TW202123942A

TW202123942A - Ｂｒｄ９雙官能基降解劑及其使用方法

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Publication number: TW202123942A
Application number: TW109131573A
Authority: TW
Inventors: 昕陳; 愛得蒙馬汀哈林頓; 格勾利約翰豪林沃斯; 瑪麗蘭戈德; 茱莉安羅柏; 安娜沃佩提; 馬汀珊蒂斯克; 湯瑪斯佐勒
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-09-16
Filing date: 2020-09-14
Publication date: 2021-07-01
Also published as: ECSP22018571A; WO2021055295A1; BR112022003514A2; JP2022547952A; JOP20220069A1; IL290677A; CN114641473A; AU2020349451A1; AU2020349451B2; KR20220063192A; CR20220105A; PE20221417A1; MX2022003102A; UY38880A; EP4041724A1; US20220315578A1; DOP2022000053A; CO2022002842A2; CA3153529A1

Abstract

本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、或(BF-V’)之BRD9雙官能基化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，提供了它們的製備，提供了包含它們的藥物組成物，並且提供了它們在治療由含溴結構域蛋白質，例如含溴結構域蛋白質9(BRD9)介導的疾病和障礙中之用途。

Description

BRD9雙官能基降解劑及其使用方法

優先權

本申請要求於2019年9月16提交的美國申請序號62/900,860、2019年9月16提交的62/900,863、2019年9月16提交的62/900,865、和2019年9月16提交的62/900,869的優先權，其每個藉由引用以其整體併入本文。

序列表

本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表並且該序列表特此藉由引用以其全文併入。所述ASCII副本創建於2020年9月9日，名為PAT058700_SL.txt，大小為2,574位元組。

本揭露提供了化合物，它們的製備，包含它們的藥物組成物，以及它們在治療由含溴結構域蛋白質9(BRD9)介導的病症、疾病和障礙中之用途。

哺乳動物SWI/SNF(SWItch/Sucrose Non-Fermentable)(mSWI/SNF)係ATP依賴性染色質重塑複合物之家族，其可調節染色質結構以實現DNA可及性，確保及時適當地控制基因表現。含溴結構域蛋白質BRD9(其係BAF(SWI/SNF)複合物的亞基已從遺傳學篩選(CRISPR，shRNA)中成為藥物靶標，發現其在滑膜肉瘤和急性髓細胞性白血病(AML)中具有關鍵的功能依賴性而對其他大多數細胞系幾乎無影響。(Del Gaudio,N.等人Cell Death & Disease[細胞死亡和疾病]10：338(2019))。

除了基於早期化學探針的乙醯離胺酸識別以外，對BRD9功能的瞭解還很有限。迄今為止，基於拮抗該結構域作為組蛋白乙醯化離胺酸閱讀器的已建立的作用，大多數藥物發現工作都集中在阻斷其溴結構域的活性上。令人驚訝的是，BRD9溴結構域之小分子抑制劑未產生細胞類型的選擇性增生作用，直到它們被摻入含有來自沙利多邁的小腦蛋白結合(CRBN結合)IMID之分子中。(Crawford,T D.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters[生物有機化學和藥物化學快報]27：3534-3541(2017)；Remillard，D.等人，Angew Chem Int Ed Engl.[應用化學國際版]56(21)：5738-5743(2017))。

該等雙功能分子指導含有BRD9和CRBN的複合物的形成，並導致BRD9蛋白的泛素化和降解。該等觀察結果表明，BRD9除了其溴結構域閱讀器功能以外，還具有重要的支架作用，並且使BRD9可藥用並成為有價值的靶標的想法得以復興。因此，BRD9定向的化學降解劑可能有效治療一系列BRD9介導的造血增生性障礙，例如癌症。

本揭露提供了將靶向蛋白質(例如含溴結構域蛋白質，例如含溴結構域蛋白質9(BRD9))募集到E3泛素連接酶用於降解的化合物。在一方面，該化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物係具有式(A)之化合物：

其中：

靶向配位基係能夠與含溴結構域蛋白質，例如BRD9結合的基團；

連接基係將靶向配位基與靶向連接酶黏合劑共價連接的基團；並且

靶向連接酶黏合劑係能夠與連接酶(例如小腦蛋白E3泛素連接酶)結合的基團。

在另一方面，本揭露關於化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物(該等化合物功能係將靶向蛋白質(例如含溴結構域蛋白質，例如BRD9)募集到E3泛素連接酶用於降解)，製備和使用其之方法。

在另一方面，本揭露提供了具有式(BF-I)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R¹、R²、R³、R⁵、和n各自係如本文所定義的；

-L¹-X¹-L²-X²-L³-表示式(L-I)之連接基，該連接基將式(TL-I)之靶向配位基

與靶向連接酶黏合劑共價附接，其中L¹、X¹、L²、X²、和L³各自係如本文所定義的；並且

靶向連接酶黏合劑係能夠與泛素連接酶，例如E3泛素連接酶，例如小腦蛋白結合的基團。

在另一方面，本揭露提供了具有式(BF-II)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中L¹、X¹、L²、X²、L³、R⁴、和m各自係如本文所定義的；並且

靶向配位基係能夠與含溴結構域蛋白質，例如BRD9結合的基團。

在另一方面，本揭露提供了具有式(BF-III)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n、m、L¹、X¹、L²、X²、和L³各自係如本文所定義的。

在另一方面，本揭露提供了具有式(BF-I’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R¹、R²、R³、R^4’、和n各自係如本文所定義的；

-L¹-X¹-L²-X²-L³-表示式(L-I)之連接基，該連接基將式(TL-I’)之靶向配位基

在另一方面，本揭露提供了具有式(BF-II’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中L¹、X¹、L²、X²、L³、R^d1、R^d2、R^d3、R^d4、和R^d5各自係如本文所定義的；並且

在另一方面，本揭露提供了具有式(BF-III’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R¹、R²、R³、R^4’、n、L¹、X¹、L²、X²、L³、R^d1、R^d2、R^d3、R^d4、和R^d5各自係如本文所定義的。

在另一方面，本揭露提供了具有式(BF-IV’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R¹、R²、R³、R^4’、n、L¹、X¹、L²、X²、和L³各自係如本文所定義的。在另一方面，本揭露提供了具有式(L-I)之連接基：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中L¹、X¹、L²、X²、和L³係如本文所定義的，連接基經由L¹與靶向配位基共價附接，並且經由L³與靶向連接酶黏合劑共價附接。

在另一方面，本揭露提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體。

在另一方面，本揭露提供了藥物組合，該藥物組合包含具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及治療劑。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中抑制或調節含溴結構域蛋白質9(BRD9)之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、 E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中治療或預防障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中治療或預防由溴結構域蛋白質(例如BRD9)介導的障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

除非另外定義，否則本文所用的所有技術術語和科學術語均具有與本揭露內容所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的含義。在本說明書和申請專利範圍中，單數形式還包括複數，除非上下文另外明確地指示。雖然與本文所述的那些方法和材料類似或等同的方法和材料可以用於本發明之實踐或測試，但是以下描述合適的方法和材料。本文所提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻均藉由援引以其整體併入，用於所有目的。本文引用的參考文獻不被視為要求保護的發明的先前技術。在衝突的情況下，則以包括定義在內的本說明書為準。此外，該等材料、方法和實例僅僅是說明性的，而並不旨在進行限制。

根據以下的具體實施方式和申請專利範圍，本文所揭露的化合物、組成物和方法的其他特徵和優點將顯而易見。

[圖1]描繪了雙官能基化合物(例如本文揭露的化合物)之示意圖，該化合物與目的蛋白(POI)結合，並且該化合物將POI募集到E3泛素連接酶結合複合物用泛素(Ub)加標籤，從而標記POI用於藉由連接酶(例如小腦蛋白E3泛素連接酶)進行降解。

本揭露提供了化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物(該化合物功能係將靶向蛋白質募集到E3泛素連接酶用於降解)，以及用於製備和使用其的方法。

在一方面，本揭露提供了化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物將靶向蛋白質(例如含溴結構域蛋白質，例如含溴結構域蛋白質9(BRD9))募集到E3泛素連接酶用於降解。在實施方式中，化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物係具有式(A)之化合物：

其中：

靶向配位基

靶向配位基係能夠與目的蛋白(POI)(例如含溴結構域蛋白質，例如BRD9)結合的小分子部分。

在實施方式中，靶向配位基係具有式(TL-I)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基；

R³各自獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R⁵選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

n係0、1、或2。

在實施方式中，靶向配位基係具有式(TL-I’)之化合物：

R^4’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

n係0、1、或2。

在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成苯基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成5或6員雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成6員雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成6員含氮雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成吡啶基。

在實施方式中，靶向配位基具有式(TL-II)：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在靶向配位基之實施方式中，R³選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟。在實施方式中，R³係甲氧基。在實施方式中，R³係氯或氟。

在實施方式中，n係1或2。

在實施方式中，R³係甲氧基並且n係1或2。在實施方式中，n係1。在實施方式中，n係2。在實施方式中，n係0。

在式(TL-I)或(TL-II)之實施方式中，R⁵係氫或甲基。在實施方式中，R⁵係甲基。在實施方式中，R⁵係C_2-6烷基。在實施方式中，R⁵係正丁基。

在實施方式中，靶向配位基具有式(TL-II’)：

在式(TL-I’)或(TL-II’)之實施方式中，R^4’係氫或甲基。在實施方式中，R^4’係甲基。在實施方式中，R^4’係C_2-6烷基。在實施方式中，R^4’係正丁基。

在實施方式中，靶向配位基具有式(TL-III)：

在實施方式中，靶向配位基選自由以下組成之群組：

、

和

在實施方式中，靶向配位基選自由以下組成之群組：

和

在實施方式中，靶向配位基具有式(TL-III’)：

在實施方式中，靶向配位基選自由以下組成之群組：

和或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在實施方式中，靶向配位基選自由以下組成之群組：

靶向連接酶黏合劑

靶向連接酶黏合劑使目的蛋白(POI)與泛素連接酶緊密結合用泛素(Ub)加標籤，從而標記POI用於藉由連接酶進行降解(藉由與泛素連接酶 (例如E3泛素連接酶結合複合物)結合的靶向連接酶黏合劑、連接基(L)、和與POI結合的靶向配位基(TL)的連接)。參見，例如圖1。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-I)之化合物：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R⁴選自由以下組成之群組：OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；並且

m係0、1、或2。

在實施方式中，R⁴係鹵素，例如氯或氟。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷基，例如甲基。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷氧基，例如甲氧基。在實施方式中，R⁴係OH。在實施方式中，m係0。在實施方式中，m係1。在實施方式中，m係2。在實施方式中，R⁴係鹵素，例如氯或氟，並且m係1。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷基，例如甲基，並且m係1。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷氧基，例如甲氧基，並且m係1。在實施方式中，R⁴係OH，並且m係1。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-II)之化合物：

在實施方式中，R⁴係鹵素，例如氯或氟。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷基，例如甲基。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷氧基，例如甲氧基。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-III)之化合物：

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-IIIa)之化合物：

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-IIIb)之化合物：

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-IIIc)之化合物：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。在實施方式中，R⁴係鹵素，例如氯或氟。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷基，例如甲基。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷氧基，例如甲氧基。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-I’)之化合物：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R^d1和R^d2各自獨立地選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；R^d3係H；R^d4選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；並且R^d5選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基。

在實施方式中，R^d1和R^d2均為甲基。在實施方式中，R^d1和R^d2均為H。在實施方式中，R^d4係H或C_1-6烷基，例如甲基。在實施方式中，R^d5係H或C_1-6烷基，例如甲基。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-II’)之化合物：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。在實施方式中，R^d4係H或C_1-6烷基，例如甲基。在實施方式中，R^d5係H或C_1-6烷基，例如甲基。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-III’)之化合物：

連接基

在另一方面，連接基係將靶向配位基與靶向連接酶黏合劑共價連接(即，附接或連接)的部分。

在實施方式中，連接基係將靶向配位基與靶向連接酶黏合劑共價連接(即，附接或連接)的部分。

在實施方式中，連接基係具有式(L-I)之化合物：

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與靶向配位基的附接點；

X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：鍵、碳環基、和雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L²選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(L-I)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；並且

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基。

在實施方式中，L¹係-O-、C_1-6伸烷基(例如-CH₂-或-CH₂CH₂-)、或C_1-6雜伸烷基，例如-O-CH₂CH₂-。在實施方式中，L¹係-O-或C_1-6伸烷基。在實施方式中，L¹係C(O)。

在實施方式中，X¹和X²之一不是鍵。在實施方式中，X¹和X²之一係鍵並且另一個係碳環基或雜環基，其中碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。在實施方式中，X¹和X²之一係鍵並且另一個係雜環基，其中雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。

在實施方式中，X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：環己基、哌啶基、和哌

基，其中環己基、哌啶基、和哌

基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

、

、和

，其中環己基、哌啶基、和哌

基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中*表示與L¹的附接點。

在實施方式中，X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：哌啶基和哌

基，其中每個哌啶基和哌

基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。在實施方式中，X¹ 和X²均為哌啶基，其中每個哌啶基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

，其中每個哌啶基和哌

基被0-4次的R^a出現取代，其中每個 R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中*表示與L¹的附接點。在實施方式中，-X¹-L²-X²-係

。

在實施方式中，L²選自由以下組成之群組：O、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基。在實施方式中，L²係-CH₂-、O、或C_1-3雜伸烷基。在實施方式中，L²係氧。在實施方式中，L₂係-CH₂-。

在實施方式中，每個R^a係鹵素。在實施方式中，每個R^a係氟。

在實施方式中，-X¹-L²-X²-形成具有被0-4次的R^b出現取代的結構

的螺雜環基，其中每個R^b獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和C_1-6羥基烷基。

在實施方式中，-X¹-L²-X²-形成具有被0-4次的R^c出現取代的結構

螺雜環基，其中Y選自由以下組成之群組：CH₂、氧、和-NR^c；並且R^c獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和C_1-6羥基烷基。在實施方式中，Y係CH₂、CH(C_1-3烷基)、C(C_1-3烷基)₂、氧、NH、或N(C_1-3烷基)。

在實施方式中，L³選自由以下組成之群組：O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與X²的附接點。在實施方式中，L³選自由以下組成之群組：O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O。在實施方式中，L³選自由以下組成之群組：O、C(O)、C_1-3伸烷基、C_1-3雜伸烷基、和*C(O)-C_1-3伸烷基-O。在實施方式中，L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基。在實施方式中，L³選自由以下組成之群組：C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基。

在實施方式中，連接基係具有以下式之化合物

，其中每個哌啶基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。在實施方式中，L¹和L³各自獨立地是C_1-6伸烷基。在實施方式中，L¹和L³各自係亞甲基。在實施方式中，L¹和L³各自係伸乙基。在實施方式中，L¹係亞甲基，並且L³係伸乙基。在實施方式中，L²係-CH₂-、O、或C_1-3雜伸烷基。在實施方式中，L²係氧。在實施方式中，L²係-CH₂-。在實施方式中，L²係氧。在實施方式中，每個R^a係鹵素。在實施方式中，每個R^a係氟。

在實施方式中，連接基選自由以下組成之群組：

、和

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中*表示與靶向連接酶黏合劑的附接點。

在實施方式中，連接基選自由以下組成之群組：

在實施方式中，連接基選自由以下組成之群組：

靶向連接酶黏合劑-連接基之結構

在另一方面，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-I)：

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O-，其中*表示L³與式(TLBL-I) 中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；並且其中與靶向配位基的附接點通過L¹。

在另一方面，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-I’)：

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(TLBL-I’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

R^d1和R^d2各自獨立地選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；

R^d3係H；

R^d4選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；並且

R^d5選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；並且其中與靶向配位基的附接點通過L¹。

在靶向連接酶黏合劑-連接基之實施方式中，L¹係-O-、C_1-6伸烷基、或C_1-6雜伸烷基。在實施方式中，L¹係-O-或C_1-6伸烷基。在實施方式中，L¹係C(O)。

在實施方式中，X¹和X²之一不是鍵。在實施方式中，X¹和X²之一係鍵並且另一個係碳環基或雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。在實施方式中，X¹和X²之一係鍵並且另一個係雜環基，其中雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。

基，其中每個環己基、哌啶基、和哌

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

、

、和

，其中每個環己基、哌啶基、和哌

基，其中每個哌啶基和哌

基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。在實施方式中，X¹和X²均為哌啶基，其中每個哌啶基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

，其中每個哌啶基和哌

。

在實施方式中，連接基係具有以下式之化合物

，其中每個哌啶基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。在實施方式中，L¹和L³各自係C_1-6伸烷基。在實施方式中，L¹和L³各自係亞甲基。在實施方式中， L¹和L³各自係伸乙基。在實施方式中，L¹係亞甲基，並且L³係伸乙基。在實施方式中，L²係-CH₂-、O、或C_1-3雜伸烷基。在實施方式中，L²係氧。在實施方式中，L₂係-CH₂-。在實施方式中，每個R^a係鹵素。在實施方式中，每個R^a係氟。

在實施方式中，連接基選自由以下組成之群組：

在實施方式中，連接基選自由以下組成之群組：

在實施方式中，連接基選自由以下組成之群組：

在實施方式中，R⁴係鹵素，例如氯或氟。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷基，例如甲基。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷氧基，例如甲氧基。在實施方式中，R⁴係OH。在實施方式中，m係0。在實施方式中，m係1。在實施方式中，m係2。在實施方式中，R⁴係鹵素，例如氯，並且m係1。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷基，例如甲基，並且m係1。在實施方式中，R⁴係C_1-6烷氧基，例如甲氧基，並且m係1。在實施方式中，R⁴係OH，並且m係1。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-II)：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中與靶向配位基的附接點通過L¹。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-III)：

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-IV)：

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-V)：

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-VI)：

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物具有選自由以下組成之群組的式：

其中R⁴、m、L¹、L²、和L³各自係如本文所定義的。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物選自由以下組成之群組：

在實施方式中，R^d4係H或C_1-6烷基，例如甲基。在實施方式中，R^d5係H或C_1-6烷基，例如甲基。

在實施方式中，R^d1、R^d2、R^d4、和R^d5各自係H。

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-II’)：

在實施方式中，靶向連接酶黏合劑-連接基具有式(TLBL-III’)：

其中L¹、L²、和L³各自係如本文所定義的。

靶向配位基-連接基之結構

在另一方面，靶向配位基-連接基係具有式(TLL-I)之化合物：

R⁵選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(TLL-I)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(TLL-I)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

n係0、1、或2；並且其中與靶向連接酶黏合劑的附接點通過L³。

在另一方面，靶向配位基-連接基係具有式(TLL-I’)之化合物：

R^4’選自由以下組成之群組：氫或C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(TLL-I’)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(TLL-I’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

在靶向配位基-連接基之實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成苯基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成5或6員雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成6員雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成6員含氮雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成吡啶基。

在實施方式中，R³獨立地選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟。在實施方式中，R³係甲氧基。在實施方式中，R³係氯或氟。

在實施方式中，n係1或2。

基，其中每個環己基、哌啶基、和哌

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

、

、和

，其中每個環己基、哌啶基、和哌

基，其中每個哌啶基和哌

在實施方式中，X¹和X²均為哌啶基，其中每個哌啶基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

，其中每個哌啶基和哌

基被0-4次的R^a出現取代，其中每個 R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素，其中*表示與 L¹的附接點。在實施方式中，X¹-L²-X²係

。

在實施方式中，L¹係-O-或C_1-6伸烷基。

在實施方式中，R⁵係甲基。在實施方式中，R⁵係正丁基。

在實施方式中，R^4’係甲基。在實施方式中，R^4’係正丁基。

在實施方式中，靶向配位基-連接基或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物具有選自由以下組成之群組的式：

其中R¹、R²、R³、R⁵、L¹、L²、L³、和n各自係如本文所定義的。

其中R¹、R²、R³、n、R^4’、L¹、L²、L³和n各自係如本文所定義的。

化合物

在一方面，化合物係具有式(BF-I)之化合物：

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、

和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-I)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-I)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R⁵選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

n係0、1、或2；並且

在一方面，化合物係具有式(BF-I’)之化合物：

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-I’)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-I’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R^4’選自由以下組成之群組：氫或C_1-6烷基；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

n係0、1、或2；並且

在本文揭露的化合物之實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成苯基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成5或6員雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成6員雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成6員含氮雜芳基。在實施方式中，R¹和R²與它們所附接的原子一起形成吡啶基。

在實施方式中，R³選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟。在實施方式中，R³係甲氧基。在實施方式中，R³係氯或氟。

在實施方式中，n係1或2。

基，其中每個環己基、哌啶基、和哌

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

、

、和

，其中每個環己基、哌啶基、和哌

基，其中每個哌啶基和哌

在實施方式中，X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

，其中每個哌啶基和哌

基被0-4次的R^a出現取代，其中每個 R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素，並且其中*表示與L¹的附接點。在實施方式中，X¹-L²-X²係

。

在實施方式中，L²係-CH₂-、O、或C_1-3雜伸烷基。在實施方式中，L²係氧。在實施方式中，L²係-CH₂-。

在實施方式中，L¹係-O-或C_1-6伸烷基。

在實施方式中，R⁵係甲基。在實施方式中，R⁵係正丁基。

在另一方面，化合物係具有式(BF-II)之化合物：

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-II)中的靶向配位基的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-II)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R⁴選自由以下組成之群組：OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

m係0、1、或2；並且

在另一方面，化合物係具有式(BF-II’)之化合物：

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-II’)中的靶向配位基的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-II’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

R^d3係H；

R^d4選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；

R^d5選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；並且

在本文揭露的化合物之實施方式中，X¹和X²之一不是鍵。在實施方式中，X¹和X²之一係鍵並且另一個係碳環基或雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。在實施方式中，X¹和X²之一係鍵並且另一個係雜環基，其中雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素。

基，其中每個環己基、哌啶基、和哌

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

、

、和

，其中每個環己基、哌啶基、和哌

基，其中每個哌啶基和哌

在實施方式中，X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

，其中每個哌啶基和哌

。

在實施方式中，L¹係-O-或C_1-6伸烷基。

在另一方面，化合物係具有式(BF-III)之化合物：

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-III)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-III)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R⁵選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

m和n各自獨立地是0、1、或2。

在實施方式中，化合物係具有式(BF-III)之化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，

其中

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷氧基和鹵素；

L¹選自由以下組成之群組：O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-III)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

、

、和

，其中*表示與的附接點L¹，並且其中碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a係鹵素；

L²選自由以下組成之群組：O、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；

L³選自由以下組成之群組：O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-III)中的X²的附接點；

R⁵係C_1-6烷基；並且

m和n各自獨立地是0、1、或2。

其中

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和甲基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成吡啶基；

R³選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟；

L¹選自由以下組成之群組：O、C(O)、C_1-3伸烷基、和C(O)-C_1-3伸烯基*，其中*表示L¹與式(BF-III)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

，其中*表示與的附接點L¹，並且其中該碳環基和雜環基被0-4 次的出現R^a取代，其中每個R^a係氟；

L²選自由以下組成之群組：C_1-3伸烷基、O、和C_1-3雜伸烷基；

L³選自由以下組成之群組：O、C(O)、C_1-3伸烷基、C_1-3雜伸烷基、和*C(O)-C_1-3伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-III)中的X²的附接點；

R⁴選自由以下組成之群組：OH、甲基、甲氧基、氯、和氟；

R⁵係C_1-6烷基；並且

m和n各自獨立地是0、1、或2。

其中

R¹和R²係甲基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成吡啶基；

R³選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟；

L¹選自由以下組成之群組：O和C_1-3伸烷基；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

和

，其中*表示與L¹的附接點，並且其中雜環基被0或1次的R^a出現取代，其中每個R^a係氟；

L²選自由以下組成之群組：C_1-3伸烷基和O；

L³選自由以下組成之群組：C(O)和C_1-3雜伸烷基；

R⁴選自由以下組成之群組：甲基、甲氧基、氯、和氟；

R⁵係C_3-6烷基；並且

m和n各自獨立地1或2。

在另一方面，化合物係具有式(BF-IIIa)或式(BF-IIIb)之化合物：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，化合物係具有式(BF-III’)之化合物：

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R^4’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-III’)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-III’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

n係0、1、或2；

R^d3係H；

R^d5選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基。

在實施方式中，化合物係具有式(BF-III’)之化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，

其中

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷氧基和鹵素；

R^4’係C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-III’)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

、

、和

L²選自由以下組成之群組：O、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

L³選自由以下組成之群組：C_1-6伸烷基和C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-III’)中的X²的附接點；

n係0、1、或2；

R^d1和R^d2各自獨立地選自由以下組成之群組：H和C_1-6烷基；

R^d3係H；

R^d4選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、和鹵素；並且

R^d5選自由以下組成之群組：H和C_1-6烷基。

在實施方式中，n係1或2。

基，其中每個環己基、哌啶基、和哌

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自下組：

、

、和

，其中每個環己基、哌啶基、和哌

基，其中每個哌啶基和哌

在實施方式中，X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

，其中每個哌啶基和哌

。

在實施方式中，L¹係-O-或C_1-6伸烷基。

在實施方式中，R⁵係甲基。在實施方式中，R⁵係正丁基。

在另一方面，化合物係具有式(BF-IV)之化合物：

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-IV)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-IV)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R⁵選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

m和n各自獨立地是0、1、或2。

在另一方面，化合物係具有式(BF-IVa)或(BF-IVb)之化合物：

在另一方面，化合物係具有式(BF-IV’)之化合物：

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R^4’選自由以下組成之群組：氫或C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-IV’)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-IV’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

n係0、1、或2。

在實施方式中，化合物係具有式(BF-IV’)之化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，

其中

R¹和R²係C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷氧基和鹵素；

R^4’係C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：O和C_1-6伸烷基；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

，其中*表示與L¹的附接點，並且其中碳環基和雜環基被0-4 次的R^a出現取代，其中每個R^a係鹵素；

L²選自由以下組成之群組：O和C_1-6伸烷基；

L³係C_1-6伸烷基；並且

n係0、1、或2。

其中

R³選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟；

R^4’係C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：O和C_1-3伸烷基；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

、

、和

，其中* 表示與L¹的附接點，並且其中碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a係氟；

L²選自由以下組成之群組：O和C_1-3伸烷基；

L³係C_2-3伸烷基；

n係0、1、或2。

在另一方面，化合物係具有式(BF-V’)之化合物：

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R^4’選自由以下組成之群組：氫或C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、NR’、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-V’)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-V’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

n係0、1、或2。

在實施方式中，R³獨立地選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟。在實施方式中，R³獨立地選自由以下組成之群組：甲氧基和氯。在實施方式中，R³係甲氧基。在實施方式中，R³係氯或氟。

在實施方式中，n係1或2。

基，其中每個環己基、哌啶基、和哌

在實施方式中，-X¹-L²-X²-選自由以下組成之群組：

、

、和

，其中每個環己基、哌啶基、和哌

基，其中每個哌啶基和哌

在實施方式中，X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

，其中每個哌啶基和哌

。

在實施方式中，L¹係-O-或C_1-6伸烷基。

在實施方式中，R⁵係甲基。在實施方式中，R⁵係正丁基。

在實施方式中，以上式之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物選自由以下組成之群組：

定義

在實施方式中，本文所述之具有任何式之化合物，例如具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、或(BF-V’)之化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其調節(例如減少)靶向蛋白質(含溴結構域蛋白質，例如BRD9)的量。

在實施方式中，本文所述之具有任何式之化合物，例如具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、或(BF-V’)之化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其通過泛素-蛋白酶體通路(UPP)降解靶向蛋白質(例如含溴結構域蛋白質，例如BRD9)。

術語本揭露之化合物的「治療有效量」係指本揭露之化合物的將引起受試者的生物或醫學反應(例如，酶或蛋白活性的減小或抑制，或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等)的量。在實施方式中，術語「治療有效量」係指本揭露之化合物的以下量，當向受試者投與時，該量有效地(1)至少部分地緩解、預防、和/或改善以下病症、或障礙、或疾病：(i)由含溴結構域蛋白質(例如BRD9)介導的、或(ii)與含溴結構域蛋白質(例如BRD9)之活性相關的、或(iii)特徵在於含溴結構域蛋白質(例如BRD9)之活性(正常或異常)；或(2)降低或抑制含溴結構域蛋白質(例如BRD9)之活性；或(3)降低或抑制含溴結構域蛋白質(例如BRD9)之表現。該等效果可以例如藉由減少含溴結構域蛋白質(例如BRD9)的量、藉由降解含溴結構域蛋白質(例如BRD9)來實現。在實施方式中，術語「治療有效量」係指本揭露之化合物的如下量，該量當被投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時有效地至少部分降低或抑制含溴結構域蛋白質(例如BRD9)之活性；或至少部分地降低或抑制含溴結構域蛋白質(例如BRD9)之表現，例如藉由降解含溴結構域蛋白質(例如BRD9)。

如本文所用，術語「降解(degrades、degrading、或degradation)」係指藉由細胞蛋白酶體系統將靶蛋白質(例如含溴結構域蛋白質，例如BRD9)部分或完全分解為減少或消除了含溴結構域蛋白質(例如BRD9)之生物活性的程度。降解可以通過介導E3連接酶(特別是包含蛋白質Cereblon的E3-連接酶複合物)來實現。如本文所用，術語「BRD9活性的調節」或「調節BRD9活性」意指改變(尤其是降低、遏制或消除)BRD9活性。這可以藉由降解BRD9來實現。可以藉由將用本揭露之化合物處理後剩餘的BRD9的量與用本揭露之化合物處理前測量的存在的BRD9的初始量或水平進行比較來測量降解的BRD9的量。在實施方式中，與初始水平相比，至少約30%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，至少約40%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，至少約50%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，至少約60%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，至少約70%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，至少約80%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，至少約90%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，至少約95%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，超過95%的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，至少約99%的BRD9被降解。

在實施方式中，與初始水平相比，從約30%至約99%之量的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，從約40%至約99%之量的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，從約50%至約99%之量的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，從約60%至約99%之量的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，從約70%至約99%之量的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，從約80%至約99%之量的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，從約90%至約99%之量的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，從約95%至約99%之量的BRD9被降解。在實施方式中，與初始水平相比，從約90%至約95%之量的BRD9被降解。

如本文所用，術語「對BRD9的選擇性」意指例如本揭露之化合物優先於另一種或多種蛋白質降解BRD9或大於另一種或多種蛋白質降解BRD9的程度。

如本文所用，術語「受試者」係指動物。典型地，該動物係哺乳動物。受試者還指例如靈長類動物(例如人，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在實施方式中，受試者係靈長類動物。在較佳之實施方式中，該受試者係人。

如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或抑制給定的病狀、症狀、障礙或疾病，或者生物活性或過程的基線活性顯著降低。

如本文所用，術語任何疾病或障礙之「治療(treat、treating或treatment)」在實施方式中，係指改善疾病或障礙(即，減慢或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。

如本文所用，術語「預防」係指使病症或疾病的症狀之頻率減少或發作延遲。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中受益，則此類受試者係「需要」此類治療的。

如本文所用，術語「一個/種(a，an)」，「該(the)」以及在本揭露的上下文中使用的類似術語(特別是在請求項的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，本文中除非另外指示或與上下文明顯相矛盾。

術語「烷基」係指具有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的基團(「C_1-6烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至5個碳原子(「C_1-5烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至4個碳原子(「C_1-4烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至3個碳原子(「C_1-3烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至2個碳原子(「C_1-2烷基」)。在一些實施方式中，烷基具有1個碳原子(「C₁烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有2至6個碳原子(「C_2-6烷基」)。C_1-6烷基基團之實例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、異丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、三級丁基、二級丁基、異丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊烷基、新戊基、3-甲基-2-丁烷基、叔戊基)、和己基(C₆)(例如，正己基)。

「伸烷基」係指烷基基團的二價基團，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、和-CH₂CH₂CH₂-。

「烯基」係指具有從2至6個碳原子和一個或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2、3或4個雙鍵)的直鏈或支鏈烴基的基團。在一些實施方式中，烯基基團具有2至5個碳原子(「C_2-5烯基」)。在一些實施方式中，烯基基團具有2 至4個碳原子(「C_2-4烯基」)。在一些實施方式中，烯基基團具有2至3個碳原子(「C_2-3烯基」)。在一些實施方式中，烯基基團具有2個碳原子(「C₂烯基」)。一個或多個碳-碳雙鍵可以是內部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基之實例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基基團之實例包括上述C_2-4烯基基團以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。除非另有說明，否則烯基的每個實例獨立地是未取代的(「未取代的烯基」)或取代的(「取代的烯基」)，其具有一個或多個取代基。在某些實施方式中，烯基基團係未取代的C_2-6烯基。在某些實施方式中，烯基基團係取代的C_2-6烯基。在烯基中，未指定立體化學的C=C雙鍵(例如-CH=CHCH₃或

)可以是(E)-或(Z)-雙鍵。

「伸烯基」係指烯基基團的二價基團，例如-CH=CH₂-、-CH=CH₂CH₂-、和-CH=CH₂CH₂CH₂-。

「雜烷基」係指烷基基團，其進一步包括在母鏈的一個或多個末端位置內(即插入在相鄰碳原子之間)和/或位於母鏈的一個或多個末端位置的至少一個選自氧、氮或硫的雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)。在某些實施方式中，雜烷基係指在母鏈內具有從1至10個碳原子和1個或多個雜原子的飽和基團(「雜C_1-10烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基係在母鏈內具有1至9個碳原子和1個或多個雜原子的飽和基團(「雜C_1-9烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係在母鏈內具有1至8個碳原子和1個或多個雜原子的飽和基團(「雜C_1-8烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係在母鏈內具有1至7個碳原子和1個或多個雜原子的飽和基團(「雜C_1-7烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係在母鏈內具有1至6個碳原子和1個或多個雜原子的飽和基團(「雜C_1-6烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係在母鏈內具有1至5個碳原子和 1或2個雜原子的飽和基團(「雜C_1-5烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係在母鏈內具有1至4個碳原子和1或2個雜原子的飽和基團(「雜C_1-4烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係在母鏈內具有1至3個碳原子和1個雜原子的飽和基團(「雜C_1-3烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係在母鏈內具有1至2個碳原子和1個雜原子的飽和基團(「雜C_1-2烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係具有1個碳原子和1個雜原子的飽和基團(「雜C₁烷基」)。在一些實施方式中，雜烷基基團係在母鏈內具有2至6個碳原子和1或2個雜原子的飽和基團(「雜C_2-6烷基」)。除非另有說明，否則雜烷基的每個實例獨立地是未取代的(「未取代的雜烷基」)或取代的(「取代的雜烷基」)，其具有一個或多個取代基。在某些實施方式中，雜烷基基團係未取代的雜C_1-10烷基。在某些實施方式中，雜烷基基團係取代的雜C_1-10烷基。

「雜伸烷基」係指雜烷基基團的二價基團。

「烷氧基(alkoxy或alkoxyl)」係指-O-烷基基團。在一些實施方式中，烷氧基基團係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、和1,2-二甲基丁氧基。在一些實施方式中，烷氧基係低級烷氧基，即具有1和6之間個碳原子。在一些實施方式中，烷氧基具有1和4之間個碳原子。

如本文所用，術語「芳基」係指具有指定的環碳原子數之穩定的芳族單環基或雙環基。芳基基團之實例包括但不限於苯基、1-萘基、2-萘基等等。相關術語「芳基環」同樣係指具有指定的環碳原子數之穩定的芳族單環或雙環。在實施方式中，芳基係苯基。

如本文所用，術語「雜芳基」係指具有指定的環原子數並且包含一個或多個單獨地選自氮、氧和硫之雜原子的穩定的芳族單環基或雙環基。雜芳基基團可以經由碳原子或雜原子鍵合。雜芳基基團之實例包括但不限於呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、

唑基、異

唑基、三唑基、四唑基、吡

基、嗒

基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、

二唑基、苯并噻唑基、喹

啉基等等。相關術語「雜芳基環」同樣係指具有指定的環原子數並且包含一個或多個單獨地選自氮、氧和硫之雜原子的穩定的芳族單環或雙環。

如本文所用，術語「碳環基」係指具有指定的環碳原子數之穩定的飽和或不飽和非芳族單環或雙環(稠合、橋聯或螺)環基。碳環基基團之實例包括但不限於以上確定的環烷基基團、環丁基、環戊基、環己基等。相關術語「碳環」同樣係指具有指定的環碳原子數之穩定的飽和或不飽和非芳族單環或雙環(稠合、橋聯或螺)環。

如本文所用，術語「雜環基」係指具有指定的環原子數並且包含一個或多個單獨地選自氮、氧和硫之雜原子的穩定的飽和或不飽和非芳族單環或雙環(稠合、橋聯或螺)環基。雜環基基團可以經由碳原子或雜原子鍵合。雜環基基團之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌

基、四氫呱喃基、

啉基、全氫氮呯基、四氫吡啶基、四氫氮呯基、八氫吡咯并吡咯基等等。相關術語「雜環」同樣係指具有指定的環原子數並且包含一個或多個單獨地選自氮、氧和硫之雜原子的穩定的飽和或不飽和非芳族單環或雙環(稠合、橋聯或螺)環。

「螺環烷基」或「螺環基」意指具有通過單個原子連接的兩個環的碳二環的環系統。該等環的尺寸和性質可以是不同的、或者尺寸和性質係相同的。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、或螺癸烷。螺環中的一個或兩個環可以與另一個環碳環、雜環、芳香族環、或雜芳香族環稠合。例如，(C₃-C₁₂)螺環烷基係含有在3與12個之間碳原子的螺環。

「螺雜環烷基」或「螺雜環基」意指其中至少一個環係雜環(碳原子中的一個或多個可以被雜原子取代(例如，至少一個環中的碳原子中的一個或多個被雜原子取代))的螺環。螺雜環中的一個或兩個環可以與另一個環碳環、雜環、芳香族環、或雜芳香族環稠合。

「鹵代(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)、或碘(碘代，-I)。

「鹵代烷基」意指被一個或多個鹵素取代的烷基基團。鹵代烷基基團之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、和三氯甲基。

「取代的」無論是否以術語「視需要」開頭，均意指指定部分的一個或多個氫被合適的取代基取代。

如本文所用，當每個表現(例如烷基、m、n等)在任何結構中出現不止一次時，其的定義旨在獨立於其在相同結構中其他位置的定義。

本文描述了本揭露的各種實施方式。將認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵(包括如下文之實施方式中所指示的)組合，以提供本揭露內容之另外的實施方式。

應當理解，在以下實施方式中，僅當所描繪式的取代基或變數的組合產生穩定化合物時，此類組合才係被允許的。

以下更詳細地描述特定官能基和化學術語的定義。化學元素根據元素週期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics[物理化學手冊]，第75版，內封面進行鑒定，並且具體官能基通常如其中所述被定義。另外，有機化學的一般原理以及特定功能性部分和反應性描述在Thomas Sorrell,Organic Chemistry[有機化學]，University Science Books[大學科學書籍出版社]，索薩利托，1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry[馬奇氏高級有機化學]，第5版，John Wiley & Sons,Inc.[約翰．威利父子出版社]，紐約，2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations[有機官能基轉換]，VCH Publishers,Inc.[VCH出版社有限公司]，紐約，1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3^rd Edition[有機合成的一些現代方法]，Cambridge University Press[劍橋大學出版社]，劍橋，1987中。

本揭露之某些化合物可以以特定的幾何或立體異構形式存在。例如，如果需要本揭露化合物的特定鏡像異構物，則可以藉由不對稱合成或藉由手性助劑衍生來製備，其中將所得非鏡像異構物混合物分離並且將輔助基團裂解以提供所希望的純鏡像異構物。可替代地，在分子含有鹼性官能基(例如胺基)、或酸性官能基(例如羧基)的情況下，藉由與適當的光學活性酸或鹼非鏡像異構物鹽，然後藉由分段結晶或本領域熟知的層析方法拆分由此形成的非鏡像異構物，以及隨後回收純鏡像異構物。

除非另有說明，否則本文描繪的結構還意在包括該結構的幾何(或構象)形式；例如，每個非對稱中心的R和S構型，Z和E雙鍵異構物，以及Z和E構象異構物。因此，本揭露化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物和幾何(或構象)混合物都在本揭露之範圍內。除非另有說明，否則本揭露化合物的所有互變異構形式都在本揭露之範圍內。另外，除非另有說明，否則本文描繪的結構還意在包括僅在一個或多個同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本揭露結構之化合物，包括用氘或氚替換氫，或用富含¹³C-或¹⁴C-的碳替換碳，都在本揭露之範圍內。這樣的化合物例如可用作分析工具，用作生物學測定中的探針或用作根據本揭露的治療劑。

組成物之「鏡像異構物過量」或「%鏡像異構物過量」可使用以下所示的方程式計算。在下面所示的實例中，組成物含有90%的一種對映體(例如S鏡像異構物)，和10%的另一種鏡像異構物(即R鏡像異構物)。

ee=(90-10)/100 * 100=80%。

因此，據信含有90%的一種鏡像異構物和10%的另一種鏡像異構物的組成物具有80%的鏡像異構物過量。本文所述之化合物或組成物可含有化合物的一種形式(S-鏡像異構物)之至少50%、75%、90%、95%、或99%的鏡像異構物過量。換句話說，這種化合物或組成物含有S鏡像異構物超過R鏡像異構物的鏡像異構物過量。

在特定鏡像異構物係較佳的情況下，在一些實施方式中，它可以基本上不含相應的鏡像異構物，並且也可以稱為「光學富集的」提供。如本文所用，「光學富集的」意指化合物由顯著更大比例的一種鏡像異構物組成。在某些實施方式中，化合物由按重量計至少約90%的較佳的鏡像異構物組成。在其他實施方式中，化合物由按重量計至少約95%、98%或99%的較佳的鏡像異構物組成。較佳的鏡像異構物可以藉由本領域技術者已知的任何方法(包括手性高壓液相層析(HPLC)和手性鹽的形成和結晶)從外消旋混合物中分離，或藉由不對稱合成製備。參見，例如Jacques等人.，Enantiomers,Racemates and Resolutions[鏡像異構物、外消旋體和解析度](Wiley Interscience[威利國際科學出版社]，紐約，1981)；Wilen，等人.，Tetrahedron[四面體]33：2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立體化學](McGraw-Hill[麥格勞希爾出版社]，NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions[分辨劑和光學解析度的表]第268頁(E.L.Eliel，編輯，Univ.of Notre Dame Press[聖母大學出版社]，巴黎聖母院(Notre Dame),IN 1972)。

