KR20180005195A - 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 - Google Patents

인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 Download PDF

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오마르 디. 로페즈
반 엔. 응우옌
총 양
알렌 시앙동 왕
간 왕
니콜라스 에이. 민웰
브레트 알. 베노
로버트 에이. 프리델
마코넨 벨레마
스리니바산 탄가티루파티
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Abstract

약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 화학식 (I) 내지 (VI)의 화합물들, 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증을 치료하기 위한 조성물들 및 방법들이 기술된다. 화학식 (I)은 하기에 예시된다:
Figure pct00473

화학식 (I)

Description

인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2015년 4월 23일에 출원된 미국가출원일련번호 제62/151,790호의 이점을 청구하며, 이는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV; human immunodeficiency virus) 감염증의 치료를 위한 화합물들, 조성물들, 및 방법들에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 HIV의 신규한 억제제들, 이러한 화합물들을 함유한 약제 조성물들, 및 HIV 감염증의 치료에서 이러한 화합물들을 사용하는 방법들을 제공한다. 본 발명은 또한, 하기에 기술되는 화합물들을 제조하는 방법들에 관한 것이다.
후천성 면역결핍 증후군(AIDS; Acquired immunodeficiency syndrome)은 HIV에 의한 감염의 결과이다. 이는 주요 의료 문제로 남아 있는데, 2011년 말에 전세계적으로 3천4백만 명이 감염된 것으로 추정하고 있으며, 이들 중 3백3십만 명은 15세 이하이다. 2011년에, 2백5십만명이 새로이 감염되었으며, HIV/AIDS로 인한 합병증으로 1백7십만 명이 사망하였다.
HIV 감염된 개체들을 위한 현 치료법은 승인된 항-레트로바이러스제들의 조합으로 이루어진다. 24개 이상의 약물들은 현재, 단일 제제들로서 또는 고정된 용량 조합 또는 단일 정제 요법으로서, HIV 감염증에 대해 승인되었으며, 후자의 두 개는 2개 내지 4개의 승인된 제제들을 함유한다. 이러한 제제들은 다수의 상이한 부류들에 속하는데, 이는 바이러스 효소 또는 바이러스 복제 사이클 동안 바이러스 단백질의 기능 중 어느 하나를 타겟화한다. 이에 따라, 제제들은 뉴클레오티드 역전사효소 억제제들(NRTI), 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제들(NNRTI), 프로테아제 억제제들(PI), 인테그라아제 억제제들(INI), 또는 진입 억제제들(하나는 숙주 CCR5 단백질을 타겟화하는 마라비록(maraviroc)이고, 다른 하나는 바이러스 gp160 단백질의 gp41 영역을 타겟화하는 펩티드인 엔푸비르티드(enfuvirtide)임) 중 어느 하나로서 분류된다. 또한, 항바이러스 활성을 지니지 않는 약동학적 인헨서(pharmacokinetic enhancer), 즉, Gilead Sciences, Inc.로부터 상표명 TYBOST™(코비시스타트) 정제들로 입수 가능한, 코비시스타트가 최근에, 부스팅(boosting)으로부터 이익을 얻을 수 있는 특정의 항레트로바이러스제들(ARV)과 조합하여 사용하기 위한 것으로 승인되었다.
제제의 모든 설비 및 약물 조합에도 불구하고, 일부, 감염증을 공격하기 위한 만성 투약에 대한 필요성으로 인하여, 신규한 항레트로바이러스제들에 대한 의학적 요구가 존재한다. 장기간의 독성들과 관련된 중대한 문제점들이 기록되고 있는데, 이는 이러한 동반되는 질환율들(co-morbidities)(예를 들어, CNS, CV/대사, 신장 질환)을 다루고 예방할 필요성을 형성시킨다. 또한, 현 치료법에 대한 실패율의 증가는, 내성 균주들의 존재 또는 출현 또는 약물 휴지(drug holiday) 또는 부작용에 기인한 비-순응 중 어느 하나로 인하여, 계속해서 문제가 된다. 예를 들어, 치료에도 불구하고, 병용 요법을 수용한 피검체들 중 63%가 500 복사체/mL 초과의 바이러스 부하(viral load)를 갖기 때문에, 바이러스혈증을 나타내는 것으로 추정되었다[Oette, M, Kaiser, R, Daeumer, M, et al. Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581]. 이러한 환자들 중에서, 76%는 하나 이상의 항레트로바이러스제 부류에 대해 내성적인 바이러스들을 갖는다. 결과적으로, 섭취하기 더욱 용이하고, 내성 발달에 대한 높은 유전학적 장벽들을 가지고, 현 제제들에 비해 개선된 안전성을 갖는 신규한 약물들이 요구되고 있다. 선택된 이러한 집합(panoply)에서, 바람직한 고도로 활성의 항레트로바이러스 치료법(HAART; highly active antiretroviral therapy)의 일부로서 사용될 수 있는 신규한 MOA는 현 제제들에 대해 내성적인 바이러스들에 대해 효과적이어야 하기 때문에, 여전히 중요한 역할을 할 수 있다.
특정 치료 화합물들은 WO 2013/006738호, WO 2014/110298호, 및 WO 2014/134566호에 개시된다.
