CN114641473A

CN114641473A - Brd9双官能团降解剂及其使用方法

Info

Publication number: CN114641473A
Application number: CN202080061458.1A
Authority: CN
Inventors: J·洛伯; M·森齐克; 陈昕; M-L·古德; E·M·哈林顿; G·J·霍林沃思; A·武尔佩蒂; T·佐勒
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2019-09-16
Filing date: 2020-09-14
Publication date: 2022-06-17
Also published as: CO2022002842A2; US20220315578A1; JOP20220069A1; ECSP22018571A; MX2022003102A; AU2020349451A1; JP2022547952A; TW202123942A; WO2021055295A1; AU2020349451B2; CA3153529A1; EP4041724A1; IL290677A; DOP2022000053A; KR20220063192A; BR112022003514A2; CR20220105A; PE20221417A1; UY38880A

Abstract

本披露提供了具有式(A)的BRD9双官能团化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，提供了它们的制备，提供了包含它们的药物组合物，并且提供了它们在治疗由含溴结构域蛋白质，例如含溴结构域蛋白质9(BRD9)介导的疾病和障碍中的用途。

Description

BRD9双官能团降解剂及其使用方法

优先权

本申请要求于2019年9月16提交的美国申请序列号62/900,860、2019年9月16提交的62/900,863、2019年9月16提交的62/900,865、和2019年9月16提交的62/900,869的优先权，其每个通过引用以其整体并入本文。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表特此通过引用以其全文并入。所述ASCII副本创建于2020年9月9日，名为PAT058700_SL.txt，大小为2,574字节。

技术领域

本披露提供了化合物，它们的制备，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗由含溴结构域蛋白质9(BRD9)介导的病症、疾病和障碍中的用途。

背景技术

哺乳动物SWI/SNF(SWItch/Sucrose Non-Fermentable)(mSWI/SNF)是ATP依赖性染色质重塑复合物的家族，其可调节染色质结构以实现DNA可及性，确保及时适当地控制基因表达。含溴结构域蛋白质BRD9(其是BAF(SWI/SNF)复合物的亚基已从遗传学筛选(CRISPR，shRNA)中成为药物靶标，发现其在滑膜肉瘤和急性髓细胞性白血病(AML)中具有关键的功能依赖性而对其他大多数细胞系几乎没有影响。(Del Gaudio,N.等人CellDeath&Disease[细胞死亡和疾病]10:338(2019))。

除了基于早期化学探针的乙酰赖氨酸识别以外，对BRD9功能的了解还很有限。迄今为止，基于拮抗该结构域作为组蛋白乙酰化赖氨酸阅读器的已建立的作用，大多数药物发现工作都集中在阻断其溴结构域的活性上。令人惊讶的是，BRD9溴结构域的小分子抑制剂未产生细胞类型的选择性增殖作用，直到它们被掺入含有来自沙利度胺的小脑蛋白结合(CRBN结合)IMID的分子中。(Crawford,T D.等人,Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters[生物有机化学和药物化学快报]27:3534-3541(2017)；Remillard，D.等人,AngewChem Int Ed Engl.[应用化学国际版]56(21):5738-5743(2017))。

这些双功能分子指导含有BRD9和CRBN的复合物的形成，并导致BRD9蛋白的泛素化和降解。这些观察结果表明，BRD9除了其溴结构域阅读器功能以外，还具有重要的支架作用，并且使BRD9可药用并成为有价值的靶标的想法得以复兴。因此，BRD9定向的化学降解剂可能有效治疗一系列BRD9介导的造血增殖性障碍，例如癌症。

发明内容

本披露提供了将靶向蛋白质(例如含溴结构域蛋白质，例如含溴结构域蛋白质9(BRD9))募集到E3泛素连接酶用于降解的化合物。在一方面，该化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体是具有式(A)的化合物：

其中：

靶向配体是能够与含溴结构域蛋白质，例如BRD9结合的基团；

接头是将靶向配体与靶向连接酶粘合剂共价连接的基团；并且

靶向连接酶粘合剂是能够与连接酶(例如小脑蛋白E3泛素连接酶)结合的基团。

在另一方面，本披露涉及化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体(这些化合物功能是将靶向蛋白质(例如含溴结构域蛋白质，例如BRD9)募集到E3泛素连接酶用于降解)，制备和使用其的方法。

在另一方面，本披露提供了具有式(BF-I)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁵、和n各自是如本文所定义的；

-L¹-X¹-L²-X²-L³-表示式(L-I)的接头，该接头将式(TL-I)的靶向配体

与靶向连接酶粘合剂共价附接，其中L¹、X¹、L²、X²、和L³各自是如本文所定义的；并且

靶向连接酶粘合剂是能够与泛素连接酶，例如E3泛素连接酶，例如小脑蛋白结合的基团。

在另一方面，本披露提供了具有式(BF-II)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L¹、X¹、L²、X²、L³、R⁴、和m各自是如本文所定义的；并且

靶向配体是能够与含溴结构域蛋白质，例如BRD9结合的基团。

在另一方面，本披露提供了具有式(BF-III)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n、m、L¹、X¹、L²、X²、和L³各自是如本文所定义的。

在另一方面，本披露提供了具有式(BF-I’)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R^4’、和n各自是如本文所定义的；

-L¹-X¹-L²-X²-L³-表示式(L-I)的接头，该接头将式(TL-I’)的靶向配体

在另一方面，本披露提供了具有式(BF-II’)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L¹、X¹、L²、X²、L³、R^d1、R^d2、R^d3、R^d4、和R^d5各自是如本文所定义的；并且

靶向配体是能够与含溴结构域蛋白质，例如BRD9结合的基团。

在另一方面，本披露提供了具有式(BF-III’)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R^4’、n、L¹、X¹、L²、X²、L³、R^d1、R^d2、R^d3、R^d4、和R^d5各自是如本文所定义的。

在另一方面，本披露提供了具有式(BF-IV’)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R^4’、n、L¹、X¹、L²、X²、和L³各自是如本文所定义的。在另一方面，本披露提供了具有式(L-I)的接头：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中L¹、X¹、L²、X²、和L³是如本文所定义的，接头经由L¹与靶向配体共价附接，并且经由L³与靶向连接酶粘合剂共价附接。

在另一方面，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体。

在另一方面，本披露提供了药物组合，该药物组合包含具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及治疗剂。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中抑制或调节含溴结构域蛋白质9(BRD9)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗或预防障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗或预防由溴结构域蛋白质(例如BRD9)介导的障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书和权利要求书中，单数形式还包括复数，除非上下文另外明确地指示。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是以下描述合适的方法和材料。本文所提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过援引以其整体并入，用于所有目的。本文引用的参考文献不被视为要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，则以包括定义在内的本说明书为准。此外，这些材料、方法和实例仅仅是说明性的，而并不旨在进行限制。

根据以下的具体实施方式和权利要求书，本文所披露的化合物、组合物和方法的其他特征和优点将显而易见。

附图说明

图1描绘了双官能团化合物(例如本文披露的化合物)的示意图，该化合物与目的蛋白(POI)结合，并且该化合物将POI募集到E3泛素连接酶结合复合物用泛素(Ub)加标签，从而标记POI用于通过连接酶(例如小脑蛋白E3泛素连接酶)进行降解。

具体实施方式

本披露提供了化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体(该化合物功能是将靶向蛋白质募集到E3泛素连接酶用于降解)，以及用于制备和使用其的方法。

在一方面，本披露提供了化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，该化合物将靶向蛋白质(例如含溴结构域蛋白质，例如含溴结构域蛋白质9(BRD9))募集到E3泛素连接酶用于降解。在实施例中，化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体是具有式(A)的化合物：

其中：

靶向配体是能够与含溴结构域蛋白质，例如BRD9结合的基团；

靶向配体

靶向配体是能够与目的蛋白(POI)(例如含溴结构域蛋白质，例如BRD9)结合的小分子部分。

在实施例中，靶向配体是具有式(TL-I)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：

R¹和R²独立地选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；或者R¹和R²与它们所附接的原子一起形成芳基或杂芳基；

R³各自独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

R⁵选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

n是0、1、或2。

在实施例中，靶向配体是具有式(TL-I’)的化合物：

R^4’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

n是0、1、或2。

在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成芳基或杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成苯基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成5或6元杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成6元杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成6元含氮杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成吡啶基。

在实施例中，靶向配体具有式(TL-II)：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在靶向配体的实施例中，R³选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟。在实施例中，R³是甲氧基。在实施例中，R³是氯或氟。

在实施例中，n是1或2。

在实施例中，R³是甲氧基并且n是1或2。在实施例中，n是1。在实施例中，n是2。在实施例中，n是0。

在式(TL-I)或(TL-II)的实施例中，R⁵是氢或甲基。在实施例中，R⁵是甲基。在实施例中，R⁵是C_2-6烷基。在实施例中，R⁵是正丁基。

在实施例中，靶向配体具有式(TL-II’)：

在式(TL-I’)或(TL-II’)的实施例中，R^4’是氢或甲基。在实施例中，R^4’是甲基。在实施例中，R^4’是C_2-6烷基。在实施例中，R^4’是正丁基。

在实施例中，靶向配体具有式(TL-III)：

在实施例中，靶向配体选自由以下组成的组：

在实施例中，靶向配体选自由以下组成的组：

在实施例中，靶向配体具有式(TL-III’)：

在实施例中，靶向配体选自由以下组成的组：

在实施例中，靶向配体选自由以下组成的组：

靶向连接酶粘合剂

靶向连接酶粘合剂使目的蛋白(POI)与泛素连接酶紧密结合用泛素(Ub)加标签，从而标记POI用于通过连接酶进行降解(通过与泛素连接酶(例如E3泛素连接酶结合复合物)结合的靶向连接酶粘合剂、接头(L)、和与POI结合的靶向配体(TL)的连接)。参见，例如图1。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-I)的化合物：

R⁴选自由以下组成的组：OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；并且

m是0、1、或2。

在实施例中，R⁴是卤素，例如氯或氟。在实施例中，R⁴是C_1-6烷基，例如甲基。在实施例中，R⁴是C_1-6烷氧基，例如甲氧基。在实施例中，R⁴是OH。在实施例中，m是0。在实施例中，m是1。在实施例中，m是2。在实施例中，R⁴是卤素，例如氯或氟，并且m是1。在实施例中，R⁴是C_1-6烷基，例如甲基，并且m是1。在实施例中，R⁴是C_1-6烷氧基，例如甲氧基，并且m是1。在实施例中，R⁴是OH，并且m是1。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-II)的化合物：

在实施例中，R⁴是卤素，例如氯或氟。在实施例中，R⁴是C_1-6烷基，例如甲基。在实施例中，R⁴是C_1-6烷氧基，例如甲氧基。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-III)的化合物：

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-IIIa)的化合物：

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-IIIb)的化合物：

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-IIIc)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。在实施例中，R⁴是卤素，例如氯或氟。在实施例中，R⁴是C_1-6烷基，例如甲基。在实施例中，R⁴是C_1-6烷氧基，例如甲氧基。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-I’)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R^d1和R^d2各自独立地选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基；R^d3是H；R^d4选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基；并且R^d5选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基。

在实施例中，R^d1和R^d2均为甲基。在实施例中，R^d1和R^d2均为H。在实施例中，R^d4是H或C_1-6烷基，例如甲基。在实施例中，R^d5是H或C_1-6烷基，例如甲基。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-II’)的化合物：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。在实施例中，R^d4是H或C_1-6烷基，例如甲基。在实施例中，R^d5是H或C_1-6烷基，例如甲基。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-III’)的化合物：

接头

在另一方面，接头是将靶向配体与靶向连接酶粘合剂共价连接(即，附接或连接)的部分。

在实施例中，接头是将靶向配体与靶向连接酶粘合剂共价连接(即，附接或连接)的部分。

在实施例中，接头是具有式(L-I)的化合物：

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与靶向配体的附接点；

X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、和杂环基，其中该碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

L²选自由以下组成的组：键、O、NR’、C_1-6亚烷基、和C_1-6杂亚烷基；或

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(L-I)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；并且

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基。

在实施例中，L¹是-O-、C_1-6亚烷基(例如-CH₂-或-CH₂CH₂-)、或C_1-6杂亚烷基，例如-O-CH₂CH₂-。在实施例中，L¹是-O-或C_1-6亚烷基。在实施例中，L¹是C(O)。

在实施例中，X¹和X²之一不是键。在实施例中，X¹和X²之一是键并且另一个是碳环基或杂环基，其中碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。在实施例中，X¹和X²之一是键并且另一个是杂环基，其中杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。

在实施例中，X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：环己基、哌啶基、和哌嗪基，其中环己基、哌啶基、和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

其中环己基、哌啶基、和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中*表示与L¹的附接点。

在实施例中，X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：哌啶基和哌嗪基，其中每个哌啶基和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。在实施例中，X¹和X²均为哌啶基，其中每个哌啶基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

其中每个哌啶基和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中*表示与L¹的附接点。在实施例中，-X¹-L²-X²-是

在实施例中，L²选自由以下组成的组：O、C_1-6亚烷基、和C_1-6杂亚烷基。在实施例中，L²是-CH₂-、O、或C_1-3杂亚烷基。在实施例中，L²是氧。在实施例中，L₂是-CH₂-。

在实施例中，每个R^a是卤素。在实施例中，每个R^a是氟。

在实施例中，-X¹-L²-X²-形成具有被0-4次的R^b出现取代的结构

的螺杂环基，其中每个R^b独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和C_1-6羟基烷基。

在实施例中，-X¹-L²-X²-形成具有被0-4次的R^c出现取代的结构

螺杂环基，其中Y选自由以下组成的组：CH₂、氧、和-NR^c；并且R^c独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和C_1-6羟基烷基。在实施例中，Y是CH₂、CH(C_1-3烷基)、C(C_1-3烷基)₂、氧、NH、或N(C_1-3烷基)。

在实施例中，L³选自由以下组成的组：O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与X²的附接点。在实施例中，L³选自由以下组成的组：O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O。在实施例中，L³选自由以下组成的组：O、C(O)、C_1-3亚烷基、C_1-3杂亚烷基、和*C(O)-C_1-3亚烷基-O。在实施例中，L³选自由以下组成的组：键、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基。在实施例中，L³选自由以下组成的组：C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基。

在实施例中，接头是具有以下式的化合物

其中每个哌啶基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。在实施例中，L¹和L³各自独立地是C_1-6亚烷基。在实施例中，L¹和L³各自是亚甲基。在实施例中，L¹和L³各自是亚乙基。在实施例中，L¹是亚甲基，并且L³是亚乙基。在实施例中，L²是-CH₂-、O、或C_1-3杂亚烷基。在实施例中，L²是氧。在实施例中，L²是-CH₂-。在实施例中，L²是氧。在实施例中，每个R^a是卤素。在实施例中，每个R^a是氟。

在实施例中，接头选自由以下组成的组：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中*表示与靶向连接酶粘合剂的附接点。

在实施例中，接头选自由以下组成的组：

在实施例中，接头选自由以下组成的组：

靶向连接酶粘合剂-接头的结构

在另一方面，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-I)：

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O-，其中*表示L³与式(TLBL-I)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；并且其中与靶向配体的附接点通过L¹。

在另一方面，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-I’)：

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L³与式(TLBL-I’)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

R^d1和R^d2各自独立地选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基；

R^d3是H；

R^d4选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基；并且

R^d5选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基；并且其中与靶向配体的附接点通过L¹。

在靶向连接酶粘合剂-接头的实施例中，L¹是-O-、C_1-6亚烷基、或C_1-6杂亚烷基。在实施例中，L¹是-O-或C_1-6亚烷基。在实施例中，L¹是C(O)。

在实施例中，X¹和X²之一不是键。在实施例中，X¹和X²之一是键并且另一个是碳环基或杂环基，其中该碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。在实施例中，X¹和X²之一是键并且另一个是杂环基，其中杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。

在实施例中，X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：环己基、哌啶基、和哌嗪基，其中每个环己基、哌啶基、和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

其中每个环己基、哌啶基、和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中*表示与L¹的附接点。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

在实施例中，每个R^a是卤素。在实施例中，每个R^a是氟。

在实施例中，-X¹-L²-X²-形成具有被0-4次的R^b出现取代的结构

在实施例中，-X¹-L²-X²-形成具有被0-4次的R^c出现取代的结构

在实施例中，接头是具有以下式的化合物

其中每个哌啶基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。在实施例中，L¹和L³各自是C_1-6亚烷基。在实施例中，L¹和L³各自是亚甲基。在实施例中，L¹和L³各自是亚乙基。在实施例中，L¹是亚甲基，并且L³是亚乙基。在实施例中，L²是-CH₂-、O、或C_1-3杂亚烷基。在实施例中，L²是氧。在实施例中，L₂是-CH₂-。在实施例中，每个R^a是卤素。在实施例中，每个R^a是氟。

在实施例中，接头选自由以下组成的组：

在实施例中，接头选自由以下组成的组：

在实施例中，接头选自由以下组成的组：

在实施例中，R⁴是卤素，例如氯或氟。在实施例中，R⁴是C_1-6烷基，例如甲基。在实施例中，R⁴是C_1-6烷氧基，例如甲氧基。在实施例中，R⁴是OH。在实施例中，m是0。在实施例中，m是1。在实施例中，m是2。在实施例中，R⁴是卤素，例如氯，并且m是1。在实施例中，R⁴是C_1-6烷基，例如甲基，并且m是1。在实施例中，R⁴是C_1-6烷氧基，例如甲氧基，并且m是1。在实施例中，R⁴是OH，并且m是1。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-II)：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中与靶向配体的附接点通过L¹。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-III)：

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-IV)：

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-V)：

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-VI)：

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体具有选自由以下组成的组的式：

其中R⁴、m、L¹、L²、和L³各自是如本文所定义的。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体选自由以下组成的组：

在实施例中，R^d4是H或C_1-6烷基，例如甲基。在实施例中，R^d5是H或C_1-6烷基，例如甲基。

在实施例中，R^d1、R^d2、R^d4、和R^d5各自是H。

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-II’)：

在实施例中，靶向连接酶粘合剂-接头具有式(TLBL-III’)：

其中L¹、L²、和L³各自是如本文所定义的。

靶向配体-接头的结构

在另一方面，靶向配体-接头是具有式(TLL-I)的化合物：

R⁵选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(TLL-I)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(TLL-I)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

n是0、1、或2；并且其中与靶向连接酶粘合剂的附接点通过L³。

在另一方面，靶向配体-接头是具有式(TLL-I’)的化合物：

R^4’选自由以下组成的组：氢或C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(TLL-I’)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(TLL-I’)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

在靶向配体-接头的实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成芳基或杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成苯基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成5或6元杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成6元杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成6元含氮杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成吡啶基。

在实施例中，R³独立地选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟。在实施例中，R³是甲氧基。在实施例中，R³是氯或氟。

在实施例中，n是1或2。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

在实施例中，X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：哌啶基和哌嗪基，其中每个哌啶基和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。

在实施例中，X¹和X²均为哌啶基，其中每个哌啶基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

其中每个哌啶基和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素，其中*表示与L¹的附接点。在实施例中，X¹-L²-X²是

在实施例中，每个R^a是卤素。在实施例中，每个R^a是氟。

在实施例中，L¹是-O-或C_1-6亚烷基。

在实施例中，R⁵是甲基。在实施例中，R⁵是正丁基。

在实施例中，R^4’是甲基。在实施例中，R^4’是正丁基。

在实施例中，靶向配体-接头或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体具有选自由以下组成的组的式：

其中R¹、R²、R³、R⁵、L¹、L²、L³、和n各自是如本文所定义的。

其中R¹、R²、R³、n、R^4’、L¹、L²、L³和n各自是如本文所定义的。

化合物

在一方面，化合物是具有式(BF-I)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-I)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-I)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R⁵选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

n是0、1、或2；并且

在一方面，化合物是具有式(BF-I’)的化合物：

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-I’)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-I’)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R^4’选自由以下组成的组：氢或C_1-6烷基；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

n是0、1、或2；并且

在本文披露的化合物的实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成芳基或杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成苯基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成5或6元杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成6元杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成6元含氮杂芳基。在实施例中，R¹和R²与它们所附接的原子一起形成吡啶基。

在实施例中，R³选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟。在实施例中，R³是甲氧基。在实施例中，R³是氯或氟。

在实施例中，n是1或2。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

在实施例中，X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中每个哌啶基和哌嗪基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素，并且其中*表示与L¹的附接点。在实施例中，X¹-L²-X²是

在实施例中，L²是-CH₂-、O、或C_1-3杂亚烷基。在实施例中，L²是氧。在实施例中，L²是-CH₂-。

在实施例中，L¹是-O-或C_1-6亚烷基。

在实施例中，R⁵是甲基。在实施例中，R⁵是正丁基。

在实施例中，R^4’是甲基。在实施例中，R^4’是正丁基。

在另一方面，化合物是具有式(BF-II)的化合物：

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-II)中的靶向配体的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-II)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R⁴选自由以下组成的组：OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

m是0、1、或2；并且

靶向配体是能够与含溴结构域蛋白质，例如BRD9结合的基团。

在另一方面，化合物是具有式(BF-II’)的化合物：

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-II’)中的靶向配体的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L³与式(BF-II’)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

R^d3是H；

R^d4选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基；

R^d5选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基；并且

靶向配体是能够与含溴结构域蛋白质，例如BRD9结合的基团。

在本文披露的化合物的实施例中，X¹和X²之一不是键。在实施例中，X¹和X²之一是键并且另一个是碳环基或杂环基，其中该碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。在实施例中，X¹和X²之一是键并且另一个是杂环基，其中杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

在实施例中，X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

在实施例中，L¹是-O-或C_1-6亚烷基。

在另一方面，化合物是具有式(BF-III)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-III)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-III)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R⁵选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

m和n各自独立地是0、1、或2。

在实施例中，化合物是具有式(BF-III)的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，

其中

R¹和R²独立地选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；或者R¹和R²与它们所附接的原子一起形成杂芳基；

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷氧基和卤素；

L¹选自由以下组成的组：O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-III)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中*表示与的附接点L¹，并且其中碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a是卤素；

L²选自由以下组成的组：O、C_1-6亚烷基、和C_1-6杂亚烷基；

L³选自由以下组成的组：O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-III)中的X²的附接点；

R⁵是C_1-6烷基；并且

m和n各自独立地是0、1、或2。

其中

R¹和R²独立地选自由以下组成的组：氢和甲基；或者R¹和R²与它们所附接的原子一起形成吡啶基；

R³选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟；

L¹选自由以下组成的组：O、C(O)、C_1-3亚烷基、和C(O)-C_1-3亚烯基*，其中*表示L¹与式(BF-III)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中*表示与的附接点L¹，并且其中该碳环基和杂环基被0-4次的出现R^a取代，其中每个R^a是氟；

L²选自由以下组成的组：C_1-3亚烷基、O、和C_1-3杂亚烷基；

L³选自由以下组成的组：O、C(O)、C_1-3亚烷基、C_1-3杂亚烷基、和*C(O)-C_1-3亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-III)中的X²的附接点；

R⁴选自由以下组成的组：OH、甲基、甲氧基、氯、和氟；

R⁵是C_1-6烷基；并且

m和n各自独立地是0、1、或2。

其中

R¹和R²是甲基；或者R¹和R²与它们所附接的原子一起形成吡啶基；

R³选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟；

L¹选自由以下组成的组：O和C_1-3亚烷基；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中*表示与L¹的附接点，并且其中杂环基被0或1次的R^a出现取代，其中每个R^a是氟；

L²选自由以下组成的组：C_1-3亚烷基和O；

L³选自由以下组成的组：C(O)和C_1-3杂亚烷基；

R⁴选自由以下组成的组：甲基、甲氧基、氯、和氟；

R⁵是C_3-6烷基；并且

m和n各自独立地1或2。

在另一方面，化合物是具有式(BF-IIIa)或式(BF-IIIb)的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，化合物是具有式(BF-III’)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

R^4’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-III’)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L³与式(BF-III’)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

n是0、1、或2；

R^d3是H；

R^d5选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、卤代、C_1-6卤代烷基、和C_1-6杂烷基。

在实施例中，化合物是具有式(BF-III’)的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，

其中

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷氧基和卤素；

R^4’是C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-III’)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

L²选自由以下组成的组：O、C_1-6亚烷基、和C_1-6杂亚烷基；或

L³选自由以下组成的组：C_1-6亚烷基和C_1-6杂亚烷基，其中*表示L³与式(BF-III’)中的X²的附接点；

n是0、1、或2；

R^d1和R^d2各自独立地选自由以下组成的组：H和C_1-6烷基；

R^d3是H；

R^d4选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、和卤素；并且

R^d5选自由以下组成的组：H和C_1-6烷基。

在实施例中，n是1或2。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自下组：

在实施例中，X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

在实施例中，每个R^a是卤素。在实施例中，每个R^a是氟。

在实施例中，L¹是-O-或C_1-6亚烷基。

在实施例中，R⁵是甲基。在实施例中，R⁵是正丁基。

在实施例中，R^4’是甲基。在实施例中，R^4’是正丁基。

在另一方面，化合物是具有式(BF-IV)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-IV)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-IV)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R⁵选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

m和n各自独立地是0、1、或2。

在另一方面，化合物是具有式(BF-IVa)或(BF-IVb)的化合物：

在另一方面，化合物是具有式(BF-IV’)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

R^4’选自由以下组成的组：氢或C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-IV’)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L³与式(BF-IV’)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

n是0、1、或2。

在实施例中，化合物是具有式(BF-IV’)的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，

其中

R¹和R²是C_1-6烷基；或者R¹和R²与它们所附接的原子一起形成杂芳基；

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷氧基和卤素；

R^4’是C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：O和C_1-6亚烷基；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中*表示与L¹的附接点，并且其中碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a是卤素；

L²选自由以下组成的组：O和C_1-6亚烷基；

L³是C_1-6亚烷基；并且

n是0、1、或2。

其中

R³选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟；

R^4’是C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：O和C_1-3亚烷基；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中*表示与L¹的附接点，并且其中碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a是氟；

L²选自由以下组成的组：O和C_1-3亚烷基；

L³是C_2-3亚烷基；

n是0、1、或2。

在另一方面，化合物是具有式(BF-V’)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

R^4’选自由以下组成的组：氢或C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：键、NR’、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-V’)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L³与式(BF-V’)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

n是0、1、或2。

在实施例中，R³独立地选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟。在实施例中，R³独立地选自由以下组成的组：甲氧基和氯。在实施例中，R³是甲氧基。在实施例中，R³是氯或氟。

在实施例中，n是1或2。

在实施例中，-X¹-L²-X²-选自由以下组成的组：

在实施例中，X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

在实施例中，每个R^a是卤素。在实施例中，每个R^a是氟。

在实施例中，L¹是-O-或C_1-6亚烷基。

在实施例中，R⁵是甲基。在实施例中，R⁵是正丁基。

在实施例中，R^4’是甲基。在实施例中，R^4’是正丁基。

在实施例中，以上式的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体选自由以下组成的组：

定义

在实施例中，本文所述的具有任何式的化合物，例如具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、或(BF-V’)的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其调节(例如减少)靶向蛋白质(含溴结构域蛋白质，例如BRD9)的量。

在实施例中，本文所述的具有任何式的化合物，例如具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、或(BF-V’)的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其通过泛素-蛋白酶体通路(UPP)降解靶向蛋白质(例如含溴结构域蛋白质，例如BRD9)。

术语本披露的化合物的“治疗有效量”是指本披露的化合物的将引起受试者的生物或医学应答(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等)的量。在实施例中，术语“治疗有效量”是指本披露的化合物的以下量，当向受试者施用时，该量有效地(1)至少部分地缓解、预防、和/或改善以下病症、或障碍、或疾病：(i)由含溴结构域蛋白质(例如BRD9)介导的、或(ii)与含溴结构域蛋白质(例如BRD9)的活性相关的、或(iii)特征在于含溴结构域蛋白质(例如BRD9)的活性(正常或异常)；或(2)降低或抑制含溴结构域蛋白质(例如BRD9)的活性；或(3)降低或抑制含溴结构域蛋白质(例如BRD9)的表达。这些效果可以例如通过减少含溴结构域蛋白质(例如BRD9)的量、通过降解含溴结构域蛋白质(例如BRD9)来实现。在实施例中，术语“治疗有效量”是指本披露的化合物的如下量，该量当被施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时有效地至少部分降低或抑制含溴结构域蛋白质(例如BRD9)的活性；或至少部分地降低或抑制含溴结构域蛋白质(例如BRD9)的表达，例如通过降解含溴结构域蛋白质(例如BRD9)。

如本文所用，术语“降解(degrades、degrading、或degradation)”是指通过细胞蛋白酶体系统将靶蛋白质(例如含溴结构域蛋白质，例如BRD9)部分或完全分解为减少或消除了含溴结构域蛋白质(例如BRD9)的生物活性的程度。降解可以通过介导E3连接酶(特别是包含蛋白质Cereblon的E3-连接酶复合物)来实现。如本文所用，术语“BRD9活性的调节”或“调节BRD9活性”意指改变(尤其是降低、遏制或消除)BRD9活性。这可以通过降解BRD9来实现。可以通过将用本披露的化合物处理后剩余的BRD9的量与用本披露的化合物处理前测量的存在的BRD9的初始量或水平进行比较来测量降解的BRD9的量。在实施例中，与初始水平相比，至少约30％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，至少约40％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，至少约50％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，至少约60％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，至少约70％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，至少约80％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，至少约90％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，至少约95％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，超过95％的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，至少约99％的BRD9被降解。

在实施例中，与初始水平相比，从约30％至约99％的量的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，从约40％至约99％的量的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，从约50％至约99％的量的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，从约60％至约99％的量的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，从约70％至约99％的量的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，从约80％至约99％的量的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，从约90％至约99％的量的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，从约95％至约99％的量的BRD9被降解。在实施例中，与初始水平相比，从约90％至约95％的量的BRD9被降解。

如本文所用，术语“对BRD9的选择性”意指例如本披露的化合物优先于另一种或多种蛋白质降解BRD9或大于另一种或多种蛋白质降解BRD9的程度。

如本文所用，术语“受试者”是指动物。典型地，该动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在实施例中，受试者是灵长类动物。在优选的实施例中，该受试者是人。

如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病状、症状、障碍或疾病，或者生物活性或过程的基线活性显著降低。

如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”在实施例中，是指改善疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。

如本文所用，术语“预防”是指使病症或疾病的症状的频率减少或发作延迟。

如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中受益，则此类受试者是“需要”此类治疗的。

如本文所用，术语“一个/种(a，an)”，“该(the)”以及在本披露的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。

术语“烷基”是指具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C_1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基基团的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊烷基、新戊基、3-甲基-2-丁烷基、叔戊基)、和己基(C₆)(例如，正己基)。

“亚烷基”是指烷基基团的二价基团，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、和-CH₂CH₂CH₂-。

“烯基”是指具有从2至6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团。在一些实施例中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2个碳原子(“C₂烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基基团的实例包括上述C_2-4烯基基团以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。除非另有说明，否则烯基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的烯基”)或取代的(“取代的烯基”)，其具有一个或多个取代基。在某些实施例中，烯基基团是未取代的C_2-6烯基。在某些实施例中，烯基基团是取代的C_2-6烯基。在烯基中，未指定立体化学的C＝C双键(例如-CH＝CHCH₃或

)可以是(E)-或(Z)-双键。

“亚烯基”是指烯基基团的二价基团，例如-CH＝CH₂-、-CH＝CH₂CH₂-、和-CH＝CH₂CH₂CH₂-。

“杂烷基”是指烷基基团，其进一步包括在母链的一个或多个末端位置内(即插入在相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置的至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)。在某些实施例中，杂烷基是指在母链内具有从1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-10烷基”)。在一些实施例中，杂烷基是在母链内具有1至9个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-9烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-8烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至7个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-7烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-6烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-5烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-4烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-3烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-2烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C₁烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_2-6烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂烷基”)或取代的(“取代的杂烷基”)，其具有一个或多个取代基。在某些实施例中，杂烷基基团是未取代的杂C_1-10烷基。在某些实施例中，杂烷基基团是取代的杂C_1-10烷基。

“杂亚烷基”是指杂烷基基团的二价基团。

“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”是指-O-烷基基团。在一些实施例中，烷氧基基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、和1,2-二甲基丁氧基。在一些实施例中，烷氧基是低级烷氧基，即具有1和6之间个碳原子。在一些实施例中，烷氧基具有1和4之间个碳原子。

如本文所用，术语“芳基”是指具有指定的环碳原子数的稳定的芳族单环基或双环基。芳基基团的实例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等等。相关术语“芳基环”同样是指具有指定的环碳原子数的稳定的芳族单环或双环。在实施例中，芳基是苯基。

如本文所用，术语“杂芳基”是指具有指定的环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的芳族单环基或双环基。杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、噁二唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基等等。相关术语“杂芳基环”同样是指具有指定的环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的芳族单环或双环。

如本文所用，术语“碳环基”是指具有指定的环碳原子数的稳定的饱和或不饱和非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)环基。碳环基基团的实例包括但不限于以上确定的环烷基基团、环丁基、环戊基、环己基等。相关术语“碳环”同样是指具有指定的环碳原子数的稳定的饱和或不饱和非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)环。

如本文所用，术语“杂环基”是指具有指定的环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的饱和或不饱和非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)环基。杂环基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、全氢氮杂

基、四氢吡啶基、四氢氮杂

基、八氢吡咯并吡咯基等等。相关术语“杂环”同样是指具有指定的环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的饱和或不饱和非芳族单环或双环(稠合、桥联或螺)环。

“螺环烷基”或“螺环基”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳二环的环系统。这些环的尺寸和性质可以是不同的、或者尺寸和性质是相同的。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。例如，(C₃-C₁₂)螺环烷基是含有在3与12个之间碳原子的螺环。

“螺杂环烷基”或“螺杂环基”意指其中至少一个环是杂环(碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代(例如，至少一个环中的碳原子中的一个或多个被杂原子取代))的螺环。螺杂环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。

“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)、或碘(碘代，-I)。

“卤代烷基”意指被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、和三氯甲基。

“取代的”无论是否以术语“任选地”开头，均意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。

如本文所用，当每个表达(例如烷基、m、n等)在任何结构中出现不止一次时，其的定义旨在独立于其在相同结构中其他位置的定义。

本文描述了本披露的各种实施例。将认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征(包括如下文的实施例中所指示的)组合，以提供本披露内容的另外的实施例。

应当理解，在以下实施例中，仅当所描绘式的取代基或变量的组合产生稳定化合物时，此类组合才是被允许的。

以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表,CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics[物理化学手册],第75版,内封面进行鉴定，并且具体官能团通常如其中所述被定义。另外，有机化学的一般原理以及特定功能性部分和反应性描述在Thomas Sorrell,Organic Chemistry[有机化学],University ScienceBooks[大学科学书籍出版社],索萨利托,1999；Smith和March,March’s Advanced OrganicChemistry[马奇氏高级有机化学]，第5版,John Wiley&Sons,Inc.[约翰·威利父子出版社],纽约,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations[有机官能团转换],VCH Publishers,Inc.[VCH出版社有限公司],纽约,1989；以及Carruthers,Some ModernMethods of Organic Synthesis,3^rd Edition[有机合成的一些现代方法],CambridgeUniversity Press[剑桥大学出版社],剑桥,1987中。

本披露的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。例如，如果需要本披露化合物的特定对映异构体，则可以通过不对称合成或通过手性助剂衍生来制备，其中将所得非对映异构体混合物分离并且将辅助基团裂解以提供所希望的纯对映异构体。可替代地，在分子含有碱性官能团(例如氨基)、或酸性官能团(例如羧基)的情况下，通过与适当的光学活性酸或碱非对映异构体盐，然后通过分步结晶或本领域熟知的色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，以及随后回收纯对映异构体。

除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括该结构的几何(或构象)形式；例如，每个非对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体，以及Z和E构象异构体。因此，本披露化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物都在本披露的范围内。除非另有说明，否则本披露化合物的所有互变异构形式都在本披露的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本披露结构的化合物，包括用氘或氚替换氢，或用富含¹³C-或¹⁴C-的碳替换碳，都在本披露的范围内。这样的化合物例如可用作分析工具，用作生物学测定中的探针或用作根据本披露的治疗剂。

组合物的“对映异构体过量”或“％对映异构体过量”可使用以下所示的方程式计算。在下面所示的实例中，组合物含有90％的一种对映体(例如S对映异构体)，和10％的另一种对映异构体(即R对映异构体)。

ee＝(90-10)/100*100＝80％。

因此，据信含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物具有80％的对映异构体过量。本文所述的化合物或组合物可含有化合物的一种形式(S-对映异构体)的至少50％、75％、90％、95％、或99％的对映异构体过量。换句话说，这种化合物或组合物含有S对映异构体超过R对映异构体的对映异构体过量。

在特定对映体是优选的情况下，在一些实施例中，它可以基本上不含相应的对映体，并且也可以称为“光学富集的”提供。如本文所用，“光学富集的”意指化合物由显著更大比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，化合物由按重量计至少约90％的优选的对映异构体组成。在其他实施例中，化合物由按重量计至少约95％、98％或99％的优选的对映异构体组成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任何方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶)从外消旋混合物中分离，或通过不对称合成制备。参见，例如Jacques等人.,Enantiomers,Racemates and Resolutions[对映异构体、外消旋体和分辨率](Wiley Interscience[威利国际科学出版社],纽约,1981)；Wilen,等人.,Tetrahedron[四面体]33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds[碳化合物的立体化学](McGraw-Hill[麦格劳希尔出版社],NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions[分辨剂和光学分辨率的表]第268页(E.L.Eliel,编辑,Univ.of Notre Dame Press[圣母大学出版社],巴黎圣母院(Notre Dame),IN 1972)。

在本文描述的所有方法能够以任何合适的顺序进行，除非本文另外说明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本披露，而不对另外要求保护的本披露范围做出限制。

任何所得异构体混合物可以基于组分的物理化学差异分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分级结晶。

任何所得的终产物或中间体的外消旋体可以通过已知方法被拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并且释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物还可通过手性色谱法解析，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。

药学上可接受的盐

也考虑这些化合物的药学上可接受的盐用于本文所述的用途。如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本披露的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本文披露的化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不希望的。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本文披露的化合物能够形成酸和/或碱盐。

可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。

可以衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。

可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可以衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪、和氨丁三醇。

在另一方面，本披露提供了呈以下形式的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、或(BF-V’)的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐。

药物组合物

在另一方面，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的一个或多个化合物的或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及一个或多个药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指涉及携带或运输任何本发明的组合物或其组分的药学上可接受的材料，组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每种载体在与主题组合物及其组分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物配制品中所用的其他无毒可相容物质。

本披露的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，本披露的组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本披露的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(例如在1,3-丁烷二醇中的溶液)。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，常规地可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。

为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)因为是天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油)可用于制备可注射剂，尤其是其聚氧乙烯化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂(例如羧甲基纤维素或类似的分散剂)，其通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如

Spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。

本披露的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，这些剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液。对于口服使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可替代地，本披露的药学上可接受的组合物可以栓剂的形式用于直肠施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本披露的药学上可接受的组合物也可以局部施用，尤其是当治疗的目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道疾病)时。针对这些区域或器官中的每一个容易制备合适的局部配制品。下肠道的局部应用可以直肠栓剂配制品(见上文)或以合适的灌肠配制品进行。也可以使用局部透皮贴剂。

对于局部应用，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分的合适的软膏剂。用于本披露化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯，聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