在本文描述的所有方法能夠以任何合適的順序進行，除非本文另外說明或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(如「例如」)的應用僅旨在更好地說明本揭露，而不對另外要求保護的本揭露範圍做出限制。

任何所得異構物混合物可以基於組分的物理化學差異分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋體，例如藉由層析法和/或分段結晶。

任何所得的終產物或中間體的外消旋體可以藉由已知方法被拆分成光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽並且釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本揭露之化合物拆分成它們的光學對映體，例如藉由分段結晶用光學活性酸，例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。外消旋產物還可藉由手性層析法解析，例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法(HPLC)。

藥學上可接受的鹽

也考慮該等化合物的藥學上可接受的鹽用於本文所述之用途。如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本揭露之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本文揭露的化合物的生物有效性和特性的鹽，並且該等鹽典型地不是生物學上或其他方面不希望的。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本文揭露的化合物能夠形成酸和/或鹼鹽。

可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。

可以衍生出鹽的無機酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出鹽的有機酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。

可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。

可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

可以衍生出鹽的有機鹼包括，例如初級胺、二級胺和三級胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌

、和胺丁三醇。

在另一方面，本揭露提供了呈以下形式的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、或(BF-V’)之化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽。

藥物組成物

在另一方面，本揭露提供了藥物組成物，該藥物組成物包含本文所述之一個或多個化合物的或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及一個或多個藥學上可接受的載體。術語「藥學上可接受的載體」係指關於攜帶或運輸任何本發明之組成物或其組分的藥學上可接受的材料，組成物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料。每種載體在與主題組成物及其組分相容且對患者無害的意義上必須是「可接受的」。可用作藥學上可接受的載體的材料之一些實例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素以及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可哥脂和栓劑蠟類；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原的水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；以及(21)藥物配製物中所用的其他無毒可相容物質。

本揭露之組成物可以口服、腸胃外、藉由吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入的儲庫投與。如本文所用，術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、骨內、鞘內、肝內、病變內和顱內注射或輸注技術。在一些實施方式中，本揭露之組成物口服、腹膜內或靜脈內投與。本揭露之組成物的無菌可注射形式可以是水性或油性懸浮液。可以根據本領域已知的技術，使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來配製該等懸浮液。無菌可注射製劑還可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液(例如在1,3-丁烷二醇中的溶液)。可接受的媒介物和溶劑中可使用的是水、林格氏液和等張氯化鈉溶液。此外，常規地可以使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。

為此目的，可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)因為係天然藥學上可接受的油(例如橄欖油或蓖麻油)可用於製備可注射劑，尤其是其聚氧乙烯化形式也可用於製備注射劑。該等油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑(例如羧甲基纖維素或類似的分散劑)，其通常用於配製藥學上可接受的劑型(包括乳劑和懸浮液)。出於配製的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，例如Tween®、Spans和其他乳化劑或生物可用度增強劑，它們通常用於製造藥學上可接受的固體、液體或其他劑型。

本揭露之藥學上可接受的組成物可以以任何口服可接受的劑型口服投與，該等劑型包括但不限於膠囊劑、片劑、水性懸浮液或溶液。對於口服使用的片劑，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服投與，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當需要口服水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，也可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。

可替代地，本揭露之藥學上可接受的組成物可以栓劑的形式用於直腸投與。該等可以藉由將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。

本揭露之藥學上可接受的組成物也可以局部投與，尤其是當治療的目標包括藉由局部投與容易達到的區域或器官(包括眼、皮膚或下腸道疾病)時。針對該等區域或器官中的每一個容易製備合適的局部配製物。下腸道的局部應用可以直腸栓劑配製物(見上文)或以合適的灌腸配製物進行。也可以使用局部透皮貼劑。

對於局部應用，可將藥學上可接受的組成物配製成含有懸浮或溶解於一種或多種載體中之活性成分的合適的軟膏劑。用於本揭露化合物的局部投與的載體包括但不限於礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。可替代地，可將藥學上可接受的組成物配製成含有懸浮或溶解於一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分的合適的洗劑或乳膏。合適的載體包括但不限於礦物油、山梨聚糖單硬脂酸酯，聚山梨酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

本揭露之藥學上可接受的組成物也可以藉由鼻噴霧或吸入投與。此類組成物係根據藥物配製物領域中熟知的技術製備的，並且可以使用苄醇或其他合適的防腐劑、增強生物可用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他常規的增溶劑或分散劑，以鹽溶液的形式製備。可以與載體材料組合以產生單個劑型的組成物的本揭露之化合物的量將取決於所治療的宿主、具體的投與方式而變化。較佳的是，應配製組成物，使得可以將0.01-100mg/kg體重/天之間的化合物劑量投與至接受該等組成物的患者。

同位素標記的化合物

本文所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物還旨在代表化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式表示的結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子代替。可以摻入本揭露化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分別是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I。本揭露包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如³H和¹⁴C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(例如²H和¹³C)的那些化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用¹⁴C)、反應動力學研究(例如用²H或³H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈測定)，或用於患者的放射治療。特別地，¹⁸F或標記的化合物可能對於PET或SPECT研究是特別希望的。本揭露之同位素標記的化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物可以藉由本領域技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的典型使用的試劑來製備。

此外，用較重的同位素，特別是氘(即，²H或D)取代可以提供來源於更大的代謝穩定性(例如，體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改進)的某些治療優點。應理解，在此上下文中的氘被認為是具有本揭露之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的取代基。這種較重的同位素(特別是氘)的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所用，術語「同位素富集因子」係指同位素豐度與特定同位素的天然豐度之間的比率。如果本揭露之化合物中的取代基指示氘，這樣的化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)或至少6633.3(99.5%氘摻入)。

劑量

可以藉由標準藥學方法在細胞培養物或實驗動物中確定本揭露之化合物(包括藥學上可接受的鹽和氘化的變異體)的毒性和治療功效。LD₅₀係50%群體的致死劑量。ED₅₀係50%群體的治療有效劑量。毒性和治療效果之間的劑量比(LD₅₀/ED₅₀)係治療指數。表現出大的治療指數的化合物係較佳的。儘管可以使用表現出毒副作用的化合物，但是應小心設計將此類化合物靶向至受累組織的位點的遞送系統，從而將對未感染的細胞的潛在損傷最小化，並且由此減少副作用。

從細胞培養測定和動物研究獲得的數據可以用於配製一系列的用於在人類中使用的劑量。此類化合物的劑量處於包括ED₅₀在內的有很小毒性或沒有毒性的循環濃度範圍內。該劑量可以根據所使用的劑型和所用的投與途徑在此範圍內變化。對於任何化合物，均可根據細胞培養測定初步估計治療有效劑量。劑量可以在動物模型中被配製以達到在細胞培養中確定的循環血漿濃度範圍，該範圍包括IC₅₀(即，測試化合物完成半最大症狀的抑制的濃度)。此類資訊可用於更準確地確定在人中有用的劑量。可以例如藉由高效液相層析法來測量血漿中的水平。

還應理解，針對任何特定患者的特定劑量和治療方案將取決於多種因素，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄率、藥物組合以及治療醫師的判斷、以及所治療特定疾病的嚴重性。本揭露之化合物在組成物中的量也將取決於組成物中的特定化合物。

使用方法

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中治療或預防障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、 (BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中調節含溴結構域蛋白質9(BRD9)之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中抑制含溴結構域蛋白質9(BRD9)之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、 E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中誘導溴結構域蛋白質(例如BRD9)降解之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了抑制、降低、或消除溴結構域蛋白質(例如BRD9)之活性之方法，該方法包括向受試者投與具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在實施方式中，抑制、降低、或消除溴結構域蛋白質(例如BRD9)之活性包括募集連接酶(例如小腦蛋白E3泛素連接酶)與化合物的靶向連接酶黏合劑，例如本文所述之靶向連接酶黏合劑，例如具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、或(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，形成溴結構域蛋白質(例如BRD9)、化合物、和連接酶的三元複合物，由此抑制、降低或消除溴結構域蛋白質(例如BRD9蛋白質)之活性。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中治療或預防癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中治療或預防溴結構域蛋白質(例如BRD9)介導的癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了在有需要的受試者中治療選自以下的障礙之方法：炎症、自體免疫性、心血管、神經退化性、肝障礙、腎障礙、病毒或細菌感染、和障礙，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、 (BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在有需要的受試者中調節含溴結構域蛋白質9(BRD9)中使用。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在有需要的受試者中抑制含溴結構域蛋白質9(BRD9)中使用。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在有需要的受試者中治療或預防癌症中使用。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在有需要的受試者中治療或預防由溴結構域蛋白質(例如BRD9)介導的癌症。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在有需要的受試者中治療選自炎症、自體免疫性、心血管、神經退化性、肝障礙、腎障礙、病毒或細菌感染、和骨骼障礙的障礙中使用。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於在有需要的受試者中調節含溴結構域蛋白質9(BRD9)的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於在有需要的受試者中抑制含溴結構域蛋白質9(BRD9)的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於在有需要的受試者中治療或預防由溴結構域蛋白質(例如BRD9)介導的癌症的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於有需要的受試者中治療或預防癌症的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於在有需要的受試者中治療選自炎症、自體免疫性、心血管、神經退化性、肝障礙、腎障礙、病毒或細菌感染、和骨骼障礙的障礙的藥物中之用途。

疾病和障礙

在實施方式中，本文所述之化合物可用於治療以下疾病和病症。

癌症

在實施方式中，癌症選自肺癌、結腸癌、大腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、子宮頸癌、皮膚癌、基底細胞癌、腺癌、胃腸道癌、唇癌、骨癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃部癌、乳癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、肝細胞癌、腎細胞癌、乳頭狀腎癌、鱗狀細胞和/或基底細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或實性瘤。

在實施方式中，癌症係肉瘤。在實施方式中，癌症係骨、肌肉、肌腱、軟骨、神經、脂肪或血管的肉瘤。在實施方式中，癌症係軟組織肉瘤、骨肉瘤、或成骨肉瘤。在實施方式中，癌症係血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi’s sarcoma)、成骨肉瘤、胃腸道間質瘤、滑膜肉瘤、多形肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、網狀細胞肉瘤、腦膜肉瘤、葡萄狀肉瘤、橫紋肌肉瘤、或胚胎性橫紋肌肉瘤。

在實施方式中，癌症係多發性骨髓瘤。

在實施方式中，癌症係上皮細胞衍生的瘤形成(上皮癌)。

在實施方式中，癌症係影響全身上皮細胞的癌症，例如慢性髓細胞性白血病(CML)、急性髓細胞白血病(AML)和急性前髓細胞性白血病(APL)。

BRD9和BAF(SWI/SNF)-介導的癌症

在實施方式中，癌症係由BRD9介導的。在實施方式中，癌症係由BAF(SWI/SNF)複合物介導的。在實施方式中，癌症選自大腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胃部癌、乳癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、鱗狀細胞癌、黑素瘤、肺、急性髓細胞性白血病、滑膜肉瘤、慢性淋巴細胞白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、多發性骨髓瘤、T系急性淋巴細胞白血病、透明細胞卵巢癌、腺樣囊性癌和惡性橫紋肌樣瘤。

炎症和自體免疫性

在實施方式中，疾病或障礙係炎性疾病。在實施方式中，疾病或障礙係自體免疫性障礙。在實施方式中，疾病或障礙係自身炎性障礙。在實施方式中，疾病或障礙選自關節炎、類風濕性關節炎、椎關節病變、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎和其他關節炎病症、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關病症、牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、神經炎症、過敏、疼痛、神經性疼痛、發燒、肺部疾病、肺炎症、成人呼吸窘迫綜合症、肺結節病、氣喘、矽肺、慢性肺部炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、胃腸道疾病、炎症腸病、克羅恩病、胃炎、腸易激綜合症、潰瘍性結腸炎、潰瘍性疾病和胃潰瘍。

心血管

在實施方式中，疾病或障礙係心血管疾病、動脈硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞後的適應症)、血栓形成、充血性心臟衰竭、心肌缺血再灌注損傷以及與高血壓和/或心臟衰竭相關的併發症，例如血管器官損傷、再狹窄、心肌病、包括缺血性和出血性中風在內的中風、再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、包括中風和腦缺血的局部缺血、以及因心臟/冠狀動脈搭橋術引起的局部缺血。

神經退化性障礙

在實施方式中，障礙係神經退化性障礙，例如阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化、脊髓損傷、周圍神經病、科芬-西裡斯綜合症(Coffin-Siris syndrome)、尼古拉德-貝賴特氏綜合症(Nicolaides-Baraitser syndrome)、克萊夫斯特拉綜合症(Kleefstra’s syndrome)或自閉症譜系障礙。

肝和腎疾病

在實施方式中，障礙係肝或腎疾病，例如腎炎。

病毒和細菌感染

在實施方式中，疾病或障礙係病毒或細菌感染。在實施方式中，疾病或障礙選自敗血症、敗血性休克、革蘭氏陰性敗血症、瘧疾，腦膜炎、HIV感染、機會性感染、繼發於感染或惡性腫瘤的惡病質、繼發於後天性免疫不全症侯群(AIDS)的惡病質、AIDS、ARC(AIDS相關綜合症)、肺炎、皰疹病毒、感染引起的肌痛、流感、移植物抗宿主反應和同種異體移植物排斥。

在實施方式中，疾病或障礙係反轉錄病毒(Retroviridae)科、嗜肝病毒(Hepadnaviridae)科、黃病毒(Flaviviridae)科、腺病毒(Adenoviridae)科、皰疹病毒(Herpesviridae)科、Papillomaviridae科、細小病毒(Parvoviridae)科、多瘤病毒(Polyomaviridae)科、副黏病毒(Paramyxoviridae)科、或披膜病毒(Togaviridae)科的病毒的病毒感染。

骨骼障礙

在實施方式中，疾病或障礙係骨吸收疾病和骨質疏鬆症。

組合療法

在另一方面，本揭露提供了藥物組合，該藥物組合包含具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)之化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，和一種或多種另外的治療劑，用於在療法中同時的、分開的或順序的使用。

製備的方法

本揭露之化合物可以以有機合成領域技術者熟知的許多方法製備。舉例來說，本揭露之化合物可以使用下述方法，以及合成有機化學領域中已知的合成方法，或如本領域技術者所理解的其變異體來合成。較佳的方法包括但不限於下面描述的那些方法。

可以根據以下合成方案1、1a、2-12、12a、12b、12c、13-16、16a、和17-21中描述的通用方法合成所揭露的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、X¹、X²、L¹、L²、L³、m和n係如本文所述。起始材料可以商購或者藉由報導的文獻中的已知方法或如圖所示製備。

可以根據方案1製備具有式(BF-III)之化合物(其中X¹係含氮雜環基，例如哌啶基或哌

基，並且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X²、L¹、L²、L³、m和n係如先前所定義的)。因此，使用如在溶劑混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的條件，例如在還原胺化反應中，具有式(II)之化合物與具有式(III)之化合物的反應提供具有式(BF-III)之化合物。還原胺化反應的可替代條件係在DCM中的NaOAc、HOAc、和NaBH(OAc)₃。L^1a被定義為連接基，該連接基比L¹短單個亞甲基基團(當L¹的式允許時(例如在實施方式中，當L¹係-CH₂CH₂-時，則L^1a係-CH₂-))。合適的L¹包括C_1-6伸烷基和C_1-6雜伸烷基。

在實施方式中，具有式(II)之化合物的特別的實例可以包括(IIa)和(IIb)；(IIa)和(IIb)均可以在還原胺化反應中與具有式(III)之化合物相似地反應以提供具有式(BF-III)之化合物。在實施方式中，可以例如藉由將(IIa)轉化為(IIb)來製備具有更長鏈延伸的具有式(II)之化合物。這可以例如藉由以下實現：在溶劑(例如四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et₂O)等)中，將(IIa)與烷氧基鏻偶極體(ylide)(例如，其衍生自(甲氧基甲基)三苯基鏻鹵化物)和鹼(例如三級丁醇鉀(KO^tBu)等)反應以產生烯醇醚，然後將其在第二步驟中水解。

在實施方式中，可以根據方案1a製備具有式(BF-IIIc)之化合物(其中X¹係哌啶基，L¹係C_1-6伸烷基、和R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X²、L²、L³、m和n係如上文已經定義的)。例如，使用如在溶劑混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的條件，具有式(II)之化合物與具有式(IIIa)之化合物的還原胺化提供具有式(BF-IIIc)之化合物。

可替代地，根據方案2，在醯胺偶合反應中，使用醯胺偶合試劑(如HATU)中，在溶劑(如DMF)中，在鹼(如DIPEA)之存在下，從具有式(IV)之化合物(其中X²係含氮雜環(例如哌啶基或哌

基)與具有式(V)之化合物合成具有式(BF-III)之化合物。L^3a被定義為連接基L³的子集，其含有羰基基團，因此能夠提供含有羧酸官能基之化合物(V)。因此，具有式(V)之特定之實施方式(例如具有式(Va)和(Vb)之化合物)能夠使用醯胺偶合反應與具有式(IV)之分子偶合，以給出具有式(BF-III)之化合物。

具有式(BF-III)之化合物也可以根據方案3合成。具有式(V)之化合物(例如(Va)和(Vb))可以轉變為具有式(VI)之化合物(含有活化酯，其中LG被定義為脫離基團)；(VI)之特別的實例係五氟苯基酯(VIa)。然後可以在單獨的步驟中，用具有式(IV)之化合物，在溶劑(如DMF)和鹼(如三乙胺)中，處理具有式(VI)之化合物(包括(VIa))以提供具有式(BF-III)之化合物。

方案3

根據方案4，可以以兩個步驟，從具有式(V)與式(VII)之化合物之間(其中PG代表保護基團，例如三級丁氧基羰基)反應合成具有式(III)之化合物。因此，使用試劑(如HATU)，在溶劑(如DMF)中，在鹼(如DIPEA)之存在下進行醯胺偶合反應，隨後使用例如在DCM中的TFA、或者在1,4-二

和甲醇中的HCl的條件進行去保護反應提供(III)。類似地，在溶劑(如DMF)和鹼(如三乙胺)中，活化酯(例如(VI)，包括具有式(VIa)之化合物)可以與具有式(VII)之化合物反應以形成醯胺。如上所述之隨後的去保護提供了具有式(III)之化合物。

根據方案5，可以將兩步還原胺化然後去保護程序應用於從具有式(II)之化合物和具有式(VIIa)之化合物開始合成具有式(IV)之化合物。在某些實施方式中，當L²係對稱的並且X¹和X²相同時，則(VII)和(VIIa)係等價的。

根據方案6，可以從具有式(VIII)之羧酸和具有式(III)之化合物合成具有式(BF-III)之化合物，其中L^1b被定義為連接基L¹的子集，其含有羰基基團因此能夠提供含有羧酸官能基的化合物(VIII)。合適的條件包括使用試劑(如HATU)，在溶劑(如DMF)中，在鹼(如DIPEA)之存在下。此外，可以使用如在DCM中的TFA或在1,4-二

和甲醇中的HCl的條件，具有式(VIII)之化合物與具有式(VIIa)之化合物在相似的醯胺偶合條件下反應以在去保護後提供具有式(IV)之化合物。

根據方案7，從具有式(IX)之化合物和具有式(X)之化合物合成具有式(IV)之化合物。在此實施方式中，L^2a被定義為連接基，該連接基比L²短單個亞甲基基團(當L²的式允許時(例如在(IV)之實施方式中，當L²係-CH₂-時，則L^2a係鍵))。因此，化合物(X)之更特別之實施方式可以是具有式(Xa)之化合物。使用還原胺化反應，化合物(X)(包括化合物如(Xa))可以與(IX)反應。可以使用如在溶劑混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的條件。使用例如在1,4-二

和甲醇中的HCl或者在二氯甲烷中的TFA的條件進行隨後的去保護反應提供(IV)。

化合物(IX)也可以與具有式(XI)之化合物和鹼(如K₂CO₃)在溶劑(如乙腈)中在烷基化反應中反應，隨後如上所述進行去保護反應以提供具有式(IV)之化合物。具有式(IX)之化合物可以藉由以下合成：具有式(II)之化合物與受保護的胺(XXIX)之還原胺化反應，隨後進行去保護；或可替代地，使用具有式(VIII)之化合物與受保護的胺(XXIX)之間的醯胺偶合反應，隨後進行去保護。條件類似於上文已經針對相似的轉化描述的條件。

可以從具有式(XII)之化合物(其中B(OR^x)₂定義為硼酸或酯(包括環狀硼酸酯，如

酯(pinacol ester))與具有式(XIII)之化合物(其中Hal表示鹵素)之間的鈀催化的偶合反應(如鈴木反應)，隨後進行去保護反應(方案8)形成具有式(IX)之化合物。

鈴木反應(Suzuki reaction)的條件可以包括使用催化劑(例如PdCl₂(dppf))和鹼(例如Na₂CO₃)，在溶劑混合物(例如二

/水)中。隨後的去保護反應可以使用條件例如在1,4-二

和二氯甲烷中的HCl、或者在二氯甲烷中的TFA(方案8)。

使用光延反應(Mitsunobu reaction)，在膦試劑(如三苯基膦)和偶氮羧酸酯(例如二乙基偶氮二甲酸酯)之存在下，可以從具有式(XIV)之化合物和具有式(XV)之化合物合成(XII)之特定之實施方式(其中L¹含有氧原子)。在此實例中，L^1c被定義為連接基，該連接基比L¹短單個氧原子(當L¹的式允許時(例如在(XII)之實施方式中，當L¹係O時，則L^1c係鍵；類似地，當L¹係-CH₂-O-時，則L^1c係-CH₂-))。可以利用相似的光延程序，直接從(XV)和具有式(XVI)的化合物，產生具有式(IX)之化合物。可以使用上文已經描述的條件，從具有式(XIV)與(XIII)之化合物之間的鈀催化的偶合，產生化合物(XVI)。視需要，可以使用三烷基矽基鹵化物或三氟甲磺酸鹽試劑(如TBDMSCl)和鹼(如咪唑)，在溶劑(如DCM)中，用保護基團(如三烷基矽基醚)保護化合物(XIV)之羥基以產生具有式(XVII)之化合物。然後使用鈀催化的偶合條件(如先前描述的那些)，該等化合物(XVII)可以與(XIII)反應，隨後使用TBAF和TEA，在溶劑(如THF)中進行去保護反應以給出(XVI)(如在方案8中描繪的)。

本領域技術者熟知的，有時可以以不同的順序進行反應次序，產生相似的化合物。例如，方案9顯示了使用與上文已經描述的那些相似的程序來構建具有式(BF-III)之化合物的可替代次序。因此，具有式(XII)之化合物可以經受去保護反應以產生具有式(XVIII)之化合物。

方案9

條件可以包括在溶劑(如二氯甲烷)中用酸(如TFA)處理。使用方案9中示出的多種途徑(在相似的條件下，並且藉由正相似於方案7中描繪的從(IX)合成化合物(IV))，然後可以將具有式(XVIII)之化合物轉化為具有式(XIX)之化合物。使用試劑(如HATU)，在溶劑(如DMF)中，在鹼(如DIPEA)之存在下，然後可以使化合物(XIX)與具有式(V)之化合物經受醯胺偶合反應以提供具有式(XX)之化合物。使用催化劑(例如PdCl₂(dppf))和鹼(例如Na₂CO₃)，在溶劑混合物(例如二

/水)中，該等化合物(XX)隨後可以經受鈀催化的偶合，以提供具有式(BF-III)之化合物。在相似的條件下，具有式(XIX)之化合物可以直接在鈀催化的偶合中反應，以給出具有式(IV)之化合物。然後，式(IV)可以與(V)在上文已經描述的醯胺偶合中反應。

也可以根據方案10合成具有式(III)之化合物。因此，在還原胺化反應中，可以使具有式(XXI)之化合物與具有式(XXII)之化合物(其中L^2a是如先前所定義的)反應，隨後使用與上文已經描述的那些的相似的條件進行去保護反應，合成具有式(III)之化合物。如果X¹和X²相同，(XXII)之某些實施方式可以等同於(X)之某些實施方式；實例為具有式(Xa)之化合物，其可以以相似的次序與(XXI)反應以給出(III)。也可以從具有式(XXI)之化合物與化合物(XXIII)進行烷基化，隨後進行隨後的去保護反應得到具有式(III)之化合物。值得注意的是，如果X¹和X²相同，(XXIII)之某些實施方式可以等同於(XI)之某些實施方式。

可以例如藉由在醯胺偶合反應中，使具有式(V)之化合物與化合物例如(XXIV)反應；或在醯胺偶合反應中，與(XXV)反應，隨後進行去保護反應製備具有式(XXI)之化合物。(XXIV)之實例可以是對稱的二胺，例如哌

；(XXV)之實例可以是單保護的二胺。對於某些實例，當L³含有氧原子時，具有式(XXI)之化合物可以從以下合成：化合物例如(XXVI)與化合物例如(XXVII)，使用光延反應，在膦試劑(如三苯基膦)和偶氮羧酸酯(例如二乙基偶氮二甲酸酯)之存在下，隨後使用上文已經描述的條件進行去保護反應。在此實例中，L^3b被定義為連接基，該連接基比L³短單個氧原子(當L³的式允許時 (例如在(XXI)之實施方式中，當L³係O時，則L^3b係鍵；類似地，當L³係-CH₂-O-時，則L^3b係-CH₂-))。

可以根據方案11合成具有式(III)之化合物。因此，具有式(XXVIII)之中間體可以經受與具有式(XXIX)之化合物的還原胺化，然後將產物在先前所述之條件下去保護以產生(III)。類似地，從(XXX)和(XXIX)開始的烷基化、去保護次序產生具有式(III)之化合物。同樣，可以應用與上文已經描述的反應條件相似的反應條件。

根據方案12，使用具有式(IX)之化合物可以類似地製備具有式(BF-III)之化合物。(IX)與(XXVIII)之還原胺化給出具有式(BF-III)之化合物。(IX)與(XXX)之烷基化也可以直接提供具有式(BF-III)之化合物。

方案12

可以根據方案12a製備具有式(BF-III)之化合物(其中X¹含有胺官能基，例如含氮雜環基，如哌啶基或哌

基)。使用如在溶劑混合物(如THF和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN條件，具有式(IV)之化合物和具有式(XXXXI)之醛的還原胺化提供具有式(BF-III)之化合物。L^3c被定義為連接基，該連接基比L³短單個亞甲基基團(當L³的式允許時(例如在實施方式中，當L³係-OCH₂CH₂-，則L^3c係-OCH₂-))。合適的L³包括C_1-6伸烷基和C_1-6雜伸烷基。

使用與上文描述的相似的條件，具有式(XXXXI)之醛也可以與具有式(VII)之化合物經受還原胺化反應，隨後如在方案12b中所述之，例如在酸性條件下進行去保護反應以產生具有式(III)之化合物。可以藉由對應的烯烴(XXXXII)之氧化裂解反應製備具有式(XXXXI)之化合物，例如藉由在溶劑(如DCM)中的臭氧分解，或藉由使用氧化劑(如戴斯-馬丁高碘烷)，具有式(XXXXIII)之醇的氧化反應。

在溶劑(如乙腈)與鹼(如DIPEA)中，具有式(III)之化合物與具有式(XXXXIV)之烷基鹵化物(如1-溴-4-溴甲基苯)之烷基化可以提供具有式(XXXXV)之化合物。根據方案12c，在鈀催化的交叉偶合反應中，具有式(XXXXV)之該等分子可以與合適的具有式(XXXXVI)之硼酸或硼酸酯衍生物反應，以提供具有式(BF-III)之化合物。合適的條件包括使用催化劑(如PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂)和鹼(如碳酸鈉)，在二

和水中，在微波反應器中，在約100℃下，持續65分鐘。在與那些先前所述之相似的條件下，可以藉由(III)與具有式(XXXII)之醛的還原胺化產生具有式(XXXXV)之化合物。可以使用鈀催化的鹵素硼交換反應，從對應的鹵代化合物(XIII)開始合成硼酸或其衍生物(XXXXVI)。合適的條件包括與BISPIN的反應，使用催化劑(如PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂和鹼(如乙酸鉀)，在二

中，在約90℃下，持續3h。

可以根據方案13，從具有式(XXXI)與(XIII)之化合物之間的鈀催化的偶合合成具有式(II)之化合物。Hal被定義為鹵素原子(如溴或碘原子)，並且LG係指脫離基團(如鹵素基團或甲磺酸酯)。可以從對應的芳基鹵化物(XXXII)，藉由鹵素硼交換合成化合物(XXXI)(其中B(OR^x)₂定義為硼酸或酯(包括環狀硼酸酯，如

酯))。實例條件係使用硼酸酯二聚體(例如，雙(

)二硼)、Pd催化劑(如PdCl₂(dppf))和鹼(如KOAc)，在溶劑(如1,4-二

或DME)中。使用鹼和烷基化劑R⁵-LG(如烷基鹵化物)，可以藉由具有式(XXXIII)之化合物的烷基化形成化合物(XIII)。在實施方式中，R⁵係甲基。在實施方式中， R⁵係C_2-6烷基。在實施方式中，R⁵係丁基。藉由氧化反應，使用試劑(如DMSO中的2-碘醯基苯甲酸(IBX))，具有式(II)之化合物也可以衍生自對應的具有式(XXXIV)之醇。

進而，可以藉由Pd催化的(XIII)與(XXXV)之間的反應產生具有式(XXXIV)之化合物。式(XXXV)之特別之實施方式為(XXXVa)，可以藉由使用例如甲基2-(二甲氧基磷醯基)乙酸酯和鹼(如NaH)，在THF中，用反應(如霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Emmons))中產生的磷偶極體試劑處理具有式(XXXIIa)之醛來產生。這提供了具有式(XXXVI)之化合物，其可以使用上文已經描述的條件經受鹵素-硼交換，隨後還原以給出具有式(XXXVa)之化合物。藉由在溶劑(如甲醇)中，用氫氣和Pd/C催化劑還原雙鍵，隨後在溶劑(如THF)中用還原劑(如LiAlH₄)還原酯官能基，可以依次進行還原。

根據方案14，在上文已經描述的還原胺化條件下，具有式(XXXII)和(VIIa)之化合物可以提供具有式(XXXVII)之化合物。然後，鹵素-硼交換反應可以產生具有式(XXXVIII)之化合物，該化合物然後可以經受鈀催化的偶合，隨後經受去保護反應(例如使用酸(如HCl)，在溶劑(如DCM、MeOH和二

)中)以提供(IV)。(XXXVIII)之簡單去保護提供具有式(XIX)之化合物。

具有式(V)之化合物可以根據方案15，通過與另外的丙烯酸軛合從對應的胺(XXXIX)合成，通常藉由與共溶劑(如水)一起加熱到70℃以上，隨後與尿素和乙酸反應，也在升高的溫度(如120℃)下，以形成二氫尿嘧啶。該反應有效地用於分別從起始材料(如(XXXIXa)和(XXXIXb))製備(V)之亞類(如(Va)和(Vb))。在(Va)之情況下，可以在相應的酚醛乙酸酯(XXXIXa)上進行二氫尿嘧啶的形成，並且可以在最終步驟中使用酸性條件(如HCl)處理來水解該酯。如(XXXIXa)之化合物從胺基苯酚與保護的氮(XXXX)(如Boc保護的氮)以兩步可得。首先，使用鹼(如Cs₂CO₃)和2-鹵代乙酸酯(如溴乙酸甲酯)，在溶劑(如丙酮)中，苯酚與添加劑(如碘化鉀)的烷基化提供中間體，該中間體可以經受N-去保護，使用如酸(如TFA)，在溶劑(如二

)以提供具有式(XXXIXa)之化合物。

可以根據方案16製備具有式(BF-IV’)之化合物(其中X¹是含氮雜環基，例如哌啶基或哌

基，並且R¹、R²、R³、R^4’、X²、L¹、L²、L³和n是如先前所定義的)。因此，使用如在溶劑混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂ 和NaBH₃CN的條件，例如在還原胺化反應中，具有式(II’)之化合物與具有式(III’)之化合物的反應提供具有式(BF-IV’)之化合物。L^1a被定義為連接基，該連接基比L¹短單個亞甲基基團(當L¹的式允許時(例如在實施方式中，當L¹係-CH₂CH₂-時，則L^1a係-CH₂-))。合適的L¹包括C_1-6伸烷基和C_1-6雜伸烷基。

在實施方式中，具有式(II’)之化合物的特別的實例可以包括(IIa’)和(IIb’)；(IIa’)和(IIb’)均可以與具有式(III’)之化合物相似地反應(例如，在還原胺化反應中)以提供具有式(BF-IV’)之化合物。在實施方式中，可以製備具有更長鏈延伸的具有式(II’)之化合物，例如藉由將(IIa’)轉化為(IIb’)。這可以例如藉由以下實現：在溶劑(例如四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et₂O)等)中，將(IIa’)與烷氧基鏻偶極體(ylide)(例如，其衍生自(甲氧基甲基)三苯基鏻鹵化物)和鹼(例如三級丁醇鉀(KO^tBu)等)反應以產生烯醇醚，然後將其在第二步驟中水解。

在實施方式中，可以根據方案16a製備具有式(BF-IVa')之化合物(其中X¹係哌啶基，L¹係C_1-6伸烷基，並且R¹、R²、R³、R^4’、X²、L²、L³、和n係如先前所定義的)。例如，使用如在溶劑混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的條件，具有式(II’)之化合物與具有式(IIIa’)之化合物的還原胺化提供具有式(BF-IVa’)之化合物。

可替代地，根據方案17，經由還原胺化反應，使用如在溶劑混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的條件，可以從具有式(IV’) 之化合物(其中X²係含氮雜環基，例如哌啶基或哌

基)和具有式(V’)之化合物反應合成具有式(BF-IV’)之化合物。L^3c被定義為連接基，該連接基比L³短單個亞甲基基團(當L³的式允許時(例如在實施方式中，當L³係-CH₂CH₂-時，則L^3c係-CH₂-))。合適的L³包括C_2-6伸烷基和C_2-6雜伸烷基。

可以如方案18中所示合成具有式(III’)和式(IV’)之化合物。例如，根據方案18，可以以兩個步驟，從具有式(V’)與式(VI’)之化合物(其中PG代表保護基團，例如三級丁氧基羰基)合成具有式(III’)之化合物。在例如ZnCl₂處理，隨後氰基硼氫化鈉條件下，在溶劑(如THF、DMSO、和MeOH)中，隨後在酸性條件下去保護，例如使用在1,4-二

和二氯甲烷中的HCl，提供具有式(III’)之化合物，進行還原胺化。類似地，可以將兩步還原胺化然後去保護程序應用於從具有式(II’)之化合物和具有式(VIa’)之化合物開始合成具有式(IV’) 之化合物。在某些實施方式中，當L²係對稱的並且X¹和X²相同時，則(VI’)和(VIa’)係等價的。

根據方案18，可以使用適合的催化劑(例如PdCl₂(dppf)等)和鹼(例如Na₂CO₃等)，在溶劑混合物(例如二

/水等)中，經由具有式(VII’)之化合物和具有式(VIII’)之化合物的鈀催化的偶合反應(例如鈴木反應)產生具有式(II’)之化合物。

在方案19中，Hal係鹵素原子(如溴或碘原子)，並且LG係脫離基團(如鹵素基團或甲磺酸酯)。可以從對應的芳基鹵化物(化合物(X’))，藉由鹵素硼交換合成具有式(VII’)之化合物(其中B(OR^x)₂定義為硼酸或酯(包括環狀硼酸酯，如

酯))。實例條件包括硼酸酯二聚體(例如，雙(

)二硼)、Pd催化劑(如PdCl₂(dppf))和鹼(如KOAc)，在溶劑(如1,4-二

)中。使用鹼和烷基化劑R⁴-LG(例如烷基鹵化物)，可以藉由具有式(IX’)之化合物的烷基化合成具有式(VIII’)之化合物。在實施方式中，R^4’係甲基。在實施方式中，R^4’係C_2-6烷基。在實施方式中，R^4’係丁基。

如本領域技術者熟知的，有時可以以不同的順序進行反應次序，產生相似的化合物。例如，方案20顯示了使用與上文已經描述的那些相似的程序來構建具有式(IV’)之化合物的可替代次序。因此，在如上文先前描述的還原胺化條件下，具有式(X’)和(VIa')之化合物可以提供具有式(XI’)之化合物。鹵素-硼交換反應可以產生具有式(XII’)之化合物，該化合物然後可以經受鈀催化的偶合，隨後經受去保護反應(例如使用酸(如HCl)，在溶劑(如DCM、MeOH或二

)中)以提供具有式(IV’)之化合物。

具有式(V’)之化合物可以衍生自具有式(XIII’)之化合物，使用氧化裂解反應，例如方案21中所示的臭氧分解。具有式(XIII’)之化合物可以衍生自對應的具有式(XIV’)之胺，通過另外的胺與丙烯酸的軛合，隨後與尿素和乙酸反應以形成具有式(XIII’)之二氫尿嘧啶。具有式(XIV’)之胺可以衍生自3-氰基吡啶-2-酮，首先藉由還原腈，使用以下條件：例如在雷尼鎳之存在下、在甲醇/胺溶液中的氫化，然後保護氮以提供具有式(XV’)之化合物，例如用典型的胺保護基團(如三級丁氧基羰基基團))。用烷基化劑(如烯丙基溴)和鹼(如碳酸鉀)，在溶劑(如DMF)中對中間體(XV’)進行烷基化，隨後使用例如DCM和二

的溶劑混合物中的HCl進行去保護提供具有式(XIV’)之化合物。可替代地，具有式(V’)之化合物可以從具有式(XV’)之化合物合成，通過使用含有保護的醇的烷基化劑進行烷基化，隨後去除保護基團(PG)以提供具有式(XVI’)之分子。使用前述方法的二氫尿嘧啶形成提供了具有式(XVII’)之化合物。醇去保護，隨後使用氧化劑(例如戴斯-馬丁高碘烷)，視需要在溶劑中氧化為醛，提供具有式(V’)之化合物。

方案21

由上文所述之方法得到的鏡像異構物、非鏡像異構物和順式/反式異構物的混合物可以藉由手性鹽技術，使用正常相、逆相或手性柱的層析法分離成它們的單一組分，這取決於分離的性質。

可以藉由已知方法將任何所得的本揭露之化合物或中間體的外消旋體拆分成光学對映體，例如藉由將用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本揭露之化合物拆分成它們的光学對映體，例如藉由用光學活性酸(例如酒石酸、聯苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成的鹽的分段結晶。本揭露之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法(例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法(HPLC))拆分。

可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分段結晶法將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋體。

應理解，在上文所示的描述和式中，不同基團R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、X¹、X²、L¹、L²、L³、m、n、以及其他變數是如上文所定義的，除非另有指示。此外，出於合成目的，方案1、1a、2-12、12a、12b、12c、13-16、16a、和17-21的化合物僅僅是具有選擇的基團的代表，以說明本文揭露的化合物的通用合成方法。實驗部分詳細提供了使用上述一般方法製備具體中間體和實例。

實例

藉由以下實例進一步說明本揭露，該等實例和合成方案不應解釋為將本揭露之範圍或精神限制於本文描述的具體程序。應理解，該等實例被提供用來說明某些實施方式，並且本揭露之範圍不旨被其限制。應進一步理解，在不脫離本揭露之精神和/或所附請求項之範圍的情況下，可以採取可為本領域技術者提出的各種其他實施方式、修改和其等效物。

本揭露之化合物可藉由有機合成領域中已知的方法製備。在所有方法中，應理解，可以在必要時根據化學的一般原理使用針對敏感或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法操作保護基團(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]，第3版，John Wiley & Sons[約翰威立父子出版公司])。使用對本領域技術者顯而易見的方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。

溫度以攝氏度給出。所使用的縮寫係本領域常規和以下列出的縮

用於合成本發明化合物的所有起始物質、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購獲得的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法製備。此外，本發明之化合物可以藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法生產，如以下實例所示。

縮寫：

分析方法：

通用條件：

NMR：NMR譜係在Bruker AVANCE 400MHz、500MHz或600MHz NMR光譜儀上使用ICON-NMR在TopSpin程序控制下獲得的。除非另外指明，否則光譜在25℃下測量，並相對於溶劑共振來參考。

LC-MS：使用電噴灑、化學或電子衝擊電離方法在LC-MS系統上從一系列以下配置的儀器中獲取質譜：

˙使用光電二極體陣列檢測器和單個四極品質檢測器的Waters Acquity UPLC/SQD系統

˙具有G 6110系列品質檢測器的Agilent 1200系統

˙具有DAD(光電二極體陣列檢測器)、和具有ESI和APCI電離的單四極杆品質檢測器(多模式)的Agilent 1290 Infinity II

˙具有PDA(光電二極體陣列檢測器)、ELSD(蒸發光散射檢測器)和具有ESI電離的單四極杆品質檢測器的Waters AcQuity UPLC

˙具有PDA(光電二極體陣列檢測器)和具有ESI電離的單四極杆品質檢測器的Waters AutoPurification系統。

[M+H]⁺係指化學種類的質子化分子離子。

[M-H]^-係指具有一個質子損失的化學種類的分子離子。

[M+Na]⁺係指化學種類的分子離子加上一個鈉離子。

[M-Boc+H]⁺係指沒有Boc保護基團的化學種類的質子化分子離子。

方法A或方法LCMS_A031：

柱：SUNFIRE C18(4.6 x 50mm，3.5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.TFA(0.01%)

B：含有TFA(0.01%)的ACN

流速：2.0ml/min

梯度：在1.2min內從5%至95% B

方法B：

柱：SunFire C18(4.6 x 50mm，3.5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.TFA(0.01%)

B：含有TFA(0.01%)的ACN

流速：2.0ml/min

梯度：在1.4min內從5%至95% B

方法C：

柱：XBridge C18(4.6 x 50mm，3.5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速：1.8ml/min

梯度：在1.5min內從5%至95% B

方法D或方法LCMS_PL1：

柱：ACQUITY UPLC® HSS T3(2.1 x 50mm，1.8μm)

柱溫：60℃

洗脫液：A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05%)