당해 분야에서 현재 요구되는 것은 HIV의 치료에서 신규하고 유용한 추가적인 화합물들이다. 추가적으로, 이러한 화합물들은, 예를 들어, 작용, 결합, 억제 효능, 타겟 선택성, 용해도, 안전성 프로파일들, 또는 생체이용률의 이의 메카니즘들 중 하나 이상과 관련하여, 약제학적 용도들을 위한 장점들을 바람직하게 제공할 수 있다. 또한, 이러한 화합물들을 사용하는, 신규한 제형들 및 치료 방법이 요구되고 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 본 발명의 화합물들, 예를 들어, 하기 화학식 (I) 및 화학식 (II) 내지 화학식 (VI)(하기에 기술됨)에 나타낸 화합물들, 이의 약제 조성물들, 및 HIV를 억제하고 HIV 또는 AIDS로 감염된 피검체를 치료하는데 있어서의 이의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로, 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
p는 0 내지 5이며;
Rxa 및 Rxb는 독립적으로, 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
Ry는 C2-C4 (디알킬아민) 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편(parent fragment)에 결합되며;
X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식들로부터 선택되며:
Figure pct00002
여기서, 모 구조에 대한 X 및 X1의 결합은, 화살표를 갖는 결합이 화학식 (I)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
각 n은 독립적으로, 0 내지 2이며;
각 R4는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 및 할로겐로부터 선택되며, 임의적으로 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상에 두 개의 R4가 고리를 형성하며;
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C5 알키닐 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 및 C1-C2 할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체들로 임의적으로 치환되며;
G 및 G'는 각각 독립적으로
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로부터 선택되며;
각 Y는 독립적으로 산소 또는 황이며;
각 J는 결합이거나, 독립적으로, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
각 R5는 독립적으로, 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로겐, C2-C5 바이사이클로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
각 r은 독립적으로, 0 내지 5이며;
각 R6은 is 독립적으로, 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
각 L은 독립적으로, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, -OH, -C2-C5 알키놀, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 1개 내지 2개의 할라이드들로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨으로부터 선택되며;
각 s는 독립적으로 0 내지 4이며;
E 및 E'는 각각 독립적으로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C8 바이사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 하기 기 중 임의의 하나를 함유한 C1-C2 알킬 기로부터 선택되며: C5-C8 바이사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클릴;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로, C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
q 및 q'는 각각 독립적으로, 0 내지 5이며;
여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N 각각의 결합은 "A"의 동일한 또는 상이한 원자(들) 상에서 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, A는 결합이며, X 및 X1 중 적어도 하나는 독립적으로 하기 화학식들로부터 선택된다:
Figure pct00005
본 발명의 일 양태에서, A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택된다. 본 발명의 일 양태에서, X 및 X1 중 적어도 하나는 결합이다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는, 본 발명의 화합물들, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약제 조성물들에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물들을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염증을 치료하는 하나 이상의 방법들을 제공한다.
또한, 본 발명의 일부로서, 본 발명의 화합물들을 제조하기 위한 하나 이상의 방법들이 제공된다.
본 발명은 하기에 기술되는, 이러한 목적(end) 뿐만 아니라, 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
단수 형태는 문맥에서 달리 지시하지 않는 한 복수 대상물을 포함한다.
모든 상황들에서, NHCON(알킬)2 또는 디알킬아민에서의 알킬 기에서와 같이, 제공된 기가 1개를 초과하여 존재하는 것으로 주지되는 경우에, 분자에서 기의 반복 버젼(version)들이 서로 독립적으로 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
적절한 경우에, 치환체가 특정되지 않을 때, 이는 수소인 것으로 이해된다.
본 출원의 다른 곳에서 달리 명확하게 기술하지 않는 한, 하기 용어들은 하기 의미들을 지닐 것이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 가지고 0 내지 3개의 할로 또는 알콕시 기로 임의적으로 치환된, 2개 내지 10개의 탄소들로 이루어진 직쇄 또는 분지된 알킬 기를 의미한다.
"알케닐옥시"는 산소 원자에 의해 모 구조에 결합된 알케닐 기를 의미한다.
"알콕시"는 산소 원자에 의해 모 구조에 결합된 알킬 기를 의미한다.
"알콕시카보닐"은 카보닐 모이어티에 의해 모 구조에 결합된 알콕시 기를 의미한다.
"알킬"은 1개 내지 10개의 탄소들, 및 바람직하게, 1개 내지 6개의 탄소들로 이루어진 직쇄 또는 분지된 포화탄화수소를 의미한다.
"알킬티옥시" 또는 "알킬-S-"는 황 원자를 통해 모 구조에 결합된 알킬 기를 의미한다.
"알키놀"은 삼중 결합 및 알코올 기 둘 모두를 함유한 탄화수소를 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 0개 내지 3개의 할로 또는 알콕시 기로 임의적으로 치환된, 2개 내지 10개의 탄소들, 바람직하게, 3개 내지 6개의 탄소들로 이루어진 직쇄 또는 분지된 알킬 기를 의미한다.
"아릴"은 융합되고/거나 결합된 1개 내지 3개의 고리들로 이루어진 카보시클릭 기를 의미하는 것으로서, 이 중 적어도 하나 또는 조합은 방향족이다. 비-방향족 카보시클릭 부분은, 존재하는 경우에, C3 내지 C7 알킬 기로 이루어질 것이다. 방향족 기의 예들은 페닐, 바이페닐, 사이클로프로필페닐, 인단, 나프탈렌, 및 테트라하이드로나프탈렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 아릴 기는 기에서 임의의 치환 가능한 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합될 수 있다.
"아릴알킬"은 1개 내지 2개의 아릴 기들에 결합되고 알킬 모이어티를 통해 모 구조에 연결된 C1-C5 알킬 기이다. 예들은 -(CH2)nPh(여기서, n은 1 내지 5임), -CH(CH3)Ph, -CH(Ph)2를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"아릴옥시"는 산소에 의해 모 구조에 결합된 아릴 기이다.