本披露的药学上可接受的组合物也可以通过鼻喷雾或吸入施用。此类组合物是根据药物配制品领域中熟知的技术制备的，并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂，以盐溶液的形式制备。可以与载体材料组合以产生单个剂型的组合物的本披露的化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的施用方式而变化。优选地，应配制组合物，使得可以将0.01-100mg/kg体重/天之间的化合物剂量施用至接受这些组合物的患者。

同位素标记的化合物

本文所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体还旨在代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I。本披露包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如³H和¹⁴C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(例如²H和¹³C)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F或标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是特别希望的。本披露的同位素标记的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的典型使用的试剂来制备。

此外，用较重的同位素，特别是氘(即，²H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有本披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本披露的化合物中的取代基指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。

剂量

可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中确定本披露的化合物(包括药学上可接受的盐和氘化的变体)的毒性和治疗功效。LD₅₀是50％群体的致死剂量。ED₅₀是50％群体的治疗有效剂量。毒性和治疗效果之间的剂量比(LD₅₀/ED₅₀)是治疗指数。表现出大的治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用表现出毒副作用的化合物，但是应小心设计将此类化合物靶向至受累组织的位点的递送系统，从而将对未感染的细胞的潜在损伤最小化，并且由此减少副作用。

从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制一系列的用于在人类中使用的剂量。此类化合物的剂量处于包括ED₅₀在内的有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。该剂量可以根据所使用的剂型和所用的施用途径在此范围内变化。对于任何化合物，均可根据细胞培养测定初步估计治疗有效剂量。剂量可以在动物模型中被配制以达到在细胞培养中确定的循环血浆浓度范围，该范围包括IC₅₀(即，测试化合物完成半最大症状的抑制的浓度)。此类信息可用于更准确地确定在人中有用的剂量。可以例如通过高效液相色谱法来测量血浆中的水平。

还应理解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断、以及所治疗特定疾病的严重性。本披露的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。

使用方法

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中调节含溴结构域蛋白质9(BRD9)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中抑制含溴结构域蛋白质9(BRD9)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中诱导溴结构域蛋白质(例如BRD9)降解的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了抑制、降低、或消除溴结构域蛋白质(例如BRD9)的活性的方法，该方法包括向受试者施用具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在实施例中，抑制、降低、或消除溴结构域蛋白质(例如BRD9)的活性包括募集连接酶(例如小脑蛋白E3泛素连接酶)与化合物的靶向连接酶粘合剂，例如本文所述的靶向连接酶粘合剂，例如具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、或(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，形成溴结构域蛋白质(例如BRD9)、化合物、和连接酶的三元复合物，由此抑制、降低或消除溴结构域蛋白质(例如BRD9蛋白质)的活性。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗或预防溴结构域蛋白质(例如BRD9)介导的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗选自以下的障碍的方法：炎症、自身免疫、心血管、神经变性、肝障碍、肾障碍、病毒或细菌感染、和障碍，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中调节含溴结构域蛋白质9(BRD9)中使用。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中抑制含溴结构域蛋白质9(BRD9)中使用。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中治疗或预防癌症中使用。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中治疗或预防由溴结构域蛋白质(例如BRD9)介导的癌症。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中治疗选自炎症、自身免疫、心血管、神经变性、肝障碍、肾障碍、病毒或细菌感染、和骨障碍的障碍中使用。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于在有需要的受试者中调节含溴结构域蛋白质9(BRD9)的药物中的用途。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于在有需要的受试者中抑制含溴结构域蛋白质9(BRD9)的药物中的用途。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于在有需要的受试者中治疗或预防由溴结构域蛋白质(例如BRD9)介导的癌症的药物中的用途。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于有需要的受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。

在另一方面，本披露提供了具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)、(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于在有需要的受试者中治疗选自炎症、自身免疫、心血管、神经变性、肝障碍、肾障碍、病毒或细菌感染、和骨障碍的障碍的药物中的用途。

疾病和障碍

在实施例中，本文所述的化合物可用于治疗以下疾病和病症。

癌症

在实施例中，癌症选自肺癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、宫颈癌、皮肤癌、基底细胞癌、腺癌、胃肠道癌、唇癌、骨癌、口腔癌、食道癌、小肠癌、胃部癌、乳腺癌、神经胶质瘤，胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、乳头状肾癌、鳞状细胞和/或基底细胞癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。

在实施例中，癌症是肉瘤。在实施例中，癌症是骨、肌肉、肌腱、软骨、神经、脂肪或血管的肉瘤。在实施例中，癌症是软组织肉瘤、骨肉瘤、或成骨肉瘤。在实施例中，癌症是血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi’s sarcoma)、成骨肉瘤、胃肠道间质瘤、滑膜肉瘤、多形肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、网状细胞肉瘤、脑膜肉瘤、葡萄状肉瘤、横纹肌肉瘤、或胚胎性横纹肌肉瘤。

在实施例中，癌症是多发性骨髓瘤。

在实施例中，癌症是上皮细胞衍生的瘤形成(上皮癌)。

在实施例中，癌症是影响全身上皮细胞的癌症，例如慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞白血病(AML)和急性早幼粒细胞性白血病(APL)。

BRD9和BAF(SWI/SNF)-介导的癌症

在实施例中，癌症是由BRD9介导的。在实施例中，癌症是由BAF(SWI/SNF)复合物介导的。在实施例中，癌症选自结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、膀胱癌、胃部癌、乳腺癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、鳞状细胞癌、黑素瘤、肺、急性髓细胞性白血病、滑膜肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T系急性淋巴细胞白血病、透明细胞卵巢癌、腺样囊性癌和恶性横纹肌样瘤。

炎症和自身免疫

在实施例中，疾病或障碍是炎性疾病。在实施例中，疾病或障碍是自身免疫障碍。在实施例中，疾病或障碍是自身炎性障碍。在实施例中，疾病或障碍选自关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎和其他关节炎病症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎症、过敏、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部疾病、肺炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺、慢性肺部炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、胃肠道疾病、炎症肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病和胃溃疡。

心血管

在实施例中，疾病或障碍是心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后的适应症)、血栓形成、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤以及与高血压和/或心力衰竭相关的并发症，例如血管器官损伤、再狭窄、心肌病、包括缺血性和出血性中风在内的中风、再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、包括中风和脑缺血的局部缺血、以及因心脏/冠状动脉搭桥术引起的局部缺血。

神经变性障碍

在实施例中，障碍是神经变性障碍，例如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、脊髓损伤、周围神经病、科芬-西里斯综合征(Coffin-Sirissyndrome)、尼古拉德-贝赖特氏综合征(Nicolaides-Baraitser syndrome)、克莱夫斯特拉综合征(Kleefstra’s syndrome)或自闭症谱系障碍。

肝和肾疾病

在实施例中，障碍是肝或肾疾病，例如肾炎。

病毒和细菌感染

在实施例中，疾病或障碍是病毒或细菌感染。在实施例中，疾病或障碍选自败血症、败血性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾，脑膜炎、HIV感染、机会性感染、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关综合征)、肺炎、疱疹病毒、感染引起的肌痛、流感、移植物抗宿主反应和同种异体移植物排斥。

在实施例中，疾病或障碍是逆转录病毒科、嗜肝病毒(Hepadnaviridae)科、黄病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、Papillomaviridae科、细小病毒科、多瘤病毒(Polyomaviridae)科、副粘病毒科、或披膜病毒(Togaviridae)科的病毒的病毒感染。

骨障碍

在实施例中，疾病或障碍是骨吸收疾病和骨质疏松症。

组合疗法

在另一方面，本披露提供了药物组合，该药物组合包含具有式(A)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IIIa)、(BF-IIIb)、(BF-IV)、(BF-IVa)、(BF-IVb)(BF-I’)、(BF-II’)、(BF-III’)、(BF-IV’)、(BF-V’)的化合物，或者化合物A1至A42、B1至B10、C1至C4、D1至D4、E1至E7、E12至E18、E22至E25、E27至E37、E39、E40、E42、E43、E45至E56，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，和一种或多种另外的治疗剂，用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。

制备的方法

本披露的化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。举例来说，本披露的化合物可以使用下述方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或如本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。

可以根据以下合成方案1、1a、2-12、12a、12b、12c、13-16、16a、和17-21中描述的通用方法合成所披露的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、X¹、X²、L¹、L²、L³、m和n是如本文所述的。起始材料可以商购或者通过报道的文献中的已知方法或如图所示制备。

可以根据方案1制备具有式(BF-III)的化合物(其中X¹是含氮杂环基，例如哌啶基或哌嗪基，并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X²、L¹、L²、L³、m和n是如先前所定义的)。因此，使用如在溶剂混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的条件，例如在还原胺化反应中，具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物的反应提供具有式(BF-III)的化合物。还原胺化反应的可替代条件是在DCM中的NaOAc、HOAc、和NaBH(OAc)₃。L^1a被定义为接头，该接头比L¹短单个亚甲基基团(当L¹的式允许时(例如在实施例中，当L¹是-CH₂CH₂-时，则L^1a是-CH₂-))。合适的L¹包括C_1-6亚烷基和C_1-6杂亚烷基。

方案1

在实施例中，具有式(II)的化合物的特别的实例可以包括(IIa)和(IIb)；(IIa)和(IIb)均可以在还原胺化反应中与具有式(III)的化合物相似地反应以提供具有式(BF-III)的化合物。在实施例中，可以例如通过将(IIa)转化为(IIb)来制备具有更长链延伸的具有式(II)的化合物。这可以例如通过以下实现：在溶剂(例如四氢呋喃(THF)、二乙醚(Et₂O)等)中，将(IIa)与烷氧基鏻鎓内鎓盐(ylide)(例如，其衍生自(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓卤化物)和碱(例如叔丁醇钾(KO^tBu)等)反应以产生烯醇醚，然后将其在第二步骤中水解。

在实施例中，可以根据方案1a制备具有式(BF-IIIc)的化合物(其中X¹是哌啶基，L¹是C_1-6亚烷基、和R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X²、L²、L³、m和n是如上文已经定义的)。例如，使用如在溶剂混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的条件，具有式(II)的化合物与具有式(IIIa)的化合物的还原胺化提供具有式(BF-IIIc)的化合物。

方案1a

可替代地，根据方案2，在酰胺偶联反应中，使用酰胺偶联试剂(如HATU)中，在溶剂(如DMF)中，在碱(如DIPEA)的存在下，从具有式(IV)的化合物(其中X²是含氮杂环(例如哌啶基或哌嗪基)与具有式(V)的化合物合成具有式(BF-III)的化合物。L^3a被定义为接头L³的子集，其含有羰基基团，因此能够提供含有羧酸官能团的化合物(V)。因此，具有式(V)的特定的实施例(例如具有式(Va)和(Vb)的化合物)能够使用酰胺偶联反应与具有式(IV)的分子偶联，以给出具有式(BF-III)的化合物。

方案2

具有式(BF-III)的化合物也可以根据方案3合成。具有式(V)的化合物(例如(Va)和(Vb))可以转变为具有式(VI)的化合物(含有活化酯，其中LG被定义为离去基团)；(VI)的特别的实例是五氟苯基酯(VIa)。然后可以在单独的步骤中，用具有式(IV)的化合物，在溶剂(如DMF)和碱(如三乙胺)中，处理具有式(VI)的化合物(包括(VIa))以提供具有式(BF-III)的化合物。

方案3

根据方案4，可以以两个步骤，从具有式(V)与式(VII)的化合物之间(其中PG代表保护基团，例如叔丁氧基羰基)反应合成具有式(III)的化合物。因此，使用试剂(如HATU)，在溶剂(如DMF)中，在碱(如DIPEA)的存在下进行酰胺偶联反应，随后使用例如在DCM中的TFA、或者在1,4-二噁烷和甲醇中的HCl的条件进行脱保护反应提供(III)。类似地，在溶剂(如DMF)和碱(如三乙胺)中，活化酯(例如(VI)，包括具有式(VIa)的化合物)可以与具有式(VII)的化合物反应以形成酰胺。如上所述的随后的脱保护提供了具有式(III)的化合物。

方案4

根据方案5，可以将两步还原胺化然后脱保护程序应用于从具有式(II)的化合物和具有式(VIIa)的化合物开始合成具有式(IV)的化合物。在某些实施例中，当L²是对称的并且X¹和X²相同时，则(VII)和(VIIa)是等价的。

方案5

根据方案6，可以从具有式(VIII)的羧酸和具有式(III)的化合物合成具有式(BF-III)的化合物，其中L^1b被定义为接头L¹的子集，其含有羰基基团因此能够提供含有羧酸官能团的化合物(VIII)。合适的条件包括使用试剂(如HATU)，在溶剂(如DMF)中，在碱(如DIPEA)的存在下。此外，可以使用如在DCM中的TFA或在1,4-二噁烷和甲醇中的HCl的条件，具有式(VIII)的化合物与具有式(VIIa)的化合物在相似的酰胺偶联条件下反应以在脱保护后提供具有式(IV)的化合物。

方案6

根据方案7，从具有式(IX)的化合物和具有式(X)的化合物合成具有式(IV)的化合物。在此实施例中，L^2a被定义为接头，该接头比L²短单个亚甲基基团(当L²的式允许时(例如在(IV)的实施例中，当L²是-CH₂-时，则L^2a是键))。因此，化合物(X)的更特别的实施例可以是具有式(Xa)的化合物。使用还原胺化反应，化合物(X)(包括化合物如(Xa))可以与(IX)反应。可以使用如在溶剂混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的条件。使用例如在1,4-二噁烷和甲醇中的HCl或者在二氯甲烷中的TFA的条件进行随后的脱保护反应提供(IV)。

方案7

化合物(IX)也可以与具有式(XI)的化合物和碱(如K₂CO₃)在溶剂(如乙腈)中在烷基化反应中反应，随后如上所述进行脱保护反应以提供具有式(IV)的化合物。具有式(IX)的化合物可以通过以下合成：具有式(II)的化合物与受保护的胺(XXIX)的还原胺化反应，随后进行脱保护；或可替代地，使用具有式(VIII)的化合物与受保护的胺(XXIX)之间的酰胺偶联反应，随后进行脱保护。条件类似于上文已经针对相似的转化描述的条件。

可以从具有式(XII)的化合物(其中B(OR^x)₂定义为硼酸或酯(包括环状硼酸酯，如频哪醇酯)与具有式(XIII)的化合物(其中Hal表示卤素)之间的钯催化的偶联反应(如铃木反应)，随后进行脱保护反应(方案8)形成具有式(IX)的化合物。

方案8

铃木反应的条件可以包括使用催化剂(例如PdCl₂(dppf))和碱(例如Na₂CO₃)，在溶剂混合物(例如二噁烷/水)中。随后的脱保护反应可以使用条件例如在1,4-二噁烷和二氯甲烷中的HCl、或者在二氯甲烷中的TFA(方案8)。

使用光延反应，在膦试剂(如三苯基膦)和偶氮羧酸酯(例如二乙基偶氮二甲酸酯)的存在下，可以从具有式(XIV)的化合物和具有式(XV)的化合物合成(XII)的特定的实施例(其中L¹含有氧原子)。在此实例中，L^1c被定义为接头，该接头比L¹短单个氧原子(当L¹的式允许时(例如在(XII)的实施例中，当L¹是O时，则L^1c是键；类似地，当L¹是-CH₂-O-时，则L^1c是-CH₂-))。可以利用相似的光延程序，直接从(XV)和具有式(XVI)的化合物，产生具有式(IX)的化合物。可以使用上文已经描述的条件，从具有式(XIV)与(XIII)的化合物之间的钯催化的偶联，产生化合物(XVI)。任选地，可以使用三烷基甲硅烷基卤化物或三氟甲磺酸盐试剂(如TBDMSCl)和碱(如咪唑)，在溶剂(如DCM)中，用保护基团(如三烷基甲硅烷基醚)保护化合物(XIV)的羟基以产生具有式(XVII)的化合物。然后使用钯催化的偶联条件(如先前描述的那些)，这些化合物(XVII)可以与(XIII)反应，随后使用TBAF和TEA，在溶剂(如THF)中进行脱保护反应以给出(XVI)(如在方案8中描绘的)。

本领域技术人员熟知的，有时可以以不同的顺序进行反应次序，产生相似的化合物。例如，方案9显示了使用与上文已经描述的那些相似的程序来构建具有式(BF-III)的化合物的可替代次序。因此，具有式(XII)的化合物可以经受脱保护反应以产生具有式(XVIII)的化合物。

方案9

条件可以包括在溶剂(如二氯甲烷)中用酸(如TFA)处理。使用方案9中示出的多种途径(在相似的条件下，并且通过正相似于方案7中描绘的从(IX)合成化合物(IV))，然后可以将具有式(XVIII)的化合物转化为具有式(XIX)的化合物。使用试剂(如HATU)，在溶剂(如DMF)中，在碱(如DIPEA)的存在下，然后可以使化合物(XIX)与具有式(V)的化合物经受酰胺偶联反应以提供具有式(XX)的化合物。使用催化剂(例如PdCl₂(dppf))和碱(例如Na₂CO₃)，在溶剂混合物(例如二噁烷/水)中，这些化合物(XX)随后可以经受钯催化的偶联，以提供具有式(BF-III)的化合物。在相似的条件下，具有式(XIX)的化合物可以直接在钯催化的偶联中反应，以给出具有式(IV)的化合物。然后，式(IV)可以与(V)在上文已经描述的酰胺偶联中反应。

也可以根据方案10合成具有式(III)的化合物。因此，在还原胺化反应中，可以使具有式(XXI)的化合物与具有式(XXII)的化合物(其中L^2a是如先前所定义的)反应，随后使用与上文已经描述的那些的相似的条件进行脱保护反应，合成具有式(III)的化合物。如果X¹和X²相同，(XXII)的某些实施例可以等同于(X)的某些实施例；实例为具有式(Xa)的化合物，其可以以相似的次序与(XXI)反应以给出(III)。也可以从具有式(XXI)的化合物与化合物(XXIII)进行烷基化，随后进行随后的脱保护反应得到具有式(III)的化合物。值得注意的是，如果X¹和X²相同，(XXIII)的某些实施例可以等同于(XI)的某些实施例。

方案10

可以例如通过在酰胺偶联反应中，使具有式(V)的化合物与化合物例如(XXIV)反应；或在酰胺偶联反应中，与(XXV)反应，随后进行脱保护反应制备具有式(XXI)的化合物。(XXIV)的实例可以是对称的二胺，例如哌嗪；(XXV)的实例可以是单保护的二胺。对于某些实例，当L³含有氧原子时，具有式(XXI)的化合物可以从以下合成：化合物例如(XXVI)与化合物例如(XXVII)，使用光延反应，在膦试剂(如三苯基膦)和偶氮羧酸酯(例如二乙基偶氮二甲酸酯)的存在下，随后使用上文已经描述的条件进行脱保护反应。在此实例中，L^3b被定义为接头，该接头比L³短单个氧原子(当L³的式允许时(例如在(XXI)的实施例中，当L³是O时，则L^3b是键；类似地，当L³是-CH₂-O-时，则L^3b是-CH₂-))。

可以根据方案11合成具有式(III)的化合物。因此，具有式(XXVIII)的中间体可以经受与具有式(XXIX)的化合物的还原胺化，然后将产物在先前所述的条件下脱保护以产生(III)。类似地，从(XXX)和(XXIX)开始的烷基化、脱保护次序产生具有式(III)的化合物。同样，可以应用与上文已经描述的反应条件相似的反应条件。

方案11

根据方案12，使用具有式(IX)的化合物可以类似地制备具有式(BF-III)的化合物。(IX)与(XXVIII)的还原胺化给出具有式(BF-III)的化合物。(IX)与(XXX)的烷基化也可以直接提供具有式(BF-III)的化合物。

方案12

可以根据方案12a制备具有式(BF-III)的化合物(其中X¹含有胺官能团，例如含氮杂环基，如哌啶基或哌嗪基)。使用如在溶剂混合物(如THF和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN条件，具有式(IV)的化合物和具有式(XXXXI)的醛的还原胺化提供具有式(BF-III)的化合物。L^3c被定义为接头，该接头比L³短单个亚甲基基团(当L³的式允许时(例如在实施例中，当L³是-OCH₂CH₂-，则L^3c是-OCH₂-))。合适的L³包括C_1-6亚烷基和C_1-6杂亚烷基。

方案12a

使用与上文描述的相似的条件，具有式(XXXXI)的醛也可以与具有式(VII)的化合物经受还原胺化反应，随后如在方案12b中所述的，例如在酸性条件下进行脱保护反应以产生具有式(III)的化合物。可以通过对应的烯烃(XXXXII)的氧化裂解反应制备具有式(XXXXI)的化合物，例如通过在溶剂(如DCM)中的臭氧分解，或通过使用氧化剂(如戴斯-马丁高碘烷)，具有式(XXXXIII)的醇的氧化反应。

方案12b

在溶剂(如乙腈)与碱(如DIPEA)中，具有式(III)的化合物与具有式(XXXXIV)的烷基卤化物(如1-溴-4-溴甲基苯)的烷基化可以提供具有式(XXXXV)的化合物。根据方案12c，在钯催化的交叉偶联反应中，具有式(XXXXV)的这些分子可以与合适的具有式(XXXXVI)的硼酸或硼酸酯衍生物反应，以提供具有式(BF-III)的化合物。合适的条件包括使用催化剂(如PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂)和碱(如碳酸钠)，在二噁烷和水中，在微波反应器中，在约100℃下，持续65分钟。在与那些先前所述的相似的条件下，可以通过(III)与具有式(XXXII)的醛的还原胺化产生具有式(XXXXV)的化合物。可以使用钯催化的卤素硼交换反应，从对应的卤代化合物(XIII)开始合成硼酸或其衍生物(XXXXVI)。合适的条件包括与BISPIN的反应，使用催化剂(如PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂和碱(如乙酸钾)，在二噁烷中，在约90℃下，持续3h。

方案12c

可以根据方案13，从具有式(XXXI)与(XIII)的化合物之间的钯催化的偶联合成具有式(II)的化合物。Hal被定义为卤素原子(如溴或碘原子)，并且LG是指离去基团(如卤素基团或甲磺酸酯)。可以从对应的芳基卤化物(XXXII)，通过卤素硼交换合成化合物(XXXI)(其中B(OR^x)₂定义为硼酸或酯(包括环状硼酸酯，如频哪醇酯))。实例条件是使用硼酸酯二聚体(例如，双(频哪醇)二硼)、Pd催化剂(如PdCl₂(dppf))和碱(如KOAc)，在溶剂(如1,4-二噁烷或DME)中。使用碱和烷基化剂R⁵-LG(如烷基卤化物)，可以通过具有式(XXXIII)的化合物的烷基化形成化合物(XIII)。在实施例中，R⁵是甲基。在实施例中，R⁵是C_2-6烷基。在实施例中，R⁵是丁基。通过氧化反应，使用试剂(如DMSO中的2-碘酰基苯甲酸(IBX))，具有式(II)的化合物也可以衍生自对应的具有式(XXXIV)的醇。

方案13

进而，可以通过Pd催化的(XIII)与(XXXV)之间的反应产生具有式(XXXIV)的化合物。式(XXXV)的特别的实施例为(XXXVa)，可以通过使用例如甲基2-(二甲氧基磷酰基)乙酸酯和碱(如NaH)，在THF中，用反应(如霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Emmons))中产生的鏻内鎓盐试剂处理具有式(XXXIIa)的醛来产生。这提供了具有式(XXXVI)的化合物，其可以使用上文已经描述的条件经受卤素-硼交换，随后还原以给出具有式(XXXVa)的化合物。通过在溶剂(如甲醇)中，用氢气和Pd/C催化剂还原双键，随后在溶剂(如THF)中用还原剂(如LiAlH₄)还原酯官能团，可以依次进行还原。

根据方案14，在上文已经描述的还原胺化条件下，具有式(XXXII)和(VIIa)的化合物可以提供具有式(XXXVII)的化合物。然后，卤素-硼交换反应可以产生具有式(XXXVIII)的化合物，该化合物然后可以经受钯催化的偶联，随后经受脱保护反应(例如使用酸(如HCl)，在溶剂(如DCM、MeOH和二噁烷)中)以提供(IV)。(XXXVIII)的简单脱保护提供具有式(XIX)的化合物。

方案14

具有式(V)的化合物可以根据方案15，通过与另外的丙烯酸缀合从对应的胺(XXXIX)合成，通常通过与共溶剂(如水)一起加热到70℃以上，随后与尿素和乙酸反应，也在升高的温度(如120℃)下，以形成二氢尿嘧啶。该反应有效地用于分别从起始材料(如(XXXIXa)和(XXXIXb))制备(V)的亚类(如(Va)和(Vb))。在(Va)的情况下，可以在相应的酚醛乙酸酯(XXXIXa)上进行二氢尿嘧啶的形成，并且可以在最终步骤中使用酸性条件(如HCl)处理来水解该酯。如(XXXIXa)的化合物从氨基苯酚与保护的氮(XXXX)(如Boc保护的氮)以两步可得。首先，使用碱(如Cs₂CO₃)和2-卤代乙酸酯(如溴乙酸甲酯)，在溶剂(如丙酮)中，苯酚与添加剂(如碘化钾)的烷基化提供中间体，该中间体可以经受N-脱保护，使用如酸(如TFA)，在溶剂(如二噁烷)以提供具有式(XXXIXa)的化合物。

方案15

可以根据方案16制备具有式(BF-IV’)的化合物(其中X¹是含氮杂环基，例如哌啶基或哌嗪基，并且R¹、R²、R³、R^4’、X²、L¹、L²、L³和n是如先前所定义的)。因此，使用如在溶剂混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的条件，例如在还原胺化反应中，具有式(II’)的化合物与具有式(III’)的化合物的反应提供具有式(BF-IV’)的化合物。L^1a被定义为接头，该接头比L¹短单个亚甲基基团(当L¹的式允许时(例如在实施例中，当L¹是-CH₂CH₂-时，则L^1a是-CH₂-))。合适的L¹包括C_1-6亚烷基和C_1-6杂亚烷基。

方案16

在实施例中，具有式(II’)的化合物的特别的实例可以包括(IIa’)和(IIb’)；(IIa’)和(IIb’)均可以与具有式(III’)的化合物相似地反应(例如，在还原胺化反应中)以提供具有式(BF-IV’)的化合物。在实施例中，可以制备具有更长链延伸的具有式(II’)的化合物，例如通过将(IIa’)转化为(IIb’)。这可以例如通过以下实现：在溶剂(例如四氢呋喃(THF)、二乙醚(Et₂O)等)中，将(IIa’)与烷氧基鏻鎓内鎓盐(ylide)(例如，其衍生自(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓卤化物)和碱(例如叔丁醇钾(KO^tBu)等)反应以产生烯醇醚，然后将其在第二步骤中水解。

在实施例中，可以根据方案16a制备具有式(BF-IVa')的化合物(其中X¹是哌啶基，L¹是C_1-6亚烷基，并且R¹、R²、R³、R^4’、X²、L²、L³、和n是如先前所定义的)。例如，使用如在溶剂混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的条件，具有式(II’)的化合物与具有式(IIIa’)的化合物的还原胺化提供具有式(BF-IVa’)的化合物。

方案16a

可替代地，根据方案17，经由还原胺化反应，使用如在溶剂混合物(如THF/DMSO和MeOH)中的ZnCl₂和NaBH₃CN的条件，可以从具有式(IV’)的化合物(其中X²是含氮杂环基，例如哌啶基或哌嗪基)和具有式(V’)的化合物反应合成具有式(BF-IV’)的化合物。L^3c被定义为接头，该接头比L³短单个亚甲基基团(当L³的式允许时(例如在实施例中，当L³是-CH₂CH₂-时，则L^3c是-CH₂-))。合适的L³包括C_2-6亚烷基和C_2-6杂亚烷基。

方案17

可以如方案18中所示合成具有式(III’)和式(IV’)的化合物。例如，根据方案18，可以以两个步骤，从具有式(V’)与式(VI’)的化合物(其中PG代表保护基团，例如叔丁氧基羰基)合成具有式(III’)的化合物。在例如ZnCl₂处理，随后氰基硼氢化钠条件下，在溶剂(如THF、DMSO、和MeOH)中，随后在酸性条件下脱保护，例如使用在1,4-二噁烷和二氯甲烷中的HCl，提供具有式(III’)的化合物，进行还原胺化。类似地，可以将两步还原胺化然后脱保护程序应用于从具有式(II’)的化合物和具有式(VIa’)的化合物开始合成具有式(IV’)的化合物。在某些实施例中，当L²是对称的并且X¹和X²相同时，则(VI’)和(VIa’)是等价的。

方案18

根据方案18，可以使用适合的催化剂(例如PdCl₂(dppf)等)和碱(例如Na₂CO₃等)，在溶剂混合物(例如二噁烷/水等)中，经由具有式(VII’)的化合物和具有式(VIII’)的化合物的钯催化的偶联反应(例如铃木反应)产生具有式(II’)的化合物。

方案19

在方案19中，Hal是卤素原子(如溴或碘原子)，并且LG是离去基团(如卤素基团或甲磺酸酯)。可以从对应的芳基卤化物(化合物(X’))，通过卤素硼交换合成具有式(VII’)的化合物(其中B(OR^x)₂定义为硼酸或酯(包括环状硼酸酯，如频哪醇酯))。实例条件包括硼酸酯二聚体(例如，双(频哪醇)二硼)、Pd催化剂(如PdCl₂(dppf))和碱(如KOAc)，在溶剂(如1,4-二噁烷)中。使用碱和烷基化剂R⁴-LG(例如烷基卤化物)，可以通过具有式(IX’)的化合物的烷基化合成具有式(VIII’)的化合物。在实施例中，R^4’是甲基。在实施例中，R^4’是C_2-6烷基。在实施例中，R^4’是丁基。

如本领域技术人员熟知的，有时可以以不同的顺序进行反应次序，产生相似的化合物。例如，方案20显示了使用与上文已经描述的那些相似的程序来构建具有式(IV’)的化合物的可替代次序。因此，在如上文先前描述的还原胺化条件下，具有式(X’)和(VIa')的化合物可以提供具有式(XI’)的化合物。卤素-硼交换反应可以产生具有式(XII’)的化合物，该化合物然后可以经受钯催化的偶联，随后经受脱保护反应(例如使用酸(如HCl)，在溶剂(如DCM、MeOH或二噁烷)中)以提供具有式(IV’)的化合物。

方案20

具有式(V’)的化合物可以衍生自具有式(XIII’)的化合物，使用氧化裂解反应，例如方案21中所示的臭氧分解。具有式(XIII’)的化合物可以衍生自对应的具有式(XIV’)的胺，通过另外的胺与丙烯酸的缀合，随后与尿素和乙酸反应以形成具有式(XIII’)的二氢尿嘧啶。具有式(XIV’)的胺可以衍生自3-氰基吡啶-2-酮，首先通过还原腈，使用以下条件：例如在雷尼镍的存在下、在甲醇/氨溶液中的氢化，然后保护氮以提供具有式(XV’)的化合物，例如用典型的胺保护基团(如叔丁氧基羰基基团))。用烷基化剂(如烯丙基溴)和碱(如碳酸钾)，在溶剂(如DMF)中对中间体(XV’)进行烷基化，随后使用例如DCM和二噁烷的溶剂混合物中的HCl进行脱保护提供具有式(XIV’)的化合物。可替代地，具有式(V’)的化合物可以从具有式(XV’)的化合物合成，通过使用含有保护的醇的烷基化剂进行烷基化，随后去除保护基团(PG)以提供具有式(XVI’)的分子。使用前述方法的二氢尿嘧啶形成提供了具有式(XVII’)的化合物。醇脱保护，随后使用氧化剂(例如戴斯-马丁高碘烷)，任选地在溶剂中氧化为醛，提供具有式(V’)的化合物。

方案21

由上文所述的方法得到的对映异构体、非对映异构体和顺式/反式异构体的混合物可以通过手性盐技术，使用正常相、反相或手性柱的色谱法分离成它们的单一组分，这取决于分离的性质。

可以通过已知方法将任何所得的本披露的化合物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过用光学活性酸(例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。本披露的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。

可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的立体异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。

应理解，在上文所示的描述和式中，不同基团R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、X¹、X²、L¹、L²、L³、m、n、以及其他变量是如上文所定义的，除非另有指示。此外，出于合成目的，方案1、1a、2-12、12a、12b、12c、13-16、16a、和17-21的化合物仅仅是具有选择的基团的代表，以说明本文披露的化合物的通用合成方法。实验部分详细提供了使用上述一般方法制备具体中间体和实例。

实例

通过以下实例进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应解释为将本披露的范围或精神限制于本文描述的具体程序。应理解，这些实例被提供用来说明某些实施例，并且本披露的范围不旨被其限制。应进一步理解，在不脱离本披露的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采取可为本领域技术人员提出的各种其他实施例、修改和其等效物。

本披露的化合物可通过有机合成领域中已知的方法制备。在所有方法中，应理解，可以在必要时根据化学的一般原理使用针对敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团],第3版,John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司])。使用对本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。

温度以摄氏度给出。所使用的缩写是本领域常规和以下列出的缩写。

用于合成本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。此外，本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产，如以下实例所示。

缩写：

埃

ACN 乙腈

aq. 水性

bar 巴

BISPIN 双(频哪醇)二硼

Boc 叔丁基氧基羰基

br 宽峰

CHX 环己烷

conc. 浓缩的

Cs₂CO₃ 碳酸铯

d 双重峰

dd 双二重峰

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIEA 二乙基异丙胺

DIPEA 二异丙基乙胺

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

Et₂O 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h 小时

H₂ 氢

H₂SO₄ 硫酸

H₃PO₄ 磷酸

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HCl 氢

HCOOH 甲酸

HEK 人胚胎肾

HOAc 乙酸

HPLC 高效液相色谱法

IBX 2-碘酰基苯甲酸

iPrOH 异丙醇

K₂CO₃ 碳酸钾

KI 碘化钾

KOAc 乙酸钾

l/L 升

LC-MS 液相色谱法和质谱法

LiBr 溴化锂

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

m 多重峰

M 摩尔

MeOH 甲醇

mg 毫克

MgSO₄ 硫酸镁

MHz 兆赫

min 分钟

ml/mL 毫升

mm 毫米

mM 毫摩尔

μm 微米

μM 微摩尔

μmol 微摩尔

μl 微升

mol 摩尔

mmol 毫摩尔

mM 毫摩尔

MS 质谱法

MsCl 甲磺酰氯

MTBE 甲基叔丁基醚

MW 分子量

NaBH₃CN 氰基硼氢化钠

NaBH(OAc)₃ 三乙酰氧基硼氢化钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaNO₂ 亚硝酸钠

NaOAc 乙酸钠

NaOH 氢氧化钠

NH₄Cl 氯化铵

NH₄HCO₃ 碳酸氢铵

NH₄OAc 乙酸铵

NH₄OH 氢氧化铵

nm 纳米

NMR 核磁共振

OsO₄ 四氧化锇

Pd/C 钯活性炭

PdCl₂(dppf) 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物

PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物

PE 石油醚

PPh₃ 三苯基膦

ppm 百万分率

PtO₂ 氧化铂

RM 反应混合物

Rt 保留时间

RT 室温

s 单峰

sat. 饱和的

SCX 强阳离子交换

SFC 超临界液相色谱法

t 三重峰

t-BuOK 叔丁醇钾

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

ZnCl₂ 氯化锌

分析方法：

通用条件：

NMR：NMR谱是在Bruker AVANCE 400MHz、500MHz或600MHz NMR光谱仪上使用ICON-NMR在TopSpin程序控制下获得的。除非另外指明，否则光谱在25℃下测量，并相对于溶剂共振来参考。

LC-MS：使用电喷雾、化学或电子轰击离子化方法在LC-MS系统上从一系列以下配置的仪器中获取质谱：

·使用光电二极管阵列检测器和单个四极质量检测器的Waters Acquity UPLC/SQD系统

·具有G 6110系列质量检测器的Agilent 1200系统

·具有DAD(光电二极管阵列检测器)、和具有ESI和APCI电离的单四极杆质量检测器(多模式)的Agilent 1290Infinity II

·具有PDA(光电二极管阵列检测器)、ELSD(蒸发光散射检测器)和具有ESI电离的单四极杆质量检测器的Waters AcQuity UPLC

·具有PDA(光电二极管阵列检测器)和具有ESI电离的单四极杆质量检测器的Waters AutoPurification系统。

[M+H]⁺是指化学种类的质子化分子离子。

[M-H]^-是指具有一个质子损失的化学种类的分子离子。

[M+Na]⁺是指化学种类的分子离子加上一个钠离子。

[M-Boc+H]⁺是指没有Boc保护基团的化学种类的质子化分子离子。

方法A或方法LCMS_A031：

柱： SUNFIRE C18(4.6x50mm，3.5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.TFA(0.01％)

B：含有TFA(0.01％)的ACN

流速： 2.0ml/min

梯度：在1.2min内从5％至95％B

方法B：

柱： SunFire C18(4.6x50mm，3.5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.TFA(0.01％)

B：含有TFA(0.01％)的ACN

流速： 2.0ml/min

梯度：在1.4min内从5％至95％B

方法C：

柱： XBridge C18(4.6x50mm，3.5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速： 1.8ml/min

梯度：在1.5min内从5％至95％B

方法D或方法LCMS_PL1：

柱： ACQUITY

HSS T3(2.1x50mm，1.8μm)

柱温： 60℃

洗脱液： A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05％)

B：含有HCOOH(0.04％)的ACN

流速： 1.0ml/min

梯度：在1.4min内从5％至98％B

方法E：

柱： SunFire C18(4.6x50mm，3.5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.TFA(0.01％)

B：含有TFA(0.01％)的ACN

流速： 2.0ml/min

梯度：在1.2min内从5％至95％B，随后95％B持续1.3min

方法F或方法LCMSA010：

柱： XBridge C18(4.6×50mm，3.5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速： 1.8ml/min

梯度：在1.5min内从5％至95％B，随后95％B持续1.5min

方法G或方法LCMSA039：

柱： XBridge C18(4.6x50mm，3.5μm)

柱温： 40℃

洗脱液： A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速： 1.8ml/min

梯度：在1.4min内从5％至95％B，随后95％B持续1.6min

方法H或方法LCMSA043：

柱： XBridge C18(4.6x50mm，3.5μm)

柱温： 40℃

洗脱液： A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速： 2.0ml/min

梯度：在1.5min内从5％至95％B

方法I：

柱： SunFire C18(3x30mm，2.5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.TFA(0.01％)

B：含有TFA(0.01％)的ACN

流速： 1.5ml/min

梯度：在1.5min内从5％至95％B

方法J：

柱： Phenomenex C18(3.0x30mm，5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速： 1.5ml/min

梯度：在1.5min内从5％至95％B，并且95％B持续0.7min

方法K：

柱： ACQUITY

HSS T3(2.1x50mm，1.8μm)

柱温： 60℃

洗脱液： A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05％)

B：含有HCOOH(0.04％)的ACN

流速： 1.0ml/min

梯度：在1.4min内从1％至98％B

方法L：

柱： ACQUITY

HSS T3(2.1x100mm，1.8μm)

柱温： 60℃

洗脱液： A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05％)

B：含有HCOOH(0.04％)的ACN

流速： 0.8ml/min

梯度：在9.4min内从5％至98％B

方法M：

柱： ACQUITY

BEH C18(2.1x50mm，1.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05％)

B：含有HCOOH(0.05％)的iPrOH

流速： 0.6ml/min

梯度：在1.7min内从5％至98％B

方法N：

柱： ACQUITY

BEH C18(2.1x100mm，1.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：含有NH₄OAc(3.75mM)的aq.HCOOH(0.05％)

B：含有HCOOH(0.05％)的iPrOH

流速： 0.4ml/min

梯度：在8.4min内从5％至60％B，并且在1min从60％至98％B

方法O：

柱： SunFire C18(4.6x50mm，3.5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.TFA(0.01％)

