Hz,2H),1.28(d,J=7.3Hz,6H)。
實例105
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至吡啶-2,4-二羧酸(14mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(11.9mg)。LC-MS滯留時間=2.21min；m/z=700.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例106
將HATU(68mg，0.18mmol)添加至4-氟間苯二甲酸(16mg，0.085mmol)及中間物4之HCl鹽(60mg，0.19mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH 中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(38.3mg)。LC-MS滯留時間=2.23min；m/z=717.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 8.09(d,J=6.7Hz,1H),7.93(d,J=3.1Hz,1H),7.42-7.20(m,8H),7.13-6.92(m,11H),4.95-4.85(m,2H),3.86(s,6H),3.22(s,6H),3.12-3.05(m,2H),2.95-2.85(m,2H)。
實例107
將TEA(0.055mL，0.40mmol)添加至中間物20之HCl鹽(61mg，0.16mmol)及3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(19mg，0.079mmol)於DCM(1mL)中之溶液中，且密封反應混合物且在室溫下攪拌3小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(38.6mg)。LC-MS滯留時間=2.01min；m/z=861.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例108
將TEA(0.055mL，0.40mmol)添加至中間物4之HCl鹽(51mg，0.16mmol)及3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(19mg，0.079mmol)於DCM(1mL)中之溶液中，且密封反應混合物且在室溫下攪拌3小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(37.5mg)。LC-MS滯留時間=2.14min；m/z=735.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 8.04-7.99(m,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,1H),7.25-7.17(m,4H),7.15-6.90(m,8H),6.85-6.65(m,6H),3.91-3.85(m,4H),3.76(s,3H),3.25(s,3H),3.13(dd,J=13.6,6.3Hz,1H),3.04(s,3H),2.95(dd,J=13.4,8.9Hz,1H),2.91-2.86(m,2H),2.59(dd,J=13.4,8.9Hz,1H)。
實例109
向中間物BB-3(100mg，0.15mmol)於EtOH(10mL)中之經攪拌溶液中添加10% Pd/C(10mg，0.01mmol)，繼而添加甲酸銨(28mg，0.44mmol)，且在100℃下攪拌反應混合物1小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到 呈灰白色固體狀之標題產物(3mg)。LCMS滯留時間=1.76min；m/z=646.4[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例110
將1M LiOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)添加至5-溴間苯二甲酸二甲酯(97mg，0.36mmol)於THF(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後濃縮至乾燥。使粗殘餘物溶解於DMF(1mL)及含4M HCl之1,4-二噁烷(0.19mL，0.76mmol)中且攪拌直至澄清為止。將此粗物質溶液之一部分(0.1mmol，235uL)與中間物4之HCl鹽(67.4mg，210μmol)於DMF(0.83mL)及DIPEA(0.07mL，400μmol中之溶液組合，且隨後用HATU(84mg，220μmol)處理粗反應混合物，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(32.8mg)。LC-MS滯留時間=2.36min；m/z=777.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ ppm 8.97(d,J=7.7Hz,2H),8.26(s,1H), 8.13(s,2H),7.25(d,J=6.2Hz,4H),7.20-7.11(m,6H),7.03(d,J=8.8Hz,4H),6.89(d,J=7.0Hz,4H),4.70-4.63(m,2H),3.81(s,6H),3.15(s,6H),2.98-2.86(m,4H)。
實例111
將1M LiOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)添加至吡嗪-2,6-二甲酸二甲酯(70mg，0.36mmol)於THF(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後濃縮至乾燥。使粗殘餘物溶解於DMF(1mL)及含4M HCl之1,4-二噁烷(0.19mL，0.76mmol)中且攪拌直至澄清為止。將此粗物質溶液之一部分(0.1mmol，235uL)與中間物4之HCl鹽(67.4mg，210μmol)於DMF(0.83mL)及DIPEA(0.07mL，400μmol中之溶液組合，且隨後用HATU(84mg，220μmol)處理粗反應混合物，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(43mg)。LC-MS滯留時間=2.23min；m/z=701.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.31(s,2H),7.46-7.16(m,7H),7.11-6.87(m,11H),5.00(t,J=7.2Hz,2H),4.90(br.s.,2H),3.86(s,6H),3.28-3.19(m,8H),3.05(dd,J=13.2,8.1Hz,2H)。
實例112
將1M LiOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)添加至二甲基嘧啶-4,6-二羧酸(70mg，360μmol)於THF(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後濃縮至乾燥。使粗殘餘物溶解於DMF(1mL)及含4M HCl之1,4-二噁烷(0.19mL，0.76mmol)中，且攪拌直至混合物變得澄清為止。將此粗物質溶液之一部分(0.1mmol，235uL)與中間物4之HCl鹽(67.4mg，210μmol)於DMF(0.83mL)及DIPEA(0.07mL，400μmol中之溶液組合，且隨後用HATU(84mg，220μmol)處理粗反應混合物，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(22mg)。LC-MS滯留時間=2.21min；m/z=701.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.39(s,1H),8.45(s,1H),7.41-7.19(m,7H),7.08-6.84(m,11H),4.93(t,J=7.2Hz,2H),4.90-4.85(m,2H),3.85(s,6H),3.22(s,6H),3.11(dd,J=13.2,7.0Hz,2H),2.93(dd,J=13.4,7.5Hz,2H)。
實例113及實例114
將1M LiOH水溶液(0.76mL，0.76mmol)添加至(E)-3-甲基戊-2-烯二酸二甲酯(62mg，0.36mmol)於THF中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2天，且隨後濃縮至乾燥。使粗殘餘物溶解於DMF(1mL)及含4M HCl之1,4-二噁烷(0.19mL，0.76mmol)中且攪拌直至澄清為止。將此粗物質溶液之一部分(0.1mmol，235uL)與中間物4之HCl鹽(67.4mg，210μmol)於DMF(0.83mL)及DIPEA(0.07mL，400μmol中之溶液組合，且隨後用HATU(84mg，220μmol)處理粗反應混合物，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構體。烯烴立體化學：
標題化合物之第一溶離異構體(12.4mg)。LC-MS滯留時間=1.99min；m/z=677.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.25-7.18(m,6H),7.07-6.77(d,J=4.9Hz,12H),5.74(s,1H),4.71(t,J=7.5Hz,1H),4.66(t,J=7.5Hz,1H),3.84(s,6H),3.19(s,3H),3.18(s,3H),3.02-2.94(m,4H),2.75(dd,J=13.4,8.2Hz,2H),1.87(s,3H)。
標題化合物之第二溶離異構體(5.0mg)。LC-MS滯留時間=2.11min；m/z=677.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.26-6.89(m,18H), 6.83(d,J=7.0Hz,2H),5.78(s,1H),4.71(t,J=7.3Hz,1H),4.66-4.60(m,3H),3.44(d,J=12.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.21(s,3H),3.17(d,J=11.9Hz,2H),3.01(dd,J=13.1,6.7Hz,1H),2.95(dd,J=13.3,6.3Hz,1H),2.81-2.76(m,1H),2.65(dd,J=13.4,8.5Hz,1H),1.76(s,3H)。
實例115
將1M LiOH水溶液(0.76mL，0.76mmol)添加至3-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(71mg，0.36mmol)於THF中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2天，且隨後濃縮至乾燥。使粗殘餘物溶解於DMF(1mL)及含4M HCl之1,4-二噁烷(0.19mL，0.76mmol)中且攪拌直至澄清為止。將此粗物質溶液之一部分(0.1mmol，235uL)與中間物4之HCl鹽(67.4mg，210μmol)於DMF(0.83mL)及DIPEA(0.07mL，400μmol中之溶液組合，且隨後用HATU(84mg，220μmol)處理粗反應混合物，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(37.7mg)。LC-MS滯留時間=2.14min；m/z=703.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.41-7.17(m,7H),7.11(s,1H),7.07-6.84(m,11H),4.90-4.81(m,3H),4.04(s,3H),3.86(s, 2H),3.85(s,3H),3.23(s,3H),3.21(s,3H),3.09-3.02(m,2H),2.91-2.83(m,2H)。
實例116
將1M LiOH水溶液(0.76mL，0.76mmol)添加至3-(乙氧基羰基)異噁唑-5-羧酸(66.7mg，0.360mmol)於THF中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2天，且隨後濃縮至乾燥。使粗殘餘物溶解於DMF(1mL)及含4M HCl之1,4-二噁烷(0.19mL，0.76mmol)中且攪拌直至澄清為止。將此粗物質溶液之一部分(0.1mmol，235uL)與中間物4之HCl鹽(67.4mg，210μmol)於DMF(0.83mL)及DIPEA(0.07mL，400μmol中之溶液組合，且隨後用HATU(84mg，220μmol)處理粗反應混合物，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(24.9mg)。LC-MS滯留時間=2.09min；m/z=690.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例117
將1M LiOH水溶液(0.76mL，0.76mmol)添加至(E)-戊-2-烯二酸二甲酯(57mg，0.36mmol)於THF中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2天，且隨後濃縮至乾燥。使粗殘餘物溶解於DMF(1mL)及含4M HCl之1,4-二噁烷(0.19mL，0.76mmol)中且攪拌直至澄清為止。將此粗物質溶液之一部分(0.1mmol，235uL)與中間物4之HCl鹽(67.4mg，210μmol)於DMF(0.83mL)及DIPEA(0.07mL，400μmol中之溶液組合，且隨後用HATU(84mg，220μmol)處理粗反應混合物，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)且隨後鹽水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(21.9mg)。LC-MS滯留時間=1.91min；m/z=663.4[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.39-7.16(m,7H),7.09-6.78(m,11H),6.73-6.65(m,1H),6.02(d,J=15.4Hz,1H),4.73(t,J=7.3Hz,1H),4.64(t,J=7.3Hz,1H),3.83(s,6H),3.17(s,6H),3.08(d,J=7.3Hz,2H),2.99(td,J=12.9,7.2Hz,2H),2.81-2.70(m,2H)。
實例118
向中間物20之HCl鹽(46mg，0.11mmol)、中間物51(15mg，0.052mmol)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液 中添加HATU(42mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17mg)。LC-MS滯留時間=1.28min；m/z=945.3[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.45-9.29(m,2H),8.15(d,J=8.4Hz,2H),7.88(br.s.,2H),7.35(br.s.,2H),7.00(br.s.,2H),6.76-6.62(m,4H),6.38(d,J=6.2Hz,4H),4.74(t,J=7.0Hz,2H),4.40(s,4H),3.33(s,6H),3.07-2.96(m,2H),2.80(dd,J=13.6,8.1Hz,2H)。
實例119
向中間物20之HCl鹽(46mg，0.11mmol)、中間物52(13mg，0.052mmol)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(41.5mg，0.109mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(27mg)。LC-MS滯留時間=1.96min；m/z=909.0[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.32(s,2H),8.11(d,J=8.4Hz,2H),7.85(br.s.,2H),7.33(br.s., 2H),7.08(d,J=2.6Hz,2H),6.90(d,J=5.1Hz,2H),6.74(t,J=9.2Hz,2H),6.42(d,J=6.6Hz,4H),4.73(t,J=7.2Hz,2H),4.55(s,4H),3.33(s,6H),3.05(dd,J=13.8,6.4Hz,2H),2.84(dd,J=13.4,8.3Hz,2H)。
實例120
在0℃下將氯磺醯基異氰酸酯(23mg，0.17mmol)於DCM(0.20mL)中之溶液逐滴添加至中間物32之HCl鹽(120mg，0.28mmol)於DCM(1.5mL)及TEA(0.12mL，0.83mmol)中之經攪拌溶液中，且隨後使反應物溶液升溫至室溫且攪拌3小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(52.4mg)。LC-MS滯留時間=2.25min；m/z=798.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.26-6.71(m,10H),6.55(d,J=6.4Hz,2H),6.46(d,J=6.1Hz,2H),5.86-5.70(m,2H),5.13-5.00(m,4H),4.29-4.13(m,6H),3.88-3.78(m,6H),3.00-2.88(m,2H),2.80-2.65(m,2H)。
實例121
在0℃下將氯磺醯基異氰酸酯(23mg，0.17mmol)於DCM(0.20 mL)中之溶液逐滴添加至中間物33之HCl鹽(125mg，0.28mmol)於DCM(1.5mL)及TEA(0.12mL，0.83mmol)中之經攪拌溶液中，且隨後使反應物溶液升溫至室溫且攪拌3小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(57.9mg)。LC-MS滯留時間=2.43min；m/z=826.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.52-6.66(m,10H),6.54(d,J=6.7Hz,2H),6.47(d,J=7.0Hz,2H),5.80-5.68(m,2H),5.09-4.98(m,4H),4.59-4.54(m,1H),4.21(t,J=6.9Hz,1H),3.91-3.79(m,6H),3.77-3.56(m,4H),2.98-2.86(m,2H),2.78-2.64(m,2H),2.23(dd,J=14.8,7.2Hz,4H)。
實例122
向中間物67之HCl鹽(43mg，0.11mmol)、中間物51(15mg，0.052mmol)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(42mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(31mg)。LC-MS滯留時間=1.28min；m/z=955.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8 mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例123