"아자인돌린"은 인돌린의 방향족 "CH" 모이어티들 중 하나가 질소 원자로 치환된 것을 의미한다.
"아자테트라하이드로퀴놀린"은 테트라하이드로퀴놀린의 임의의 방향족 CH 모이어티가 질소 원자로 치환된 것을 의미한다.
"벤질옥시"는 벤질 기가 산소 원자를 통해 모 구조에 결합된 것을 의미한다. 벤질 모이어티의 페닐 기는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
"Cx-Cy" 표기법은 'x' 내지 'y'로 넘버링(numbering)되는 탄소들로 이루어진 구조적 엘리먼트(structural element)를 지시하는 것이다. 예를 들어, "C5-C10 바이사이클로알킬"은 5개 내지 10개의 탄소들로 이루어진 바이사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기에서, 고리들은 융합된, 스피로, 또는 브릿징된 방식으로 결합되며, C5-C10 바이사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 유사하게, "C3-C4 사이클로알킬"은 3개 내지 4개의 탄소들로 이루어진 모노사이클릭 고리 시스템의 서브세트(subset)이다.
"사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소들로 이루어진 모노사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"디아자인돌"은 인돌의 6원 고리에서 임의의 두 개의 "CH" 모이어티들이 질소 원자들로 치환된 것을 의미한다.
"디아자인돌린"은 인돌린의 임의의 두 개의 방향족 "CH" 모이어티들이 질소 원자로 치환된 것을 의미한다.
"디아자테트라하이드로퀴놀린"은 테트라하이드로퀴놀린의 임의의 두 개의 방향족 CH 모이어티들이 질소 원자들로 치환된 것을 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 내지 6개의 할로겐 원자들의 임의의 조합에 의해 치환된 알킬 기를 의미한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모 구조에 결합된 할로알킬 기를 의미한다.
"하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 하기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 기의 서브세트이고, 1개 내지 3개의 고리들로 이루어지며, 여기서, 이들 중 적어도 하나 또는 조합은 방향족이며, 방향족 기는 산소, 질소 또는 황의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 함유한다.
"헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭"은 탄소, 및 산소, 질소 및 황의 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 다른 원자로 이루어진 1개 내지 3개의 고리들의 사이클릭 기를 의미한다. 고리들은 직접 또는 스피로 결합을 통해, 브릿징되고/거나, 융합되고/거나, 결합될 수 있으며, 임의적으로, 이들 중 하나 또는 조합은 방향족을 갖는다. 예는 피리딘, 피리미딘, 바이피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 피페리진, 피라졸, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 1,3-디하이드로벤조[c][1,2,5]티아디아졸 2,2-디옥사이드, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온, 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온, 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온, 3-하이드록시퀴녹살린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 벤조티아졸, 벤조티아졸론, 벤조티아디아졸, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸론, 벤즈이소티아졸, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴녹살린, 아자인돌, 아제티딘, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 크로만, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로-벤조[1,4]옥사진, 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 푸라닐페닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인돌린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀리논, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 모르폴린, 옥사디아졸-페닐, 페닐이즈티딘, 피페리딘, 피리디닐페닐, 피롤리딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 트리아졸, 또는 트리아졸론을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 달리 상세하게 기술지 않는 한, 헤테로사이클릭 기는 안정한 화합물을 야기시키는 기에서의 임의의 적합한 원자를 통해 모 구조에 결합될 수 있다.
주지된 헤테로사이클릭 예들의 서브세트가 위치 이성질체(regioisomer)들을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아자인돌"은 하기 위치 이성질체들 중 임의의 것을 지칭한다: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘.
"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 기를 통해 모 구조에 결합된 헤테로사이클릴 모이어티이다.
"-SO2N-헤테로사이클릴"은 또한 모 구조에 결합된, SO2에 이의 질소를 통해 결합된 질소 함유 헤테로사이클을 의미한다.
"테트라하이드로퀴놀린"은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 의미한다.
다수의 고리 시스템(예를 들어, 바이사이클릭 고리 시스템) 상의 가변적인 위치들에서 결합에 대한 화학적 도면(chemical drawing)에 의해 예시된 치환체들은 이러한 것이 첨부되도록 그려진 고리에 결합되도록 의도된다. 괄호안의 용어 및 다수의 괄호 안의 용어는 당업자에게 결합 관계들을 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환체 R로 추가로 치환된 알킬 치환체를 의미하며, 용어 "-CO-(C1-C4 알킬)"은 1개 내지 4개의 탄소들로 이루어진 알킬 기가 카보닐을 통해 모 구조에 결합됨을 의미하며; 용어 "C2-C4 (디알킬아민)"은 총 2개 내지 4개의 탄소들로 이루어진 디알킬아민 모이어티를 의미한다. 또한, 당업자는 본 발명의 화합물들이 치환이 화학적으로 가능한 정도까지 예를 들어, 화학식 (I) 내지 화학식 (VI)에 기술된 바와 같은 다양한 치환체들을 가질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 당업자는 화학식 (I)에서 "A"가 결합일 때, R1이 부재이기 위하여, "p"가 "0"이어야 한다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 상세하게 기술되지 않은 그러한 용어들은 통상적으로 이해되고 당해 분야에서 허용되는 의미를 가질 것이다.