B：含有HCOOH(0.04%)的ACN

流速：1.0ml/min

梯度：在1.4min內從5%至98% B

方法E：

柱：SunFire C18(4.6 x 50mm，3.5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.TFA(0.01%)

B：含有TFA(0.01%)的ACN

流速：2.0ml/min

梯度：在1.2min內從5%至95% B，隨後95% B持續1.3min

方法F或方法LCMSA010：

柱：XBridge C18(4.6×50mm，3.5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速：1.8ml/min

梯度：在1.5min內從5%至95% B，隨後95% B持續1.5min

方法G或方法LCMSA039：

柱：XBridge C18(4.6 x 50mm，3.5μm)

柱溫：40℃

洗脫液：A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速：1.8ml/min

梯度：在1.4min內從5%至95% B，隨後95% B持續1.6min

方法H或方法LCMSA043：

柱：XBridge C18(4.6 x 50mm，3.5μm)

柱溫：40℃

洗脫液：A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速：2.0ml/min

梯度：在1.5min內從5%至95% B

方法I：

柱：SunFire C18(3 x 30mm，2.5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.TFA(0.01%)

B：含有TFA(0.01%)的ACN

流速：1.5ml/min

梯度：在1.5min內從5%至95% B

方法J：

柱：Phenomenex C18(3.0 x 30mm，5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速：1.5ml/min

梯度：在1.5min內從5%至95% B，並且95% B持續0.7min

方法K：

柱：ACQUITY UPLC® HSS T3(2.1 x 50mm，1.8μm)

柱溫：60℃

洗脫液：A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05%)

B：含有HCOOH(0.04%)的ACN

流速：1.0ml/min

梯度：在1.4min內從1%至98% B

方法L：

柱：ACQUITY UPLC® HSS T3(2.1 x 100mm，1.8μm)

柱溫：60℃

洗脫液：A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05%)

B：含有HCOOH(0.04%)的ACN

流速：0.8ml/min

梯度：在9.4min內從5%至98% B

方法M：

柱：ACQUITY UPLC® BEH C18(2.1 x 50mm，1.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05%)

B：含有HCOOH(0.05%)的iPrOH

流速：0.6ml/min

梯度：在1.7min內從5%至98% B

方法N：

柱：ACQUITY UPLC® BEH C18(2.1 x 100mm，1.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05%)

B：含有HCOOH(0.05%)的iPrOH

流速：0.4ml/min

梯度：在8.4min內從5%至60% B，並且在1min從60%至98% B

方法O：

柱：SunFire C18(4.6 x 50mm，3.5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.TFA(0.01%)

B：含有TFA(0.01%)的ACN

流速：2.0mL/min

梯度：在1.3min內5%至95% B

方法P：

柱：HALO C18(4.6 x 30mm，2.7μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.TFA(0.01%)

B：含有TFA(0.01%)的ACN

流速：2.2mL/min

梯度：在1.0min內5%至95% B

方法LCMSA022：

柱：SunFire C18(3 x 30mm，2.5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.TFA(0.01%)

B：含有TFA(0.01%)的ACN

流速：1.5ml/min

梯度：在1.5min內5%至95% B

方法LCMSA027：

柱：Chromolith快速梯度RP-18e(50 x 3mm)

柱溫：35℃

洗脫液：A：aq.TFA(0.01%)

B：含有TFA(0.01%)的ACN

流速：1.5ml/min

梯度：在0.8min內5%至100% B，隨後100% B持續1.0min

方法LCMSA042：

柱：Phenomenex C18(3.0 x 30mm，5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速：1.5ml/min

梯度：梯度：1.5min內5%至95% B，隨後95% B持續0.7min

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-鹼性：

柱：ACQUITY UPLC® BEH C18(2.1 x 30mm，1.7μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：水+NH₄OH(5mM)

B：ACN+NH₄OH(5mM)

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內2%至98% B

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-酸性：

柱：ACQUITY UPLC® BEH C18(2.1 x 30mm，1.7μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：水+0.1% HCOOH

B：ACN+0.1% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內2%至98% B

方法LCMS_IJ1：

柱：CORTECS^TM C18(2.1 x 50mm，2.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：ACN+0.04% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內5%至98% B

方法LCMS_JL1：

柱：XBRIDGE® BEH^TM C18(2.1 x 50mm，2.5μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+5mM NH₄OH

B：ACN+5mM NH₄OH

流速：1.0ml/min

梯度：9.4min內2%至98% B

方法LCMS_JL2：

柱：CORTECS^TM C18(2.1 x 50mm，2.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：在1.7min內從1%至98% B(彎曲)

方法LCMS_JL5：

柱：ASCENTIS® Express C18(2.1 x 50mm，2.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+4.76% iPrOH+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：0.6ml/min

梯度：1.4min內1%至50% B；0.3min內50%至98% B

方法LCMS_MLG1：

柱：ACQUITY UPLC® BEH C18(2.1 x 50mm，1.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+4.76% iPrOH+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：0.6ml/min

梯度：1.7min內1%至98% B

方法LCMS_MLG2：

柱：CORTECS^TM C18(2.1 x 50mm，2.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+4.76% iPrOH+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內1%至50% B；0.3min內50%至98%

方法LCMS_MLG3：

柱：XBRIDGE® BEH^TM C18(2.1 x 50mm，2.5μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+5mM NH₄OH

B：ACN+5mM NH₄OH

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內2%至98% B

方法LCMS_MLG4：

柱：ACQUITY UPLC® BE C18(2.1 x 100mm，1.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+4.76% iPrOH+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：0.4ml/min

梯度：8.4min內1%至60% B；1.0min內60%至98%

方法LCMS_MLG5：

柱：ACQUITY UPLC® BEH C18(2.1 x 50mm，1.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：ACN+0.04% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內5%至98% B

方法LCMS_MLG7：

柱：CORTECS^TM C18(2.1 x 50mm，2.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+4.76% iPrOH+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：0.5min內1%至98% B；1.30min 98% B

方法LCMS_MLG8：

柱：ASCENTIS® Express C18(2.1 x 50mm，2.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+4.76% iPrOH+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內1%至50% B；0.3min內50%至98% B

方法LCMS_MLG9：

柱：ACQUITY UPLC® BEH C18(2.1 x 50mm，1.7μm)

柱溫：40℃

洗脫液：A：水+0.1% TFA

B：ACN

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內5%至98% B

方法LCMS_MLG10：

柱：CORTECS^TM C18(2.1 x 50mm，2.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+4.76% iPrOH+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：1.4min內0%至50% B；0.4min內50%至98% B；0.1min 98% B

方法LCMS_MLG-新-2：

柱：ACQUITY UPLC® BEH C18(2.1 x 50mm，1.7μm)

柱溫：80℃

洗脫液：A：水+4.76% iPrOH+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05% HCOOH

流速：1.0ml/min

梯度：1.7min內1%至98% B

方法LCMS_PL2：

柱：ACQUITY UPLC® HSS T3(2.1×50mm，1.8μm)

柱溫：60℃

洗脫液：A：水+0.05% HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：ACN+0.04% HCOOH

流速：1.0mL/min

梯度：1.4min內從1%至98% B(凹形)

方法LCMS WX2：

柱：Kinetex EVO C18(2.1 x 30mm，5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：水+0.0375% TFA

B：ACN+0.01875% TFA

流速：1.5ml/min

梯度：5%至95%(B，1.55min內)

方法LCMS WX3：

柱：Kinetex EVO C18(2.1 x 30mm，5μm)

柱溫：50℃

洗脫液：A：水+0.0375% TFA

B：ACN+0.01875% TFA

流速：1.5ml/min

梯度：0%至60%(B，1.55min內)

方法LCMS WX4：

柱：Kinetex EVO C18(2.1 x 30mm，5μm)

柱溫：40℃

洗脫液：A：水+0.025% NH₃

B：ACN

流速：1.5ml/min

梯度：5%至95%(B，1.55min內)

製備型層析方法：

在Biotage Isolera One系統上、或可替代地在CombiFlash Rf200 or Rf+系統上、或可替代地在Interchim Puriflash 4250系統上進行正相和逆相層析純化。使用Waters製備型SFC-100-MS系統(具有Waters 2998光電二極體陣列檢測器或Waters MS單四極檢測)，使用MeOH作為修飾劑，使用SFC進行分離。通常，背壓為120巴，流量為100g CO₂/min，以及柱溫為40℃。在Waters HPLC製備系統(具有Waters 2998光電二極體10陣列檢測器或Waters MS單四極杆檢測器)上、或可替代地在Gilson 281(PHG012)系統(具有在214nm和254雙UV波長檢測系統)上進行逆相HPLC純化。

手性製備型HPLC方法：

用鹼性修飾劑的方法：

儀器：Gilson 281(PHG012)

柱：Xtimate C18(21.2 x 250mm，10μm)

柱溫：RT

洗脫液：A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速：30ml/min

檢測：MS和/或UV @ 254nm，214nm

用酸性修飾劑的方法：

儀器：Gilson 281(PHG012)

柱：Xtimate C18(21.2 x 250mm，10μm)

柱溫：RT

洗脫液：A：aq.TFA(0.1%)

B：ACN

流速：30ml/min

檢測：MS和/或UV @ 254nm，214nm

用於固相萃取的材料：

根據製造商的通知，使用以下固相萃取(SPE)筒從不同的鹽生成相應的游離鹼：

PL-HCO3 MP SPE筒購自Agilent StratosPhere-參考：PL-HCO3 MP-樹脂，1.8mmol/g，100A，150-300μm，500mg，6ml。

ISOLUTE® SCX SPE筒購自BIOTAGE®-PART編號530-0200-D，2g，15ml。

實例1. 靶向連接酶黏合劑、連接基、連接基片段和靶向配位基中間體之合成

中間體1：

三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

步驟1：三級丁基4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

向1L圓底燒瓶中添加吡啶-4-醇(20g，210mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(57g，263mmol)、PPh₃(72g，275mmol)和THF(200ml)。將RM在0℃下攪拌並經60min滴加DEAD(48g，275mmol)。允許RM達到RT然後在RT下攪拌16h。將混合物濃縮，用EtOAc(1L)稀釋並在0℃下攪拌30min。在0℃下經30min滴加HCl在1,4-二

(100ml)中之溶液(4M)，並將混合物在0℃下攪拌2h。將混合物過濾，將固體用EtOAc(200ml)洗滌，將固體再溶解於水(1L)中，將水相用EtOAc(3 x 200mL)萃取並藉由添加NaOH(1M) 的水溶液將水相調節至pH=10。將混合物用EtOAc(3 x 1L)萃取並將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥，產生呈固體的標題化合物(32g)。

方法A：Rt=1.19min；[M+H]⁺=279。

步驟2：三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

向500ml高壓反應器中添加三級丁基4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(32g，115mmol)、Pd/C(10%，9.6g)、EtOH(300ml)和HOAc(30ml)。將混合物在H₂氣氛(60巴)下在80℃下攪拌24h。將混合物冷卻至RT並過濾。將濾液用DCM(1L)稀釋並將有機相用NaOH的水溶液(2M，2 x 200mL)、水(200mL)、鹽水(2 x 100ml)洗滌並經Na₂SO₄乾燥，產生呈固體的標題化合物(31g)。

方法B：Rt=1.96min；[M+H]⁺=285。

中間體2：

三級丁基4-(哌

-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯

步驟1：三級丁基4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向500ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(5g，23mmol)、DIEA(5.9g，46mmol)和DCM(150ml)。將RM在RT下攪拌10min，並經5min滴加MsCl(3g，27mmol)。將RM在RT下攪拌1h，添加到DCM(300ml)中，將有機相用水(3 x 100ml)洗滌，並經Na₂SO₄乾燥，產生呈固體的標題化合物(7g)。

方法C：Rt=1.74min；[M+Na]⁺=316。

步驟2：三級丁基4-(哌

-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯

向250ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(2g，6.8mmol)、哌

(860mg，10mmol)、KI(100mg，0.68mmol)、K₂CO₃(2.8g，20mmol)和ACN(120ml)。將RM在80℃下攪拌16h，過濾，將濾液濃縮並將殘餘物藉由Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上的逆相層析法(用NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至40%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物(410mg)。

方法B：Rt=1.74min；[M+H]⁺=284。

中間體3：

5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

步驟1：5-溴-3,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向250ml圓底燒瓶中添加5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺(4.42g，21.32mmol)、H₂SO₄(11.5ml，211mmol)和水(40ml)。在0℃下滴加NaNO₂(2.06g，29.9mmol)在水(3ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌過夜。分批添加NaNO₂(2.06g，29.9mmol)並將RM在RT下攪拌1h。將RM過濾，將固體用水洗滌並乾燥，產生呈固體的標題化合物(2.53g)。

方法D：Rt=0.66min；[M+H]⁺=202、204。

步驟2：5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圓底圓底燒瓶中添加5-溴-3,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.53mg，12.25mmol)、K₂CO₃(4274mg，30.6mmol)和THF(25ml)。滴加碘甲烷(0.860ml，13.47mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將RM過濾，將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(2.47g)。

方法D：Rt=0.75min；[M+H]⁺=216、218。

中間體4：

1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加5-溴-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.1g，10.39mmol)、BISPIN(3.7g，14.55mmol)、KOAc(2.04g，20.79mmol)和1,4-二

(50ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(380mg，0.520mmol)並將RM在90℃下攪拌5h。將RM冷卻至RT，經CELITE®過濾，濃縮並將殘餘物吸收進DCM和水的混合物中。將有機相經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用CHX中的EtOAc(從0%至63%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(2.69g)。

方法D：Rt=0.93min；[M+H]⁺=250。

中間體5：

4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向1L圓底燒瓶中添加4-溴-2,7-萘啶-1(2H)-酮(9g，40mmol)和DMF(200ml)，並將混合物在0℃下攪拌1h。添加固體NaH(在礦物油中的60%分散體，3.2g，80mmol)並將RM在0℃下攪拌30min。經5min滴加碘甲烷(17g，120mmol)，允許RM加溫至RT並在RT下繼續攪拌16h。將混合物添加到水(500ml)中並將水層用EtOAc(4 x 300mL)萃取，將合併的有機相用鹽水(200mL)洗滌並經Na₂SO₄乾燥，產生呈固體的標題化合物(7g)。

方法A：Rt=1.43min；[M+H]⁺=239、241。

中間體6：

4-溴-2,6-二甲氧基苯酚

在氬氣下，向100ml圓底燒瓶中添加2,6-二甲氧基苯酚(2g，12.97mmol)和CHCl₃(20ml)。添加EtOH(0.16ml，2.74mmol)和NaH(60%，在礦物油中，10.4mg，0.26mmol)並將混合物冷卻至-78℃。分批添加固體N-溴代琥珀醯亞胺(2.3g，12.92mmol)並將RM在-78℃下攪拌1h。除去冷卻浴，將RM在RT下攪拌30分鐘然後在65℃下冷卻5min。將RM冷卻至RT並濃縮。將殘餘物吸收進Et₂O中並過濾。將濾液濃縮並在庚烷中在85℃下重結晶，產生呈固體的標題化合物(1.14g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(s,1H),6.78(s,2H),3.76(s,6H)。

中間體7：

2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向500ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(8g，31.7mmol)、BISPIN(10g，39.4mmol)、dppf(527mg，0.950mmol)、KOAc(9.32g，95mmol)和1,4-二

(100ml)。添加固體PdCl₂(dppf)(695mg，0.950mmol)並將RM在90℃下攪拌過夜。將RM冷卻至RT，經CELITE®過濾並將固體用EtOAc洗滌。將合併的濾液用HCl(0.1N)的水溶液和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用CHX中的EtOAc(從5%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(7.42g)。

方法D：Rt=1.12min；[M+H]⁺=293。

中間體8：

4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.054g，4.21mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中間體4，1.0g，3.97mmol)、NaOAc的水溶液(2M，4.97ml，9.94mmol)和DMF(25ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(294mg，0.367mmol)並將RM在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將濾液濃縮並將殘餘物在DCM、MTBE和水的混合物中研磨並過濾。將固體用DCM、EtOAc洗滌並乾燥，產生呈固體的標題化合物(1.109g)。

方法D：Rt=0.84min；[M+H]⁺=288。

中間體9：

4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(1.31g，5.18mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中間體4，1.5g，4.94mmol)、NaOAc的水溶液(2M，6.17ml，12.34mmol)和DMF(15ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(365mg，0.494mmol)並將RM在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將濾液濃縮，將殘餘物吸收進EtOAc和水的混合物中並過濾，產生呈固體的標題化合物(599mg)。

方法D：Rt=0.73min；[M+H]⁺=288。

中間體10：

4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-甲氧基苯甲酸(500mg，2.164mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中間體4，516mg，2.051mmol)、NaOAc的水溶液(2M， 2.56ml，5.13mmol)和DMF(10ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(152mg，0.205mmol)並將RM在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將濾液濃縮並將殘餘物吸收進DCM和水的混合物中。將有機相分離並過濾，將濾液蒸發並將殘餘物藉由在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上的逆相層析法(用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(293mg)。

方法D：Rt=0.65min；[M+H]⁺=274。

中間體11：

2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向250ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，950mg，3.97mmol)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體7，1.4g，4.77mmol)、Na₂CO₃(1.3g，11.91mmol)、1,4-二

(10ml)、水(2.5ml)和PdCl₂(dppf)(145mg，0.2mmol)。將RM在100℃下攪拌16h。將混合物添加到EtOAc(200ml)中，將有機相用鹽水洗滌，濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EA(從0%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(960mg)。

方法A：Rt=1.26min；[M+H]⁺=325。

中間體12：

2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

步驟1：2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向250ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5g，20.4mmol)、BISPIN(6.2g，24.5mmol)、KOAc(6.0g，61.2mmol)、1,4-二

(50ml)和PdCl₂(dppf)(732mg，1mmol)，並將RM在90℃下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至15%)洗脫)進行純化，產生呈黃色固體的標題化合物(4.7g)。

方法A：Rt=1.76min；[M+H]⁺ 293。

步驟2：2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向500ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，7.5g，31.4mmol)、2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(13.7g，47.1mmol)、Na₂CO₃(10g，94.2mmol)、1,4-二

(160ml)、水(40ml)和PdCl₂(dppf)(1.15g，1.57mmol)。將RM在100℃下攪拌2h。將混合物添加到水(100mL)中，用DCM(3 x 200mL)萃取，將合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物在冷MTBE中研磨，將混合物過濾並將固體乾燥，產生呈固體的標題化合物(7.2g)。

方法F：Rt=1.62min；[M+H]⁺=325。

中間體13：

3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙醛

步驟1：甲基(E)-3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)丙烯酸酯

向250ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(3g，12.24mmol)、THF(100ml)和NaH(在礦物油中的60%分散體，2g，48.97mmol)。將RM在RT下攪拌30min並冷卻至0℃。添加甲基2-(二甲氧基磷醯基)乙酸酯在 THF(20ml)中之溶液，並允許RM達到RT並繼續攪拌16h。將混合物再次冷卻至0℃並添加NH₄Cl之飽和水溶液。將混合物用EtOAc(2 x 50ml)萃取，將合併的有機相濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(3.3g)。

方法G：Rt=2.06min；[M+H]⁺=301。

步驟2：甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加甲基(E)-3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(1.5g，4.98mmol)、BISPIN(1.52g，5.98mmol)、KOAc(1.47g，14.94mmol)、PdCl₂(dppf)(37mg，0.05mmol)和1,4-二

(40ml)。將RM在90℃下攪拌16h。將混合物過濾，將固體用EtOAc(50ml)洗滌並將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至15%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1.38g)。

方法G：Rt=2.15min；[M+H]⁺=349。

步驟3：甲基3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯(1.3g，3.74mmol)、Pd/C(10%， 200mg)和MeOH(30ml)。將RM在H₂氣氛(1巴)下在50℃下攪拌2h，過濾並將濾液濃縮，產生呈固體的標題化合物(1.2g)。

方法G：Rt=2.12min；[M+H]⁺=351。

步驟4：(4-(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸

向50ml圓底燒瓶中添加甲基3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙酸酯(1.2g，3.43mmol)和THF(30ml)。將RM冷卻至0℃並分批添加LiAlH₄(390mg，10.28mmol)。將RM在RT下攪拌6h，冷卻至0℃並小心地添加水。將RM用EtOAc(2 x 50ml)萃取並將合併的有機相濃縮，產生呈固體的標題化合物(750mg)。

方法G：Rt=1.97min；[M+H]⁺=241。

步驟5：4-(4-(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加(4-(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(650mg，2.71mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，647mg，2.71mmol)、Na₂CO₃(720mg，6.77mmol)、PdCl₂(dppf)(99mg，0.14mmol)、1,4-二

(15ml)和水(3ml)。將RM在80℃下攪拌16h，過濾，將固體用EtOAc(200ml)洗滌，將合併的有機相經MgSO₄乾燥並濃縮，產生呈固體的標題化合物(650mg)，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法G：Rt=1.64min；[M+H]⁺=355。

步驟6：3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙醛

向25ml圓底燒瓶中添加4-(4-(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(300mg，0.85mmol)、IBX(476mg，1.7mmol)和DMSO(5ml)。將RM在50℃下攪拌4h。添加NaCl之飽和水溶液(80ml)並將水相用EtOAc(3 x 50ml)萃取，將合併的有機相濃縮，產生呈固體的標題化合物(270mg)，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法G：Rt=1.73min；[M+H]⁺=353。

中間體14：

2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛

步驟1：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向250ml圓底燒瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(3.08g，9mmol)、t-BuOK(1.34g，12mmol)和THF(70ml)。將RM在0℃下攪拌30min，添加固體2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，972mg，3mmol)，並將RM在0℃下攪拌5h，然後濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1g)。

方法E：Rt=1.47min；[M+H]⁺=353。

步驟2：2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛

向50ml圓底燒瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(500mg，1.42mmol)、HCl的水溶液(2M，3ml，6mmol)和丙酮(15ml)。將RM在65℃下攪拌5h，濃縮並將殘餘物藉由層析法(Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(420mg)。

方法E：Rt=1.44min；[M+H]⁺=339。

中間體15：

2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛

步驟1：4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向100ml圓底燒瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(648mg，2mmol)和THF(15ml)，將混合物冷卻至0℃並添加固體t-BuOK(900mg，8mmol)。將RM在0℃下攪拌30min，分批添加固體2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，648mg，2mmol)，並將RM在70℃下攪拌16h。將溶劑除去，將殘餘物添加到水(50mL)中，將混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取，將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至35%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1.3g)。

方法G：Rt=1.82min；[M+H]⁺=353。

步驟2：2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛

向100ml圓底燒瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.05g，3mmol)和丙酮(30ml)。將混合物在RT下攪拌5min，添加HCl的水溶液(2M，4ml)並將RM在60℃下攪拌4h。將溶劑除去並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm) 上，用NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(520mg)。

方法B：Rt=1.36min；[M+H]⁺=339。

中間體16：

三級丁基4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向500ml圓底燒瓶中添加2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(6g，23.99mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(5.5g，26.80mmol)、PPh₃(7g，26.70mmol)和THF(120ml)。緩慢添加DIAD(5.6ml，28.80mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋並添加NaHCO₃之飽和水溶液。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用CHX中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(9.1g)。

方法D：Rt=1.41min；[M+H]⁺=434。

中間體17：

三級丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

步驟1：三級丁基4-(4-溴-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯酚(中間體6，406mg，1.481mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(335mg，1.629mmol)、PPh₃(466mg，1.777mmol)和THF(8ml)。緩慢添加DIAD(0.345ml，1.777mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將RM用EtOAc稀釋並添加到NaHCO₃之飽和水溶液中。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用CHX中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(506mg)。

方法D：Rt=1.35min；[M-tBu+H]⁺=360、362。

步驟2：三級丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(4-溴-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(500mg，1.165mmol)、BISPIN(414mg，1.631mmol)、KOAc(229mg，2.330mmol)和1,4-二

(10ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(43mg，0.059mmol)並將RM在90℃下攪拌6h。將混合物過濾，將濾液的溶劑除去並將殘餘物藉由矽膠層析法(用CHX中的EtOAc(從0%至25%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(407mg)。

方法D：Rt=1.43min；[M+H]⁺=464。

中間體18：

三級丁基4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

步驟1：三級丁基4-((4-溴-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯酚(中間體6，293mg，1.157mmol)、三級丁基4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(280mg，1.272mmol)、PPh₃(364mg，1.388mmol)和THF(7ml)。緩慢添加DIAD(0.270ml，1.388mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將RM用EtOAc稀釋並添加NaHCO₃之飽和水溶液。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用CHX中的EtOAc(從0%至15%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(431mg)。

方法D：Rt=1.42min；[M-tBu+H]⁺=374、376。

步驟2：三級丁基4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-溴-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(420mg，0.947mmol)、BISPIN(361mg，1.420mmol)、KOAc(279mg，2.84mmol)和DME(8ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(35mg，0.047mmol)並將RM在100℃下攪拌20h。將RM冷卻至RT，經CELITE®過濾並將固體用EtOAc洗滌。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用CHX中的EtOAc(從0%至35%)洗脫))進行純化，產生呈固體的標題化合物(382mg)。

方法D：Rt=1.49min；[M+H]⁺=478。

中間體19：

5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

步驟1：2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向25ml圓底燒瓶中添加(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)硼酸(300mg，1.634mmol)、5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中間體3，300mg，1.388mmol)、NaOAc的水溶液(2M，2.083ml，4.17mmol)和DMF(7.5ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(103mg，0.139mmol)並將RM在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將濾液濃縮並將殘餘物通過逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(300mg)。

方法D：Rt=0.84min；[M+H]⁺=272。

步驟2：三級丁基4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌

-1-甲酸酯

向10ml圓底燒瓶中添加三級丁基哌

-1-甲酸酯(283mg，1.517mmol)、HOAc(0.059ml，1.029mmol)、NaOAc(124mg，1.517mmol)和DCM(10ml)。將RM在0℃下攪拌10min，添加2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛(294mg，1.084mmol)並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH(OAc)₃(111mg，0.552mmol)並繼續攪拌RM過夜。添加固體NaBH(OAc)₃(459mg，2.167mmol)並在RT下繼續攪拌過夜。將混合物濃縮，產生含有標題化合物的固體殘餘物(498mg)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.72min；[M+H]⁺=442。

步驟3：5-(3-甲氧基-4-(哌

-1-基甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌

-1-甲酸酯(1.084mmol)、TFA(1ml，12.98 mmol)和DCM(4ml)。將RM在RT下攪拌2h，然後濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(620mg)。

方法D：Rt=0.49min；[M+H]⁺=342。

步驟4：三級丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圓底燒瓶中添加5-(3-甲氧基-4-(哌

-1-基甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮TFA鹽(620mg，1.089mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(279mg，1.306mmol)、TEA(0.500ml，3.59mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(2.5ml，1.250mmol)(0.5M)和MeOH(6ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(75mg，1.198mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮，產生含有標題化合物的固體殘餘物(587mg)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.80min；[M+H]⁺=539。

步驟5：5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向10ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.089mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(6ml)。將RM在RT下攪拌1h，然後濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(867mg)。

方法D：Rt=0.42min；[M+H]⁺=439。

中間體20：

4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：三級丁基4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向250ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，2.3g，7.02mmol)、三級丁基4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體16，3.5g，8.08mmol)、K₂CO₃(3.0g，21.71mmol)、ACN(40ml)和水(10ml)。添加固體PdCl₂(dppf)(500mg，0.683mmol)並將RM在100℃下攪拌2.5h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將濾液用Et₂O稀釋並將所得混合物過濾，產生呈固體的標題化合物(3.4g)。

方法D：Rt=1.06min；[M+H]⁺=466。

步驟2：4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.0g，1.89mmol)、TFA(5 ml，64.9mmol)和DCM(5ml)。將RM在RT下攪拌1h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(379mg)。

方法D：Rt=0.50min；[M+H]⁺=366。

步驟3：三級丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圓底燒瓶中添加4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(121mg，0.161mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(42mg，0.197mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.350ml，0.175mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。將RM在RT下攪拌7h，然後添加固體NaBH₃CN(11mg，0.175mmol)。將RM在RT下攪拌4天，然後濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(130mg)。

方法D：Rt=0.77min；[M+H]⁺=563。

步驟4：4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯TFA鹽(130mg，0.164mmol)、TFA(0.5ml，6.49mmol)和DCM(2ml)。將RM在RT下攪拌1h，然後濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(64mg)。

方法D：Rt=0.50min；[M+H]⁺=463。

中間體21：

4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：三級丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體17，398mg，0.773mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，253mg，0.773mmol)、K₂CO₃(321mg，2.319mmol)、ACN(6ml)和水(1.5ml)。添加固體PdCl₂(dppf)(56mg，0.077mmol)並將RM在100℃下攪拌1.5h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將濾液濃縮並將殘餘物在Et₂O中研磨。將混合物過濾並將固體乾燥，產生呈固體的標題化合物(400mg)，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=1.08min；[M+H]⁺=496。

步驟2：4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(400mg，0.767mmol)、TFA(2ml，26.0mmol)和DCM(1ml)。將RM在RT下攪拌1h，然後濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(213mg)。

方法D：Rt=0.53min；[M+H]⁺=396。

步驟3：三級丁基4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圓底燒瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(100mg，0.194mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(50mg，0.234mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.450ml，0.225mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。將RM在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(14mg，0.223mmol)並將RM在RT下攪拌2天。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(145mg)。

方法D：Rt=0.81min；[M+H]⁺=577。

步驟4：4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯TFA鹽(141mg，0.190mmol)、TFA(0.500ml，6.49mmol)和DCM(1ml)。將RM在RT下攪拌1h，然後將混合物濃縮並將殘餘物溶解於水和ACN的混合物中並冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(130mg)。

方法D：Rt=0.42min；[M+H]⁺=493。

中間體22：

3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸

步驟1：3-((2-羧基乙基)胺基)苯甲酸

向500ml圓底燒瓶中添加3-胺基苯甲酸(10g，72.92mmol)、丙烯酸(6.83g，94.79mmol)和甲苯(200ml)。將RM在120℃下攪拌48h，過濾，將固體用甲苯(2 x 2ml)洗滌並乾燥以得到呈固體的標題化合物(14g)。

方法A：Rt=1.20min；[M+H]⁺=210。

步驟2：3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸

向50ml圓底燒瓶中添加3-((2-羧基乙基)胺基)苯甲酸(2g，9.56mmol)、尿素(1.72g，28.68mmol)和HOAc(25ml)。將RM在120℃下攪拌16h。將混合物濃縮，添加水(20ml)，冷卻至0℃，過濾並將固體用冷水(2 x 5ml)洗滌並乾燥。將固體分散在DMF(10ml)中，將混合物在RT下攪拌2h，過濾並將固體用冷水(2 x 5ml)洗滌並乾燥以得到呈固體的標題化合物(800mg)。

方法A：Rt=1.13min；[M+H]⁺=235。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 13.12(s,1H),10.46(s,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),3.84(t,J=6.6Hz,2H),2.73(t,J=6.6Hz,2H)。

中間體23：

3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸

步驟1：3-((2-羧基乙基)胺基)-4-甲基苯甲酸

向500ml圓底燒瓶中添加3-胺基-4-甲基苯甲酸(50g，331mmol)、丙烯酸(95g，1320mmol)和甲苯(100ml)。將RM在100℃下攪拌2h，濃縮並不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法E：Rt=1.36min；[M+H]⁺=224。

步驟2：3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸

向1L圓底燒瓶中添加3-((2-羧基乙基)胺基)-4-甲基苯甲酸(62g，278mmol)、尿素(100g，1670mmol)和乙酸(500ml)。將RM在120℃下攪拌18h，冷卻至RT並添加到碎冰(800g)中。添加HCl的水溶液(1M，400ml)，將混合物在RT下攪拌2h，過濾並將固體用冷ACN(500ml)洗滌，產生呈固體的標題(62g)。

方法E：Rt=1.24min；[M+H]⁺=249。

中間體24：

4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸

步驟1：3-((2-氯-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)丙酸

向250ml圓底燒瓶中添加甲基3-胺基-4-氯苯甲酸酯(20g，108mmol)和丙烯酸(31g，432mmol)。將RM在100℃下攪拌16h，添加到水(50ml)中並用EtOAc(500ml)萃取。將有機相用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌並經Na₂SO₄乾燥，產生呈固體的標題化合物(35g)。

方法H：Rt=1.21min；[M+H]⁺=258。

步驟2：甲基4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯

向1L圓底燒瓶中添加3-((2-氯-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)丙酸(35g，108mmol)、尿素(54.4g，756mmol)和乙酸(300ml)。將RM在110℃下攪拌18h，添加到水(200ml)中並用EtOAc(2 x 200ml)萃取。將合併的有機相用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌並經Na₂SO₄乾燥。將MTBE(60mL)添加至殘餘物中，將混合物過濾並將固體用冷MTBE(50mL)洗滌，產生呈固體的標題化合物(9.6g)。

方法H：Rt=1.46min；[M+H]⁺=283。

步驟3：4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸

向100ml圓底燒瓶中添加甲基4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯(5.80g，18.35mmol)、HCl的水溶液(6M，30ml)和1,4-二

(20ml)。將RM在90℃下攪拌66h。將混合物濃縮，用MTBE(10ml)稀釋，過濾並將固體用冷MTBE(5ml)、HCl的水溶液(0.01M，5ml)、冷ACN(5ml)洗滌並乾燥以得到呈固體的標題化合物(4.90g)。

方法E：Rt=1.30min；[M+H]⁺=269。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 13.34(s,1H),10.52(s,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),3.82-3.73(m,1H),3.66-3.58(m,1H),2.84-2.67(m,2H)。

中間體25：

3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸

步驟1：3-((2-羧基乙基)胺基)-4-甲氧基苯甲酸

向250ml圓底燒瓶中添加3-胺基-4-甲氧基苯甲酸(35g，209mmol)、丙烯酸(60g，836mmol)和甲苯(130ml)。將RM在100℃下攪拌16h。添加MTBE(50ml)並將混合物在0℃下攪拌30min，過濾並將固體用PE洗滌，產生呈固體的標題化合物(46g)。

方法E：Rt=1.31min；[M+H]⁺=240。

步驟2：3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸

向1L圓底燒瓶中添加3-((2-羧基乙基)胺基)-4-甲氧基苯甲酸(46g，192mmol)、尿素(92g，1533mmol)和乙酸(230ml)。將RM在120℃下攪拌18h，冷卻至RT，添加到HCl的水溶液(0.5M，800ml)中並將混合物在RT下攪拌1h。將混合物過濾並將固體用冷水(500ml)洗滌，產生呈固體的標題化合物(36.2g)。

方法E：Rt=1.23min；[M+H]⁺=265。

中間體26：

全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯

向2L圓底燒瓶中添加3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，50g，189mmol)、全氟苯基2,2,2-三氟乙酸酯(63.5g，227mmol)和DMF(125ml)。將RM在0℃下攪拌10min，經30min滴加DIEA (80ml，450mmol)，允許RM達到RT並繼續攪拌另外的2h。將混合物添加到EtOAc(1L)中，將有機相用鹽水(5 x 125ml)洗滌，並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EA(從0%至70%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(68.78g)。

方法H：Rt=2.01min；[M+H]⁺=431。

中間體27：

1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向100ml圓底燒瓶中添加3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體22，247mg，1.05mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，300mg，1.05mmol)、TEA(0.6ml，4.2mmol)、HATU(478mg，1.26mmol)和DMF(10ml)。將RM在RT下攪拌1h，然後添加EtOAc(60ml)並將有機相用鹽水(3 x 20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將含有標題化合物的固體殘餘物(0.5g)不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法I：Rt=1.65min；[M+Na]⁺=523。

步驟2：1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(500mg，0.89mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(10ml)(4M)和DCM(20ml)，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物濃縮至乾燥，產生呈對應的鹽酸鹽的標題化合物(550mg)，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法J：Rt=0.76min；[M+H]⁺=401。

中間體28：

1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(849mg，2.233mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，500mg，1.861mmol)、DIPEA(1ml，5.73mmol)和DMF(10ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加固體三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，529mg，1.861mmol)並將RM在RT下攪拌1.5h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1.07g)。

方法D：Rt=0.98min；[M+H]⁺=535。

步驟2：1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.07g，1.820mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(9ml)(4M)和1,4-二

(9ml)。將RM在RT下攪拌3h，將溶劑除去，將殘餘物再溶解於水和ACN的混合物中並冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(884mg)。

方法D：Rt=0.47min；[M+H]⁺=435。

中間體29：

1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(691mg，1.817mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，400mg，1.514mmol)、DIPEA(0.800ml，4.58mmol)和DMF(10ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，431mg，1.514mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物直接藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(686mg)。

方法D：Rt=0.92min；[M+H]⁺=531。

步驟2：1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(680mg，1.282mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(8ml)(4M)和1,4-二

(8ml)。將RM在RT下攪拌3h，濃縮，將殘餘物在水和ACN中稀釋並冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(655mg)。

方法K：Rt=0.80min；[M+H]⁺=431。

中間體30：

1-(4-(2-側氧基-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：甲基2-(4-((三級丁氧羰基)胺基)苯氧基)乙酸酯

向250ml圓底燒瓶中添加三級丁基(4-羥基苯基)胺基甲酸酯(7g，31.8mmol)、Cs₂CO₃(11.4g，35.0mmol)、KI(5mg，0.301mmol)和丙酮(75ml)。添加溴乙酸甲酯並將RM在70℃下攪拌4h。將RM冷卻至RT，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，用NaHCO₃之飽和水溶液洗滌，經MgSO₄乾燥並蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至25%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(8.83g)。

方法D：Rt=0.97min；[M+H]⁺=282。

步驟2：甲基2-(4-胺基苯氧基)乙酸酯

向100ml圓底燒瓶中添加甲基2-(4-((三級丁氧羰基)胺基)苯氧基)乙酸酯(8.83g，31.4mmol)、TFA(30ml，389mmol)和1,4-二

(30ml)。將RM在RT下攪拌18h並濃縮。將殘餘物用DCM稀釋，將有機相用NaHCO₃之飽和水溶液洗滌並經MgSO₄乾燥，產生呈油狀物的標題化合物(5.35g)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.37min；[M+H]⁺=182。

步驟3：3,3'-((4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸

向100ml圓底燒瓶中添加甲基2-(4-胺基苯氧基)乙酸酯(5.35g，25.7mmol)、丙烯酸(11ml，160mmol)和水(5ml)。將RM在70℃下攪拌1.5h。將RM冷卻至RT，吸附在ISOLUTE®上並藉由矽膠層析法(用在DCM中的DCM和iPrOH(從0%至50%)的混合物(4：1)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(8.24g)。

方法D：Rt=0.47min；[M+H]⁺=326。

步驟4：2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸

向250ml圓底燒瓶中添加3,3'-((4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸(8.24g，25.09mmol)、尿素(2.26g，37.6mmol)和HOAc(60ml)。將RM在120℃下攪拌過夜，添加HCl的水溶液(4M，80ml)並將RM在120℃下攪拌45min。將RM冷卻至0℃並過濾，產生呈固體的標題化合物(4.93g)。

方法D：Rt=0.75min；[M+H]⁺=265。

步驟5：三級丁基4-((1-(2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，538mg，1.892mmol)、2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(500mg，1.892mmol)、HATU(863mg，2.271mmol)、TEA(0.800ml，5.74mmol)和DMF(8ml)。將RM在RT下攪拌6h。將混合物用EtOAc和水稀釋，並將水層用EtOAc萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌並經MgSO₄乾燥，產生呈固體的標題化合物(795mg)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.90min；[M+H]⁺=531。

步驟6：1-(4-(2-側氧基-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(795mg，1.423mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(10ml，40.0mmol)(4M)、MeOH(5ml) 和DCM(5ml)。將RM在RT下攪拌1h，濃縮，用水稀釋並冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(785mg)。

方法D：Rt=0.43min；[M+H]⁺=431。

中間體31：

5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

步驟1：5-溴-3,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向500ml圓底燒瓶中添加5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺(10g，49.7mmol)、水(322ml)和濃H₂SO₄(27.7ml)。將RM在0℃下攪拌5min，添加固體NaNO₂(4.12g，59.7mmol)並允許RM加溫至RT並在RT下繼續攪拌4h。將混合物過濾並將固體用水(20ml)洗滌並乾燥，產生呈固體的標題化合物(9.0g)。

方法E：Rt=1.45min；[M+H]⁺=202、204。

步驟2：5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向100ml圓底燒瓶中添加5-溴-3,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.5g，12.4mmol)和DMF(15ml)。將混合物冷卻至0℃，分批添加固體NaH(在礦物油中的60%分散體，595mg，14.8mmol)並繼續攪拌5min。經5min滴加碘丙烷(3.15g，22mmol)，將RM在RT下攪拌16h，然後添加到冷水(50ml)中。將混合物用EtOAc(3 x 20ml)萃取，將合併的有機相用鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從5%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(2.22g)。

方法E：Rt=1.76min；[M+H]⁺=244、246。

中間體32：

4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向500ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,7-萘啶-1(2H)-酮(4g，17.24mmol)和DMF(100ml)。將混合物冷卻至0℃並分批添加固體NaH(60%，在礦物油中，1g，25.00mmol)並將混合物在0℃下攪拌30min。緩慢添加碘丁烷(3ml，33.80mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。添加水，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌並經MgSO₄乾燥，產生呈固體的標題化合物(5.5g)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.97min；[M+H]⁺=281、283。

中間體33：

4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5.00g，19.38mmol)、BISPIN(8.12g，32.00mmol)、KOAc(5.71mg，58.10mmol)和1,4-二

(50ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(475mg，0.581mmol)並將RM在100℃下攪拌18h。允許RM冷卻至RT，經CELITE®過濾並將固體用EtOAc洗滌。將濾液用HCl的水溶液(0.1M)和鹽水洗滌，將有機相經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(5.52g)。

方法M：Rt=0.74min；[M+H]⁺=211。

步驟2：4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(625mg，2.054mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，500mg，1.369mmol)、Na₂CO₃(435mg，4.11mmol)、水(2ml)和1,4-二

(8ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(51mg，0.069mmol)並將RM在100℃下攪拌1h。允許RM冷卻至RT，經CELITE®過濾，將濾液用水稀釋並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫，然後用在EtOAc中的MeOH(從0%至10%))進行純化，產生呈固體的標題化合物(498mg)。