在0℃下將中間物32之HCl鹽(60mg，0.14mmol)於DCM(0.7mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(12mg，0.083mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘，用TEA(1當量)處理且攪拌1小時。逐滴添加額外含氯磺醯基異氰酸酯(12mg，0.083mmol)之DCM(0.3mL)，且攪拌反應混合物30分鐘，之後另外用TEA(0.12mL，0.83mmol)進行處理。隨後用含中間物33之HCl鹽(62mg，0.11mmol)之DCM(0.5mL)處理反應混合物且在室溫下攪拌3小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(23.9mg)。LC-MS滯留時間=2.30min；m/z=812.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例124
向中間物BB-4(100mg，0.24mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌 溶液中添加中間物4(83mg，0.29mmol)，繼而添加DIPEA(0.13mL，0.72mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水(20mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4mg)。LCMS滯留時間=1.99min；m/z=661.4[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例125
向中間物67之HCl鹽(42.4mg，0.109mmol)、中間物52(13mg，0.052mmol)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(41.5mg，0.109mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(39mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=919.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例126
將HATU(38mg，0.10mmol)添加至4-氟間苯二甲酸(8.8mg，0.048mmol)及中間物20之HCl鹽(40.4mg，0.105mmol)於DMF(0.8mL)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(25mg)。LC-MS滯留時間=2.15min；m/z=843.5[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.38(s,1H),9.36(s,1H),8.18(dd,J=14.5,8.4Hz,2H),8.07-7.86(m,4H),7.48-7.23(m,3H),6.83-6.74(m,2H),6.59-6.49(m,4H),4.97-4.91(m,2H),3.38(br.s.,3H),3.37(br.s.,3H),3.20-3.10(m,2H),2.96(td,J=14.3,7.9Hz,2H)。
實例127
將HATU(39mg，0.10mmol)添加至5-甲基間苯二甲酸(8.7mg，0.048mmol)及中間物20之HCl鹽(40.8mg，0.106mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反 應混合物2小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(22mg)。LC-MS滯留時間=3.29min；m/z=839.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.36(s,2H),8.18(d,J=8.5Hz,2H),8.04-7.89(m,3H),7.69(s,2H),7.43(br.s.,2H),6.77(t,J=9.2Hz,2H),6.53(d,J=6.1Hz,4H),4.96(t,J=7.3Hz,2H),3.41(s,6H),3.17(dd,J=13.4,6.4Hz,2H),3.05-2.98(m,2H),2.42(s,3H)。
實例128
將HATU(39mg，0.10mmol)添加至順丁烯二酸(5.6mg，0.048mmol)及中間物20之HCl鹽(40.8mg，0.106mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14.6mg)。LC-MS滯留時間=2.18min；m/z=775.0[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例129
將HATU(38mg，0.10mmol)添加至吡啶-3,5-二羧酸(8.0mg，0.048mmol)及中間物20之HCl鹽(40.4mg，0.105mmol)於DMF(0.8mL)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(約1.5mL)稀釋且用水(1mL)洗滌。濃縮有機組分且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(25mg)。LC-MS滯留時間=2.01min；m/z=826.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 9.36(s,2H),8.98(s,2H),8.46(br.s.,1H),8.18(d,J=8.5Hz,2H),8.04-7.90(m,2H),7.42(br.s.,2H),6.78(t,J=8.9Hz,2H),6.53(d,J=6.7Hz,4H),5.00-4.94(m,2H),3.41(s,6H),3.22-3.15(m,2H),3.04-2.98(m,2H)。
實例131及實例134
向中間物4之HCl鹽(32mg，0.10mmol)、中間物66(13mg，0.047mmol)及DIPEA(0.065mL，0.37mmol)於DMF(0.5mL)中之溶 液中添加HATU(37mg，0.098mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之實例131(第一溶離峰，絕對立體化學未知)(5.4mg)。LC-MS滯留時間=2.23min；m/z=811.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
在製備型HPLC純化期間，實例134(16mg)分離為非對映異構體之混合物(第二及第三溶離峰，不可分離)。LC-MS滯留時間=2.26,2.28min；m/z=811.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例132及實例133
向中間物13之HCl鹽(35.0mg，0.098mmol)、中間物66(13mg，0.047mmol)及DIPEA(0.065mL，0.37mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(37mg，0.010mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之實例132(第一溶離峰，絕對立體化學未知)(7mg)。LC-MS滯留時間=2.31min；m/z=883.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm 粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
在製備型HPLC純化期間，實例133(21mg)分離為非對映異構體之混合物(第二及第三溶離峰未分離)。LC-MS滯留時間=2.36,2.37min；m/z=883.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例135
在10mL壓力管中添加中間物18(50mg，0.16mmol)、2,2'-二氯-4,4'-聯嘧啶(18.2mg，0.080mmol)、BINAP(40.0mg，0.064mmol)、碳酸銫(157mg，0.482mmol)、二噁烷(2mL)，且反應混合物用氮氣脫氣5分鐘。將Pd(OAc)2(5.8mg，0.026mmol)添加至上述反應混合物中且在90℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫；用水(10mL)稀釋且用EtOAc(2×20mL)萃取。經合併之有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型LC-MS純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題產物(7mg)。LC-MS滯留時間= 2.03min；m/z=777.3[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例136
向中間物BB-5(82mg，0.175mmol)於二噁烷(10mL)、水(3mL)混合物中之經攪拌溶液中添加中間物BB-6(100mg，0.194mmol)、K3PO4(103mg，0.485mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。向PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(12.7mg，0.016mmol)中添加上述反應混合物，且將溶液加熱至回流且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈紅色液體狀之標題產物(32mg)。LC-MS滯留時間=1.99min；m/z=777.3[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.50(s,2H),8.47(br.s.,4H),8.29(d,J=8.0Hz,2H),8.16(br.s.,2H),7.59(d,J=6.5Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.07(br.s.,6H),6.81(br.s.,4H),4.62(br.s.,2H),3.25(s,6H),3.00-2.90(m,2H),2.90-2.83(m,2H)。
實例138
將中間物32之HCl鹽(45mg，0.10mmol)於DCM(0.7mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(19mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之經劇烈攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。隨後用TEA(0.09mL，0.6mmol)及中間物33之HCl鹽(47mg，0.10mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液處理反應混合物，且在室溫下攪拌3小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(44.7mg)。LC-MS滯留時間=2.25min；m/z=812.8[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 7.43-7.03(m,2H),6.98(d,J=6.7Hz,4H),6.82-6.74(m,2H),6.54(d,J=7.0Hz,2H),6.46(d,J=6.4Hz,2H),5.81-5.69(m,2H),5.09-5.05(m,2H),5.04-4.98(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.28-4.15(m,3H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.76(dt,J=13.7,7.2Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),2.76-2.67(m,2H),2.24(q,J=7.0Hz,2H)。
實例139
將HATU(66mg，0.17mmol)添加至中間物32之HCl鹽(60mg，0.16mmol)及4-氟間苯二甲酸(14mg，0.078mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(51.2mg)。LC-MS滯留時間=2.45min；m/z=841.8[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ ppm 8.08(d,J=4.9Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.32-6.93(m,9H),6.85-6.76(m,2H),6.56(dd,J=13.9,6.6Hz,4H),5.91-5.79(m,2H),5.18-5.07(m,4H),4.64-4.59(m,2H),4.37-4.30(m,2H),4.28-4.21(m,2H),3.87(s,6H),3.15-3.05(m,2H),2.93(ddd,J=18.3,13.6,8.7Hz,2H)。
實例140
將氯磺醯基異氰酸酯(20mg，0.14mmol)於DCM(0.30mL)中之溶液逐滴添加至中間物38之HCl鹽(112mg，0.233mmol)於DCM(1.5mL)及TEA(0.130mL，0.933mmol)中之溶液(在0℃下經攪拌)中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(23.4mg)。LC-MS滯留時間=2.04min；m/z=852.7[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% 乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例141-142
將氯磺醯基異氰酸酯(19.5mg，0.137mmol)於DCM(0.20mL)中之溶液逐滴添加至中間物39之HCl鹽(111mg，0.229mmol)於DCM(1.5mL)及TEA(0.13mL，0.92mmol)中之溶液(在0℃下經攪拌)中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。濃縮粗反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到兩種立體異構體。
實例141(第二溶離；準確的立體化學組合物未知；29.5mg)。LC-MS滯留時間=2.13min；m/z=880.8[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例142(第一溶離；準確的立體化學組合物未知；9.9mg)。LC-MS滯留時間=2.10min；m/z=880.7[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例145
向中間物4(107mg，0.378mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-7(150mg，0.378mmol)、BINAP(35.3mg，0.057mmol)、Cs2CO3(308mg，0.945mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。添加Pd(OAc)2(6.8mg，0.030mmol)且在90℃下攪拌所得反應混合物3小時。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型LC/MS純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(137mg)。LC-MS滯留時間=2.06min；m/z=645.4[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz，在80℃下DMSO-d 6)δ 7.60(d,J=5.77Hz,1H),7.13-7.25(m,6H),6.99-7.08(m,4H),6.77-6.99(m,9H),5.81(d,J=4.77Hz,1H),5.39(br.s.,1H),4.74(br.s.,1H),3.74(s,6H),3.11(s,6H),2.82-2.99(m,2H),2.64-2.81(m,2H)。
實例146
向中間物20(100mg，0.288mmol)於二噁烷(15mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-8(66.2mg，0.144mmol)、BINAP(26.9mg，0.043mmol)、Cs2CO3(234mg，0.720mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。將Pd(OAc)2(5.17mg，0.023mmol)添加至上述反應混合物中且在100℃下攪拌5小時。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(18mg)。LC-MS滯留時間=2.04min；m/z=771.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,80℃)δ 9.38(d,J=10.0Hz,2H),8.14(t,J=9.2Hz,2H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.57(d,J=5.6Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.01(br.s.,1H),6.85(br.s.,2H),6.53(br.s.,4H),5.83-5.82(m,2H),4.82(br.s.,2H),3.27(s,6H),3.00-2.90(m,2H),2.85-2.80(m,2H)。
實例147
向中間物68之HCl鹽(60mg，0.15mmol)、中間物51(20mg，0.070mmol)及DIPEA(0.10mL，0.56mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液中添加HATU(56mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(52mg)。LC-MS滯留時間=1.46min；m/z=991.2[M+H]+。(管柱： Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例148