본 발명은 화합물들의 모든 약제학적으로 허용되는 염 형태들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염들은 반대 이온들이 화합물들의 생리학적 활성 또는 독성에 크게 기여하지 않고, 이와 같이, 약리학적 균등물로서 기능한다는 것이다. 이러한 염들은 상업적으로 입수 가능한 시약들을 사용하는 일반적인 유기 기술들에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태들은 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코우로네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 지노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태들은 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐사이클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 소듐, 트로메타민, 및 아연을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물들은 입체이성질체 형태들로 존재한다. 본 발명은 거울상 이성질체들 및 부분입체이성질체들을 포함하는 화합물들의 모든 입체이성질 형태들을 포함한다. 입체이성질체들을 제조하고 분리하는 방법들은 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물들의 모든 토토머 형태들을 포함한다. 본 발명은 회전장애 이성질체(atropisomer)들 및 회전 이성질체들을 포함한다.
본 발명은 본 화합물들에서 일어나는 원자들의 모든 동위원소들을 포함하도록 의도된다. 동위원소들은 동일한 원자번호를 갖지만 상이한 질량 번호를 갖는 것을 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 비제한적으로, 수소의 동위원소들은 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소들은 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소로-표지된 본 발명의 화합물들은 일반적으로, 당업자에게 알려진 통상적인 기술들에 의해 또는 본원에 기술된 것과 유사한 공정들에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물들은 예를 들어, 생물학적 활성을 결정하는데, 표준물들 및 시약들로서, 다양한 가능한 사용을 가질 수 있다. 안정한 동위원소들의 경우에, 이러한 화합물들은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 성질들을 바람직하개 개질시키기 위한 가능성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 (II)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00006
화학식 (II)
상기 식에서,
A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
p는 0 내지 5이며;
Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택되며:
Figure pct00007
여기서, 모 구조에 대한 X, X1의 결합은 화살표를 갖는 결합이 화학식 (II)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
각 R4는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 할로겐로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
G 및 G'는 각각 독립적으로
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로부터 선택되며;
각 Y는 독립적으로 산소 또는 황이며;
각 J는 독립적으로 결합이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), C1-C4 알킬, 할로겐, C2-C5 바이사이클로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
각 r은 독립적으로 0 내지 5이며;
각 R6은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
각 L은 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, -OH, -C2-C5 알키놀, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 1개 내지 2개의 할라이드들로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨으로부터 선택되며;
각 s는 독립적으로 0 내지 4이며;
M 및 M'는 독립적으로 C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C5-C8 바이사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
q 및 q'는 각각 독립적으로 0 내지 5이며;
여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일한 또는 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는, 하기 화학식 (III)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00010
화학식 (III)
상기 식에서,
A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
p는 0 내지 5이며;
Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나 하기 화학식으로부터 선택되며:
Figure pct00011
여기서, 모 구조에 대한 X, X1의 결합은, 화살표를 갖는 결합이 화학식 (III)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
각 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
J 및 J'는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C4 (알콕시알킬), C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
각 r 및 r'는 독립적으로 0 내지 4이며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
q 및 q'는 독립적으로 0 내지 4이며;
여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일한 또는 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -CO-, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C3 알케닐, C1-C2 알콕시, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, -CO-(C1-C4 알킬), CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, 및 -N(Rxa)2로부터 선택되며;
p가 0 내지 4이며;
각 R4가 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 또는 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 "R4"는 고리를 형성하며;
n이 0 내지 2인, 화학식 (III)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -CO-, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 헤테로사이클릴, 질소, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C3 알케닐, C1-C2 알콕시, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, -CO-(C1-C4 알킬), CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, 및 -N(Rxa)2의 군으로부터 선택되며;
p가 0 내지 4이며;
각 R4가 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 또는 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 "R4"가 고리를 형성하며;
n이 0 내지 2인, 화학식 (III)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 각 R3a 및 R3b가 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, -CN, 및 -OH로부터 선택되며;
q 및 q'가 독립적으로 0 내지 3이며;
J 및 J'가 독립적으로 1 내지 2개의 고리 아릴, 및 1 내지 2개의 고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
R5a 및 R5b가 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C2 알킬), -NHCON(C1-C2 알킬)2, -NHCO2(C1-C2 알킬), -OH, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
r 및 r'가 독립적으로 0 내지 4이며;
R6a 및 R6b가 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 또는 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 임의적으로, 각각은 할로겐으로 치환된, 화학식 (III)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 각 R3a 및 R3b가 독립적으로 C2-C4 알케닐, C1-C2 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 할로겐, 및 -CN으로부터 선택되며;
q 및 q'가 독립적으로 0 내지 3이며;
J 및 J'가 독립적으로 1 내지 2개의 고리 아릴, 및 1 내지 2개의 고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
R5a 및 R5b가 독립적으로 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C2 알킬), -NHCON(C1-C2 알킬)2, -NHCO2(C1-C2 알킬), -OH, 및 헤테로사이클릴의 군으로부터 선택되며;
r 및 r'가 독립적으로 0 내지 4이며;
R6a 및 R6b가 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 또는 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 임의적으로, 각각은 할로겐으로 치환된, 화학식 (III)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, A가 CO, 질소, 황, 산소, (CH2)t(여기서, t는 1 내지 4임), -CH=CH-, -CH=C(Me)CH2-, -CH=CH-CH2-, -OCH2CH2O-, -NH(CO)NH-, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 바이페닐, 피리딘, 피리미딘, 바이피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 피페리진, 피라졸, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 1,3-디하이드로벤조[c][1,2,5]티아디아졸 2,2-디옥사이드, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온, 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온, 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온, 3-하이드록시퀴녹살린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1이 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C4 하이드록시알킬, OH, CO2H, 시아노, 할로겐, C1-C2 할로알콕시, 아민, 및 아세트아미드로부터 선택되며;
p가 0 내지 4이며;
R4가 수소, C1-C2 알킬, 또는 벤질로부터 선택되며;
n이 0 내지 2인, 화학식 (III)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 각 R3a 및 R3b가 독립적으로 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, 및 C1-C2 할로알콕시로부터 선택되며;
q 및 q'가 독립적으로 0 내지 2이며;