B：含有TFA(0.01％)的ACN

流速： 2.0mL/min

梯度：在1.3min内5％至95％B

方法P：

柱： HALO C18(4.6x30mm，2.7μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.TFA(0.01％)

B：含有TFA(0.01％)的ACN

流速： 2.2mL/min

梯度：在1.0min内5％至95％B

方法LCMSA022：

柱： SunFire C18(3x30mm，2.5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.TFA(0.01％)

B：含有TFA(0.01％)的ACN

流速： 1.5ml/min

梯度：在1.5min内5％至95％B

方法LCMSA027：

柱： Chromolith快速梯度RP-18e(50x3mm)

柱温： 35℃

洗脱液： A：aq.TFA(0.01％)

B：含有TFA(0.01％)的ACN

流速： 1.5ml/min

梯度：在0.8min内5％至100％B，随后100％B持续1.0min

方法LCMSA042：

柱： Phenomenex C18(3.0x30mm，5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速： 1.5ml/min

梯度： 1.5min内5％至95％B，随后95％B持续0.7min

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-碱性：

柱： ACQUITY

BEH C18(2.1x30mm，1.7μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：水+NH₄OH(5mM)

B：ACN+NH₄OH(5mM)

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内2％至98％B

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-酸性：

柱： ACQUITY

BEH C18(2.1x30mm，1.7μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：水+0.1％HCOOH

B：ACN+0.1％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内2％至98％B

方法LCMS_IJ1：

柱： CORTECS^TM C18(2.1x50mm，2.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：ACN+0.04％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内5％至98％B

方法LCMS_JL1：

柱：

BEH^TM C18(2.1x50mm，2.5μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+5mM NH₄OH

B：ACN+5mM NH₄OH

流速： 1.0ml/min

梯度： 9.4min内2％至98％B

方法LCMS_JL2：

柱： CORTECS^TM C18(2.1x50mm，2.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度：在1.7min内从1％至98％B(弯曲)

方法LCMS_JL5：

柱：

Express C18(2.1x50mm，2.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+4.76％iPrOH+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 0.6ml/min

梯度： 1.4min内1％至50％B；0.3min内50％至98％B

方法LCMS_MLG1：

柱： ACQUITY

BEH C18(2.1x50mm，1.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+4.76％iPrOH+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 0.6ml/min

梯度： 1.7min内1％至98％B

方法LCMS_MLG2：

柱： CORTECS^TM C18(2.1x50mm，2.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+4.76％iPrOH+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内1％至50％B；0.3min内50％至98％

方法LCMS_MLG3：

柱：

BEH^TMC18(2.1x50mm，2.5μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+5mM NH₄OH

B：ACN+5mM NH₄OH

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内2％至98％B

方法LCMS_MLG4：

柱： ACQUITY

BE C18(2.1x100mm，1.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+4.76％iPrOH+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 0.4ml/min

梯度： 8.4min内1％至60％B；1.0min内60％至98％

方法LCMS_MLG5：

柱： ACQUITY

BEH C18(2.1x50mm，1.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：ACN+0.04％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内5％至98％B

方法LCMS_MLG7：

柱： CORTECS^TM C18(2.1x50mm，2.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+4.76％iPrOH+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度： 0.5min内1％至98％B；1.30min 98％B

方法LCMS_MLG8：

柱：

Express C18(2.1x50mm，2.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+4.76％iPrOH+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内1％至50％B；0.3min内50％至98％B

方法LCMS_MLG9：

柱： ACQUITY

BEH C18(2.1x50mm，1.7μm)

柱温： 40℃

洗脱液： A：水+0.1％TFA

B：ACN

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内5％至98％B

方法LCMS_MLG10：

柱： CORTECS^TM C18(2.1x50mm，2.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+4.76％iPrOH+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.4min内0％至50％B；0.4min内50％至98％B；0.1min98％B

方法LCMS_MLG-新-2：

柱： ACQUITY

BEH C18(2.1x50mm，1.7μm)

柱温： 80℃

洗脱液： A：水+4.76％iPrOH+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：iPrOH+0.05％HCOOH

流速： 1.0ml/min

梯度： 1.7min内1％至98％B

方法LCMS_PL2：

柱： ACQUITY

HSS T3(2.1×50mm，1.8μm)

柱温： 60℃

洗脱液： A：水+0.05％HCOOH+3.75mM NH₄OAc

B：ACN+0.04％HCOOH

流速： 1.0mL/min

梯度： 1.4min内从1％至98％B(凹形)

方法LCMS WX2：

柱： Kinetex EVO C18(2.1x30mm，5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：水+0.0375％TFA

B：ACN+0.01875％TFA

流速： 1.5ml/min

梯度： 5％至95％(B，1.55min内)

方法LCMS WX3：

柱： Kinetex EVO C18(2.1x30mm，5μm)

柱温： 50℃

洗脱液： A：水+0.0375％TFA

B：ACN+0.01875％TFA

流速： 1.5ml/min

梯度： 0％至60％(B，1.55min内)

方法LCMS WX4：

柱： Kinetex EVO C18(2.1x30mm，5μm)

柱温： 40℃

洗脱液： A：水+0.025％NH₃

B：ACN

流速： 1.5ml/min

梯度： 5％至95％(B，1.55min内)

制备型色谱方法：

在Biotage Isolera One系统上、或可替代地在CombiFlash Rf200 or Rf+系统上、或可替代地在Interchim Puriflash 4250系统上进行正相和反相色谱纯化。使用Waters制备型SFC-100-MS系统(具有Waters 2998光电二极管阵列检测器或Waters MS单四极检测)，使用MeOH作为改性剂，使用SFC进行分离。通常，背压为120巴，流量为100g CO₂/min，以及柱温为40℃。在Waters HPLC制备系统(具有Waters 2998光电二极管10阵列检测器或Waters MS单四极杆检测器)上、或可替代地在Gilson 281(PHG012)系统(具有在214nm和254双UV波长检测系统)上进行反相HPLC纯化。

手性制备型HPLC方法：

用碱性改性剂的方法：

仪器： Gilson 281(PHG012)

柱： Xtimate C18(21.2x250mm，10μm)

柱温： RT

洗脱液： A：aq.NH₄HCO₃(10mM)

B：ACN

流速： 30ml/min

检测： MS和/或UV@254nm，214nm

用酸性改性剂的方法：

仪器： Gilson 281(PHG012)

柱： Xtimate C18(21.2x250mm，10μm)

柱温： RT

洗脱液： A：aq.TFA(0.1％)

B：ACN

流速： 30ml/min

检测： MS和/或UV@254nm，214nm

用于固相萃取的材料：

根据制造商的通知，使用以下固相萃取(SPE)筒从不同的盐生成相应的游离碱：

PL-HCO3 MP SPE筒购自Agilent StratosPhere-参考：PL-HCO3 MP-树脂，1.8mmol/g，100A，150-300μm，500mg，6ml。

SCX SPE筒购自

-PART编号530-0200-D，2g，15ml。

实例1.靶向连接酶粘合剂、接头、接头片段和靶向配体中间体的合成

中间体1：

叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1：叔丁基4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

向1L圆底烧瓶中添加吡啶-4-醇(20g，210mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(57g，263mmol)、PPh₃(72g，275mmol)和THF(200ml)。将RM在0℃下搅拌并经60min滴加DEAD(48g，275mmol)。允许RM达到RT然后在RT下搅拌16h。将混合物浓缩，用EtOAc(1L)稀释并在0℃下搅拌30min。在0℃下经30min滴加HCl在1,4-二噁烷(100ml)中的溶液(4M)，并将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物过滤，将固体用EtOAc(200ml)洗涤，将固体再溶解于水(1L)中，将水相用EtOAc(3x200mL)萃取并通过添加NaOH(1M)的水溶液将水相调节至pH＝10。将混合物用EtOAc(3x1L)萃取并将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，产生呈固体的标题化合物(32g)。

方法A：Rt＝1.19min；[M+H]⁺＝279。

步骤2：叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

向500ml高压反应器中添加叔丁基4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(32g，115mmol)、Pd/C(10％，9.6g)、EtOH(300ml)和HOAc(30ml)。将混合物在H₂气氛(60巴)下在80℃下搅拌24h。将混合物冷却至RT并过滤。将滤液用DCM(1L)稀释并将有机相用NaOH的水溶液(2M，2x200mL)、水(200mL)、盐水(2x100ml)洗涤并经Na₂SO₄干燥，产生呈固体的标题化合物(31g)。

方法B：Rt＝1.96min；[M+H]⁺＝285。

中间体2：

叔丁基4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1：叔丁基4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向500ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(5g，23mmol)、DIEA(5.9g，46mmol)和DCM(150ml)。将RM在RT下搅拌10min，并经5min滴加MsCl(3g，27mmol)。将RM在RT下搅拌1h，添加到DCM(300ml)中，将有机相用水(3x100ml)洗涤，并经Na₂SO₄干燥，产生呈固体的标题化合物(7g)。

方法C：Rt＝1.74min；[M+Na]⁺＝316。

步骤2：叔丁基4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯

向250ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(2g，6.8mmol)、哌嗪(860mg，10mmol)、KI(100mg，0.68mmol)、K₂CO₃(2.8g，20mmol)和ACN(120ml)。将RM在80℃下搅拌16h，过滤，将滤液浓缩并将残余物通过Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上的反相色谱法(用NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物(410mg)。

方法B：Rt＝1.74min；[M+H]⁺＝284。

中间体3：

5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

步骤1：5-溴-3,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向250ml圆底烧瓶中添加5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺(4.42g，21.32mmol)、H₂SO₄(11.5ml，211mmol)和水(40ml)。在0℃下滴加NaNO₂(2.06g，29.9mmol)在水(3ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌过夜。分批添加NaNO₂(2.06g，29.9mmol)并将RM在RT下搅拌1h。将RM过滤，将固体用水洗涤并干燥，产生呈固体的标题化合物(2.53g)。

方法D：Rt＝0.66min；[M+H]⁺＝202、204。

步骤2：5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圆底圆底烧瓶中添加5-溴-3,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.53mg，12.25mmol)、K₂CO₃(4274mg，30.6mmol)和THF(25ml)。滴加碘甲烷(0.860ml，13.47mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将RM过滤，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(2.47g)。

方法D：Rt＝0.75min；[M+H]⁺＝216、218。

中间体4：

1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加5-溴-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.1g，10.39mmol)、BISPIN(3.7g，14.55mmol)、KOAc(2.04g，20.79mmol)和1,4-二噁烷(50ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(380mg，0.520mmol)并将RM在90℃下搅拌5h。将RM冷却至RT，经

过滤，浓缩并将残余物吸收进DCM和水的混合物中。将有机相经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用CHX中的EtOAc(从0％至63％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(2.69g)。

方法D：Rt＝0.93min；[M+H]⁺＝250。

中间体5：

4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向1L圆底烧瓶中添加4-溴-2,7-萘啶-1(2H)-酮(9g，40mmol)和DMF(200ml)，并将混合物在0℃下搅拌1h。添加固体NaH(在矿物油中的60％分散体，3.2g，80mmol)并将RM在0℃下搅拌30min。经5min滴加碘甲烷(17g，120mmol)，允许RM加温至RT并在RT下继续搅拌16h。将混合物添加到水(500ml)中并将水层用EtOAc(4x300mL)萃取，将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，产生呈固体的标题化合物(7g)。

方法A：Rt＝1.43min；[M+H]⁺＝239、241。

中间体6：

4-溴-2,6-二甲氧基苯酚

在氩气下，向100ml圆底烧瓶中添加2,6-二甲氧基苯酚(2g，12.97mmol)和CHCl₃(20ml)。添加EtOH(0.16ml，2.74mmol)和NaH(60％，在矿物油中，10.4mg，0.26mmol)并将混合物冷却至-78℃。分批添加固体N-溴代琥珀酰亚胺(2.3g，12.92mmol)并将RM在-78℃下搅拌1h。除去冷却浴，将RM在RT下搅拌30分钟然后在65℃下冷却5min。将RM冷却至RT并浓缩。将残余物吸收进Et₂O中并过滤。将滤液浓缩并在庚烷中在85℃下重结晶，产生呈固体的标题化合物(1.14g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),6.78(s,2H),3.76(s,6H)。

中间体7：

2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向500ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(8g，31.7mmol)、BISPIN(10g，39.4mmol)、dppf(527mg，0.950mmol)、KOAc(9.32g，95mmol)和1,4-二噁烷(100ml)。添加固体PdCl₂(dppf)(695mg，0.950mmol)并将RM在90℃下搅拌过夜。将RM冷却至RT，经

过滤并将固体用EtOAc洗涤。将合并的滤液用HCl(0.1N)的水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用CHX中的EtOAc(从5％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(7.42g)。

方法D：Rt＝1.12min；[M+H]⁺＝293。

中间体8：

4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.054g，4.21mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体4，1.0g，3.97mmol)、NaOAc的水溶液(2M，4.97ml，9.94mmol)和DMF(25ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(294mg，0.367mmol)并将RM在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将滤液浓缩并将残余物在DCM、MTBE和水的混合物中研磨并过滤。将固体用DCM、EtOAc洗涤并干燥，产生呈固体的标题化合物(1.109g)。

方法D：Rt＝0.84min；[M+H]⁺＝288。

中间体9：

4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(1.31g，5.18mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体4，1.5g，4.94mmol)、NaOAc的水溶液(2M，6.17ml，12.34mmol)和DMF(15ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(365mg，0.494mmol)并将RM在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将滤液浓缩，将残余物吸收进EtOAc和水的混合物中并过滤，产生呈固体的标题化合物(599mg)。

方法D：Rt＝0.73min；[M+H]⁺＝288。

中间体10：

4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲氧基苯甲酸(500mg，2.164mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体4，516mg，2.051mmol)、NaOAc的水溶液(2M，2.56ml，5.13mmol)和DMF(10ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(152mg，0.205mmol)并将RM在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将滤液浓缩并将残余物吸收进DCM和水的混合物中。将有机相分离并过滤，将滤液蒸发并将残余物通过在

Gold HP C18柱(15.5g)上的反相色谱法(用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(293mg)。

方法D：Rt＝0.65min；[M+H]⁺＝274。

中间体11：

2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向250ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，950mg，3.97mmol)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体7，1.4g，4.77mmol)、Na₂CO₃(1.3g，11.91mmol)、1,4-二噁烷(10ml)、水(2.5ml)和PdCl₂(dppf)(145mg，0.2mmol)。将RM在100℃下搅拌16h。将混合物添加到EtOAc(200ml)中，将有机相用盐水洗涤，浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EA(从0％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(960mg)。

方法A：Rt＝1.26min；[M+H]⁺＝325。

中间体12：

2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

步骤1：2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向250ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5g，20.4mmol)、BISPIN(6.2g，24.5mmol)、KOAc(6.0g，61.2mmol)、1,4-二噁烷(50ml)和PdCl₂(dppf)(732mg，1mmol)，并将RM在90℃下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至15％)洗脱)进行纯化，产生呈黄色固体的标题化合物(4.7g)。

方法A：Rt＝1.76min；[M+H]⁺293。

步骤2：2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向500ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，7.5g，31.4mmol)、2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(13.7g，47.1mmol)、Na₂CO₃(10g，94.2mmol)、1,4-二噁烷(160ml)、水(40ml)和PdCl₂(dppf)(1.15g，1.57mmol)。将RM在100℃下搅拌2h。将混合物添加到水(100mL)中，用DCM(3x200mL)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物在冷MTBE中研磨，将混合物过滤并将固体干燥，产生呈固体的标题化合物(7.2g)。

方法F：Rt＝1.62min；[M+H]⁺＝325。

中间体13：

3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙醛

步骤1：甲基(E)-3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)丙烯酸酯

向250ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(3g，12.24mmol)、THF(100ml)和NaH(在矿物油中的60％分散体，2g，48.97mmol)。将RM在RT下搅拌30min并冷却至0℃。添加甲基2-(二甲氧基磷酰基)乙酸酯在THF(20ml)中的溶液，并允许RM达到RT并继续搅拌16h。将混合物再次冷却至0℃并添加NH₄Cl的饱和水溶液。将混合物用EtOAc(2x50ml)萃取，将合并的有机相浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(3.3g)。

方法G：Rt＝2.06min；[M+H]⁺＝301。

步骤2：甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加甲基(E)-3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(1.5g，4.98mmol)、BISPIN(1.52g，5.98mmol)、KOAc(1.47g，14.94mmol)、PdCl₂(dppf)(37mg，0.05mmol)和1,4-二噁烷(40ml)。将RM在90℃下搅拌16h。将混合物过滤，将固体用EtOAc(50ml)洗涤并将合并的滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至15％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(1.38g)。

方法G：Rt＝2.15min；[M+H]⁺＝349。

步骤3：甲基3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯(1.3g，3.74mmol)、Pd/C(10％，200mg)和MeOH(30ml)。将RM在H₂气氛(1巴)下在50℃下搅拌2h，过滤并将滤液浓缩，产生呈固体的标题化合物(1.2g)。

方法G：Rt＝2.12min；[M+H]⁺＝351。

步骤4：(4-(3-羟基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸

向50ml圆底烧瓶中添加甲基3-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸酯(1.2g，3.43mmol)和THF(30ml)。将RM冷却至0℃并分批添加LiAlH₄(390mg，10.28mmol)。将RM在RT下搅拌6h，冷却至0℃并小心地添加水。将RM用EtOAc(2x50ml)萃取并将合并的有机相浓缩，产生呈固体的标题化合物(750mg)。

方法G：Rt＝1.97min；[M+H]⁺＝241。

步骤5：4-(4-(3-羟基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加(4-(3-羟基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(650mg，2.71mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，647mg，2.71mmol)、Na₂CO₃(720mg，6.77mmol)、PdCl₂(dppf)(99mg，0.14mmol)、1,4-二噁烷(15ml)和水(3ml)。将RM在80℃下搅拌16h，过滤，将固体用EtOAc(200ml)洗涤，将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩，产生呈固体的标题化合物(650mg)，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法G：Rt＝1.64min；[M+H]⁺＝355。

步骤6：3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙醛

向25ml圆底烧瓶中添加4-(4-(3-羟基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(300mg，0.85mmol)、IBX(476mg，1.7mmol)和DMSO(5ml)。将RM在50℃下搅拌4h。添加NaCl的饱和水溶液(80ml)并将水相用EtOAc(3x50ml)萃取，将合并的有机相浓缩，产生呈固体的标题化合物(270mg)，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法G：Rt＝1.73min；[M+H]⁺＝353。

中间体14：

2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛

步骤1：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向250ml圆底烧瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(3.08g，9mmol)、t-BuOK(1.34g，12mmol)和THF(70ml)。将RM在0℃下搅拌30min，添加固体2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，972mg，3mmol)，并将RM在0℃下搅拌5h，然后浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(1g)。

方法E：Rt＝1.47min；[M+H]⁺＝353。

步骤2：2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛

向50ml圆底烧瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(500mg，1.42mmol)、HCl的水溶液(2M，3ml，6mmol)和丙酮(15ml)。将RM在65℃下搅拌5h，浓缩并将残余物通过色谱法(Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(420mg)。

方法E：Rt＝1.44min；[M+H]⁺＝339。

中间体15：

2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛

步骤1：4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向100ml圆底烧瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(648mg，2mmol)和THF(15ml)，将混合物冷却至0℃并添加固体t-BuOK(900mg，8mmol)。将RM在0℃下搅拌30min，分批添加固体2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，648mg，2mmol)，并将RM在70℃下搅拌16h。将溶剂除去，将残余物添加到水(50mL)中，将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至35％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(1.3g)。

方法G：Rt＝1.82min；[M+H]⁺＝353。

步骤2：2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛

向100ml圆底烧瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.05g，3mmol)和丙酮(30ml)。将混合物在RT下搅拌5min，添加HCl的水溶液(2M，4ml)并将RM在60℃下搅拌4h。将溶剂除去并将残余物通过制备型HPLC(在XBridgeC18柱(250x21.2mm，10μm)上，用NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(520mg)。

方法B：Rt＝1.36min；[M+H]⁺＝339。

中间体16：

叔丁基4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向500ml圆底烧瓶中添加2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(6g，23.99mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(5.5g，26.80mmol)、PPh₃(7g，26.70mmol)和THF(120ml)。缓慢添加DIAD(5.6ml，28.80mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并添加NaHCO₃的饱和水溶液。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用CHX中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(9.1g)。

方法D：Rt＝1.41min；[M+H]⁺＝434。

中间体17：

叔丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1：叔丁基4-(4-溴-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯酚(中间体6，406mg，1.481mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(335mg，1.629mmol)、PPh₃(466mg，1.777mmol)和THF(8ml)。缓慢添加DIAD(0.345ml，1.777mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将RM用EtOAc稀释并添加到NaHCO₃的饱和水溶液中。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用CHX中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(506mg)。

方法D：Rt＝1.35min；[M-tBu+H]⁺＝360、362。

步骤2：叔丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(4-溴-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(500mg，1.165mmol)、BISPIN(414mg，1.631mmol)、KOAc(229mg，2.330mmol)和1,4-二噁烷(10ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(43mg，0.059mmol)并将RM在90℃下搅拌6h。将混合物过滤，将滤液的溶剂除去并将残余物通过硅胶色谱法(用CHX中的EtOAc(从0％至25％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(407mg)。

方法D：Rt＝1.43min；[M+H]⁺＝464。

中间体18：

叔丁基4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1：叔丁基4-((4-溴-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯酚(中间体6，293mg，1.157mmol)、叔丁基4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(280mg，1.272mmol)、PPh₃(364mg，1.388mmol)和THF(7ml)。缓慢添加DIAD(0.270ml，1.388mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将RM用EtOAc稀释并添加NaHCO₃的饱和水溶液。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用CHX中的EtOAc(从0％至15％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(431mg)。

方法D：Rt＝1.42min；[M-tBu+H]⁺＝374、376。

步骤2：叔丁基4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-溴-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(420mg，0.947mmol)、BISPIN(361mg，1.420mmol)、KOAc(279mg，2.84mmol)和DME(8ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(35mg，0.047mmol)并将RM在100℃下搅拌20h。将RM冷却至RT，经

过滤并将固体用EtOAc洗涤。将合并的滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用CHX中的EtOAc(从0％至35％)洗脱))进行纯化，产生呈固体的标题化合物(382mg)。

方法D：Rt＝1.49min；[M+H]⁺＝478。

中间体19：

5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

步骤1：2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向25ml圆底烧瓶中添加(4-甲酰基-3-甲氧基苯基)硼酸(300mg，1.634mmol)、5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体3，300mg，1.388mmol)、NaOAc的水溶液(2M，2.083ml，4.17mmol)和DMF(7.5ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(103mg，0.139mmol)并将RM在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(300mg)。

方法D：Rt＝0.84min；[M+H]⁺＝272。

步骤2：叔丁基4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

向10ml圆底烧瓶中添加叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(283mg，1.517mmol)、HOAc(0.059ml，1.029mmol)、NaOAc(124mg，1.517mmol)和DCM(10ml)。将RM在0℃下搅拌10min，添加2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛(294mg，1.084mmol)并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH(OAc)₃(111mg，0.552mmol)并继续搅拌RM过夜。添加固体NaBH(OAc)₃(459mg，2.167mmol)并在RT下继续搅拌过夜。将混合物浓缩，产生含有标题化合物的固体残余物(498mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.72min；[M+H]⁺＝442。

步骤3：5-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(1.084mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(4ml)。将RM在RT下搅拌2h，然后浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(620mg)。

方法D：Rt＝0.49min；[M+H]⁺＝342。

步骤4：叔丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圆底烧瓶中添加5-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮TFA盐(620mg，1.089mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(279mg，1.306mmol)、TEA(0.500ml，3.59mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(2.5ml，1.250mmol)(0.5M)和MeOH(6ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(75mg，1.198mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，产生含有标题化合物的固体残余物(587mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.80min；[M+H]⁺＝539。

步骤5：5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向10ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.089mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(6ml)。将RM在RT下搅拌1h，然后浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(867mg)。

方法D：Rt＝0.42min；[M+H]⁺＝439。

中间体20：

4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向250ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，2.3g，7.02mmol)、叔丁基4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体16，3.5g，8.08mmol)、K₂CO₃(3.0g，21.71mmol)、ACN(40ml)和水(10ml)。添加固体PdCl₂(dppf)(500mg，0.683mmol)并将RM在100℃下搅拌2.5h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将滤液用Et₂O稀释并将所得混合物过滤，产生呈固体的标题化合物(3.4g)。

方法D：Rt＝1.06min；[M+H]⁺＝466。

步骤2：4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.0g，1.89mmol)、TFA(5ml，64.9mmol)和DCM(5ml)。将RM在RT下搅拌1h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(379mg)。

方法D：Rt＝0.50min；[M+H]⁺＝366。

步骤3：叔丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圆底烧瓶中添加4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(121mg，0.161mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(42mg，0.197mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.350ml，0.175mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。将RM在RT下搅拌7h，然后添加固体NaBH₃CN(11mg，0.175mmol)。将RM在RT下搅拌4天，然后浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(130mg)。

方法D：Rt＝0.77min；[M+H]⁺＝563。

步骤4：4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯TFA盐(130mg，0.164mmol)、TFA(0.5ml，6.49mmol)和DCM(2ml)。将RM在RT下搅拌1h，然后浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(64mg)。

方法D：Rt＝0.50min；[M+H]⁺＝463。

中间体21：

4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体17，398mg，0.773mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，253mg，0.773mmol)、K₂CO₃(321mg，2.319mmol)、ACN(6ml)和水(1.5ml)。添加固体PdCl₂(dppf)(56mg，0.077mmol)并将RM在100℃下搅拌1.5h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将滤液浓缩并将残余物在Et₂O中研磨。将混合物过滤并将固体干燥，产生呈固体的标题化合物(400mg)，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝1.08min；[M+H]⁺＝496。

步骤2：4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(400mg，0.767mmol)、TFA(2ml，26.0mmol)和DCM(1ml)。将RM在RT下搅拌1h，然后浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

GoldHP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(213mg)。

方法D：Rt＝0.53min；[M+H]⁺＝396。

步骤3：叔丁基4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圆底烧瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(100mg，0.194mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(50mg，0.234mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.450ml，0.225mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。将RM在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(14mg，0.223mmol)并将RM在RT下搅拌2天。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(145mg)。

方法D：Rt＝0.81min；[M+H]⁺＝577。

步骤4：4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯TFA盐(141mg，0.190mmol)、TFA(0.500ml，6.49mmol)和DCM(1ml)。将RM在RT下搅拌1h，然后将混合物浓缩并将残余物溶解于水和ACN的混合物中并冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(130mg)。

方法D：Rt＝0.42min；[M+H]⁺＝493。

中间体22：

3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸

步骤1：3-((2-羧基乙基)氨基)苯甲酸

向500ml圆底烧瓶中添加3-氨基苯甲酸(10g，72.92mmol)、丙烯酸(6.83g，94.79mmol)和甲苯(200ml)。将RM在120℃下搅拌48h，过滤，将固体用甲苯(2x2ml)洗涤并干燥以得到呈固体的标题化合物(14g)。

方法A：Rt＝1.20min；[M+H]⁺＝210。

步骤2：3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸

向50ml圆底烧瓶中添加3-((2-羧基乙基)氨基)苯甲酸(2g，9.56mmol)、尿素(1.72g，28.68mmol)和HOAc(25ml)。将RM在120℃下搅拌16h。将混合物浓缩，添加水(20ml)，冷却至0℃，过滤并将固体用冷水(2x5ml)洗涤并干燥。将固体分散在DMF(10ml)中，将混合物在RT下搅拌2h，过滤并将固体用冷水(2x5ml)洗涤并干燥以得到呈固体的标题化合物(800mg)。

方法A：Rt＝1.13min；[M+H]⁺＝235。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.12(s,1H),10.46(s,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),3.84(t,J＝6.6Hz,2H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H)。

中间体23：

3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸

步骤1：3-((2-羧基乙基)氨基)-4-甲基苯甲酸

向500ml圆底烧瓶中添加3-氨基-4-甲基苯甲酸(50g，331mmol)、丙烯酸(95g，1320mmol)和甲苯(100ml)。将RM在100℃下搅拌2h，浓缩并不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法E：Rt＝1.36min；[M+H]⁺＝224。

步骤2：3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸

向1L圆底烧瓶中添加3-((2-羧基乙基)氨基)-4-甲基苯甲酸(62g，278mmol)、尿素(100g，1670mmol)和乙酸(500ml)。将RM在120℃下搅拌18h，冷却至RT并添加到碎冰(800g)中。添加HCl的水溶液(1M，400ml)，将混合物在RT下搅拌2h，过滤并将固体用冷ACN(500ml)洗涤，产生呈固体的标题(62g)。

方法E：Rt＝1.24min；[M+H]⁺＝249。

中间体24：

4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸

步骤1：3-((2-氯-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)丙酸

向250ml圆底烧瓶中添加甲基3-氨基-4-氯苯甲酸酯(20g，108mmol)和丙烯酸(31g，432mmol)。将RM在100℃下搅拌16h，添加到水(50ml)中并用EtOAc(500ml)萃取。将有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并经Na₂SO₄干燥，产生呈固体的标题化合物(35g)。

方法H：Rt＝1.21min；[M+H]⁺＝258。

步骤2：甲基4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯

向1L圆底烧瓶中添加3-((2-氯-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)丙酸(35g，108mmol)、尿素(54.4g，756mmol)和乙酸(300ml)。将RM在110℃下搅拌18h，添加到水(200ml)中并用EtOAc(2x200ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤并经Na₂SO₄干燥。将MTBE(60mL)添加至残余物中，将混合物过滤并将固体用冷MTBE(50mL)洗涤，产生呈固体的标题化合物(9.6g)。

方法H：Rt＝1.46min；[M+H]⁺＝283。

步骤3：4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸

向100ml圆底烧瓶中添加甲基4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯(5.80g，18.35mmol)、HCl的水溶液(6M，30ml)和1,4-二噁烷(20ml)。将RM在90℃下搅拌66h。将混合物浓缩，用MTBE(10ml)稀释，过滤并将固体用冷MTBE(5ml)、HCl的水溶液(0.01M，5ml)、冷ACN(5ml)洗涤并干燥以得到呈固体的标题化合物(4.90g)。

方法E：Rt＝1.30min；[M+H]⁺＝269。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.34(s,1H),10.52(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.82-3.73(m,1H),3.66-3.58(m,1H),2.84-2.67(m,2H)。

中间体25：

3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸

步骤1：3-((2-羧基乙基)氨基)-4-甲氧基苯甲酸

向250ml圆底烧瓶中添加3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(35g，209mmol)、丙烯酸(60g，836mmol)和甲苯(130ml)。将RM在100℃下搅拌16h。添加MTBE(50ml)并将混合物在0℃下搅拌30min，过滤并将固体用PE洗涤，产生呈固体的标题化合物(46g)。

方法E：Rt＝1.31min；[M+H]⁺＝240。

步骤2：3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸

向1L圆底烧瓶中添加3-((2-羧基乙基)氨基)-4-甲氧基苯甲酸(46g，192mmol)、尿素(92g，1533mmol)和乙酸(230ml)。将RM在120℃下搅拌18h，冷却至RT，添加到HCl的水溶液(0.5M，800ml)中并将混合物在RT下搅拌1h。将混合物过滤并将固体用冷水(500ml)洗涤，产生呈固体的标题化合物(36.2g)。

方法E：Rt＝1.23min；[M+H]⁺＝265。

中间体26：

全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯

向2L圆底烧瓶中添加3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，50g，189mmol)、全氟苯基2,2,2-三氟乙酸酯(63.5g，227mmol)和DMF(125ml)。将RM在0℃下搅拌10min，经30min滴加DIEA(80ml，450mmol)，允许RM达到RT并继续搅拌另外的2h。将混合物添加到EtOAc(1L)中，将有机相用盐水(5x125ml)洗涤，并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EA(从0％至70％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(68.78g)。

方法H：Rt＝2.01min；[M+H]⁺＝431。

中间体27：

1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向100ml圆底烧瓶中添加3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体22，247mg，1.05mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，300mg，1.05mmol)、TEA(0.6ml，4.2mmol)、HATU(478mg，1.26mmol)和DMF(10ml)。将RM在RT下搅拌1h，然后添加EtOAc(60ml)并将有机相用盐水(3x20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将含有标题化合物的固体残余物(0.5g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法I：Rt＝1.65min；[M+Na]⁺＝523。

步骤2：1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(500mg，0.89mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10ml)(4M)和DCM(20ml)，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物浓缩至干燥，产生呈对应的盐酸盐的标题化合物(550mg)，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法J：Rt＝0.76min；[M+H]⁺＝401。

中间体28：

1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(849mg，2.233mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，500mg，1.861mmol)、DIPEA(1ml，5.73mmol)和DMF(10ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加固体叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，529mg，1.861mmol)并将RM在RT下搅拌1.5h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HPC18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(1.07g)。

方法D：Rt＝0.98min；[M+H]⁺＝535。

步骤2：1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.07g，1.820mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(9ml)(4M)和1,4-二噁烷(9ml)。将RM在RT下搅拌3h，将溶剂除去，将残余物再溶解于水和ACN的混合物中并冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(884mg)。

方法D：Rt＝0.47min；[M+H]⁺＝435。

中间体29：

1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(691mg，1.817mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，400mg，1.514mmol)、DIPEA(0.800ml，4.58mmol)和DMF(10ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，431mg，1.514mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物直接通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(686mg)。

方法D：Rt＝0.92min；[M+H]⁺＝531。

步骤2：1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(680mg，1.282mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(8ml)(4M)和1,4-二噁烷(8ml)。将RM在RT下搅拌3h，浓缩，将残余物在水和ACN中稀释并冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(655mg)。

方法K：Rt＝0.80min；[M+H]⁺＝431。

中间体30：

1-(4-(2-氧代-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：甲基2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)乙酸酯

向250ml圆底烧瓶中添加叔丁基(4-羟基苯基)氨基甲酸酯(7g，31.8mmol)、Cs₂CO₃(11.4g，35.0mmol)、KI(5mg，0.301mmol)和丙酮(75ml)。添加溴乙酸甲酯并将RM在70℃下搅拌4h。将RM冷却至RT，过滤并将滤液浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用NaHCO₃的饱和水溶液洗涤，经MgSO₄干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至25％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(8.83g)。

方法D：Rt＝0.97min；[M+H]⁺＝282。

步骤2：甲基2-(4-氨基苯氧基)乙酸酯

向100ml圆底烧瓶中添加甲基2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)乙酸酯(8.83g，31.4mmol)、TFA(30ml，389mmol)和1,4-二噁烷(30ml)。将RM在RT下搅拌18h并浓缩。将残余物用DCM稀释，将有机相用NaHCO₃的饱和水溶液洗涤并经MgSO₄干燥，产生呈油状物的标题化合物(5.35g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.37min；[M+H]⁺＝182。

步骤3：3,3'-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸

向100ml圆底烧瓶中添加甲基2-(4-氨基苯氧基)乙酸酯(5.35g，25.7mmol)、丙烯酸(11ml，160mmol)和水(5ml)。将RM在70℃下搅拌1.5h。将RM冷却至RT，吸附在

上并通过硅胶色谱法(用在DCM中的DCM和iPrOH(从0％至50％)的混合物(4:1)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(8.24g)。

方法D：Rt＝0.47min；[M+H]⁺＝326。

步骤4：2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸

向250ml圆底烧瓶中添加3,3'-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸(8.24g，25.09mmol)、尿素(2.26g，37.6mmol)和HOAc(60ml)。将RM在120℃下搅拌过夜，添加HCl的水溶液(4M，80ml)并将RM在120℃下搅拌45min。将RM冷却至0℃并过滤，产生呈固体的标题化合物(4.93g)。

方法D：Rt＝0.75min；[M+H]⁺＝265。

步骤5：叔丁基4-((1-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，538mg，1.892mmol)、2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(500mg，1.892mmol)、HATU(863mg，2.271mmol)、TEA(0.800ml，5.74mmol)和DMF(8ml)。将RM在RT下搅拌6h。将混合物用EtOAc和水稀释，并将水层用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤并经MgSO₄干燥，产生呈固体的标题化合物(795mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.90min；[M+H]⁺＝531。

步骤6：1-(4-(2-氧代-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(795mg，1.423mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10ml，40.0mmol)(4M)、MeOH(5ml)和DCM(5ml)。将RM在RT下搅拌1h，浓缩，用水稀释并冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(785mg)。

方法D：Rt＝0.43min；[M+H]⁺＝431。

中间体31：

5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

步骤1：5-溴-3,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向500ml圆底烧瓶中添加5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺(10g，49.7mmol)、水(322ml)和浓H₂SO₄(27.7ml)。将RM在0℃下搅拌5min，添加固体NaNO₂(4.12g，59.7mmol)并允许RM加温至RT并在RT下继续搅拌4h。将混合物过滤并将固体用水(20ml)洗涤并干燥，产生呈固体的标题化合物(9.0g)。

方法E：Rt＝1.45min；[M+H]⁺＝202、204。

步骤2：5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向100ml圆底烧瓶中添加5-溴-3,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.5g，12.4mmol)和DMF(15ml)。将混合物冷却至0℃，分批添加固体NaH(在矿物油中的60％分散体，595mg，14.8mmol)并继续搅拌5min。经5min滴加碘丙烷(3.15g，22mmol)，将RM在RT下搅拌16h，然后添加到冷水(50ml)中。将混合物用EtOAc(3x20ml)萃取，将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从5％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(2.22g)。

方法E：Rt＝1.76min；[M+H]⁺＝244、246。

中间体32：

4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向500ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,7-萘啶-1(2H)-酮(4g，17.24mmol)和DMF(100ml)。将混合物冷却至0℃并分批添加固体NaH(60％，在矿物油中，1g，25.00mmol)并将混合物在0℃下搅拌30min。缓慢添加碘丁烷(3ml，33.80mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经MgSO₄干燥，产生呈固体的标题化合物(5.5g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.97min；[M+H]⁺＝281、283。

中间体33：

4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5.00g，19.38mmol)、BISPIN(8.12g，32.00mmol)、KOAc(5.71mg，58.10mmol)和1,4-二噁烷(50ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(475mg，0.581mmol)并将RM在100℃下搅拌18h。允许RM冷却至RT，经

过滤并将固体用EtOAc洗涤。将滤液用HCl的水溶液(0.1M)和盐水洗涤，将有机相经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(5.52g)。

方法M：Rt＝0.74min；[M+H]⁺＝211。

步骤2：4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(625mg，2.054mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，500mg，1.369mmol)、Na₂CO₃(435mg，4.11mmol)、水(2ml)和1,4-二噁烷(8ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(51mg，0.069mmol)并将RM在100℃下搅拌1h。允许RM冷却至RT，经

过滤，将滤液用水稀释并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱，然后用在EtOAc中的MeOH(从0％至10％))进行纯化，产生呈固体的标题化合物(498mg)。

方法M：Rt＝0.96min；[M+H]⁺＝367。

中间体34：

叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1：5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯

向100ml圆底烧瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(21g，20.5mmol)、t-BuOK(9.2g，82mmol)和THF(100ml)。将RM在0℃下搅拌30min，并添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(5g，20.5mmol)。将RM在0℃下搅拌1h，然后在70℃下搅拌16h。将混合物添加到水(100ml)中，用EtOAc(2x100ml)萃取，将合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从20％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(2.3g)。

方法H：Rt＝2.11min；[M+H]⁺＝273、275。

步骤2：2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛

向250ml圆底烧瓶中添加5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(2.3g，8.46mmol)、丙酮(40ml)和HCl的水溶液(2M，4ml)。将RM在65℃下搅拌3h然后浓缩以得到呈油状物的标题化合物(2.3g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法H：Rt＝2.08min；[M+H]⁺＝259、261。