向中間物69之HCl鹽(60.7mg，0.147mmol)、中間物51(20mg，0.070mmol)及DIPEA(0.10mL，0.56mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(56mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(52mg)。LC-MS滯留時間=2.08min；m/z=1005.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例149
向中間物69之HCl鹽(40mg，0.10mmol)於DCM(1mL)中之漿料中添加TEA(0.04mL，0.3mmol)。用氯磺醯基異氰酸酯(4.2μl，0.048mmol)逐滴處理反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且 隨後濃縮。使殘餘物溶於DMF(1mL)中且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17mg)。LC-MS滯留時間=1.24min；m/z=860.1[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例150
向中間物68之HCl鹽(40mg，0.10mmol)於DCM(1mL)中之漿料中添加TEA(0.04mL，0.3mmol)。用氯磺醯基異氰酸酯(4.2μl，0.048mmol)逐滴處理反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，濃縮且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(21mg)。LC-MS滯留時間=1.42min；m/z=846.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例151
向氯磺醯基異氰酸酯(0.015mL，0.17mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加中間物73之HCl鹽(61mg，0.14mmol)於DCM(1mL)及 TEA(0.020mL，0.14mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。隨後，將2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.3mg，0.21mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.078mL，0.56mmol)中之溶液添加至反應混合物中，且將其在室溫下攪拌4小時。隨後濃縮反應混合物，使殘餘物溶解於MeOH中且隨後經由製備型HPLC純化兩次，得到標題化合物(4.4mg)作為來自反應之副產物。LC-MS滯留時間=1.90min；m/z=828.3[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=1.0mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例152
向氯磺醯基異氰酸酯(0.016mL，0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物78之HCl鹽(66mg，0.15mmol)於DCM(1mL)及TEA(0.021mL，0.15mmol)中之溶液，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後將2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(27.4mg，0.22mmol)於DCM(1mL)及TEA(0.085mL，0.61mmol)中之溶液添加至反應混合物中，且將其在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，使殘餘物溶解於MeOH中且隨後經由製備型LC/MS(管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；梯度：15-85% B，經40分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有標題化合物之溶離份且經 由離心蒸發乾燥。)純化，得到標題化合物(8.3mg)作為來自反應之副產物。LC-MS滯留時間=2.02min；m/z=827.9[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流動速率=1.0mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220)。
實例153
向中間物70之HCl鹽(61mg，0.15mmol)、中間物51(20mg，0.070mmol)及DIPEA(0.10mL，0.56mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(56mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(22mg)。LC-MS滯留時間=1.49min；m/z=1153.2[M+H]+。(管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm粒子；溶劑A=100%水/0.05% TFA；溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA；流動速率=0.8mL/min。開始B%=2；最終B%=98；梯度時間=1.5分鐘；波長=220nm)。
實例154
向中間物BB-9(100mg，0.166mmol)於二噁烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加中間物18(51.7mg，0.166mmol)、碳酸銫(162mg，0.498 mmol)，且反應混合物用氮氣淨化10分鐘。隨後添加BINAP(20.7mg，0.033mmol)、Pd(OAc)2(3.73mg，0.017mmol)，且將反應混合物加熱至回流且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之標題產物(19.5mg)。LC-MS滯留時間=2.82min；m/z=727.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例155
向中間物80之HCl鹽(46.9mg，0.110mmol)、中間物51(15mg，0.052mmol)及DIPEA(0.073mL，0.42mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(41.8mg，0.110mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(20mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=1029.50[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例156
向中間物80之HCl鹽(45mg，0.11mmol)於DCM(1mL)中之漿料中添加TEA(0.044mL，0.32mmol)。向所得溶液中逐滴添加氯磺醯基異氰酸酯(4.6μL，0.053mmol)。在室溫下攪拌最終溶液隔夜。在真空中移除溶劑且使殘餘物溶於DMF(1mL)中，過濾，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6mg)。LC-MS滯留時間=1.33min；m/z=884.45[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例158
向中間物13(148mg，0.462mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-10(200mg，0.462mmol)、BINAP(43.2mg，0.069mmol)、Cs2CO3(376mg，1.16mmol)，且反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。添加Pd(OAc)2(8.30mg，0.037mmol)且在90℃下攪拌所得反應混合物3小時。反應混合物用NH4Cl飽和溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白 色固體狀之標題產物(137mg)。LC-MS滯留時間=2.2min；m/z=717.4[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6)δ 7.61(d,J=5.77Hz,1H),7.20(d,J=7.03Hz,4H),7.05-6.82(m,7H),6.57(br.s.,4H),5.82(d,J=5.27Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.75(br.s.,2H),3.77(s,6H),3.15(s,6H),2.99-2.85(m,2H),2.84-2.72(m,2H)。
實例159
在0℃下向中間物BB-14(124mg，0.424mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(0.012mL，0.14mmol)、TEA(0.118mL，0.848mmol)，且反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(1.5mg)。LC-MS滯留時間=1.405min；m/z=692.3[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例160
向中間物81之HCl鹽(30.8mg，0.073mmol)、中間物51(10mg，0.035mmol)及DIPEA(0.049mL，0.28mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(28mg，0.073mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。隨後過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.7mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=944.95[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例161
向中間物BB-14(106mg，0.361mmol)及間苯二甲酸(20mg，0.120mmol)於DMF(8mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.72mmol)及HATU(137mg，0.361mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(36mg)。LC-MS滯留時間=2.18min；m/z=717.4[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ 9.07-9.02(m,2H),8.21(s,1H),7.91(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.18-7.12(m,8H),7.08-7.01(m,6H),6.98-6.92(m,8H),5.21-5.14(m,2H),3.79(s,6H),3.22(dd,J=13.2,8.0Hz,1H),3.14(dd,J=12.8,7.2Hz,1H)。
實例162
向氯磺醯基異氰酸酯(0.012mL，0.14mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加中間物171之HCl鹽(48mg，0.12mmol)及TEA(0.017mL，0.12mmol)的DCM(1mL)溶液，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22.5mg，0.18mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.070mL，0.5mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.1mg)。LC-MS滯留時間=2.33min；m/z=802.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例163
使中間物32之HCl鹽(41mg，0.107mmol)及甲烷二磺醯二氯(19mg，0.089mmol)溶解於DCM(1mL)中，且隨後用TEA(0.075mL， 0.54mmol)處理且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(19.6mg)。LC-MS滯留時間=2.50min；m/z=832.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例164
使中間物32之HCl鹽(41mg，0.11mmol)及丙烷-1,3-二磺醯二氯(25.8mg，0.107mmol)溶解於DCM(1mL)中，且隨後用TEA(0.075mL，0.56mmol)處理且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.6mg)。LC-MS滯留時間=2.46min；m/z=860.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例165
向氯磺醯基異氰酸酯(0.012mL，0.14mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加中間物173之HCl鹽(46.4mg，0.13mmol)之DCM(1mL) 溶液，且攪拌混合物20分鐘。隨後將2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23.1mg，0.19mmol)於DCM(0.5mL)及TEA(0.072mL，0.51mmol)中之溶液添加至反應混合物中且將其在室溫下攪拌16小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(4.8mg)。LC-MS滯留時間=2.66min；m/z=753.8[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例166
向中間物51二鹽酸鹽(13mg，0.04mmol)、DIPEA(0.051mL，0.29mmol)及HATU(41.5mg，0.11mmol)於DMF(3mL)中之經攪拌溶液中添加中間物BB-14(30mg，0.09mmol)，且攪拌反應混合物16小時。將反應混合物淬滅至水(30mL)中且用EtOAc(3×20mL)萃取。經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8mg)。LC-MS滯留時間=2.45min；m/z=837.3[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.97(d,J=8.0Hz,2H),7.18-7.15(m,6H),7.13(d,J=1.0Hz,2H),7.08(d,J=1.0Hz,2H),6.90-6.84(m,14H),6.57-6.54(m,2H),4.97-4.90 (dd,J=14.8,8.0Hz,2H),4.32(dd,J=16.8Hz,4H),3.75(s,6H),3.15(dd,J=13.1,8.5Hz,2H),3.00(dd,J=13.1,6.5Hz,2H)。
實例167
在0℃下向中間物BB-16(65.8mg，0.212mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.056mL，0.318mmol)、氯磺醯基異氰酸酯(15mg，0.106mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾燥；經由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.7mg)。LC-MS滯留時間=2.62min；m/z=726.5[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例168
在0℃下向中間物BB-18(50mg，0.14mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(30.6mg，0.217mmol)、TEA(1.0當量)，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後在0℃下添加含2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26.0mg，0.217mmol)之DCM(10mL)，繼而添加TEA(0.101mL，0.722mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到標題化 合物(6.5mg，灰白色固體)。標題化合物：LC-MS滯留時間=2.93min；m/z=798.3[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例169
向中間物18之HCl鹽(50mg，0.13mmol)及4-氟間苯二甲酸(12mg，0.065mmol)於DMF及DIPEA(68μl，0.39mmol)中之混合物中添加HATU(51.9mg，0.14mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(27.3mg)。LC-MS滯留時間=2.04min；m/z=770.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例170
將TEA(0.12mL，0.82mmol)添加至中間物32之HCl鹽(63mg，0.17mmol)、丁二醯二氯(0.019mL，0.17mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，溶 解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.1mg)。LC-MS滯留時間=2.37min；m/z=775.0[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ 7.39-6.86(m,8H),6.79(t,J=8.9Hz,2H),6.52(d,J=6.7Hz,4H),5.87-5.76(m,2H),5.14-5.05(m,4H),4.31-4.16(m,4H),3.84(s,6H),2.97(dd,J=13.4,6.1Hz,2H),2.75(dd,J=13.4,8.2Hz,2H),2.41(s,4H)(2H峰隱藏在溶劑下)。
實例171