方法M：Rt=0.96min；[M+H]⁺=367。

中間體34：

三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

步驟1：5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯

向100ml圓底燒瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(21g，20.5mmol)、t-BuOK(9.2g，82mmol)和THF(100ml)。將RM在0℃下攪拌30min，並添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(5g，20.5mmol)。將RM在0℃下攪拌1h，然後在70℃下攪拌16h。將混合物添加到水(100ml)中，用EtOAc(2 x 100ml)萃取，將合併的有機相用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從20%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(2.3g)。

方法H：Rt=2.11min；[M+H]⁺=273、275。

步驟2：2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛

向250ml圓底燒瓶中添加5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(2.3g，8.46mmol)、丙酮(40ml)和HCl的水溶液(2M，4ml)。將RM在65℃下攪拌3h然後濃縮以得到呈油狀物的標題化合物(2.3g)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法H：Rt=2.08min；[M+H]⁺=259、261。

步驟3：三級丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向250ml圓底燒瓶中添加2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(2.3g，8.88mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，3.26g，10.65mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(12ml，12mmol)(1M)和DMSO(30ml)。將RM在RT下攪拌1h，並添加固體NaBH₃CN(1.12g，17.76mmol)。將RM在 RT下攪拌16h，將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈白色固體的標題化合物(2.1g)。

方法A：Rt=1.39min；[M+H]⁺=527、529。

步驟4：三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向100ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(2.1g，4mmol)、BISPIN(1.32g，5.2mmol)、K₂CO₃(1.38g，10mmol)、1,4-二

(20ml)和PdCl₂(dppf)(146mg，0.2mmol)。將RM在N₂氣氛下在100℃下攪拌16h。添加水(50ml)，將混合物用EtOAc(2 x 75ml)萃取，將合併的有機相用鹽水(2 x 30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈白色固體的標題化合物(1.1g)。

方法A：Rt=1.16min；[M+H]⁺=575。

中間體35：

2-丁基-4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶

向100ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體16，5.48g，11.50mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(15ml)(4M)和MeOH(25ml)。將RM在RT下攪拌2h並濃縮。將殘餘物吸收進冷Et₂O中，並將混合物過濾，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(4.33g)。

方法D：Rt=0.77min；[M+H]⁺=334。

步驟2：三級丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向100ml圓底燒瓶中添加4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(1.0g，2.46mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(577mg，2.71mmol)、TEA(1ml，7.17mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(5ml，2.5mmol)(0.5M)和MeOH(15ml)。將RM在RT下攪拌4h。添加固體NaBH₃CN(170mg，2.71mmol)並將RM在RT下攪拌20h。將溶劑除去並將固體不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=1.01min；[M+H]⁺=531。

步驟3：4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶

向100ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(2.46mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(3ml)(4M)和MeOH(15ml)。將RM在RT下攪拌4h，將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(695mg)。

方法D：Rt=0.65min；[M+H]⁺=431。

步驟4：2-丁基-4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氬氣氣氛下，向25ml圓底燒瓶中添加4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶TFA鹽(242mg，0.367mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，125mg，0.333mmol)、Na₂CO₃(177mg，1.667mmol)、1,4-二

(2ml)和水(0.5ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(25mg，0.034mmol)並將RM在100℃下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(251mg)。

方法D：Rt=0.59min；[M+H]⁺=505。

中間體36：

2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：三級丁基4-((4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向25ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，110mg，0.293mmol)、三級丁基4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體18，140mg，0.293mmol)、Na₂CO₃(93mg，0.880mmol)、1,4-二

(2ml)和水(1ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(22mg，0.030mmol)並將RM在100℃下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(123mg)。

方法D：Rt=1.36min；[M+H]⁺=552。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(118mg，0.214mmol)、TFA(0.5ml，6.49mmol)和DCM(2ml)。將RM在RT下攪拌1h並將溶劑除去，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(141mg)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.74min；[M+H]⁺=452。

步驟3：三級丁基4-((4-((4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圓底燒瓶中添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(121mg，0.214mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(55mg，0.257mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.450ml，0.225mmol)(0.5M)和MeOH(2ml)。將RM在RT下攪拌7h並添加固體NaBH₃CN(14mg，0.223mmol)。將RM在RT下攪拌2天，將溶劑除去並將殘餘物不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.96min；[M+H]⁺=649。

步驟4：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-((4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.214mmol)、TFA(0.5ml，6.49mmol)和DCM(2ml)。將RM在RT下攪拌1h，將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(180mg)。

方法D：Rt=0.63min；[M+H]⁺=549。

中間體37：

2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向25ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，150mg，0.400mmol)、三級丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體17，256mg，0.480mmol)、Na₂CO₃(127mg，1.200mmol)、1,4-二

(4ml)和水(1ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(30mg，0.041mmol)並將RM在100℃下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g) 上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(215mg)。

方法D：Rt=1.31min；[M+H]⁺=538。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(215mg，0.380mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(2ml)。將RM在RT下攪拌1h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(216mg)。

方法D：Rt=0.72min；[M+H]⁺=438。

步驟3：三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圓底燒瓶中添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(210mg，0.380mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.469mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.800ml，0.400mmol)(0.5M)和MeOH(4ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(25mg，0.398mmol)並將RM在RT下攪拌20h。將溶劑除去並將含有標題化合物的殘餘物不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.96min；[M+H]⁺=635。

步驟4：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.380mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(2ml)。將RM在RT下攪拌1h，將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(259mg)。

方法D：Rt=0.61min；[M+H]⁺=535。

中間體38：

全氟苯基4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，500mg，1.89mmol)、全氟苯基2,2,2-三氟乙酸酯(1.32g，4.73mmol)和DMF(5ml)。將RM在0℃下攪拌10min，經5min滴加DIEA(975mg，7.56mmol)並將RM在RT下攪拌2h。將混合物添加到EtOAc(100ml)中，將有機相用水(2 x 50ml)和鹽水(50ml)洗滌並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(750mg)。

方法H：Rt=2.04min；[M+H]⁺=435。

中間體39：2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛

步驟1：3-(胺基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Int 39-2)

向1L圓底燒瓶中添加2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(Int 39-1，12g，100mmol)、雷尼鎳(3g)、NH₃在MeOH中之溶液(100mL)(7M)和MeOH(150mL)。將RM在H₂的氣氛下(1大氣壓)在RT下攪拌48h，過濾，並將濾液濃縮以提供呈黃色油狀物的Int 39-2(13.5g)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS方法C：Rt=0.48min；[M+H]⁺=125。

步驟2： 三級丁基((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸酯(Int 39-3)

向1L圓底燒瓶中添加3-(胺基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Int 39-2，13.5g，100mmol)、DIEA(25.8g，200mmol)、MeOH(200mL)、DCM(300mL)、和二碳酸二三級丁酯(21.8g，100mmol)。將RM在RT下攪拌16h，濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的0%至8% MeOH洗脫)進行純化，以得到呈油狀物的標題化合物Int 39-3(10.0g)。LC-MS方法B：Rt=1.61min；[M+H]⁺=225。

步驟3：三級丁基((1-烯丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸酯(Int 39-4)

向250mL圓底燒瓶中添加三級丁基((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸酯(Int 39-3，10.0g，45mmol)、K₂CO₃(12.4g，90mmol)、DMF(80mL)、和3-溴丙-1-烯(8.1g，67mmol)。將RM在RT下攪拌16h，過濾，並將濾液添加到水(500mL)中。將混合物用EtOAc(4 x 300mL)萃取並將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮以提供呈油狀物的標題化合物Int 39-4(14.0g)。LC-MS方法B：Rt=1.78min；[M+H]⁺=265。

步驟4：1-烯丙基-3-(胺基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Int 39-5)

向1L圓底燒瓶中添加三級丁基((1-烯丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸酯(Int 39-4，14.0g)、DCM(300mL)和HCl在1,4-二

中之溶液(50mL)(4M)。將RM在RT下攪拌16h，將溶劑除去並將所得殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.碳酸氫銨(0.1%)中的5%至40%ACN洗脫)進行純化以提供呈油狀物的標題化合物Int 39-5(7.2g)。LC-MS方法B：Rt=1.14min；[M+H]⁺=165。

步驟5：3-(((1-烯丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基)丙酸(Int 39-6)

向250mL圓底燒瓶中添加1-烯丙基-3-(胺基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Int 39-5，3.28g，20mmol)、丙烯酸(4.32g，60mmol)、和甲苯(100mL)。將RM在100℃下攪拌18h，濃縮，並將粗材料Int 39-6不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS方法O：Rt=0.34min；[M+H]⁺=237。

步驟6：1-((1-烯丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Int 39-7)

向250mL圓底燒瓶中添加3-(((1-烯丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基)丙酸(粗製Int 39-6，8g)，尿素(3.6g，60mmol)、和乙酸(40mL)。將RM在120℃下攪拌18h，濃縮，並將粗製殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.碳酸氫銨(0.1%)中的5%至50% ACN)洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物Int 39-7(3.4g)。LC-MS方法B：Rt=1.40min；[M+H]⁺=262。

步驟7：2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39)

向250mL圓底燒瓶中添加1-((1-烯丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Int 39-7，3.9g，15mmol)、THF(120mL)、和OsO₄(4%)在水(8mL)中的溶液。將RM在氮氣氣氛下在RT下攪拌45min。然後添加固體NaIO₄(9.6g，45mmol)，並將RM在氮氣氣氛下在RT下攪拌16h。將混合物過濾，將溶劑除去，並將所得殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.碳酸氫銨(0.1%)中的0%至30%ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物中間體39(3.6g)。LC-MS方法P：Rt=0.42min；[M+H]⁺=264。

中間體40：1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1： 三級丁基4-(1-(2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 40-1)

向250mL圓底燒瓶中添加2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，3.6g，13.6mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，3.86g，13.6mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(20.4mL，20.4mmol)(1M)、和DMSO(40mL)。將RM在RT下攪拌2h並然後添加固體NaBH₃CN(2.57g，40.8mmol)和MeOH(8mL)。將RM在RT下攪拌16h，濃縮，並藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中的5%至60% ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物Int 40-1(2.8g)。LC-MS方法C：Rt=1.81min；[M+H]⁺=532。

步驟2：1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體40)

向250mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-(1-(2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 40-1，2.8g，5.2mmol)、DCM(30mL)、和HCl在1,4-二

中之溶液(10mL)(4M)，並將所得混合物在RT下攪拌6h。然後將RM濃縮，並將粗製殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中的0%至50% ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物中間體40(1.8g)。LC-MS方法B：Rt=1.36min；[M+H]⁺=432。

中間體41：2,6-二甲氧基-4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

步驟1：2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(Int D6-2)

在氬氣氣氛下，向500ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int D6-1，8g，31.7mmol)、BISPIN(10g，39.4mmol)、dppf(527mg，0.950mmol)、KOAc(9323mg，95mmol)和1,4-二

(100ml)。添加固體PdCl₂(dppf)(695mg，0.950mmol)並將RM在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至RT，經CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌並將合併的濾液用HCl的水溶液(0.1N)和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從5%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物Int D6-2(7.42g)。

LC-MS方法D：Rt=1.12min；[M+H]⁺=293。

步驟2：2,6-二甲氧基-4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體41)

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，2.19g，6.54mmol)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(Int D6-2，2.17g，6.54mmol)、Na₂CO₃(2.08g，19.63mmol)、1,4-二

(40ml)和水(10ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(484mg，0.654mmol)並將RM在100℃下攪拌2h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的EtOAc(從0%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物中間體41(1.45g)。

LC-MS方法D：Rt=0.95min；[M+H]⁺=367。

中間體42： 三級丁基(3R,4S)-3-氟-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸酯

根據WO 2015/022662 A1中第126至127也中的描述的程序(描述為異構物4.3-2)，並在描述的手性HPLC分離條件下洗脫(呈在11.406min的峰2)製備中間體42。

中間體43： 三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

步驟1： 三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 43-1)

在氮氣氣氛下，向吡啶-4-醇(7.64g，80mmol)在DMF(250ml)中之溶液中添加固體Cs₂CO₃(39.3g，121mmol)、三級丁基(3R,4S)-3-氟-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體42，30g，80mmol)和DMF(6ml)。將RM在100℃下攪拌7h並允許冷卻至RT。將混合物濃縮並將殘餘物溶解於EtOAc和水的混合物中。將水相用EtOAc萃取，將合併的有機相用NaHCO₃之飽和水溶液和水的混合物、LiBr的水溶液(0.1M)、和鹽水洗滌，並經MgSO₄乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 43-1)(13.3g)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.47min；[M+H]⁺=296。

步驟2： 三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體43)

向三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(13.25g，42.50mmol)在EtOH(250ml)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(8.5g，44.70mmol)和PtO₂(1.5g)。將RM在氫氣氣氛下攪拌24h。添加PtO₂(1g)並將RM在氫氣氣氛下攪拌過夜。將混合物在CELITE®上過濾並將固體用EtOH洗滌。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的DCM、MeOH、NH₄OH的水溶液(25%)的混合物(80：20：1)(從0%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的4-甲基苯磺酸鹽的標題化合物三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體43)(12.7g)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.48min；[M+H]⁺=303。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]8.29(s,2H),7.55-7.38(m,2H),7.23-7.00(m,2H),4.50-4.26(m,1H),3.83-3.61(m,3H),3.52-3.40(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.22-3.17(m,2H),3.15-3.11(m,1H),3.03-2.90(m,2H),2.29 (s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.73-1.58(m,2H),1.50-1.41(m,1H),1.39(s,9H)。

中間體45：4-溴-2,6-二氟苯甲醛

向(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(Int 45-1，2g，8.8mmol)在丙酮(100ml)中之溶液中添加二氧化錳(15g，173.0mmol)，並將RM在RT下劇烈地20h。將混合物過濾，將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物4-溴-2,6-二氟苯甲醛(中間體45)(1.77g)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.86min；[M+H]⁺=(無電離)

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.15(s,1H),7.80-7.55(m,2H)。

中間體46：2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(中間體45，5.0g，22.62mmol)、BISPIN(6.89g，27.10mmol)、dppf(376mg，0.68mmol)和KOAc(6.66g，67.90mmol)在1,4-二

(50ml)中之混合物中添加PdCl₂(dppf)(497 mg，0.68mmol)，並將RM在90℃下加熱24h。將混合物冷卻至RT，經CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌，將濾液濃縮，在ISOLUTE®上並藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體46)(5.62g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.24(s,1H),7.42-7.28(m,2H),1.31(s,12H)。

中間體47：(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)硼酸

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(Int 47-1，707mg，2.97mmol)、BISPIN(906mg，3.57mmol)、dppf(50mg，0.090mmol)和KOAc(875mg，8.92mmol)在1,4-二

(15ml)中之混合物中添加PdCl₂(dppf)(66mg，0.090mmol)，並將RM在90℃下加熱2天。將RM冷卻至RT，在氬氣氣氛下，添加PdCl₂(dppf)(66mg，0.090mmol)並將RM在100℃下加熱4h。將混合物冷卻至RT並經CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌，將濾液用HCl的水溶液(0.1M)和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)硼酸(中間體47)(612mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.64min；[M+H]⁺=199。

中間體48：4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體48)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 48-1，500mg，2.177mmol)和固體K₂CO₃(903mg，6.53mmol)在THF(8ml)中之混合物中滴加在RT下的1-碘己烷(0.380ml，2.451mmol)，並將RM在70℃下攪拌20h。添加1-碘己烷(0.120ml，0.797mmol)並在70℃下繼續攪拌3h。將混合物添加到水中並將水相用EtOAc萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體48)(438mg)。

方法LCMS_MLG1：[M+H]⁺=309和311。

中間體49：3,4-二甲基-1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮

在氮氣氣氛下，向5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中間體31，1.57g，6.43mmol)、BISPIN(2.286g，9.00mmol)和KOAc(1.262g，12.86mmol)在1,4-二

(32.2ml)中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(0.263g，0.322mmol)，並將RM在90℃下加熱2h。將混合物冷卻至RT並濃縮，將殘餘物吸收進DCM中，並將有機相用水和鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，經CELITE®過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用庚烷中的EtOAc(從0%至40%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物3,4-二甲基-1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中間體49)。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-鹼性：Rt=1.11min；[M+H]⁺=292。

中間體50：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氮氣氣氛下，向4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，7.0g，29.3mmol)、BISPIN(14.9g，58.6mmol)和KOAc(8.6g，87.8mmol)在1,4-二

(100ml)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(2.1g，2.93mmol)，並將RM在100℃下攪拌16h。將混合物用EtOAc(500ml)和水(100ml)稀釋，將水相用EtOAc(4 x 500ml)萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的EtOAc(從0%至50%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併並濃縮。將殘餘物用MTBE(20ml)研磨，將混合物過濾並將固體乾燥，產生呈固體的標題化合物2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體50)(1.7g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]9.36(s,1H),8.74(d,J=5.6Hz,1H),8.11(d,J=5.6Hz,1H),8.04(s,1H),3.58(s,3H),1.34(s,12H)。

中間體51：2-丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氮氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，30g，0.1mol)、BISPIN(49.2g，0.15mol)和KOAc(24.54g，0.25mol)在1,4-二

(630ml)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(7.32g，0.01mol)，並將RM在100℃下攪拌16h。將混合物冷卻至RT並添加水(100ml)。將水相用EtOAc(3 x 50ml)萃取並將合併的有機相用鹽水(2 x 50ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體51)(18.6g)。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d ₃)δ[ppm]9.60(s,1H),8.71(d,J=5.7Hz,1H),8.20(dd,J=5.7,0.6Hz,1H),7.81(s,1H),4.15-3.95(m,2H),1.92-1.65(m,2H),1.58-1.32(m,14H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。

中間體52：2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛

步驟1：4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int 52-2)

在氬氣氣氛下，向(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(Int 52-1，1.240g，5.73mmol)、5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中間體31，1.076g，4.41mmol)和Na₂CO₃(1.401g，13.22mmol)在1,4-二

(30ml)和水(47.5ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(169mg，0.229mmol)，並將RM在100℃下加熱2.5h。將混合物冷卻至RT並濃縮，將殘餘物溶解於DCM中，並將混合物通過CELITE®過濾，將濾液濃縮並將殘餘物通過矽膠層析法(用在庚烷中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int 52-2)(1.3g)。

方法LCMS_MLG7：Rt=0.79min；[M+H]⁺=330。

步驟2：(E,Z)-5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(Int 52-3)

在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(4.06g，11.84mmol)在THF(10ml)中之溶液中添加t-BuOK在THF中之溶液(15.47ml，14.47mmol)(1M)，並將RM在0℃下攪拌30min。滴加4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int 52-2，1.3g，3.95mmol)在THF(20ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌1h，然後在70℃下攪拌80min。將混合物濃縮並將殘餘物溶解於EtOAc中。將混合物過濾，將濾液用冷水和鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(275g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物(E,Z)-5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(Int 52-3)(890mg)。

方法LC-MS_MLG2：Rt=0.98和1.14min；[M+H]⁺=358。

步驟3：2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中間體52)

向(E,Z)-5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(Int 52-3，890mg，2.365mmol)在丙酮(20ml)中之溶液中添加HCl的水溶液(2M，9.46ml，18.92mmol)，並將RM在65℃下攪拌0.5h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在庚烷中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中間體52)(426.5mg)。

方法LC-MS_MLG2：Rt=0.96min；[M+H]⁺=344。

中間體53：2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，250mg，0.993mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體46，336mg，1.192mmol)和Na₂CO₃(316mg，2.98mmol)在1,4-二

(6.0ml)和水(1.5ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(73mg，0.099mmol)，並將RM在100℃下加熱2h。將混合物冷卻至RT並通過CELITE®過濾並將固體用EtOAc、MeOH和DCM洗滌。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體53)(92mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.53；[M+H]⁺=301。

中間體54：4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，300mg，1.067mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(Int 54-1，300mg，1.293mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二

(8ml)和水(2ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，並將RM在100℃下加熱2h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌並將合併的濾液濃縮。將Et₂O添加至殘餘物中，將混合物過濾並將固體濃縮，產生呈固體的標題化合物4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體54)(269mg)。將濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP^® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體54)(66mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.87min；[M+H]⁺=307。

中間體55：4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯甲醛

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，300mg，1.067mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體46，350mg，1.240mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二

(8ml)和水(2ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，並將RM在100℃下加熱2h。將混合物經CELITE®過濾並將固體用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯甲醛(中間體55)(368mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.91min；[M+H]⁺=343。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.28(s,1H),9.47(d,J=0.8Hz,1H),8.77(d,J=5.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.61(dd,J=5.7,0.9Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),4.05(t,J=7.4Hz,2H),1.72(m,2H),1.34(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。

中間體56：4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟-6-甲氧基苯甲醛

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，400mg，1.067mmol)、(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)硼酸(中間體47，277mg，1.174mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二

(6ml)和水(1.5ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(39mg，0.053mmol)，並將RM在100℃下加熱16h。將混合物冷卻至RT，經CELITE®過濾並將固體用1,4-二

洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(中間體56)(266mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.93min；[M+H]⁺=355。

中間體57：2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛

步驟1：(E,Z)-2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 57-1)

在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(950mg，2.77mmol)在THF(9ml)中之溶液中添加t-BuOK在THF中之溶液(3.7ml，3.70mmol)(1M)，並將RM在0℃下攪拌30min。添加4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中間體33，360mg，0.924mmol)並將RM在RT下攪拌1h，然後在70℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，添加到水中並將水相用EtOAc萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(E,Z)-2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 57-1)(153mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.06/1.09min；[M+H]⁺=395。

步驟2：2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(Int 57)

向(E,Z)-2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 57-1，153mg，0.326mmol)在丙酮(3ml)中之溶液中添加 HCl的水溶液(2M，1.4ml，2.8mmol)，並將RM在65℃下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(中間體57)(104mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.84min；[M+H]⁺=381。

中間體58：2-丁基-4-(3-氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，300mg，1.067mmol)、3-氟-4-羥基苯基硼酸(Int 58-1，200mg，1.280mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二

(8ml)和水(2ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，並將RM在100℃下加熱2h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-丁基-4-(3-氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體58)(154mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.86min；[M+H]⁺=313。

中間體59：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：4-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 59-2)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，300mg，1.067mmol)、4-苄基氧基-3,5-二氟苯基硼酸(Int 59-1，349mg，1.280mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二

(8ml)和水(2ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，並將RM在微波烘箱中在100℃下加熱30min。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌並將濾液濃縮。將殘餘物溶解於DCM和水的混合物中，並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的EtOAc和MeOH(從0%至100%)的混合物(4：1)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物4-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 59-2)(485mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=1.05min；[M+H]⁺=421。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體59)

在氬氣氣氛下，向4-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 59-2，480mg，1.016mmol)在MeOH(10ml)中之溶液中添加Pd/C(10%，100mg，0.094mmol)，並將RM在氫氣氣氛下在RT下劇烈地攪拌20h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用MeOH洗滌並將濾液濃縮。將EtOAc 添加至殘餘物中並將混合物超聲處理5min。將混合物過濾並將固體乾燥，產生呈固體的標題化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體59)(219mg)。

方法LCM_MLG9：Rt=0.69min；[M+H]⁺=331。

中間體60：4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1： 三級丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 60-1)

在氬氣氣氛下，向三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，156mg，0.55mmol)在DCM(0.5ml)中的懸浮液中添加NaOAc(18.4mg，0.22mmol)、HOAc(12ul，0.20mmol)和2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，66mg，0.20mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液。將RM在RT下攪拌15min，添加固體NaBH(OAc)₃(86mg，0.407 mmol)並將RM在RT下攪拌22.5h。添加NaHCO₃之飽和水溶液並將混合物用DCM萃取。將合併的有機相經MgSO₄乾燥，並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int I60-1)(107mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.78min；[M+H]⁺=593。

步驟2：4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體60)

向三級丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 60-1，107mg，0,181mmol)在DCM(1ml)中之溶液中添加TFA(1ml)。將RM在RT下攪拌15min，將混合物濃縮，將殘餘物溶解於MeOH中並施加到Biotage® ISOLUTE® SCX SPE(2g)筒上。用MeOH洗脫並丟棄濾液後，將胺在MeOH中之溶液(7M)穿過筒並將合併的濾液濃縮，產生呈油狀物的標題化合物4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體60)(83mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.35min；[M+H]⁺=493。

中間體61：4-(4-((4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氬氣氣氛下，向2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，800mg，2.47mmol)和三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸鹽(中間體43，1.288g，2.71mmol)在DCM(27ml)和DMF(9ml)的混合物中之混合物中添加NaOAc(809mg，9.87mmol)、HOAc(635μl，11.10mmol)和NaBH(OAc)₃(1.046g，4.93mmol)，並將RM在RT下攪拌4.5h。添加NaHCO₃之飽和水溶液，將水相用DCM萃取，將有機相用LiBr的水溶液(0.1M)和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至20%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併並濃縮。將殘餘物吸收進DCM(5ml)中，添加TFA(2ml)並將RM在RT下攪拌20min。將混合物濃縮，將殘餘物溶解於ACN和水的混合物中，吸附在ISOLUTE® HM-N上，並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold C18柱上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物4-(4-((4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體61)(680mg)。

方法LCMS_JL2：Rt=0.53min；[M+H]⁺=511。

中間體62：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：(E,Z)-5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(Int 62-2)

向甲氧基甲基-三苯基鏻氯化物(6.29g，18.36mmol)在THF(60ml)中之溶液中添加t-BuOK在THF中之溶液(24ml，24.00mmol)(1M)，並將RM在0℃下攪拌30min。添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int 62-1，1.5g，6.12mmol)並將RM在0℃下攪拌2h並在70℃下攪拌18h。將混合物添加到水中並將水相用EtOAc萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(E,Z)-5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(Int 62-2)(1.57g)。

方法LCMS_MLG1：Rt=1.11min；[M+H]⁺=273和275。

步驟2：2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(Int 62-3)

向5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(Int 62-2，1.564g，5.55mmol)在丙酮(50ml)中之溶液中添加HCl的水溶液(2M，11ml，22.0mmol)，並將RM在65℃下加熱2h。將混合物濃縮冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(Int 62-3)(1.377g)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG1：Rt=1.08min；[M+H]⁺=259和261。

步驟3： 三級丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-4)

在氬氣氣氛下，向2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(Int 62-3，1.034g，3.47mmol)和三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，1.185g，4.17mmol)在DMSO(15ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(9ml，4.5mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌5h。添加固體NaBH₃CN(436mg，6.94mmol)並將RM在RT下攪拌4天。將混合物用水稀釋，將水相用EtOAc萃取，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物三級丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-4)(515mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.92min；[M+H]⁺=527和529。

步驟4： 三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-5)

在氬氣氣氛下，向三級丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯TFA鹽(Int 62-4，515mg，0.713mmol)、BISPIN(271mg，1.069mmol)、dppf(12mg，0.022mmol)和KOAc(210mg，2.138mmol)在1,4-二

(7ml)中之混合物中添加PdCl₂(dppf)(16mg，0.022mmol)，並將RM在90℃下加熱20h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌。將濾液用HCl的水溶液(0.1M)和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-5)(213mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.03min；[M+H]⁺=575。

步驟5： 三級丁基4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-6)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體48，100mg，0.307mmol)、固體K₂CO₃(127mg，0.919mmol)和三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯TFA鹽(Int 62-5，138mg，0.200mmol)在ACN(4ml)和水(1ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)(12mg，0.016mmol)，並將RM在100℃下加熱1h。將混合物通過CELITE®過濾並將固體用ACN洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物三級丁基4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-6)(176mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.02min；[M+H]⁺=678。

步驟6：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體62)

向三級丁基4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯TFA鹽(Int 62-6，176mg，0.205mmol)在DCM(2ml)中之溶液中添加TFA(0.450ml，5.84mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體62)(97mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.64min；[M+H]⁺=577。

中間體63：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1： 三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 63-2)

向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體59，110mg，0.333mmol)和固體Cs₂CO₃(219mg，0.666mmol)在DMF(3ml)中之混合物中添加三級丁基4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 63-1，237mg，0.666mmol)，並將RM在100℃下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在 REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 63-2)(189mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=1.12min；[M+H]⁺=514。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體63)

向三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 63-2，185mg，0.324mmol)在DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(0.800ml，10.38mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體63)(176mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.59min；[M+H]⁺=414。

中間體64：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1： 三級丁基(3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 64-1)

在RT下，向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體59，110mg，0.333mmol)和固體Cs₂CO₃(219mg，0.666mmol)在DMF(3ml)中之混合物中添加三級丁基(3R,4S)-3-氟-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體42，249mg，0.666mmol)並將RM在100℃下攪拌2h。將混合物添加到水中並將水相用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮，產生呈油狀物的標題化合物三級丁基(3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 64-1)(239mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG9：Rt=1.06min；[M+H]⁺=532。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體64)

向三級丁基(3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 64-1，177mg，0.333mmol)在DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(0.80ml，10.38mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽標題化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體64)(436mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.59min；[M+H]⁺=432。

中間體65：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1： 三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-3)

在氬氣氣氛下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(Int 65-1，160mg，0.727mmol)、三級丁基(4R,3S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸酯(Int 65-2，160mg，0.730mmol)和PPh₃(229mg，0.872mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加在RT下的DIAD(0.170ml，0.872mmol)，並將RM在RT下攪拌20h。將混合物添加到EtOAc和NaHCO₃之飽和水溶液的混合物，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-3)(102mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=1.56min；[M-Boc+H]⁺=322。

步驟2： 三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 65-4)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，100mg，0.341mmol)、三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-3，144mg，0.332mmol)和Na₂CO₃(105mg，0.995mmol)在1,4-二

(4ml)和水(1ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(24mg，0.032mmol)，並將RM在100℃下加熱2h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌並將濾液濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 65-4)(164mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=1.33min；[M+H]⁺=496。

步驟3：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 65-5)

向三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 65-4，178mg，0.330mmol)在DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(0.750ml，9.73mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮，Int 65-5)(169mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.54min；[M+H]⁺=396。

步驟4： 三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-7)

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(Int 65-5，169mg，0.332mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)和三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(Int 65-6，85mg，0.398mmol)在MeOH(3ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.6ml，0.420mmol)(0.7M)，並將RM在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(40mg，0.637mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-7)(197mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG2：Rt=1.09min；[M+H]⁺=593。

步驟5：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體65)

向三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-7，197mg，0.332mmol)在DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(0.750ml，9.73mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體65)(245mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.52min；[M+H]⁺=493。

中間體66：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1： 三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-3)

在氬氣氣氛下，向4-羥基-3-甲氧基苯基硼酸

酯(Int 66-1，321mg，1.283mmol)、三級丁基(4R,3S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸酯(Int 66-2，300mg，1.368mmol)和PPh₃(404mg，1.540mmol)在THF(4ml)中的溶液中滴加DIAD(0.299ml，1.540mmol)並將RM在RT下攪拌24h。將混合物添加至EtOAc 和NaHCO₃的飽和溶液的混合物，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至30%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-3)(397mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.49min；[M-Boc+H]⁺=352。

步驟2： 三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 66-4)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，152mg，0.542mmol)、三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-3，334mg，0.451mmol)和Na₂CO₃(144mg，1.354mmol)在1,4-二

(4ml)和水(1ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(33mg，0.045mmol)。將RM在100℃下加熱2h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌，將濾液濃縮並將殘餘物通過逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 66-4)(284mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.29min；[M-Boc+H]⁺=526。

步驟3：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 66-5)

向三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 66-4，280mg，0.511mmol)在DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g) 上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽標題化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮，Int 66-5)(285mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.54min；[M+H]⁺=426。

步驟4： 三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-7)

向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(Int 66-5，285mg，0.528mmol)、TEA(0.250ml，1.794mmol)和三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(Int 66-6，135mg，0.634mmol)在MeOH(5ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(1.2ml，0.600mmol)(0.5M)，並將RM在氬氣氣氛下在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(37mg，0.589mmol)並將RM在RT下攪拌24h。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-7)(329mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.99min；[M+H]⁺=623。

步驟5：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體66)

向三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-7，0.53mmol)在DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽標題化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4- 基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體66)(305mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.47min；[M+H]⁺=523。

中間體67：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1： 三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-3)

在氬氣氣氛下，向4-羥基-3-甲氧基苯基硼酸

酯(Int 67-1，963mg，3.85mmol)、三級丁基(4R,3S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸酯(Int 67-2，900mg，4.10mmol)和PPh₃(1212mg，4.62mmol)在THF(24ml)中之溶液中添加DIAD(0.900ml，4.63mmol)，並將RM在RT下攪拌2天。將混合物添加到EtOAc和NaHCO₃之飽和水溶液的混合物中，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-3)(1.02g)。

方法LCMS_MLG2：Rt=1.47min；[M-Boc+H]⁺=352。

步驟2： 三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 67-4)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，172mg，0.612mmol)、三級丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-3，325mg，0.612mmol)和Na₂CO₃(195mg，1.836mmol)在1,4-二

(4ml)和水(1ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(45mg，0.061mmol)，並將RM在100℃下加熱2h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌並將濾液濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 67-4)(322mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG5：Rt=1.12min；[M+H]⁺=526。

步驟3：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 67-5)

向三級丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 67-4，280mg，0.511mmol)在DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮，Int 67-5)(339mg)。

方法LCMS_IJ1：Rt=0.55min；[M+H]⁺=426。

步驟4： 三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-7)

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(Int 67-5，339mg，0.503mmol)、TEA(0.210ml，1.508mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(Int 67-6，129mg，0.603mmol)在MeOH(5ml)中之溶液中添加在RT下的ZnCl₂在THF中之溶液(0.9ml，0.630mmol)(0.7M)，並將RM在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(47mg，0.748mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-7)(313mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_IJ1：Rt=0.97min；[M+H]⁺=623。

步驟5：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體67)

向三級丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-7，313mg，0.503mmol)在DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體67)(381mg)。

方法LCMS_IJ1：Rt=0.55min；[M+H]⁺=523。

中間體68：2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-蔔-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-2)

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(3-氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體58，150mg，0.480mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(Int 68-1，108mg，0.526mmol)和PPh₃(139mg，0.530mmol)在THF(4ml)中的溶液中滴加在RT下的DIAD(0.110ml，0.566mmol)，並將RM在RT下攪拌20h。將混合物濃縮並將殘餘物溶解於甲苯(4ml)中。在氬氣氣氛下添加三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(Int 68-1，108mg，0.526mmol)和PPh₃(139mg，0.530mmol)，隨後添加DEAD(0.090ml，0.568mmol)，並將RM在RT下攪拌20h。將混合物添加到EtOAc和NaHCO₃的飽和溶液的混合物中，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至 100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-2)(659mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.32min；[M+H]⁺=496。

步驟2：2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 68-3)

向三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-2，0.093mmol)在DCM(2ml)中之溶液中添加TFA(0.200ml，2.600mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮，Int 68-3)(28mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.61min；[M+H]⁺=396。

步驟3：三級丁基4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-5)

在RT下，向2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(Int 68-3，170mg，0.322mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)和三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(Int 68-4，89mg，0.419mmol)在MeOH(4ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.500ml，0.350mmol)(0.7M)，並將RM在氬氣氣氛下在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(35mg，0.557mmol)並將RM在RT下攪拌18h。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-5)(249mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.78min；[M+H]⁺=611。

步驟4：2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體68)

向三級丁基4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-5，0.303mmol)在DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(0.700ml，9.09mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽標題化合物2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體68)(243mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.53min；[M+H]⁺=511。

中間體69：2-丁基-4-(4-(((順式)-4-(哌啶-4-基氧基)環己基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步驟1：苄基4-(((反式)-4-乙醯氧基環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-3)

在0℃下，向(反式)-4-羥基環己基乙酸酯(Int 69-1，1.538g，9.24mmol)在THF(25ml)中之溶液中添加TEA(1.416ml，10.16mmol)，隨後滴加三甲基矽基氯化物(1.239ml，9.70mmol)。將RM在0℃下攪拌1h並在己烷中稀釋。將混合物過濾，將固體用己烷洗滌，將濾液濃縮並將殘餘物溶解於DCM(25ml)中並冷卻至-60℃。向攪拌的RM中添加苄基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(Int 69-2，2154mg，9.24mmol)、三乙基矽烷(1.623ml，10.16mmol)和三甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.834ml，4.62mmol)。允許RM加溫至0℃並將RM在RT下攪拌1h。將混合物用EtOAc稀釋並添加H₃PO₄(1M)的水溶液。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物苄基4-((反式-4-乙醯氧基環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-3)(2.270g)。

方法LCMS_MLG2：Rt=1.25min；[M+H]⁺=376。

步驟2：苄基4-(((反式)-4-羥基環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-4)

向苄基4-(((反式)-4-乙醯氧基環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-3，2.270g，5.74mmol)在MeOH(55ml)中之溶液中添加甲醇鈉(155mg，2.87mmol)，並將RM在RT下攪拌20h。將混合物用EtOAc和水稀釋，將水相用EtOAc萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮，產生呈油狀物的苄基4-(((反式)-4-羥基環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-4)(1.862g)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.94min；[M+H]⁺=334。

步驟3：苄基4-(((順式)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-6)

在氬氣氣氛下，向苄基4-(((反式)-4-羥基環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-4，86mg，0.219mmol)、4-羥基苯基硼酸

酯(Int 69-5，59mg，0.263mmol)、PPh₃(62mg，0.236mmol)在THF(3ml)中的溶液中滴加DIAD (0.051ml，0.263mmol)，並將RM在RT下攪拌20h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物苄基4-(((順式)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-6)(91mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.45-7.26(m,5H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),5.06(s,2H),4.48(m,1H),3.74-3.51(m,4H),3.14(m,2H),1.85-1.55(m,10H),1.37(m,2H),1.27(s,12H)。

步驟4：苄基4-(((順式)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-7)

在氬氣氣氛下，向4-(((順式)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-6，89mg，0.166mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，45mg，0.160mmol)和Na₂CO₃(51mg，0.481mmol)在1,4-二

(4ml)和水(1ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(12mg，0.016mmol)。將RM在100℃下加熱2h。將混合物通過CELITE®過濾並將固體用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物苄基4-(((順式)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-7)(72mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=1.57；[M+H]⁺=610。

步驟5：2-丁基-4-(4-(((順式)-4-(哌啶-4-基氧基)環己基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體69)

在RT下在氬氣氣氛下，向苄基4-(((順式)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-7，72mg， 0.118mmol)在MeOH(1.5ml)中之溶液中添加Pd/C(10%，10mg，0.009mmol)。用氫替換氬氣氣氛並將RM在RT下攪拌20h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用MeOH洗滌並將濾液濃縮，產生呈固體的標題化合物苄基4-(((順式)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體69)(73mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.81；[M+H]⁺=476。

中間體72：3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸

在25℃下，向3-胺基-4-氟苯甲酸(Int 72-1，9.3g，60mmol)在HOAc(40ml)中之溶液中添加丙烯酸(13g，180mmol)和18滴濃H₂SO₄，並將RM在100℃下攪拌5.5h。添加HOAc(60ml)和尿素(18.0g，300.0mmol)並將RM在120℃下攪拌26h。將混合物濃縮，添加冰和水，隨後添加濃HCl水溶液(37%)。將混合物過濾，將濾液用固體NaCl飽和並冷卻至15℃持續20h。收集固體並乾燥，產生第一批產物(5g)。將濾液濃縮，將殘餘物用水稀釋並將所得混合物冷卻至15℃持續20h。過濾固體並乾燥產生第二批產物(4g)。向合併的產物(9g)中添加HOAc並將混合物超聲處理10min。添加MTBE，移出上層相並將此過程再重複一次。將殘餘物濃縮，添加HOAc和MTBE並將混合物超聲處理。添加另外的MTBE，移出上層相並將此過程再重複一次。添加MTBE，將混合物冷卻至15℃持續20h並將MTBE相移出。將混合物濃縮，添加HCI的水溶液(0.001M)，將混合物過濾並將固體用HCI的水溶液(0.001M)、ACN洗滌，並乾燥，產生呈固體的標題化合物3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸(中間體72)(4.0g)。

方法LCMS_A031：Rt=1.64min；[M+H]⁺=253。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]13.16(brs,1H),10.54(s,1H),8.02(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.93(m,1H),7.44(dd,J=9.8,8.9Hz,1H),3.77(t,J=6.6Hz,2H),2.74(t,J=6.6Hz,2H)。

中間體73：2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸

步驟1：甲基2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯氧基)乙酸酯(Int 73-2)

向三級丁基(4-羥基苯基)胺基甲酸酯(Int 73-1，7g，31.8mmol)在丙酮(75ml)中之溶液中添加固體Cs₂CO₃(11.4g，35mmol)和KI(50mg，0.301mmol)。添加溴乙酸甲酯(3ml，32.6mmol)並將RM在回流下攪拌4h。將混合物冷卻至RT，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並將有機相用NaHCO₃之飽和水溶液洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法 (用在CHX中的EtOAc(從10%至25%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物甲基2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯氧基)乙酸酯(Int 73-2)(8.83g)。

方法LCMS_PL1：Rt=0.97min；[M+H]⁺=282。

步驟2：甲基2-(4-胺基苯氧基)乙酸酯(Int 73-3)

向甲基2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯氧基)乙酸酯(Int 73-2，8.83g，31.4mmol)在1,4-二

(30ml)中之溶液中添加TFA(30ml)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮，並將殘餘物溶解於DCM中。將有機相用NaHCO₃之飽和水溶液洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮，產生呈油狀物的標題化合物甲基2-(4-胺基苯氧基)乙酸酯(Int 73-3)(5.35g)。

方法LCMS_PL1：Rt=0.37min；[M+H]⁺=182。

步驟3：3,3'-((4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸(Int 73-4)

在RT下，向甲基2-(4-胺基苯氧基)乙酸酯(Int 73-3，5.347g，25.7mmol)在水(5ml)中之溶液中添加丙烯酸(11ml，160mmol)，並將RM在70℃下攪拌90min。將混合物冷卻至RT，吸附在矽膠上並藉由矽膠層析法(用在DCM中的iPrOH(從0%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物3,3'-((4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸(Int 73-4)(8.24g)。

方法LCMS_PL1：Rt=0.47min；[M+H]⁺=326。

步驟4：2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(中間體73)

將3,3'-((4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸(Int 73-4，8.243g，25.09mmol)和尿素(2.260g，37.6mmol)在HOAc(60ml)中的懸浮液在120℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並過濾，將固體用冷水洗滌，產生呈固體的標題化合物2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(中間體73)(4.93g)。