J 및 J'가 각각 독립적으로 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤조티아졸, 벤조티아졸론, 벤조티아디아졸, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸론, 벤즈이소티아졸, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 인다졸, 벤즈이미다졸, 및 퀴녹살린으로부터 선택되며;
R5a 및 R5b가 각각 수소, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 할로알킬, 메틸카바메이트, 벤질, 모르폴리닐, 할라이드, 및 CN으로부터 선택되며;
r 및 r'가 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되며;
R6a 및 R6b가 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알케닐로부터 선택된, 화학식 (III)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00012
화학식 (IV)
상기 식에서,
A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
p는 0 내지 5이며;
Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택되며:
Figure pct00013
여기서, 모 구조에 대한 X, X1의 결합은 화살표를 갖는 결합이 화학식 (IV)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
각 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬)-, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
J 및 J'는 독립적으로 결합이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
각 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C4 (알콕시알킬), C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 사이클로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
r 및 r'는 독립적으로 0 내지 4이며;
L 및 L'는 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
각 R7a 및 R7b는 독립적으로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, -OH, C2-C5 알키놀, NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 1개 내지 2개의 할라이드들로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨으로부터 선택되며;
s 및 s'는 독립적으로 0 내지 4이며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
q 및 q'는 독립적으로 0 내지 4이며;
여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일한 또는 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -CO-, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C3 알케닐, C1-C2 알콕시, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, -CO-(C1-C4 알킬), CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, 및 -N(Rxa)2로부터 선택되며;
p가 0 내지 4이며;
각 R4가 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
n이 0 내지 2이며;
각 R3a 및 R3b가 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, -CN, 및 -OH로부터 선택되며;
q 및 q'는 독립적으로 0 내지 3으로부터 선택된, 화학식 (IV)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, J 및 J'가 독립적으로 1개 내지 2개의 고리 아릴, 및 1개 내지 2개의 고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
R5a 및 R5b가 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C2 알킬), -NHCON(C1-C2 알킬)2, -NHCO2(C1-C2 알킬), -OH, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
r 및 r'가 독립적으로 0 내지 4이며;
L 및 L'가 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고 모이어티가 인접한 탄소 원자를 통해 중심 모 구조에 결합되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
R7a 및 R7b가 각각 독립적으로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, OH, 1개 내지 2개의 할라이드로 임의적으로 치환된 C2-C5 알킨, C2-C5 알키놀, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2로부터 선택되는, 화학식 (IV)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, A가 CO, 질소, 황, 산소, (CH2)t(여기서, t는 1 내지 4임), -CH=CH-, -CH=C(Me)CH2-, -CH=CH-CH2-, -OCH2CH2O-, -NH(CO)NH-, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 바이페닐, 피리딘, 피리미딘, 바이피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 피페리진, 피라졸, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 1,3-디하이드로벤조[c][1,2,5]티아디아졸 2,2-디옥사이드, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온, 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온, 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온, 3-하이드록시퀴녹살린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 및 페로센로부터 선택되며;
각 R1이 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C4 하이드록시알킬, OH, CO2H, 시아노, 할로겐, C1-C2 할로알콕시, 아민, 및 아세트아미드로부터 선택되며;
p가 0 내지 4이며;
R4가 수소, C1-C2 알킬, 또는 벤질로부터 선택되며;
n이 0 내지 2이며;
각 R3a 및 R3b가 독립적으로 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, 및 C1-C2 할로알콕시로부터 선택되며;
q 및 q'가 각각 독립적으로 0 내지 2인, 화학식 (IV)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, J 및 J'가 각각 독립적으로 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤조티아졸, 벤조티아졸론, 벤조티아디아졸, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸론, 벤즈이소티아졸, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 인다졸, 벤즈이미다졸, 및 퀴녹살린으로부터 선택되며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 할로알킬, 메틸카바메이트, 벤질, 모르폴리닐, 할라이드, 및 CN으로부터 선택되며;
r 및 r'는 독립적으로 0 내지 2이며;
L 및 L'는 독립적으로 인접한 탄소 원자를 통해 중심 모 구조에 결합된 피리딘 또는 이미다졸 고리로부터 선택되며;
R7a 및 R7b 각각은 독립적으로 수소, 1개 내지 2개의 할라이드로 임의적으로 치환된 C2-C5 알킨, 또는 C2-C5 알키놀로부터 선택된, 화학식 (IV)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 (V)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00014
화학식 (V)
상기 식에서,
A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
p는 0 내지 5이며;
Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
X 및 X1은 각각 독립적으로 결합 또는 하기 화학식으로부터 선택되며:
Figure pct00015
여기서, 모 구조에 대한 X 및 X1의 결합은 화살표를 갖는 결합이 화학식 (V)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
각 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬)-, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
J 및 J'는 독립적으로 결합이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), C1-C4 알킬, 할로겐, C3-C4 사이클로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
r 및 r'는 독립적으로 0 내지 4이며;
R6b는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
R7a는 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, OH, C2-C5 알키놀, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 1개 내지 2개의 할라이드들로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨으로부터 선택되며;
각 s는 독립적으로 0 내지 4이며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
q 및 q'는 독립적으로 0 내지 4이며;
여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일하거나 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는, 하기 화학식 (VI)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00016
화학식 (VI)
상기 식에서,
A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로, 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
p는 0 내지 5이며;
Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택되며:
Figure pct00017
여기서, 모 구조에 대한 X 및 X1의 결합은, 화살표를 갖는 결합이 화학식 (VI)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
각 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬)-, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
J'는 결합이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
R5b는 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C4 (알콕시알킬), C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
r'는 0 내지 4이며;
R6b는 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
Q는 결합이거나, 헤테로사이클 및 -CON(C1-C3 알킬)2로부터 선택되며, 임의적으로, 두 개의 알킬 기는 여기에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며;
R8은 수소, C1-C2 알킬 및 C1-C2 알킬-S-로부터 선택되며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
q 및 q'는 독립적으로 0 내지 2이며;
여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일하거나 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 조성물의 컴파운드가 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염증을 치료하는 방법이 제공된다.