將HATU(63.2mg，0.166mmol)添加至中間物32之HCl鹽(53mg，0.138mmol)及3,3-二甲基戊二酸(22.17mg，0.138mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.097mL，0.554mmol)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應物，溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(21.8mg)。LC-MS滯留時間=2.74min；m/z=817.1[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ,MeOH-d4)δ 7.36(br.s.,4H),7.10(d,J=8.2Hz,4H),6.77(t,J=8.7Hz,2H),6.52(d,J=7.0Hz,4H),5.91(qd,J=11.0,5.8Hz,2H),5.24-5.15(m,4H),4.65(dd,J=10.4,3.4Hz, 2H),4.44(dd,J=15.0,5.5Hz,2H),4.28(dd,J=14.8,6.0Hz,2H),3.89(s,6H),3.03(dd,J=13.7,3.4Hz,2H),2.89-2.80(m,2H),2.27(d,J=13.1Hz,2H),1.93(d,J=13.4Hz,2H),1.06(s,6H)
實例172
歷經2分鐘，向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(34mg，0.24mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物102之HCl鹽(75mg，0.20mmol)及TEA(0.10mL，0.60mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且隨後攪拌反應混合物20分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之HCl鹽(36mg，0.30mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.10mL，0.79mmol)，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14.5mg)。LC-MS滯留時間=3.33min；m/z=716.17[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例173
在0℃下向中間物BB-28.2(100mg，0.31mmol)於DCM(12mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(0.09mL，0.6mmol)，繼而添加氯磺醯基 異氰酸酯(0.067mL，0.47mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用NaHCO3溶液(20mL)稀釋且用DCM(3×20mL)萃取。經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題產物(10mg)。LCMS滯留時間=2.60min；m/z=742.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83-7.67(br.s,1H),7.35-7.18(m,8H),7.05-6.90(m,2H),6.48(d,J=6.0Hz,2H),6.31(d,J=7.0Hz,2H),4.51-4.43(m,1H),4.15(br.s.,1H),3.13(s,3H),3.02(s,3H),2.79(dd,J=13.6,5.0Hz,1H),2.73-2.56(m,7H),1.23(t,J=7.5Hz,3H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)。
實例174
在0℃下向中間物BB-22(0.070g，0.22mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(0.190mL，1.089mmol)，繼而添加氯磺醯基異氰酸酯(0.018g，0.131mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥；藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(6mg)。LC-MS滯留時間=1.39min；m/z=748.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分 鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例175
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(28mg，0.20mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物105之HCl鹽(65mg，0.16mmol)及TEA(0.05mL，0.3mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29mg，0.24mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.10mL，0.65mmol)，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.2mg)。LC-MS滯留時間=3.97min；m/z=832.17[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例176
向氯磺醯基異氰酸酯(32mg，0.23mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物107之HCl鹽(75mg，0.19mmol)及TEA(0.08mL，0.6mmol)於DCM(1mL)中之溶液。隨後添加2,3-二氫-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶(34mg，0.29mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.1mL，0.8mmol)，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.6mg)。LC-MS滯留時間=4.05min；m/z=748.17[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例177
向中間物82之HCl鹽(35mg，0.091mmol)於DCM(1mL)中之漿料中添加TEA(0.038mL，0.27mmol)。隨後用氯磺醯基異氰酸酯(4.0μL，0.045mmol)逐滴處理所得溶液。在室溫下攪拌最終溶液2小時。在真空中移除溶劑，使殘餘物溶於0.8ml DMF中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.4mg)。LC-MS滯留時間=1.29min；m/z=802.00[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例178
向中間物82之HCl鹽(35mg，0.091mmol)、中間物51(12.3mg，0.043mmol)及DIPEA(0.060mL，0.34mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(34mg，0.090mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(21mg)。LC-MS滯留時間=1.34min；m/z=947.00[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例179
向中間物82之HCl鹽(35mg，0.091mmol)、4-氟間苯二甲酸(8.0mg，0.043mmol)及DIPEA(0.061mL，0.35mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(35mg，0.091mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20mg)。LC-MS滯留時間=1.36min；m/z=845.00[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例180
向氯磺醯基異氰酸酯(22mg，0.15mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物110之HCl鹽(50mg，0.13mmol)及TEA(0.05mL，0.38mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23mg，0.19mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.07mL，0.51mmol)，攪拌2分鐘，且隨後移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑，且使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.2mg)。LC-MS滯留時間=3.66min；m/z=744.16[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例181
向氯磺醯基異氰酸酯(21mg，0.15mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物91之HCl鹽(50mg，0.12mmol)及TEA(0.05mL，0.37mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22mg，0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.07mL，0.49mmol)，攪拌2分鐘，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑，且使殘餘 物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14.1mg)。LC-MS滯留時間=3.83min；m/z=768.17[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例182
向氯磺醯基異氰酸酯(22mg，0.16mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物112之HCl鹽(50mg，0.13mmol)及TEA(0.05mL，0.39mmol)於DCM(1mL)中之混合物，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(24mg，0.20mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.1mL，0.5mmol)，攪拌3分鐘，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。蒸發溶劑，且使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.4mg)。LC-MS滯留時間=4.09min；m/z=716.15[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例182B
在0℃下向中間物29.2(100mg，0.3mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.04mL，0.45mmol)、TEA(0.2mL，1.50mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加含2,3-二氫-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(54.2mg，0.45mmol)之DCM(10mL)，繼而添加TEA(0.21mL，1.50mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥；藉由製備型HPLC純化粗物質，得到標題化合物(3.2mg；灰白色固體)。標題化合物：LC-MS滯留時間=2.8min；m/z=770.3[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例183
向中間物BB-25(150mg，0.40mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DIPEA(0.35mL，2.0mmol)、氯磺醯基異氰酸酯(0.020mL，0.24mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題產物(7mg)。LC-MS滯留時間=2.07min；m/z=856.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A： 10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例184
向中間物102之HCl鹽(52mg，0.14mmol)及4-氟間苯二甲酸(12mg，0.06mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.07mL，0.4mmol)，且隨後添加HATU(50mg，0.13mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑，且使殘餘物再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(35.4mg)。LC-MS滯留時間=3.51min；m/z=759.38[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例185
將氯磺醯基異氰酸酯(20mg，0.14mmol)於DCM(1mL)中之溶液緩慢添加至冰-水浴中的中間物114(50mg，0.12mmol)及TEA(0.10mL，0.47mmol)於DCM(1mL)中之混合物，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(21.6mg，0.18mmol)於 DCM(1mL)中之溶液，且繼而添加TEA(0.07mL，0.5mmol)，且攪拌反應混合物5分鐘，移除浴液且持續攪拌2小時。將其濃縮且使殘餘物再溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14.9mg)。LC-MS滯留時間=3.96min；m/z=794.35[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例186
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(27mg，0.19mmol)於DCM(1mL)中之溶液中緩慢添加中間物116之HCl鹽(65mg，0.16mmol)及TEA(0.1mL，0.47mmol)於DCM(1mL)中之混合物，且攪拌反應混合物20分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28mg，0.23mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.1mL，0.62mmol)。攪拌反應混合物5分鐘，且移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.9mg)。LC-MS滯留時間=3.07min；m/z=794.3[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例187
將DMF(0.75μl，9.7μmol)添加至苯-1,3-二磺酸鈉(55%)(50mg，0.097mmol)與SOCl2(2.00mL，27.4mmol)之混合物中，且在80℃下攪拌反應混合物1天且隨後在真空下濃縮。向殘餘物中添加DCM(1mL)及中間物32之HCl鹽(74.6mg，0.19mmol)，繼而添加TEA(0.068mL，0.487mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。添加額外中間物32之HCl鹽(50mg)且攪拌反應混合物3小時。使反應混合物分配於EtOAc(2×20mL)與水之間，且濃縮經合併之有機組分且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(62.1mg)。LC-MS滯留時間=2.45min；m/z=895.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例188
向中間物73之HCl鹽(47mg，0.11mmol)及4-氟間苯二甲酸(9.9mg，0.054mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.057mL，0.32mmol)中之混合物中添加HATU(43.2mg，0.11mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(20.7mg)。LC-MS滯留時間=2.68min；m/z=871.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移 動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 8.94(d,J=7.7Hz,1H),8.83(d,J=7.0Hz,1H),8.17(t,J=7.5Hz,2H),8.01(br.s.,3H),7.93(br.s.,1H),7.44(d,J=7.0Hz,2H),7.37(t,J=9.2Hz,1H),7.04-6.92(m,2H),6.49(dd,J=14.7,7.0Hz,4H),4.73-4.55(m,2H),3.27(br.s.,2H),3.09-2.94(m,3H),2.90(s,3H),2.83(s,6H),2.74(s,2H)
實例189
在冰-水浴中，歷經2分鐘，向氯磺醯基異氰酸酯(25mg，0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物118之HCl鹽(60mg，0.15mmol)及TEA(0.04mL，0.29mmol)於DCM(1mL)中之混合物，且攪拌反應混合物20分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.22mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.08mL，0.6mmol)，移除冰-水浴且攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.9mg)。LC-MS滯留時間=4.56min；m/z=854.29[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例190
向3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(50mg，0.21mmol)及中間物32之HCl鹽(160mg，0.42mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加TEA(0.15mL，1.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(58.5mg)。LC-MS滯留時間=2.88min；m/z=859.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例191