方法LCMS_PL2：Rt=0.75min；[M+H]⁺=265。

中間體74：2-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸

步驟1：甲基2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸酯(Int 74-2)

向4-甲基-3-硝基苯酚(Int 74-1，6.34g，41.4mmol)在丙酮(140ml)中之溶液中添加固體Cs₂CO₃(20.23g，62.2mmol)。添加溴乙酸甲酯(5.10ml，53.8mmol)並將RM在50℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，用水稀釋並將水相用Et₂O萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至12.5%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物甲基2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸酯(Int 74-2)(1.183g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.51(d,J=2.8Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),4.90(s,2H),3.69(s,3H),2.41(s,3H)。

步驟2：甲基2-(3-胺基-4-甲基苯氧基)乙酸酯(Int 74-3)

在氬氣氣氛下，向甲基2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸酯(Int 74-2，9.120g，39.6mmol)在MeOH(100ml)中之溶液中添加Pd/C(10%，421mg，0.396mmol)，並將RM在氫氣氣氛下在RT下攪拌18h。將混合物通過CELITE®過濾，將固體用MeOH洗滌並將濾液濃縮，產生呈固體的標題化合物甲基2-(3-胺基-4-甲基苯氧基)乙酸酯(Int 74-3)(7.411g)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_PL1：Rt=0.70min；[M+H]⁺=196。

步驟3：3-((5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2-甲基苯基)胺基)丙酸(Int 74-4)

在RT下，向甲基2-(3-胺基-4-甲基苯氧基)乙酸酯(Int 74-3，7.350g，35.0mmol)在水(10ml)中之混合物中添加丙烯酸(15ml，219mmol)並將RM在70℃下攪拌過夜。將混合物濃縮，將殘餘物吸附在ISOLUTE^®上並藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至25%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物3-((5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2-甲基苯基)胺基)丙酸(Int 74-4,(23.7g)。

方法LCMS_PL1：Rt=0.76min；[M+H]⁺=268。

步驟4：2-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸(中間體74)

將3-((5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2-甲基苯基)胺基)丙酸(Int 74-4，23.7g，35.00mmol)和尿素(3.15g，52.5mmol)在HOAc(60ml)中的混合物在氬氣氣氛下在120℃下攪拌過夜。添加HCl的水溶液(4M，50ml)並將RM回流45min。將混合物冷卻至0℃並過濾。將固體用MTBE洗滌，產生呈固體的標題化合物2-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸(中間體74)(4.31g)。

方法LCMS_PL1：Rt=0.49min；[M+H]⁺=279。

中間體75：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 75-1)

向三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸鹽(中間體43，169mg，0.34mmol)、TEA(150μl，1.076mmol)、2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，109mg，0.372mmol)在MeOH(1.5ml)和DCM(1.5ml)的混合物中之溶液中添加MgSO₄(407mg，3.38mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.725ml，0.51mmol)(0.7M)，並將RM在RT下攪拌24h。添加固體NaBH₃CN(40mg，0.64mmol)並將RM在RT下攪拌24h。將混合物通過CELITE®過濾並將固體用DCM洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物三級丁基(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4- 二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 75-1)(248mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.67min；[M+H]⁺=550。

步驟2：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體75)

向三級丁基(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯TFA鹽(Int 75-1，248mg，0.280mmol)在DCM(2.5ml)中之溶液中添加TFA(650ul，8.44mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體75)(199mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.31min；[M+H]⁺=450。

實例2.最終化合物之合成

化合物A1：1-(5-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圓底燒瓶中添加1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體29，141mg，0.274mmol)、HOAc(0.014ml，0.248mmol)、NaOAc(64mg，0.780mmol)和DCM(2ml)。將混合物在0℃下攪拌10min，添加4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(中間體9，75mg，0.261mmol)並將混合物在RT下攪拌30min。添加固體NaBH(OAc)₃(111mg，0.552mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。添加另外的固體NaBH(OAc)₃(55mg，0,260mmol)並將RM在RT下攪拌2h。將RM經CELITE®過濾，將固體用MeOH洗滌並將合併的濾液蒸發。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化。將獲得的材料藉由矽膠層析法(用在DCM中的DCM和iPrOH混合物(4：1)(含有1%的NH₄OH(從0%至100%))洗脫)再次進行純化。將獲得的材料藉由SFC(在Reprospher PEI柱(250 x 30mm，100Å，5μm)上，用在CO₂中的MeOH(從21%至29%)洗脫)再次進行純化，產生呈固體的標題化合物(37mg)。

方法L：Rt=2.97min；[M+H]⁺=702。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.32(s,1H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.37(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.79(s,2H),3.83(m,9H),3.68-3.41(m,11H),3.19(m,2H),2.67(m,4H),2.09(m,5H),1.75(m,4H),1.38(m,4H)。

化合物A2：1-(5-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(72mg，0.189mmol)、4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(中間體10，40mg，0.146mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體29，90mg，0.176mmol)的溶液並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，隨後使用SFC(在Reprospher PEI柱(250 x 30mm，100Å，5μm)上，用在CO₂中的MeOH(從20%至30%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(37mg)。

方法L：Rt=3.37min；[M+H]⁺=686。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.32(s,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),7.45-7.31(m,2H),7.18(m,4H),3.99(m,2H),3.89-3.81(m,6H),3.71(m,2H),3.59(t,J=6.7Hz,2H),3.53(m,3H),3.12(m,6H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),2.09(s,3H),1.77(m,4H),1.36(m,4H)。

化合物A3：1-(5-(4-((4-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌

-1-甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(265mg，0.698mmol)、4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(中間體10，159mg，0.582mmol)、DIPEA(0.250ml，1.431mmol)和DMF(5ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加三級丁基哌

-1-甲酸酯(130mg，0.698mmol)和DIPEA(0.250ml，1.431mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(281mg)。

方法D：Rt=0.92min；[M+H]⁺=442。

步驟2：5-(3-甲氧基-4-(哌

-1-羰基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌

-1-甲酸酯(281mg，0.579mmol)、TFA(2ml，26.0mmol)和DCM(5ml)。將RM在RT下攪拌1h並濃縮，將殘餘物在水和ACN的混合物中稀釋並冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(266mg)。

方法D：Rt=0.41min；[M+H]⁺=342。

步驟3：三級丁基4-((4-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圓底燒瓶中添加5-(3-甲氧基-4-(哌

-1-羰基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮TFA鹽(262mg，0.570mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(146mg，0.684mmol)、TEA(0.300ml，2.152mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(1.2ml，0.600mmol)(0.5M)和MeOH(4ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(40mg，0.637mmol)並將RM在RT下攪拌2天。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至7%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(341mg)。

方法D：Rt=0.71min；[M-tBu+H]⁺=483。

步驟4：5-(3-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-羰基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(341mg，0.570mmol)、TFA(2ml，26.0mmol)和DCM(5ml)。將RM在RT下攪拌1h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(372mg)。

方法D：Rt=0.38min；[M+H]⁺=439。

步驟5：1-(5-(4-((4-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(121mg，0.318mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，77mg，0.291mmol)、DIPEA(0.150ml，0.859mmol)和DMF(1.5ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加5-(3-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-羰基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)- 酮TFA鹽(180mg，0.265mmol)和DIPEA(0.150ml，0.859mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液並將RM在RT下攪拌4天。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，合併含有化合物的級分，經PL-HCO₃ MP SPE筒過濾，並將濾液冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物(147mg)。

方法L：Rt=2.19min；[M+H]⁺=685。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.32(s,1H),8.06(d,J=2.6Hz,1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.35(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.22-7.11(m,4H),3.85(m,6H),3.55(m,9H),3.15(m,4H),2.69(m,2H),2.40-2.07(m,9H),1.75(m,3H),1.15-0.99(m,2H)。

化合物A4：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(56mg，0.147mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，39mg，0.148mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體20，100mg，0.122mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物通過逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至90%)洗脫)直接進行純化，將含有化合物的級分合併並通過PL-HCO₃ MP SPE筒過濾。然後將所得材料藉由SFC(在Princeton PPU柱(250 x 30mm，5μm，100Å)上，用在CO₂中的MeOH(從28%至38%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(84.2mg)。

方法L：Rt=2.47min；[M+H]⁺=709。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.71(d,J=5.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J=5.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),7.05(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),4.35(m,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.61(m,5H),2.84(m,4H),2.68(m,2H),2.50(m,2H),2.17(m,4H),1.97(m,2H),1.71(m,5H),1.09(m,2H)。

化合物A5：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向100ml兩頸燒瓶中添加2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(1.48g，5.92mmol)、三級丁基4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.43g，6.51mmol)、PPh₃(1.86g，7.09mmol)和THF(30ml)。滴加DIAD(1.4ml，7.20mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將RM添加到EtOAc和NaHCO₃之飽和水溶液的混合物中，將水相用EtOAc萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(2.23g)。

方法D：Rt=1.45min；[M+H]⁺=448。

步驟2：三級丁基4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，190mg，2.05mmol)、三級丁基4-((2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.0g，2.235mmol)、K₂CO₃(850mg，6.15mmol)、ACN(16ml)和水(4ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(124mg，0.167mmol)並將RM在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RTand通過CELITE®過濾，將濾液濃縮並用Et₂O稀釋。將所得混合物過濾並將固體乾燥，產生呈固體的標題化合物(577mg)。

方法D：Rt=1.14min；[M+H]⁺=480。

步驟3：4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(220mg，0.408mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(1ml)。將RM在RT下攪拌1h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(137mg)。

方法D：Rt=0.54min；[M+H]⁺=380。

步驟4：三級丁基4-((4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圓底燒瓶中添加4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(134mg，0.250mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(60mg，0.281mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.550ml，0.275mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(17mg，0.271mmol)並將RM在RT下攪拌2天。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(173mg)。

方法D：Rt=0.78min；[M+H]⁺=577。

步驟5：4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯TFA 鹽(162mg，0.232mmol)、TFA(0.5ml，6.49mmol)和DCM(1ml)。將RM在RT下攪拌2h並濃縮，將殘餘物在ACN和水的混合物中稀釋並冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(169mg)。

方法D：Rt=0.43min；[M+H]⁺=477。

步驟6：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(96mg，0.253mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，67mg，0.257mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1.5ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(167mg，0.230mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，隨後使用SFC(在Reprospher PEI柱(250 x 30m，100Å，5μm)上，用CO₂中的MeOH(從24%至32%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(43mg)。

方法L：Rt=2.62min；[M+H]⁺=723。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.70(d,J=5.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J=5.7Hz,1H),7.36(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),6.95(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),4.38(m,2H),3.92-3.73(m,8H),3.59(m,5H),2.87(m,4H),2.68(t,J=6.5Hz,2H),2.15(d,J=6.9Hz,2H),1.79(m,8H),1.38-1.20(m,2H),1.06(m,2H)。

化合物A6：1-(5-(4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(71mg，0.187mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，49mg，0.185mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體21，117mg，0.156mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573 mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，隨後使用SFC(在Reprospher PEI柱(250 x 30mm，100Å，5μm)上，用CO₂中的MeOH(從24%至32%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(43mg)。

方法L：Rt=2.64min；[M+H]⁺=739。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=5.6Hz,1H),7.41-7.27(m,2H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.74(s,2H),4.38(s,1H),4.03(m,1H),3.82(m,9H),3.60(m,5H),3.05-2.62(m,7H),2.20-1.99(m,4H),1.72(m,7H),1.06(m,2H)。

化合物A7：1-(4-(2-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圓底燒瓶中添加1-(4-(2-側氧基-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體30，186mg，0.339mmol)、4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中間體8，117mg，0.339mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.7ml，0.350mmol)(0.5M)和MeOH(2ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(22mg，0.350mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)直接進行純化，隨後使用SFC(在ReProspher PEI柱(250 x 30mm，100Å，5μm)上，用CO₂中的MeOH(從24%至32%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(56mg)。

方法L：Rt=0.62min；[M+H]⁺=702。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.29(s,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.04(s,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.88(s,1H),4.80(s,2H),3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.71(m,7H),3.49(s,3H),3.45(m,3H),3.15(m,2H),2.70(m,4H),2.12(m,2H),2.04(s,3H),1.80(m,4H),1.45(m,3H),1.36-1.24(m,1H)。

化合物A8：1-(4-(2-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圓底燒瓶中添加1-(4-(2-側氧基-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體30，186mg，0.339mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)、4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(中間體9，97mg，0.339mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.700ml，0.350mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(22mg，0.350mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至90%)洗脫)進行純化，隨後使用SFC(在Reprospher PEI柱(250 x 30mm，100Å，5μm)上，用在CO₂中的MeOH(從30%至40%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(80mg)。

方法L：Rt=2.89min；[M+H]⁺=702。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.31(s,1H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.23(m,2H),6.88(m,4H),4.81(s,2H),4.08-2.91(m,19H),2.70(m,4H),2.11(m,5H),1.93-1.65(m,4H),1.35(m,4H)。

化合物A9：1-(2-氯-5-(4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向5ml圓底燒瓶中添加HATU(42mg，0.110mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，27mg，0.101mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(1ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體21，68mg，0.092mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌2天。添加固體HATU(42mg，0.110mmol)和4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，27mg，0.101mmol)並將RM在RT下攪拌3h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(38mg)。

方法L：Rt=2.90min；[M+H]⁺=744。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.51(s,1H),9.45-9.41(m,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.39(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.75(m,2H),4.45(s,1H),4.20-3.96(m,1H),3.69(m,13H),3.06(m,2H),2.91-2.67(m,4H),1.82(m,10H),1.11(m,2H)。

化合物A10：1-(2-氯-5-(4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向5ml圓底燒瓶中添加HATU(21mg，0.055mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，14mg，0.052mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體20，32mg，0.046mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)的溶液並將RM在RT下攪拌2天。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(22mg)。

方法L：Rt=2.60min；[M+H]⁺=713。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.51(s,1H),9.46(s,1H),8.70(d,J=5.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=5.7Hz,1H),7.39(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.94(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),4.39(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.60(m,3H),3.58(s,3H),3.14-2.77(m,2H),2.70(m,4H),2.27-1.56(m,11H),1.09(m,2H)。

化合物A11：1-(3-(4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向5ml圓底燒瓶中添加HATU(21mg，0.055mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體22，12mg，0.051mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)。將混合物在RT下攪拌30min，添加4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體20，32mg，0.046mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌2天。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，隨後使用SFC(在Reprospher PEI柱(250 x 30mm，100Å，5μm)上，用在CO₂中的MeOH(從24%至34%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(23.1mg)。

方法D：Rt=0.57min；[M+H]⁺=679。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 10.42(s,1H),9.43(s,1H),8.70(d,J=5.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J=5.7Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.39(d, J=7.7Hz,1H),7.35(t,J=1.9Hz,1H),7.21(dt,J=7.7Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.94(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),4.41 to 4.52(s,1H),4.33(m,1H),3.82(m,2H),3.80(s,3H),3.58 to 3,66(s,1H),3.58(s,3H),2.99 to 3.1(m,1H),2.76(m,1H),2.72(m,4H),2.11 to 2.23(m,4H),1.94(m,2H),1.74 to 1.86(m,2H),1.60 to 1.72(m,3H),0.97 to 1.14(m,2H)。

化合物A12：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-羥基苯基硼酸

酯(257mg，1.168mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(264mg，1.285mmol)、PPh₃(337mg，1.285mmol)和THF(5ml)。滴加DIAD(0.250ml，1.285mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將RM傾倒進EtOAc和Na₂CO₃之飽和水溶液的混合物中，將水相用EtOAc萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(264mg)。

方法D：Rt=1.49min；[M-tBu+H]⁺=348。

步驟2：三級丁基4-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向25ml小瓶中添加三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(264mg，0.511mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，123mg，0.511mmol)、K₂CO₃(212mg，1.532mmol)、ACN(4ml)和水(1ml)。添加固體PdCl₂(dppf)(37mg，0.051 mmol)並將RM在100℃下攪拌1.5h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將濾液濃縮並將殘餘物通過逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(112mg)。

方法D：Rt=0.49min；[M+H]⁺=336。

步驟3：2-甲基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(144mg，0.331mmol)、TFA(0.750ml，9.73mmol)和DCM(4ml)。將RM在RT下攪拌1h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(144mg)。

方法D：Rt=1.16min；[M+H]⁺=436。

步驟4：三級丁基4-((4-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圓底燒瓶中添加2-甲基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(112mg，0.247mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(63mg，0.295mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.550ml，0.275mmol)(0.5M)和MeOH(2ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(17mg，0.271mmol)並將RM在RT下攪拌20h。將混合物濃縮並將殘餘物不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.76min；[M+H]⁺=533。

步驟5：2-甲基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.247mmol)、TFA(0.250ml，3.24mmol)和DCM(2ml)。將RM在RT下攪拌1h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(172mg)。

方法D：Rt=0.43min；[M+H]⁺=433。

步驟6：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(60mg，0.158mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，38mg，0.144mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1.5ml)。將混合物在RT下攪拌30min，添加2-甲基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(90mg，0.129mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml) 的溶液，並將RM在RT下攪拌20h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(70mg)。

方法L：Rt=2.48min；[M-H]⁺=677。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.70(d,J=5.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.44-7.27(m,5H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),7.08(m,2H),4.42(m,2H),3.84(s,3H),3.58(m,5H),2.84(m,2H),2.75-2.65(m,4H),2.19(m,4H),2.02-0.98(m,10H)。

化合物A13：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(58mg，0.153mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，37mg，0.140mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮TFA鹽(中間體19，100mg，0.126mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573 mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(72mg)。

方法L：Rt=2.62min；[M+H]⁺=685。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),7.48(s,1H),7.35(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.31(m,2H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),6.82(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),4.35(m,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.59(t,J=6.7Hz,2H),3.45(m,5H),3.10-2.72(m,2H),2.68(t,J=6.7Hz,2H),2.46-2.25(m,8H),2.13(d,J=7.0Hz,2H),2.04(m,6H),1.72(m,3H),1.05(m,2H)。

化合物A14：1-(2-氯-5-(4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(58mg，0.153mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，38mg，0.141mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加5-(3- 甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮TFA鹽(中間體19，135mg，0.175mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(61mg)。

方法L：Rt=2.79min；[M+H]⁺=689。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.50(s,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.47(s,1H),7.42-7.34(m,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),4.77(m,1H),3.78(s,3H),3.73(m,7H),3.10-2.66(m,5H),2.41(m,8H),2.14(m,2H),2.03(m,6H),1.71(m,3H),1.06(m,2H)。

化合物A15：1-(3-(4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(58mg，0.153mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體22，33mg，0.141mmol)、DIPEA (0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮TFA鹽(中間體19，100mg，0.126mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(57mg)。

方法L：Rt=2.60min；[M+H]⁺=655。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.40(s,1H),7.50-7.36(m,3H),7.36-7.28(m,2H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),4.44(m,1H),3.80(m,5H),3.69-3.53(m,1H),3.45(m,5H),3.01(m,2H),2.71(t,J=6.6Hz,2H),2.40(m,8H),2.14(m,2H),2.04(m,6H),1.73(m,3H),1.06(m,2H)。

化合物A16：1-(3-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加HATU(401mg，1.055mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體22，206mg，0.879mmol)、DIPEA(0.500ml，2.86mmol)和DMF(5ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加固體三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，250mg，0.879mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(361mg)。

方法D：Rt=0.91min；[M+H]⁺=501。

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(361mg，0.721mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(4ml)(4M)、MeOH(2ml)和1,4-二

(4ml)。將RM在RT下攪拌3h，濃縮，將殘餘物溶解於水和ACN的混合物中並冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(340mg)。

方法D：Rt=0.39min；[M+H]⁺=401。

步驟3：1-(3-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圓底燒瓶中添加1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(122mg，0.260mmol)、HOAc(0.013ml，0.225mmol)、NaOAc(27.6mg，0.337mmol)、MeOH(1ml)和DCM(1ml)。將RM在0℃下攪拌10min，添加固體4-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中間體8，70mg，0.236mmol)並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH(OAc)₃(100mg，0.473mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。添加MeOH(2ml)，將RM在RT下攪拌2h，濃縮RM，添加DIPEA(0.150ml，0.859mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.500ml，0.250mmol)(0.5M)和MeOH(2ml)並將RM在RT下攪拌過夜。添加固體NaBH₃CN(15mg，0.239mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將RM經CELITE®過濾，將固體用MeOH洗滌並將合併的濾液蒸發。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫進行純化)，隨後使用SFC(在Reprospher PEI柱(250 x 30mm，100Å，5μm)上，用在CO₂中的MeOH(從25%至35%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(56mg)。

方法L：Rt=2.61min；[M+H]⁺=672。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.40(s,1H),7.71(d,J=2.5Hz,1H),7.52(dd,J=2.6,1.3Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.23(dt,J=7.4,1.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),4.05(m,4H),3.82(t,J=6.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.71(m,4H),3.47(m,6H),2.71(m,4H),2.12(m,2H),2.04(s,3H),1.90-1.30(m,8H)。

化合物A17：1-(5-(4-((4-(2-氯-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，400mg，1.673mmol)、(3-氯-4-羥基苯基)硼酸(332mg，1.924mmol)、NaOAc的水溶液(2M，2.510ml，5.02mmol)和DMF(10ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(124mg，0.167mmol)並將RM在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將合併的濾液濃縮並通過逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(316mg)。

方法D：Rt=0.70min；[M+H]⁺=287。

步驟2：三級丁基4-(2-氯-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(316mg，1.102mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(212mg，1.032mmol)、PPh₃(270mg，1.029mmol)和甲苯(7ml)。滴加DIAD(0.200ml，1.029mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。添加三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(212mg，1.032mmol)、PPh₃(270mg，1.029mmol)和DIAD(0.200ml，1.029mmol)並將RM在RT下攪拌2h。將RM傾倒進EtOAc和NaHCO₃之飽和水溶液的混合物中，將水相用EtOAc萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(286mg)。

方法D：Rt=1.18min；[M+H]⁺=470。

步驟3：4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2-氯-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(286mg，0.609mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(4ml)。將RM在RT下攪拌1h並濃縮至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(291mg)。

方法L：Rt=2.12min；[M+H]⁺=370。

步驟4：三級丁基4-((4-(2-氯-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圓底燒瓶中添加4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(280mg，0.579mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(148mg，0.694mmol)、TEA(0.250ml，1.794mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(1.250ml，0.625mmol)(0.5M)和MeOH(4ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(39mg，0.621mmol)並將RM在RT下攪拌20h。將混合物濃縮並將含有標題化合物的殘餘物不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=0.83min；[M+H]⁺=567。

步驟5：4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(2-氯-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.567mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(4ml)。將RM在RT下攪拌2h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(226mg)。

方法D：Rt=0.53min；[M+H]⁺=467。

步驟6：1-(5-(4-((4-(2-氯-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(63mg，0.166mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，40mg，0.151mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMP(1ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(96mg，0.138mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(51mg)。

方法L：Rt=2.84min；[M+H]⁺=713。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.35(s,1H),9.45(s,1H),8.74(s,1H),784(s,1H),7.62-7.13(m,7H),4.51(m,3H),3.68(m,10H),2.71(m,4H),2.37-0.83(m,13H)。

化合物A18：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(2.0g，8.16mmol)、BISPIN(2.5g，7.27mmol)、KOAc(2403mg，24.48mmol)和1,4-二

(30ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(333mg，0.408mmol)並將RM在90℃下攪拌過夜。添加BISPIN(1000mg，3.94mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(333mg，0.408mmol)並將RM在100℃下攪拌4h。將RM冷卻至RT，經CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌並將合併的濾液用HCl的水溶液(0.1M)和鹽水洗滌。將有機相經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法 (用在CHX中的EtOAc(從0%至40%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1.40g)。

方法D：Rt=1.12min；[M+H]⁺=293。

步驟2：2,5-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(500mg，1.626mmol)、5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中間體3，300mg，1.388mmol)、NaOAc的水溶液(2M，2.083ml，4.17mmol)和DMF(10ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(103mg，0.139mmol)並將RM在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌，將合併的濾液濃縮並將殘餘物通過逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(440mg)。

方法D：Rt=0.87min；[M+H]⁺=302。

步驟3：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圓底燒瓶中添加1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體28，148mg，0.292mmol)、2,5-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛(90mg，0.266mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.6ml，0.300mmol)(0.5M)和MeOH(2.5ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(20mg，0.318mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)直接進行純化，隨後使用SFC(在Reprospher PEI柱(250 x 30mm，100Å，5μm)上，用CO₂中的MeOH(從20%至28%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(113mg)。

方法L：Rt=2.95min；[M+H]⁺=720。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.52(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.05(s,1H),6.76(s,1H),4.08-3.41(m,18H),2.81-2.69(m,4H),2.16(m,2H),2.04(s,3H),1.85(m,8H),1.49(m,4H)。

化合物A19：1-(2-氯-5-(4-((4-((2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基三級丁基4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體18，232mg，0.462mmol)、TFA(0.5ml，5.49mmol)和DCM(4ml)。將RM在RT下攪拌1h並濃縮至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(255mg)。

方法D：Rt=0.85min；[M+H]⁺=378。

步驟2：三級丁基4-((4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圓底燒瓶中添加4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶TFA鹽(255mg，0.462mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(118mg，0.554mmol)、TEA(0.200ml，1.435mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(1ml，0.500mmol)(0.5M)和MeOH(4ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(30mg，0.477mmol)並將RM在RT下攪拌2天。將RM濃縮並將含有標題化合物的殘餘物不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法D：Rt=1.04min；[M+H]⁺=575。

步驟3：4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基三級丁基4-((4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.462mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(4ml)。將RM在RT下攪拌1h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(284mg)。

方法D：Rt=0.70min；[M+H]⁺=475。

步驟4：(4-((1-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(101mg，0.266mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，66mg，0.246mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶TFA鹽(157mg，0.221mmol)的溶液、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%) 中之ACN(從2%至100%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(100mg)。

方法D：Rt=0.57min；[M+H]⁺=643。

步驟5：1-(2-氯-5-(4-((4-((2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氬氣氣氛下，向10ml圓底燒瓶中添加5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中間體3，35mg，0.159mmol)、(4-((1-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸TFA鹽(100mg，0.137mmol)、Na₂CO₃(43.5mg，0.411mmol)、1,4-二

(2ml)和水(0.5ml)。添加固體PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(10mg，0.014mmol)並將RM在85℃下攪拌1h。將混合物經CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌，將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(33mg)。

方法L：Rt=2.40min；[M+H]⁺=734。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.51(m,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.55(s,2H),4.45(m,1H),3.78-3.61(m,10H),3.46(s,3H),3.22-2.71(m,7H),2.15(m,2H),2.06(m,6H),1.95-1.56(m,8H),1.34-0.97(m,4H)。

化合物A20：1-(5-(4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)(三級丁基)二甲基矽烷

向100ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3.75g，15.30mmol)、間氯過氧苯甲酸(3.96g，22.95mmol)和DCM(50ml)。將RM在 RT下攪拌3h。將混合物傾倒進EtOAc和NaHCO₃之飽和水溶液的混合物，將水相用EtOAc萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物用MeOH(50ml)稀釋，添加NaOH的水溶液(1M，15.30ml，15.30mmol)並將RM在RT下攪拌3h。將混合物用EtOAc稀釋，將有機相用NH₄Cl之飽和水溶液和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物用DCM(50ml)稀釋，添加咪唑(1.56g，22.95mmol)並將混合物在RT下攪拌15分鐘。添加三級丁基二甲基矽基氯化物(2.54g，16.83mmol)，並將懸浮液在RT下攪拌1h。將混合物用EtOAc稀釋，將有機相用NH₄Cl之飽和水溶液和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至5%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(4.49g)。

方法M：Rt=1.46min；[M+H]⁺=347、349。

步驟2：三級丁基(2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)二甲基矽烷

向100ml圓底燒瓶中添加(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(1.59g，4.34mmol)、乙酸鈀(II)(49mg，0.218mmol)、(氧基雙(2,1-亞苯基))雙(二苯基膦)(233mg，0.434mmol)、TEA(2.42ml，17.36mmol)、BISPIN(1.9ml，13.09mmol)和1,4-二

(30ml)並將RM在80℃下攪拌過夜。將混合物用NH₄Cl之飽和水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至30%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(403mg)。

方法M：Rt=1.43min；[M+H]⁺=395。

步驟3：4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氬氣氣氛下，向25ml圓底燒瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，700mg，0.908mmol)、三級丁基(2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)二甲基矽烷(403mg，1.022mmol)、Na₂CO₃(289mg，2.72mmol)、1,4-二

(6ml)和水(1.5ml)。添加固體PdCl₂(dppf)(34mg，0.046mmol)並將RM在100℃下攪拌16h。將混合物冷卻至RT，通過CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌，將合併的濾液用水和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並將殘餘物通過矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(365mg)。

方法M：Rt=1.23min；[M+H]⁺=427。

步驟4：4-(4-羥基-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(365mg，0.565mmol)、TEA(0.236ml，1.694mmol)和THF(4ml)。添加TBAF在THF中之溶液(1.129ml，1.129mmol) (1M)，並將RM在RT下攪拌30min。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(258mg)。

方法M：Rt=0.65min；[M+H]⁺=313。

步驟5：4-(2,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加4-(4-羥基-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(62mg，0.199mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(48mg，0.234mmol)、PPh₃(62mg，0.236mmol)和THF(2ml)。滴加DIAD(0.046ml，0.238mmol)，並將RM在60℃下攪拌3小時。將混合物濃縮，將殘餘物在DCM中(2ml)中稀釋，添加TFA(0.400ml，5.19mmol)並將RM在RT下攪拌1h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(53mg)。

方法M：Rt=0.48min；[M+H]⁺=396。

步驟6：4-(2,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圓底燒瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(51mg，0.094mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(23mg，0.108mmol)、TEA(0.050ml，0.359mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.200ml，0.100mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。將RM在RT下攪拌7h，添加固體NaBH₃CN(6mg，0.095mmol)並將RM在RT下攪拌20h。將混合物濃縮，添加TFA(0.200ml，2.60mmol)和DCM(1.5ml)，並將RM在RT下攪拌1h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物之對應的TFA鹽(50mg)。

方法M：Rt=0.26min；[M+H]⁺=493。

步驟7：1-(5-(4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(30mg，0.079mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，20mg，0.076mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加4-(2,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(50mg，0.069mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(1ml)的溶液，並將RM在RT下攪拌30分鐘。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)直接進行純化，隨後使用SFC(在Waters Viridis 2-EP柱(250 x 30mm，130Å，5μm)上，用在CO₂中的MeOH(從19%至27%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(26.7mg)。

方法N：Rt=0.69min；[M+H]⁺=739。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.35(s,1H),9.45-9.38(m,1H),8.65(d,J=5.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),6.99(m,2H),4.46(m,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),3.65(s,3H), 3.61(t,J=6.6Hz,2H),3.58(s,3H),3.32-3.29(m,6H),3.11(m,2H),2.70(t,J=6.7Hz,2H),2.42-0.94(m,11H)。

化合物A21：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯

方法H：Rt=2.11min；[M+H]⁺=273、275。

步驟2：2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛

向250ml圓底燒瓶中添加5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(2.3g，8.46mmol)、丙酮(40ml)和HCl的水溶液(2M，4ml)。將RM在65℃下攪拌3h並濃縮以給出呈油狀物的標題化合物(2.3g)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法H：Rt=2.08min；[M+H]⁺=259、261。

向250ml圓底燒瓶中添加2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(2.3g，8.88mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，3.26g，10.65mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(12ml，12mmol)(1M)和DMSO(30ml)。將RM在RT下攪拌1h並添加固體NaBH₃CN(1.12g，17.76mmol)。將RM在RT下攪拌16h，將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(2.1g)。

方法A：Rt=1.39min；[M+H]⁺=527、529。

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(2.1g，4mmol)、BISPIN(1.32g，5.2mmol)、K₂CO₃(1.38g，10mmol)、1,4-二

(20ml)和PdCl₂(dppf)(146mg，0.2mmol)，並將RM在100℃下攪拌16h。添加水(50ml)，將混合物用EtOAc萃取(2 x 75ml)，將合併的有機相用鹽水(2 x 30mL)洗滌並經Na₂SO₄乾燥。將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1.1g)。

方法A：Rt=1.16min；[M+H]⁺=575。

步驟5：三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向250ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.1g，1.9mmol)、5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中間體3，414mg，1.9mmol)、K₂CO₃(661mg，4.8mmol)、1,4-二

(20ml)、水(4ml)和PdCl₂(dppf)(70mg，0.1mmol)，並將RM在90℃下攪拌16h。添加水(50ml)，將混合物用EtOAc萃取(2 x 75ml)，將合併的有機相用鹽水(2 x 30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1.1g)。

方法A：Rt=1.33min；[M+H]⁺=584。

步驟6：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向250mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.1g，1.89mmol)、甲醇(15ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(6ml)(4M)。將RM在RT下攪拌3h並將溶劑除去，產生呈油狀物的標題化合物之鹽酸鹽，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法A：Rt=1.06min；[M+H]⁺=483。

步驟7：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向250ml圓底燒瓶中添加5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(600mg，1.24 mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，333mg 1.24mmol)、DIPEA(640mg，4.96mmol)和DMF(10ml)，並將RM在rt下攪拌15min。添加固體HATU(708mg，1.86mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將溶劑除去並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(21.2 x 250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(150mg)。

方法H：Rt=1.76min；[M+H]⁺=736。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.52(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.40(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.50(s,2H),3.98(s,1H),3.77(s,6H),3.64(dd,J=26.5,20.3Hz,3H),3.44(s,5H),3.31(s,1H),3.17(s,1H),2.74(dd,J=13.8,7.0Hz,6H),2.34(d,J=27.6Hz,2H),2.04(s,8H),1.80(s,4H),1.44(s,4H)。

化合物A22：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中間體3，400mg，1.85mmol)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體7，865mg，2.96mmol)、Na₂CO₃(390mg，3.67mmol)、PdCl₂(dppf)(134mg，0.18mmol)、1,4-二

(10ml)和水(2ml)，並將RM在100℃下攪拌16h。將混合物添加到水(20ml)中，用EtOAc(3 x 20ml)萃取，將合併的有機相用鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在EtOAc中的MeOH(從0至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(400mg)。

方法A：Rt=1.40min；[M+H]⁺=302。

步驟2：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圓底燒瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(683mg，1.99mmol)、t-BuOK(298mg，2.66mmol)和THF(10ml)。將RM在0℃下攪拌30min，添加固體2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛(200mg，0.66mmol)，並將RM在0℃下攪拌1h並在70℃下攪拌16h。將混合物添加到水(20ml)中，用EtOAc(3 x 20ml)萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌(2 x 10ml)，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(150mg)。

方法H：Rt=1.79min；[M+H]⁺=330。

步驟3：2-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙醛

向100ml圓底燒瓶中添加5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.45mmol)、H₂SO₄的水溶液(2M，2ml)和丙酮(4ml)。將RM在65℃下攪拌2h並添加到水(20ml)中。將混合物用EtOAc(2 x20ml)萃取，將合併的有機相用鹽水(2 x 10ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(80mg)。

方法A：Rt=1.73min；[M+H]⁺=316。

步驟4：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙醛(80mg，0.25mmol)、1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基) 哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體27，122mg，0.30mmol)、K₂CO₃(35mg，0.25mmol)、DMSO(6ml)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.33ml，0.33mmol)(1.0M)。將RM在RT下攪拌1h，添加固體NaBH₃CN(24mg，0.38mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(45mg)。

方法H：Rt=1.67min；[M+H]⁺=700。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.54-7.18(m,4H),6.49(s,2H),3.95(d,J=42.2Hz,1H),3.94-3.76(m,5H),3.73-3.61(m,1H),3.58-3.39(m,4H),3.33(s,3H),3.20(d,J=34.7Hz,2H),2.83-2.64(m,5H),2.54-2.43(m,6H),2.34-2.25(m,2H),2.12-1.93(m,7H),2.00-1.67(m,4H),1.42(d,J=9.1Hz,3H)。

化合物A23：1-(5-(4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

步驟1：三級丁基4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(哌

-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體2，200mg，0.7mmol)、2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，227mg，0.7mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(1ml，1mmol)(1M)和DMSO(5ml)。將RM在RT下攪拌1h，添加固體NaBH₃CN(176mg，2.8mmol)和MeOH(2ml)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物添加到水(50ml)中，將混合物過濾並將固體用水(10ml)洗滌並乾燥，產生呈固體的標題化合物(330mg)。

方法H：Rt=2.10min；[M+H]⁺=592。

步驟2：4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(330mg，0.56mmol)、DCM(20ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(2ml)(4M)。將 RM在RT下攪拌1h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(350mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法B：Rt=1.75min；[M+H]⁺=492。

步驟3：1-(5-(4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(350mg，0.55mmol)、全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中間體26，236mg，0.55mmol)、DIEA(284mg，2.2mmol)和DMF(4ml)。將RM在RT下攪拌1h，將溶劑除去並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(87mg)。

方法C：Rt=1.56min；[M+H]⁺=738。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.36(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J=5.7Hz,1H),6.92(s,1H),3.84(s, 3H),3.74(s,3H),3.67-3.56(m,8H),3.53(d,J=4.3Hz,2H),2.68(t,J=6.5Hz,2H),2.50-2.34(m,12H),2.16(d,J=7.1Hz,2H),1.80-1.66(m,3H),1.14-1.00(m,2H)。

化合物A24：1-(5-(4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

步驟1：三級丁基4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(哌

-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體2，200mg，0.7mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，227mg，0.7mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(1ml，1mmol)(1M)和DMSO(5ml)。將RM在RT下攪拌1h，添加固體NaBH₃CN(176mg，2.8mmol)和MeOH(2ml)，並將RM在RT下攪拌0.5h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(330mg)。

方法H：Rt=2.10min；[M+H]⁺=592。

步驟2：4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(330mg，0.56mmol)、DCM(20ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(2ml)(4M)。將RM在RT下攪拌1h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(350mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法A：Rt=1.08min；[M+H]⁺=492。

步驟3：1-(5-(4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(350mg，0.55mmol)、全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中間體26，236mg，0.55mmol)、DIEA(284mg，2.2mmol)和DMF(4ml)。將RM在RT下攪拌1h，將溶劑除去並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(110mg)。

方法H：Rt=1.58min；[M+H]⁺=738。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J=5.7Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.72(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,6H),3.60-3.58(s,5H),3.55(s,2H),2.68(t,J=6.1Hz,2H),2.49-2.18(m,12H),2.10(d,J=7.6Hz,2H),1.76-1.60(m,3H),1.07-0.99(m,2H)。

化合物A25：1-(4-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50mL圓底燒瓶中添加1-(4-(2-側氧基-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體30，100mg，0.2 mmol)、2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中間體14，81mg，0.24mmol)、K₂CO₃(56mg，0.4mmol)和DMSO(2ml)，並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH₃CN(51mg，0.8mmol)和MeOH(0.5ml)，並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮並將殘餘物藉由層析法(在Biotage Agela C18柱(40g，球形的20-35μm，100Å)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從10%至90%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(25mg)。

方法G：Rt=1.62min；[M+H]⁺=753。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.31(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=5.6Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),6.70(s,2H),4.82(s,2H),3.88-3.78(m,7H),3.74-3.64(m,4H),3.59(s,3H),3.49-3.40(m,2H),3.26-3.17(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.94-2.65(m,6H),2.42-2.25(m,3H),1.94-1.74(m,4H),1.51-1.30(m,6H)。

化合物A26：3-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，500mg，1.54mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，438mg，1.54mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(2.31ml，2.31mmol)(1M)和DMSO(5ml)。將RM在RT下攪拌3h，添加NaBH₃CN(145mg，2.3mmol)和MeOH(1ml)固體並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(600mg)。

方法A：Rt=1.18min；[M+H]⁺ 592。

步驟2：4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向250ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(600mg，1.01mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(10ml)(4M)、MeOH(5ml)和 1,4-二

(15ml)。將RM在RT下攪拌6h並濃縮，產生呈固體的標題化合物，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法A：Rt=0.32min；[M+H]⁺ 429。

步驟3：3-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.01mmol)、全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中間體26，912mg，2.12mmol)、TEA(1070mg，10.6mmol)、和DMF(10ml)。將RM在RT下攪拌3h，將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(800mg)。

方法H：Rt=1.57min；[M+H]⁺ 738。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.41(s,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.41-7.31(m,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.03(d,J=5.6Hz,1H),6.94(s,1H),3.84(s,4H),3.75(s,3H),3.71(s,2H),3.64(s,3H),3.62-3.43(m,8H),3.34-3.21(m,3H),2.80(s,2H),2.68(t,J=6.2Hz,2H),2.42-2.06(m,2H),1.86(s,4H),1.48(d,J=45.4Hz,4H)。

化合物A27：(E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：甲基(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯

向100ml圓底燒瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.5g，5.13mmol)和THF(10ml)。在0℃下分批添加固體NaH(在礦物油中的60%分散體，820mg，20.54mmol)，並將RM在RT下攪拌30min，再次冷卻至0℃，並滴加甲基2-(二甲氧基磷醯基)乙酸酯(2.8g，15.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。將RM在RT下攪拌16h，冷卻至0℃並用NH₄Cl之飽和水溶液(20ml)淬滅。將混合物用EA萃取(2 x 50ml)，將合併的有機相用鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1.5g)。

方法E：Rt=2.112min；[M+H]⁺=349。

步驟2：甲基(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸酯

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加甲基(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯(200mg，0.57mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，137mg，0.57mmol)、Na₂CO₃(183mg，1.72mmol)、1,4-二

(15ml)、水(3ml)和PdCl₂(dppf)(21mg，0.03mmol)。將RM在80℃下攪拌16h，添加到EtOAc(200ml)中，將有機相用鹽水洗滌(2 x 20ml)，過濾，將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從30%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(200mg)。

方法G：Rt=1.742min；[M+H]⁺=381。

步驟3：(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸

向100ml圓底燒瓶中添加甲基(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸酯(100mg，0.26mmol)、LiOH*H₂O(33mg，0.78mmol)、水(1ml)、THF(3ml)和MeOH(1ml)並將RM在60℃下攪拌1h。將混合物濃縮，添加水(2ml)，並藉由添加HCl的水溶液(1M， 1.0ml)將混合物的pH調節至4。將混合物過濾，將固體用水(3ml)洗滌並乾燥，產生呈固體的標題化合物(95mg)。