약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는, 본 발명의 바람직한 화합물들은 하기 화학식의 군으로부터 선택된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는, 다른 바람직한 화합물들은 하기 화학식의 군으로부터 선택된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
화합물은 하기 화학식의 군으로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
약제 조성물들 및 사용 방법들
본원에 개시되고 기술된 본 발명의 화합물들은 일반적으로 약제 조성물들로서 제공된다. 이러한 조성물들은 치료학적 유효량의 화학식 (I) 내지 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 통상적인 부형제들 및/또는 희석제들을 함유할 수 있다. 치료학적 유효량은 의미 있는 환자 이점을 제공하기 위해 요구되는 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체들은 허용되는 안전 프로파일들을 갖는 통상적으로 공지된 담체들이다. 조성물들은 캡슐들, 정제들, 로젠지들, 및 분말들, 뿐만 아니라, 액체 현탁액들, 시럽들, 엘릭시르들, 및 용액들을 포함하는, 모든 일반적인 고체 형태 및 액체 형태를 포함한다. 조성물들은 이용 가능한 제형 기술들, 및 조성물을 위해 일반적으로 사용되는, 부형제들(예를 들어, 결합제 및 습윤제) 및 비히클들(예를 들어, 물 및 알코올들)을 사용하여 제조된다[예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)] 참조].
일반적으로 투약 단위로 제형화된 고체 조성물, 및 용량 당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제들은 임상적으로 사용되는 그러한 부류의 제제들과 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 0.25 내지 1000 mg/mL이다.
액체 조성물들은 대개 투약 단위 범위들로 존재한다. 일반적으로, 액체 조성물은 약 1 내지 100 mg/mL의 단위 투약 범위로 존재할 것이다. 투여량의 일부 예들은 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제들은 임상적으로 사용되는 그러한 부류의 제제들과 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 1 내지 100 mg/단위이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 모드들을 포함하며, 경구 방법 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 항레트로바이러스제들과 유사할 것이다. 통상적으로, 일일 투여량은 하루에 약 1 내지 100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 경구로 보다 많은 화합물이 요구되고, 비경구적으로 보다 적은 화합물이 요구된다. 그러나, 특정 투여 요법은 건전한 의학적 판단을 이용하여 전문의에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물들은 바람직하게, HIV에 대한 활성을 갖는다. 이에 따라, 본 발명의 다른 양태는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께, 치료학적 유효량의, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 (I) 내지 화학식 (VI)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 인간 환자에서 HIV 감염증을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한, 화합물이 병용 치료법으로 제공되는 방법들을 포함한다. 즉, 화합물은 AIDS 및 HIV 감염증을 치료하는데 유용한 다른 제제들과 함께, 또는 이와는 개별적으로 사용될 수 있다. 화합물은 또한, 화합물, 및 다른 제제들 중 하나 이상이 고정-용량 조합(FDC; fixed-dose combination)에서 물리적으로 함께하는 병용 요법에서 사용될 수 있다. 이러한 제제들 중 일부는 HIV 결합 억제제들, CCR5 억제제들, CXCR4 억제제들, HIV 세포 융합 억제제들, HIV 인테그라아제 억제제들, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제들, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제들, HIV 프로테아제 억제제들, 발아 및 성숙 억제제들, 면역조절제, 및 항감염제를 포함한다. 이러한 병용 방법들에서, 화학식 (I) 내지 화학식 (VI)의 화합물은 일반적으로, 다른 제제들과 함께 매일 약 1 내지 100 mg/kg 체중의 일일 용량으로 제공될 것이다. 다른 제제들은 일반적으로 치료학적으로 사용되는 양으로 제공될 것이다. 그러나, 특정 투약 요법은 건전한 의학적 판단을 이용하여 전문의에 의해 결정될 것이다.
"병용," "동시투여," "병행(concurrent)" 및 적어도 하나의 항-HIV제와 함께 화학식 (I) 내지 화학식 (VI)의 화합물의 투여와 관련하여 유사한 용어들은, 성분들이 AIDS 및 HIV 감염증의 분야에서의 의사에 의해 이해되는 바와 같이, 병용 항레트로바이러스 치료 또는 HAART의 일부인 것을 의미한다.
이에 따라, 상술된 바와 같이, 본원에는 AIDS의 치료에서 유용한 하나 이상의 제제들과 함께, 화학식 (I) 내지 화학식 (VI)의 화합물들의 조합들이 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 유효량의 AIDS 항바이러스, 면역조절제, 항감염제, 또는 백신들, 예를 들어, 하기 비제한적인 표에 기술된 것들과 조합하여, 노출전 및/또는 노출후 시기 이든, 효과적으로 투여될 수 있다:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
"치료학적으로 유효한"은 AIDS 및 HIV 감염증의 분야의 전문의에 의해 이해되는 바와 같이 중요한 환자 이익을 제공하기 위해 요구되는 제제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료학적으로 유효한 치료의 목적들은 바이러스 로드의 억제, 면역 기능의 회복 및 보존, 개선된 삶의 질, 및 HIV-관련 이병률 및 사망률의 감소를 포함한다.