向酞醯二氯(15.9mg，0.078mmol)及中間物32之HCl鹽(60mg，0.15mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加TEA(0.06mL，0.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1天。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(14.9mg)。LC-MS滯留時間=2.91min；m/z=823.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例192
向4,5-二氟鄰苯二甲酸(15.8mg，0.078mmol)及中間物32之HCl鹽(60mg，0.16mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.068mL，0.39mmol)中之混合物中添加HATU(62.6mg，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(52mg)。LC-MS滯留時間=2.60min；m/z=859.2[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。1H NMR(500MHZ,MeOH-d4)δ 7.51(t,J=9.0Hz,2H),6.93-6.79(m,6H),7.02-6.77(m,1H),6.69-6.56(m,1H),6.64(d,J=6.6Hz,4H),5.82-5.72(m,2H),5.13-4.99(m,4H),4.92-4.81(m,2H),4.22(dd,J=14.9,6.1Hz,2H),4.08(dd,J=14.9,6.1Hz,2H),3.77(s,6H),3.31-3.19(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.90(dd,J=13.0,6.4Hz,2H)。
實例193
向苯-1,2-二磺醯二氯(21.5mg，0.078mmol)及中間物32之HCl鹽(60mg，0.16mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加TEA(0.055mL，0.39mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1天。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.4mg)。LC-MS滯留時間=2.95min；m/z=895.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例194
在0℃下向中間物BB-33.2(80mg，0.23mmol)及三乙胺(0.06mL，0.46mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加異氰酸氯磺醯酯(10μL，0.115mmol)，且在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用DCM(約10mL)稀釋，用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由combiflash層析(12g Redisep® SiO2管柱，用1.5-2.0% MeOH/氯仿溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(75mg)。LC-MS滯留時間=2.99min；m/z=800.2[M+H]+。管柱：KINETIX C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCO2NH4於98%水/2% ACN中；移動相B：10mM HCO2NH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例195
向中間物102之HCl鹽(38.8mg，0.103mmol)、中間物51(14 mg，0.049mmol)及DIPEA(0.068mL，0.39mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(39mg，0.10mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(34mg)。LC-MS滯留時間=0.95min；m/z=861.00[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例196
向中間物107之HCl鹽(52mg，0.13mmol)及4-氟間苯二甲酸(11mg，0.06mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.06mL，0.4mmol)，且隨後添加HATU(48mg，0.13mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(18.1mg)。LC-MS滯留時間=4.23min；m/z=791.31[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例197
向中間物51(19mg，0.07mmol)及中間物107之HCl鹽(55mg，0.14mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.10mL，0.53mmol)，且隨後添加HATU(53mg，0.14mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(19mg)。LC-MS滯留時間=4.20min；m/z=893.35[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例198
向氯磺醯基異氰酸酯(35mg，0.25mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物120之HCl鹽(100mg，0.25mmol)及TEA(0.10mL，0.74mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45mg，0.37mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.14mL，0.99mmol)。攪拌反應混合物2分鐘，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(26.2mg)。LC-MS滯留時間=4.56min；m/z=766.32 [M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例199
向氯磺醯基異氰酸酯(36mg，0.25mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物128之HCl鹽(90mg，0.25mmol)及TEA(0.05mL，0.4mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45.1mg，0.376mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.10mL，0.75mmol)，且攪拌反應混合物2分鐘，且隨後移除冰-水浴且在室溫下持續攪拌2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(6.9mg)。LC-MS滯留時間=4.14min；m/z=824.22[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例200
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(21mg，0.15mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物131之HCl鹽(50mg，0.15mmol)及TEA(0.02mL，0.2mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.22mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.04mL，0.3mmol)，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(6.0mg)。LC-MS滯留時間=3.76min；m/z=788.26[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例201
使中間物13之HCl鹽(30mg，0.084mmol)及甲烷二磺醯二氯(9.0mg，0.042mmol)溶解於DCM(3mL)中，且隨後用TEA(0.03mL，0.2mmol)處理。隨後在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用額外甲烷二磺醯二氯(9.0mg，0.042mmol)及TEA(0.03mL，0.2mmol)處理反應混合物，且在室溫下持續攪拌5小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.3mg)。LC-MS滯留時間=2.43min；m/z=781.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分 鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例202
使中間物20之HCl鹽(32.3mg，0.084mmol)及甲烷二磺醯二氯(9.0mg，0.042mmol)溶解於DCM(3mL)中，且隨後用TEA(0.03mL，0.2mmol)處理。隨後在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用額外甲烷二磺醯二氯(9.0mg，0.042mmol)及TEA(0.03mL，0.2mmol)處理反應混合物，且在室溫下持續攪拌5小時。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.3mg)。LC-MS滯留時間=2.20min；m/z=835.2[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例203
向中間物176(20mg，0.058mmol)於DCM(1mL)及TEA(0.016mL，0.12mmol)中之溶液中逐滴添加氯磺醯基異氰酸酯(4.6mg，0.032mmol)之DCM(0.1mL)溶液，在室溫下攪拌混合物2小時，隨後將其過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(11.1mg)。LC-MS滯留時間=1.59min；m/z=790.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例204
向中間物181(19mg，0.051mmol)於DCM(1mL)及TEA(0.014mL，0.1mmol)中之溶液中逐滴添加氯磺醯基異氰酸酯(4.0mg，0.028mmol)之DCM(0.1mL)溶液，在室溫下攪拌混合物2小時，隨後將其過濾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.1mg)。LC-MS滯留時間=1.96min；m/z=846.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例205
向中間物83之HCl鹽(39mg，0.099mmol)、中間物51(13.5mg，0.0470mmol)及DIPEA(0.066mL，0.38mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(38mg，0.099mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(34mg)。LC-MS滯留時間=1.23min；m/z=891.05[M+H]+(開始B%=0，最 終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例206
向中間物83之HCl鹽(39mg，0.099mmol)、4-氟間苯二甲酸(8.7mg，0.047mmol)及DIPEA(0.066mL，0.38mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(38mg，0.099mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(29mg)。LC-MS滯留時間=1.24min；m/z=789.10[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例207
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(37mg，0.26mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加中間物133之HCl鹽(100mg，0.26mmol)及TEA(0.11mL，0.79mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(48mg，0.39mmol)於 DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.15mL，1.05mmol)，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.8mg)。LC-MS滯留時間=3.96min；m/z=718.27[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例208
向中間物83之HCl鹽(39mg，0.099mmol)於DCM(1mL)中之漿料中添加TEA(0.083mL，0.60mmol)。隨後用氯磺醯基異氰酸酯(4.3μL，0.050mmol)逐滴處理所得溶液。在室溫下攪拌最終溶液2小時。蒸發溶劑且使殘餘物溶於DMF(0.5mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.4mg)。LC-MS滯留時間=1.18min；m/z=746.10[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例209
向中間物51(6.5mg，0.02mmol)及中間物116之HCl鹽(20mg， 0.05mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.03mL，0.18mmol)，且隨後添加HATU(18mg，0.05mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(7.5mg)。LC-MS滯留時間=3.13min；m/z=961.41[M+Na]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例210
向2-磺基苯甲酸(20mg，0.1mmol)與SOCl2(1.0mL，14mmol)之混合物中添加DMF(0.8μl，10μmol)，且在80℃下攪拌反應混合物1天，在真空下濃縮反應混合物。使殘餘物與甲苯共沸，溶解於DCM(1mL)中，用中間物32之HCl鹽(76mg，0.2mmol)，繼而TEA(0.069mL，0.49mmol)處理，且隨後在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於EtOAc(2×20mL)與水之間，且濃縮經合併之有機組分，溶解於DMF中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(27.3mg)。LC-MS滯留時間=2.84min；m/z=859.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例211
向吡啶-3,4-二羧酸(13.1mg，0.078mmol)及中間物32之HCl鹽(60mg，0.15mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.068mL，0.39mmol)中之混合物中添加HATU(62.6mg，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(49.9mg)。LC-MS滯留時間=2.49min；m/z=824.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例212
向吡嗪-2,3-二羧酸(13.1mg，0.078mmol)及中間物32之HCl鹽(60mg，0.15mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.068mL，0.39mmol)中之混合物中添加HATU(62.6mg，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(42.7mg)。LC-MS滯留時間=2.63min；m/z=825.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例213
向中間物179之HCl鹽(70.6mg，0.16mmol)於DCM(1mL)及TEA(0.056mL，0.4mmol)中之溶液中逐滴添加氯磺醯基異氰酸酯(12.4mg，0.088mmol)之DCM(0.3mL)溶液，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(36.5mg)。LC-MS滯留時間=2.02min；m/z=842.0[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例214
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(23mg，0.16mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加中間物142之HCl鹽(70mg，0.16mmol)及TEA(0.07mL，0.49mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物1分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29mg，0.24mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.1mL，0.65mmol)，攪拌3分鐘且移除冰-水浴，且在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.1mg)。LC-MS滯留時間=4.23min；m/z=820.24[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例215