步骤3：叔丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向250ml圆底烧瓶中添加2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(2.3g，8.88mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，3.26g，10.65mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(12ml，12mmol)(1M)和DMSO(30ml)。将RM在RT下搅拌1h，并添加固体NaBH₃CN(1.12g，17.76mmol)。将RM在RT下搅拌16h，将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在BiotageAgela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈白色固体的标题化合物(2.1g)。

方法A：Rt＝1.39min；[M+H]⁺＝527、529。

步骤4：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向100ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(2.1g，4mmol)、BISPIN(1.32g，5.2mmol)、K₂CO₃(1.38g，10mmol)、1,4-二噁烷(20ml)和PdCl₂(dppf)(146mg，0.2mmol)。将RM在N₂气氛下在100℃下搅拌16h。添加水(50ml)，将混合物用EtOAc(2x75ml)萃取，将合并的有机相用盐水(2x30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈白色固体的标题化合物(1.1g)。

方法A：Rt＝1.16min；[M+H]⁺＝575。

中间体35：

2-丁基-4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶

向100ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体16，5.48g，11.50mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(15ml)(4M)和MeOH(25ml)。将RM在RT下搅拌2h并浓缩。将残余物吸收进冷Et₂O中，并将混合物过滤，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(4.33g)。

方法D：Rt＝0.77min；[M+H]⁺＝334。

步骤2：叔丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向100ml圆底烧瓶中添加4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶盐酸盐(1.0g，2.46mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(577mg，2.71mmol)、TEA(1ml，7.17mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(5ml，2.5mmol)(0.5M)和MeOH(15ml)。将RM在RT下搅拌4h。添加固体NaBH₃CN(170mg，2.71mmol)并将RM在RT下搅拌20h。将溶剂除去并将固体不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝1.01min；[M+H]⁺＝531。

步骤3：4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶

向100ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(2.46mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3ml)(4M)和MeOH(15ml)。将RM在RT下搅拌4h，将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(695mg)。

方法D：Rt＝0.65min；[M+H]⁺＝431。

步骤4：2-丁基-4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氩气气氛下，向25ml圆底烧瓶中添加4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶TFA盐(242mg，0.367mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，125mg，0.333mmol)、Na₂CO₃(177mg，1.667mmol)、1,4-二噁烷(2ml)和水(0.5ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(25mg，0.034mmol)并将RM在100℃下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(251mg)。

方法D：Rt＝0.59min；[M+H]⁺＝505。

中间体36：

2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基4-((4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向25ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，110mg，0.293mmol)、叔丁基4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体18，140mg，0.293mmol)、Na₂CO₃(93mg，0.880mmol)、1,4-二噁烷(2ml)和水(1ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(22mg，0.030mmol)并将RM在100℃下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

GoldHP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(123mg)。

方法D：Rt＝1.36min；[M+H]⁺＝552。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(118mg，0.214mmol)、TFA(0.5ml，6.49mmol)和DCM(2ml)。将RM在RT下搅拌1h并将溶剂除去，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(141mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.74min；[M+H]⁺＝452。

步骤3：叔丁基4-((4-((4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圆底烧瓶中添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(121mg，0.214mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(55mg，0.257mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.450ml，0.225mmol)(0.5M)和MeOH(2ml)。将RM在RT下搅拌7h并添加固体NaBH₃CN(14mg，0.223mmol)。将RM在RT下搅拌2天，将溶剂除去并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.96min；[M+H]⁺＝649。

步骤4：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-((4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.214mmol)、TFA(0.5ml，6.49mmol)和DCM(2ml)。将RM在RT下搅拌1h，将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(180mg)。

方法D：Rt＝0.63min；[M+H]⁺＝549。

中间体37：

2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向25ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，150mg，0.400mmol)、叔丁基4-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体17，256mg，0.480mmol)、Na₂CO₃(127mg，1.200mmol)、1,4-二噁烷(4ml)和水(1ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(30mg，0.041mmol)并将RM在100℃下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

GoldHP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(215mg)。

方法D：Rt＝1.31min；[M+H]⁺＝538。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(215mg，0.380mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(2ml)。将RM在RT下搅拌1h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(216mg)。

方法D：Rt＝0.72min；[M+H]⁺＝438。

步骤3：叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圆底烧瓶中添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(210mg，0.380mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.469mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.800ml，0.400mmol)(0.5M)和MeOH(4ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(25mg，0.398mmol)并将RM在RT下搅拌20h。将溶剂除去并将含有标题化合物的残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.96min；[M+H]⁺＝635。

步骤4：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.380mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(2ml)。将RM在RT下搅拌1h，将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(259mg)。

方法D：Rt＝0.61min；[M+H]⁺＝535。

中间体38：

全氟苯基4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，500mg，1.89mmol)、全氟苯基2,2,2-三氟乙酸酯(1.32g，4.73mmol)和DMF(5ml)。将RM在0℃下搅拌10min，经5min滴加DIEA(975mg，7.56mmol)并将RM在RT下搅拌2h。将混合物添加到EtOAc(100ml)中，将有机相用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(750mg)。

方法H：Rt＝2.04min；[M+H]⁺＝435。

中间体39：2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛

步骤1：3-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Int 39-2)

向1L圆底烧瓶中添加2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(Int 39-1，12g，100mmol)、雷尼镍(3g)、NH₃在MeOH中的溶液(100mL)(7M)和MeOH(150mL)。将RM在H₂的气氛下(1大气压)在RT下搅拌48h，过滤，并将滤液浓缩以提供呈黄色油状物的Int 39-2(13.5g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS方法C：Rt＝0.48min；[M+H]⁺＝125。

步骤2：叔丁基((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(Int39-3)

向1L圆底烧瓶中添加3-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Int 39-2，13.5g，100mmol)、DIEA(25.8g，200mmol)、MeOH(200mL)、DCM(300mL)、和二碳酸二叔丁酯(21.8g，100mmol)。将RM在RT下搅拌16h，浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的0％至8％MeOH洗脱)进行纯化，以得到呈油状物的标题化合物Int 39-3(10.0g)。LC-MS方法B：Rt＝1.61min；[M+H]⁺＝225。

步骤3：叔丁基((1-烯丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(Int39-4)

向250mL圆底烧瓶中添加叔丁基((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(Int 39-3，10.0g，45mmol)、K₂CO₃(12.4g，90mmol)、DMF(80mL)、和3-溴丙-1-烯(8.1g，67mmol)。将RM在RT下搅拌16h，过滤，并将滤液添加到水(500mL)中。将混合物用EtOAc(4x300mL)萃取并将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以提供呈油状物的标题化合物Int 39-4(14.0g)。LC-MS方法B：Rt＝1.78min；[M+H]⁺＝265。

步骤4：1-烯丙基-3-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Int 39-5)

向1L圆底烧瓶中添加叔丁基((1-烯丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(Int 39-4，14.0g)、DCM(300mL)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(50mL)(4M)。将RM在RT下搅拌16h，将溶剂除去并将所得残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.碳酸氢铵(0.1％)中的5％至40％ACN洗脱)进行纯化以提供呈油状物的标题化合物Int 39-5(7.2g)。LC-MS方法B：Rt＝1.14min；[M+H]⁺＝165。

步骤5：3-(((1-烯丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基)丙酸(Int39-6)

向250mL圆底烧瓶中添加1-烯丙基-3-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Int39-5，3.28g，20mmol)、丙烯酸(4.32g，60mmol)、和甲苯(100mL)。将RM在100℃下搅拌18h，浓缩，并将粗材料Int 39-6不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS方法O：Rt＝0.34min；[M+H]⁺＝237。

步骤6：1-((1-烯丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Int 39-7)

向250mL圆底烧瓶中添加3-(((1-烯丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基)丙酸(粗制Int 39-6，8g)，尿素(3.6g，60mmol)、和乙酸(40mL)。将RM在120℃下搅拌18h，浓缩，并将粗制残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.碳酸氢铵(0.1％)中的5％至50％ACN)洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物Int 39-7(3.4g)。LC-MS方法B：Rt＝1.40min；[M+H]⁺＝262。

步骤7：2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39)

向250mL圆底烧瓶中添加1-((1-烯丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Int 39-7，3.9g，15mmol)、THF(120mL)、和OsO₄(4％)在水(8mL)中的溶液。将RM在氮气气氛下在RT下搅拌45min。然后添加固体NaIO₄(9.6g，45mmol)，并将RM在氮气气氛下在RT下搅拌16h。将混合物过滤，将溶剂除去，并将所得残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.碳酸氢铵(0.1％)中的0％至30％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物中间体39(3.6g)。LC-MS方法P：Rt＝0.42min；[M+H]⁺＝264。

中间体40：1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-(1-(2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 40-1)

向250mL圆底烧瓶中添加2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，3.6g，13.6mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，3.86g，13.6mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(20.4mL，20.4mmol)(1M)、和DMSO(40mL)。将RM在RT下搅拌2h并然后添加固体NaBH₃CN(2.57g，40.8mmol)和MeOH(8mL)。将RM在RT下搅拌16h，浓缩，并通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的5％至60％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物Int 40-1(2.8g)。LC-MS方法C：Rt＝1.81min；[M+H]⁺＝532。

步骤2：1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体40)

向250mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-(1-(2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 40-1，2.8g，5.2mmol)、DCM(30mL)、和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)(4M)，并将所得混合物在RT下搅拌6h。然后将RM浓缩，并将粗制残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的0％至50％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物中间体40(1.8g)。LC-MS方法B：Rt＝1.36min；[M+H]⁺＝432。

中间体41：2,6-二甲氧基-4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

步骤1：2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(Int D6-2)

在氩气气氛下，向500ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int D6-1，8g，31.7mmol)、BISPIN(10g，39.4mmol)、dppf(527mg，0.950mmol)、KOAc(9323mg，95mmol)和1,4-二噁烷(100ml)。添加固体PdCl₂(dppf)(695mg，0.950mmol)并将RM在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，经

过滤，将固体用EtOAc洗涤并将合并的滤液用HCl的水溶液(0.1N)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从5％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物Int D6-2(7.42g)。

LC-MS方法D：Rt＝1.12min；[M+H]⁺＝293。

步骤2：2,6-二甲氧基-4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体41)

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，2.19g，6.54mmol)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(Int D6-2，2.17g，6.54mmol)、Na₂CO₃(2.08g，19.63mmol)、1,4-二噁烷(40ml)和水(10ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(484mg，0.654mmol)并将RM在100℃下搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的EtOAc(从0％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物中间体41(1.45g)。

LC-MS方法D：Rt＝0.95min；[M+H]⁺＝367。

中间体42：叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸酯

根据WO 2015/022662 Al中第126至127也中的描述的程序(描述为异构体4.3-2)，并在描述的手性HPLC分离条件下洗脱(呈在11.406min的峰2)制备中间体42。

中间体43：叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1：叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int43-1)

在氮气气氛下，向吡啶-4-醇(7.64g，80mmol)在DMF(250ml)中的溶液中添加固体Cs₂CO₃(39.3g，121mmol)、叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体42，30g，80mmol)和DMF(6ml)。将RM在100℃下搅拌7h并允许冷却至RT。将混合物浓缩并将残余物溶解于EtOAc和水的混合物中。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相用NaHCO₃的饱和水溶液和水的混合物、LiBr的水溶液(0.1M)、和盐水洗涤，并经MgSO₄干燥。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int43-1)(13.3g)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.47min；[M+H]⁺＝296。

步骤2：叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体43)

向叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(13.25g，42.50mmol)在EtOH(250ml)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(8.5g，44.70mmol)和PtO₂(1.5g)。将RM在氢气气氛下搅拌24h。添加PtO₂(1g)并将RM在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物在

上过滤并将固体用EtOH洗涤。将合并的滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的DCM、MeOH、NH₄OH的水溶液(25％)的混合物(80:20:1)(从0％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的4-甲基苯磺酸盐的标题化合物叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体43)(12.7g)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.48min；[M+H]⁺＝303。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]8.29(s,2H),7.55-7.38(m,2H),7.23-7.00(m,2H),4.50-4.26(m,1H),3.83-3.61(m,3H),3.52-3.40(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.22-3.17(m,2H),3.15-3.11(m,1H),3.03-2.90(m,2H),2.29(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.73-1.58(m,2H),1.50-1.41(m,1H),1.39(s,9H)。

中间体45：4-溴-2,6-二氟苯甲醛

向(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(Int 45-1，2g，8.8mmol)在丙酮(100ml)中的溶液中添加二氧化锰(15g，173.0mmol)，并将RM在RT下搅拌剧烈地20h。将混合物过滤，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物4-溴-2,6-二氟苯甲醛(中间体45)(1.77g)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.86min；[M+H]⁺＝(无电离)

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.15(s,1H),7.80-7.55(m,2H)。

中间体46：2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(中间体45，5.0g，22.62mmol)、BISPIN(6.89g，27.10mmol)、dppf(376mg，0.68mmol)和KOAc(6.66g，67.90mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的混合物中添加PdCl₂(dppf)(497mg，0.68mmol)，并将RM在90℃下加热24h。将混合物冷却至RT，经

过滤，将固体用EtOAc洗涤，将滤液浓缩，在

上并通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体46)(5.62g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.24(s,1H),7.42-7.28(m,2H),1.31(s,12H)。

中间体47：(3-氟-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸

在氩气气氛下，向4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(Int 47-1，707mg，2.97mmol)、BISPIN(906mg，3.57mmol)、dppf(50mg，0.090mmol)和KOAc(875mg，8.92mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的混合物中添加PdCl₂(dppf)(66mg，0.090mmol)，并将RM在90℃下加热2天。将RM冷却至RT，在氩气气氛下，添加PdCl₂(dppf)(66mg，0.090mmol)并将RM在100℃下加热4h。将混合物冷却至RT并经

过滤，将固体用EtOAc洗涤，将滤液用HCl的水溶液(0.1M)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(3-氟-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸(中间体47)(612mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.64min；[M+H]⁺＝199。

中间体48：4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体48)

在氩气气氛下，向4-溴-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 48-1，500mg，2.177mmol)和固体K₂CO₃(903mg，6.53mmol)在THF(8ml)中的混合物中滴加在RT下的1-碘己烷(0.380ml，2.451mmol)，并将RM在70℃下搅拌20h。添加1-碘己烷(0.120ml，0.797mmol)并在70℃下继续搅拌3h。将混合物添加到水中并将水相用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体48)(438mg)。

方法LCMS_MLG1：[M+H]⁺＝309和311。

中间体49：3,4-二甲基-1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮

在氮气气氛下，向5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中间体31，1.57g，6.43mmol)、BISPIN(2.286g，9.00mmol)和KOAc(1.262g，12.86mmol)在1,4-二噁烷(32.2ml)中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(0.263g，0.322mmol)，并将RM在90℃下加热2h。将混合物冷却至RT并浓缩，将残余物吸收进DCM中，并将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，经

过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用庚烷中的EtOAc(从0％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物3,4-二甲基-1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体49)。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-碱性：Rt＝1.11min；[M+H]⁺＝292。

中间体50：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氮气气氛下，向4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，7.0g，29.3mmol)、BISPIN(14.9g，58.6mmol)和KOAc(8.6g，87.8mmol)在1,4-二噁烷(100ml)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(2.1g，2.93mmol)，并将RM在100℃下搅拌16h。将混合物用EtOAc(500ml)和水(100ml)稀释，将水相用EtOAc(4x500ml)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的EtOAc(从0％至50％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并并浓缩。将残余物用MTBE(20ml)研磨，将混合物过滤并将固体干燥，产生呈固体的标题化合物2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体50)(1.7g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]9.36(s,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),8.04(s,1H),3.58(s,3H),1.34(s,12H)。

中间体51：2-丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氮气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，30g，0.1mol)、BISPIN(49.2g，0.15mol)和KOAc(24.54g，0.25mol)在1,4-二噁烷(630ml)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(7.32g，0.01mol)，并将RM在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至RT并添加水(100ml)。将水相用EtOAc(3x50ml)萃取并将合并的有机相用盐水(2x50ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体51)(18.6g)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d₃)δ[ppm]9.60(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,0.6Hz,1H),7.81(s,1H),4.15-3.95(m,2H),1.92-1.65(m,2H),1.58-1.32(m,14H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。

中间体52：2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛

步骤1：4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int 52-2)

在氩气气氛下，向(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(Int 52-1，1.240g，5.73mmol)、5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中间体31，1.076g，4.41mmol)和Na₂CO₃(1.401g，13.22mmol)在1,4-二噁烷(30ml)和水(47.5ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(169mg，0.229mmol)，并将RM在100℃下加热2.5h。将混合物冷却至RT并浓缩，将残余物溶解于DCM中，并将混合物通过

过滤，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在庚烷中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int 52-2)(1.3g)。

方法LCMS_MLG7：Rt＝0.79min；[M+H]⁺＝330。

步骤2：(E,Z)-5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(Int 52-3)

在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(4.06g，11.84mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加t-BuOK在THF中的溶液(15.47ml，14.47mmol)(1M)，并将RM在0℃下搅拌30min。滴加4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int 52-2，1.3g，3.95mmol)在THF(20ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌1h，然后在70℃下搅拌80min。将混合物浓缩并将残余物溶解于EtOAc中。将混合物过滤，将滤液用冷水和盐水洗涤并浓缩。将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(275g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物(E,Z)-5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(Int 52-3)(890mg)。

方法LC-MS_MLG2：Rt＝0.98和1.14min；[M+H]⁺＝358。

步骤3：2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中间体52)

向(E,Z)-5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(Int 52-3，890mg，2.365mmol)在丙酮(20ml)中的溶液中添加HCl的水溶液(2M，9.46ml，18.92mmol)，并将RM在65℃下搅拌0.5h。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在庚烷中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中间体52)(426.5mg)。

方法LC-MS_MLG2：Rt＝0.96min；[M+H]⁺＝344。

中间体53：2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，250mg，0.993mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体46，336mg，1.192mmol)和Na₂CO₃(316mg，2.98mmol)在1,4-二噁烷(6.0ml)和水(1.5ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(73mg，0.099mmol)，并将RM在100℃下加热2h。将混合物冷却至RT并通过

过滤并将固体用EtOAc、MeOH和DCM洗涤。将合并的滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体53)(92mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.53；[M+H]⁺＝301。

中间体54：4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，300mg，1.067mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(Int 54-1，300mg，1.293mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二噁烷(8ml)和水(2ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，并将RM在100℃下加热2h。将混合物通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤并将合并的滤液浓缩。将Et₂O添加至残余物中，将混合物过滤并将固体浓缩，产生呈固体的标题化合物4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体54)(269mg)。将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体54)(66mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.87min；[M+H]⁺＝307。

中间体55：4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯甲醛

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，300mg，1.067mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体46，350mg，1.240mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二噁烷(8ml)和水(2ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，并将RM在100℃下加热2h。将混合物经

过滤并将固体用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯甲醛(中间体55)(368mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.91min；[M+H]⁺＝343。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.28(s,1H),9.47(d,J＝0.8Hz,1H),8.77(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.61(dd,J＝5.7,0.9Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),4.05(t,J＝7.4Hz,2H),1.72(m,2H),1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。

中间体56：4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟-6-甲氧基苯甲醛

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，400mg，1.067mmol)、(3-氟-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸(中间体47，277mg，1.174mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二噁烷(6ml)和水(1.5ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(39mg，0.053mmol)，并将RM在100℃下加热16h。将混合物冷却至RT，经

过滤并将固体用1,4-二噁烷洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(中间体56)(266mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.93min；[M+H]⁺＝355。

中间体57：2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛

步骤1：(E,Z)-2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 57-1)

在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(950mg，2.77mmol)在THF(9ml)中的溶液中添加t-BuOK在THF中的溶液(3.7ml，3.70mmol)(1M)，并将RM在0℃下搅拌30min。添加4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中间体33，360mg，0.924mmol)并将RM在RT下搅拌1h，然后在70℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，添加到水中并将水相用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(E,Z)-2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 57-1)(153mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.06/1.09min；[M+H]⁺＝395。

步骤2：2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(Int 57)

向(E,Z)-2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 57-1，153mg，0.326mmol)在丙酮(3ml)中的溶液中添加HCl的水溶液(2M，1.4ml，2.8mmol)，并将RM在65℃下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(中间体57)(104mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.84min；[M+H]⁺＝381。

中间体58：2-丁基-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，300mg，1.067mmol)、3-氟-4-羟基苯基硼酸(Int 58-1，200mg，1.280mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二噁烷(8ml)和水(2ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，并将RM在100℃下加热2h。将混合物通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤并将合并的滤液浓缩。将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-丁基-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体58)(154mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.86min；[M+H]⁺＝313。

中间体59：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：4-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int59-2)

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，300mg，1.067mmol)、4-苄基氧基-3,5-二氟苯基硼酸(Int 59-1，349mg，1.280mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二噁烷(8ml)和水(2ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，并将RM在微波烘箱中在100℃下加热30min。将混合物通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤并将滤液浓缩。将残余物溶解于DCM和水的混合物中，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的EtOAc和MeOH(从0％至100％)的混合物(4:1)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物4-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 59-2)(485mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝1.05min；[M+H]⁺＝421。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体59)

在氩气气氛下，向4-(4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 59-2，480mg，1.016mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加Pd/C(10％，100mg，0.094mmol)，并将RM在氢气气氛下在RT下剧烈地搅拌20h。将混合物通过

过滤，将固体用MeOH洗涤并将滤液浓缩。将EtOAc添加至残余物中并将混合物超声处理5min。将混合物过滤并将固体干燥，产生呈固体的标题化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体59)(219mg)。

方法LCM_MLG9：Rt＝0.69min；[M+H]⁺＝331。

中间体60：4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 60-1)

在氩气气氛下，向叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，156mg，0.55mmol)在DCM(0.5ml)中的悬浮液中添加NaOAc(18.4mg，0.22mmol)、HOAc(12ul，0.20mmol)和2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，66mg，0.20mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液。将RM在RT下搅拌15min，添加固体NaBH(OAc)₃(86mg，0.407mmol)并将RM在RT下搅拌22.5h。添加NaHCO₃的饱和水溶液并将混合物用DCM萃取。将合并的有机相经MgSO₄干燥，并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int I60-1)(107mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.78min；[M+H]⁺＝593。

步骤2：4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体60)

向叔丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 60-1，107mg，0,181mmol)在DCM(1ml)中的溶液中添加TFA(1ml)。将RM在RT下搅拌15min，将混合物浓缩，将残余物溶解于MeOH中并施加到

SCX SPE(2g)筒上。用MeOH洗脱并丢弃滤液后，将氨在MeOH中的溶液(7M)穿过筒并将合并的滤液浓缩，产生呈油状物的标题化合物4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体60)(83mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.35min；[M+H]⁺＝493。

中间体61：4-(4-((4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氩气气氛下，向2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，800mg，2.47mmol)和叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸盐(中间体43，1.288g，2.71mmol)在DCM(27ml)和DMF(9ml)的混合物中的混合物中添加NaOAc(809mg，9.87mmol)、HOAc(635μl，11.10mmol)和NaBH(OAc)₃(1.046g，4.93mmol)，并将RM在RT下搅拌4.5h。添加NaHCO₃的饱和水溶液，将水相用DCM萃取，将有机相用LiBr的水溶液(0.1M)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至20％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并并浓缩。将残余物吸收进DCM(5ml)中，添加TFA(2ml)并将RM在RT下搅拌20min。将混合物浓缩，将残余物溶解于ACN和水的混合物中，吸附在

HM-N上，并通过反相色谱法(在

Gold C18柱上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物4-(4-((4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体61)(680mg)。

方法LCMS_JL2：Rt＝0.53min；[M+H]⁺＝511。

中间体62：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：(E,Z)-5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(Int 62-2)

向甲氧基甲基-三苯基鏻鎓氯化物(6.29g，18.36mmol)在THF(60ml)中的溶液中添加t-BuOK在THF中的溶液(24ml，24.00mmol)(1M)，并将RM在0℃下搅拌30min。添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(Int62-1，1.5g，6.12mmol)并将RM在0℃下搅拌2h并在70℃下搅拌18h。将混合物添加到水中并将水相用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(E,Z)-5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(Int 62-2)(1.57g)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝1.11min；[M+H]⁺＝273和275。

步骤2：2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(Int 62-3)

向5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(Int 62-2，1.564g，5.55mmol)在丙酮(50ml)中的溶液中添加HCl的水溶液(2M，11ml，22.0mmol)，并将RM在65℃下加热2h。将混合物浓缩冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(Int62-3)(1.377g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG1：Rt＝1.08min；[M+H]⁺＝259和261。

步骤3：叔丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-4)

在氩气气氛下，向2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(Int 62-3，1.034g，3.47mmol)和叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，1.185g，4.17mmol)在DMSO(15ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(9ml，4.5mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌5h。添加固体NaBH₃CN(436mg，6.94mmol)并将RM在RT下搅拌4天。将混合物用水稀释，将水相用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物叔丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-4)(515mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.92min；[M+H]⁺＝527和529。

步骤4：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-5)

在氩气气氛下，向叔丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯TFA盐(Int 62-4，515mg，0.713mmol)、BISPIN(271mg，1.069mmol)、dppf(12mg，0.022mmol)和KOAc(210mg，2.138mmol)在1,4-二噁烷(7ml)中的混合物中添加PdCl₂(dppf)(16mg，0.022mmol)，并将RM在90℃下加热20h。将混合物通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤。将滤液用HCl的水溶液(0.1M)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-5)(213mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.03min；[M+H]⁺＝575。

步骤5：叔丁基4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-6)

在氩气气氛下，向4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体48，100mg，0.307mmol)、固体K₂CO₃(127mg，0.919mmol)和叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯TFA盐(Int62-5，138mg，0.200mmol)在ACN(4ml)和水(1ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)(12mg，0.016mmol)，并将RM在100℃下加热1h。将混合物通过

过滤并将固体用ACN洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物叔丁基4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 62-6)(176mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.02min；[M+H]⁺＝678。

步骤6：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体62)

向叔丁基4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯TFA盐(Int 62-6，176mg，0.205mmol)在DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(0.450ml，5.84mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体62)(97mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.64min；[M+H]⁺＝577。

中间体63：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 63-2)

向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体59，110mg，0.333mmol)和固体Cs₂CO₃(219mg，0.666mmol)在DMF(3ml)中的混合物中添加叔丁基4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int63-1，237mg，0.666mmol)，并将RM在100℃下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 63-2)(189mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝1.12min；[M+H]⁺＝514。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体63)

向叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 63-2，185mg，0.324mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.800ml，10.38mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩，产生呈固体的TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体63)(176mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.59min；[M+H]⁺＝414。

中间体64：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基(3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 64-1)

在RT下，向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体59，110mg，0.333mmol)和固体Cs₂CO₃(219mg，0.666mmol)在DMF(3ml)中的混合物中添加叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体42，249mg，0.666mmol)并将RM在100℃下搅拌2h。将混合物添加到水中并将水相用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，产生呈油状物的标题化合物叔丁基(3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 64-1)(239mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG9：Rt＝1.06min；[M+H]⁺＝532。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体64)

向叔丁基(3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 64-1，177mg，0.333mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.80ml，10.38mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐标题化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体64)(436mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.59min；[M+H]⁺＝432。

中间体65：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-3)

在氩气气氛下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(Int65-1，160mg，0.727mmol)、叔丁基(4R,3S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(Int 65-2，160mg，0.730mmol)和PPh₃(229mg，0.872mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加在RT下的DIAD(0.170ml，0.872mmol)，并将RM在RT下搅拌20h。将混合物添加到EtOAc和NaHCO₃的饱和水溶液的混合物，将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int65-3)(102mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝1.56min；[M-Boc+H]⁺＝322。

步骤2：叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 65-4)

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，100mg，0.341mmol)、叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-3，144mg，0.332mmol)和Na₂CO₃(105mg，0.995mmol)在1,4-二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(24mg，0.032mmol)，并将RM在100℃下加热2h。将混合物通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤并将滤液浓缩。将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 65-4)(164mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝1.33min；[M+H]⁺＝496。

步骤3：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 65-5)

向叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 65-4，178mg，0.330mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.750ml，9.73mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮，Int 65-5)(169mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.54min；[M+H]⁺＝396。

步骤4：叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-7)

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(Int 65-5，169mg，0.332mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)和叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(Int 65-6，85mg，0.398mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.6ml，0.420mmol)(0.7M)，并将RM在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(40mg，0.637mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-7)(197mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG2：Rt＝1.09min；[M+H]⁺＝593。

步骤5：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体65)

向叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 65-7，197mg，0.332mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.750ml，9.73mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体65)(245mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.52min；[M+H]⁺＝493。

中间体66：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-3)

在氩气气氛下，向4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Int 66-1，321mg，1.283mmol)、叔丁基(4R,3S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(Int 66-2，300mg，1.368mmol)和PPh₃(404mg，1.540mmol)在THF(4ml)中的溶液中滴加DIAD(0.299ml，1.540mmol)并将RM在RT下搅拌24h。将混合物添加至EtOAc和NaHCO₃的饱和溶液的混合物，将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至30％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-3)(397mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.49min；[M-Boc+H]⁺＝352。

步骤2：叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 66-4)

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，152mg，0.542mmol)、叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-3，334mg，0.451mmol)和Na₂CO₃(144mg，1.354mmol)在1,4-二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(33mg，0.045mmol)。将RM在100℃下加热2h。将混合物通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤，将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 66-4)(284mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.29min；[M-Boc+H]⁺＝526。

步骤3：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 66-5)

向叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 66-4，280mg，0.511mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐标题化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮，Int 66-5)(285mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.54min；[M+H]⁺＝426。

步骤4：叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-7)

向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(Int 66-5，285mg，0.528mmol)、TEA(0.250ml，1.794mmol)和叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(Int 66-6，135mg，0.634mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(1.2ml，0.600mmol)(0.5M)，并将RM在氩气气氛下在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(37mg，0.589mmol)并将RM在RT下搅拌24h。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-7)(329mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.99min；[M+H]⁺＝623。

步骤5：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体66)

向叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 66-7，0.53mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐标题化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体66)(305mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.47min；[M+H]⁺＝523。

中间体67：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-3)

在氩气气氛下，向4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Int 67-1，963mg，3.85mmol)、叔丁基(4R,3S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(Int 67-2，900mg，4.10mmol)和PPh₃(1212mg，4.62mmol)在THF(24ml)中的溶液中添加DIAD(0.900ml，4.63mmol)，并将RM在RT下搅拌2天。将混合物添加到EtOAc和NaHCO₃的饱和水溶液的混合物中，将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-3)(1.02g)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝1.47min；[M-Boc+H]⁺＝352。

步骤2：叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 67-4)

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，172mg，0.612mmol)、叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-3，325mg，0.612mmol)和Na₂CO₃(195mg，1.836mmol)在1,4-二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(45mg，0.061mmol)，并将RM在100℃下加热2h。将混合物通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 67-4)(322mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG5：Rt＝1.12min；[M+H]⁺＝526。

步骤3：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 67-5)

向叔丁基(3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 67-4，280mg，0.511mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮，Int 67-5)(339mg)。

方法LCMS_IJ1：Rt＝0.55min；[M+H]⁺＝426。

步骤4：叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-7)

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(Int 67-5，339mg，0.503mmol)、TEA(0.210ml，1.508mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(Int 67-6，129mg，0.603mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加在RT下的ZnCl₂在THF中的溶液(0.9ml，0.630mmol)(0.7M)，并将RM在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(47mg，0.748mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-7)(313mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_IJ1：Rt＝0.97min；[M+H]⁺＝623。

步骤5：2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体67)

向叔丁基4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 67-7，313mg，0.503mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体67)(381mg)。

方法LCMS_IJ1：Rt＝0.55min；[M+H]⁺＝523。

中间体68：2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-2)

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体58，150mg，0.480mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(Int 68-1，108mg，0.526mmol)和PPh₃(139mg，0.530mmol)在THF(4ml)中的溶液中滴加在RT下的DIAD(0.110ml，0.566mmol)，并将RM在RT下搅拌20h。将混合物浓缩并将残余物溶解于甲苯(4ml)中。在氩气气氛下添加叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(Int 68-1，108mg，0.526mmol)和PPh₃(139mg，0.530mmol)，随后添加DEAD(0.090ml，0.568mmol)，并将RM在RT下搅拌20h。将混合物添加到EtOAc和NaHCO₃的饱和溶液的混合物中，将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-2)(659mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.32min；[M+H]⁺＝496。

步骤2：2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(Int 68-3)

向叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-2，0.093mmol)在DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(0.200ml，2.600mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HPC18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮，Int 68-3)(28mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.61min；[M+H]⁺＝396。

步骤3：叔丁基4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-5)

在RT下，向2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(Int 68-3，170mg，0.322mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)和叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(Int 68-4，89mg，0.419mmol)在MeOH(4ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.500ml，0.350mmol)(0.7M)，并将RM在氩气气氛下在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(35mg，0.557mmol)并将RM在RT下搅拌18h。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-5)(249mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.78min；[M+H]⁺＝611。

步骤4：2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体68)

向叔丁基4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(Int 68-5，0.303mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.700ml，9.09mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐标题化合物2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体68)(243mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.53min；[M+H]⁺＝511。

中间体69：2-丁基-4-(4-(((顺式)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

步骤1：苄基4-(((反式)-4-乙酰氧基环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int69-3)

在0℃下，向(反式)-4-羟基环己基乙酸酯(Int 69-1，1.538g，9.24mmol)在THF(25ml)中的溶液中添加TEA(1.416ml，10.16mmol)，随后滴加三甲基甲硅烷基氯化物(1.239ml，9.70mmol)。将RM在0℃下搅拌1h并在己烷中稀释。将混合物过滤，将固体用己烷洗涤，将滤液浓缩并将残余物溶解于DCM(25ml)中并冷却至-60℃。向搅拌的RM中添加苄基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(Int 69-2，2154mg，9.24mmol)、三乙基硅烷(1.623ml，10.16mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.834ml，4.62mmol)。允许RM加温至0℃并将RM在RT下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释并添加H₃PO₄(1M)的水溶液。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物苄基4-((反式-4-乙酰氧基环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-3)(2.270g)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝1.25min；[M+H]⁺＝376。

步骤2：苄基4-(((反式)-4-羟基环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int69-4)

向苄基4-(((反式)-4-乙酰氧基环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-3，2.270g，5.74mmol)在MeOH(55ml)中的溶液中添加甲醇钠(155mg，2.87mmol)，并将RM在RT下搅拌20h。将混合物用EtOAc和水稀释，将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，产生呈油状物的苄基4-(((反式)-4-羟基环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-4)(1.862g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.94min；[M+H]⁺＝334。

步骤3：苄基4-(((顺式)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-6)

在氩气气氛下，向苄基4-(((反式)-4-羟基环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-4，86mg，0.219mmol)、4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(Int 69-5，59mg，0.263mmol)、PPh₃(62mg，0.236mmol)在THF(3ml)中的溶液中滴加DIAD(0.051ml，0.263mmol)，并将RM在RT下搅拌20h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物苄基4-(((顺式)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int69-6)(91mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.45-7.26(m,5H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.06(s,2H),4.48(m,1H),3.74-3.51(m,4H),3.14(m,2H),1.85-1.55(m,10H),1.37(m,2H),1.27(s,12H)。

步骤4：苄基4-(((顺式)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-7)

在氩气气氛下，向4-(((顺式)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-6，89mg，0.166mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，45mg，0.160mmol)和Na₂CO₃(51mg，0.481mmol)在1,4-二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(12mg，0.016mmol)。将RM在100℃下加热2h。将混合物通过

过滤并将固体用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物苄基4-(((顺式)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-7)(72mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝1.57；[M+H]⁺＝610。

步骤5：2-丁基-4-(4-(((顺式)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体69)

在RT下在氩气气氛下，向苄基4-(((顺式)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(Int 69-7，72mg，0.118mmol)在MeOH(1.5ml)中的溶液中添加Pd/C(10％，10mg，0.009mmol)。用氢替换氩气气氛并将RM在RT下搅拌20h。将混合物通过

过滤，将固体用MeOH洗涤并将滤液浓缩，产生呈固体的标题化合物苄基4-(((顺式)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体69)(73mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.81；[M+H]⁺＝476。

中间体72：3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸

在25℃下，向3-氨基-4-氟苯甲酸(Int 72-1，9.3g，60mmol)在HOAc(40ml)中的溶液中添加丙烯酸(13g，180mmol)和18滴浓H₂SO₄，并将RM在100℃下搅拌5.5h。添加HOAc(60ml)和尿素(18.0g，300.0mmol)并将RM在120℃下搅拌26h。将混合物浓缩，添加冰和水，随后添加浓HCl水溶液(37％)。将混合物过滤，将滤液用固体NaCl饱和并冷却至15℃持续20h。收集固体并干燥，产生第一批产物(5g)。将滤液浓缩，将残余物用水稀释并将所得混合物冷却至15℃持续20h。过滤固体并干燥产生第二批产物(4g)。向合并的产物(9g)中添加HOAc并将混合物超声处理10min。添加MTBE，移出上层相并将此过程再重复一次。将残余物浓缩，添加HOAc和MTBE并将混合物超声处理。添加另外的MTBE，移出上层相并将此过程再重复一次。添加MTBE，将混合物冷却至15℃持续20h并将MTBE相移出。将混合物浓缩，添加HCI的水溶液(0.001M)，将混合物过滤并将固体用HCI的水溶液(0.001M)、ACN洗涤，并干燥，产生呈固体的标题化合物3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸(中间体72)(4.0g)。

方法LCMS A031：Rt＝1.64min；[M+H]⁺＝253。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]13.16(brs,1H),10.54(s,1H),8.02(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.93(m,1H),7.44(dd,J＝9.8,8.9Hz,1H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H)。

中间体73：2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸

步骤1：甲基2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)乙酸酯(Int 73-2)

向叔丁基(4-羟基苯基)氨基甲酸酯(Int 73-1，7g，31.8mmol)在丙酮(75ml)中的溶液中添加固体Cs₂CO₃(11.4g，35mmol)和KI(50mg，0.301mmol)。添加溴乙酸甲酯(3ml，32.6mmol)并将RM在回流下搅拌4h。将混合物冷却至RT，过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并将有机相用NaHCO₃的饱和水溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从10％至25％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物甲基2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)乙酸酯(Int 73-2)(8.83g)。

方法LCMS_PL1：Rt＝0.97min；[M+H]⁺＝282。

步骤2：甲基2-(4-氨基苯氧基)乙酸酯(Int 73-3)

向甲基2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)乙酸酯(Int 73-2，8.83g，31.4mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中添加TFA(30ml)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物溶解于DCM中。将有机相用NaHCO₃的饱和水溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，产生呈油状物的标题化合物甲基2-(4-氨基苯氧基)乙酸酯(Int 73-3)(5.35g)。

方法LCMS_PL1：Rt＝0.37min；[M+H]⁺＝182。

步骤3：3,3′-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸(Int73-4)

在RT下，向甲基2-(4-氨基苯氧基)乙酸酯(Int 73-3，5.347g，25.7mmol)在水(5ml)中的溶液中添加丙烯酸(11ml，160mmol)，并将RM在70℃下搅拌90min。将混合物冷却至RT，吸附在硅胶上并通过硅胶色谱法(用在DCM中的iPrOH(从0％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物3,3′-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸(Int 73-4)(8.24g)。

方法LCMS_PL1：Rt＝0.47min；[M+H]⁺＝326。

步骤4：2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(中间体73)