"환자"는 HIV 바이러스로 감염되고, AIDS 및 HIV 감염증의 분야의 전문의에 의해 이해되는 바와 같은 치료법을 위해 적합한 사람을 의미한다.
"치료," "치료법," "요법," "HIV 감염증," "ARC," "AIDS" 및 관련된 용어들은 AIDS 및 HIV 감염증의 분야에서 전문의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
합성 방법
다양한 양태들에 따른 본 발명의 화합물들은 하기 특정 실시예들에서의 하기 반응식들의 방법들을 포함하는, 당해 분야에 이용 가능한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들을 제조하는데 사용하기 위해 적합한 출발 물질들은 상업적으로 용이하게 입수 가능하거나, 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 합성식들에 나타낸 구조 번호 및 변수 번호는 청구범위 또는 명세서의 나머지에 구조 또는 변수 번호와는 별개일 수 있고, 이와 혼동되지 않아야 한다. 반응식들에서의 변수들은 단지 본 발명의 화합물들 중 일부를 제조하는 방법을 예시하기 위한 의미를 갖는다.
반응식들에서 사용되는 약어들은 일반적으로 당해 분야에서 사용되는 관례를 따른다. 실시예들에서 사용되는 일부 특정 화학적 약어들은 하기와 같이 정의된다: "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이며; "MeOH"는 메탄올이며; "Ar"은 아릴이며; "TFA"는 트리플루오로아세트산이며; "BOC"는 t-부톡시카보네이트이며, "DMSO"는 디메틸설폭사이드이며; "h"는 시간이며; "rt"는 실온 또는 체류 시간(콘텍스트가 지시됨)이며; "min"은 분이며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트이며; "THF"는 테트라하이드로푸란이며; "Et2O"는 디에틸 에테르이며; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘이며; "DCE"는 1,2-디클로로에탄이며; "ACN"은 아세토니트릴이며; "DME"는 1,2-디메톡시에탄이며; "HATU"는 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)이며, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민이다.
본원에서 사용되는 특정의 다른 약어들은 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회이며, "2 x"는 2회이며, "3 x"는 3회이며, "℃"는 섭씨도이며, "eq"는 당량 또는 당량들이며, "g"는 그램 또는 그램들이며, "mg"는 밀리그램 또는 밀리그램들이며, "L"은 리터 또는 리터들이며, "mL"은 밀리리터 또는 밀리리터들이며, "㎕"는 마이크로리터 또는 마이크로리터들이며, "N"은 노르말이며, "M"은 몰이며, "mmol"은 밀리몰 또는 밀리몰들이며, "min"은 분 또는 분들이며, "h"는 시간 또는 시간들이며, "rt"는 실온이며, "RT"는 체류 시간이며, "atm"은 대기압이며, "psi"는 제곱 인치 당 파운드이며, "conc."는 농축물이며, "sat" 또는 "sat'd"는 포화된 것이며, "MW"는 분자량이며, "mp"는 융점이며, "ee"는 거울상 이성질체 과량이며, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광법이며, "ESI"는 전자분무 이온화 질량 분광법이며, "HR"은 고해상도이며, "HRMS"는 고해상도 질량 분광법이며, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광법이며, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피이며, "RP HPLC"는 역상 HPLC이며, "TLC" 또는 "tlc"는 박막 크로마토그래피이며, "NMR"은 핵자기공명 분광법이며, "1H"는 양성자이며, "δ"는 델타이며, "s"는 싱글렛(singlet)이며, "d"는 더블렛(doublet)이며, "t"는 트리플렛(triplet)이며, "q"는 쿼테트(quartet)이며, "m"은 멀티플렛(multiplet)이며, "br"은 브로드(broad)이며, "Hz"는 헤르츠이며, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 잘 알려진 입체화학적 명칭이다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 실시예 151에서와 같이, 특정 실험들에서 주지된 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 반응물은 상기 실시예의 제조를 위해 요구되지 않고, 편의상, 본 발명의 화합물들의 합성을 위해 요구되지 않는 대안적인 유사체들의 세트를 동일한 반응 포트에서 제조할 목적을 위해 포함되었다.