在0℃下向中間物BB-27(150mg，0.46mmol)及TEA(0.06mL，0.46mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.05mL，0.6mmol)，且在相同溫度下攪拌2小時。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(25mg)。LC-MS滯留時間=2.31min；m/z=756.1[M-H]。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.81(s,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J=19.2,10.4Hz,1H),7.45(dd,J=18.8,7.2Hz,1H),7.36(m,2H),7.18(br.s.,2H),7.10-7.00(m,2H),6.62(d,J=7.2Hz,2H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),6.53(d,J=8.0Hz,2H),4.43(m,1H),4.16(m,1H),3.10(s,3H),3.02(s,3H),2.90-2.80(m,2H),2.75-2.65(m,2H)。
實例216
向中間物32之HCl鹽(60mg，0.15mmol)及噠嗪-4,5-二羧酸(13.1mg，0.078mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.068mL，0.39mmol)中之混合物中添加HATU(62.6mg，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(42mg)。LC-MS滯留時間=2.48min；m/z=825.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例217
向中間物32之HCl鹽(60mg，0.15mmol)及吡啶-2,3-二羧酸(13.1mg，0.078mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.068mL，0.39mmol)中之混合物中添加HATU(62.6mg，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(41.6mg)。LC-MS滯留時間=2.56min；m/z=824.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例218
向3,6-二氟鄰苯二甲酸(15.8mg，0.078mmol)及中間物32之HCl鹽(60mg，0.15mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.068mL，0.39mmol)中之混合物中添加HATU(62.6mg，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(39.8mg)。LC-MS滯留時間=2.60min；m/z=859.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例219
向4,5-二氯鄰苯二甲酸(18.4mg，0.078mmol)及中間物32之HCl鹽(60mg，0.15mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.068mL，0.39mmol)中之混合物中添加HATU(62.6mg，0.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(43mg)。LC-MS滯留時間=2.76min；m/z=891.1[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例220
在0℃下向中間物BB-32.2(150mg，0.49mmol)於DCM(4mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.05mL，0.6mmol)、TEA(0.07mL，0.49mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加含2,3-二氫-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(89mg，0.74mmol)之DCM(10mL)，繼而添加TEA(0.07mL，0.49mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥；藉由製備型HPLC純化粗物質，得到標題化合物(1.5mg，灰白色固體)。標題化合物：LC-MS滯留時間=1.48min；m/z=708.1[M-H]。管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μ：流動速率：0.7mL/min；移動相A：5mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：5mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；5% B至95% B，經1.1分鐘，且隨後在95% B下保持0.6分鐘，流動速率為0.8mL/min；偵測：UV，220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.71(s,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.25-7.17(m,6H),7.07-6.83(m,8H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,1H),4.09(q,J=7.7Hz,1H),3.06(s,3H),3.00(s,3H),2.86-2.77(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)。
實例221
向中間物143(0.060g，0.13mmol)及5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-7-磺醯胺(0.028g，0.14mmol)於乙腈(2mL)中之混合物中添加DBU(0.021mL，0.14mmol)。在約25℃下攪拌反應物3.5小時。添加 另一當量DBU(0.021mL，0.14mmol)且在40℃下加熱反應物3.5小時。自加熱移除反應物且在真空中移除所有溶劑。使殘餘物溶於MeOH(2mL)中且經由製備型LC/MS純化，得到標題化合物(30.4mg)。LC-MS滯留時間=2.16min；m/z=720.9[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例223
在-15℃下向中間物BB-34.1(100mg，0.307mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(0.030mL，0.34mmol)，且攪拌反應混合物1小時。向反應混合物中添加己烷(20mL)，且過濾沈澱的固體且再溶解於二噁烷(2mL)中。在5℃下向此溶液中添加中間物BB-33.2(96mg，0.307mmol)及TEA(0.128mL，0.922mmol)於二噁烷(4mL)中之混合物，且在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。反應混合物用10% NaHCO3水溶液(20mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題產物(2mg)。LC-MS滯留時間=2.90min；m/z=742.2[M+H]+。管柱：KINETIX XB-C18，75×3mm，2.6μm；流動速率：1mL/min；移動相A：10mM HCOONH4於98%水/2% ACN中；移動相 B：10mM HCOONH4於2%水/98% ACN中；20% B至100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率為1.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例224
在0℃下向中間物30.2(101mg，0.35mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.02mL，0.17mmol)、TEA(0.08mL，0.53mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(59mg)。LC-MS滯留時間=2.30min；m/z=678.3[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例225
向氯磺醯基異氰酸酯(25mg，0.18mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物146之HCl鹽(60mg，0.18mmol)及TEA(0.04mL，0.3mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物20分鐘。添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(32mg，0.27mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.07mL，0.53mmol)，攪拌反 應混合物2分鐘，移除冰-水浴且隨後在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.1mg)。LC-MS滯留時間=4.28min；m/z=784.16[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例226
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(24mg，0.17mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加中間物149之HCl鹽(70mg，0.17mmol)及TEA(0.07mL，0.5mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg，0.25mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.05mL，0.33mmol)，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.8mg)。LC-MS滯留時間=3.75min；m/z=802.09[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例228
在0℃下向中間物BB-31.4(0.100g，0.341mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯酯(0.015mL，0.170mmol)及TEA(0.143mL，1.023mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(25mL)稀釋且用DCM(2×15mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(26mg)。LC-MS滯留時間=1.96min；m/z=690.2[M-H]。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。
實例229
在0℃下向(S)-2-胺基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-甲基-3-苯基丙醯胺(0.1g，0.349mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(0.015mL，0.175mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.073mL，0.524mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固 體狀之標題產物(3mg)。LCMS滯留時間=2.31min；m/z=678.2[M+H]+。管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；移動相A：10mM NH4OAc水溶液：ACN(95：5)；移動相B：10mM NH4OAc水溶液：ACN(5：95)；溫度：50℃；0% B至100% B，經3分鐘；UV偵測，220nm。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.40-7.20(m,7H),7.00-6.95(m,7H),6.85-6.40(m,2H),4.60-4.52(m,1H),4.26(dd,J=8.9,6.0Hz,1H),3.14(s,3H),3.11(s,3H),2.92-2.85(m,2H),2.83-2.70(m,2H),2.20(S,3H),2.17(S,3H)。
實例230
向中間物120之HCl鹽(55mg，0.14mmol)及4-氟間苯二甲酸(12mg，0.06mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加DIPEA(0.07mL，0.4mmol)，且隨後添加HATU(50mg，0.13mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(18.9mg)。LC-MS滯留時間=4.75min；m/z=809.35[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例231
向中間物86之HCl鹽(28.3mg，0.073mmol)、中間物51(10mg，0.035mmol)及DIPEA(0.049mL，0.28mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(28mg，0.073mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.7mg)。LC-MS滯留時間=1.39min；m/z=927.20[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例232
向中間物86之HCl鹽(31mg，0.080mmol)、4-氟間苯二甲酸(7.0mg，0.038mmol)及DIPEA(0.053mL，0.30mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(30mg，0.080mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(22mg)。LC-MS滯留時間=1.41min；m/z=825.05[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例233
向中間物86之HCl鹽(34mg，0.089mmol)於DCM(1mL)中之漿料中添加TEA(0.047mL，0.34mmol)。隨後用氯磺醯基異氰酸酯(3.7μL，0.042mmol)逐滴處理所得溶液。在室溫下攪拌最終溶液2小時。蒸發溶劑且使殘餘物溶於0.5mL DMF中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12mg)。LC-MS滯留時間=1.35min；m/z=782.05[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例234
向中間物87之HCl鹽(395mg，0.999mmol)、4,5-二氟鄰苯二甲酸(101mg，0.500mmol)及HATU(399mg，1.05mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.698mL，4.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，用EtOAc(50mL)稀釋，倒入水(50mL)中，分離且水性組分用NaCl飽和且用EtOAc(20mL)萃取。經合併之有機組分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。使殘餘物溶於DCM(5mL)中且藉由FCC(40g矽膠濾筒)用梯度35%~65% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(325mg)。LC-MS滯留時間= 1.55min；m/z=883.25[M+H]+(開始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流動速率=0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，烘箱溫度=40℃)。
實例235
向氯磺醯基異氰酸酯(27mg，0.19mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物152之HCl鹽(75mg，0.19mmol)及DIPEA(0.07mL，0.38mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35mg，0.29mmol)於DCM(2mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(0.13mL，0.77mmol)。攪拌反應混合物2分鐘，移除冰-水浴且隨後將其在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(24.2mg)。LC-MS滯留時間=3.17min；m/z=744.25[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例236
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(23mg，0.17mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加中間物154之HCl鹽(60mg，0.17mmol)及DIPEA(0.06mL，0.3mmol)於DCM(1mL)中之溶液。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg，0.25mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(0.1mL，0.66mmol)。攪拌反應混合物2分鐘，移除冰-水浴且隨後將其在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.4mg)。LC-MS滯留時間=3.17min；m/z=688.10[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例237