将3,3′-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)氮烷二基)二丙酸(Int 73-4，8.243g，25.09mmol)和尿素(2.260g，37.6mmol)在HOAc(60ml)中的悬浮液在120℃下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并过滤，将固体用冷水洗涤，产生呈固体的标题化合物2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(中间体73)(4.93g)。

方法LCMS_PL2：Rt＝0.75min；[M+H]⁺＝265。

中间体74：2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸

步骤1：甲基2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸酯(Int 74-2)

向4-甲基-3-硝基苯酚(Int 74-1，6.34g，41.4mmol)在丙酮(140ml)中的溶液中添加固体Cs₂CO₃(20.23g，62.2mmol)。添加溴乙酸甲酯(5.10ml，53.8mmol)并将RM在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，用水稀释并将水相用Et₂O萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至12.5％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物甲基2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸酯(Int 74-2)(1.183g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),4.90(s,2H),3.69(s,3H),2.41(s,3H)。

步骤2：甲基2-(3-氨基-4-甲基苯氧基)乙酸酯(Int 74-3)

在氩气气氛下，向甲基2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸酯(Int 74-2，9.120g，39.6mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中添加Pd/C(10％，421mg，0.396mmol)，并将RM在氢气气氛下在RT下搅拌18h。将混合物通过

过滤，将固体用MeOH洗涤并将滤液浓缩，产生呈固体的标题化合物甲基2-(3-氨基-4-甲基苯氧基)乙酸酯(Int 74-3)(7.411g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_PL1：Rt＝0.70min；[M+H]⁺＝196。

步骤3：3-((5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸(Int74-4)

在RT下，向甲基2-(3-氨基-4-甲基苯氧基)乙酸酯(Int 74-3，7.350g，35.0mmol)在水(10ml)中的混合物中添加丙烯酸(15ml，219mmol)并将RM在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，将残余物吸附在

上并通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至25％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物3-((5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸(Int 74-4,(23.7g)。

方法LCMS_PL1：Rt＝0.76min；[M+H]⁺＝268。

步骤4：2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸(中间体74)

将3-((5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸(Int 74-4，23.7g，35.00mmol)和尿素(3.15g，52.5mmol)在HOAc(60ml)中的混合物在氩气气氛下在120℃下搅拌过夜。添加HCl的水溶液(4M，50ml)并将RM回流45min。将混合物冷却至0℃并过滤。将固体用MTBE洗涤，产生呈固体的标题化合物2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸(中间体74)(4.31g)。

方法LCMS_PL1：Rt＝0.49min；[M+H]⁺＝279。

中间体75：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 75-1)

向叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸盐(中间体43，169mg，0.34mmol)、TEA(150μl，1.076mmol)、2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，109mg，0.372mmol)在MeOH(1.5ml)和DCM(1.5ml)的混合物中的溶液中添加MgSO₄(407mg，3.38mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.725ml，0.51mmol)(0.7M)，并将RM在RT下搅拌24h。添加固体NaBH₃CN(40mg，0.64mmol)并将RM在RT下搅拌24h。将混合物通过

过滤并将固体用DCM洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物叔丁基(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 75-1)(248mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.67min；[M+H]⁺＝550。

步骤2：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体75)

向叔丁基(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯TFA盐(Int 75-1，248mg，0.280mmol)在DCM(2.5ml)中的溶液中添加TFA(650ul，8.44mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体75)(199mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.31min；[M+H]⁺＝450。

实例2.最终化合物的合成

化合物A1：1-(5-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圆底烧瓶中添加1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体29，141mg，0.274mmol)、HOAc(0.014ml，0.248mmol)、NaOAc(64mg，0.780mmol)和DCM(2ml)。将混合物在0℃下搅拌10min，添加4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(中间体9，75mg，0.261mmol)并将混合物在RT下搅拌30min。添加固体NaBH(OAc)₃(111mg，0.552mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。添加另外的固体NaBH(OAc)₃(55mg，0.260mmol)并将RM在RT下搅拌2h。将RM经

过滤，将固体用MeOH洗涤并将合并的滤液蒸发。将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化。将获得的材料通过硅胶色谱法(用在DCM中的DCM和iPrOH混合物(4:1)(含有1％的NH₄OH(从0％至100％))洗脱)再次进行纯化。将获得的材料通过SFC(在ReprospherPEI柱(250x30mm，

5μm)上，用在CO₂中的MeOH(从21％至29％)洗脱)再次进行纯化，产生呈固体的标题化合物(37mg)。

方法L：Rt＝2.97min；[M+H]⁺＝702。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.37(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(s,2H),3.83(m,9H),3.68-3.41(m,11H),3.19(m,2H),2.67(m,4H),2.09(m,5H),1.75(m,4H),1.38(m,4H)。

化合物A2：1-(5-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(72mg，0.189mmol)、4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(中间体10，40mg，0.146mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体29，90mg，0.176mmol)的溶液并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，随后使用SFC(在Reprospher PEI柱(250x30mm，

5μm)上，用在CO₂中的MeOH(从20％至30％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(37mg)。

方法L：Rt＝3.37min；[M+H]⁺＝686。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),7.45-7.31(m,2H),7.18(m,4H),3.99(m,2H),3.89-3.81(m,6H),3.71(m,2H),3.59(t,J＝6.7Hz,2H),3.53(m,3H),3.12(m,6H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.09(s,3H),1.77(m,4H),1.36(m,4H)。

化合物A3：1-(5-(4-((4-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(265mg，0.698mmol)、4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(中间体10，159mg，0.582mmol)、DIPEA(0.250ml，1.431mmol)和DMF(5ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(130mg，0.698mmol)和DIPEA(0.250ml，1.431mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(281mg)。

方法D：Rt＝0.92min；[M+H]⁺＝442。

步骤2：5-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯(281mg，0.579mmol)、TFA(2ml，26.0mmol)和DCM(5ml)。将RM在RT下搅拌1h并浓缩，将残余物在水和ACN的混合物中稀释并冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(266mg)。

方法D：Rt＝0.41min；[M+H]⁺＝342。

步骤3：叔丁基4-((4-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圆底烧瓶中添加5-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮TFA盐(262mg，0.570mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(146mg，0.684mmol)、TEA(0.300ml，2.152mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(1.2ml，0.600mmol)(0.5M)和MeOH(4ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(40mg，0.637mmol)并将RM在RT下搅拌2天。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至7％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(341mg)。

方法D：Rt＝0.71min；[M-tBu+H]⁺＝483。

步骤4：5-(3-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(341mg，0.570mmol)、TFA(2ml，26.0mmol)和DCM(5ml)。将RM在RT下搅拌1h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(372mg)。

方法D：Rt＝0.38min；[M+H]⁺＝439。

步骤5：1-(5-(4-((4-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(121mg，0.318mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，77mg，0.291mmol)、DIPEA(0.150ml，0.859mmol)和DMF(1.5ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加5-(3-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮TFA盐(180mg，0.265mmol)和DIPEA(0.150ml，0.859mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液并将RM在RT下搅拌4天。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，合并含有化合物的级分，经PL-HCO₃ MP SPE筒过滤，并将滤液冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物(147mg)。

方法L：Rt＝2.19min；[M+H]⁺＝685。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.22-7.11(m,4H),3.85(m,6H),3.55(m,9H),3.15(m,4H),2.69(m,2H),2.40-2.07(m,9H),1.75(m,3H),1.15-0.99(m,2H)。

化合物A4：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(56mg，0.147mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，39mg，0.148mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体20，100mg，0.122mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至90％)洗脱)直接进行纯化，将含有化合物的级分合并并通过PL-HCO₃ MP SPE筒过滤。然后将所得材料通过SFC(在Princeton PPU柱(250x30mm，5μm，

)上，用在CO₂中的MeOH(从28％至38％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(84.2mg)。

方法L：Rt＝2.47min；[M+H]⁺＝709。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),4.35(m,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.61(m,5H),2.84(m,4H),2.68(m,2H),2.50(m,2H),2.17(m,4H),1.97(m,2H),1.71(m,5H),1.09(m,2H)。

化合物A5：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向100ml两颈烧瓶中添加2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.48g，5.92mmol)、叔丁基4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.43g，6.51mmol)、PPh₃(1.86g，7.09mmol)和THF(30ml)。滴加DIAD(1.4ml，7.20mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将RM添加到EtOAc和NaHCO₃的饱和水溶液的混合物中，将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(2.23g)。

方法D：Rt＝1.45min；[M+H]⁺＝448。

步骤2：叔丁基4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，190mg，2.05mmol)、叔丁基4-((2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.0g，2.235mmol)、K₂CO₃(850mg，6.15mmol)、ACN(16ml)和水(4ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(124mg，0.167mmol)并将RM在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至RTand通过

过滤，将滤液浓缩并用Et₂O稀释。将所得混合物过滤并将固体干燥，产生呈固体的标题化合物(577mg)。

方法D：Rt＝1.14min；[M+H]⁺＝480。

步骤3：4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(220mg，0.408mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(1ml)。将RM在RT下搅拌1h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(137mg)。

方法D：Rt＝0.54min；[M+H]⁺＝380。

步骤4：叔丁基4-((4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圆底烧瓶中添加4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(134mg，0.250mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(60mg，0.281mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.550ml，0.275mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(17mg，0.271mmol)并将RM在RT下搅拌2天。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(173mg)。

方法D：Rt＝0.78min；[M+H]⁺＝577。

步骤5：4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯TFA盐(162mg，0.232mmol)、TFA(0.5ml，6.49mmol)和DCM(1ml)。将RM在RT下搅拌2h并浓缩，将残余物在ACN和水的混合物中稀释并冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(169mg)。

方法D：Rt＝0.43min；[M+H]⁺＝477。

步骤6：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-((2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(96mg，0.253mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，67mg，0.257mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1.5ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(167mg，0.230mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，随后使用SFC(在Reprospher PEI柱(250x30m，

5μm)上，用CO₂中的MeOH(从24％至32％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(43mg)。

方法L：Rt＝2.62min；[M+H]⁺＝723。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J＝5.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.38(m,2H),3.92-3.73(m,8H),3.59(m,5H),2.87(m,4H),2.68(t,J＝6.5Hz,2H),2.15(d,J＝6.9Hz,2H),1.79(m,8H),1.38-1.20(m,2H),1.06(m,2H)。

化合物A6：1-(5-(4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(71mg，0.187mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，49mg，0.185mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体21，117mg，0.156mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，随后使用SFC(在Reprospher PEI柱(250x30mm，

方法L：Rt＝2.64min；[M+H]⁺＝739。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.41-7.27(m,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,2H),4.38(s,1H),4.03(m,1H),3.82(m,9H),3.60(m,5H),3.05-2.62(m,7H),2.20-1.99(m,4H),1.72(m,7H),1.06(m,2H)。

化合物A7：1-(4-(2-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圆底烧瓶中添加1-(4-(2-氧代-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体30，186mg，0.339mmol)、4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中间体8，117mg，0.339mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.7ml，0.350mmol)(0.5M)和MeOH(2ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(22mg，0.350mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)直接进行纯化，随后使用SFC(在ReprospherPEI柱(250x30mm，

5μm)上，用CO₂中的MeOH(从24％至32％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(56mg)。

方法L：Rt＝0.62min；[M+H]⁺＝702。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.29(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.04(s,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(s,1H),4.80(s,2H),3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.71(m,7H),3.49(s,3H),3.45(m,3H),3.15(m,2H),2.70(m,4H),2.12(m,2H),2.04(s,3H),1.80(m,4H),1.45(m,3H),1.36-1.24(m,1H)。

化合物A8：1-(4-(2-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圆底烧瓶中添加1-(4-(2-氧代-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体30，186mg，0.339mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)、4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(中间体9，97mg，0.339mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.700ml，0.350mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(22mg，0.350mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至90％)洗脱)进行纯化，随后使用SFC(在Reprospher PEI柱(250x30mm，

5μm)上，用在CO₂中的MeOH(从30％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(80mg)。

方法L：Rt＝2.89min；[M+H]⁺＝702。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.23(m,2H),6.88(m,4H),4.81(s,2H),4.08-2.91(m,19H),2.70(m,4H),2.11(m,5H),1.93-1.65(m,4H),1.35(m,4H)。

化合物A9：1-(2-氯-5-(4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向5ml圆底烧瓶中添加HATU(42mg，0.110mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，27mg，0.101mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(1ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体21，68mg，0.092mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌2天。添加固体HATU(42mg，0.110mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，27mg，0.101mmol)并将RM在RT下搅拌3h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(38mg)。

方法L：Rt＝2.90min；[M+H]⁺＝744。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.51(s,1H),9.45-9.41(m,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.39(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.75(m,2H),4.45(s,1H),4.20-3.96(m,1H),3.69(m,13H),3.06(m,2H),2.91-2.67(m,4H),1.82(m,10H),1.11(m,2H)。

化合物A10：1-(2-氯-5-(4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向5ml圆底烧瓶中添加HATU(21mg，0.055mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，14mg，0.052mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体20，32mg，0.046mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)的溶液并将RM在RT下搅拌2天。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(22mg)。

方法L：Rt＝2.60min；[M+H]⁺＝713。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.51(s,1H),9.46(s,1H),8.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.39(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.60(m,3H),3.58(s,3H),3.14-2.77(m,2H),2.70(m,4H),2.27-1.56(m,11H),1.09(m,2H)。

化合物A11：1-(3-(4-((4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向5ml圆底烧瓶中添加HATU(21mg，0.055mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体22，12mg，0.051mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)。将混合物在RT下搅拌30min，添加4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体20，32mg，0.046mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌2天。将混合物通过反相色谱法(在

5μm)上，用在CO₂中的MeOH(从24％至34％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(23.1mg)。

方法D：Rt＝0.57min；[M+H]⁺＝679。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.42(s,1H),9.43(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝1.9Hz,1H),7.21(dt,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.41至4.52(s,1H),4.33(m,1H),3.82(m,2H),3.80(s,3H),3.58至3.66(s,1H),3.58(s,3H),2.99至3.1(m,1H),2.76(m,1H),2.72(m,4H),2.11至2.23(m,4H),1.94(m,2H),1.74至1.86(m,2H),1.60至1.72(m,3H),0.97至1.14(m,2H)。

化合物A12：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(257mg，1.168mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(264mg，1.285mmol)、PPh₃(337mg，1.285mmol)和THF(5ml)。滴加DIAD(0.250ml，1.285mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将RM倾倒进EtOAc和Na₂CO₃的饱和水溶液的混合物中，将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(264mg)。

方法D：Rt＝1.49min；[M-tBu+H]⁺＝348。

步骤2：叔丁基4-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向25ml小瓶中添加叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(264mg，0.511mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，123mg，0.511mmol)、K₂CO₃(212mg，1.532mmol)、ACN(4ml)和水(1ml)。添加固体PdCl₂(dppf)(37mg，0.051mmol)并将RM在100℃下搅拌1.5h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(112mg)。

方法D：Rt＝0.49min；[M+H]⁺＝336。

步骤3：2-甲基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(144mg，0.331mmol)、TFA(0.750ml，9.73mmol)和DCM(4ml)。将RM在RT下搅拌1h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(144mg)。

方法D：Rt＝1.16min；[M+H]⁺＝436。

步骤4：叔丁基4-((4-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圆底烧瓶中添加2-甲基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(112mg，0.247mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(63mg，0.295mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.550ml，0.275mmol)(0.5M)和MeOH(2ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(17mg，0.271mmol)并将RM在RT下搅拌20h。将混合物浓缩并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.76min；[M+H]⁺＝533。

步骤5：2-甲基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.247mmol)、TFA(0.250ml，3.24mmol)和DCM(2ml)。将RM在RT下搅拌1h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HPC18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(172mg)。

方法D：Rt＝0.43min；[M+H]⁺＝433。

步骤6：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(60mg，0.158mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，38mg，0.144mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1.5ml)。将混合物在RT下搅拌30min，添加2-甲基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(90mg，0.129mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌20h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(70mg)。

方法L：Rt＝2.48min；[M-H]⁺＝677。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.44-7.27(m,5H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(m,2H),4.42(m,2H),3.84(s,3H),3.58(m,5H),2.84(m,2H),2.75-2.65(m,4H),2.19(m,4H),2.02-0.98(m,10H)。

化合物A13：1-(2-甲氧基-5-(4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(58mg，0.153mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，37mg，0.140mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮TFA盐(中间体19，100mg，0.126mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(72mg)。

方法L：Rt＝2.62min；[M+H]⁺＝685。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),7.48(s,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.31(m,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.35(m,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.59(t,J＝6.7Hz,2H),3.45(m,5H),3.10-2.72(m,2H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.46-2.25(m,8H),2.13(d,J＝7.0Hz,2H),2.04(m,6H),1.72(m,3H),1.05(m,2H)。

化合物A14：1-(2-氯-5-(4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(58mg，0.153mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，38mg，0.141mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮TFA盐(中间体19，135mg，0.175mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(61mg)。

方法L：Rt＝2.79min；[M+H]⁺＝689。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.50(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.47(s,1H),7.42-7.34(m,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),4.77(m,1H),3.78(s,3H),3.73(m,7H),3.10-2.66(m,5H),2.41(m,8H),2.14(m,2H),2.03(m,6H),1.71(m,3H),1.06(m,2H)。

化合物A15：1-(3-(4-((4-(2-甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(58mg，0.153mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体22，33mg，0.141mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加5-(3-甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮TFA盐(中间体19，100mg，0.126mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(57mg)。

方法L：Rt＝2.60min；[M+H]⁺＝655。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.40(s,1H),7.50-7.36(m,3H),7.36-7.28(m,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),4.44(m,1H),3.80(m,5H),3.69-3.53(m,1H),3.45(m,5H),3.01(m,2H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.40(m,8H),2.14(m,2H),2.04(m,6H),1.73(m,3H),1.06(m,2H)。

化合物A16：1-(3-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加HATU(401mg，1.055mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体22，206mg，0.879mmol)、DIPEA(0.500ml，2.86mmol)和DMF(5ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加固体叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，250mg，0.879mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HPC18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(361mg)。

方法D：Rt＝0.91min；[M+H]⁺＝501。

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(361mg，0.721mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4ml)(4M)、MeOH(2ml)和1,4-二噁烷(4ml)。将RM在RT下搅拌3h，浓缩，将残余物溶解于水和ACN的混合物中并冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(340mg)。

方法D：Rt＝0.39min；[M+H]⁺＝401。

步骤3：1-(3-(4-((1-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圆底烧瓶中添加1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(122mg，0.260mmol)、HOAc(0.013ml，0.225mmol)、NaOAc(27.6mg，0.337mmol)、MeOH(1ml)和DCM(1ml)。将RM在0℃下搅拌10min，添加固体4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中间体8，70mg，0.236mmol)并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH(OAc)₃(100mg，0.473mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。添加MeOH(2ml)，将RM在RT下搅拌2h，浓缩RM，添加DIPEA(0.150ml，0.859mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.500ml，0.250mmol)(0.5M)和MeOH(2ml)并将RM在RT下搅拌过夜。添加固体NaBH₃CN(15mg，0.239mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将RM经

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱进行纯化)，随后使用SFC(在Reprospher PEI柱(250x30mm，

5μm)上，用在CO₂中的MeOH(从25％至35％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(56mg)。

方法L：Rt＝2.61min；[M+H]⁺＝672。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.40(s,1H),7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝2.6,1.3Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(dt,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),4.05(m,4H),3.82(t,J＝6.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.71(m,4H),3.47(m,6H),2.71(m,4H),2.12(m,2H),2.04(s,3H),1.90-1.30(m,8H)。

化合物A17：1-(5-(4-((4-(2-氯-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：4-(3-氯-4-羟基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，400mg，1.673mmol)、(3-氯-4-羟基苯基)硼酸(332mg，1.924mmol)、NaOAc的水溶液(2M，2.510ml，5.02mmol)和DMF(10ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(124mg，0.167mmol)并将RM在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将合并的滤液浓缩并通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(316mg)。

方法D：Rt＝0.70min；[M+H]⁺＝287。

步骤2：叔丁基4-(2-氯-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-(3-氯-4-羟基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(316mg，1.102mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(212mg，1.032mmol)、PPh₃(270mg，1.029mmol)和甲苯(7ml)。滴加DIAD(0.200ml，1.029mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。添加叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(212mg，1.032mmol)、PPh₃(270mg，1.029mmol)和DIAD(0.200ml，1.029mmol)并将RM在RT下搅拌2h。将RM倾倒进EtOAc和NaHCO₃的饱和水溶液的混合物中，将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(286mg)。

方法D：Rt＝1.18min；[M+H]⁺＝470。

步骤3：4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2-氯-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(286mg，0.609mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(4ml)。将RM在RT下搅拌1h并浓缩至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(291mg)。

方法L：Rt＝2.12min；[M+H]⁺＝370。

步骤4：叔丁基4-((4-(2-氯-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圆底烧瓶中添加4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(280mg，0.579mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(148mg，0.694mmol)、TEA(0.250ml，1.794mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(1.250ml，0.625mmol)(0.5M)和MeOH(4ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(39mg，0.621mmol)并将RM在RT下搅拌20h。将混合物浓缩并将含有标题化合物的残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝0.83min；[M+H]⁺＝567。

步骤5：4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(2-氯-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.567mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(4ml)。将RM在RT下搅拌2h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HPC18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(226mg)。

方法D：Rt＝0.53min；[M+H]⁺＝467。

步骤6：1-(5-(4-((4-(2-氯-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(63mg，0.166mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，40mg，0.151mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(96mg，0.138mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(51mg)。

方法L：Rt＝2.84min；[M+H]⁺＝713。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.35(s,1H),9.45(s,1H),8.74(s,1H),7.84(s,1H),7.62-7.13(m,7H),4.51(m,3H),3.68(m,10H),2.71(m,4H),2.37-0.83(m,13H)。

化合物A18：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(2.0g，8.16mmol)、BISPIN(2.5g，7.27mmol)、KOAc(2403mg，24.48mmol)和1,4-二噁烷(30ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(333mg，0.408mmol)并将RM在90℃下搅拌过夜。添加BISPIN(1000mg，3.94mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(333mg，0.408mmol)并将RM在100℃下搅拌4h。将RM冷却至RT，经

过滤，将固体用EtOAc洗涤并将合并的滤液用HCl的水溶液(0.1M)和盐水洗涤。将有机相经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(1.40g)。

方法D：Rt＝1.12min；[M+H]⁺＝293。

步骤2：2,5-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(500mg，1.626mmol)、5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体3，300mg，1.388mmol)、NaOAc的水溶液(2M，2.083ml，4.17mmol)和DMF(10ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(103mg，0.139mmol)并将RM在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤，将合并的滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(440mg)。

方法D：Rt＝0.87min；[M+H]⁺＝302。

步骤3：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向10ml圆底烧瓶中添加1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体28，148mg，0.292mmol)、2,5-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛(90mg，0.266mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.6ml，0.300mmol)(0.5M)和MeOH(2.5ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(20mg，0.318mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)直接进行纯化，随后使用SFC(在Reprospher PEI柱(250x30mm，

5μm)上，用CO₂中的MeOH(从20％至28％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(113mg)。

方法L：Rt＝2.95min；[M+H]⁺＝720。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.52(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.05(s,1H),6.76(s,1H),4.08-3.41(m,18H),2.81-2.69(m,4H),2.16(m,2H),2.04(s,3H),1.85(m,8H),1.49(m,4H)。

化合物A19：1-(2-氯-5-(4-((4-((2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基叔丁基4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体18，232mg，0.462mmol)、TFA(0.5ml，5.49mmol)和DCM(4ml)。将RM在RT下搅拌1h并浓缩至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(255mg)。

方法D：Rt＝0.85min；[M+H]⁺＝378。

步骤2：叔丁基4-((4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向10ml圆底烧瓶中添加4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶TFA盐(255mg，0.462mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(118mg，0.554mmol)、TEA(0.200ml，1.435mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(1ml，0.500mmol)(0.5M)和MeOH(4ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(30mg，0.477mmol)并将RM在RT下搅拌2天。将RM浓缩并将含有标题化合物的残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法D：Rt＝1.04min；[M+H]⁺＝575。

步骤3：4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基叔丁基4-((4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.462mmol)、TFA(1ml，12.98mmol)和DCM(4ml)。将RM在RT下搅拌1h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(284mg)。

方法D：Rt＝0.70min；[M+H]⁺＝475。

步骤4：(4-((1-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(101mg，0.266mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，66mg，0.246mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加4-((2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶TFA盐(157mg，0.221mmol)的溶液、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(100mg)。

方法D：Rt＝0.57min；[M+H]⁺＝643。

步骤5：1-(2-氯-5-(4-((4-((2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氩气气氛下，向10ml圆底烧瓶中添加5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体3，35mg，0.159mmol)、(4-((1-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸TFA盐(100mg，0.137mmol)、Na₂CO₃(43.5mg，0.411mmol)、1,4-二噁烷(2ml)和水(0.5ml)。添加固体PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(10mg，0.014mmol)并将RM在85℃下搅拌1h。将混合物经

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(33mg)。

方法L：Rt＝2.40min；[M+H]⁺＝734。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.51(m,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.55(s,2H),4.45(m,1H),3.78-3.61(m,10H),3.46(s,3H),3.22-2.71(m,7H),2.15(m,2H),2.06(m,6H),1.95-1.56(m,8H),1.34-0.97(m,4H)。

化合物A20：1-(5-(4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

向100ml圆底烧瓶中添加4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3.75g，15.30mmol)、间氯过氧苯甲酸(3.96g，22.95mmol)和DCM(50ml)。将RM在RT下搅拌3h。将混合物倾倒进EtOAc和NaHCO₃的饱和水溶液的混合物，将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物用MeOH(50ml)稀释，添加NaOH的水溶液(1M，15.30ml，15.30mmol)并将RM在RT下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，将有机相用NH₄Cl的饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物用DCM(50ml)稀释，添加咪唑(1.56g，22.95mmol)并将混合物在RT下搅拌15分钟。添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.54g，16.83mmol)，并将悬浮液在RT下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，将有机相用NH₄Cl的饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至5％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(4.49g)。

方法M：Rt＝1.46min；[M+H]⁺＝347、349。

步骤2：叔丁基(2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)二甲基硅烷

向100ml圆底烧瓶中添加(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.59g，4.34mmol)、乙酸钯(II)(49mg，0.218mmol)、(氧基双(2,1-亚苯基))双(二苯基膦)(233mg，0.434mmol)、TEA(2.42ml，17.36mmol)、BISPIN(1.9ml，13.09mmol)和1,4-二噁烷(30ml)并将RM在80℃下搅拌过夜。将混合物用NH₄Cl的饱和水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至30％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(403mg)。

方法M：Rt＝1.43min；[M+H]⁺＝395。

步骤3：4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氩气气氛下，向25ml圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，700mg，0.908mmol)、叔丁基(2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)二甲基硅烷(403mg，1.022mmol)、Na₂CO₃(289mg，2.72mmol)、1,4-二噁烷(6ml)和水(1.5ml)。添加固体PdCl₂(dppf)(34mg，0.046mmol)并将RM在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至RT，通过

过滤，将固体用EtOAc洗涤，将合并的滤液用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(365mg)。

方法M：Rt＝1.23min；[M+H]⁺＝427。

步骤4：4-(4-羟基-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(365mg，0.565mmol)、TEA(0.236ml，1.694mmol)和THF(4ml)。添加TBAF在THF中的溶液(1.129ml，1.129mmol)(1M)，并将RM在RT下搅拌30min。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(258mg)。

方法M：Rt＝0.65min；[M+H]⁺＝313。

步骤5：4-(2,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加4-(4-羟基-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(62mg，0.199mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(48mg，0.234mmol)、PPh₃(62mg，0.236mmol)和THF(2ml)。滴加DIAD(0.046ml，0.238mmol)，并将RM在60℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，将残余物在DCM中(2ml)中稀释，添加TFA(0.400ml，5.19mmol)并将RM在RT下搅拌1h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(53mg)。

方法M：Rt＝0.48min；[M+H]⁺＝396。

步骤6：4-(2,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向10ml圆底烧瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(51mg，0.094mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(23mg，0.108mmol)、TEA(0.050ml，0.359mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.200ml，0.100mmol)(0.5M)和MeOH(1.5ml)。将RM在RT下搅拌7h，添加固体NaBH₃CN(6mg，0.095mmol)并将RM在RT下搅拌20h。将混合物浓缩，添加TFA(0.200ml，2.60mmol)和DCM(1.5ml)，并将RM在RT下搅拌1h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物的对应的TFA盐(50mg)。

方法M：Rt＝0.26min；[M+H]⁺＝493。

步骤7：1-(5-(4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(30mg，0.079mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，20mg，0.076mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(0.5ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加4-(2,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(50mg，0.069mmol)、DIPEA(0.050ml，0.286mmol)和DMF(1ml)的溶液，并将RM在RT下搅拌30分钟。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)直接进行纯化，随后使用SFC(在Waters Viridis 2-EP柱(250x30mm，

5μm)上，用在CO₂中的MeOH(从19％至27％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(26.7mg)。

方法N：Rt＝0.69min；[M+H]⁺＝739。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.35(s,1H),9.45-9.38(m,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),6.99(m,2H),4.46(m,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),3.65(s,3H),3.61(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(s,3H),3.32-3.29(m,6H),3.11(m,2H),2.70(t,J＝6.7Hz,2H),2.42-0.94(m,11H)。

化合物A21：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯

方法H：Rt＝2.11min；[M+H]⁺＝273、275。

步骤2：2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛

向250ml圆底烧瓶中添加5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(2.3g，8.46mmol)、丙酮(40ml)和HCl的水溶液(2M，4ml)。将RM在65℃下搅拌3h并浓缩以给出呈油状物的标题化合物(2.3g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法H：Rt＝2.08min；[M+H]⁺＝259、261。

向250ml圆底烧瓶中添加2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(2.3g，8.88mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，3.26g，10.65mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(12ml，12mmol)(1M)和DMSO(30ml)。将RM在RT下搅拌1h并添加固体NaBH₃CN(1.12g，17.76mmol)。将RM在RT下搅拌16h，将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在BiotageAgela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(2.1g)。

方法A：Rt＝1.39min；[M+H]⁺＝527、529。

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(2.1g，4mmol)、BISPIN(1.32g，5.2mmol)、K₂CO₃(1.38g，10mmol)、1,4-二噁烷(20ml)和PdCl₂(dppf)(146mg，0.2mmol)，并将RM在100℃下搅拌16h。添加水(50ml)，将混合物用EtOAc萃取(2x75ml)，将合并的有机相用盐水(2x30mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(1.1g)。

方法A：Rt＝1.16min；[M+H]⁺＝575。

步骤5：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向250ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.1g，1.9mmol)、5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体3，414mg，1.9mmol)、K₂CO₃(661mg，4.8mmol)、1,4-二噁烷(20ml)、水(4ml)和PdCl₂(dppf)(70mg，0.1mmol)，并将RM在90℃下搅拌16h。添加水(50ml)，将混合物用EtOAc萃取(2x75ml)，将合并的有机相用盐水(2x30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

方法A：Rt＝1.33min；[M+H]⁺＝584。

步骤6：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向250mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.1g，1.89mmol)、甲醇(15ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(6ml)(4M)。将RM在RT下搅拌3h并将溶剂除去，产生呈油状物的标题化合物的盐酸盐，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法A：Rt＝1.06min；[M+H]⁺＝483。

步骤7：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向250ml圆底烧瓶中添加5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(600mg，1.24mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，333mg 1.24mmol)、DIPEA(640mg，4.96mmol)和DMF(10ml)，并将RM在rt下搅拌15min。添加固体HATU(708mg，1.86mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将溶剂除去并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(21.2x250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(150mg)。

方法H：Rt＝1.76min；[M+H]⁺＝736。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.52(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.40(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.50(s,2H),3.98(s,1H),3.77(s,6H),3.64(dd,J＝26.5,20.3Hz,3H),3.44(s,5H),3.31(s,1H),3.17(s,1H),2.74(dd,J＝13.8,7.0Hz,6H),2.34(d,J＝27.6Hz,2H),2.04(s,8H),1.80(s,4H),1.44(s,4H)。

化合物A22：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体3，400mg，1.85mmol)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体7，865mg，2.96mmol)、Na₂CO₃(390mg，3.67mmol)、PdCl₂(dppf)(134mg，0.18mmol)、1,4-二噁烷(10ml)和水(2ml)，并将RM在100℃下搅拌16h。将混合物添加到水(20ml)中，用EtOAc(3x20ml)萃取，将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在EtOAc中的MeOH(从0至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(400mg)。

方法A：Rt＝1.40min；[M+H]⁺＝302。

步骤2：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圆底烧瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(683mg，1.99mmol)、t-BuOK(298mg，2.66mmol)和THF(10ml)。将RM在0℃下搅拌30min，添加固体2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛(200mg，0.66mmol)，并将R M在0℃下搅拌1h并在70℃下搅拌16h。将混合物添加到水(20ml)中，用EtOAc(3x20ml)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤(2x10ml)，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过反相色谱法(在Biotage AgelaC18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(150mg)。

方法H：Rt＝1.79min；[M+H]⁺＝330。

步骤3：2-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙醛

向100ml圆底烧瓶中添加5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.45mmol)、H₂SO₄的水溶液(2M，2ml)和丙酮(4ml)。将RM在65℃下搅拌2h并添加到水(20ml)中。将混合物用EtOAc(2x20 ml)萃取，将合并的有机相用盐水(2x10ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(80mg)。

方法A：Rt＝1.73min；[M+H]⁺＝316。

步骤4：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙醛(80mg，0.25mmol)、1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体27，122mg，0.30mmol)、K₂CO₃(35mg，0.25mmol)、DMSO(6ml)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.33ml，0.33mmol)(1.0M)。将RM在RT下搅拌1h，添加固体NaBH₃CN(24mg，0.38mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(45mg)。

方法H：Rt＝1.67min；[M+H]⁺＝700。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.54-7.18(m,4H),6.49(s,2H),3.95(d,J＝42.2Hz,1H),3.94-3.76(m,5H),3.73-3.61(m,1H),3.58-3.39(m,4H),3.33(s,3H),3.20(d,J＝34.7Hz,2H),2.83-2.64(m,5H),2.54-2.43(m,6H),2.34-2.25(m,2H),2.12-1.93(m,7H),2.00-1.67(m,4H),1.42(d,J＝9.1Hz,3H)。

化合物A23：1-(5-(4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体2，200mg，0.7mmol)、2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，227mg，0.7mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(1ml，1mmol)(1M)和DMSO(5ml)。将RM在RT下搅拌1h，添加固体NaBH₃CN(176mg，2.8mmol)和MeOH(2ml)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物添加到水(50ml)中，将混合物过滤并将固体用水(10ml)洗涤并干燥，产生呈固体的标题化合物(330mg)。

方法H：Rt＝2.10min；[M+H]⁺＝592。

步骤2：4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(330mg，0.56mmol)、DCM(20ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2ml)(4M)。将RM在RT下搅拌1h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(350mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法B：Rt＝1.75min；[M+H]⁺＝492。

步骤3：1-(5-(4-((4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(350mg，0.55mmol)、全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中间体26，236mg，0.55mmol)、DIEA(284mg，2.2mmol)和DMF(4ml)。将RM在RT下搅拌1h，将溶剂除去并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(87mg)。

方法C：Rt＝1.56min；[M+H]⁺＝738。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.34(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝5.7Hz,1H),6.92(s,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.67-3.56(m,8H),3.53(d,J＝4.3Hz,2H),2.68(t,J＝6.5Hz,2H),2.50-2.34(m,12H),2.16(d,J＝7.1Hz,2H),1.80-1.66(m,3H),1.14-1.00(m,2H)。

化合物A24：1-(5-(4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体2，200mg，0.7mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，227mg，0.7mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(1ml，1mmol)(1M)和DMSO(5ml)。将RM在RT下搅拌1h，添加固体NaBH₃CN(176mg，2.8mmol)和MeOH(2ml)，并将RM在RT下搅拌0.5h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(330mg)。

方法H：Rt＝2.10min；[M+H]⁺＝592。

步骤2：4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向25ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(330mg，0.56mmol)、DCM(20ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2ml)(4M)。将RM在RT下搅拌1h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(350mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法A：Rt＝1.08min；[M+H]⁺＝492。

步骤3：1-(5-(4-((4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(350mg，0.55mmol)、全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中间体26，236mg，0.55mmol)、DIEA(284mg，2.2mmol)和DMF(4ml)。将RM在RT下搅拌1h，将溶剂除去并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(110mg)。

方法H：Rt＝1.58min；[M+H]⁺＝738。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.34(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J＝5.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,6H),3.60-3.58(s,5H),3.55(s,2H),2.68(t,J＝6.1Hz,2H),2.49-2.18(m,12H),2.10(d,J＝7.6Hz,2H),1.76-1.60(m,3H),1.07-0.99(m,2H)。

化合物A25：1-(4-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50mL圆底烧瓶中添加1-(4-(2-氧代-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体30，100mg，0.2mmol)、2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中间体14，81mg，0.24mmol)、K₂CO₃(56mg，0.4mmol)和DMSO(2ml)，并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH₃CN(51mg，0.8mmol)和MeOH(0.5ml)，并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过色谱法(在Biotage Agela C18柱(40g，球形的20-35μm，

)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从10％至90％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(25mg)。

方法G：Rt＝1.62min；[M+H]⁺＝753。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),6.70(s,2H),4.82(s,2H),3.88-3.78(m,7H),3.74-3.64(m,4H),3.59(s,3H),3.49-3.40(m,2H),3.26-3.17(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.94-2.65(m,6H),2.42-2.25(m,3H),1.94-1.74(m,4H),1.51-1.30(m,6H)。

化合物A26：3-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，500mg，1.54mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，438mg，1.54mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(2.31ml，2.31mmol)(1M)和DMSO(5ml)。将RM在RT下搅拌3h，添加NaBH₃CN(145mg，2.3mmol)和MeOH(1ml)固体并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(600mg)。

方法A：Rt＝1.18min；[M+H]⁺592。

步骤2：4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向250ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(600mg，1.01mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10ml)(4M)、MeOH(5ml)和1,4-二噁烷(15ml)。将RM在RT下搅拌6h并浓缩，产生呈固体的标题化合物，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法A：Rt＝0.32min；[M+H]⁺429。

步骤3：3-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.01mmol)、全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中间体26，912mg，2.12mmol)、TEA(1070mg，10.6mmol)、和DMF(10ml)。将RM在RT下搅拌3h，将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(800mg)。

方法H：Rt＝1.57min；[M+H]⁺738。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.34(s,1H),9.41(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.41-7.31(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.94(s,1H),3.84(s,4H),3.75(s,3H),3.71(s,2H),3.64(s,3H),3.62-3.43(m,8H),3.34-3.21(m,3H),2.80(s,2H),2.68(t,J＝6.2Hz,2H),2.42-2.06(m,2H),1.86(s,4H),1.48(d,J＝45.4Hz,4H)。

化合物A27：(E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：甲基(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯

向100ml圆底烧瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.5g，5.13mmol)和THF(10ml)。在0℃下分批添加固体NaH(在矿物油中的60％分散体，820mg，20.54mmol)，并将RM在RT下搅拌30min，再次冷却至0℃，并滴加甲基2-(二甲氧基磷酰基)乙酸酯(2.8g，15.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。将RM在RT下搅拌16h，冷却至0℃并用NH₄Cl的饱和水溶液(20ml)淬灭。将混合物用EA萃取(2x50ml)，将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(1.5g)。

方法E：Rt＝2.112min；[M+H]⁺＝349。

步骤2：甲基(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸酯

在氩气气氛下，向100ml圆底烧瓶中添加甲基(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸酯(200mg，0.57mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，137mg，0.57mmol)、Na₂CO₃(183mg，1.72mmol)、1,4-二噁烷(15ml)、水(3ml)和PdCl₂(dppf)(21mg，0.03mmol)。将RM在80℃下搅拌16h，添加到EtOAc(200ml)中，将有机相用盐水洗涤(2x20ml)，过滤，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从30％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(200mg)。