方法G：Rt=1.258min；[M+H]⁺=367。

步驟4：(E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在RT下，向50ml圓底燒瓶中添加(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸(50mg，0.14mmol)、1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體29，64mg，0.14mmol)、DIPEA(55mg，0.42mmol)和DMF(3ml)。將RM在RT下攪拌10min，添加固體HATU(65mg，0.17mmol)並在RT下繼續攪拌2h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(21.2 x 250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從10%至90%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(60mg)。

方法G：Rt=1.63min；[M+H]⁺=779。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.35(s,1H),9.41(s,1H),8.65(d,J=5.6Hz,1H),7.85(d,J=5.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.53(s,1H),7.41-7.31(m,3H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),4.00(s,3H),3.84(d,J=6.0Hz,6H), 3.78-3.73(m,2H),3.72(s,3H),3.61-3.57(m,5H),3.44(s,2H),3.26-3.18(m,3H),2.72-2.62(m,2H),1.85(s,4H),1.45(s,4H)。

化合物A28：1-(2-氯-5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙醛(中間體13，180mg，0.51mmol)、1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體28，243mg，0.56mmol)、K₂CO₃(140mg，2.04mmol)和DMSO(2ml)。將RM在RT下攪拌10min，添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.66ml，0.66mmol)(1M)，並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH₃CN(129mg，2.04mmol)和MeOH(0.5ml)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物過濾，將濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(116mg)。

方法G：Rt=1.73min；[M+H]⁺=771。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.51(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.40(dd,J= 8.2,1.9Hz,1H),6.69(s,2H),4.05-3.89(m,1H),3.80(s,6H),3.77-3.66(m,2H),3.65-3.56(m,4H),3.54-3.37(m,2H),3.29-3.09(m,2H),2.82-2.63(m,4H),2.62-2.55(m,2H),2.28(t,J=7.3Hz,2H),2.07-1.91(m,2H),1.90-1.67(m,4H),1.64-1.51(m,2H),1.51-1.32(m,4H)。

化合物A29：1-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，1g，3.09mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，877mg，3.09mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(4ml，4mmol)(1M)和DMSO(6ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加固體NaBH₃CN(799mg，12.36mmol)和MeOH(1ml)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物過濾，將濾液添加到水(15ml)中，將水相用EtOAc(4 x 20ml) 萃取，並將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(780mg)。

方法G：Rt=2.02min；[M+H]⁺=593。

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.25mmol)、DCM(4ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(2ml)(4M)。將RM在RT下攪拌1h並將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(160mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法G：Rt=1.68min；[M+H]⁺=493。

步驟3：1-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(160mg，0.25mmol)、3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(中間體23，62mg，0.25mmol)、DMF(2ml)、DIEA(161mg，1.25mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)。將RM在RT下攪拌1h，將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至67%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(121mg)。

方法G：Rt=1.63min；[M+H]⁺=723。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.38(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(d,J=5.6Hz,1H),6.91(s,1H),4.09-3.87(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.76-3.67(m,4H),3.63(s,3H),3.61-3.42(m,8H),3.29-3.11(m,2H),2.89-2.63(m,4H),2.30-2.06(m,5H),1.96-1.66(m,4H),1.57-1.35(m,4H)。

化合物A30：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體28，170mg，0.36mmol)、2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，126mg，0.39mmol)、K₂CO₃(108mg，0.78mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.51ml，0.51mmol)(1M)和DMSO(2ml)。將RM在RT下攪拌0.5h，添加固體 NaBH₃CN(98mg，1.56mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物添加到水(20ml)中並過濾。將固體用水洗滌(2 x 10ml)，乾燥並藉由矽膠層析法(用在含有0.1% TEA的DCM中的MeOH(從5%至15%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(45mg)。

方法G：Rt=1.65min；[M+H]⁺ 372。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.52(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(d,J=5.6Hz,1H),6.92(s,1H),4.08-3.90(m,1H),3.80-3.69(m,5H),3.68-3.61(m,4H),3.57(s,3H),3.53-3.44(m,4H),3.28-3.10(m,2H),2.83-2.67(m,4H),2.17(t,J=10.7Hz,2H),1.99-1.68(m,4H),1.58-1.36(m,4H)。

化合物A31：(E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸酯

向100ml圓底燒瓶中添加甲基2-(二甲氧基磷醯基)乙酸酯(168mg，0.93mmol)、NaH(在礦物油中的60%分散體，50mg，1.23mmol)和THF(20ml)。將RM在RT下攪拌10min，添加固體2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，200mg，0.617mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物過濾，將濾液添加到水(10ml)中，將混合物用EtOAc萃取(4 x 50ml)，並將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從10%至40%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(201mg)。

方法J：Rt=1.30min；[M+H]⁺=381。

步驟2：(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸

向100ml圓底燒瓶中添加甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸酯(190mg，0.5mmol)、MeOH(10ml)和THF(10ml)。在25℃下經5min滴加NaOH(120mg，3mmol)在水(10 ml)中之溶液，並將RM在25℃下攪拌2h。添加冷水(100ml)並藉由添加HCl的水溶液(3M)將混合物的pH調節至4-5。將混合物過濾並將固體用冷水洗滌，產生呈固體的標題化合物(145mg)。

方法J：Rt=0.82min；[M+H]⁺=366。

步驟3：(E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸(120mg，0.328mmol)、1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體29，153mg，0.328mmol)、DMF(4ml)、DIEA(211mg，1.64mmol)和HATU(137mg，0.361mmol)。將RM在25℃下攪拌3h，將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至60%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(78mg)。

方法H：Rt=1.6min；[M+H]⁺=779。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.35(s,1H),9.45(s,1H),8.73(d,J=5.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J=15.7,1.8Hz,1H),7.62(d,J=5.7,1H), 7.44-7.39(m,1H),7.38(d,J=3.8,1H),7.35(d,J=2.1Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),680(s,2H),3.91(s,8H),3.84(s,4H),3.74(s,3H),3.63-3.58(m,5H),3.34(s,1H),3.23(s,3H),2.69(d,J=5.9Hz,2H),1.83(s,4H),1.44(s,4H)。

化合物A32：1-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向250ml圓底燒瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中間體14，50mg，0.15mmol)、1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體29，100mg，0.16mmol)、K₂CO₃(40mg，0.29mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.19ml，0.19mmol)(1M)和DMSO(2ml)。將RM在RT下攪拌3h，添加固體NaBH₃CN(75mg，1.2mmol)和MeOH(1ml)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(28mg)。

方法H：Rt=1.64min；[M+H]⁺=753。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J=5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=5.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.15(d,J=8.6,0.6Hz,1H),6.69(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s, 6H),3.74-3.63(m,2H),3.62-3.56(m,5H),3.48-3.40(m,1H),3.25-3.17(m,2H),2.83-2.63(m,6H),2.74-2.28(m,3H),2.11(t,J=8.1Hz,2H),1.87-1.71(m,4H),1.49-1.36(m,4H)。

化合物A33：1-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，572mg，2mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(中間體23，500mg，2mmol)、HATU(836mg，2.2mmol)、DIEA(774mg，6mmol)和DMF(10ml)。將RM在RT下攪拌3h，將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(920mg)。

方法J：Rt=1.25min；[M+H]⁺=537。

步驟2：1-(2-甲基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(900mg，1.75mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(10ml)(4M)和MeOH(20ml)。將RM在RT下攪拌4h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(751mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法E：Rt=1.13min；[M+H]⁺=415。

步驟3：1-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加1-(2-甲基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(140mg，0.31mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，100mg，0.31mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.47ml，0.47mmol)(1M)和DMSO(3ml)。將RM在RT下攪拌1h，然後添加固體NaBH₃CN(78mg，1.24mmol)並在RT下繼續攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18 柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至40%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(54mg)。

方法G：Rt=1.62min；[M+H]⁺=723。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.38(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J=5.6Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.25(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),6.72(s,2H),3.96(d,J=22.2Hz,1H),3.80(s,7H),3.66(d,J=8.3Hz,1H),3.60(s,3H),3.57-3.45(m,4H),3.38(s,1H),3.18(s,2H),2.84-2.64(m,4H),2.21(s,3H),2.14(t,J=9.7Hz,2H),1.74(s,4H),1.37(d,J=9.6Hz,4H)。

化合物A34：1-(5-(4-(2-(4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：1-苄基-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)哌啶

向500ml圓底燒瓶中添加1-苄基哌啶-4-醇(5g，26.2mmol)和THF(150ml)並將溶液冷卻至0℃。分批添加固體NaH(在礦物油中的60%分散體，1.6g，39.3mmol)，將RM在RT下攪拌30min並再次冷卻至0℃。添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(6.6g，34mmol)並將RM在RT下攪拌16h。添加水(300ml)並將混合物用EtOAc萃取(3 x 150ml)，將合併的有機相濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至10%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物(1.2g)。

方法J：Rt=1.43min：[M+H]⁺=308。

步驟2：2-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)乙醛

向100ml圓底燒瓶中添加1-苄基-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)哌啶(900mg，2.93mmol)、THF(20ml)和HCl在水中的水溶液(10ml，30mmol)(3M)。將RM在25℃下攪拌4h，用EtOAc萃取(3 x 30ml)，並將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從5%至15%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物(580mg)。

方法J：Rt=1.02min；[M+H]⁺=252。

步驟3：三級丁基4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)乙基)哌

-1-甲酸酯

向50mL圓底燒瓶中添加2-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)乙醛(550mg，2.2mmol)、三級丁基哌

-1-甲酸酯(614mg，3.3mmol)、DMSO(10ml)和ZnCl₂在THF中之溶液(3.3ml，3.3mmol)(1M)。將RM在RT下攪拌30min，添加固體NaBH₃CN(1.10g，17.6mmol)和MeOH(2ml)。將RM在RT下攪拌16h，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(40g，球形的 20-35μm，100Å)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從10%至70%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物(180mg)。

方法J：Rt=1.48min；[M+H]⁺=404。

步驟4：三級丁基4-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌

-1-甲酸酯

向100ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)乙基)哌

-1-甲酸酯(180mg，0.45mmol)、Pd/C(10%，60mg)和甲醇(20ml)。將RM在H₂氣氛(1巴)下在RT下攪拌2h，將混合物過濾並將濾液蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物(110mg)。

方法F：Rt=1.61min；[M+H]+=314。

步驟5：三級丁基4-(2-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌

-1-甲酸酯

向100ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌

-1-甲酸酯(110mg，0.35mmol)、全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中間體26，151mg 0.35mmol)、DIPEA(135mg，1.05mmol)和DMF(4ml)，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(21.2 x 250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至50%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(135mg)。

方法G：Rt=1.64min；[M+H]⁺=560。

步驟6：1-(2-甲氧基-5-(4-(2-(哌

-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌

-1-甲酸酯(135mg，0.24mmol)、甲醇(10ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(5ml)(4M)。將RM在RT下攪拌3h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的氫氯化物鹽(110mg)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法E：Rt=1.08min；[M+H]⁺=460。

步驟7：1-(5-(4-(2-(4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌

-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加1-(2-甲氧基-5-(4-(2-(哌

-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(110mg，0.22mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，72mg，0.22mmol)、K₂CO₃(61mg，0.44mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.29ml，0.29mmol)(1M)和DMSO(3ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加固體NaBH₃CN (111mg，1.76mmol)和甲醇(1ml)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(21.2 x 250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從10%至90%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(34mg)。

方法G：Rt=1.59min；[M+H]⁺=768。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.7,1H),7.87(s,1H),7.57(d,J=5.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),3.82(d,J=20.5Hz,9H),3.59(d,J=8.8Hz,5H),3.53(d,J=16.3Hz,5H),3.25(d,J=39.7Hz,3H),2.66(d,J=20.2Hz,2H),2.40(d,J=32.5Hz,11H),1.83(s,2H),1.42(s,2H)。

化合物A35：1-(4-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50mL圓底燒瓶中添加1-(4-(2-側氧基-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體30，350mg，0.75mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，269mg，0.83mmol)、K₂CO₃(311mg，2.25mmol)、DMSO(5ml)，並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH₃CN(142mg，2.25mmol)和MeOH(0.5ml)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(40g，球形的20-35μm，100Å)上，用在NH₄HCO₃ (的水溶液0.1%)中之ACN(從10%至90%)洗脫)進行純化產生呈固體的標題化合物(25mg)。

方法H：Rt=1.541min；[M+H]⁺=739。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.31(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.58(d,J=5.6Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),6.91(d,J=8.9Hz,2H),6.72(s,2H),4.81(s,2H),3.89-3.77(m,7H),3.71-3.62(m,4H),359(s,3H),3.52(s,2H),3.41-3.36(m,1H),3.20(t,J=10.1Hz,1H),3.07(t,J=6.7Hz,1H),2.76-2.65(m,4H),2.14(t,J=10.2Hz,2H),1.86-1.70(m,4H),1.46-1.22(m,4H)。

化合物A36：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100ml圓底燒瓶中添加3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體22，247mg，1.05mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，300mg，1.05mmol)、TEA(0.6ml，4.2mmol)、HATU(478mg，1.26mmol)和DMF(10ml)。將RM在RT下攪拌1h，然後添加EtOAc(60ml)並將有機相用鹽水(3 x 20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將含有標題化合物的固體殘餘物(0.5g)不經進一步純化直接用於下一步驟。

方法I：Rt=1.65min；[M+Na]⁺=523。

方法J：Rt=0.76min；[M+H]⁺=401。

步驟3：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，150mg，0.46mmol)、1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(200mg，0.46mmol)、TEA(0.07ml，0.5mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.567ml，0.567mmol)(1M)和DMSO(3ml)。將RM在室溫下攪拌3h，添加固體NaBH₃CN(145mg，2.3mmol)和MeOH(2ml)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(21.2 x 250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(60mg)。

方法G：Rt=1.57min；[M+H]⁺=709。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.43(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=6Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(d,J=5.5Hz,1H),7.4-7.35(m,3H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),6.71(s,2H),3.98(br,1H),3.83-3.79(m,8H),3.67(br,1H),3.59(br,3H),3.51(br,3H),3.38(br,1H),3.21-3.15(m,2H),2.72(m,4H),2.13(m,2H),1.84-1.74(s,4H),1.37(br,4H)。

化合物A37：1-(5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：甲基(E)-3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)丙烯酸酯

向250ml圓底燒瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(3g，12.24mmol)、THF(100ml)和NaH(在礦物油中的60%分散體，2g，48.97mmol)。將RM在RT下攪拌30min並冷卻至0℃。添加甲基2-(二甲氧基磷醯基)乙酸酯在THF(20ml)中之溶液，並允許RM達到RT並繼續攪拌16h。將混合物再次冷卻至0℃並添加NH₄Cl之飽和水溶液。將混合物用EtOAc(2 x 50ml)萃取，將合併的有機相濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(3.3g)。

方法G：Rt=2.06min；[M+H]⁺=301。

在氬氣氣氛下，向100ml圓底燒瓶中添加甲基(E)-3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(1.5g，4.98mmol)、BISPIN(1.52g，5.98mmol)、KOAc (1.47g，14.94mmol)、PdCl₂(dppf)(37mg，0.05mmol)和1,4-二

方法G：Rt=2.15min；[M+H]⁺=349。

向50ml圓底燒瓶中添加甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯(1.3g，3.74mmol)、Pd/C(10%，200mg)和MeOH(30ml)。將RM在H₂氣氛(1巴)下在50℃下攪拌2h，過濾並將濾液濃縮，產生呈固體的標題化合物(1.2g)。

方法G：Rt=2.12min；[M+H]⁺=351。

步驟4：(4-(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸

方法G：Rt=1.97min；[M+H]⁺=241。

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加(4-(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(650mg，2.71mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，647mg，2.71mmol)、Na₂CO₃(720mg，6.77mmol)、PdCl₂(dppf)(99mg，0.14mmol)、1,4-二

(15ml)和水(3ml)。將RM在80℃下攪拌16h，過濾，將固體用EtOAc洗滌(200ml)，將合併的有機相經MgSO₄乾燥並濃縮，產生呈固體的標題化合物(650mg)。

方法G：Rt=1.64min；[M+H]⁺=355。

方法G：Rt=1.73min；[M+H]⁺=353。

步驟7：1-(5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體29，240mg，0.51mmol)、K₂CO₃(85mg，0.62mmol)和DMSO(4ml)。將RM在RT下攪拌10min，添加3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙醛(270mg，0.77mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(1.3ml)(1M)，並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH₃CN(263mg，4.11mmol)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物過濾，將固體用EtOAc洗滌，將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(70mg)。

方法G：Rt=1.70min；[M+H]⁺=767。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J=5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.56(d,J=5.6Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),6.69(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,6H),3.73-3.63(m,2H),3.62-3.57(m,5H),3.42(s,2H),3.20(t,J=9.8Hz,2H),2.74-2.64(m,4H),2.62-2.56(m,2H),2.28 (t,J=7.2Hz,2H),2.05-1.94(m,2H),1.78(s,4H),1.63-1.53(m,2H),1.41(d,J=9.5Hz,4H)。

化合物A38：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中間體14，100mg，0.29mmol)、1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體28，120mg，0.27mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.38ml，0.38mmol)(1M)和DMSO(2ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加固體NaBH₃CN(73mg，1.16mmol)和MeOH(1ml)並將RM在RT下攪拌16h，濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃(10mM)的水溶液中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(30mg)。

方法G：Rt=1.67min；[M+H]⁺=757。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.51(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J=5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(d,J=5.7Hz,1H),7.40(dd,J=8.2,2.0Hz 1H),6.69(s,2H),4.10-3.90(m,1H),3.80(s,8H),3.77-3.67(m,4H),3.55-3.40(m,2H),3.28-3.10(m,3H),2.83-2.69(m,5H),2.38-2.29(m,2H),2.17-1.99(m,2H),1.90-1.72(m,4H),1.51-1.36(m,4H)。

化合物A39：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100ml圓底燒瓶中添加1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體28，200mg，0.42mmol)、TEA(0.065ml，0.47mmol)和DMSO(5ml)。將RM在RT下攪拌10min，添加2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中間體15，144mg，0.42mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.636ml，0.636mmol)(1M)，並將RM在RT下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(135mg，2.14mmol)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(34mg)。

方法G：Rt=1.64min；[M+H]⁺=757。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.24(s,1H),9.39(s,1H),8.63(d,J=4.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(d,J=6.4Hz,1H),7.57(br,1H),7.41(d,J=6.4Hz,1H),7.01(m,2H),6.87(s,1H),3.97(br,1H),3.74-3.66(m,6H),3.64-3.56(m,8H),3.47-3.45(br,2H),3.27-3.15(br,2H),2.78-2.72(br,6H),2.14(br,2H),1.83-1.73(br,4H),1.45-1.43(br,4H)。

化合物A40：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向250ml圓底燒瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中間體14，170mg，0.5mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，143mg，0.5mmol)、K₂CO₃(138mg，1mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.65ml，0.65mmol)(1M)和DMSO(3ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加固體NaBH₃CN(126mg，2mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(100mg)。

方法G：Rt=2.10min；[M+H]⁺=607。

步驟2：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.165mmol)、DCM(8ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(4ml)(4M)。將RM在RT下攪拌1h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(100mg)，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法E：Rt=1.95min；[M+H]⁺=507。

步驟3：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(100mg，0.16mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體22，37mg，0.16mmol)、DIEA(103mg，0.8mmol)和DMF(2ml)。將RM在RT下攪拌5min，添加固體HATU(72mg，0.19mmol)並將RM在RT下攪拌2h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(38mg)。

方法G：Rt=1.62min；[M+H]⁺=723。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.42(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J=5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=5.7Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.08-3.90(m,1H),3.87-3.76(m,8H),3.74-3.64(m,1H),3.59(s,3H),3.55-3.38(m,3H),3.27-3.10(m,2H),2.86-2.68(m,6H),2.40-2.28(m,2H),2.11(t,J=10.3Hz,2H),1.90-1.69(m,4H),1.50-1.33(m,4H)。

化合物A41：1-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100ml圓底燒瓶中添加1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體29，100mg，0.17mmol)、DMSO(4ml)、MeOH(1ml)、2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中間體15，56mg，0.17mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.26ml，0.26mmol)(1M)。將RM在RT下攪拌2h，添加固體NaBH₃CN(55mg，0.88mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至80%)洗脫)直接進行純化，產生呈固體的標題化合物(15mg)。

方法A：Rt=1.13min；[M+H]⁺=753。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.39(s,1H),8.63(d,J=4.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.34(br,1H),7.16(d,J=6.4Hz,1H),7.02-7.01(m,2H),6.87(s,1H),3.84(br,4H),3.74-3.68(m,5H),3.62-3.56(m,10H),3.46-3.44(br,1H),3.3(br,1H),3.23-3.19(m,2H),2.80-2.76(br,4H),2.15-2.11(m,2H),1.83-1.81(br,4H),1.45-1.41(br,4H)。

化合物A42：1-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，150mg，0.46mmol)、1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體29，237mg，0.51mmol)、K₂CO₃(191mg，1.38mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.51ml，0.51mmol)(1M)和DMSO(3ml)。將RM在RT下攪拌3h，添加固體NaBH₃CN(58mg，0.92mmol)和HOAc(28mg，0.46mmol)並將RM在50℃下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(21.2 x 250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(80mg)。

方法A：Rt=1.16min；[M+H]⁺=739。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J=5.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),3.82(d,J=8.6Hz,10H),3.71-3.49(m,9H),3.40(s,1H),3.19(t,J=9.9Hz,2H),2.84-2.62(m,4H),2.15(s,2H),1.77(s,4H),1.39(s,4H)。

化合物B1：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：5-溴-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圓底燒瓶中添加5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(500mg，2.67mmol)和DMF(15ml)並將混合物冷卻至0℃。少量批次添加固體NaH(在礦物油中的60%分散體，160mg，6.67mmol)並在0℃下繼續攪拌1h。滴加碘丙烷(591mg，3.48mmol)，並將RM在RT下攪拌3h，添加到EtOAc(250ml)中，將有機相用水(2 x 250ml)和鹽水(250mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(450mg)。

方法H：Rt=1.75min；[M+H]⁺=230、232。

步驟2：2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛

向100ml圓底燒瓶中添加5-溴-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(450mg，2.4mmol)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體7，1.06g，3.61mmol)、K₂CO₃(828mg，6mmol)、1,4-二

(10ml)和PdCl₂(dppf)(175mg，0.24mmol)。將RM在N₂氣氛下在100℃下攪拌16h，添加到水(50ml)中並用EtOAc(150ml)萃取。將有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(600mg)。

方法H：Rt=1.69min；[M+H]⁺=316。

步驟3：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圓底燒瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(1.95g，5.7mmol)、t-BuOK(853mg，7.6mmol)和THF(15ml)。將RM在0℃下攪拌30min並添加2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛(600mg，1.9mmol)。將RM在0℃下攪拌1h，然後在70℃下攪拌16h。將混合物添加到水(100ml)中，用EtOAc萃取(2 x 100ml)，將合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(1.3g)。

方法H：Rt=1.93min；[M+H]⁺=344。

步驟4：2-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙醛

向50ml圓底燒瓶中添加5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(1.3g，3.79mmol)、丙酮(10ml)和H₂SO₄的水溶液(2M，6ml)。將RM在65℃下攪拌3h，添加到水(50ml)中，用EtOAc(150ml)萃取，將有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(900mg)。

方法A：Rt=1.63min；[M+H]⁺=330。

步驟5：三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圓底燒瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙醛(250mg，0.76mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，260mg，0.92mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.99ml，0.99mmol)(1M)和DMSO(5ml)。將RM在RT下攪拌1h，添加固體NaBH₃CN(96mg，1.52mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物添加到水(50ml)中，用EtOAc(150ml)萃取，將有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.TFA(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(170mg)。

方法A：Rt=1.35min；[M+H]⁺=597。

步驟6：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向25mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(50mg，0.08mmol)、HCl在1,4-二

中之溶液(1ml)(4M)、DCM(2ml)和MeOH(0.5ml)。將RM在RT下攪拌5h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(50mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法A：Rt=1.11min；[M+H]⁺=497。

步驟7：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(50mg，0.12mmol)、全氟苯基4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯(中間體38，52mg，0.12mmol)、DIEA(52mg，0.40mmol)和DMF(3ml)。將RM在RT下攪拌6h，將溶劑除去並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(30mg)。

方法H：Rt=1.90min；[M+H]⁺=748。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.52(s,1H),7.96(d,J=2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.77(s,2H),3.94-3.90(m,2H),3.84(s,6H),3.67(dd,J=49.9,16.1Hz,4H),3.46(s,2H),3.27-3.11(m,2H),2.74(dd,J=14.1,7.0Hz,6H),2.36(s,4H),2.09(s,3H),1.85-1.68(m,6H),1.43(s,4H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物B2：1-(2-氯-5-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-(1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中間體31，204mg，0.36mmol)、三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體34，67mg，0.27mmol)、PdCl₂(dppf)(6mg，0.0068mmol)、K₂CO₃(75mg，0.55mmol)、1,4-二

(16ml)和水(4ml)。將RM在100℃下攪拌18h。將混合物冷卻至RT，濃縮並添加到水(60ml)中。將混合物用EtOAc萃取(3 x 20ml)，將合併的有機相濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至80%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物(62mg)。

方法E：Rt=1.64min；[M+H]⁺=612。

步驟2：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(62mg，0.10mmol)、DCM(2ml)、MeOH(0.5ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(2ml)(4M)。將RM在RT下攪拌6h並濃縮至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(60mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法E：Rt=1.43min；[M+H]⁺=512。

步驟3：1-(2-氯-5-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圓底燒瓶中添加4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，33mg，0.12mmol)、HATU(46mg，0.12mmol)和DMF(4ml)。將RM在RT下攪拌10min，添加DIEA(134μL，0.12mmol)和5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(60mg，0.10mmol)。將RM在RT下攪拌1h，除去溶劑並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(16mg)。

方法E：Rt=1.48min；[M+H]⁺=763。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.53(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.58(brs,1H),7.45(s,1H),7.40(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.50(s,2H),3.97(m,1H), 3.85(t,J=7.5Hz,2H),3.77(m,1H),3.77(s,6H),3.70(m,1H),3.62(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.27-3.15(m,2H),2.76-2.64(m,6H),2.29(m,2H),2.08(m,2H),2.04(s,6H),1.79(s,4H),1.65(m,2H),1.43(m,4H),0.86(t,J=7.5Hz,3H)。

化合物B3：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中間體33，329mg，0.9mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，384mg，1.35mmol)、2nCl₂在THF中之溶液(1.5ml，1.5mmol)(1M)和DMSO(5ml)。將RM在RT下攪拌1h，添加固體NaBH₃CN(227mg，3.6mmol)和MeOH(0.5ml)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(154mg)。

方法H：Rt=2.45min；[M+H]⁺=635。

步驟2：2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(154mg，0.24mmol)、DCM(5ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(2ml)(4M)。將RM在RT下攪拌1h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(144mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法H：Rt=1.27min；[M+H]⁺=535。

步驟3：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(144mg，0.27mmol)、全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中間體26，116mg，0.27mmol)、DMF(4ml)和DIPEA(139mg，1.1mmol)。將RM在RT下攪拌1h，將溶劑除去並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Xtimate C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(49mg)。

方法H：Rt=1.83min；[M+H]⁺=781。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.34(s,1H),9.41(s,1H),8.85(d,J=5.6Hz,1H),7.77-7.68(M,1H),7.38(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.05(d,J=5.5Hz,1H),6.92(s,1H),4.09-3.96(m,2H),3.95-3.35(m,17H),3.32-3.11(m,4H),2.89-2.59(m,3H),2.20-2.12(m,1H),1.96-1.74(m,4H),1.73-1.68(m,2H),1.60-1.23(m,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物B4：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：2-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷

向250ml圓底燒瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(2.06g，6mmol)、t-BuOK(897mg，8mmol)和THF(50ml)。將RM在0℃下攪拌30min，添加固體2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體7，584mg，2mmol)並將RM在0℃下攪拌5h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(310mg)。

方法H：Rt=2.179min；[M+H]⁺=321。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加2-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(310mg，0.97mmol)、Na₂CO₃(256mg，2.46mmol)、1,4-二

(4ml)、水(1ml)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，226mg，0.81mmol)和PdCl₂(dppf)(29mg，0.04mmol)。將RM在100℃下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(270mg)。

方法H：Rt=2.005min；[M+H]⁺=395。

步驟3：2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛

向50ml圓底燒瓶中添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(270mg，0.68mmol)、丙酮(10ml)和HCl的水溶液(2M，2ml)。將RM在65℃下攪拌5h並濃縮，產生呈油狀物的標題化合物之對應的鹽酸鹽(200mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法H：Rt=1.981min；[M+H]⁺=381。

步驟4：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體28，180mg，0.38mmol)、DMSO(5ml)和DIPEA(148mg，1.14mmol)。將RM在RT下攪拌12min，添加固體2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(200mg，0.56mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.57ml，0.57mmol)(1M)並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH₃CN(96mg，1.52mmol)並在RT下繼續攪拌30min。添加MeOH(5ml)並將RM在RT下攪拌2h。將混合物過濾，將濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm， 10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(45mg)。

方法H：Rt=2.131min；[M+H]⁺=799。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.517(s，1H),9.440(s，1H),8.712(d,J=5H2,1H),7.819(s,1H),7.641(d,J=8Hz,1H),7.579-7.552(m,2H),7.407(d,J=8Hz,1H),6.696(s,2H),4.053-3.953(m,3H),3.810-3.436(m,11H),3.262-3.183(m,2H),2.759-2.697(m,6H),2.361-2.332(m,2H),2.160-2.067(m,2H),1.826-1.687(m,6H),1.452-1.310(m,6H),0.929(t,J=7.3Hz,3H)。

化合物B5：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氬氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體16，390mg，0.9mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，252mg，0.9mmol)、Na₂CO₃(238mg，2.25mmol)、ACN(12ml)、水(3ml)和PdCl₂(dppf)(66mg，0.09mmol)。將RM在100℃下攪拌2h，將溶劑除去並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(470mg)。

方法E：Rt=1.86min；[M+H]⁺=508。

步驟2：2-丁基-4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(470mg，0.927mmol)、DCM(6ml)、MeOH(1ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(3ml)(4M)。將RM在RT下攪拌1h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(450mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法E：Rt=1.31min；[M+H]⁺=408。

步驟3：三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圓底燒瓶中添加2-丁基-4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(400mg，0.824mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(193mg，0.906mmol)、K₂CO₃(277mg，1.648mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(1.07ml，1.07mmol)(1M)和DMSO(4ml)。將RM在RT下攪拌30min，添加固體NaBH₃CN(207mg，3.29mmol)和MeOH(1ml)並將RM在RT下攪拌2h。將混合物添加到水(10ml)中，用EtOAc萃取(3 x 20ml)，將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(275mg)。

方法G：Rt=2.28min；[M+H]⁺=605。

向50ml圓底燒瓶中添加三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(275mg， 0.455mmol)、DCM(4ml)、MeOH(1ml)和HCl在1,4-二

中之溶液(2ml)(4M)。將RM在RT下攪拌1h並蒸發至乾燥，產生呈固體的標題化合物之對應的鹽酸鹽(300mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法E：Rt=1.29min；[M+H]⁺=505。

步驟5：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加2-丁基-4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(174mg，0.26mmol)、全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中間體26，112mg，0.26mmol)、DIEA(168mg，1.3mmol)和DMF(3ml)。將RM在RT下攪拌2h，將溶劑除去並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(122mg)。

方法G：Rt=1.82min；[M+H]⁺=751。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.34(s,1H),9.43(s,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J=5.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,1.9Hz1H),7.32(d,J=1.9Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.94(dd,J=8.2,1.7Hz1H),4.39-4.28(m,2H),4.03(t,J=7.2Hz,2H),3.87-3.77(m,6H),3.60(t,J=7.2Hz, 2H),3.30-3.35(m,2H),2.95-3.15(m,1H),2.70-2.67(m,4H),2.19-2.13(m,4H),1.98-1.91(m,2H),1.85-1.60(m,7H),1.40-1.29(m,2H),1.13-1.00(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物B6：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(80mg，0.210mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，52mg，0.194mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。將混合物在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體35，135mg，0.175mmol)和DIPEA(0.100ml，0.573mmol)在DMF(1.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(88mg)。

方法L：Rt=3.32min；[M+H]⁺=755。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.54(s,1H),9.42(s,1H),8.69(m,1H),7.87-7.28(m,5H),7.18-6.80(m,3H),4.65-3.47(m,11H),3.15-2.60(m,6H),2.31-1.52(m,12H),1.33(m,2H),1.16-1.00(m,2H),0.91(m,3H)。

化合物B7：1-(5-(4-((4-((4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(47mg，0.124mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，30mg，0.113mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)。將混合物在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體36，87mg，0.103mmol)和DIPEA(0.100ml，0.573mmol)在DMF(1ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃ (0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(52mg)。

方法L：Rt=3.65min；[M+H]⁺=795。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),9.45(s,1H),8.73(d,J=5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.56(d,J=5.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),6.76(s,2H),4.05(t,J=7.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.82(s,6H),3.77(d,J=6.4Hz,2H),3.62(t,J=6.7Hz,2H),2.87(m,4H),2.70(t,J=6.6Hz,2H),2.17(d,J=6.9Hz,2H),1.81(m,11H),1.46-1.02(m,7H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。

化合物B8：1-(5-(4-((4-((4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(47mg，0.124mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，31mg，0.115mmol)、DIPEA (0.054ml，0.309mmol)和DMF(1ml)。將混合物在RT下攪拌30min，添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體36，87mg，0.103mmol)和DIPEA(0.054ml，0.309mmol)在DMF(1ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(58mg)。

方法L：Rt=3.77min；[M+H]⁺=799。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.53(s,1H),9.46(s,1H),8.74(d,J=5.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.57(m,2H),7.41(m,1H),6.76(s,2H),4.47(m,1H),4.05(t,J=7.4Hz,2H),3.82(s,6H),3.77(m,3H),3.72-3.54(m,2H),3.07(m,1H),2.87(m,2H),2.82-2.72(m,3H),2.16(m,2H),1.96-1.60(m,8H),1.43-1.05(m,7H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。

化合物B9：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(60mg，0.158mmol)、4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，40mg，0.149mmol)、DIPEA (0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。將混合物在RT下攪拌30min，添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體37，122mg，0.128mmol)和DIPEA(0.100ml，0.573mmol)在DMF(1.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中之ACN(從2%至10%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(66mg)。

方法L：Rt=2.89min；[M+H]⁺=786。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.54(s,1H),9.46(s,1H),8.74(d,J=5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.57(m,2H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),6.77(s,2H),4.47(m,1H),4.06(m,3H),3.83(m,7H),3.72-3.52(m,3H),3.18-2.96(m,1H),2.90-2.66(m,4H),2.13(m,4H),1.95-1.59(m,9H),1.36(m,2H),1.20-1.03(m,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物B10：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圓底燒瓶中添加HATU(68mg，0.179mmol)、3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，45mg，0.170mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1.5ml)。將混合物在RT下攪拌30min，添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體37，122mg，0.147mmol)和DIPEA(0.100ml，0.573mmol)在DMF(1.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將溶劑除去並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(88mg)。

方法L：Rt=2.78min；[M-H]⁺=779。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),9.46(s,1H),8.74(d,J=5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.57(d,J=5.7Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.76(s,2H),4.41(m,1H),4.05(m,4H),3.85(m,8H),3.62(t,J=6.7Hz,2H),2.73(m,6H),2.13(m,5H),1.95-1.58(m,9H),1.37(m,2H),1.08(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。

化合物C1之合成：(1-((1-(2-(4-(1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向250mL圓底燒瓶中添加1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體40，1.6g，3.71mmol)、2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，1.2g，3.71mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(5.6mL，5.6mmol)(1M)、和DMSO(25mL)，並將所得混合物在RT下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(303mg，4.82mmol)和MeOH(5mL)並在RT下繼續攪拌48h。添加MeOH(200mL)並將RM過濾，將濾液濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的5%至80% ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物(802mg)。

LC-MS方法C：Rt=1.73min；[M+H]⁺=740。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.15(s,1H),9.40(d,J=0.6Hz,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.58(dd,J=6.7,1.8Hz,1H),7.27(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J=5.6,0.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(t,J=6.4Hz,2H),3.74(s,3H),3.63(s,3H),3.57(s,3H),3.50(d,J=1.4Hz,2H),3.41(t,J=6.8Hz,4H),2.74-2.72(m,4H),2.57(t,J= 6.8Hz,2H),2.54-2.51(m,2H),2.16-2.09(m,4H),1.82-1.74(m,4H),1.51-1.31(m,4H)。

化合物C2之合成：(1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)

步驟1：三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C2-1)

向25mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，250mg，0.88mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體11，285mg，0.88mmol)、DMSO(5mL)、和ZnCl₂在THF中之溶液(1.76mL，1.76mmol)(1M)，並將所得混合物在RT下攪拌1h。添加固體NaBH₃CN(450mg，7mmol)，並在RT下繼續攪拌16h。將RM添加到鹽水(50mL)中並用EtOAc萃取(3 x 50mL)。將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的0%至10% MeOH洗脫)進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物2-1(300mg)。

LC-MS方法E：Rt=1.471min；[M+H]⁺=593。

步驟2：4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(C2-2)

向25mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C2-1，150mg，0.25mmol)、DCM(3mL)、MeOH(1mL)、和HCl在1,4-二

中之溶液(10mL)(4M)，並將所得混合物在RT下攪拌3h。將RM蒸發至乾燥以提供呈黃色固體的標題化合物之鹽酸鹽(133mg)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

LC-MS方法E：Rt=1.152min；[M+H]⁺=493。

步驟3：1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物C2)

向25mL圓底燒瓶中添加2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，71mg，0.25mmol)、4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(C2-2，133mg，0.25mmol)、DMSO(3mL)、和K₂CO₃(42mg，0.3mmol)，並將RM在RT下攪拌10min。然後添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.63mL)(1.0M)並在RT下繼續攪拌30min。添加固體NaBH₃CN(125mg，2mmol)並將RM在RT下攪拌16h並濃縮。將粗製殘餘物藉由進行純化逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1%)中的 5%至95% ACN洗脫)進行純化以提供呈白色固體的標題化合物(化合物C2，38mg)。

LC-MS方法G：Rt=1.562min；[M+H]⁺=740。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.16(s,1H),9.44(s1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J=5.8Hz,2 H),7.27(d,J=5.8Hz,1H),6.72(s,2 H),6.20(t,J=6.8Hz,1 H),4.26(s,2H),3.98(t,J=6Hz,4Hz,2Hz),3.80(s,6H),3.60(s,3H),3.51(s,2H),3.41-3.33(m,4H),2.72(s,4H),2.58-2.50(m,4H),2.11(m,4H),1.72(s,4H),1.37-1.30(m,4H)。

化合物C3之合成：(1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)

步驟1：4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(C3-1)

向冷卻至0℃的100mL圓底燒瓶中含有(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(648mg，2mmol)和THF(15mL)並添加固體t-BuOK(900mg，8mmol)，並將所得混合物在0℃下攪拌30min。分批添加固體2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，648mg，2mmol)並在70℃下繼續攪拌16h。將混合物濃縮然後添加到水(50mL)中。將水相用EtOAc萃取(3 x 50mL)並將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的0%至35% EtOAc洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物C3-1(1.3g)。

LC-MS方法G：Rt=1.82min；[M+H]⁺=353。

步驟2：2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(C3-2)

向50mL圓底燒瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(C3-1，1.05g，3mmol)和丙酮(30mL)，並將所得混合物在RT下攪拌5min。添加HCl的水溶液(2M，4mL)並在60℃下繼續攪拌4h。將溶劑除去，並將粗製殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的5%至95% ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物C3-2(520mg)。

LC-MS方法B：Rt=1.36min；[M+H]⁺=339。

步驟3：1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物C3)

向25mL圓底燒瓶中添加1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體40，43mg，0.1mmol)、2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基) 苯基)乙醛(C3-2，53mg，0.15mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.15mL，0.15mmol)(1M)、和DMSO(1mL)，並將RM在RT下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(13mg，0.2mmol)和MeOH(0.3mL)並將RM在30℃下攪拌16h。將溶劑除去，並將粗製殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的5%至80% ACN洗脫)進行純化，以提供呈固體的標題化合物化合物C3(27mg)。

LC-MS方法C：Rt=1.67min；[M/2+H]⁺=377.8。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.16(s,1H),9.40(s,1H),8.63(d,J=5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),7.27(d,J=5.5Hz,1H),7.03(s,1H),7.01(d,J=5.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.62(s,3H),3.57(s,3H),3.46-3.36(m,4H),3.33-3.30(m,2H),2.92-2.67(m,6H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),2.53-2.50(m,2H),2.12(t,J=9.4Hz,4H),1.87-1.71(m,4H),1.43-1.34(m,4H)。

化合物C4之合成：(1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)

步驟1：5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(C4-2)

向250mL圓底燒瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(21g，61.5mmol)、t-BuOK(9.2g，82mmol)、和THF(100mL)，並將所得混合物在0℃下攪拌30min。添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(C4-1,5g，20.5mmol)並在0℃下繼續攪拌1h然後在70℃下攪拌16h。將RM添加到水(100mL)中並用EtOAc(200mL)萃取。將有機相用鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的0%至100% EtOAc洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物C4-2(3g)。

LC-MS方法H：Rt=2.11min；[M+H]⁺=273。

步驟2：2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(C4-3)

向250mL圓底燒瓶中添加5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(C4-2，3g，11.03mmol)、丙酮(40mL)、和H₂SO₄的水溶液(2M，24mL) 並將所得混合物在65℃下攪拌3h。將RM添加到水(50mL)中並用EtOAc(150mL)萃取。將有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將含有標題化合物C4-3的所得黃色油狀物(3.3g)不經進一步純化直接用於下一步驟。

LC-MS方法H：Rt=2.05min；[M+H]⁺=261。

步驟3：三級丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-4)

向250mL圓底燒瓶中添加2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(C4-3，3.3g，12.7mmol)、三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，4.33g，15.2mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(16.5mL，16.5mmol)(1M)和DMSO(40mL)，並將所得混合物在RT下攪拌1h。添加固體NaBH₃CN(1.6g，25.4mmol)，並在RT下繼續攪拌16h。將RM添加到水(50mL)中並用EtOAc(150mL)萃取。將有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.TFA(0.1%)中的5%至95% ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物(2.3g)。