向氯磺醯基異氰酸酯(22mg，0.16mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加冰-水浴中的中間物157之HCl鹽(70mg，0.16mmol)及DIPEA(0.05mL，0.3mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且攪拌反應混合物2分鐘。隨後將2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.0mg，0.233mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加至反應混合物中，繼而添加DIPEA(0.11mL，0.62mmol)。攪拌反應混合物2分鐘，移除冰-水浴且隨後將其在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(7.6mg)。LC-MS滯留時間=4.01min；m/z=860.20[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動 相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例238
將HATU(83mg，0.22mmol)添加至1-甲基-1H-咪唑-4,5-二羧酸(17.8mg，0.10mmol)及中間物32之HCl鹽(80mg，0.21mmol)於DMF(1mL)及DIPEA(0.091mL，0.52mmol)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。過濾反應物，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.5mg)。LC-MS滯留時間=2.85min；m/z=827.2[M+H]+。(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例239
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(15mg，0.11mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物162之HCl鹽(40mg，0.11mmol)及TEA(0.018mL，0.11mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌反應混合物1分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19mg，0.16mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.04mL，0.2mmol)，攪拌反 應混合物2分鐘，且隨後移除冰-水浴且隨後將其在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(2.6mg)。LC-MS滯留時間=3.91min；m/z=864.25[M+H]+。(管柱：Phenomenex C18 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
實例254
將HATU(37.5mg，0.099mmol)添加至中間物13之HCl鹽(32mg，0.090mmol)及4,5-二氟鄰苯二甲酸(9.1mg，0.045mmol)於DMF(0.5mL)及DIPEA(0.047mL，0.27mmol)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(28.0mg)。LC-MS滯留時間=2.30min；m/z=807.2[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例255
將HATU(31.7mg，0.083mmol)添加至中間物13之HCl鹽(27 mg，0.076mmol)及4,5-二氯鄰苯二甲酸(8.9mg，0.038mmol)於DMF(0.5mL)及DIPEA(0.040mL，0.23mmol)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(23.1mg)。LC-MS滯留時間=2.42min；m/z=839.1[M+H]+。(管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子。溶劑A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶劑B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流動速率=0.5mL/min。開始B%=0。最終B%=100。梯度時間=3分鐘，隨後在100% B下保持0.5分鐘。波長=220nm)。
實例256
向冰-水浴中氯磺醯基異氰酸酯(20.2mg，0.142mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加中間物95之HCl鹽(60mg，0.14mmol)及TEA(0.05mL，0.3mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且攪拌1分鐘。隨後添加2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.21mmol)於DCM(1mL)中之溶液，繼而添加TEA(0.08mL，0.4mmol)，移除冰-水浴且在室溫下攪拌反應混合物3小時。蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於DMF及甲醇中，過濾，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(2.9mg)。LC-MS滯留時間=3.98min；m/z=802.28[M+H]+。(管柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm粒子；移動相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；移動相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4分鐘，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：UV，220nm)。
前述描述僅為說明性的且不應理解為以任何方式限制各種實施例中本發明之範疇或基本原理。實際上，根據前述描述及實例，除了本文中展示及描述的修改之外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將變得顯而易知。此類修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。
生物學方法
HIV細胞培養分析-由NIH AIDS研究及參考試劑計劃(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)獲得MT-2細胞、293T細胞及NL4-3病毒之前病毒DNA純系。MT-2細胞在補充有10%熱不活化胎牛血清(FBS)、100μg/mL青黴素G及高達100個單位/毫升鏈黴素(streptomycin)之RPMI 1640培養基中繁殖。293T細胞在補充有10%熱不活化FBS、100μg/mL青黴素G及100μg/mL鏈黴素的DMEM培養基中繁殖。重組NL4-3前病毒純系(其中nef基因之一段經海腎螢光素酶基因置換)用作此等研究中所用的參考病毒。使用得自Mirus Bio LLC(Madison,WI)的Transit-293轉染試劑，經由將重組NL4-3前病毒純系轉染至293T細胞中來製備重組病毒。2-3天後收集上清液且使用螢光素酶活性作為標記、藉由量測螢光素酶活性來滴定MT-2細胞中所存在之病毒量。使用得自Promega(Madison,WI)的EnduRen活細胞受質定量螢光素酶。藉由在化合物之連續稀釋液存在下量測經重組病毒感染4至5天之MT-2細胞中之螢光素酶活性來定量化合物針對重組病毒的抗病毒活性。
50%有效濃度(EC50)藉由使用中值效應方程式之指數形式來計算，其中(Fa)=1/[1+(ED50/藥物濃度)m](Johnson VA,Byington RT.Infectivity Assay.In Techniques in HIV Research.Aldovini A編，Walker BD.71-76.New York：Stockton Press.1990)。
化合物細胞毒性及相應CC50值系使用如抗病毒分析中所描述的相 同方案測定，但其中使用未感染的細胞。第4天，藉由使用基於XTT(2,3-雙[2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基]-2H-四唑鎓-5-羧基苯胺內鹽)之比色分析(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)來評估未感染之MT2細胞的細胞毒性。
化合物顯示抗病毒活性，如下表1中所描繪。除非提供特定值，否則活性等於A係指化合物具有100nM之EC50，而B及C表示化合物具有100nM與1μM之間(B)或>1μM(C)的EC50。
前述描述僅為說明性的且不應理解為以任何方式限制各種實施 例中本發明之範疇或基本原理。實際上，根據前述描述及實例，除了本文中展示及描述的修改之外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將變得顯而易知。此類修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。

Claims (19)

  1. 一種式I化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽， 其中：A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C2-C4(二烷基胺)或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段； X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X及X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式I中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；R2a及R2b獨立地選自氫、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C5炔基及C3-C4環烷基，且各自視情況經1至3個選自以下各者之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基及C1-C2鹵基烷氧基；G及G'各自獨立地選自； 及 各Y獨立地為氧或硫；各J為一鍵或獨立地選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；各R5獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵素、C2-C5雙環烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、- NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；各r獨立地為0至5；各R6獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；各L獨立地選自五員或六員雜芳基環；各R7獨立地選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、-OH、-C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2及視情況經1至2個鹵素取代之C2-C6炔烴；各s獨立地為0至4；E及E'各自獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C8雙環烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜環基及含有以下基團中任一者之C1-C2烷基：C5-C8雙環烷基、C3-C7環烷基、芳基及雜環基；R3a及R3b各自獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'各自獨立地為0至5；其中「X」、「X1」或N中之每一者與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為一鍵。
  3. 如請求項2之化合物，其中X及X1中之至少一者獨立地選自：
  4. 如請求項1之化合物，其中A選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵。
  5. 如請求項4之化合物，其中X及X1中之至少一者為一鍵。
  6. 一種式II化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1- C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X、X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式II中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羥基、鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；G及G'各自獨立地選自 及 各Y獨立地為氧或硫； 各J獨立地為一鍵或選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；各R5獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、C1-C4烷基、鹵素、C2-C5雙環烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；各r獨立地為0至5；各R6獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；各L獨立地選自五員或六員雜芳基環；各R7獨立地選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、-OH、-C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)及-SO2N(C1-C3烷基)2及視情況經1至2個鹵素取代之C2-C6炔烴；各s獨立地為0至4；M及M'獨立地選自C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C5-C8雙環烷基、C3-C7環烷基、芳基及雜環基；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'各自獨立地為0至5；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
  7. 一種式III化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X、X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式III中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；J及J'獨立地為一鍵或獨立地選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧烷基)、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；各r及r'獨立地為0至4；R6a及R6b各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'獨立地為0至4； 其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
  8. 如請求項7之化合物，其中A選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2個環之芳基、C3-C6環烷基、-CO-、具有1至2個環之雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基及-N(Rxa)2；p為0至4；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羥基或鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個「R4」形成環；且n為0至2。
  9. 如請求項8之化合物，其中A選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2個環之芳基、C3-C6環烷基、-CO-、具有1至2個環之雜環基、氮、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自以下各者之群：氫、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基及-N(Rxa)2；p為0至4；各R4獨立地選自氫、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羥基或鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個「R4」形成環；且n為0至2。
  10. 如請求項8之化合物，其中各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、鹵素、-CN及-OH；q及q'獨立地為0至3；J及J'獨立地選自1-2環芳基及1-2環雜芳基；R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、C3-C4環烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH及雜環基；r及r'獨立地為0至4；且R6a及R6b獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C3-C4環烷基，且視情況，各經鹵素取代。
  11. 如請求項10之化合物，其中各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯基、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素及-CN；q及q'獨立地為0至3；J及J'獨立地選自1-2環芳基及1-2環雜芳基；R5a及R5b獨立地選自以下各者之群：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、C3-C4環烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH及雜環基；r及r'獨立地為0至4；且R6a及R6b獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C3-C4環烷基，且視情況，各經鹵素取代。