方法G：Rt＝1.742min；[M+H]⁺＝381。

步骤3：(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸

向100ml圆底烧瓶中添加甲基(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸酯(100mg，0.26mmol)、LiOH*H₂O(33mg，0.78mmol)、水(1ml)、THF(3ml)和MeOH(1ml)并将RM在60℃下搅拌1h。将混合物浓缩，添加水(2ml)，并通过添加HCl的水溶液(1M，1.0ml)将混合物的pH调节至4。将混合物过滤，将固体用水(3ml)洗涤并干燥，产生呈固体的标题化合物(95mg)。

方法G：Rt＝1.258min；[M+H]⁺＝367。

步骤4：(E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在RT下，向50ml圆底烧瓶中添加(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸(50mg，0.14mmol)、1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体29，64mg，0.14mmol)、DIPEA(55mg，0.42mmol)和DMF(3ml)。将RM在RT下搅拌10min，添加固体HATU(65mg，0.17mmol)并在RT下继续搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridgeC18柱(21.2x250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从10％至90％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(60mg)。

方法G：Rt＝1.63min；[M+H]⁺＝779。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.35(s,1H),9.41(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),7.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.53(s,1H),7.41-7.31(m,3H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),4.00(s,3H),3.84(d,J＝6.0Hz,6H),3.78-3.73(m,2H),3.72(s,3H),3.61-3.57(m,5H),3.44(s,2H),3.26-3.18(m,3H),2.72-2.62(m,2H),1.85(s,4H),1.45(s,4H)。

化合物A28：1-(2-氯-5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙醛(中间体13，180mg，0.51mmol)、1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体28，243mg，0.56mmol)、K₂CO₃(140mg，2.04mmol)和DMSO(2ml)。将RM在RT下搅拌10min，添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.66ml，0.66mmol)(1M)，并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH₃CN(129mg，2.04mmol)和MeOH(0.5ml)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(116mg)。

方法G：Rt＝1.73min；[M+H]⁺＝771。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.51(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.40(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.69(s,2H),4.05-3.89(m,1H),3.80(s,6H),3.77-3.66(m,2H),3.65-3.56(m,4H),3.54-3.37(m,2H),3.29-3.09(m,2H),2.82-2.63(m,4H),2.62-2.55(m,2H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),2.07-1.91(m,2H),1.90-1.67(m,4H),1.64-1.51(m,2H),1.51-1.32(m,4H)。

化合物A29：1-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，1g，3.09mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，877mg，3.09mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(4ml，4mmol)(1M)和DMSO(6ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加固体NaBH₃CN(799mg，12.36mmol)和MeOH(1ml)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液添加到水(15ml)中，将水相用EtOAc(4x20ml)萃取，并将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(780mg)。

方法G：Rt＝2.02min；[M+H]⁺＝593。

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.25mmol)、DCM(4ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2ml)(4M)。将RM在RT下搅拌1h并将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(160mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法G：Rt＝1.68min；[M+H]⁺＝493。

步骤3：1-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(160mg，0.25mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(中间体23，62mg，0.25mmol)、DMF(2ml)、DIEA(161mg，1.25mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)。将RM在RT下搅拌1h，将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至67％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(121mg)。

方法G：Rt＝1.63min；[M+H]⁺＝723。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.38(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.91(s,1H),4.09-3.87(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.76-3.67(m,4H),3.63(s,3H),3.61-3.42(m,8H),3.29-3.11(m,2H),2.89-2.63(m,4H),2.30-2.06(m,5H),1.96-1.66(m,4H),1.57-1.35(m,4H)。

化合物A30：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体28，170mg，0.36mmol)、2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，126mg，0.39mmol)、K₂CO₃(108mg，0.78mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.51ml，0.51mmol)(1M)和DMSO(2ml)。将RM在RT下搅拌0.5h，添加固体NaBH₃CN(98mg，1.56mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物添加到水(20ml)中并过滤。将固体用水洗涤(2x10ml)，干燥并通过硅胶色谱法(用在含有0.1％TEA的DCM中的MeOH(从5％至15％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(45mg)。

方法G：Rt＝1.65min；[M+H]⁺372。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.52(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.92(s,1H),4.08-3.90(m,1H),3.80-3.69(m,5H),3.68-3.61(m,4H),3.57(s,3H),3.53-3.44(m,4H),3.28-3.10(m,2H),2.83-2.67(m,4H),2.17(t,J＝10.7Hz,2H),1.99-1.68(m,4H),1.58-1.36(m,4H)。

化合物A31：(E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸酯

向100ml圆底烧瓶中添加甲基2-(二甲氧基磷酰基)乙酸酯(168mg，0.93mmol)、NaH(在矿物油中的60％分散体，50mg，1.23mmol)和THF(20ml)。将RM在RT下搅拌10min，添加固体2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，200mg，0.617mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液添加到水(10ml)中，将混合物用EtOAc萃取(4x50ml)，并将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从10％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(201mg)。

方法J：Rt＝1.30min；[M+H]⁺＝381。

步骤2：(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸

向100ml圆底烧瓶中添加甲基(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸酯(190mg，0.5mmol)、MeOH(10ml)和THF(10ml)。在25℃下经5min滴加NaOH(120mg，3mmol)在水(10ml)中的溶液，并将RM在25℃下搅拌2h。添加冷水(100ml)并通过添加HCl的水溶液(3M)将混合物的pH调节至4-5。将混合物过滤并将固体用冷水洗涤，产生呈固体的标题化合物(145mg)。

方法J：Rt＝0.82min；[M+H]⁺＝366。

步骤3：(E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加(E)-3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙烯酸(120mg，0.328mmol)、1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体29，153mg，0.328mmol)、DMF(4ml)、DIEA(211mg，1.64mmol)和HATU(137mg，0.361mmol)。将RM在25℃下搅拌3h，将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至60％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(78mg)。

方法H：Rt＝1.6min；[M+H]⁺＝779。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.35(s,1H),9.45(s,1H),8.73(d,J＝5.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝15.7,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝5.7,1H),7.44-7.39(m,1H),7.38(d,J＝3.8,1H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,2H),3.91(s,8H),3.84(s,4H),3.74(s,3H),3.63-3.58(m,5H),3.34(s,1H),3.23(s,3H),2.69(d,J＝5.9Hz,2H),1.83(s,4H),1.44(s,4H)。

化合物A32：1-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向250ml圆底烧瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中间体14，50mg，0.15mmol)、1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体29，100mg，0.16mmol)、K₂CO₃(40mg，0.29mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.19ml，0.19mmol)(1M)和DMSO(2ml)。将RM在RT下搅拌3h，添加固体NaBH₃CN(75mg，1.2mmol)和MeOH(1ml)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(28mg)。

方法H：Rt＝1.64min；[M+H]⁺＝753。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.6,0.6Hz,1H),6.69(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,6H),3.74-3.63(m,2H),3.62-3.56(m,5H),3.48-3.40(m,1H),3.25-3.17(m,2H),2.83-2.63(m,6H),2.74-2.28(m,3H),2.11(t,J＝8.1Hz,2H),1.87-1.71(m,4H),1.49-1.36(m,4H)。

化合物A33：1-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，572mg，2mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(中间体23，500mg，2mmol)、HATU(836mg，2.2mmol)、DIEA(774mg，6mmol)和DMF(10ml)。将RM在RT下搅拌3h，将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(920mg)。

方法J：Rt＝1.25min；[M+H]⁺＝537。

步骤2：1-(2-甲基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(900mg，1.75mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10ml)(4M)和MeOH(20ml)。将RM在RT下搅拌4h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(751mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法E：Rt＝1.13min；[M+H]⁺＝415。

步骤3：1-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加1-(2-甲基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(140mg，0.31mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，100mg，0.31mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.47ml，0.47mmol)(1M)和DMSO(3ml)。将RM在RT下搅拌1h，然后添加固体NaBH₃CN(78mg，1.24mmol)并在RT下继续搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在BiotageAgela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(54mg)。

方法G：Rt＝1.62min；[M+H]⁺＝723。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.38(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.72(s,2H),3.96(d,J＝22.2Hz,1H),3.80(s,7H),3.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.60(s,3H),3.57-3.45(m,4H),3.38(s,1H),3.18(s,2H),2.84-2.64(m,4H),2.21(s,3H),2.14(t,J＝9.7Hz,2H),1.74(s,4H),1.37(d,J＝9.6Hz,4H)。

化合物A34：1-(5-(4-(2-(4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：1-苄基-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)哌啶

向500ml圆底烧瓶中添加1-苄基哌啶-4-醇(5g，26.2mmol)和THF(150ml)并将溶液冷却至0℃。分批添加固体NaH(在矿物油中的60％分散体，1.6g，39.3mmol)，将RM在RT下搅拌30min并再次冷却至0℃。添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(6.6g，34mmol)并将RM在RT下搅拌16h。添加水(300ml)并将混合物用EtOAc萃取(3x150ml)，将合并的有机相浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物(1.2g)。

方法J：Rt＝1.43min；[M+H]⁺＝308。

步骤2：2-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)乙醛

向100ml圆底烧瓶中添加1-苄基-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)哌啶(900mg，2.93mmol)、THF(20ml)和HCl在水中的水溶液(10ml，30mmol)(3M)。将RM在25℃下搅拌4h，用EtOAc萃取(3x30ml)，并将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从5％至15％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物(580mg)。

方法J：Rt＝1.02min；[M+H]⁺＝252。

步骤3：叔丁基4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯

向50mL圆底烧瓶中添加2-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)乙醛(550mg，2.2mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(614mg，3.3mmol)、DMSO(10ml)和ZnCl₂在THF中的溶液(3.3ml，3.3mmol)(1M)。将RM在RT下搅拌30min，添加固体NaBH₃CN(1.10g，17.6mmol)和MeOH(2ml)。将RM在RT下搅拌16h，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(40g，球形的20-35μm，

)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从10％至70％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物(180mg)。

方法J：Rt＝1.48min；[M+H]⁺＝404。

步骤4：叔丁基4-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯

向100ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(180mg，0.45mmol)、Pd/C(10％，60mg)和甲醇(20ml)。将RM在H₂气氛(1巴)下在RT下搅拌2h，将混合物过滤并将滤液蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物(110mg)。

方法F：Rt＝1.61min；[M+H]+＝314。

步骤5：叔丁基4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯

向100ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(110mg，0.35mmol)、全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中间体26，151mg 0.35mmol)、DIPEA(135mg，1.05mmol)和DMF(4ml)，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(21.2x250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至50％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(135mg)。

方法G：Rt＝1.64min；[M+H]⁺＝560。

步骤6：1-(2-甲氧基-5-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(135mg，0.24mmol)、甲醇(10ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5ml)(4M)。将RM在RT下搅拌3h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的氢氯化物盐(110mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

方法E：Rt＝1.08min；[M+H]⁺＝460。

步骤7：1-(5-(4-(2-(4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加1-(2-甲氧基-5-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(110mg，0.22mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，72mg，0.22mmol)、K₂CO₃(61mg，0.44mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.29ml，0.29mmol)(1M)和DMSO(3ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加固体NaBH₃CN(111mg，1.76mmol)和甲醇(1ml)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(21.2x250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从10％至90％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(34mg)。

方法G：Rt＝1.59min；[M+H]⁺＝768。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.7,1H),7.87(s,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),3.82(d,J＝20.5Hz,9H),3.59(d,J＝8.8Hz,5H),3.53(d,J＝16.3Hz,5H),3.25(d,J＝39.7Hz,3H),2.66(d,J＝20.2Hz,2H),2.40(d,J＝32.5Hz,11H),1.83(s,2H),1.42(s,2H)。

化合物A35：1-(4-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50mL圆底烧瓶中添加1-(4-(2-氧代-2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体30，350mg，0.75mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，269mg，0.83mmol)、K₂CO₃(311mg，2.25mmol)、DMSO(5ml)，并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH₃CN(142mg，2.25mmol)和MeOH(0.5ml)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(40g，球形的20-35μm，

)上，用在NH₄HCO₃(的水溶液0.1％)中的ACN(从10％至90％)洗脱)进行纯化产生呈固体的标题化合物(25mg)。

方法H：Rt＝1.541min；[M+H]⁺＝739。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.72(s,2H),4.81(s,2H),3.89-3.77(m,7H),3.71-3.62(m,4H),3.59(s,3H),3.52(s,2H),3.41-3.36(m,1H),3.20(t,J＝10.1Hz,1H),3.07(t,J＝6.7Hz,1H),2.76-2.65(m,4H),2.14(t,J＝10.2Hz,2H),1.86-1.70(m,4H),1.46-1.22(m,4H)。

化合物A36：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

方法I：Rt＝1.65min；[M+Na]⁺＝523。

方法J：Rt＝0.76min；[M+H]⁺＝401。

步骤3：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，150mg，0.46mmol)、1-(3-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(200mg，0.46mmol)、TEA(0.07ml，0.5mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.567ml，0.567mmol)(1M)和DMSO(3ml)。将RM在室温下搅拌3h，添加固体NaBH₃CN(145mg，2.3mmol)和MeOH(2ml)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(21.2x250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(60mg)。

方法G：Rt＝1.57min；[M+H]⁺＝709。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.43(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝6Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.4-7.35(m,3H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,2H),3.98(br,1H),3.83-3.79(m,8H),3.67(br,1H),3.59(br,3H),3.51(br,3H),3.38(br,1H),3.21-3.15(m,2H),2.72(m,4H),2.13(m,2H),1.84-1.74(s,4H),1.37(br,4H)。

化合物A37：1-(5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：甲基(E)-3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)丙烯酸酯

方法G：Rt＝2.06min；[M+H]⁺＝301。

方法G：Rt＝2.15min；[M+H]⁺＝349。

方法G：Rt＝2.12min；[M+H]⁺＝351。

步骤4：(4-(3-羟基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸

方法G：Rt＝1.97min；[M+H]⁺＝241。

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加(4-(3-羟基丙基)-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(650mg，2.71mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，647mg，2.71mmol)、Na₂CO₃(720mg，6.77mmol)、PdCl₂(dppf)(99mg，0.14mmol)、1,4-二噁烷(15ml)和水(3ml)。将RM在80℃下搅拌16h，过滤，将固体用EtOAc洗涤(200ml)，将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩，产生呈固体的标题化合物(650mg)。

方法G：Rt＝1.64min；[M+H]⁺＝355。

方法G：Rt＝1.73min；[M+H]⁺＝353。

步骤7：1-(5-(4-((1-(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体29，240mg，0.51mmol)、K₂CO₃(85mg，0.62mmol)和DMSO(4ml)。将RM在RT下搅拌10min，添加3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)丙醛(270mg，0.77mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(1.3ml)(1M)，并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH₃CN(263mg，4.11mmol)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物过滤，将固体用EtOAc洗涤，将合并的滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(70mg)。

方法G：Rt＝1.70min；[M+H]⁺＝767。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,6H),3.73-3.63(m,2H),3.62-3.57(m,5H),3.42(s,2H),3.20(t,J＝9.8Hz,2H),2.74-2.64(m,4H),2.62-2.56(m,2H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),2.05-1.94(m,2H),1.78(s,4H),1.63-1.53(m,2H),1.41(d,J＝9.5Hz,4H)。

化合物A38：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中间体14，100mg，0.29mmol)、1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体28，120mg，0.27mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.38ml，0.38mmol)(1M)和DMSO(2ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加固体NaBH₃CN(73mg，1.16mmol)和MeOH(1ml)并将RM在RT下搅拌16h，浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃(10mM)的水溶液中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(30mg)。

方法G：Rt＝1.67min；[M+H]⁺＝757。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.51(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(d,J＝5.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.2,2.0Hz 1H),6.69(s,2H),4.10-3.90(m,1H),3.80(s,8H),3.77-3.67(m,4H),3.55-3.40(m,2H),3.28-3.10(m,3H),2.83-2.69(m,5H),2.38-2.29(m,2H),2.17-1.99(m,2H),1.90-1.72(m,4H),1.51-1.36(m,4H)。

化合物A39：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100ml圆底烧瓶中添加1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体28，200mg，0.42mmol)、TEA(0.065ml，0.47mmol)和DMSO(5ml)。将RM在RT下搅拌10min，添加2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中间体15，144mg，0.42mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.636ml，0.636mmol)(1M)，并将RM在RT下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(135mg，2.14mmol)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(34mg)。

方法G：Rt＝1.64min；[M+H]⁺＝757。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.24(s,1H),9.39(s,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.57(br,1H),7.41(d,J＝6.4Hz,1H),7.01(m,2H),6.87(s,1H),3.97(br,1H),3.74-3.66(m,6H),3.64-3.56(m,8H),3.47-3.45(br,2H),3.27-3.15(br,2H),2.78-2.72(br,6H),2.14(br,2H),1.83-1.73(br,4H),1.45-1.43(br,4H)。

化合物A40：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向250ml圆底烧瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中间体14，170mg，0.5mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，143mg，0.5mmol)、K₂CO₃(138mg，1mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.65ml，0.65mmol)(1M)和DMSO(3ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加固体NaBH₃CN(126mg，2mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(100mg)。

方法G：Rt＝2.10min；[M+H]⁺＝607。

步骤2：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.165mmol)、DCM(8ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4ml)(4M)。将RM在RT下搅拌1h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(100mg)，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法E：Rt＝1.95min；[M+H]⁺＝507。

步骤3：1-(3-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(100mg，0.16mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体22，37mg，0.16mmol)、DIEA(103mg，0.8mmol)和DMF(2ml)。将RM在RT下搅拌5min，添加固体HATU(72mg，0.19mmol)并将RM在RT下搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(38mg)。

方法G：Rt＝1.62min；[M+H]⁺＝723。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.42(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J＝5.7Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.08-3.90(m,1H),3.87-3.76(m,8H),3.74-3.64(m,1H),3.59(s,3H),3.55-3.38(m,3H),3.27-3.10(m,2H),2.86-2.68(m,6H),2.40-2.28(m,2H),2.11(t,J＝10.3Hz,2H),1.90-1.69(m,4H),1.50-1.33(m,4H)。

化合物A41：1-(5-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向100ml圆底烧瓶中添加1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体29，100mg，0.17mmol)、DMSO(4ml)、MeOH(1ml)、2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(中间体15，56mg，0.17mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.26ml，0.26mmol)(1M)。将RM在RT下搅拌2h，添加固体NaBH₃CN(55mg，0.88mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至80％)洗脱)直接进行纯化，产生呈固体的标题化合物(15mg)。

方法A：Rt＝1.13min；[M+H]⁺＝753。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.39(s,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(br,1H),7.16(d,J＝6.4Hz,1H),7.02-7.01(m,2H),6.87(s,1H),3.84(br,4H),3.74-3.68(m,5H),3.62-3.56(m,10H),3.46-3.44(br,1H),3.3(br,1H),3.23-3.19(m,2H),2.80-2.76(br,4H),2.15-2.11(m,2H),1.83-1.81(br,4H),1.45-1.41(br,4H)。

化合物A42：1-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，150mg，0.46mmol)、1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体29，237mg，0.51mmol)、K₂CO₃(191mg，1.38mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.51ml，0.51mmol)(1M)和DMSO(3ml)。将RM在RT下搅拌3h，添加固体NaBH₃CN(58mg，0.92mmol)和HOAc(28mg，0.46mmol)并将RM在50℃下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(21.2x250mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(80mg)。

方法A：Rt＝1.16min；[M+H]⁺＝739。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.34(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),3.82(d,J＝8.6Hz,10H),3.71-3.49(m,9H),3.40(s,1H),3.19(t,J＝9.9Hz,2H),2.84-2.62(m,4H),2.15(s,2H),1.77(s,4H),1.39(s,4H)。

化合物B1：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：5-溴-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圆底烧瓶中添加5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(500mg，2.67mmol)和DMF(15ml)并将混合物冷却至0℃。少量批次添加固体NaH(在矿物油中的60％分散体，160mg，6.67mmol)并在0℃下继续搅拌1h。滴加碘丙烷(591mg，3.48mmol)，并将RM在RT下搅拌3h，添加到EtOAc(250ml)中，将有机相用水(2x250ml)和盐水(250mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(450mg)。

方法H：Rt＝1.75min；[M+H]⁺＝230、232。

步骤2：2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛

向100ml圆底烧瓶中添加5-溴-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(450mg，2.4mmol)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体7，1.06g，3.61mmol)、K₂CO₃(828mg，6mmol)、1,4-二噁烷(10ml)和PdCl₂(dppf)(175mg，0.24mmol)。将RM在N₂气氛下在100℃下搅拌16h，添加到水(50ml)中并用EtOAc(150ml)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(600mg)。

方法H：Rt＝1.69min；[M+H]⁺＝316。

步骤3：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圆底烧瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(1.95g，5.7mmol)、t-BuOK(853mg，7.6mmol)和THF(15ml)。将RM在0℃下搅拌30min并添加2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛(600mg，1.9mmol)。将RM在0℃下搅拌1h，然后在70℃下搅拌16h。将混合物添加到水(100ml)中，用EtOAc萃取(2x100ml)，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(1.3g)。

方法H：Rt＝1.93min；[M+H]⁺＝344。

步骤4：2-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙醛

向50ml圆底烧瓶中添加5-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(1.3g，3.79mmol)、丙酮(10ml)和H₂SO₄的水溶液(2M，6ml)。将RM在65℃下搅拌3h，添加到水(50ml)中，用EtOAc(150ml)萃取，将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(900mg)。

方法A：Rt＝1.63min；[M+H]⁺＝330。

步骤5：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向25ml圆底烧瓶中添加2-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙醛(250mg，0.76mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，260mg，0.92mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.99ml，0.99mmol)(1M)和DMSO(5ml)。将RM在RT下搅拌1h，添加固体NaBH₃CN(96mg，1.52mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物添加到水(50ml)中，用EtOAc(150ml)萃取，将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.TFA(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(170mg)。

方法A：Rt＝1.35min；[M+H]⁺＝597。

步骤6：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向25mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(50mg，0.08mmol)、HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1ml)(4M)、DCM(2ml)和MeOH(0.5ml)。将RM在RT下搅拌5h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(50mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法A：Rt＝1.11min；[M+H]⁺＝497。

步骤7：1-(2-氯-5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3-甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(50mg，0.12mmol)、全氟苯基4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯(中间体38，52mg，0.12mmol)、DIEA(52mg，0.40mmol)和DMF(3ml)。将RM在RT下搅拌6h，将溶剂除去并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(30mg)。

方法H：Rt＝1.90min；[M+H]⁺＝748。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.77(s,2H),3.94-3.90(m,2H),3.84(s,6H),3.67(dd,J＝49.9,16.1Hz,4H),3.46(s,2H),3.27-3.11(m,2H),2.74(dd,J＝14.1,7.0Hz,6H),2.36(s,4H),2.09(s,3H),1.85-1.68(m,6H),1.43(s,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物B2：1-(2-氯-5-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-(1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中间体31，204mg，0.36mmol)、叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体34，67mg，0.27mmol)、PdCl₂(dppf)(6mg，0.0068mmol)、K₂CO₃(75mg，0.55mmol)、1,4-二噁烷(16ml)和水(4ml)。将RM在100℃下搅拌18h。将混合物冷却至RT，浓缩并添加到水(60ml)中。将混合物用EtOAc萃取(3x20ml)，将合并的有机相浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物(62mg)。

方法E：Rt＝1.64min；[M+H]⁺＝612。

步骤2：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(62mg，0.10mmol)、DCM(2ml)、MeOH(0.5ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2ml)(4M)。将RM在RT下搅拌6h并浓缩至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(60mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法E：Rt＝1.43min；[M+H]⁺＝512。

步骤3：1-(2-氯-5-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向25ml圆底烧瓶中添加4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，33mg，0.12mmol)、HATU(46mg，0.12mmol)和DMF(4ml)。将RM在RT下搅拌10min，添加DIEA(134μL，0.12mmol)和5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(60mg，0.10mmol)。将RM在RT下搅拌1h，除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC(在Xtimate C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(16mg)。

方法E：Rt＝1.48min；[M+H]⁺＝763。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(brs,1H),7.45(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.50(s,2H),3.97(m,1H),3.85(t,J＝7.5Hz,2H),3.77(m,1H),3.77(s,6H),3.70(m,1H),3.62(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.27-3.15(m,2H),2.76-2.64(m,6H),2.29(m,2H),2.08(m,2H),2.04(s,6H),1.79(s,4H),1.65(m,2H),1.43(m,4H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物B3：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中间体33，329mg，0.9mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，384mg，1.35mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(1.5ml，1.5mmol)(1M)和DMSO(5ml)。将RM在RT下搅拌1h，添加固体NaBH₃CN(227mg，3.6mmol)和MeOH(0.5ml)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(154mg)。

方法H：Rt＝2.45min；[M+H]⁺＝635。

步骤2：2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(154mg，0.24mmol)、DCM(5ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2ml)(4M)。将RM在RT下搅拌1h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(144mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法H：Rt＝1.27min；[M+H]⁺＝535。

步骤3：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加2-丁基-4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(144mg，0.27mmol)、全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中间体26，116mg，0.27mmol)、DMF(4ml)和DIPEA(139mg，1.1mmol)。将RM在RT下搅拌1h，将溶剂除去并将残余物通过制备型HPLC(在XtimateC18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(49mg)。

方法H：Rt＝1.83min；[M+H]⁺＝781。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),9.41(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.77-7.68(M,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝5.5Hz,1H),6.92(s,1H),4.09-3.96(m,2H),3.95-3.35(m,17H),3.32-3.11(m,4H),2.89-2.59(m,3H),2.20-2.12(m,1H),1.96-1.74(m,4H),1.73-1.68(m,2H),1.60-1.23(m,6H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物B4：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：2-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

向250ml圆底烧瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(2.06g，6mmol)、t-BuOK(897mg，8mmol)和THF(50ml)。将RM在0℃下搅拌30min，添加固体2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体7，584mg，2mmol)并将RM在0℃下搅拌5h。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(310mg)。

方法H：Rt＝2.179min；[M+H]⁺＝321。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加2-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(310mg，0.97mmol)、Na₂CO₃(256mg，2.46mmol)、1,4-二噁烷(4ml)、水(1ml)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，226mg，0.81mmol)和PdCl₂(dppf)(29mg，0.04mmol)。将RM在100℃下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(270mg)。

方法H：Rt＝2.005min；[M+H]⁺＝395。

步骤3：2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛

向50ml圆底烧瓶中添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(270mg，0.68mmol)、丙酮(10ml)和HCl的水溶液(2M，2ml)。将RM在65℃下搅拌5h并浓缩，产生呈油状物的标题化合物的对应的盐酸盐(200mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法H：Rt＝1.981min；[M+H]⁺＝381。

步骤4：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体28，180mg，0.38mmol)、DMSO(5ml)和DIPEA(148mg，1.14mmol)。将RM在RT下搅拌12min，添加固体2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(200mg，0.56mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.57ml，0.57mmol)(1M)并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH₃CN(96mg，1.52mmol)并在RT下继续搅拌30min。添加MeOH(5ml)并将RM在RT下搅拌2h。将混合物过滤，将滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(45mg)。

方法H：Rt＝2.131min；[M+H]⁺＝799。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.517(s，1H),9.440(s，1H),8.712(d,J＝5Hz,1H),7.819(s,1H),7.641(d,J＝8Hz,1H),7.579-7.552(m,2H),7.407(d,J＝8Hz,1H),6.696(s,2H),4.053-3.953(m,3H),3.810-3.436(m,11H),3.262-3.183(m,2H),2.759-2.697(m,6H),2.361-2.332(m,2H),2.160-2.067(m,2H),1.826-1.687(m,6H),1.452-1.310(m,6H),0.929(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物B5：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体16，390mg，0.9mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，252mg，0.9mmol)、Na₂CO₃(238mg，2.25mmol)、ACN(12ml)、水(3ml)和PdCl₂(dppf)(66mg，0.09mmol)。将RM在100℃下搅拌2h，将溶剂除去并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(470mg)。

方法E：Rt＝1.86min；[M+H]⁺＝508。

步骤2：2-丁基-4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(470mg，0.927mmol)、DCM(6ml)、MeOH(1ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3ml)(4M)。将RM在RT下搅拌1h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(450mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法E：Rt＝1.31min；[M+H]⁺＝408。

步骤3：叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向50ml圆底烧瓶中添加2-丁基-4-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(400mg，0.824mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(193mg，0.906mmol)、K₂CO₃(277mg，1.648mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(1.07ml，1.07mmol)(1M)和DMSO(4ml)。将RM在RT下搅拌30min，添加固体NaBH₃CN(207mg，3.29mmol)和MeOH(1ml)并将RM在RT下搅拌2h。将混合物添加到水(10ml)中，用EtOAc萃取(3x20ml)，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(275mg)。

方法G：Rt＝2.28min；[M+H]⁺＝605。

向50ml圆底烧瓶中添加叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(275mg，0.455mmol)、DCM(4ml)、MeOH(1ml)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2ml)(4M)。将RM在RT下搅拌1h并蒸发至干燥，产生呈固体的标题化合物的对应的盐酸盐(300mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法E：Rt＝1.29min；[M+H]⁺＝505。

步骤5：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加2-丁基-4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(174mg，0.26mmol)、全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中间体26，112mg，0.26mmol)、DIEA(168mg，1.3mmol)和DMF(3ml)。将RM在RT下搅拌2h，将溶剂除去并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(122mg)。

方法G：Rt＝1.82min；[M+H]⁺＝751。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),9.43(s,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J＝5.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.9Hz1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,1.7Hz 1H),4.39-4.28(m,2H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.77(m,6H),3.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.30-3.35(m,2H),2.95-3.15(m,1H),2.70-2.67(m,4H),2.19-2.13(m,4H),1.98-1.91(m,2H),1.85-1.60(m,7H),1.40-1.29(m,2H),1.13-1.00(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物B6：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(80mg，0.210mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，52mg，0.194mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将混合物在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(3-甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体35，135mg，0.175mmol)和DIPEA(0.100ml，0.573mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(88mg)。

方法L：Rt＝3.32min；[M+H]⁺＝755。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.42(s,1H),8.69(m,1H),7.87-7.28(m,5H),7.18-6.80(m,3H),4.65-3.47(m,11H),3.15-2.60(m,6H),2.31-1.52(m,12H),1.33(m,2H),1.16-1.00(m,2H),0.91(m,3H)。

化合物B7：1-(5-(4-((4-((4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(47mg，0.124mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，30mg，0.113mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(0.5ml)。将混合物在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体36，87mg，0.103mmol)和DIPEA(0.100ml，0.573mmol)在DMF(1ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(52mg)。

方法L：Rt＝3.65min；[M+H]⁺＝795。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.45(s,1H),8.73(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(s,2H),4.05(t,J＝7.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.82(s,6H),3.77(d,J＝6.4Hz,2H),3.62(t,J＝6.7Hz,2H),2.87(m,4H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.17(d,J＝6.9Hz,2H),1.81(m,11H),1.46-1.02(m,7H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物B8：1-(5-(4-((4-((4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(47mg，0.124mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，31mg，0.115mmol)、DIPEA(0.054ml，0.309mmol)和DMF(1ml)。将混合物在RT下搅拌30min，添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体36，87mg，0.103mmol)和DIPEA(0.054ml，0.309mmol)在DMF(1ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(58mg)。

方法L：Rt＝3.77min；[M+H]⁺＝799。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.46(s,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(m,2H),7.41(m,1H),6.76(s,2H),4.47(m,1H),4.05(t,J＝7.4Hz,2H),3.82(s,6H),3.77(m,3H),3.72-3.54(m,2H),3.07(m,1H),2.87(m,2H),2.82-2.72(m,3H),2.16(m,2H),1.96-1.60(m,8H),1.43-1.05(m,7H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物B9：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(60mg，0.158mmol)、4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，40mg，0.149mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1ml)。将混合物在RT下搅拌30min，添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体37，122mg，0.128mmol)和DIPEA(0.100ml，0.573mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的ACN(从2％至10％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(66mg)。

方法L：Rt＝2.89min；[M+H]⁺＝786。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.46(s,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(m,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(s,2H),4.47(m,1H),4.06(m,3H),3.83(m,7H),3.72-3.52(m,3H),3.18-2.96(m,1H),2.90-2.66(m,4H),2.13(m,4H),1.95-1.59(m,9H),1.36(m,2H),1.20-1.03(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物B10：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向50ml圆底烧瓶中添加HATU(68mg，0.179mmol)、3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，45mg，0.170mmol)、DIPEA(0.100ml，0.573mmol)和DMF(1.5ml)。将混合物在RT下搅拌30min，添加2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体37，122mg，0.147mmol)和DIPEA(0.100ml，0.573mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将溶剂除去并将残余物通过反相色谱法(在

方法L：Rt＝2.78min；[M-H]⁺＝779。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.46(s,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,2H),4.41(m,1H),4.05(m,4H),3.85(m,8H),3.62(t,J＝6.7Hz,2H),2.73(m,6H),2.13(m,5H),1.95-1.58(m,9H),1.37(m,2H),1.08(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物C1的合成：(1-((1-(2-(4-(1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向250mL圆底烧瓶中添加1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体40，1.6g，3.71mmol)、2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，1.2g，3.71mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(5.6mL，5.6mmol)(1M)、和DMSO(25mL)，并将所得混合物在RT下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(303mg，4.82mmol)和MeOH(5mL)并在RT下继续搅拌48h。添加MeOH(200mL)并将RM过滤，将滤液浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的5％至80％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物(802mg)。

LC-MS方法C：Rt＝1.73min；[M+H]⁺＝740。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.15(s,1H),9.40(d,J＝0.6Hz,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.58(dd,J＝6.7,1.8Hz,1H),7.27(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J＝5.6,0.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(s,3H),3.63(s,3H),3.57(s,3H),3.50(d,J＝1.4Hz,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,4H),2.74-2.72(m,4H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.54-2.51(m,2H),2.16-2.09(m,4H),1.82-1.74(m,4H),1.51-1.31(m,4H)。

化合物C2的合成：(1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)

步骤1：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C2-1)

向25mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，250mg，0.88mmol)、2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体11，285mg，0.88mmol)、DMSO(5mL)、和ZnCl₂在THF中的溶液(1.76mL，1.76mmol)(1M)，并将所得混合物在RT下搅拌1h。添加固体NaBH₃CN(450mg，7mmol)，并在RT下继续搅拌16h。将RM添加到盐水(50mL)中并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的0％至10％MeOH洗脱)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物2-1(300mg)。

LC-MS方法E：Rt＝1.471min；[M+H]⁺＝593。

步骤2：4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(C2-2)

向25mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C2-1，150mg，0.25mmol)、DCM(3mL)、MeOH(1mL)、和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)(4M)，并将所得混合物在RT下搅拌3h。将RM蒸发至干燥以提供呈黄色固体的标题化合物的盐酸盐(133mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

LC-MS方法E：Rt＝1.152min；[M+H]⁺＝493。

步骤3：1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物C2)

向25mL圆底烧瓶中添加2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，71mg，0.25mmol)、4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(C2-2，133mg，0.25mmol)、DMSO(3mL)、和K₂CO₃(42mg，0.3mmol)，并将RM在RT下搅拌10min。然后添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.63mL)(1.0M)并在RT下继续搅拌30min。添加固体NaBH₃CN(125mg，2mmol)并将RM在RT下搅拌16h并浓缩。将粗制残余物通过进行纯化反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.1％)中的5％至95％ACN洗脱)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(化合物C2，38mg)。

LC-MS方法G：Rt＝1.562min；[M+H]⁺＝740。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.16(s,1H),9.44(s 1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J＝5.8Hz,2H),7.27(d,J＝5.8Hz,1H),6.72(s,2H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.98(t,J＝6Hz,4Hz,2Hz),3.80(s,6H),3.60(s,3H),3.51(s,2H),3.41-3.33(m,4H),2.72(s,4H),2.58-2.50(m,4H),2.11(m,4H),1.72(s,4H),1.37-1.30(m,4H)。

化合物C3的合成：(1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)

步骤1：4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(C3-1)

向冷却至0℃的100mL圆底烧瓶中含有(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(648mg，2mmol)和THF(15mL)并添加固体t-BuOK(900mg，8mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌30min。分批添加固体2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，648mg，2mmol)并在70℃下继续搅拌16h。将混合物浓缩然后添加到水(50mL)中。将水相用EtOAc萃取(3x50mL)并将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的0％至35％EtOAc洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物C3-1(1.3g)。

LC-MS方法G：Rt＝1.82min；[M+H]⁺＝353。

步骤2：2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(C3-2)

向50mL圆底烧瓶中添加4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(C3-1，1.05g，3mmol)和丙酮(30mL)，并将所得混合物在RT下搅拌5min。添加HCl的水溶液(2M，4mL)并在60℃下继续搅拌4h。将溶剂除去，并将粗制残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的5％至95％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物C3-2(520mg)。

LC-MS方法B：Rt＝1.36min；[M+H]⁺＝339。

步骤3：1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物C3)

向25mL圆底烧瓶中添加1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体40，43mg，0.1mmol)、2-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(C3-2，53mg，0.15mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.15mL，0.15mmol)(1M)、和DMSO(1mL)，并将RM在RT下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(13mg，0.2mmol)和MeOH(0.3mL)并将RM在30℃下搅拌16h。将溶剂除去，并将粗制残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)中的5％至80％ACN洗脱)进行纯化，以提供呈固体的标题化合物化合物C3(27mg)。

LC-MS方法C：Rt＝1.67min；[M/2+H]⁺＝377.8。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.16(s,1H),9.40(s,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J＝6.7,1.6Hz,1H),7.27(d,J＝5.5Hz,1H),7.03(s,1H),7.01(d,J＝5.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.62(s,3H),3.57(s,3H),3.46-3.36(m,4H),3.33-3.30(m,2H),2.92-2.67(m,6H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.53-2.50(m,2H),2.12(t,J＝9.4Hz,4H),1.87-1.71(m,4H),1.43-1.34(m,4H)。

化合物C4的合成：(1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)

步骤1：5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(C4-2)

向250mL圆底烧瓶中添加(甲氧基甲基)三苯基鏻鎓氯化物(21g，61.5mmol)、t-BuOK(9.2g，82mmol)、和THF(100mL)，并将所得混合物在0℃下搅拌30min。添加4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(C4-1，5g，20.5mmol)并在0℃下继续搅拌1h然后在70℃下搅拌16h。将RM添加到水(100mL)中并用EtOAc(200mL)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的0％至100％EtOAc洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物C4-2(3g)。

LC-MS方法H：Rt＝2.11min；[M+H]⁺＝273。

步骤2：2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(C4-3)

向250mL圆底烧瓶中添加5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(C4-2，3g，11.03mmol)、丙酮(40mL)、和H₂SO₄的水溶液(2M，24mL)并将所得混合物在65℃下搅拌3h。将RM添加到水(50mL)中并用EtOAc(150mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将含有标题化合物C4-3的所得黄色油状物(3.3g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。

LC-MS方法H：Rt＝2.05min；[M+H]⁺＝261。

步骤3：叔丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-4)

向250mL圆底烧瓶中添加2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(C4-3，3.3g，12.7mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，4.33g，15.2mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(16.5mL，16.5mmol)(1M)和DMSO(40mL)，并将所得混合物在RT下搅拌1h。添加固体NaBH₃CN(1.6g，25.4mmol)，并在RT下继续搅拌16h。将RM添加到水(50mL)中并用EtOAc(150mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗制残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.TFA(0.1％)中的5％至95％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物(2.3g)。

LC-MS方法A：Rt＝1.39min；[M+H]⁺＝527。

步骤4：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-5)