LC-MS方法A：Rt=1.39min；[M+H]⁺=527。

步驟4：三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-5)

向100mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-4，2.3g，4mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octa甲基-2,2’-bi(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(BISPIN)(1.32g，5.2mmol)、K₂CO₃(1.38g，10mmol)、1,4-二

(20mL)和PdCl₂(dppf)(146mg，0.2mmol)，並將所得混合物在N₂氣氛下在100℃下攪拌16h。將RM添加到水(50mL)中並用 EtOAc(150mL)萃取。將有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.TFA(0.1%)中的5%至95% ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物C4-5(1.5g)。

LC-MS方法A：Rt=1.46min；[M+H]⁺ 575。

步驟5：三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-6)

向250mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-5，100mg，0.42mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，288mg，0.5mmol)、Na₂CO₃(134mg，1.26mmol)、1,4-二

(5mL)、水(1mL)和PdCl₂(dppf)(30mg，0.04mmol)，並將所得混合物在N₂氣氛下、在100℃下攪拌4h。添加水(50mL)，將RM用EtOAc(150mL)萃取。將有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物藉由逆相層析法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，100Å)上，用在aq.TFA(0.1%)中的5%至95%ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物C4-6(120mg)。

LC-MS方法A：Rt=1.25min；[M+H]⁺=607。

步驟6：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(C4-7)

向25mL圓底燒瓶中添加三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-6，120mg，0.20mmol))，HCl在1,4-二

中之溶液(2mL)(4M)、DCM(4mL)、和MeOH(1mL)，並將所得混合物在RT下攪拌3h。將溶劑除去並將獲得的含有標題化合物C4-7的鹽酸鹽的固體(120mg)不經進一步純化直接用於下一步驟。

LC-MS方法H：Rt=0.99min；[M+H]⁺=507。

步驟7：1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物C4)

向250mL圓底燒瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮鹽酸鹽(C4-7，120mg，0.24mmol)、2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，76mg 0.29mmol)、ZnCl₂在THF中之溶液(0.48mL，0.48mmol)(1M)、和DMSO(3mL)，並將所得RM在RT下攪拌1h。添加固體NaBH₃CN(30mg，0.48mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將溶劑除去並將粗製殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)5%至95% ACN洗脫)進行純化以提供呈固體的標題化合物化合物C4(11mg)。

LC-MS方法H：Rt=1.59min；[M+H]⁺=754。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.17(s,1H),9.43(s,1H),8.71(d,J=5.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.63-7.48(m,2H),7.27(d,J=6.4Hz,1H),6.71(d,J=20.3Hz,2H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(t,J=6.4Hz,2H),3.80(s,6H),3.59(s,3H),3.43-3.37(m,4H),2.80-2.69(m,6H),2.65-2.51(m,4H),2.36-2.29(m,2H),2.16-2.04(m,4H),1.77(t,J=13.2Hz,4H),1.44-1.32(m,4H)。

化合物D1：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中間體33，100mg，0.272mmol)和1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體40，127.6mg，0.272mmol)在DMSO(1ml)中之溶液中添加DIEA(38.80mg，0.30mmol)和ZnCl₂在THF的溶液(0.545ml，0.545mmol)(1M)，並將RM在25℃下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(51.45mg，0.818mmol)並將RM在25℃下攪拌12h。將混合物添加到MeOH(10ml)中並過濾，將濾液濃縮，添加NH₄Cl之飽和水溶液(20mL)。將水相用EtOAc萃取(2 x 20ml)，將合併的有機相用鹽水(10ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(在Phenomenex Synergi C18柱(25 x 150mm，10μm)，用在HCOOH的水溶液中(0.225%)的ACN(從10%至40%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D1)(26.91mg)。

方法LCMS WX4：Rt=0.953min；[M+H]⁺=782.6。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.15(s,1H),9.41(s,1H),8.65(d,J=5.6Hz,1H),8.19(s,2H),7.73(s,1H),7.58(dd,J=1.8,6.8Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J=5.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.21(t,J=6.8Hz,1H),4.27(s,2H),4.00(t,J=6.8Hz,3H),3.75(s,3H),3.64(s,3H),3.52(s,3H),2.75(d,J=3.6Hz,3H),2.69-2.67(m,1H),2.35-2.33(m,1H),2.15(dt,J=2.4,6.8Hz,6H),1.85-1.71(m,7H),1.52-1.34(m,7H),0.93(t,J=7.2Hz,4H)。

化合物D2：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D2)

向25ml圓底燒瓶中添加4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(中間體41，100mg，0.272mmol)、1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體40，127.6mg，0.272mmol)、DMSO(1mL)、DIEA(38.80mg，0.053mL，0.30mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.54mL，0.54mmol)(1M)，並將RM在25℃下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(51.45mg，0.818mmol)並繼續攪拌12h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Phenomenex Gemini-NX C18柱(75 x 30mm x 3μm)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中ACN(從18%至28%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Waters XBridge柱(150 x 25mm，5μm)上，用在NaHCO₃的水溶液(10mM)中之ACN(從12%至42%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D2)(15mg)。

方法LCMS WX2：Rt=0.709min；[M+H]⁺=782.4。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d ₃)δ[ppm]9.67-9.59(m,1H),8.63(d,J=5.6Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.23(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.20(s,1H),6.48(s,2H),6.08(t,J=6.8Hz,1H),4.37(s,2H),4.01-3.94(m,4H),3.77(s,7H),3.70-3.49(m,5H),3.42-3.27(m,2H),2.95-2.81(m,2H),2.78-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,5H),2.13(t,J=9.6Hz,3H),1.79-1.70(m,6H),1.42-1.32(m,3H),1.21-1.15(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。

化合物D3：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(中間體57，200mg，0.526mmol)和1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體40，246mg，0.526mmol)在DMSO(5ml)中之溶液中添加DIEA(74mg，0.579mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(1.1ml，1.1mmol)(1M)，並將RM在25℃下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(99mg，1.578mmol)並將RM在25℃下攪拌14h。將混合物添加到水(20ml)中，將水相用DCM萃取(3 x 30ml)，將合併的有機相濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.01M)中之ACN(從10%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D3)(22.01mg)。

方法LCMS WX4：Rt=0.950min；[M+H]⁺=796.8。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.14(s,1H),9.44(s,1H),8.70(d,J=5.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(t,J=6.4Hz,2H),7.27(d,J=6.0Hz,1H),6.69(s,2H),6.20(t,J=6.4Hz,1H),4.27(s,2H),4.01(td,J=6.4,18.8Hz,4H),3.81(s,6H),3.41(t,J=6.6Hz,3H),3.29-3.26(m,3H),3.17(d,J=5.0Hz,1H),2.88-2.65(m,6H),2.45-2.30(m,2H),2.22-2.00(m,5H),1.85-1.66(m,6H),1.52-1.26(m,6H),0.99-0.87(m,3H)。

化合物D4：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(D4-1)

在0℃下，向氯(甲氧基甲基)三苯基磷烷(375mg，1.09mmol)在THF(4ml)中之溶液中添加t-BuOK(146mg，1.31mmol)在THF(4ml)中的溶液。將RM在0℃下攪拌0.5h並在0℃下添加4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(中間體41，400mg，1.09mmol)在THF(4ml)中的溶液。除去冷卻浴並將RM在70℃下攪拌15.5h。將混合物添加到水(20ml)中，將水相用DCM萃取(3 x 20ml)，將合併的有機相用鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在SepaFlash® Silica Flash 柱(80g)上，用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(D4-1)(500mg)。

方法LCMS WX2：Rt=0.916min；[M+H]⁺=395.2。

步驟2：2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(D4-2)

向2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(D4-1，500mg,0.76mmol)在THF(3.5ml)中之溶液中添加HCl的水溶液(2M，0.5ml，1mmol)，並將RM在25℃下攪拌2h。將混合物添加到水(10ml)中，將水相用EtOAc萃取(3 x 20ml)，將合併的有機相濃縮，產生呈固體HCl鹽的標題化合物2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(D4-2)(300mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS WX4：Rt=0.835min；[M+H]⁺=381.2。

步驟3：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D4)

向25ml圓底燒瓶中添加2-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛HCl(D4-2，150mg，0.394mmol)、1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體40，170mg，0.394mmol)、DMSO(5ml)、DIEA(56mg，0.433mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.8ml，0.8mmol)(1M)，並將RM在25℃下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(74mg，1.182mmol)並將RM在25℃下攪拌14h。將混合物添加到水(20ml)中，將水相用DCM萃取(3 x 30 ml)，將合併的有機相濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.01M)中之ACN(從10%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D4)(30.04mg)。

方法LCMS WX2：Rt=0.731min；[M+H]⁺=796.8。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.14(s,1H),9.44(s,1H),8.70(d,J=5.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(t,J=6.6Hz,2H),7.27(d,J=6.0Hz,1H),6.69(s,2H),6.20(t,J=6.6Hz,1H),4.27(s,2H),4.01(td,J=6.6,18.6Hz,4H),3.81(s,6H),3.41(t,J=6.6Hz,2H),3.29-3.26(m,3H),3.17(d,J=5.0Hz,1H),2.88-2.65(m,6H),2.45-2.30(m,2H),2.22-2.00(m,6H),1.85-1.66(m,6H),1.52-1.26(m,6H),0.99-0.87(m,3H)。

化合物E1：1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：2,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E1-2)

在氬氣氣氛下，向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體50，250mg，0.577mmol)、4-溴-2,5-二氟苯甲醛(E1-1，153mg，0.692mmol)和Na₂CO₃(183mg，1.730mmol)在1,4-二

(4ml)和水(1ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)(21mg，0.029mmol)，並將RM在100℃下加熱2h。將混合物冷卻至RT並經CELITE®過濾。將濾液在EtOAc與水之間分配並將水相用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物在MTBE中研磨。將混合物過濾並將固體乾燥，產生呈固體的標題化合物2,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E1-2)(206mg)，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法LCMS_PL1：Rt=0.74min；[M+H]⁺=301。

步驟2：1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E1)

將NaOAc(27mg，0.317mmol)和1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA鹽(中間體40，73mg，0.111mmol)在DCM(2ml)中的混合物超聲處理並在RT下攪拌2min。添加DMF(1ml)並將RM在RT下攪拌2min。添加HOAc(0.020ml，0.343mmol)並將RM在RT下攪拌10min。添加2,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E1-2，46mg，0.146mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。添加固體NaBH(OAc)₃(46mg，0.217mmol)並將RM在RT下攪拌三天。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(1%至100%)洗脫)進行純化，隨後使用SFC(在Reprospher PEI柱(100 x 50mm，100Å，3μm)上，用在超臨界CO₂中的MeOH(從44%至52%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(1%至100%)洗脫)，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E1)(4mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.42min；[M+H]⁺=716。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.15(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.59(m,1H),7.33(m,3H),7.19(m,1H),6.21(m,1H),4.27(s,2H),3.99(m,1H),3.58(m,4H),3.42(m,6H),2.73(m,4H),2.58(m,4H),2.27-2.01(m,4H),1.77(m,4H),1.43(m,4H)。

化合物E2：1-((1-(2-((3R,4R)-4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氬氣氣氛下，向2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，100mg，0.190mmol)在MeOH(2ml)中之溶液中添加4-(4-((4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體61，100mg，0.135mmol)、DCM(1.5ml)、TEA(94μl，0.677mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(325μl，0.162mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌3h。添加NaBH₃CN在THF中之溶液(176μl，0.176mmol)(1M)並將RM在RT下攪拌20.5h。將混合物用水、ACN和幾滴TFA淬滅，吸附在ISOLUTE® HM-N上，並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從4.8%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分經PL-HCO₃ MP SPE筒過濾，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物吸收進MeOH中，並藉由製備型HPLC(在Waters^TM X-Bridge^TM C18 OBD^TM柱(100 x 30mm，5μm)上，用在NH₄OH的水溶液(7.3mM)中之ACN(從15%至85%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-((3R,4R)-4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)乙基)-2- 側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E2)(16mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt=0.82min；[M+H]⁺=758。

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ[ppm]10.15(s,1H),9.40(d,J=0.9Hz,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J=5.6,0.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.36-4.22(m,3H),4.04-3.96(m,2H),3.74(s,3H),3.63(s,3H),3.57(s,3H),3.54-3.48(m,3H),3.48-3.43(m,1H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),3.12-3.05(m,1H),2.80-2.68(m,3H),2.65-2.58(m,2H),2.56(t,J=6.8Hz,2H),2.23-2.07(m,4H),1.93-1.79(m,3H),1.55-1.43(m,2H),1.38-1.28(m,1H)。

化合物E3：1-(5-(4-(((順式)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，34mg，0.129mmol)在DMF(0.5ml)中之混合物中添加DIEA(0.050ml，0.286mmol)和HATU(54mg，0.142mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(4-(((順式)-4-(哌啶-4-基氧基)環己基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體69，73mg，0.118mmol)和DIEA(0.050ml，0.286mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-(((順式)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E3)(22mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt=4.80min；[M+H]⁺=722。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(d,J=0.8Hz,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.43-7.34(m,5H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),4.51(m,1H),4.03(t,J=7.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.74-3.57(m,5H),3.27-3.21(m,2H),2.68(m,2H),1.83(m,4H),1.75-1.61(m,9H),1.45(m,2H),1.33(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E5：1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E5-1)

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體22，296mg，1.264mmol)在DCM(8.5ml)中之溶液中添加HATU(521mg，1.370mmol)，並將RM在氮氣氣氛下攪拌3min。添加三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸鹽(中間體43，500mg，1.054mmol)，隨後添加DIEA(0.920ml，5.270mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物添加到水(3ml)和NaHCO₃之飽和水溶液(3ml)的混合物中並在RT下攪拌5min。將有機相用NaHCO₃之飽和水溶液和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在庚烷中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E5-1)(777mg)。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-酸性：Rt=0.90min；[M+H]⁺=519。

步驟2：1-(3-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-2)

在氮氣氣氛下，向三級丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E5-1，777mg，1.504mmol)在MeOH(1ml)中之溶液中添加HCl在1,4-二

(9.36ml)中之溶液(4M)，並將RM在RT下攪拌1.5h。將混合物濃縮，產生呈固體的鹽酸鹽的標題化合物1-(3-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-2)(717mg)，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-酸性：Rt=0.43min；[M+H]⁺=419。

步驟3：1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-溴苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-4)

向1-溴-4-(溴甲基)苯(E5-3，123mg，0.491mmol)在ACN(3.6ml)中之溶液中添加1-(3-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(E5-2，180mg，0.396mmol)和DIEA(1.04ml，5.94mmol)。將RM在氮氣氣氛下在52℃下攪拌過夜。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的DCM/MeOH/約30% aq.NH₄OH(67：33：0.01)的混合物(從0%至30%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-溴苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-4)(190mg)。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-酸性：Rt=0.67min；[M+H]⁺=587和589。

步驟4：1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E5)

在氮氣氣氛下，向3,4-二甲基-1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中間體49，35.2mg，0.121mmol)、1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-溴苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-4，64.6mg，0.110mmol)和固體Na₂CO₃(35mg，0.330mmol)在1,4-二

(1.1ml)和水(0.275ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(19.8mg，0.024mmol)，並將RM在微波烘箱中在100℃下加熱65min。將混合物用DCM(2ml)和水(2ml)稀釋，將水相用DCM萃取，並將合併的有機相濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18 OBD柱(50 x 30mm，5μm)上，用在NH₄OH的水溶液(5mM)中之ACN(從25%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E5)(9.8mg)。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746：Rt=0.98min；[M+H]⁺=672。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.41(s,1H),7.47-7.38(m,3H),7.37-7.29(m,3H),7.28-7.19(m,3H),4.50-4.27(m,1H),4.06-3.90(m,1H),3.89-3.79(m,4H),3.79-3.72(m,1H),3.60-3.44(m,4H),3.18(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.71(t,2H),2.69-2.63(m,1H),2.22-1.72(m,12H),1.71-1.59(m,2H),1.56-1.33(m,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E6：1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(E6-2)

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體63，85mg，0.162mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)和三級丁基4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯(E6-1，47mg，0.207mmol)在MeOH(2ml)中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.300ml，0.210mmol)(0.7M)，並將RM在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(18mg，0.286mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(E6-2)(126mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.84min；[M+H]⁺=625。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E6-3)

向三級丁基4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(E6-2，101mg，0.161mmol)在DCM(1.5ml)中之溶液中添加TFA(0.350ml，4.54mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E6-3)(94mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.56min；[M+H]⁺=525。

步驟3：1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E6)

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，38mg，0.144mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液中添加DIEA(0.070ml，0.401mmol)和HATU(59mg，0.155mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E6-3，94mg，0.119mmol)和DIEA(0.070ml，0.401mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在IscoREDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併並濃縮，溶解於DMSO中，並藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E6)(46mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.67min；[M+H]⁺=772。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(d,J=0.8Hz,1H),8.73(d,J=5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(dd,J=5.7,0.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.32(m,3H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),4.39(m,1H),4.21(m,1H),4.02(t,J=7.4Hz,2H),3.84(m,4H),3.60(t,J=6.7Hz,2H),2.69(m,6H),2.32(t,J=7.4Hz,2H),2.15(m,2H),1.93(m,2H),1.82-1.51(m,7H),1.40(m,2H),1.33(m,2H),1.15-1.05(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E7：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA鹽(中間體75，97mg，0.135mmol)、2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中間體52，50mg，0.140mmol)和TEA(0.060ml，0.430mmol)在MeOH(1.5ml)和DCM(1.5ml)的混合物中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.300ml，0.210mmol)(0.7M)，並將RM在RT下攪拌18h。添加固體NaBH₃CN(17mg，0.271mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1- 基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E7)(50mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt=2.03min；[M+H]⁺=777。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.15(s,1H),7.58(m,1H),7.44(s,1H),7.33-7.19(m,1H),6.50(s,2H),6.20(m,1H),4.31(m,3H),3.99(s,2H),3.81(m,8H),3.44(m,4H),3.08(m,1H),2.73(m,4H),2.80-2.67(m,5H),2.46-2.29(m,3H),2.20-2.09(m,3H),2.08-2.01(m,6H),1.93-1.62(m,5H),1,38(m,3H),0.86(m,3H)。

化合物E12：1-(5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲醛(E12-1)

在氮氣氣氛下，向5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中間體31，1g，4.18mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體46，2.2g，8.19mmol)和K₂CO₃(1.13g，8.19mmol)在1,4-二

(10ml)和水(1ml)的混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(305.8mg，0.418mmol)，並將RM在80℃下攪拌16h。將混合物添加到水(30ml)中，將水相用EtOAc萃取(3 x 15ml)，將合併的有機相用鹽水洗滌(2 x 20ml)，經Na₂SO₄ 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲醛(E12-1)(1.2g)。

方法LCMS WX2：Rt=0.88min；[M+H]⁺=306.1。

步驟2：(E,Z)-5-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E12-2)

在0℃下向氯(甲氧基甲基)三苯基磷烷(1.02g，2.98mmol)在THF(5ml)中之溶液中添加t-BuOK(334.45mg，2.98mmol)在THF(5ml)中之溶液，並將RM在0℃下攪拌2h。添加4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲醛(E12-1，700mg，2.29mmol)在THF(5ml)中之溶液，並將RM在70℃下攪拌2h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(40 x 150mm，15μm)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從10%至40%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(E,Z)-5-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E12-2)(500mg)。

方法LCMS WX2：Rt=0.96min；[M+H]⁺=334。

步驟3：2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醛(E12-3)

向(E,Z)-5-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E12-2，50mg，0.15mmol)在丙酮(1ml)中之溶液中添加HCl的水溶液(2M，1ml，2mmol)，並將RM在40℃下攪拌12h。將混合物濃縮，添加水(10ml)，將水相用DCM萃取(3 x 10ml)，將合併的有機相用鹽水洗滌(2 x 5ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮以得到呈油狀物的標題化合物2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醛(E12-3)(60mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS WX3：Rt=0.97min；[M+H]⁺=320.3。

步驟4：1-(5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E12)

向2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醛(E12-3，60mg)和1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體29，80mg，0.188mmol)在THF(1ml)和EtOH(1ml)的混合物中之溶液中添加DIEA(24.30mg，0.188mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.37ml，0.376mmol)(1M)。將RM在25℃下攪拌1h，添加固體NaBH₃CN(23.61mg，0.376mmol)並將RM在25℃下攪拌15h。將混合物添加到MeOH(15ml)中，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(在Waters XBridge柱(150 x 25mm，5μm)上，用在NH₄OH的水溶液(0.1%)中之ACN(從10%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E12)(33.82mg)。

方法LCMS WX2：Rt=0.798min；[M+H]⁺=734.4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.33(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.08-6.99(m,2H),3.88-3.83(m,5H),3.74-3.63(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.51-3.40(m,2H),3.26-3.16(m,4H),2.82-2.73(m,4H),2.71-2.67(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.08 -2.00(m,6H),1,88-1.72(m,4H),1.72-1.61(m,2H),1.51-1.35(m,4H),0.90-0.84(m,3H)。

化合物E15：1-(2-氟-5-(4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸(中間體72，18mg，0.071mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液中添加DIEA(0.050ml，0.286mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體62，49mg，0.060mmol)和DIEA(0.050ml，0.286mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(2-氟-5-(4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E15)(40mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.81min；[M+H]⁺=811。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.52(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J=5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.43-7.33(m,2H),6.68(s,2H),4.02(t,J=7.4Hz,2H),3.80(s,6H),3.79-3.67(m,3H),3.60-3.37(m,3H),3.25(m,2H),2.83-2.69(m,6H),2.39-2.29(m,2H),2.10(m,2H),1.93-1.65(m,6H),1.53-1.37(m,4H),1.37-1.26(m,6H),0.91-0.79(m,3H)。

化合物E17：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體68，250mg，0.196mmol)、2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，86mg，0.294mmol)和TEA(_0.100ml，0.717mmol)在MeOH(1.5ml)和DCM(1.5ml)的混合物中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.500ml，0.350mmol) (0.7M)，並將RM在RT下攪拌18h。添加固體NaBH₃CN(24mg，0.382mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物濃縮，並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E17)(90mg)。

方法LCMS_MLG5：Rt=4.28min；[M+H]⁺=758。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.15(s,1H),9.43(s,1H),8.72(d,J=5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.58(d,J=6.7Hz,1H),7.47-7.33(m,3H),7.27(d,J=6.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.68(m,1H),4.52(m,1H),4.27(s,2H),4.01(m,4H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),3.14-3.04(m,1H),2.87(m,2H),2.73(m,1H),2.59-2.52(m,4H),2.26-2.17(m,3H),2.17-2.10(m,2H),1.96(m,2H),1.75-1.56(m,5H),1.47(m,1H),1.33(m,2H),1.05(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E22：1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：4-(烯丙基氧基)-1-甲基-2-硝基苯(E22-3)

向4-甲基-3-硝基苯酚(E22-1，15.3g，100mmol)和K₂CO₃(27.8g，200mmol)在ACN(100ml)中之混合物中添加烯丙基溴(E22-2，15.5g，130mmol)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物過濾並將濾液濃縮，產生呈油狀物的標題化合物4-(烯丙基氧基)-1-甲基-2-硝基苯(E22-3)(19g)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMSA042：Rt=1.39min；未觀察到MS信號。

步驟2：5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯胺(E22-4)

向4-(烯丙基氧基)-1-甲基-2-硝基苯(E22-3,19g，100mmol)和Zn(39g，600mmol)在EtOH(250ml)中之混合物中添加AcOH(9g，75mmol)，並將RM在RT下攪拌16h。將混合物過濾，將濾液濃縮並將殘餘物添加到EtOAc(500ml)、和水(200ml)的混合物中。藉由添加K₂CO₃之飽和水溶液將混合物的pH調節至pH=9，將有機相分離，經Na₂SO₄乾燥並濃縮，產生呈固體的標題化合物5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯胺(E22-4)(17.4g)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS042：Rt=1.13min；[M+H]⁺=164。

步驟3：3-((5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)胺基)丙酸(E22-5)

向5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯胺(E22-4，17.4g，100mmol)在甲苯(50ml)中之溶液中添加丙烯酸，並將RM在100℃下攪拌16h。將溶劑除去，產生呈油狀物的標題化合物3-((5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)胺基)丙酸(E22-5)(26g)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS042：Rt=0.78min；[M+H]⁺=236。

步驟4：1-(5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E22-6)

向3-((5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)胺基)丙酸(E22-5，26g，100mmol)在HOAc(500ml)中之溶液中添加尿素(48g，800mmol)，並將RM在120℃下攪拌30h。將混合物濃縮，將殘餘物添加到水(500ml)中並藉由添加固體NaHCO₃將混合物的pH調節至pH=7。將固體過濾並用水和MTBE洗滌，產生呈固體的標題化合物1-(5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E22-6)(16g)。

方法LCMS042：Rt=1.05min；[M+H]⁺=261。

步驟5：2-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙醛(E22-7)

在-78℃下，向1-(5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E22-6，8g，30mmol)在DCM(200ml)中之溶液中添加臭氧氣體持續20min。在-78℃下將混合物用氮吹掃30min，添加Me₂S(15ml)並將混合物在-78℃下攪拌2h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用THF和DCM的混合物(1：3)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙醛(E22-7)(6.1g)。

方法LCMS042：Rt=0.65min；[M+H]⁺=263。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.34-10.30(m,1 H)9.67(s,1 H)7.18-7.16(m,1 H)6.97-6.75(m,2 H)4.84-4.64(m,2 H)3.77-3.75(m,1 H)2.74-2.64(m,2 H)2.10(s,3 H)。

步驟6：1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E22)

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體67，70mg，0.087mmol)在MeOH(1ml)中之溶液中添加TEA(60μl，0.443mmol)、2-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙醛(E22-7，34.2mg，0.104mmol)在MeOH(0.7ml)中的溶液和ZnCl₂在THF中之溶液(0.191ml，0.095mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌1h。滴加NaBH₃CN在THF中之溶液(139μl，0.139mmol)(1M)，隨後滴加DCM(1ml)，並將RM在RT下攪拌15.5h。將混合物用水、ACN和幾滴TFA的混合物淬滅，濃縮，吸附在ISOLUTE® HM-N上，並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA 的水溶液(0.1%)中ACN(從4.8%至100%)洗脫)進行純化，隨後藉由進行純化逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從4.8%至100%)洗脫)進行第二次純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫).進行純化，以得到含有標題化合物的兩個批次。將第二批次藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化。將所得材料與第一批次合併，溶解於MeOH中並藉由製備型HPLC(在Waters^TM X-Bridge^TM C18 OBD^TM柱(100 x 30mm，5μm)上，用在NH₄OH(7.3mM)的水溶液中之ACN(從30%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E22)(15mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt=1.10min；[M+H]⁺=769。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.31(s,1H),9.43(d,J=0.9Hz,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.48(dd,J=5.6,0.9Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=2.1Hz,1H),6.95(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.90(d,J=2.7Hz,1H),6.83(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),4.76-4.53(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.06-3.96(m,4H),3.82(s,3H),3.80-3.67(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.77-2.64(m,5H),2.24-2.17(m,3H),2.16-2.10(m,2H),2.09(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.62-1.53(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.38-1.30(m,2H),1.14-1.05(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E23：1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E23-1)

向2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中間體52，150mg，0.393mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)和三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，200mg，0.703mmol)在MeOH(4ml)中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(1.0ml，0.700mmol)(0.7M)，並將RM在氬氣氣氛下在RT下攪拌24h。添加固體NaBH₃CN(49mg， 0.780mmol)並將RM在RT下攪拌20h。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E23-1)(481mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_IJ1：Rt=1.07；[M+H]⁺=612。

步驟2：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E23-2)

向三級丁基4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E23-1，481mg，0.393mmol)在DCM(4ml)中之溶液中添加TFA(1.00ml，12.98mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈TFA鹽的標題化合物5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E23-2)(199mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt=1.10min；[M+H]⁺=512。

步驟3：1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E23)

將NaOAc(25mg，0.305mmol)、HOAc(18μl，0.314μmol)和5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮TFA鹽(E23-2,199mg，0.105mmol)在DCM(2ml)中的混合物在RT下攪拌10min。添加2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，40mg，0.137mmol)，隨後添加DMF(1ml)並將RM在RT下攪拌1h。添加固體NaBH(OAc)₃(44mg，0.208mmol)並將RM 在RT下攪拌20h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在X-Bridge® C18柱(250 x 50mm，5μm)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從10%至40%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，通過PL-HCO₃ MP SPE筒過濾，並將合併的濾液冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E23)(8.7mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt=2.06min；[M+H]⁺=759。

化合物E24：1-((1-(2-(4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(E24-2)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(E24-1，1.037g，4.45mmol)、BISPIN(1.400g，5.51mmol)和KOAc(1.310g，13.35mmol)在1,4-二

(22ml)中之混合物中添加PdCl₂(dppf)(326mg，0.445mmol)，並將RM在105℃下攪拌2.5h。將混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋並經CELITE®過濾。將濾液濃縮，將殘餘物吸附在矽膠上，並藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(E24-2)(1.230g)。

方法LCMS_JL5：Rt=1.12min；[M+H]⁺=281。

步驟2：2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E24-3)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，1.11g，1.393mmol)、2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(E24-2，0.7g，2.499mmol)和Na₂CO₃(0.6g，5.660mmol)在1,4-二

(14ml)和水(3.5ml)的混合物中之混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(0.1g，0.122mmol)，並將RM在105℃下攪拌2.5h。將混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋並經CELITE®過濾。將固體用EtOAc洗滌，將合併的濾液濃縮，將殘餘物吸附在矽膠上並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1%)中之ACN(從4.8%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E24-3)(152mg)。

方法LCMS_JL5：Rt=0.53min；[M+H]⁺=313。

步驟3：三級丁基4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E24-4)

向2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E24-3，152mg，0.487mmol)在DCM(5ml)中之溶液中添加三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，208mg，0.730mmol)、NaOAc(43.9mg，0.535mmol)和HOAc(28μl，0.487mmol)，並將RM在RT下攪拌5min。添加固體NaBH(OAc)₃(206mg，0.973mmol)並將RM在RT下攪拌1h。將混合物添加到NaHCO₃之飽和水溶液中，用DCM和水稀釋，將水相用DCM萃取，並將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上，並藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E24-4)(143mg)。

方法LCMS_MLG-新-2：Rt=0.81min；[M+H]⁺=581。

步驟4：1-((1-(2-(4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E24)

向三級丁基4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E24-4，143mg，0.246mmol)在DCM(1ml)中之溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，並將RM在RT下攪拌10min。在氬氣氣氛下在RT下，將混合物濃縮並將殘餘物溶解於DCM(2ml)中。添加TEA(220μl，1.587mmol)，隨後添加DMF(1ml)、2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，86mg，0.327mmol)和DCM(2ml)。添加固體NaBH₃CN(104mg，0.492mmol)並將RM在RT下攪拌21h。將混合物用水、ACN和幾滴TFA的混合物淬滅，吸附在ISOLUTE® HM-N上，並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® GoldHP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併並通過PL-HCO₃MP SPE筒過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物藉由SFC(在Princeton PPU柱(250×30mm，100A，5μm)上，用在超臨界CO₂中的MeOH(從22%至32%)洗脫)進行純化，隨後藉由製備型HPLC(在Waters^TM X-Bridge^TM C18柱(100 x 30mm，5μm)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至30%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，通過PL-HCO₃ MP SPE筒過濾，並將合併的濾液冷凍乾燥，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E24)(12mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt=0.88min；[M+H]⁺=728。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ[ppm]10.14(s,1H),9.44(d,J=0.8Hz,1H),8.73(d,J=5.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.62-7.49(m,2H),7.26(dd,J=6.8,1.9Hz,1H),7.01-6.87(m,2H),6.19(t,J=6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.98(t,J=6.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.59(s,3H),3.56-3.52(m,2H),3.44-3.35(m,4H),2.76-2.68(m,4H),2.58-2.52(m,4H),2.22-2.03(m,4H),1.80-1.67(m,4H),1.43-1.27(m,4H)。

化合物E25：1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向2-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸(中間體74，26mg，0.09mmol)和DIEA(0.050ml，0.286mmol)在DMF(1ml)中之溶液中添加HATU(39mg，0.103mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體67，60mg，0.08mmol)並將RM在RT下攪拌24h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(0%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E25)(26mg)。

方法LCMS_IJ1：Rt=0.72min；[M+H]⁺=783。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(d,J=0.8Hz,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J=5.6Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=2.1Hz,1H),6.95(dd,J=8.2,2.1Hz, 1H),6.89(d,J=2.7Hz,1H),6.81(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),4.82-4.59(m,3H),440(m,1H),4.31(m,1H),4.03(t,J=7.4Hz,2H),3.82(m,5H),3.52-3.46(m,1H),3.29(m,3H),3.06(m,2H),2.81-2.64(m,3H),2.23(m,2H),2.10(m,5H),1.83-1.57(m,6H),1.34(m,2H),1.12(m,1H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E27：1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：(E,Z)-4-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E27-1)

在0℃下，向氯(甲氧基甲基)三苯基磷烷(1.34g，3.90mmol)在THF(5ml)中之溶液中添加t-BuOK(437.25mg，3.90mmol)在THF(5ml)中之溶液，並將RM在0℃下攪拌2h。添加2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體53，900mg)在THF(10ml)中之溶液，並將RM在70℃下加熱6h。將混合物濃縮，將殘餘物在ACN(40ml)中研磨並將混合物過濾。將固體藉由製備型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(150 x 40mm，15μm) 上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至50%)洗脫)進行純化，產生呈油狀物的標題化合物(E,Z)-4-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E27-1)(200mg)的混合物。

方法LCMS WX3：Rt=0.94min；[M+H]⁺=329.3。

步驟2：2-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(E27-2)

向(E,Z)-4-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E27-1，200mg，0.609mmol)在丙酮(10ml)中之溶液中添加HCl的水溶液(2M，10ml，20mmol)，並將RM在40℃下攪拌12h。將混合物濃縮，添加水(15ml)並將水相用DCM萃取(5 x 20ml)。將合併的有機相用鹽水洗滌(2 x 15ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮，產生呈油狀物的標題化合物2-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(E27-2)(200mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS WX3：Rt=0.84min；[M+Na]⁺=333.3。

步驟3：1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E27)

向2-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(E27-2，200mg)和1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體40，274.61mg，0.636mmol)在THF(2ml)和EtOH(2ml)的混合物中之溶液中添加DIEA(82.19mg，0.636mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.64ml，1.27mmol)(2M)，並將RM在25℃下攪拌1h。添加固體NaBH₃CN(79.98mg，1.27mmol)並將RM在25℃下攪拌15h。將混合物濃縮，將殘餘物用MeOH(15ml)稀釋，將混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(150 x 25mm，10μm)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中ACN(從5%至50%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮，藉由添加NaHCO₃之飽和水溶液將水相的pH調節至pH=9，並將水相用DCM萃取(3 x 30ml)。將合併的有機相用鹽水洗滌(2 x 15ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E27)(24.83mg)。

方法LCMS WX3：Rt=0.87min；[M+H]⁺=730.7。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.15(s,1H),9.44(s,1H),8.74(d,J=5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.58(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),7.49(d,J=5.6Hz,1H),7.27(br d,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(br t,J=6.4Hz,2H),3.58(s,3H),3.44-3.40(m,2H),3.30(s,4H),2.87-2.81(m,4H),2.80-2.69(m,4H),2.60-2.56(m,2H),2.18-2.09(m,4H),1.80-1.71(m,4H),1.43-1.33(m,4H)。

化合物E28：1-((1-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體65，93mg，0.126mmol)、2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，48mg，0.182mmol)和TEA(0.070ml，0.502mmol)在MeOH(1ml)和DCM(1ml)的混合物中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.350ml，0.175mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌18h。添加固體NaBH₃CN(15mg，0.239mmol)並將RM在RT下攪拌24h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E28)(44mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt=0.98min；[M+H]⁺=740。

¹H NMR(600MHz，氯仿-d ₃)δ 9.69(s,1H),8.68(d,J=5.6Hz,1H),7.48(m,1H),7.37(d,J=5.6Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.24(m,1H),7.20(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.19(m,1H),4.69(m,1H),4.44(s,2H),4.34(m,1H),4.04(m, 4H),3.69(t,J=6.9Hz,2H),3.09(m,1H),2.92(m,2H),2.66(m,4H),2.38-2.03(m,8H),1.80(m,5H),1.42(m,2H),1.25(m,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E29：1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，39mg，0.148mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液中添加DIEA(0.050ml，0.286mmol)和HATU(60mg，0.158mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體68，158mg，0.124mmol)和DIEA(0.050ml，0.286mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(1%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4- 基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E29)(78mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.63min；[M+H]⁺=757。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.47-7.34(m,4H),7.32(m,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),4.58(m,3H),4.03(t,J=7.3Hz,2H),3.85(m,4H),3.60(t,J=6.7Hz,2H),3.24-3.04(m,2H),3.03-2.52(m,6H),2.37-2.10(m,4H),1.92-1.53(m,6H),1.33(m,2H),1.09(m,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。

化合物E32：1-(5-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，34mg，0.13mmol)和DIEA(0.050ml，0.29mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液中添加HATU(50mg，0.13mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體67，80.8mg，0.11mmol)和DIEA(0.050ml，0.29mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由SFC(在Waters Viridis2-EP柱(250 x 30mm，130Å，5μm)上，用超臨界CO₂中的MeOH(從16%至24%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E32)(35mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.75min；[M+H]⁺=769。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.48(d,J=5.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.18(dd,J=17.4,8.4Hz,2H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),6.95(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),4.66(m,1H),4.40(m,2H),4.04(m,3H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.60(t,J=6.7Hz,2H),3.10(m,1H),3.01-2.65(m,5H),2.29-2.05(m,5H),1.90-1.52(m,6H),1.34(m,2H),1.16-1.01(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E34：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E34-2)

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(3-氟-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體58，150mg，0.480mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(E34-1，108mg，0.526mmol)和PPh₃(139mg，0.530mmol)在THF(4ml)中的溶液中滴加在RT下的DIAD(0.110ml，0.566mmol)，並將RM在RT下攪拌20h。將混合物濃縮並將殘餘物溶解於甲苯(4ml)中。在氬氣氣氛下，添加三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(E34-1，108mg，0.528mmol)和PPh₃(139mg，0.530mmol)，隨後添加DEAD(0.090ml，0.568mmol)，並將RM在RT下攪拌20h。將混合物添加到EtOAc和NaHCO₃之飽和水溶液的混合物中，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在CHX中的EtOAc(從0%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E34-2)(659mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.32min；[M+H]⁺=496。

步驟2：2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E34-3)

向三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E34-2，639mg，0.093mmol)在DCM(2ml)中之溶液中添加TFA(0.200ml，2.60mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E34-3)(28mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.61min；[M+H]⁺=396。

步驟3：2-丁基-4-(3-氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E34-5)

向2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(E34-3，28mg，0.071mmol)、TEA(0,030ml，0.212mmol)和三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(E34-4，20mg，0.094mmol)在MeOH(1ml)中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.170ml，0.085mmol)(0.5M)，並將RM在氬氣氣氛下在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(8mg，0.127mmol)並將RM在RT下攪拌18h。將混合物濃縮，添加DCM(1ml)和TFA(0.150ml，1.95mmol)的混合物並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(3-氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E34-5)(20mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.47min；[M+H]⁺=493。

步驟5：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E34)

向-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，8mg，0.030mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中3添加DIEA(0.010ml，0.057mmol)、和HATU(12mg，0.032mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(3-氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(E34-5,20mg，0.028mmol)和DIEA(0.020ml，0.115mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E34)(16mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.6min；[M+H]⁺=739。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.44(d,J=5.7Hz,1H),7.42-7.29(m,4H),721(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),4.48(1m,2H),4.02(t,J=7.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.01(m,3H),2.73-2.62(m,4H),2.19(m,4H),1.98(m,2H),1.70(m,7H),1.33(m,2H),1.16-1.01(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E35：1-((1-(2-(4-(((順式)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(4-(((順式)-4-(哌啶-4-基氧基)環己基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體69，135mg，0.233mmol)、2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醛(中間體39，74mg，0.281mmol)和TEA(0.080ml，0.574mmol)在MeOH(1ml)和DCM(1ml)的混合物中的混合物中，添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.500ml，0.250mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌18h。添加固體NaBH₃CN(23mg，0.366mmol)並將RM在RT下攪拌24h。將混合物濃縮，並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從0%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-(((順式)-4-(4-(2-丁基-1-側氣基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)環己基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E35)(55mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt=3.40min；[M+H]⁺=723。

方法LCMS_MLG3：Rt=1.00min；[M+H]⁺=723。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.18(s,1H),9.45(d,J=0.8Hz,1H),8.73(d,J=5.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.44(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.30(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.23(m,1H),4.52(m,1H),4.29(s, 2H),4.11-3.95(m,4H),3.58(m,1H),3.44(m,3H),2.76(m,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.16(m,2H),1.93-1.55(m,14H),1.36(m,4H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E36：1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E36-1)

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，116mg，0.440mmol)在DMF(4ml)中之溶液中添加DIEA(0.200ml，1.145mmol)，隨後HATU(183mg，0.480mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸鹽(中間體43，200mg，0400mmol)並將RM在RT下攪拌4h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基 (3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E36-1)(185mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.94min；[M+H]⁺=549。

步驟2：1-(5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E36-2)

向三級丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E36-1，180mg，0.295mmol)在DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(0.7ml，9.09mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物1-(5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E36-2)(175mg)，將其無需進一步純化直接用於下一步驟。

方法LCMS_MLG3：Rt=0.53min；[M+H]⁺=449。

步驟3：1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E36)

在氬氣氣氛下，向4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中間體33，136mg，0.349mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)和1-(5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA鹽(E36-2，175mg，0.296mmol)在MeOH(3.5ml)中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.80ml，0.40mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌4h。添加固體NaBH₃CN(43mg，0.684mmol)並將RM在RT下攪拌2h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分通過PL-HCO3 MP SPE筒過濾，將濾液合併並冷凍乾燥。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E36)(158mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.58min；[M+H]⁺=799。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.41(s,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.38(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),7.05(d,J=5.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.55-4.34(m,1H),4.03(m,2H),3.84(s,3H),3.75(m,4H),3.72-3.47(m,10H),3.24(m,2H),3.07(m,1H),2.76(m,1H),2.68(t,J=6.7Hz,2H),2.28-2.12(m,2H),2.04-1.76(m,3H),1.70(m,2H),1.55-1.40(m,3H),1.35(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。