  12. 如請求項8之化合物，其中A選自CO、氮、硫、氧、(CH2)t(其中t=1-4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、- OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、環戊基、環己基、苯基、聯苯、吡啶、嘧啶、聯嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、哌嗪、吡唑、噻吩、咪唑、異噁唑、吲哚、1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、咪唑啶-2-酮、2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮、喹喏啉-2,3(1H,4H)-二酮、3-羥基喹喏啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及二茂鐵；各R1獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C4羥烷基、OH、CO2H、氰基、鹵素、C1-C2鹵烷氧基、胺及乙醯胺；p為0至4；R4選自氫、C1-C2烷基或苯甲基；且n為0至2。
  13. 如請求項12之化合物，其中各R3a及R3b獨立地選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2鹵烷氧基；q及q'獨立地為0至2；J及J'各自獨立地選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁唑酮、苯并異噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯、吲唑、苯并咪唑及喹喏啉；R5a及R5b各自選自氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2鹵烷基、甲基胺基甲酸根、苯甲基、嗎啉基、鹵素及CN；r及r'獨立地選自0至2；且R6a及R6b獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及C1-C4烯基。
  14. 一種式IV化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、-C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X、X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式IV中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；J及J'獨立地為一鍵或選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；各R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧烷基)、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4環烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；r及r'獨立地為0至4；L及L'獨立地選自五員或六員雜芳基環；各R7a及R7b獨立地選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、-OH、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)及-SO2N(C1-C3烷基)2及視情況經1至2個鹵素取代之C2-C6炔烴；s及s'獨立地為0至4；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且 q及q'獨立地為0至4；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
  15. 如請求項13之化合物，其中J及J'各自獨立地選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁唑酮、苯并異噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯、吲唑、苯并咪唑及喹喏啉；R5a及R5b各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2鹵烷基、甲基胺基甲酸根、苯甲基、嗎啉基、鹵素及CN；r及r'獨立地為0至2；且L及L'獨立地選自經由相鄰碳原子連接至中心母結構之吡啶或咪唑環；且R7a及R7b中之每一者獨立地選自氫、視情況經1至2個鹵素取代之C2-C5炔烴或C2-C5炔醇。
  16. 一種式V化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、 C3-C6環烷基、-C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X及X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式V中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；J及J'獨立地為一鍵或選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基； R5a及R5b獨立地選自氫、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、C1-C4烷基、鹵素、C3-C4環烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；r及r'獨立地為0至4；R6b選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；L選自五員或六員雜芳基環；R7a選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-CONH2、-CN、OH、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)及-SO2N(C1-C3烷基)2及視情況經1至2個鹵素取代之C2-C6炔烴；各s獨立地為0至4；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'獨立地為0至4；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同原子上。
  17. 一種式VI化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中A為一鍵或選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6環烷基、-C2-C5雙環烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、雜環基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-及二茂鐵；各R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基硫氧基、苯甲氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、鹵素、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、雜環基、羥基、C1-C4羥烷基、硫氧基、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-雜環基、-N(Rxa)2及硝基；p為0至5；Rxa及Rxb獨立地選自氫、烷基或鹵烷基；Ry選自C1-C2二烷基胺或含氮雜環基，且經由其氮連接至母片段；X及X1各自獨立地為一鍵或選自： 其中X及X1與母結構之連接使得具有箭頭之鍵朝向式VI中所示之各別氮之方向；然而，限制條件為當A為一鍵時，至少一個X或X1不為一鍵；各n獨立地為0至2；各R4獨立地選自C1-C3烷基、C1-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羥基及鹵素，視情況，相同或相鄰碳上的兩個R4形成環；J'為一鍵或選自芳基、雜環基或C3-C7環烷基；R5b選自氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧烷基)、C3-C4環烷基、鹵素、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4鹵烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2及雜環基；r'為0至4；R6b選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C3-C4環烷基，視情況經以下各者取代：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基；Q為一鍵或選自雜環及-CON(C1-C3烷基)2，視情況兩個烷基與其所連接之氮原子一起形成雜環；R8選自氫、C1-C2烷基及C1-C2烷基-S-；各R3a及R3b獨立地選自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、羧基醯胺、鹵素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羥烷基及-SO2N-雜環；且q及q'獨立地為0至2；其中「X」、「X1」或N與「A」之連接可在「A」的相同或不同 原子上。
  18. 一種組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療HIV感染用之藥劑。
TW105112709A 2015-04-23 2016-04-22 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 TW201702215A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562151790P 2015-04-23 2015-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201702215A true TW201702215A (zh) 2017-01-16

Family

ID=55861276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105112709A TW201702215A (zh) 2015-04-23 2016-04-22 人類免疫不全病毒複製之抑制劑

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20180072997A1 (zh)
EP (1) EP3286174A1 (zh)
JP (1) JP2018513183A (zh)
KR (1) KR20180005195A (zh)
CN (1) CN107771176A (zh)
AR (1) AR104389A1 (zh)
AU (1) AU2016250662A1 (zh)
BR (1) BR112017022605A2 (zh)
CA (1) CA2983201A1 (zh)
RU (1) RU2017138549A (zh)
TW (1) TW201702215A (zh)
UY (1) UY36648A (zh)
WO (1) WO2016172425A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
UY36649A (es) * 2015-04-23 2016-11-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
CN108033952B (zh) * 2018-01-30 2019-07-23 山东大学 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102587504B1 (ko) 2018-02-16 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TW202425967A (zh) 2018-07-16 2024-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
CN108610279B (zh) * 2018-07-20 2020-03-31 江苏苏利精细化工股份有限公司 一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法
BR112021001617A2 (pt) 2018-08-09 2021-04-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
UY38559A (es) 2019-02-01 2020-07-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
BR112022017832A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-01 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
US20230106880A1 (en) 2020-03-06 2023-04-06 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN111517982B (zh) * 2020-04-29 2021-08-17 上海交通大学 基于c2对称的小分子有机半导体材料及其制备方法与应用
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
CN113461636B (zh) * 2021-06-04 2023-08-08 山东大学 含有苯并噻唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000501068A (ja) * 1995-09-12 2000-02-02 フィテラ シンビオン エイピーエス アクチノマイシンｄ類似体
BR0005525A (pt) * 2000-11-23 2003-09-02 Fundacao Oswaldo Cruz Inibidores de protease e seus usos farmacêuticos
CN1400018A (zh) * 2001-08-08 2003-03-05 沈爱福 治疗肥胖症、糖尿病及相关疾病的药物
WO2005047231A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Applied Nanosystems B.V. Non-symmetrical gelling agent
US9162977B2 (en) * 2006-12-19 2015-10-20 The University Of Hong Kong Synthetic ion channels
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
JP5941598B2 (ja) 2013-01-09 2016-06-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物

Also Published As

Publication number Publication date
UY36648A (es) 2016-11-30
KR20180005195A (ko) 2018-01-15
US20180072997A1 (en) 2018-03-15
EP3286174A1 (en) 2018-02-28
BR112017022605A2 (pt) 2018-07-17
WO2016172425A1 (en) 2016-10-27
JP2018513183A (ja) 2018-05-24
CA2983201A1 (en) 2016-10-27
RU2017138549A (ru) 2019-05-23
CN107771176A (zh) 2018-03-06
AU2016250662A1 (en) 2017-11-16
AR104389A1 (es) 2017-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201702215A (zh) 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
TW201702219A (zh) 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
CN109071504B (zh) 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂
CN107735400B (zh) 环化氨磺酰基芳基酰胺衍生物及其作为用于治疗乙型肝炎的药物的用途
CN104039787B (zh) 激酶抑制剂
TWI606050B (zh) 用於治療及預防ｂ型肝炎病毒感染之新穎６-稠合雜芳基二氫嘧啶
CN109790146B (zh) 药物化合物
TW201920115A (zh) 化合物、組合物及方法
CN114521196A (zh) 双官能团降解剂及其使用方法
CN110248939A (zh) 作为rho-激酶抑制剂的酪氨酸酰胺衍生物
CN109111451B (zh) 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
JP6936820B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのアザデカリン誘導体
TW202123942A (zh) Ｂｒｄ９雙官能基降解劑及其使用方法
TW201422574A (zh) 胺磺醯基－芳基醯胺類及其作為用於治療ｂ型肝炎的藥物之用途
CN106488919B (zh) 3-取代的2-氨基吲哚衍生物
JP6954921B2 (ja) ブロモドメイン阻害薬としてのピリジル誘導体
TW201609634A (zh) 吡咯啶基碸類視色素相關孤兒受體γ（ＲＯＲγ）調節劑
JP2018522926A (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
CN110809574A (zh) 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
CN113490668A (zh) 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
TW201615644A (zh) 作為人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑的吡唑并嘧啶巨環化合物
TW202128703A (zh) 作為m4 促效劑之2-氮雜螺[3.4]辛烷衍生物
CN117715906A (zh) 胰高血糖素样肽-1受体调节剂及其用途
JP2018522052A (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
JP2022554330A (ja) Ｓｓａｏ阻害剤およびその使用