向100mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-4，2.3g，4mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octa甲基-2,2’-bi(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(BISPIN)(1.32g，5.2mmol)、K₂CO₃(1.38g，10mmol)、1,4-二噁烷(20mL)和PdCl₂(dppf)(146mg，0.2mmol)，并将所得混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌16h。将RM添加到水(50mL)中并用EtOAc(150mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗制残余物通过反相色谱法(在Biotage Agela C18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.TFA(0.1％)中的5％至95％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物C4-5(1.5g)。

LC-MS方法A：Rt＝1.46min；[M+H]⁺575。

步骤5：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-6)

向250mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-5，100mg，0.42mmol)、4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，288mg，0.5mmol)、Na₂CO₃(134mg，1.26mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、水(1mL)和PdCl₂(dppf)(30mg，0.04mmol)，并将所得混合物在N₂气氛下、在100℃下搅拌4h。添加水(50mL)，将RM用EtOAc(150mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗制残余物通过反相色谱法(在Biotage AgelaC18柱(120g，球形的20-35μm，

)上，用在aq.TFA(0.1％)中的5％至95％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物C4-6(120mg)。

LC-MS方法A：Rt＝1.25min；[M+H]⁺＝607。

步骤6：4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(C4-7)

向25mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(C4-6，120mg，0.20mmol))，HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)(4M)、DCM(4mL)、和MeOH(1mL)，并将所得混合物在RT下搅拌3h。将溶剂除去并将获得的含有标题化合物C4-7的盐酸盐的固体(120mg)不经进一步纯化直接用于下一步骤。

LC-MS方法H：Rt＝0.99min；[M+H]⁺＝507。

步骤7：1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物C4)

向250mL圆底烧瓶中添加4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐(C4-7，120mg，0.24mmol)、2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，76mg0.29mmol)、ZnCl₂在THF中的溶液(0.48mL，0.48mmol)(1M)、和DMSO(3mL)，并将所得RM在RT下搅拌1h。添加固体NaBH₃CN(30mg，0.48mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将溶剂除去并将粗制残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在aq.NH₄HCO₃(0.01M)5％至95％ACN洗脱)进行纯化以提供呈固体的标题化合物化合物C4(11mg)。

LC-MS方法H：Rt＝1.59min；[M+H]⁺＝754。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.17(s,1H),9.43(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.63-7.48(m,2H),7.27(d,J＝6.4Hz,1H),6.71(d,J＝20.3Hz,2H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.80(s,6H),3.59(s,3H),3.43-3.37(m,4H),2.80-2.69(m,6H),2.65-2.51(m,4H),2.36-2.29(m,2H),2.16-2.04(m,4H),1.77(t,J＝13.2Hz,4H),1.44-1.32(m,4H)。

化合物D1：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中间体33，100mg，0.272mmol)和1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体40，127.6mg，0.272mmol)在DMSO(1ml)中的溶液中添加DIEA(38.80mg，0.30mmol)和ZnCl₂在THF的溶液(0.545ml，0.545mmol)(1M)，并将RM在25℃下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(51.45mg，0.818mmol)并将RM在25℃下搅拌12h。将混合物添加到MeOH(10ml)中并过滤，将滤液浓缩，添加NH₄Cl的饱和水溶液(20mL)。将水相用EtOAc萃取(2x20ml)，将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过反相色谱法(在Phenomenex Synergi C18柱(25x150mm，10μm)，用在HCOOH的水溶液中(0.225％)的ACN(从10％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D1)(26.91mg)。

方法LCMS WX4：Rt＝0.953min；[M+H]⁺＝782.6。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.15(s,1H),9.41(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(s,2H),7.73(s,1H),7.58(dd,J＝1.8,6.8Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝5.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.21(t,J＝6.8Hz,1H),4.27(s,2H),4.00(t,J＝6.8Hz,3H),3.75(s,3H),3.64(s,3H),3.52(s,3H),2.75(d,J＝3.6Hz,3H),2.69-2.67(m,1H),2.35-2.33(m,1H),2.15(dt,J＝2.4,6.8Hz,6H),1.85-1.71(m,7H),1.52-1.34(m,7H),0.93(t,J＝7.2Hz,4H)。

化合物D2：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D2)

向25ml圆底烧瓶中添加4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(中间体41，100mg，0.272mmol)、1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体40，127.6mg，0.272mmol)、DMSO(1mL)、DIEA(38.80mg，0.053mL，0.30mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.54mL，0.54mmol)(1M)，并将RM在25℃下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(51.45mg，0.818mmol)并继续搅拌12h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在PhenomenexGemini-NX C18柱(75x30mmx3μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中ACN(从18％至28％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在WatersXBridge柱(150x25mm，5μm)上，用在NaHCO₃的水溶液(10mM)中的ACN(从12％至42％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D2)(15mg)。

方法LCMS WX2：Rt＝0.709min；[M+H]⁺＝782.4。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d₃)δ[ppm]9.67-9.59(m,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.23(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.20(s,1H),6.48(s,2H),6.08(t,J＝6.8Hz,1H),4.37(s,2H),4.01-3.94(m,4H),3.77(s,7H),3.70-3.49(m,5H),3.42-3.27(m,2H),2.95-2.81(m,2H),2.78-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,5H),2.13(t,J＝9.6Hz,3H),1.79-1.70(m,6H),1.42-1.32(m,3H),1.21-1.15(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物D3：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(中间体57，200mg，0.526mmol)和1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体40，246mg，0.526mmol)在DMSO(5ml)中的溶液中添加DIEA(74mg，0.579mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(1.1ml，1.1mmol)(1M)，并将RM在25℃下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(99mg，1.578mmol)并将RM在25℃下搅拌14h。将混合物添加到水(20ml)中，将水相用DCM萃取(3x30ml)，将合并的有机相浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.01M)中的ACN(从10％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D3)(22.01mg)。

方法LCMS WX4：Rt＝0.950min；[M+H]⁺＝796.8。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.14(s,1H),9.44(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(t,J＝6.4Hz,2H),7.27(d,J＝6.0Hz,1H),6.69(s,2H),6.20(t,J＝6.4Hz,1H),4.27(s,2H),4.01(td,J＝6.4,18.8Hz,4H),3.81(s,6H),3.41(t,J＝6.6Hz,3H),3.29-3.26(m,3H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),2.88-2.65(m,6H),2.45-2.30(m,2H),2.22-2.00(m,5H),1.85-1.66(m,6H),1.52-1.26(m,6H),0.99-0.87(m,3H)。

化合物D4：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(D4-1)

在0℃下，向氯(甲氧基甲基)三苯基磷烷(375mg，1.09mmol)在THF(4ml)中的溶液中添加t-BuOK(146mg，1.31mmol)在THF(4ml)中的溶液。将RM在0℃下搅拌0.5h并在0℃下添加4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(中间体41，400mg，1.09mmol)在THF(4ml)中的溶液。除去冷却浴并将RM在70℃下搅拌15.5h。将混合物添加到水(20ml)中，将水相用DCM萃取(3x20ml)，将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在

Silica Flash柱(80g)上，用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(D4-1)(500mg)。

方法LCMS WX2：Rt＝0.916min；[M+H]⁺＝395.2。

步骤2：2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(D4-2)

向2-丁基-4-(3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(D4-1，500mg，0.76mmol)在THF(3.5ml)中的溶液中添加HCl的水溶液(2M，0.5ml，1mmol)，并将RM在25℃下搅拌2h。将混合物添加到水(10ml)中，将水相用EtOAc萃取(3x20ml)，将合并的有机相浓缩，产生呈固体HCl盐的标题化合物2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(D4-2)(300mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS WX4：Rt＝0.835min；[M+H]⁺＝381.2。

步骤3：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D4)

向25ml圆底烧瓶中添加2-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛HCl(D4-2，150mg，0.394mmol)、1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体40，170mg，0.394mmol)、DMSO(5ml)、DIEA(56mg，0.433mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.8ml，0.8mmol)(1M)，并将RM在25℃下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(74mg，1.182mmol)并将RM在25℃下搅拌14h。将混合物添加到水(20ml)中，将水相用DCM萃取(3x30ml)，将合并的有机相浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.01M)中的ACN(从10％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物D4)(30.04mg)。

方法LCMS WX2：Rt＝0.731min；[M+H]⁺＝796.8。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.14(s,1H),9.44(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(t,J＝6.6Hz,2H),7.27(d,J＝6.0Hz,1H),6.69(s,2H),6.20(t,J＝6.6Hz,1H),4.27(s,2H),4.01(td,J＝6.6,18.6Hz,4H),3.81(s,6H),3.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.29-3.26(m,3H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),2.88-2.65(m,6H),2.45-2.30(m,2H),2.22-2.00(m,6H),1.85-1.66(m,6H),1.52-1.26(m,6H),0.99-0.87(m,3H)。

化合物E1：1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：2,5-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E1-2)

在氩气气氛下，向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体50，250mg，0.577mmol)、4-溴-2,5-二氟苯甲醛(E1-1，153mg，0.692mmol)和Na₂CO₃(183mg，1.730mmol)在1,4-二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)(21mg，0.029mmol)，并将RM在100℃下加热2h。将混合物冷却至RT并经

过滤。将滤液在EtOAc与水之间分配并将水相用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物在MTBE中研磨。将混合物过滤并将固体干燥，产生呈固体的标题化合物2,5-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E1-2)(206mg)，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法LCMS_PL1：Rt＝0.74min；[M+H]⁺＝301。

步骤2：1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E1)

将NaOAc(27mg，0.317mmol)和1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA盐(中间体40，73mg，0.111mmol)在DCM(2ml)中的混合物超声处理并在RT下搅拌2min。添加DMF(1ml)并将RM在RT下搅拌2min。添加HOAc(0.020ml，0.343mmol)并将RM在RT下搅拌10min。添加2,5-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E1-2，46mg，0.146mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。添加固体NaBH(OAc)₃(46mg，0.217mmol)并将RM在RT下搅拌三天。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(1％至100％)洗脱)进行纯化，随后使用SFC(在Reprospher PEI柱(100x50mm，

3μm)上，用在超临界CO₂中的MeOH(从44％至52％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(1％至100％)洗脱)，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(2,5-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E1)(4mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.42min；[M+H]⁺＝716。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.15(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.59(m,1H),7.33(m,3H),7.19(m,1H),6.21(m,1H),4.27(s,2H),3.99(m,1H),3.58(m,4H),3.42(m,6H),2.73(m,4H),2.58(m,4H),2.27-2.01(m,4H),1.77(m,4H),1.43(m,4H)。

化合物E2：1-((1-(2-((3R,4R)-4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氩气气氛下，向2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，100mg，0.190mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中添加4-(4-((4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体61，100mg，0.135mmol)、DCM(1.5ml)、TEA(94μl，0.677mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(325μl，0.162mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌3h。添加NaBH₃CN在THF中的溶液(176μl，0.176mmol)(1M)并将RM在RT下搅拌20.5h。将混合物用水、ACN和几滴TFA淬灭，吸附在

HM-N上，并通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从4.8％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分经PL-HCO₃ MP SPE筒过滤，并将合并的滤液浓缩。将残余物吸收进MeOH中，并通过制备型HPLC(在Waters^TM X-Bridge^TM C18 OBD^TM柱(100x30mm，5μm)上，用在NH₄OH的水溶液(7.3mM)中的ACN(从15％至85％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-((3R,4R)-4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E2)(16mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt＝0.82min；[M+H]⁺＝758。

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ[ppm]10.15(s,1H),9.40(d,J＝0.9Hz,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J＝5.6,0.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.36-4.22(m,3H),4.04-3.96(m,2H),3.74(s,3H),3.63(s,3H),3.57(s,3H),3.54-3.48(m,3H),3.48-3.43(m,1H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.12-3.05(m,1H),2.80-2.68(m,3H),2.65-2.58(m,2H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.23-2.07(m,4H),1.93-1.79(m,3H),1.55-1.43(m,2H),1.38-1.28(m,1H)。

化合物E3：1-(5-(4-(((顺式)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，34mg，0.129mmol)在DMF(0.5ml)中的混合物中添加DIEA(0.050ml，0.286mmol)和HATU(54mg，0.142mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(4-(((顺式)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体69，73mg，0.118mmol)和DIEA(0.050ml，0.286mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-(((顺式)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E3)(22mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt＝4.80min；[M+H]⁺＝722。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(d,J＝0.8Hz,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.43-7.34(m,5H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),4.51(m,1H),4.03(t,J＝7.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.74-3.57(m,5H),3.27-3.21(m,2H),2.68(m,2H),1.83(m,4H),1.75-1.61(m,9H),1.45(m,2H),1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E5：1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E5-1)

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体22，296mg，1.264mmol)在DCM(8.5ml)中的溶液中添加HATU(521mg，1.370mmol)，并将RM在氮气气氛下搅拌3min。添加叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸盐(中间体43，500mg，1.054mmol)，随后添加DIEA(0.920ml，5.270mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物添加到水(3ml)和NaHCO₃的饱和水溶液(3ml)的混合物中并在RT下搅拌5min。将有机相用NaHCO₃的饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在庚烷中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E5-1)(777mg)。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-酸性：Rt＝0.90min；[M+H]⁺＝519。

步骤2：1-(3-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-2)

在氮气气氛下，向叔丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E5-1，777mg，1.504mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷(9.36ml)中的溶液(4M)，并将RM在RT下搅拌1.5h。将混合物浓缩，产生呈固体的盐酸盐的标题化合物1-(3-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-2)(717mg)，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-酸性：Rt＝0.43min；[M+H]⁺＝419。

步骤3：1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-溴苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-4)

向1-溴-4-(溴甲基)苯(E5-3，123mg，0.491mmol)在ACN(3.6ml)中的溶液中添加1-(3-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(E5-2，180mg，0.396mmol)和DIEA(1.04ml，5.94mmol)。将RM在氮气气氛下在52℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的DCM/MeOH/约30％aq.NH₄OH(67:33:0.01)的混合物(从0％至30％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-溴苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-4)(190mg)。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746-酸性：Rt＝0.67min；[M+H]⁺＝587和589。

步骤4：1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E5)

在氮气气氛下，向3,4-二甲基-1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体49，35.2mg，0.121mmol)、1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-溴苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E5-4，64.6mg，0.110mmol)和固体Na₂CO₃(35mg，0.330mmol)在1,4-二噁烷(1.1ml)和水(0.275ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(19.8mg，0.024mmol)，并将RM在微波烘箱中在100℃下加热65min。将混合物用DCM(2ml)和水(2ml)稀释，将水相用DCM萃取，并将合并的有机相浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18 OBD柱(50x30mm，5μm)上，用在NH₄OH的水溶液(5mM)中的ACN(从25％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E5)(9.8mg)。

方法LCMS-ACQ-QDA#KAB0746：Rt＝0.98min；[M+H]⁺＝672。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.41(s,1H),7.47-7.38(m,3H),7.37-7.29(m,3H),7.28-7.19(m,3H),4.50-4.27(m,1H),4.06-3.90(m,1H),3.89-3.79(m,4H),3.79-3.72(m,1H),3.60-3.44(m,4H),3.18(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.71(t,2H),2.69-2.63(m,1H),2.22-1.72(m,12H),1.71-1.59(m,2H),1.56-1.33(m,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E6：1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(E6-2)

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体63，85mg，0.162mmol)、TEA(0.100ml，0.717mmol)和叔丁基4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸酯(E6-1，47mg，0.207mmol)在MeOH(2ml)中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.300ml，0.210mmol)(0.7M)，并将RM在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(18mg，0.286mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(E6-2)(126mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.84min；[M+H]⁺＝625。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E6-3)

向叔丁基4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(E6-2，101mg，0.161mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中添加TFA(0.350ml，4.54mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E6-3)(94mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.56min；[M+H]⁺＝525。

步骤3：1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E6)

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，38mg，0.144mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加DIEA(0.070ml，0.401mmol)和HATU(59mg，0.155mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E6-3，94mg，0.119mmol)和DIEA(0.070ml，0.401mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并并浓缩，溶解于DMSO中，并通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E6)(46mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.67min；[M+H]⁺＝772。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(d,J＝0.8Hz,1H),8.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(dd,J＝5.7,0.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.32(m,3H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),4.39(m,1H),4.21(m,1H),4.02(t,J＝7.4Hz,2H),3.84(m,4H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),2.69(m,6H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(m,2H),1.93(m,2H),1.82-1.51(m,7H),1.40(m,2H),1.33(m,2H),1.15-1.05(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E7：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA盐(中间体75，97mg，0.135mmol)、2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中间体52，50mg，0.140mmol)和TEA(0.060ml，0.430mmol)在MeOH(1.5ml)和DCM(1.5ml)的混合物中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.300ml，0.210mmol)(0.7M)，并将RM在RT下搅拌18h。添加固体NaBH₃CN(17mg，0.271mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E7)(50mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt＝2.03min；[M+H]⁺＝777。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.15(s,1H),7.58(m,1H),7.44(s,1H),7.33-7.19(m,1H),6.50(s,2H),6.20(m,1H),4.31(m,3H),3.99(s,2H),3.81(m,8H),3.44(m,4H),3.08(m,1H),2.73(m,4H),2.80-2.67(m,5H),2.46-2.29(m,3H),2.20-2.09(m,3H),2.08-2.01(m,6H),1.93-1.62(m,5H),1.38(m,3H),0.86(m,3H)。

化合物E12：1-(5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲醛(E12-1)

在氮气气氛下，向5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中间体31，1g，4.18mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体46，2.2g，8.19mmol)和K₂CO₃(1.13g，8.19mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(1ml)的混合物中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(305.8mg，0.418mmol)，并将RM在80℃下搅拌16h。将混合物添加到水(30ml)中，将水相用EtOAc萃取(3x15ml)，将合并的有机相用盐水洗涤(2x20ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲醛(E12-1)(1.2g)。

方法LCMS WX2：Rt＝0.88min；[M+H]⁺＝306.1。

步骤2：(E,Z)-5-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E12-2)

在0℃下向氯(甲氧基甲基)三苯基磷烷(1.02g，2.98mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加t-BuOK(334.45mg，2.98mmol)在THF(5ml)中的溶液，并将RM在0℃下搅拌2h。添加4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲醛(E12-1，700mg，2.29mmol)在THF(5ml)中的溶液，并将RM在70℃下搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(40x150mm，15μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从10％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(E,Z)-5-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E12-2)(500mg)。

方法LCMS WX2：Rt＝0.96min；[M+H]⁺＝334。

步骤3：2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醛(E12-3)

向(E,Z)-5-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E12-2，50mg，0.15mmol)在丙酮(1ml)中的溶液中添加HCl的水溶液(2M，1ml，2mmol)，并将RM在40℃下搅拌12h。将混合物浓缩，添加水(10ml)，将水相用DCM萃取(3x10ml)，将合并的有机相用盐水洗涤(2x5ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到呈油状物的标题化合物2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醛(E12-3)(60mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS WX3：Rt＝0.97min；[M+H]⁺＝320.3。

步骤4：1-(5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E12)

向2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醛(E12-3，60mg)和1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体29，80mg，0.188mmol)在THF(1ml)和EtOH(1ml)的混合物中的溶液中添加DIEA(24.30mg，0.188mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.37ml，0.376mmol)(1M)。将RM在25℃下搅拌1h，添加固体NaBH₃CN(23.61mg，0.376mmol)并将RM在25℃下搅拌15h。将混合物添加到MeOH(15ml)中，过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在Waters XBridge柱(150x25mm，5μm)上，用在NH₄OH的水溶液(0.1％)中的ACN(从10％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E12)(33.82mg)。

方法LCMS WX2：Rt＝0.798min；[M+H]⁺＝734.4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.33(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.08-6.99(m,2H),3.88-3.83(m,5H),3.74-3.63(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.51-3.40(m,2H),3.26-3.16(m,4H),2.82-2.73(m,4H),2.71-2.67(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.08-2.00(m,6H),1.88-1.72(m,4H),1.72-1.61(m,2H),1.51-1.35(m,4H),0.90-0.84(m,3H)。

化合物E15：1-(2-氟-5-(4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸(中间体72，18mg，0.071mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加DIEA(0.050ml，0.286mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加4-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体62，49mg，0.060mmol)和DIEA(0.050ml，0.286mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(2-氟-5-(4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E15)(40mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.81min；[M+H]⁺＝811。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.52(s,1H),9.44(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.43-7.33(m,2H),6.68(s,2H),4.02(t,J＝7.4Hz,2H),3.80(s,6H),3.79-3.67(m,3H),3.60-3.37(m,3H),3.25(m,2H),2.83-2.69(m,6H),2.39-2.29(m,2H),2.10(m,2H),1.93-1.65(m,6H),1.53-1.37(m,4H),1.37-1.26(m,6H),0.91-0.79(m,3H)。

化合物E17：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体68，250mg，0.196mmol)、2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，86mg，0.294mmol)和TEA_(0.100ml，0.717mmol)在MeOH(1.5ml)和DCM(1.5ml)的混合物中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.500ml，0.350mmol)(0.7M)，并将RM在RT下搅拌18h。添加固体NaBH₃CN(24mg，0.382mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，并通过反相色谱法(在

GoldHP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E17)(90mg)。

方法LCMS_MLG5：Rt＝4.28min；[M+H]⁺＝758。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.15(s,1H),9.43(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.58(d,J＝6.7Hz,1H),7.47-7.33(m,3H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.68(m,1H),4.52(m,1H),4.27(s,2H),4.01(m,4H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.14-3.04(m,1H),2.87(m,2H),2.73(m,1H),2.59-2.52(m,4H),2.26-2.17(m,3H),2.17-2.10(m,2H),1.96(m,2H),1.75-1.56(m,5H),1.47(m,1H),1.33(m,2H),1.05(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E22：1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：4-(烯丙基氧基)-1-甲基-2-硝基苯(E22-3)

向4-甲基-3-硝基苯酚(E22-1，15.3g，100mmol)和K₂CO₃(27.8g，200mmol)在ACN(100ml)中的混合物中添加烯丙基溴(E22-2，15.5g，130mmol)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液浓缩，产生呈油状物的标题化合物4-(烯丙基氧基)-1-甲基-2-硝基苯(E22-3)(19g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMSA042：Rt＝1.39min；未观察到MS信号。

步骤2：5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯胺(E22-4)

向4-(烯丙基氧基)-1-甲基-2-硝基苯(E22-3,19g，100mmol)和Zn(39g，600mmol)在EtOH(250ml)中的混合物中添加AcOH(9g，75mmol)，并将RM在RT下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液浓缩并将残余物添加到EtOAc(500ml)、和水(200ml)的混合物中。通过添加K₂CO₃的饱和水溶液将混合物的pH调节至pH＝9，将有机相分离，经Na₂SO₄干燥并浓缩，产生呈固体的标题化合物5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯胺(E22-4)(17.4g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS042：Rt＝1.13min；[M+H]⁺＝164。

步骤3：3-((5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸(E22-5)

向5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯胺(E22-4，17.4g，100mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中添加丙烯酸，并将RM在100℃下搅拌16h。将溶剂除去，产生呈油状物的标题化合物3-((5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸(E22-5)(26g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS042：Rt＝0.78min；[M+H]⁺＝236。

步骤4：1-(5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E22-6)

向3-((5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸(E22-5，26g，100mmol)在HOAc(500ml)中的溶液中添加尿素(48g，800mmol)，并将RM在120℃下搅拌30h。将混合物浓缩，将残余物添加到水(500ml)中并通过添加固体NaHCO₃将混合物的pH调节至pH＝7。将固体过滤并用水和MTBE洗涤，产生呈固体的标题化合物1-(5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E22-6)(16g)。

方法LCMS042：Rt＝1.05min；[M+H]⁺＝261。

步骤5：2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙醛(E22-7)

在-78℃下，向1-(5-(烯丙基氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E22-6，8g，30mmol)在DCM(200ml)中的溶液中添加臭氧气体持续20min。在-78℃下将混合物用氮吹扫30min，添加Me₂S(15ml)并将混合物在-78℃下搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用THF和DCM的混合物(1:3)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙醛(E22-7)(6.1g)。

方法LCMS042：Rt＝0.65min；[M+H]⁺＝263。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.34-10.30(m,1H)9.67(s,1H)7.18-7.16(m,1H)6.97-6.75(m,2H)4.84-4.64(m,2H)3.77-3.75(m,1H)2.74-2.64(m,2H)2.10(s,3H)。

步骤6：1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E22)

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体67，70mg，0.087mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中添加TEA(60μl，0.443mmol)、2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙醛(E22-7，34.2mg，0.104mmol)在MeOH(0.7ml)中的溶液和ZnCl₂在THF中的溶液(0.191ml，0.095mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌1h。滴加NaBH₃CN在THF中的溶液(139μl，0.139mmol)(1M)，随后滴加DCM(1ml)，并将RM在RT下搅拌15.5h。将混合物用水、ACN和几滴TFA的混合物淬灭，浓缩，吸附在

HM-N上，并通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中ACN(从4.8％至100％)洗脱)进行纯化，随后通过进行纯化反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从4.8％至100％)洗脱)进行第二次纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，以得到含有标题化合物的两个批次。将第二批次通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化。将所得材料与第一批次合并，溶解于MeOH中并通过制备型HPLC(在Waters^TM X-Bridge^TM C18 OBD^TM柱(100x30mm，5μm)上，用在NH₄OH(7.3mM)的水溶液中的ACN(从30％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E22)(15mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt＝1.10min；[M+H]⁺＝769。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.31(s,1H),9.43(d,J＝0.9Hz,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.48(dd,J＝5.6,0.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),4.76-4.53(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.06-3.96(m,4H),3.82(s,3H),3.80-3.67(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.77-2.64(m,5H),2.24-2.17(m,3H),2.16-2.10(m,2H),2.09(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.62-1.53(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.38-1.30(m,2H),1.14-1.05(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E23：1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E23-1)

向2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中间体52，150mg，0.393mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)和叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，200mg，0.703mmol)在MeOH(4ml)中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(1.0ml，0.700mmol)(0.7M)，并将RM在氩气气氛下在RT下搅拌24h。添加固体NaBH₃CN(49mg，0.780mmol)并将RM在RT下搅拌20h。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E23-1)(481mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_IJ1：Rt＝1.07；[M+H]⁺＝612。

步骤2：5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E23-2)

向叔丁基4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E23-1，481mg，0.393mmol)在DCM(4ml)中的溶液中添加TFA(1.00ml，12.98mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈TFA盐的标题化合物5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E23-2)(199mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt＝1.10min；[M+H]⁺＝512。

步骤3：1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E23)

将NaOAc(25mg，0.305mmol)、HOAc(18μl，0.314μmol)和5-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮TFA盐(E23-2，199mg，0.105mmol)在DCM(2ml)中的混合物在RT下搅拌10min。添加2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，40mg，0.137mmol)，随后添加DMF(1ml)并将RM在RT下搅拌1h。添加固体NaBH(OAc)₃(44mg，0.208mmol)并将RM在RT下搅拌20h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(250x50mm，5μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从10％至40％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，通过PL-HCO₃ MP SPE筒过滤，并将合并的滤液冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E23)(8.7mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt＝2.06min；[M+H]⁺＝759。

化合物E24：1-((1-(2-(4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(E24-2)

在氩气气氛下，向4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(E24-1，1.037g，4.45mmol)、BISPIN(1.400g，5.51mmol)和KOAc(1.310g，13.35mmol)在1,4-二噁烷(22ml)中的混合物中添加PdCl₂(dppf)(326mg，0.445mmol)，并将RM在105℃下搅拌2.5h。将混合物冷却至RT，用EtOAc稀释并经

过滤。将滤液浓缩，将残余物吸附在硅胶上，并通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(E24-2)(1.230g)。

方法LCMS_JL5：Rt＝1.12min；[M+H]⁺＝281。

步骤2：2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E24-3)

在氩气气氛下，向4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，1.11g，1.393mmol)、2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(E24-2，0.7g，2.499mmol)和Na₂CO₃(0.6g，5.660mmol)在1,4-二噁烷(14ml)和水(3.5ml)的混合物中的混合物中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(0.1g，0.122mmol)，并将RM在105℃下搅拌2.5h。将混合物冷却至RT，用EtOAc稀释并经

过滤。将固体用EtOAc洗涤，将合并的滤液浓缩，将残余物吸附在硅胶上并通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1％)中的ACN(从4.8％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E24-3)(152mg)。

方法LCMS_JL5：Rt＝0.53min；[M+H]⁺＝313。

步骤3：叔丁基4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E24-4)

向2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E24-3，152mg，0.487mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，208mg，0.730mmol)、NaOAc(43.9mg，0.535mmol)和HOAc(28μl，0.487mmol)，并将RM在RT下搅拌5min。添加固体NaBH(OAc)₃(206mg，0.973mmol)并将RM在RT下搅拌1h。将混合物添加到NaHCO₃的饱和水溶液中，用DCM和水稀释，将水相用DCM萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物吸附在硅胶上，并通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E24-4)(143mg)。

方法LCMS_MLG-新-2：Rt＝0.81min；[M+H]⁺＝581。

步骤4：1-((1-(2-(4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E24)

向叔丁基4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E24-4，143mg，0.246mmol)在DCM(1ml)中的溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，并将RM在RT下搅拌10min。在氩气气氛下在RT下，将混合物浓缩并将残余物溶解于DCM(2ml)中。添加TEA(220μl，1.587mmol)，随后添加DMF(1ml)、2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，86mg，0.327mmol)和DCM(2ml)。添加固体NaBH₃CN(104mg，0.492mmol)并将RM在RT下搅拌21h。将混合物用水、ACN和几滴TFA的混合物淬灭，吸附在

HM-N上，并通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HPC18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并并通过PL-HCO₃ MP SPE筒过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过SFC(在Princeton PPU柱(250×30mm，

5μm)上，用在超临界CO₂中的MeOH(从22％至32％)洗脱)进行纯化，随后通过制备型HPLC(在Waters^TM X-Bridge^TM C18柱(100x30mm，5μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至30％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，通过PL-HCO₃ MP SPE筒过滤，并将合并的滤液冷冻干燥，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(2-氟-6-甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E24)(12mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt＝0.88min；[M+H]⁺＝728。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ[ppm]10.14(s,1H),9.44(d,J＝0.8Hz,1H),8.73(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.62-7.49(m,2H),7.26(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.01-6.87(m,2H),6.19(t,J＝6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.59(s,3H),3.56-3.52(m,2H),3.44-3.35(m,4H),2.76-2.68(m,4H),2.58-2.52(m,4H),2.22-2.03(m,4H),1.80-1.67(m,4H),1.43-1.27(m,4H)。

化合物E25：1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸(中间体74，26mg，0.09mmol)和DIEA(0.050ml，0.286mmol)在DMF(1ml)中的溶液中添加HATU(39mg，0.103mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体67，60mg，0.08mmol)并将RM在RT下搅拌24h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(0％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E25)(26mg)。

方法LCMS_IJ1：Rt＝0.72min；[M+H]⁺＝783。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(d,J＝0.8Hz,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),6.81(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),4.82-4.59(m,3H),4.40(m,1H),4.31(m,1H),4.03(t,J＝7.4Hz,2H),3.82(m,5H),3.52-3.46(m,1H),3.29(m,3H),3.06(m,2H),2.81-2.64(m,3H),2.23(m,2H),2.10(m,5H),1.83-1.57(m,6H),1.34(m,2H),1.12(m,1H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E27：1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：(E,Z)-4-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E27-1)

在0℃下，向氯(甲氧基甲基)三苯基磷烷(1.34g，3.90mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加t-BuOK(437.25mg，3.90mmol)在THF(5ml)中的溶液，并将RM在0℃下搅拌2h。添加2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体53，900mg)在THF(10ml)中的溶液，并将RM在70℃下加热6h。将混合物浓缩，将残余物在ACN(40ml)中研磨并将混合物过滤。将固体通过制备型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(150x40mm，15μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈油状物的标题化合物(E,Z)-4-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E27-1)(200mg)的混合物。

方法LCMS WX3：Rt＝0.94min；[M+H]⁺＝329.3。

步骤2：2-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(E27-2)

向(E,Z)-4-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E27-1，200mg，0.609mmol)在丙酮(10ml)中的溶液中添加HCl的水溶液(2M，10ml，20mmol)，并将RM在40℃下搅拌12h。将混合物浓缩，添加水(15ml)并将水相用DCM萃取(5x20ml)。将合并的有机相用盐水洗涤(2x15ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩，产生呈油状物的标题化合物2-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(E27-2)(200mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS WX3：Rt＝0.84min；[M+Na]⁺＝333.3。

步骤3：1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E27)

向2-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙醛(E27-2，200mg)和1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体40，274.61mg，0.636mmol)在THF(2ml)和EtOH(2ml)的混合物中的溶液中添加DIEA(82.19mg，0.636mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.64ml，1.27mmol)(2M)，并将RM在25℃下搅拌1h。添加固体NaBH₃CN(79.98mg，1.27mmol)并将RM在25℃下搅拌15h。将混合物浓缩，将残余物用MeOH(15ml)稀释，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(150x25mm，10μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中ACN(从5％至50％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩，通过添加NaHCO₃的饱和水溶液将水相的pH调节至pH＝9，并将水相用DCM萃取(3x30ml)。将合并的有机相用盐水洗涤(2x15ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(2,6-二氟-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E27)(24.83mg)。

方法LCMS WX3：Rt＝0.87min；[M+H]⁺＝730.7。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.15(s,1H),9.44(s,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.58(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.27(br d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(br t,J＝6.4Hz,2H),3.58(s,3H),3.44-3.40(m,2H),3.30(s,4H),2.87-2.81(m,4H),2.80-2.69(m,4H),2.60-2.56(m,2H),2.18-2.09(m,4H),1.80-1.71(m,4H),1.43-1.33(m,4H)。

化合物E28：1-((1-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体65，93mg，0.126mmol)、2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，48mg，0.182mmol)和TEA(0.070ml，0.502mmol)在MeOH(1ml)和DCM(1ml)的混合物中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.350ml，0.175mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌18h。添加固体NaBH₃CN(15mg，0.239mmol)并将RM在RT下搅拌24h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从0％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E28)(44mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt＝0.98min；[M+H]⁺＝740。

¹H NMR(600MHz,氯仿-d₃)δ9.69(s,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(m,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.24(m,1H),7.20(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.19(m,1H),4.69(m,1H),4.44(s,2H),4.34(m,1H),4.04(m,4H),3.69(t,J＝6.9Hz,2H),3.09(m,1H),2.92(m,2H),2.66(m,4H),2.38-2.03(m,8H),1.80(m,5H),1.42(m,2H),1.25(m,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E29：1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，39mg，0.148mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加DIEA(0.050ml，0.286mmol)和HATU(60mg，0.158mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(3-氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体68，158mg，0.124mmol)和DIEA(0.050ml，0.286mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(1％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并并将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E29)(78mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.63min；[M+H]⁺＝757。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.47-7.34(m,4H),7.32(m,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(m,3H),4.03(t,J＝7.3Hz,2H),3.85(m,4H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),3.24-3.04(m,2H),3.03-2.52(m,6H),2.37-2.10(m,4H),1.92-1.53(m,6H),1.33(m,2H),1.09(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物E32：1-(5-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，34mg，0.13mmol)和DIEA(0.050ml，0.29mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加HATU(50mg，0.13mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(4-(((3S,4S)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体67，80.8mg，0.11mmol)和DIEA(0.050ml，0.29mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过SFC(在Waters Viridis 2-EP柱(250x30mm，

5μm)上，用超临界CO₂中的MeOH(从16％至24％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E32)(35mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.75min；[M+H]⁺＝769。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝17.4,8.4Hz,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.66(m,1H),4.40(m,2H),4.04(m,3H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),3.10(m,1H),3.01-2.65(m,5H),2.29-2.05(m,5H),1.90-1.52(m,6H),1.34(m,2H),1.16-1.01(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E34：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E34-2)

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体58，150mg，0.480mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(E34-1，108mg，0.526mmol)和PPh₃(139mg，0.530mmol)在THF(4ml)中的溶液中滴加在RT下的DIAD(0.110ml，0.566mmol)，并将RM在RT下搅拌20h。将混合物浓缩并将残余物溶解于甲苯(4ml)中。在氩气气氛下，添加叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(E34-1，108mg，0.528mmol)和PPh₃(139mg，0.530mmol)，随后添加DEAD(0.090ml，0.568mmol)，并将RM在RT下搅拌20h。将混合物添加到EtOAc和NaHCO₃的饱和水溶液的混合物中，将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在CHX中的EtOAc(从0％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E34-2)(659mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.32min；[M+H]⁺＝496。

步骤2：2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E34-3)

向叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E34-2，639mg，0.093mmol)在DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(0.200ml，2.60mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HPC18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E34-3)(28mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.61min；[M+H]⁺＝396。

步骤3：2-丁基-4-(3-氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E34-5)

向2-丁基-4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(E34-3，28mg，0.071mmol)、TEA(0.030ml，0.212mmol)和叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(E34-4，20mg，0.094mmol)在MeOH(1ml)中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.170ml，0.085mmol)(0.5M)，并将RM在氩气气氛下在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(8mg，0.127mmol)并将RM在RT下搅拌18h。将混合物浓缩，添加DCM(1ml)和TFA(0.150ml，1.95mmol)的混合物并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(3-氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E34-5)(20mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.47min；[M+H]⁺＝493。

步骤5：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E34)

向-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，8mg，0.030mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中3添加DIEA(0.010ml，0.057mmol)、和HATU(12mg，0.032mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(3-氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(E34-5,20mg，0.028mmol)和DIEA(0.020ml，0.115mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E34)(16mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.6min；[M+H]⁺＝739。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.44(d,J＝5.7Hz,1H),7.42-7.29(m,4H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),4.48(m,2H),4.02(t,J＝7.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.01(m,3H),2.73-2.62(m,4H),2.19(m,4H),1.98(m,2H),1.70(m,7H),1.33(m,2H),1.16-1.01(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E35：1-((1-(2-(4-(((顺式)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(4-(((顺式)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体69，135mg，0.233mmol)、2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙醛(中间体39，74mg，0.281mmol)和TEA(0.080ml，0.574mmol)在MeOH(1ml)和DCM(1ml)的混合物中的混合物中，添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.500ml，0.250mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌18h。添加固体NaBH₃CN(23mg，0.366mmol)并将RM在RT下搅拌24h。将混合物浓缩，并通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-(((顺式)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E35)(55mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt＝3.40min；[M+H]⁺＝723。

方法LCMS_MLG3：Rt＝1.00min；[M+H]⁺＝723。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.18(s,1H),9.45(d,J＝0.8Hz,1H),8.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.44(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.30(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.23(m,1H),4.52(m,1H),4.29(s,2H),4.11-3.95(m,4H),3.58(m,1H),3.44(m,3H),2.76(m,2H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.16(m,2H),1.93-1.55(m,14H),1.36(m,4H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E36：1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E36-1)

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，116mg，0.440mmol)在DMF(4ml)中的溶液中添加DIEA(0.200ml，1.145mmol)，随后HATU(183mg，0.480mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸盐(中间体43，200mg，0400mmol)并将RM在RT下搅拌4h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E36-1)(185mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.94min；[M+H]⁺＝549。

步骤2：1-(5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E36-2)

向叔丁基(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E36-1，180mg，0.295mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.7ml，9.09mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩，产生呈固体的TFA盐的标题化合物1-(5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E36-2)(175mg)，将其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

方法LCMS_MLG3：Rt＝0.53min；[M+H]⁺＝449。

步骤3：1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E36)