化合物E37：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E37-2)

在25℃下，在氮氣氣氛下，向4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體5，3g，12.55mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(E37-1，2.07g，13.8mmol)在1,4-二

(25ml)和水(5ml)的混合物中之溶液中添加Cs₂CO₃(8.18g，25.10mmol)和Pd(dppf)Cl₂(918.19mg，1.25mmol)。將RM在80℃下攪拌2h。將混合物過濾，將固體用EtOAc研磨，過濾並乾燥，產生呈固體的標題化合物4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E37-2)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS WX2：Rt=0.56min；[M+H]⁺=264。

步驟2：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E37)

向1-((2-側氧基-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(中間體40，300mg，0.69mmol)和4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E37-2，183.73mg，0.69mmol)在THF(2ml)和EtOH(2ml)的混合物中之溶液中添加DIEA(134.78mg，1.39mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(1.39ml，1.39mmol)(1M)，並將RM在25℃下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(86.97mg，1.38mmol)並將RM在25℃下攪拌10h。將混合物用NaHCO₃之飽和水溶液(10ml)稀釋，將水相用DCM萃取(2 x 10ml)，將合併的有機相用鹽水(10ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(150 x 40mm，15μm)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至45%)洗脫)進行純化，隨後藉由製備型HPLC(在Waters XBridge柱(150 x 25mm，5μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.05%)中之ACN(從5%至50%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E37)(41.52mg)。

方法LCMS WX3：Rt=0.72min；[M+H]⁺=680。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.44(d,J=0.7Hz,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.58(dd,J=2.0,6.6Hz,1H),7.47-7.39(m,5H),7.31-7.24(m,1H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.27(s,2H),3.99(t,J=6.4Hz,2H),3.59(s,3H),3.51(s,2H),3.42(m,J=6.8Hz,4H),2.79-2.67(m,4H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),2.55-2.52(m,2H),2.11(m,J=10.0Hz,4H)1.87-1.69(m,4H),1.52-1.29(m,4H)。

化合物E39：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘哌-4-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氬氣氣氛下，向三級丁基(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 75-1，155mg，0.282mmol)在DCM(3ml)中之溶液中添加HCl在1,4-二

中之溶液(1ml，4.0mmol)(4M)，並將RM在RT下攪拌1h。在RT下在氬氣氣氛下，將混合物濃縮並將殘餘物懸浮於DCM(3ml)和DMF(1ml)的混合物中。添加TEA(78μl，0.564mmol)、2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中間體12，0.1g，0.308mmol)和NaBH(OAc)₃(0.179g，0.846mmol)並將RM在RT下攪拌18h。將混合物濃縮，將殘餘物吸附在ISOLUTE® HM-N上，並藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(50g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(5.5g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(5.5g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的HCOOH鹽的標題化合物1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E39)(8mg)。

方法LCMS_JL1：Rt=3.32min；[M+H]⁺=758.6。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.14(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),8.14(s,1H,HCOOH),7.74(s,1H),7.58(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.27(dd,J=6.9,1.9Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J=5.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.21(t,J=6.8Hz,1H),4.53-4.32(m,1H),4.26(s,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.57(s,3H),3.51-3.47(m,2H),3.41(t,J=6.8Hz,3H),3.08-3.00(m,1H),2.81-2.69(m,3H),2.59-2.54(m,3H),2.28-2.09(m,4H),2.00-1.88(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.54-1.33(m,3H)。

化合物E40：1-(5-(4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-1)

在氬氣氣氛下，向2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(中間體7，400mg，1.37mmol)和三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，500mg，1.76mmol)在DMSO(4ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(4ml，2.0mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌4h。添加固體NaBH₃CN(184mg，2.93mmol)並將RM在50℃下攪拌過夜。將混合物用水稀釋，將水相用EtOAc萃取，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並濃縮，產生標題化合物三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-1)(832mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

LCMS分析顯示出對應於標題化合物硼酸酯及其對應的硼酸衍生物的峰。

方法LCMS_MLG1：Rt=1.04min；[M+H]⁺=561並且Rt=0.86min；[M+H]⁺=479。

步驟2：三級丁基4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-2)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體48，70mg，0.215mmol)、K₂CO₃(89mg，0.645mmol)和三級丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-1，200mg，0.253mmol)在ACN(2ml)和水(0.5ml)的混合物中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(16mg，0.022mmol)，並將RM在100℃下加熱1h。將混合物冷卻至RT，經CELITE®過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物三級丁基4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-2)(47mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt=1.02min；[M+H]⁺=663。

步驟3：4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E40-3)

向三級丁基4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-2，47mg，0.057mmol)在DCM(2ml)中之溶液中添加TFA(0.100ml，1.298mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮，產生呈TFA鹽的標題化合物4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E40-3)(59.8mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.77min；[M+H]⁺=563。

步驟4：1-(5-(4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E40)

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，18mg，0.068mmol)和DIEA(0.030ml，0.172mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液中添加HATU(27mg，0.071mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(E40-3,59.8mg，0.057mmol)和DIEA(0.030ml，0.172mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌三天。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(2%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-((1-(4-(2-己基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E40)(19mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.87min；[M+H]⁺=809。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.32(s,1H),9.44(m,1H),8.72(m,1H),7.85(m,1H),7.57(m,1H),7.45-7.26(m,2H),7.15(m,1H),6.71(s,2H),4.17-3.44(m,19H),3.19(m,2H),2.71(m,4H),2.15(m,2H),1.74(m,6H),1.34(m,10H),0.86(m,3H)。

化合物E42：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-3)

在0℃下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(E42-1，1.204g，5.47mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(E42-2，1.0g，4.97mmol)和PPh₃(1.955g，7.455mmol)在THF(30ml)中之混合物中添加DEAD(1.731g，9.94mmol)並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物用EtOAc(30ml)稀釋，將有機相用水(30ml)和鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在PE中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-3)(650mg)。

方法LCMSA043：Rt=2.65min；[M-Boc+H]⁺=348。

步驟2：三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-4)

在氬氣氣氛下，向三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-3，287mg，0.711mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，200mg，0.711mmol)和固體K₂CO₃(196mg，1.422mmol)在水(5ml)和1,4-二

(15ml)的混合物中之混合物中添加Pd(PPh₃)₄(82mg，0.0711mmol)，並將RM在100℃下攪拌16h。將混合物濃縮，將殘餘物用EtOAc(60ml)稀釋，將有機相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的EtOAc(從0%至30%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-4)(300mg)。

方法LCMSA010：Rt=2.21min；[M+H]⁺=478。

步驟3：2-丁基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-5)

向三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-4，200mg，0.419mmol)在MeOH(6ml)中之溶液中添加HCl在1,4-二

中之溶液(3.14ml，12.56mmol)(4M)，並將RM在RT下攪拌4h。藉由添加NaHCO₃的水溶液將混合物的pH調節至pH=9，將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至33%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-丁基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-5)(80mg)。

方法LCMSA010：Rt=1.83min；[M+H]⁺=378。

步驟4：三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E42-7)

向2-丁基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-5，70mg，0.185mmol)和三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(E42-6，47mg，0.222 mmol)在DMSO(3ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.37ml，0.371mmol)(1M)，並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH₃CN(23mg，0.371mmol)和MeOH(1ml)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物用EtOAc(20ml)稀釋，將有機相用鹽水洗滌(3 x 15ml)，經Na₂SO₄乾燥並將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的EtOAc(從0%至30%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E42-7)(75mg)。

方法LCMSA043：Rt=2.62min；[M+H]⁺=575。

步驟5：2-丁基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-8)

向三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E42-7，75mg，0.13mmol)在MeOH(3ml)中之溶液中添加HCl在1,4-二

中之溶液(0.65ml，2.6mmol)(4M)，並將RM在RT下攪拌4h。藉由添加NaHCO₃的水溶液將混合物的pH調節至pH=9並濃縮，產生標題化合物2-丁基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-8)(60mg)，將其不經純化用於下一步驟。

方法LCMSA022：Rt=0.86min；[M+H]⁺=475。

步驟6：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E42)

向2-丁基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-8，60mg，0.1264mmol)和DIEA(49mg，0.38mmol)在DMF(3ml)中之溶液中添加全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中間體26，65mg，0.1517mmol)，並將RM在RT下攪拌過夜。將混合物用EtOAc(60ml)稀釋，將有機相用鹽水洗滌(3 x 20ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E42)(29mg)。

方法LCMSA043：Rt=1.95min；[M+H]⁺=721。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.34(s,1H),9.43(d,J=0.9Hz,1H),8.70(d,J=5.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.41(dd,J=5.6,0.9Hz,1H),7.39-7.34(m,3H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),4.53-4.22(m,2H),4.03(t,J=7.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.80-3.66(m,1H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.19-2.63(m,6H),2.28-2.14(m,4H),2.02-1.93(m,2H),1.86-1.59(m,7H),1.38-1.29(m,2H),1.13-1.02(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E43：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：2-丁基-4-(3-氯-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-2)

在氮氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，200mg，0.71mmol)、(3-氯-4-羥基苯基)硼酸(E43-1，147mg，0.85mmol)、固體K₂CO₃(196mg，1.42mmol)在水(5ml)和1,4-二

(10ml)的混合物中之混合物中添加Pd(PPh₃)₄(82mg，0.1mmol)，並將RM在100℃下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物溶解於EtOAc(60ml)中。將有機相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的EtOAc(從0%至30%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-丁基-4-(3-氯-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-2)(658mg)。

方法LCMSA027：Rt=1.68min；[M+H]⁺=329。

步驟2：三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E43-3)

在0℃下，向2-丁基-4-(3-氯-4-羥基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-2，260mg，0.79mmol)、三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(239mg，1.186mmol)和PPh₃在THF(15ml)中之溶液中添加DEAD(275mg，1.58mmol)，並將RM在RT下攪拌12h。將混合物用EtOAc(40ml)稀釋，將有機相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的EtOAc(從0%至20%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E43-3)(300mg)。

方法LCMSA010：Rt=2.27min；[M+H]⁺=512。

步驟3：2-丁基-4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-4)

向三級丁基4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E43-3，300mg，0.586mmol)在MeOH(5ml)中之溶液中添加HCl在1,4-二

中之溶液(2.93ml，11.72mmol)(4M)，並將RM在RT下攪拌3h。藉由添加NaHCO₃之飽和水溶液將混合物的pH調節至pH=9，並將混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的MeOH(從0%至33%) 洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物2-丁基-4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-4)(70mg)。

方法LCMSA010：Rt=1.99min；[M+H]⁺=412。

步驟4：三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E43-5)

向2-丁基-4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-4，60mg，0.146mmol)和三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(47mg，0.175mmol)在DMSO(3ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.29ml，0.29mmol)(1M)，並將RM在RT下攪拌30min。添加固體NaBH₃CN(18mg，0.291mmol)和MeOH(1ml)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物用EtOAc(20ml)稀釋，將有機相用鹽水洗滌(3 x 15ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用在DCM中的EtOAc(從0%至30%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E43-5)(70mg)。

方法LCMSA043：Rt=2.73min；[M+H]⁺=609。

步驟5：2-丁基-4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-6)

向三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E43-5，65mg，0.107mmol)在MeOH(3ml)中之溶液中添加HCl在1,4-二

中之溶液(0.53ml，2.14mmol)(4M)，並將RM在RT下攪拌4h。藉由添加NaHCO₃之飽和水溶液將混合物的pH調節至pH=9並將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物2-丁基-4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-6)(60mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMSA022：Rt=0.88min；[M+H]⁺=509。

步驟6：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1E43)

向2-丁基-4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-6，60mg)和DIEA(46mg，0.354mmol)在DMF(3ml)中之混合物中添加全氟苯基3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中間體26，61mg，0.141mmol)，並將RM在RT下攪拌12h。將混合物用EtOAc(60ml)稀釋，將有機相用鹽水洗滌(3 x 20ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.01M)中之ACN(從5%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E43)(29mg)。

方法LCMSA043：Rt=2.04min；[M+H]⁺=755。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.34(s,1H),9.43(d,J=0.9Hz,1H),8.72(d,J=5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J=2.1Hz,1H),7.41(dd,J=5.6,0.9Hz,1H),7.37(dt,J=8.5,1.9Hz,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=2.2Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),4.58(s,1H),4.41(s,1H),4.02(t,J=7.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.72(s,1H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.23-2.56(m,6H),2.28(s,2H),2.18(d,J=7.1Hz,2H),1.96(s,2H),1.86-1.61(m,7H),1.33(h,J=7.4Hz,2H),1.07(qd,J=12.6,12.3,4.1Hz,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E45：1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E45-1)

在氬氣氣氛下，向4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯甲醛(中間體55，400mg，1.17mmol)、TEA(0.500ml，3.59mmol)和三級丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中間體1，400mg，1.41mmol)在MeOH(10ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(3ml，1.50mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌4h。添加固體NaBH₃CN(147mg，2.337mmol)並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E45-1)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.91min；[M+H]⁺=611。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E45-2)

向三級丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E45-1，1.17mmol)在DCM(10ml)中之溶液中添加TFA(3ml，38.9mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E45-2)(449mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.34min；[M+H]⁺=511。

步驟3：1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E45)

向2-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸(中間體74，31mg，0.111mmol)在DMF(1.5ml)中之溶液中添加DIEA(0.050ml，0.286mmol)和HATU(46mg，0.121mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加固體2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-l(2H)-酮TFA鹽(E45-2,95mg，0.129mmol)，並將RM在RT下攪拌4h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從2%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併並濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1- 側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E45)(73mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt=2.67min；[M+H]⁺=772。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.46(s,1H),8.77(d,J=5.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.50(m,3H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=2.7Hz,1H),6.80(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),4.76(s,2H),4.48(m,1H),4.04(t,J=7.4Hz,2H),3.89-3.42(m,9H),3.26-3.15(m,3H),2.82-2.56(m,3H),2.09(s,3H),2.07-1.75(m,5H),1.74-1.69(m,2H),1.53(m,3H),1.37-1.31(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E46：1-(4-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：1-(4-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E46)

向2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(中間體73，90mg，0.34mmol)、4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體60，200mg，0.34mmol)和DIEA(219mg，1.7mmol)在DMF(2ml)中之溶液中添加HATU(155mg，0.408mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物藉由製備型HPLC(在XBridge C18柱(250 x 21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.01M)中之ACN(從5%至95%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(4-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E46)(45mg)。

方法LCMSA039：Rt=1.63min；[M+H]⁺=739。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.31(s,1H),9.41(s,1H),8.65(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),7.15(s,1H),7.03(d,J=5.7Hz,1H),6.92(d,J=8.9Hz,3H),4.81(s,2H),3.88-3.79(m,1H),3.77-3.60(m,10H),3.57(s,3H),3.55-3.43(m,3H),3.22(t,J=10.7Hz,1H),3.10(t,J=10.1Hz,1H),2.86-2.71(m,2H),2.69(t,J=6.7Hz,2H),2.29-2.08(m,2H),1.92-1.71(m,4H),1.56-1.28(m,4H)。

化合物E48：1-(2-氯-5-(4-((4-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌

-1-甲酸酯(E48-2)

向4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，400mg，1.49mmol)在DMF(5ml)中之溶液中添加DIEA(385.13mg，2.98mmol)和HATU(680.61mg，1.79mmol)，並將RM在10℃下攪拌1h。添加三級丁基4-(哌啶-4-基甲基)哌

-1-甲酸酯(E48-1，506.37mg，1.79mmol)，並將RM在10℃下攪拌11h。將混合物添加到水(20ml)中並將水相用EtOAc萃取(4 x 20ml)。將合併的有機相用鹽水洗滌(2 x 15ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物用MeOH(15ml)和DMSO(1ml)的混合物研磨。將混合物過濾並將固體收集，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌

-1-甲酸酯(E48-2)(300mg)。將濾液濃縮並藉由製備型HPLC(在Phenomenex Synergi C18柱(150 x 25mm，10μm)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從10%至40%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物三級丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌

-1-甲酸酯(E48-2)(150mg)。

方法LCMS WX2：Rt=0.96min；[M+H]⁺=534。

步驟2：1-(2-氯-5-(4-(哌

-1-基甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E48-3)

向三級丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌

-1-甲酸酯TFA鹽(E48-2，150mg，0.256mmol)在DCM(10ml)中之溶液中添加HCl在1,4-二

中之溶液(10ml，10mmol)(1M)，並將RM在10℃下攪拌2h。將混合物濃縮，產生呈固體的HCl鹽的標題化合物1-(2-氯-5-(4-(哌

-1-基甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E48-3)(130mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS WX4：Rt=1.07min；[M+H]⁺=434。

步驟3：1-(2-氯-5-(4-((4-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E48)

向2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中間體52，100mg，0.291mmol)和1-(2-氯-5-(4-(哌

-1-基甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮HCl鹽(E48-3，126.3mg，0.291mmol)在THF(2ml)和EtOH(2ml)的混合物中之溶液中添加DIEA(150.4mg，1.164mmol)和ZnCl₂在THF中之溶液(0.29ml，0.58mmol)(2M)，並將RM在10℃下攪拌1h。添加固體NaBH₃CN(36.60mg，0.582mmol)並將RM在10℃下攪拌15h。將混合物添加到水(15ml)中，將水相用DCM萃取(3 x 15ml)，將合併的有機相用鹽水洗滌(2 x 10ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(150 x 40mm，15μm)上，用在TFA 的水溶液(0.1%)中之ACN(從5%至45%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併並濃縮。藉由添加NaHCO₃的水溶液將殘餘物的pH調節至pH=8至9，並將混合物用DCM萃取(4 x 15ml)。將合併的有機相用鹽水洗滌(2 x 10ml)，經Na₂SO₄乾燥並濃縮，產生呈固體的標題化合物1-(2-氯-5-(4-((4-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌

-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E48)(74.85mg)。

方法LCMS WX2：Rt=0.76min；[M+H]⁺=761。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.52(br s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),6.51(s,2H),4.49-4.38(m,1H),3.86(br t,J=7.4Hz,2H),3.77(m,7H),3.67-3.56(m,2H),3.11-2.97(m,1H),2.85-2.61(m,6H),2.36-2.27(m,4H),2.14(br d,J=7.0Hz,2H),2.05(m,6H),1.88-1.73(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.24(br s,2H),1.07(br d,J=9.6Hz,4H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E49：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E49-2)

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體63，85mg，0.162mmol)、TEA(0.075ml，0.538mmol)和三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(E49-1，44mg，0.206mmol)在MeOH(2ml)中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.300ml，0.210mmol)(0.7M)，並將RM在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(18mg，0.286mmol) 並將RM在RT下攪拌16h。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E49-2)(109mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.80min；[M+H]⁺=611。

步驟2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E49-3)

向三級丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E49-2，99mg，0.162mmol)在DCM(1.5ml)中之溶液中添加TFA(0.350ml，4.54mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E49-3)(110mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.56min；[M+H]⁺=511。

步驟3：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E49)

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，45mg，0.170mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液中添加DIEA(0.075ml，0.429mmol)和HATU(70mg，0.184mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(E49-3，110mg，0.141mmol)和DIEA(0.075ml，0.429mmol)在DMF(1ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E49)(43mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.66min；[M+H]⁺=757。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.74(d,J=5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(d,J=5.6Hz,1H),7.36(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.32(m,3H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),4.02(t,J=7.4Hz,2H),3.84(m,4H),3.60(t,J=6.7Hz,2H),3.24-2.63(m,5H),2.17(m,4H),1.93(m,2H),1.85-1.64(m,7H),1.33(m,2H),1.06(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E52：1-(2-氯-5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：

(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)硼酸(E52-2)

和

2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(E52-3)的混合物

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(E52-1，707mg，2.97mmol)、BISPIN(906mg，3.57mmol)、dppf(50mg，0.090mmol)和KOAc(875g，8.92mmol)在1,4-二

(15ml)中之混合物中添加PdCl₂(dppf)(66mg，0.090mmol)，並將RM在90℃下加熱2天。將RM冷卻至RT，添加固體PdCl₂(dppf)(66mg，0.090mmol)並將RM在100℃下加熱4h。將混合物經CELITE®過濾並將固體用EtOAc洗滌。將濾液用HCl的水溶液(0.1M)和鹽水洗滌，將有機相經MgSO₄乾燥並濃縮。將殘餘物在Isco REDISEP®二氧化矽柱(40g)上(用在CHX中的EtOAc(從0%至80%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)硼酸(E52-2)和2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(E52-3)(612mg)的混合物。

方法LCMS_MLG1：Rt=0.64min；[M+H]⁺=199(E52-2)並且Rt=1.30min；[M+H]⁺=281(E52-3)。

步驟2：(E,Z)-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(E52-4)

向甲氧基甲基三苯基鏻氯化物(1.13g，3.30mmol)在THF(10ml)中之溶液中添加tBuOK在THF中之溶液(4ml，4.00mmol)(1.0M)，並將RM在0℃下攪拌30min。添加(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)硼酸和2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(E52-2和E52-3，375mg)的混合物，將RM在RT下攪拌2h並在65℃下加熱2天。將混合物添加到水中並將水相用EtOAc萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，濃縮並將殘餘物在Isco REDISEP®二氧化矽柱(40g)上(用在CHX中的EtOAc(從0%至50%) 洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物(E,Z)-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(E52-4)(33mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.27和1.42min；[M+H]⁺=309。

步驟3：(E,Z)-5-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E52-5)

在氬氣氣氛下，向5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中間體31，27mg，0.111mmol)、固體K₂CO₃(45mg，0.326mmol)和(E,Z)-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(E52-4，33mg，0.107mmol)在ACN(2.0ml)和水(0.5ml)的混合物中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(8mg，0.011mmol)，並將RM在100℃下加熱1h。將混合物經CELITE®過濾，將濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生標呈固體的題化合物(E,Z)-5-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(IH)-酮(E52-5)(26mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=1.08和1.20min；[M+H]⁺=346。

步驟4：2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(E52-6)

向(E,Z)-5-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E52-5，26mg，0.73mmol)在丙酮(1ml)中之溶液中添加HCl的水溶液(2.0M，0.300ml，0.600mmol)，並將RM在65℃下加熱1h。將混合物濃縮，產生呈固體的標題化合物2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(E52-6)(26.6mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.96min；[M+H]⁺=332。

步驟5：1-(2-氯-5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E52)

在氬氣氣氛下，向2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(E52-6，24.2mg，0.073mmol)、TEA(0.035ml，0.251mmol)和1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮HCl鹽(中間體28，44mg，0.088mmol)在MeOH(1ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.175ml，0.088mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌2h。添加固體NaBH₃CN(9mg，0.143mmol)並將RM在RT下攪拌4天。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(2-氯-5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E52)(22mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt=0.63min；[M+H]⁺=751。

化合物E54：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯甲醛(E54-2)

在氬氣氣氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中間體32，300mg，1.07mmol)、3-氟-4-甲醯基苯基硼酸(E54-1，200mg，1.28mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二

(8ml)和水(2ml)的混合物中之溶液中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，並將RM在100℃下加熱2h。將混合物經CELITE®過濾，將固體用EtOAc洗滌並將濾液濃縮。添加MeOH，將混合物過濾並將固體乾燥，產生呈固體的標題化合物4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯甲醛(E54-2)(139mg)。將濾液濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)，產生呈固體的標題化合物4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯甲醛(E54-2)(215mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.93min；[M+H]⁺=325。

步驟2：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E54)

在氬氣氣氛下，向4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯甲醛(E54-2，66mg，0.151mmol)、TEA(0.070ml，0.350mmol)、和1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮HCl鹽(中間體29，100mg，0.180mmol)在DMSO(1.5ml)中之溶液中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.350ml，0.175mmol)(0.5M)，並將RM在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(11mg，0.175mmol)並將RM在50℃下攪拌16h。添加HOAc(0.050ml，0.873mmol)並將RM在RT下攪拌1天。將混合物藉由逆相層析法(在Isco REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，隨後藉由SFC(在Reprosphere PEI柱(250 x 30mm，5μm，100A)上，用在超臨界CO₂中的MeOH(從20%至28%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E54)(12.5mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt=0.56min；[M-H⁺]^-=737。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.32(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.54(t,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=5.7Hz,1H),7.38(m,1H),7.34-7.27(m,3H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),4.03(m,3H),3.84(s,3H),3.69(m,1H),3.64-3.55(m,4H),3.47(m,1H),3.21(m,3H),2.75(m,2H),2.68(t,J=6.7Hz,2H),2.21(m,2H),1.81(m,4H),1.75-1.66(m,2H),1.45(m,4H),1.33(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E55：1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：三級丁基(3R,4R)-4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E55-1)

向4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中間體24，150mg，0.557mmol)和DIEA(0.300ml，1.718mmol)在DMF(4ml)中之溶液中添加HATU(231mg，0.608mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加三級丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸鹽(中間體43，253mg，0.506mmol)，並將RM在RT下攪拌4h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物三級丁基 (3R,4R)-4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E55-1)(248mg)。

方法LCMS_MLG10：Rt=0.95min；[M-Boc+H]⁺=453。

步驟2：1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E55-2)

向三級丁基(3R,4R)-4-((1-(4-氯-3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E55-1，248mg，0.439mmol)在DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽的標題化合物1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E55-2)(211mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt=0.58min；[M+H]⁺=453。

步驟3：1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E55)

將1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA鹽(E55-2，162mg，0.286mmol)、HOAc(0.020ml，0.343mmol)和NaOAc(31mg，0.378mmol)在DCM(1.5ml中的混合物在RT下攪拌10min。添加2-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中間體52，108mg，0.314mmol)在DMF(1.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌1.5h。添加固體NaBH(OAc)₃(121mg，0.571mmol)並將RM在RT下攪拌20h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN (從0%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-側氧基-1-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E55)(225mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt=0.66min；[M+H]⁺=780。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.50(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.50(s,2H),4.36(m,1H),3.92(m,1H),3.85(t,J=7.3Hz,2H),3.77(m,8H),3.68-3.58(m,1H),3.49(m,2H),3.14(m,3H),2.81-2.68(m,5H),243-2.33(m,3H),2.15-2.03(m,7H),1.98-1.73(m,3H),1.66(m,2H),1.54-1.36(m,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)。

化合物E56：1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步驟1：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E56-2)

在氬氣氣氛下，向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(中間體64，218mg，0.160mmol)、三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(E56-1，44mg，0.206mmol)和TEA(0.075ml，0.538mmol)在MeOH(4ml)中之混合物中添加ZnCl₂在THF中之溶液(0.300ml，0.210mmol)(0.7M)，並將RM在RT下攪拌7h。添加固體NaBH₃CN(18mg，0.286mmol)並將RM在RT下攪拌18h。將混合物濃縮並將殘餘物用DCM(1.5ml)稀釋。添加TFA(0.350ml，4.54mmol)並將RM在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的TFA鹽標題化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E56-2)(136mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.55min；[M+H]⁺=529。

步驟2：1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E56)

向3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中間體25，18mg，0.068mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液中添加DIEA(0.030ml，0.172mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)，並將RM在RT下攪拌30min。添加2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA鹽(E56-2,50mg，0.059mmol)和DIEA(0.030ml，0.172mmol)在DMF(0.5ml)中之溶液，並將RM在RT下攪拌2h。將混合物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化。將含有標題化合物的級分合併，濃縮並將殘餘物藉由逆相層析法(在REDISEP® Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1%)中之ACN(從1%至100%)洗脫)進行純化，產生呈固體的標題化合物1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E56)(26mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt=0.65min；[M+H]⁺=775。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.74(d,J=5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.49(d,J=5.6Hz,1H),7.39-7.29(m,4H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),4.21(m,1H),4.02(t,J=7.4Hz,2H),3.85(m,4H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.11(m,3H),2.77(m,1H),2.69(m,2H),2.24 (m,2H),2.16(m,1H),2.09(m,2H),1.84-1.67(m,6H),1.33(m,2H),1.06(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。

[表1]總結了使用與上述實例中類似的方法合成示例性化合物。

實例3. BRD9蛋白質降解生物測定的生物學數據

生物測定描述之縮寫：

測定說明：

在以下細胞測定中測試了本發明之化合物。獲得的數據示於表1中。表1中的術語定義如下：DC50係指觀察到50%最大降解時之濃度；deg Amax係降解的程度，該值係指在看到最大降解的濃度下殘留的蛋白質%。

在HEK293A細胞中的BRD9-GFP蛋白豐度流動式細胞分析術：

在表現BRD9-GFP和mCherry之HEK293A細胞中，從穩定整合的第二代雙順反子BRD9-GFP-CHYSELmCherry構建體中測量BRD9之降解。藉由流動式細胞分析術測量的GFP信號的減少充當降解劑處理後BRD9降解的讀數。

i)pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry感測器載體之選殖

BRD9蛋白豐度感測器基於第二代雙順反子構建體，其中2個閱讀框BRD9和mCherry對照由順式作用水解酶元件隔開(參見：Lo等人，2015 Cell Reports[細胞報告]13,2634)，從第一代載體中替換Ires。

雙順反子BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry構建體基於pLenti6-DEST載體骨架，其中合成GFP-CHYSEL-mCherry盒並藉由吉布森(Gibson)組裝將其插入DEST盒的下游，產生新的gateway相容載體pLenti6-DEST-GFP-CHYSEL-mCherry以允許使用pENTR221-BRD9(w/o ATG) 進行Gateway選殖以獲得最終感測器構建體pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry。

合成構建體之序列(Xho1位點以粗體顯示，mChery-ORF以小寫字母顯示30)：

．(SEQ．ID．NO：．1)

ii)工程化穩定表現HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry感測器細胞

使用之前描述的pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry感測器構建體藉由慢病毒載體轉導產生HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry感測器細胞。藉由在100μl OptiMEM無血清培養基(英傑公司# 11058-021)(將其與3μl的Lipofectamine2000(英傑公司#11668-019)在97μl OptiMEM無血清培養基中預孵育5min後混合)中稀釋的500ng pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry、500ng △8.71和200ng pVSVG的共轉染，在HEK293FT細胞(英傑公司R70007)中產生慢病毒顆粒。將混合物在RT下再孵育20min，然後添加到6孔板孔中的1ml新鮮製備的HEK293FT細胞懸浮液中(濃度1.2 x 10⁶個細胞/ml)。轉染後1天，將培養基替換為1.5ml完全生長培養基(DMEM高葡萄糖+10% FCS+1% L-穀胺醯胺+1% NEAA+1% NaPyr.)。轉染後48h，收集含有病毒轉導顆粒的上清液，並將其冷凍在-80℃下。在用病毒顆粒轉導前兩天，將1x10⁵個HEK293A細胞(英傑公司R70507)接種到6孔板孔中的2ml生長培養基中。用90μl收集的含有病毒轉導顆粒的上清液在1ml包括8μg/ml聚凝胺的培養基中進行感染。感染後24h，用殺稻瘟素以8μg/ml的濃度選擇穩定轉染的細胞。

iii)定量BRD9-GFP豐度測量

將穩定的HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry細胞保持在完全生長培養基(DMEM高葡萄糖+10% FCS+1% L-穀胺醯胺+1% NEAA+1% NaPyr.)中，每週傳代兩次。在第0天，將HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry細胞以10,000個細胞/孔接種在260μl完全培養基中的96孔微量滴定板中。在第1天，使用HP D300數位分配器(帝肯公司(Tecan))用10點1：3稀釋系列化合物一式兩份處理細胞。將整個板上的DMSO濃度標準化為0.1%。在第2天，在37℃下孵育24h後，棄去處理培養基，用100ul/孔PBS沖洗細胞，並然後使用40ul胰蛋白酶/孔分離5min。用100ul/孔PBS+20% FCS中和胰蛋白酶。使用Beckman Coulter CytoFLEX流式細胞儀對樣品進行流動式細胞分析術。然後使用前向(FSC)對側向散射(SSC)圖進行細胞鑒定。使用FSC寬度(FSC-W)與FSC高度(FSC-H)圖進行單細胞區分。將5,000個單細胞的中值GFP/mCherry比率值用於確定BRD9水平。將來自HEK293A-rmCherry的中值GFP/mCherry比率值用作背景信號，並且因此定義為0% BRD9信號。將來自DMSO處理的HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry的中值GFP/mCherry比率值用於定義100% BRD9信號，用於隨後的DC50曲線(50% BRD9降解時的濃度)。繪製GFP/mCherry比率信號的相對減少(藉由流動式細胞分析術測量)相對於化合物的10種化合物濃度(起始濃度10μM，3倍稀釋步驟)的濃度反應曲線可以產生DC50值。數據示於表2和3中，其中DC50係指觀察到50%最大降解時的濃度；deg Amax係降解的程度，該值係指在看到最大降解的濃度下殘留的蛋白質%。

[表2]總結了在示例性化合物存在下與BRD9降解有關的體外測定數據。

[表3]總結了在示例性化合物存在下與BRD9降解有關的體外測定數據。

已經如此描述了幾個實施方式的幾個方面，應理解，本領域技術者將容易想到各種改變、修改和改進。該等改變、修改和改進旨在成為本揭露的一部分，並且旨在落入本揭露之精神和範圍內。因此，前述的說明書和附圖僅是舉例來說。

本領域技術者應承認，或者能夠使用不超出常規的實驗法確定在此明確描述的具體發明實施方式的等效物。此類等效物旨在為下列請求項的範圍中所涵蓋。

<110> 瑞士商諾華公司(NOVARTIS AG)

<120> BRD9雙官能基降解劑及其使用方法

<140> 109131573

<141> 2020-09-14

<150> 62/900,860

<151> 2019-09-16

<150> 62/900,863

<151> 2019-09-16

<150> 62/900,865

<151> 2019-09-16

<150> 62/900,869

<151> 2019-09-16

<160> 1

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 1551

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列之描述：合成的多核苷酸"

<400> 1

Claims

一種具有式(A)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

靶向配位基係能夠與含溴結構域蛋白質，例如BRD9結合的基團；

連接基係將靶向配位基與靶向連接酶黏合劑共價連接的基團；

靶向連接酶黏合劑係能夠與連接酶(例如小腦蛋白E3泛素連接酶)結合的基團。
如請求項1所述之化合物，其中該靶向配位基係具有式(TL-I)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基；

R³各自獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R⁵選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

n係0、1、或2。
如請求項1所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中該靶向配位基係具有式(TL-II)之化合物：
如請求項1所述之化合物，其中該靶向配位基係具有式(TL-I’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基；

R³各自獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R^4’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

n係0、1、或2。
如請求項1所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中該靶向配位基係具有式(TL-II’)之化合物：
如請求項1所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中該靶向配位基選自由以下組成之群組：
如請求項1所述之化合物，其中該靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-I)之化合物：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；並且

m係0、1、或2。
如請求項1所述之化合物，其中該靶向連接酶黏合劑係具有式(TLB-I’)之化合物：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R^d1和R^d2各自獨立地選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；R^d3係H；R^d4選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；並且R^d5選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基。
如請求項1所述之化合物，其中該連接基係具有式(L-I)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與靶向配位基的附接點；

X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：鍵、碳環基、和雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L²選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或者

X¹-L²-X²形成螺雜環基；並且

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(L-I)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵。
如請求項9所述之化合物，其中X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

、
、和
、或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中*表示與L¹的附接點。
如請求項9所述之化合物，其中該連接基選自由以下組成之群組：

，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中*表示與靶向連接酶黏合劑的附接點。
如請求項1所述之化合物，其中該化合物係具有式(BF-I)或(BF-I’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示的L¹與式(BF-I)或(BF-I’)中的苯基環的附接點；

X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：鍵、碳環基、和雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L²選自由以下組成之群組：鍵、O、NR，、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-I)或(BF-I’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R⁵選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

R^4’選自由以下組成之群組：氫或C_1-6烷基

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

n係0、1、或2；並且

該靶向連接酶黏合劑係能夠與泛素連接酶，例如E3泛素連接酶，例如小腦蛋白結合的基團。
如請求項1所述之化合物，其中該化合物係具有式(BF-II)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-II)中的靶向配位基的附接點；

X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：鍵、碳環基、和雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L²選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-II)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

m係0、1、或2；並且

該靶向配位基係能夠與含溴結構域蛋白質，例如BRD9結合的基團。
如請求項1所述之化合物，其中該化合物係具有式(BF-III)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-III)中的苯基環的附接點；

X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：鍵、碳環基、和雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L²選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、*C(O)-C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-III)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R⁴選自由以下組成之群組：OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R⁵選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

m和n各自獨立地是0、1、或2。
如請求項14所述之化合物，其中該化合物係具有式(BF-III)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，

其中：

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷氧基和鹵素；

L¹選自由以下組成之群組：O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-III)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

、
、和
，其中*表示與的附接點L¹，並且其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a係鹵素；

L²選自由以下組成之群組：O、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；

L³選自由以下組成之群組：O、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、和*C(O)-C_1-6伸烷基-O，其中*表示L³與式(BF-III)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R⁴選自由以下組成之群組：OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R⁵係C_1-6烷基；並且

m和n各自獨立地是0、1、或2。
如請求項1所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物選自由以下組成之群組：
如請求項14所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中該化合物係具有式(BF-III)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，

其中

R¹和R²係甲基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成吡啶基；

R³選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟；

L¹選自由以下組成之群組：O和C_1-3伸烷基；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

和
，其中*表示與L¹的附接點，並且其中雜環基被0或1次的R^a出現取代，其中每個R^a係氟；

L²選自由以下組成之群組：C_1-3伸烷基和O；

L³選自由以下組成之群組：C(O)和C_1-3雜伸烷基；

R⁴選自由以下組成之群組：甲基、甲氧基、氯、和氟；

R⁵係C_3-6烷基；並且

m和n各自獨立地1或2。
如請求項1所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物選自由以下組成之群組：
如請求項1所述之化合物，其中該化合物係具有式(BF-II’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-II’)中的靶向配位基的附接點；

X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：鍵、碳環基、和雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L²選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-II’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

R^d1和R^d2各自獨立地選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；

R^d3係H；

R^d4選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；

R^d5選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；並且

該靶向配位基係能夠與含溴結構域蛋白質，例如BRD9結合的基團。
如請求項1所述之化合物，其中該化合物係具有式(BF-III’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R^4’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-III’)中的苯基環的附接點；

X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：鍵、碳環基、和雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L²選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

X¹-L²-X²形成螺雜環基：

L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-III’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；

n係0、1、或2；

R^d1和R^d2各自獨立地選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；

R^d3係H；

R^d4選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基；並且

R^d5選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、鹵代、C_1-6鹵代烷基、和C_1-6雜烷基。
如請求項10所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中該化合物係具有式(BF-III’)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，

其中

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷氧基和鹵素；

R^4’係C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、C(O)-C_1-6伸烯基*、C_1-6伸烯基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-III’)中的苯基環的附接點；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

、
、和
，其中*表示與的附接點L¹，並且其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a係鹵素；

L²選自由以下組成之群組：O、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

L³選自由以下組成之群組：C_1-6伸烷基和C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-III’)中的X²的附接點；

n係0、1、或2；

R^d1和R^d2各自獨立地選自由以下組成之群組：H和C_1-6烷基；

R^d3係H；

R^d4選自由以下組成之群組：H、C_1-6烷基、和鹵素；並且

R^d5選自由以下組成之群組：H和C_1-6烷基。
如請求項1所述之化合物，該化合物係具有式(BF-IV’)之化合物：

或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

R¹和R²獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成芳基或雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

R^4’選自由以下組成之群組：氫或C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C(O)、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L¹與式(BF-IV’)中的苯基環的附接點；

X¹和X²各自獨立地選自由以下組成之群組：鍵、碳環基、和雜環基，其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a獨立地選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和鹵素；

L²選自由以下組成之群組：鍵、O、NR’、C_1-6伸烷基、和C_1-6雜伸烷基；或

X¹-L²-X²形成螺雜環基；

L³選自由以下組成之群組：鍵、C_1-6伸烷基、C_1-6雜伸烷基、*C(O)-C_1-6伸烷基、和*C(O)-C_1-6雜伸烷基，其中*表示L³與式(BF-IV’)中的X²的附接點；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³之不超過2個可以同時為鍵；

R’選自由以下組成之群組：氫和C_1-6烷基；並且

n係0、1、或2。
如請求項22所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中該化合物係具有式(BF-IV’)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，

其中

R¹和R²係C_1-6烷基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成雜芳基；

R³選自由以下組成之群組：C_1-6烷氧基和鹵素；

R^4’係C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：O和C_1-6伸烷基；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

，其中*表示與L¹的附接點，並且其中該碳環基和雜環基被0-4 次的R^a出現取代，其中每個R^a係鹵素；

L²選自由以下組成之群組：O和C_1-6伸烷基；

L³係C_1-6伸烷基；並且

n係0、1、或2。
如請求項22所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中該化合物係具有式(BF-IV’)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，

其中

R¹和R²係甲基；或者R¹和R²與它們所附接的原子一起形成吡啶基；

R³選自由以下組成之群組：甲氧基、氯、和氟；

R^4’係C_1-6烷基；

L¹選自由以下組成之群組：O和C_1-3伸烷基；

X¹-L²-X²選自由以下組成之群組：

、
、和
，其中*表示與L¹的附接點，並且其中該碳環基和雜環基被0-4次的R^a出現取代，其中每個R^a係氟；

L²選自由以下組成之群組：O和C_1-3伸烷基；

L³係C_2-3伸烷基；

n係0、1、或2。
如請求項1所述之化合物或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物選自由以下組成之群組：
一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1所述之化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體。
如請求項1所述之化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於抑制或調節含溴結構域蛋白質9(BRD9)的藥物中之用途。
如請求項1所述之化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療癌症的藥物中之用途。
如請求項28所述之用途，其中該癌症選自大腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胃部癌、乳癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、鱗狀細胞癌、黑素瘤、肺、急性髓細胞性白血病、滑膜肉瘤、慢性淋巴細胞白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、多發性骨髓瘤、T系急性淋巴細胞白血病、透明細胞卵巢癌、腺樣囊性癌和惡性橫紋肌樣瘤。