在氩气气氛下，向4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(中间体33，136mg，0.349mmol)、TEA(0.150ml，1.076mmol)和1-(5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA盐(E36-2，175mg，0.296mmol)在MeOH(3.5ml)中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.80ml，0.40mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌4h。添加固体NaBH₃CN(43mg，0.684mmol)并将RM在RT下搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分通过PL-HCO3 MP SPE筒过滤，将滤液合并并冷冻干燥。将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,5-二甲氧基苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E36)(158mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.58min；[M+H]⁺＝799。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.41(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),7.05(d,J＝5.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.55-4.34(m,1H),4.03(m,2H),3.84(s,3H),3.75(m,4H),3.72-3.47(m,10H),3.24(m,2H),3.07(m,1H),2.76(m,1H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.28-2.12(m,2H),2.04-1.76(m,3H),1.70(m,2H),1.55-1.40(m,3H),1.35(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物E37：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E37-2)

在25℃下，在氮气气氛下，向4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体5，3g，12.55mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(E37-1，2.07g，13.8mmol)在1,4-二噁烷(25ml)和水(5ml)的混合物中的溶液中添加Cs₂CO₃(8.18g，25.10mmol)和Pd(dppf)Cl₂(918.19mg，1.25mmol)。将RM在80℃下搅拌2h。将混合物过滤，将固体用EtOAc研磨，过滤并干燥，产生呈固体的标题化合物4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E37-2)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS WX2：Rt＝0.56min；[M+H]⁺＝264。

步骤2：1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E37)

向1-((2-氧代-1-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(中间体40，300mg，0.69mmol)和4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(E37-2，183.73mg，0.69mmol)在THF(2ml)和EtOH(2ml)的混合物中的溶液中添加DIEA(134.78mg，1.39mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(1.39ml，1.39mmol)(1M)，并将RM在25℃下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(86.97mg，1.38mmol)并将RM在25℃下搅拌10h。将混合物用NaHCO₃的饱和水溶液(10ml)稀释，将水相用DCM萃取(2x10ml)，将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在Phenomenex Luna C18柱(150x40mm，15μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至45％)洗脱)进行纯化，随后通过制备型HPLC(在Waters XBridge柱(150x25mm，5μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.05％)中的ACN(从5％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E37)(41.52mg)。

方法LCMS WX3：Rt＝0.72min；[M+H]⁺＝680。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.44(d,J＝0.7Hz,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.58(dd,J＝2.0,6.6Hz,1H),7.47-7.39(m,5H),7.31-7.24(m,1H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.27(s,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(s,3H),3.51(s,2H),3.42(m,J＝6.8Hz,4H),2.79-2.67(m,4H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.55-2.52(m,2H),2.11(m,J＝10.0Hz,4H)1.87-1.69(m,4H),1.52-1.29(m,4H)。

化合物E39：1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在氩气气氛下，向叔丁基(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(Int 75-1，155mg，0.282mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1ml，4.0mmol)(4M)，并将RM在RT下搅拌1h。在RT下在氩气气氛下，将混合物浓缩并将残余物悬浮于DCM(3ml)和DMF(1ml)的混合物中。添加TEA(78μl，0.564mmol)、2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯甲醛(中间体12，0.1g，0.308mmol)和NaBH(OAc)₃(0.179g，0.846mmol)并将RM在RT下搅拌18h。将混合物浓缩，将残余物吸附在

HM-N上，并通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(50g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(5.5g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(5.5g)上，用在HCOOH的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的HCOOH盐的标题化合物1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E39)(8mg)。

方法LCMS_JL1：Rt＝3.32min；[M+H]⁺＝758.6。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.14(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(s,1H,HCOOH),7.74(s,1H),7.58(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.21(t,J＝6.8Hz,1H),4.53-4.32(m,1H),4.26(s,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.57(s,3H),3.51-3.47(m,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,3H),3.08-3.00(m,1H),2.81-2.69(m,3H),2.59-2.54(m,3H),2.28-2.09(m,4H),2.00-1.88(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.54-1.33(m,3H)。

化合物E40：1-(5-(4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-1)

在氩气气氛下，向2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(中间体7，400mg，1.37mmol)和叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，500mg，1.76mmol)在DMSO(4ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(4ml，2.0mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌4h。添加固体NaBH₃CN(184mg，2.93mmol)并将RM在50℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，将水相用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，产生标题化合物叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-1)(832mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

LCMS分析显示出对应于标题化合物硼酸酯及其对应的硼酸衍生物的峰。

方法LCMS_MLG1：Rt＝1.04min；[M+H]⁺＝561并且Rt＝0.86min；[M+H]⁺＝479。

步骤2：叔丁基4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-2)

在氩气气氛下，向4-溴-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体48，70mg，0.215mmol)、K₂CO₃(89mg，0.645mmol)和叔丁基4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-1，200mg，0.253mmol)在ACN(2ml)和水(0.5ml)的混合物中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(16mg，0.022mmol)，并将RM在100℃下加热1h。将混合物冷却至RT，经

过滤并将滤液浓缩。将残余物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物叔丁基4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-2)(47mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝1.02min；[M+H]⁺＝663。

步骤3：4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E40-3)

向叔丁基4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E40-2，47mg，0.057mmol)在DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(0.100ml，1.298mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩，产生呈TFA盐的标题化合物4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E40-3)(59.8mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.77min；[M+H]⁺＝563。

步骤4：1-(5-(4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E40)

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，18mg，0.068mmol)和DIEA(0.030ml，0.172mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加HATU(27mg，0.071mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加4-(3,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-己基-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(E40-3,59.8mg，0.057mmol)和DIEA(0.030ml，0.172mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌三天。将混合物通过反相色谱法(在

C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(2％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-((1-(4-(2-己基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E40)(19mg)。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.87min；[M+H]⁺＝809。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.32(s,1H),9.44(m,1H),8.72(m,1H),7.85(m,1H),7.57(m,1H),7.45-7.26(m,2H),7.15(m,1H),6.71(s,2H),4.17-3.44(m,19H),3.19(m,2H),2.71(m,4H),2.15(m,2H),1.74(m,6H),1.34(m,10H),0.86(m,3H)。

化合物E42：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-3)

在0℃下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(E42-1，1.204g，5.47mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(E42-2，1.0g，4.97mmol)和PPh₃(1.955g，7.455mmol)在THF(30ml)中的混合物中添加DEAD(1.731g，9.94mmol)并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(30ml)稀释，将有机相用水(30ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在PE中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-3)(650mg)。

方法LCMSA043：Rt＝2.65min；[M-Boc+H]⁺＝348。

步骤2：叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-4)

在氩气气氛下，向叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-3，287mg，0.711mmol)、4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，200mg，0.711mmol)和固体K₂CO₃(196mg，1.422mmol)在水(5ml)和1,4-二噁烷(15ml)的混合物中的混合物中添加Pd(PPh₃)₄(82mg，0.0711mmol)，并将RM在100℃下搅拌16h。将混合物浓缩，将残余物用EtOAc(60ml)稀释，将有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的EtOAc(从0％至30％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-4)(300mg)。

方法LCMSA010：Rt＝2.21min；[M+H]⁺＝478。

步骤3：2-丁基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-5)

向叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E42-4，200mg，0.419mmol)在MeOH(6ml)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3.14ml，12.56mmol)(4M)，并将RM在RT下搅拌4h。通过添加NaHCO₃的水溶液将混合物的pH调节至pH＝9，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至33％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-丁基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-5)(80mg)。

方法LCMSA010：Rt＝1.83min；[M+H]⁺＝378。

步骤4：叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E42-7)

向2-丁基-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-5，70mg，0.185mmol)和叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(E42-6，47mg，0.222mmol)在DMSO(3ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.37ml，0.371mmol)(1M)，并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH₃CN(23mg，0.371mmol)和MeOH(1ml)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物用EtOAc(20ml)稀释，将有机相用盐水洗涤(3x15ml)，经Na₂SO₄干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的EtOAc(从0％至30％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E42-7)(75mg)。

方法LCMSA043：Rt＝2.62min；[M+H]⁺＝575。

步骤5：2-丁基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-8)

向叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E42-7，75mg，0.13mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.65ml，2.6mmol)(4M)，并将RM在RT下搅拌4h。通过添加NaHCO₃的水溶液将混合物的pH调节至pH＝9并浓缩，产生标题化合物2-丁基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-8)(60mg)，将其不经纯化用于下一步骤。

方法LCMSA022：Rt＝0.86min；[M+H]⁺＝475。

步骤6：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E42)

向2-丁基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E42-8，60mg，0.1264mmol)和DIEA(49mg，0.38mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中间体26，65mg，0.1517mmol)，并将RM在RT下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(60ml)稀释，将有机相用盐水洗涤(3x20ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E42)(29mg)。

方法LCMSA043：Rt＝1.95min；[M+H]⁺＝721。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.34(s,1H),9.43(d,J＝0.9Hz,1H),8.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.41(dd,J＝5.6,0.9Hz,1H),7.39-7.34(m,3H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),4.53-4.22(m,2H),4.03(t,J＝7.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.80-3.66(m,1H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.19-2.63(m,6H),2.28-2.14(m,4H),2.02-1.93(m,2H),1.86-1.59(m,7H),1.38-1.29(m,2H),1.13-1.02(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E43：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：2-丁基-4-(3-氯-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-2)

在氮气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，200mg，0.71mmol)、(3-氯-4-羟基苯基)硼酸(E43-1，147mg，0.85mmol)、固体K₂CO₃(196mg，1.42mmol)在水(5ml)和1,4-二噁烷(10ml)的混合物中的混合物中添加Pd(PPh₃)₄(82mg，0.1mmol)，并将RM在100℃下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物溶解于EtOAc(60ml)中。将有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的EtOAc(从0％至30％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-丁基-4-(3-氯-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-2)(658mg)。

方法LCMSA027：Rt＝1.68min；[M+H]⁺＝329。

步骤2：叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E43-3)

在0℃下，向2-丁基-4-(3-氯-4-羟基苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-2，260mg，0.79mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(239mg，1.186mmol)和PPh₃在THF(15ml)中的溶液中添加DEAD(275mg，1.58mmol)，并将RM在RT下搅拌12h。将混合物用EtOAc(40ml)稀释，将有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的EtOAc(从0％至20％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E43-3)(300mg)。

方法LCMSA010：Rt＝2.27min；[M+H]⁺＝512。

步骤3：2-丁基-4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-4)

向叔丁基4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(E43-3，300mg，0.586mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2.93ml，11.72mmol)(4M)，并将RM在RT下搅拌3h。通过添加NaHCO₃的饱和水溶液将混合物的pH调节至pH＝9，并将混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的MeOH(从0％至33％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物2-丁基-4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-4)(70mg)。

方法LCMSA010：Rt＝1.99min；[M+H]⁺＝412。

步骤4：叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E43-5)

向2-丁基-4-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-4，60mg，0.146mmol)和叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(47mg，0.175mmol)在DMSO(3ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.29ml，0.29mmol)(1M)，并将RM在RT下搅拌30min。添加固体NaBH₃CN(18mg，0.291mmol)和MeOH(1ml)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物用EtOAc(20ml)稀释，将有机相用盐水洗涤(3x15ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在DCM中的EtOAc(从0％至30％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E43-5)(70mg)。

方法LCMSA043：Rt＝2.73min；[M+H]⁺＝609。

步骤5：2-丁基-4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-6)

向叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E43-5，65mg，0.107mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.53ml，2.14mmol)(4M)，并将RM在RT下搅拌4h。通过添加NaHCO₃的饱和水溶液将混合物的pH调节至pH＝9并将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物2-丁基-4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-6)(60mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMSA022：Rt＝0.88min；[M+H]⁺＝509。

步骤6：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E43)

向2-丁基-4-(3-氯-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E43-6，60mg)和DIEA(46mg，0.354mmol)在DMF(3ml)中的混合物中添加全氟苯基3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸酯(中间体26，61mg，0.141mmol)，并将RM在RT下搅拌12h。将混合物用EtOAc(60ml)稀释，将有机相用盐水洗涤(3x20ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.01M)中的ACN(从5％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E43)(29mg)。

方法LCMSA043：Rt＝2.04min；[M+H]⁺＝755。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.34(s,1H),9.43(d,J＝0.9Hz,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(dd,J＝5.6,0.9Hz,1H),7.37(dt,J＝8.5,1.9Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),4.58(s,1H),4.41(s,1H),4.02(t,J＝7.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.72(s,1H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.23-2.56(m,6H),2.28(s,2H),2.18(d,J＝7.1Hz,2H),1.96(s,2H),1.86-1.61(m,7H),1.33(h,J＝7.4Hz,2H),1.07(qd,J＝12.6,12.3,4.1Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E45：1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E45-1)

在氩气气氛下，向4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯甲醛(中间体55，400mg，1.17mmol)、TEA(0.500ml，3.59mmol)和叔丁基4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1，400mg，1.41mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(3ml，1.50mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌4h。添加固体NaBH₃CN(147mg，2.337mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E45-1)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.91min；[M+H]⁺＝611。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E45-2)

向叔丁基4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(E45-1，1.17mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加TFA(3ml，38.9mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E45-2)(449mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.34min；[M+H]⁺＝511。

步骤3：1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E45)

向2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基苯氧基)乙酸(中间体74，31mg，0.111mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中添加DIEA(0.050ml，0.286mmol)和HATU(46mg，0.121mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加固体2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(E45-2,95mg，0.129mmol)，并将RM在RT下搅拌4h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从2％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并并浓缩。将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E45)(73mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt＝2.67min；[M+H]⁺＝772。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.46(s,1H),8.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.50(m,3H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),4.76(s,2H),4.48(m,1H),4.04(t,J＝7.4Hz,2H),3.89-3.42(m,9H),3.26-3.15(m,3H),2.82-2.56(m,3H),2.09(s,3H),2.07-1.75(m,5H),1.74-1.69(m,2H),1.53(m,3H),1.37-1.31(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E46：1-(4-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：1-(4-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E46)

向2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(中间体73，90mg，0.34mmol)、4-(2,5-二甲氧基-4-((4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体60，200mg，0.34mmol)和DIEA(219mg，1.7mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加HATU(155mg，0.408mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物通过制备型HPLC(在XBridge C18柱(250x21.2mm，10μm)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.01M)中的ACN(从5％至95％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(4-(2-(4-((1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E46)(45mg)。

方法LCMSA039：Rt＝1.63min；[M+H]⁺＝739。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.31(s,1H),9.41(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.15(s,1H),7.03(d,J＝5.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,3H),4.81(s,2H),3.88-3.79(m,1H),3.77-3.60(m,10H),3.57(s,3H),3.55-3.43(m,3H),3.22(t,J＝10.7Hz,1H),3.10(t,J＝10.1Hz,1H),2.86-2.71(m,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.29-2.08(m,2H),1.92-1.71(m,4H),1.56-1.28(m,4H)。

化合物E48：1-(2-氯-5-(4-((4-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(E48-2)

向4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，400mg，1.49mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加DIEA(385.13mg，2.98mmol)和HATU(680.61mg，1.79mmol)，并将RM在10℃下搅拌1h。添加叔丁基4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(E48-1，506.37mg，1.79mmol)，并将RM在10℃下搅拌11h。将混合物添加到水(20ml)中并将水相用EtOAc萃取(4x20ml)。将合并的有机相用盐水洗涤(2x15ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用MeOH(15ml)和DMSO(1ml)的混合物研磨。将混合物过滤并将固体收集，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(E48-2)(300mg)。将滤液浓缩并通过制备型HPLC(在PhenomenexSynergi C18柱(150x25mm，10μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从10％至40％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物叔丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(E48-2)(150mg)。

方法LCMS WX2：Rt＝0.96min；[M+H]⁺＝534。

步骤2：1-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E48-3)

向叔丁基4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯TFA盐(E48-2，150mg，0.256mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10ml，10mmol)(1M)，并将RM在10℃下搅拌2h。将混合物浓缩，产生呈固体的HCl盐的标题化合物1-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E48-3)(130mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS WX4：Rt＝1.07min；[M+H]⁺＝434。

步骤3：1-(2-氯-5-(4-((4-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E48)

向2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中间体52，100mg，0.291mmol)和1-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮HCl盐(E48-3，126.3mg，0.291mmol)在THF(2ml)和EtOH(2ml)的混合物中的溶液中添加DIEA(150.4mg，1.164mmol)和ZnCl₂在THF中的溶液(0.29ml，0.58mmol)(2M)，并将RM在10℃下搅拌1h。添加固体NaBH₃CN(36.60mg，0.582mmol)并将RM在10℃下搅拌15h。将混合物添加到水(15ml)中，将水相用DCM萃取(3x15ml)，将合并的有机相用盐水洗涤(2x10ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在Phenomenex LunaC18柱(150x40mm，15μm)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从5％至45％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并并浓缩。通过添加NaHCO₃的水溶液将残余物的pH调节至pH＝8至9，并将混合物用DCM萃取(4x15ml)。将合并的有机相用盐水洗涤(2x10ml)，经Na₂SO₄干燥并浓缩，产生呈固体的标题化合物1-(2-氯-5-(4-((4-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E48)(74.85mg)。

方法LCMS WX2：Rt＝0.76min；[M+H]⁺＝761。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.52(br s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),6.51(s,2H),4.49-4.38(m,1H),3.86(br t,J＝7.4Hz,2H),3.77(m,7H),3.67-3.56(m,2H),3.11-2.97(m,1H),2.85-2.61(m,6H),2.36-2.27(m,4H),2.14(br d,J＝7.0Hz,2H),2.05(m,6H),1.88-1.73(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.24(br s,2H),1.07(br d,J＝9.6Hz,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E49：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E49-2)

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体63，85mg，0.162mmol)、TEA(0.075ml，0.538mmol)和叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(E49-1，44mg，0.206mmol)在MeOH(2ml)中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.300ml，0.210mmol)(0.7M)，并将RM在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(18mg，0.286mmol)并将RM在RT下搅拌16h。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E49-2)(109mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.80min；[M+H]⁺＝611。

步骤2：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E49-3)

向叔丁基4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(E49-2，99mg，0.162mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中添加TFA(0.350ml，4.54mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E49-3)(110mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.56min；[M+H]⁺＝511。

步骤3：1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E49)

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，45mg，0.170mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加DIEA(0.075ml，0.429mmol)和HATU(70mg，0.184mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(3,5-二氟-4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(E49-3，110mg，0.141mmol)和DIEA(0.075ml，0.429mmol)在DMF(1ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-((4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E49)(43mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.66min；[M+H]⁺＝757。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.74(d,J＝5.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(d,J＝5.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.32(m,3H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),4.02(t,J＝7.4Hz,2H),3.84(m,4H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),3.24-2.63(m,5H),2.17(m,4H),1.93(m,2H),1.85-1.64(m,7H),1.33(m,2H),1.06(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E52：1-(2-氯-5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：

(3-氟-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸(E52-2)

和

2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(E52-3)的混合物

在氩气气氛下，向4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(E52-1，707mg，2.97mmol)、BISPIN(906mg，3.57mmol)、dppf(50mg，0.090mmol)和KOAc(875g，8.92mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的混合物中添加PdCl₂(dppf)(66mg，0.090mmol)，并将RM在90℃下加热2天。将RM冷却至RT，添加固体PdCl₂(dppf)(66mg，0.090mmol)并将RM在100℃下加热4h。将混合物经

过滤并将固体用EtOAc洗涤。将滤液用HCl的水溶液(0.1M)和盐水洗涤，将有机相经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物在Isco

二氧化硅柱(40g)上(用在CHX中的EtOAc(从0％至80％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(3-氟-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸(E52-2)和2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(E52-3)(612mg)的混合物。

方法LCMS_MLG1：Rt＝0.64min；[M+H]⁺＝199(E52-2)并且Rt＝1.30min；[M+H]⁺＝281(E52-3)。

步骤2：(E,Z)-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(E52-4)

向甲氧基甲基三苯基鏻鎓氯化物(1.13g，3.30mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加tBuOK在THF中的溶液(4ml，4.00mmol)(1.0M)，并将RM在0℃下搅拌30min。添加(3-氟-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸和2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(E52-2和E52-3，375mg)的混合物，将RM在RT下搅拌2h并在65℃下加热2天。将混合物添加到水中并将水相用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩并将残余物在Isco

二氧化硅柱(40g)上(用在CHX中的EtOAc(从0％至50％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物(E,Z)-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(E52-4)(33mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.27和1.42min；[M+H]⁺＝309。

步骤3：(E,Z)-5-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E52-5)

在氩气气氛下，向5-溴-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(中间体31，27mg，0.111mmol)、固体K₂CO₃(45mg，0.326mmol)和(E,Z)-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(E52-4，33mg，0.107mmol)在ACN(2.0ml)和水(0.5ml)的混合物中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(8mg，0.011mmol)，并将RM在100℃下加热1h。将混合物经

过滤，将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生标呈固体的题化合物(E,Z)-5-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E52-5)(26mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝1.08和1.20min；[M+H]⁺＝346。

步骤4：2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(E52-6)

向(E,Z)-5-(3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-3,4-二甲基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(E52-5，26mg，0.73mmol)在丙酮(1ml)中的溶液中添加HCl的水溶液(2.0M，0.300ml，0.600mmol)，并将RM在65℃下加热1h。将混合物浓缩，产生呈固体的标题化合物2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(E52-6)(26.6mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.96min；[M+H]⁺＝332。

步骤5：1-(2-氯-5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E52)

在氩气气氛下，向2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(E52-6，24.2mg，0.073mmol)、TEA(0.035ml，0.251mmol)和1-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮HCl盐(中间体28，44mg，0.088mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.175ml，0.088mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌2h。添加固体NaBH₃CN(9mg，0.143mmol)并将RM在RT下搅拌4天。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(2-氯-5-(4-((1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E52)(22mg)。

方法LCMS_MLG4：Rt＝0.63min；[M+H]⁺＝751。

化合物E54：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯甲醛(E54-2)

在氩气气氛下，向4-溴-2-丁基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(中间体32，300mg，1.07mmol)、3-氟-4-甲酰基苯基硼酸(E54-1，200mg，1.28mmol)和Na₂CO₃(339mg，3.20mmol)在1,4-二噁烷(8ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(79mg，0.107mmol)，并将RM在100℃下加热2h。将混合物经

过滤，将固体用EtOAc洗涤并将滤液浓缩。添加MeOH，将混合物过滤并将固体干燥，产生呈固体的标题化合物4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯甲醛(E54-2)(139mg)。将滤液浓缩并将残余物通过反相色谱法(在Isco

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)，产生呈固体的标题化合物4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯甲醛(E54-2)(215mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.93min；[M+H]⁺＝325。

步骤2：1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E54)

在氩气气氛下，向4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苯甲醛(E54-2，66mg，0.151mmol)、TEA(0.070ml，0.350mmol)、和1-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮HCl盐(中间体29，100mg，0.180mmol)在DMSO(1.5ml)中的溶液中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.350ml，0.175mmol)(0.5M)，并将RM在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(11mg，0.175mmol)并将RM在50℃下搅拌16h。添加HOAc(0.050ml，0.873mmol)并将RM在RT下搅拌1天。将混合物通过反相色谱法(在Isco

Gold HPC18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的ACN(从1％至100％)洗脱)进行纯化，随后通过SFC(在Reprosphere PEI柱(250x30mm，5μm，100A)上，用在超临界CO₂中的MeOH(从20％至28％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-((1-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2-氟苄基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E54)(12.5mg)。

方法LCMS_MLG8：Rt＝0.56min；[M-H⁺]^-＝737。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.32(s,1H),9.44(s,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝5.7Hz,1H),7.38(m,1H),7.34-7.27(m,3H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),4.03(m,3H),3.84(s,3H),3.69(m,1H),3.64-3.55(m,4H),3.47(m,1H),3.21(m,3H),2.75(m,2H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.21(m,2H),1.81(m,4H),1.75-1.66(m,2H),1.45(m,4H),1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E55：1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：叔丁基(3R,4R)-4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E55-1)

向4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体24，150mg，0.557mmol)和DIEA(0.300ml，1.718mmol)在DMF(4ml)中的溶液中添加HATU(231mg，0.608mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加叔丁基(3R,4R)-3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸盐(中间体43，253mg，0.506mmol)，并将RM在RT下搅拌4h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的I(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物叔丁基(3R,4R)-4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E55-1)(248mg)。

方法LCMS_MLG10：Rt＝0.95min；[M-Boc+H]⁺＝453。

步骤2：1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E55-2)

向叔丁基(3R,4R)-4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(E55-1，248mg，0.439mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的I(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐的标题化合物1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E55-2)(211mg)。

方法LCMS_MLG3：Rt＝0.58min；[M+H]⁺＝453。

步骤3：1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E55)

将1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA盐(E55-2，162mg，0.286mmol)、HOAc(0.020ml，0.343mmol)和NaOAc(31mg，0.378mmol)在DCM(1.5ml中的混合物在RT下搅拌10min。添加2-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯基)乙醛(中间体52，108mg，0.314mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌1.5h。添加固体NaBH(Oac)₃(121mg，0.571mmol)并将RM在RT下搅拌20h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的I(从0％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的I(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(2-氯-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-二甲基-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E55)(225mg)。

方法LCMS_MLG2：Rt＝0.66min；[M+H]⁺＝780。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.50(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.50(s,2H),4.36(m,1H),3.92(m,1H),3.85(t,J＝7.3Hz,2H),3.77(m,8H),3.68–3.58(m,1H),3.49(m,2H),3.14(m,3H),2.81–2.68(m,5H),2.43–2.33(m,3H),2.15–2.03(m,7H),1.98–1.73(m,3H),1.66(m,2H),1.54–1.36(m,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物E56：1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

步骤1：2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E56-2)

在氩气气氛下，向2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(中间体64，218mg，0.160mmol)、叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(E56-1，44mg，0.206mmol)和TEA(0.075ml，0.538mmol)在MeOH(4ml)中的混合物中添加ZnCl₂在THF中的溶液(0.300ml，0.210mmol)(0.7M)，并将RM在RT下搅拌7h。添加固体NaBH₃CN(18mg，0.286mmol)并将RM在RT下搅拌18h。将混合物浓缩并将残余物用DCM(1.5ml)稀释。添加TFA(0.350ml，4.54mmol)并将RM在RT下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的I(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的TFA盐标题化合物2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(E56-2)(136mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.55min；[M+H]⁺＝529。

步骤2：1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E56)

向3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体25，18mg，0.068mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加DIEA(0.030ml，0.172mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)，并将RM在RT下搅拌30min。添加2-丁基-4-(3,5-二氟-4-(((3R,4R)-3-氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮TFA盐(E56-2,50mg，0.059mmol)和DIEA(0.030ml，0.172mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将RM在RT下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在TFA的水溶液(0.1％)中的I(从1％至100％)洗脱)进行纯化。将含有标题化合物的级分合并，浓缩并将残余物通过反相色谱法(在

Gold HP C18柱(15.5g)上，用在NH₄HCO₃的水溶液(0.1％)中的I(从1％至100％)洗脱)进行纯化，产生呈固体的标题化合物1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物E56)(26mg)。

方法LCMS_MLG9：Rt＝0.65min；[M+H]⁺＝775。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]10.33(s,1H),9.44(s,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.39–7.29(m,4H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),4.21(m,1H),4.02(t,J＝7.4Hz,2H),3.85(m,4H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.11(m,3H),2.77(m,1H),2.69(m,2H),2.24(m,2H),2.16(m,1H),2.09(m,2H),1.84–1.67(m,6H),1.33(m,2H),1.06(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

表1总结了使用与上述实例中类似的方法合成示例性化合物。

实例3.BRD9蛋白质降解生物测定的生物学数据

生物测定描述的缩写：

Amax 最大剂量反应

BRD 溴结构域

CHYSEL 顺式作用水解酶元件

DC₅₀ 降解常数

Deg 降解

DEST 终点

DMEM 杜氏改良伊戈尔培养基(Dulbecco's modified eagle's medium)

FCS 胎牛血清

FSC 正向散射

GFP 绿色荧光蛋白质

HEK 人胚胎肾

Ires 内部核糖体进入位点

Lenti 慢病毒

μl 微升

NaPyr 丙酮酸钠

NEAA 非必需氨基酸

ng 纳克

ORF 开放阅读框

PBS 磷酸盐缓冲的溶液；

SSC 侧向散射

ul 微升

w/o 不含

测定说明：

在以下细胞测定中测试了本发明的化合物。获得的数据示于表1中。表1中的术语定义如下：DC50是指观察到50％最大降解时的浓度；deg Amax是降解的程度，该值是指在看到最大降解的浓度下残留的蛋白质％。

在HEK293A细胞中的BRD9-GFP蛋白丰度流式细胞术：

在表达BRD9-GFP和mCherry的HEK293A细胞中，从稳定整合的第二代双顺反子BRD9-GFP-CHYSELmCherry构建体中测量BRD9的降解。通过流式细胞术测量的GFP信号的减少充当降解剂处理后BRD9降解的读数。

i)pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry传感器载体的克隆

BRD9蛋白丰度传感器基于第二代双顺反子构建体，其中2个阅读框BRD9和mCherry对照由顺式作用水解酶元件隔开(参见：Lo等人,2015Cell Reports[细胞报告]13,2634)，从第一代载体中替换Ires。

双顺反子BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry构建体基于pLenti6-DEST载体骨架，其中合成GFP-CHYSEL-mCherry盒并通过吉布森(Gibson)组装将其插入DEST盒的下游，产生新的gateway相容载体pLenti6-DEST-GFP-CHYSEL-mCherry以允许使用pENTR221-BRD9(w/oATG)进行Gateway克隆以获得最终传感器构建体pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry。

合成构建体的序列(Xho1位点以粗体显示，mCherry-ORF以小写字母显示30)：

ii)工程化稳定表达HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry传感器细胞

使用之前描述的pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry传感器构建体通过慢病毒载体转导产生HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry传感器细胞。通过在100μl OptiMEM无血清培养基(英杰公司#11058-021)(将其与3μl的Lipofectamine2000(英杰公司#11668-019)在97μlOptiMEM无血清培养基中预孵育5min后混合)中稀释的500ng pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry、500ngΔ8.71和200ng pVSVG的共转染，在HEK293FT细胞(英杰公司R70007)中产生慢病毒颗粒。将混合物在RT下再孵育20min，然后添加到6孔板孔中的1ml新鲜制备的HEK293FT细胞悬浮液中(浓度1.2x10⁶个细胞/ml)。转染后1天，将培养基替换为1.5ml完全生长培养基(DMEM高葡萄糖+10％FCS+1％L-谷氨酰胺+1％NEAA+1％NaPyr.)。转染后48h，收集含有病毒转导颗粒的上清液，并将其冷冻在-80℃下。在用病毒颗粒转导前两天，将1x10⁵个HEK293A细胞(英杰公司R70507)接种到6孔板孔中的2ml生长培养基中。用90μl收集的含有病毒转导颗粒的上清液在1ml包括8μg/ml聚凝胺的培养基中进行感染。感染后24h，用杀稻瘟素以8μg/ml的浓度选择稳定转染的细胞。

iii)定量BRD9-GFP丰度测量

将稳定的HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry细胞保持在完全生长培养基(DMEM高葡萄糖+10％FCS+1％L-谷氨酰胺+1％NEAA+1％NaPyr.)中，每周传代两次。在第0天，将HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry细胞以10,000个细胞/孔接种在260μl完全培养基中的96孔微量滴定板中。在第1天，使用HP D300数字分配器(帝肯公司(Tecan))用10点1:3稀释系列化合物一式两份处理细胞。将整个板上的DMSO浓度标准化为0.1％。在第2天，在37℃下孵育24h后，弃去处理培养基，用100ul/孔PBS冲洗细胞，并然后使用40ul胰蛋白酶/孔分离5min。用100ul/孔PBS+20％FCS中和胰蛋白酶。使用Beckman Coulter CytoFLEX流式细胞仪对样品进行流式细胞术。然后使用前向(FSC)对侧向散射(SSC)图进行细胞鉴定。使用FSC宽度(FSC-W)与FSC高度(FSC-H)图进行单细胞区分。将5,000个单细胞的中值GFP/mCherry比率值用于确定BRD9水平。将来自HEK293A-mCherry的中值GFP/mCherry比率值用作背景信号，并且因此定义为0％BRD9信号。将来自DMSO处理的HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry的中值GFP/mCherry比率值用于定义100％BRD9信号，用于随后的DC50曲线(50％BRD9降解时的浓度)。绘制GFP/mCherry比率信号的相对减少(通过流式细胞术测量)相对于化合物的10种化合物浓度(起始浓度10μM，3倍稀释步骤)的浓度应答曲线可以产生DC50值。数据示于表2和3中，其中DC50是指观察到50％最大降解时的浓度；deg Amax是降解的程度，该值是指在看到最大降解的浓度下残留的蛋白质％。

表2总结了在示例性化合物存在下与BRD9降解有关的体外测定数据。

表3总结了在示例性化合物存在下与BRD9降解有关的体外测定数据。

已经如此描述了若干实施例的若干方面，应理解，本领域技术人员将容易想到各种改变、修改和改进。这些改变、修改和改进旨在成为本披露的一部分，并且旨在落入本披露的精神和范围内。因此，前述的说明书和附图仅是举例来说。

本领域技术人员应承认，或者能够使用不超出常规的实验法确定在此明确描述的具体发明实施例的等效物。此类等效物旨在为下列权利要求的范围中所涵盖。

Claims

1.一种具有式(A)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：

靶向配体是能够与含溴结构域蛋白质，例如BRD9结合的基团；

接头是将靶向配体与靶向连接酶粘合剂共价连接的基团；

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述靶向配体是具有式(TL-I)的化合物：

R⁵选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

n是0、1、或2。

3.如前述权利要求中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述靶向配体是具有式(TL-II)的化合物：

4.如权利要求1所述的化合物，其中所述靶向配体是具有式(TL-I’)的化合物：

R^4’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

n是0、1、或2。

5.如权利要求1或4所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述靶向配体是具有式(TL-II’)的化合物：

6.如前述权利要求中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述靶向配体选自由以下组成的组：

7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-I)的化合物：

R⁴选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；并且

m是0、1、或2。

8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述靶向连接酶粘合剂是具有式(TLB-I’)的化合物：

9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头是具有式(L-I)的化合物：

L²选自由以下组成的组：键、O、NR’、C_1-6亚烷基、和C_1-6杂亚烷基；或者

X¹-L²-X²形成螺杂环基；并且

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(L-I)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键。

10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中*表示与L¹的附接点。

11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头选自由以下组成的组：

12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式(BF-I)或(BF-I’)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

L¹选自由以下组成的组：键、O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示的L¹与式(BF-I)或(BF-I’)中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、*C(O)-C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-I)或(BF-I’)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R⁵选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

R^4’选自由以下组成的组：氢或C_1-6烷基

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

n是0、1、或2；并且

所述靶向连接酶粘合剂是能够与泛素连接酶，例如E3泛素连接酶，例如小脑蛋白结合的基团。

13.如权利要求1-3、6、7和9-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式(BF-II)的化合物：

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

R⁴选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

m是0、1、或2；并且

所述靶向配体是能够与含溴结构域蛋白质，例如BRD9结合的基团。

14.如权利要求1-3、6、7和9-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式(BF-III)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

R⁵选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

m和n各自独立地是0、1、或2。

15.如权利要求1-3、6、7和9-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式(BF-III)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，

其中：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷氧基和卤素；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中*表示与的附接点L¹，并且其中所述碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a是卤素；

L²选自由以下组成的组：O、C_1-6亚烷基、和C_1-6杂亚烷基；

L³选自由以下组成的组：O、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、和*C(O)-C_1-6亚烷基-O，其中*表示L³与式(BF-III)中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R⁵是C_1-6烷基；并且

m和n各自独立地是0、1、或2。

16.如权利要求1-3、6、7、和9-15中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体选自由以下组成的组：

17.如权利要求1-3、6、7和9-15中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体，其中所述化合物是具有式(BF-III)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，

其中

R³选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟；

L¹选自由以下组成的组：O和C_1-3亚烷基；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

L²选自由以下组成的组：C_1-3亚烷基和O；

L³选自由以下组成的组：C(O)和C_1-3杂亚烷基；

R⁴选自由以下组成的组：甲基、甲氧基、氯、和氟；

R⁵是C_3-6烷基；并且

m和n各自独立地1或2。

18.如权利要求1-3、6、7、和9-17中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体选自由以下组成的组：

19.如权利要求1、4-6和8-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式(BF-II’)的化合物：

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

R^d3是H；

20.如权利要求1、4-6、8-12和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式(BF-III’)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

R^4’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

n是0、1、或2；

R^d3是H；

21.如权利要求1、4-6、8-12、19和20中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述化合物是具有式(BF-III’)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，

其中

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷氧基和卤素；

R^4’是C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：O、NR’、C(O)、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烯基*、C_1-6亚烯基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L¹与式(BF-III')中的苯基环的附接点；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

L²选自由以下组成的组：O、C_1-6亚烷基、和C_1-6杂亚烷基；或者

n是0、1、或2；

R^d1和R^d2各自独立地选自由以下组成的组：H和C_1-6烷基；

R^d3是H；

R^d4选自由以下组成的组：H、C_1-6烷基、和卤素；并且

R^d5选自由以下组成的组：H和C_1-6烷基。

22.如权利要求1、4-6、8-12、和19-21中任一项所述的化合物，所述化合物是具有式(BF-IV’)的化合物：

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、和卤素；

R^4’选自由以下组成的组：氢或C_1-6烷基；

X¹-L²-X²形成螺杂环基；

L³选自由以下组成的组：键、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、*C(O)-C_1-6亚烷基、和*C(O)-C_1-6杂亚烷基，其中*表示L³与式(BF-IV')中的X²的附接点；其中L¹、X¹、X²、L²、和L³的不超过2个可以同时是键；

R’选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

n是0、1、或2。

23.如权利要求1、4-6、8-12、和19-22中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述化合物是具有式(BF-IV’)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，

其中

R³选自由以下组成的组：C_1-6烷氧基和卤素；

R^4’是C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：O和C_1-6亚烷基；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中*表示与L¹的附接点，并且其中所述碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a是卤素；

L²选自由以下组成的组：O和C_1-6亚烷基；

L³是C_1-6亚烷基；并且

n是0、1、或2。

24.如权利要求1、4-6、8-12、和19-23中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述化合物是具有式(BF-IV’)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，

其中

R³选自由以下组成的组：甲氧基、氯、和氟；

R^4’是C_1-6烷基；

L¹选自由以下组成的组：O和C_1-3亚烷基；

X¹-L²-X²选自由以下组成的组：

其中*表示与L¹的附接点，并且其中所述碳环基和杂环基被0-4次的R^a出现取代，其中每个R^a是氟；

L²选自由以下组成的组：O和C_1-3亚烷基；

L³是C_2-3亚烷基；

n是0、1、或2。

25.如权利要求1、4-6、8-12、和19-24中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体选自由以下组成的组：

26.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体。

27.一种在有需要的受试者中抑制或调节含溴结构域蛋白质9(BRD9)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-25中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

28.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-25中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、膀胱癌、胃部癌、乳腺癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、鳞状细胞癌、黑素瘤、肺、急性髓细胞性白血病、滑膜肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T系急性淋巴细胞白血病、透明细胞卵巢癌、腺样囊性癌和恶性横纹肌样瘤。

30.如权利要求1-25中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于治疗对抑制或调解BRD9有响应的疾病或障碍。

31.如权利要求1-25中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于治疗癌症。

32.如权利要求1-25中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于治疗癌症，其中所述癌症选自结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、膀胱癌、胃部癌、乳腺癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、鳞状细胞癌、黑素瘤、肺、急性髓细胞性白血病、滑膜肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T系急性淋巴细胞白血病、透明细胞卵巢癌、腺样囊性癌和恶性横纹肌样瘤。