중간체 1
Figure pct00044
HATU(1.52 g, 4.01 mmol)를 DMF(20 mL) 및 DIPEA(1.27 mL, 7.29 mmol) 중 4-메톡시-N-메틸아닐린(500 mg, 3.64 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로판산(1.06 g, 4.01 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이후에, 미정제 오일을 EtOAc(~60 mL)와 1/2 sat. NaHCO3(aq.)(~60 mL) 사이로 분배하였다. 유기 성분을 염수(~40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 이후에, 잔부 오일을 Biotage Horizon(80 g SiO2, 10-40% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 중간체 1(1.34 g)을 투명한 호박색의 점성 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.17분; m/z = 285.3 [M+H-Boc]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 2.0 × 50 mm 3 ㎛. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 4분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.03 - 6.64 (m, 6H), 5.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (app q, J=7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
중간체 2
Figure pct00045
화합물을 중간체 1에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였으며, 여기서, (S)-2-((3차-부톡시카보닐)-아미노)-3-페닐프로판산 대신에 (R)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로판산을 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.74분; m/z = 407.4 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.00 - 6.66 (m, 6H), 5.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
중간체 3
Figure pct00046
화합물을 중간체 1에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였으며, 여기서, 4-메톡시-N-메틸아닐린 대신에 4-메톡시아닐린을 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.71분; m/z = 393.4 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.68 (br. s., 1H), 7.35 - 7.22 (m, 7H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.24 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
중간체 4
Figure pct00047
1,4-디옥산 중 4M HCl(15 mL, 60 mmol)의 용액을 THF(10 mL) 중 중간체 1(1.34 g, 3.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 중간체 4의 HCl 염(1.11 g)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.33분; m/z = 285.2 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 2.0 × 50 mm 3 ㎛. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 4분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 5
Figure pct00048
화합물을 중간체 4에 대해 기술된 절차를 이용하여 제조하였으며, 여기서, 중간체 1 대신에 중간체 2를 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.15분; m/z = 285.3 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 6
Figure pct00049
화합물을 중간체 4에 대해 기술된 절차를 이용하여 제조하였으며, 여기서, 중간체 1 대신에 중간체 3을 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.12분; m/z = 271.3 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 7
Figure pct00050
HATU(725 mg, 1.91 mmol)를 DMF(10 mL) 및 DIPEA(0.63 mL, 3.6 mmol) 중 4-에톡시-N-에틸아닐린(300 mg, 1.82 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로판산(506 mg, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이후에, 미정제 오일을 EtOAc(~60 mL)와 sat. NaHCO3(aq)(~50 mL) 사이로 분배하였다. 유기 성분을 염수(~50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 15 내지 40% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 중간체 7(632 mg)을 고형화된 오프-화이트 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.75분; m/z = 413.3 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.20 (m, 4H), 7.05 - 6.69 (m, 5H), 5.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.75 (dq, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)
중간체 8
Figure pct00051
1,4-디옥산 중 4M HCl(1.04 mL, 4.15 mmol)의 용액을 THF(2.2 mL) 중 중간체 7(684 mg, 1.66 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가적인, 1,4-디옥산 중 4M HCl(1.5 mL)을 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축하여 중간체 8의 HCl 염(632 mg)을 고형화된 포움으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.24분; m/z = 625.5 [2M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 9
Figure pct00052
화합물을 중간체 4의 제조에 대해 기술된 절차를 이용하여 제조하였으며, 여기서, 4-메톡시-N-메틸아닐린을 N-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민으로 대체하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.16분; m/z = 299.3 [2M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 10
Figure pct00053
화합물을 중간체 4의 제조에 대해 기술된 절차를 이용하여 제조하였으며, 여기서, 4-메톡시-N-메틸아닐린을 2,5-디메틸-4-메톡시-N-메틸아닐린으로 대체하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.29분; m/z = 313.4 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 11
Figure pct00054
화합물을 중간체 4의 제조에 대해 기술된 절차를 이용하여 제조하였으며, 여기서, 4-메톡시-N-메틸아닐린을 4-메톡시-2-메틸-N-메틸아닐린으로 대체하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.19분; m/z = 299.4 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 12
Figure pct00055
화합물을 중간체 4의 제조에 대해 기술된 절차를 이용하여 제조하였으며, 여기서, 4-메톡시-N-메틸아닐린을 3,4,5-트리메톡시-N-메틸아닐린으로 대체하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.16분; m/z = 345.4 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 13
Figure pct00056
화합물을 중간체 4의 제조에 대해 기술된 절차를 이용하여 제조하였으며, 여기서, (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로판산을 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산으로 대체하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.98분; m/z = 321.1 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna 50 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% MeOH : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% MeOH : 0.1% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 4분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br. s., 3H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H) (HCl 염).
중간체 14
Figure pct00057
제2구리 설페이트(5.49 g, 34.4 mmol)를 DCM(40 mL) 중 3-브로모피콜린알데하이드(3.2 g, 17 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.28 g, 18.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, Biotage(15 내지 50% EtOAc/ 헥산, 80 g SiO2, 30% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제하여 중간체 14(3.40 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.75 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
중간체 15
Figure pct00058
3,5-디플루오로벤질마그네슘 브로마이드(44.6 mL, 11.2 mmol)의 0.25M 용액을 -78℃에서 DCM(200 mL) 중 중간체 14(2.69 g, 9.30 mmol)의 용액에 적가하였다(30분에 걸쳐). 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에, sat. aq. NH4Cl(20 mL)로 켄칭시키고, 실온까지 가온시켰다. 성분들을 분리하고, 수성 성분을 EtOAc(2 × 40 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 성분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 Biotage(실리카 120 그램 플래스 컬럼, EtOAc/ 헥산 구배 20 내지 70% EtOAc, 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.81 g)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.69분; m/z = 417.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분, 이후에, 98% B에서 0.5분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.51 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 3H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
중간체 16
Figure pct00059
파라포름알데하이드(80 mg, 2.7 mmol)를 MeOH(5 mL) 중 벤조[d]티아졸-5-아민(200 mg, 1.332 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, 얻어진 현탁액을 MeOH 중 25% w/w NaOMe(1.5 mL, 6.7 mmol)로 처리하고, 투명한 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 이후에 NaBH4(126 mg, 3.33 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, CHCl3(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 성분을 농축하고, Biotage Horizon(12 g SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 중간체 16(217 mg)을 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.67분; m/z = 165.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 2.94 (s, 3H).
중간체 17
Figure pct00060
HATU(1.90 g, 5.01 mmol)를 DMF(20 mL) 및 DIPEA(2.18 mL, 12.5 mmol) 중 중간체 16(685 mg, 4.17 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로판산(1.33 g, 5.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분을 염수(~60 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 이후에, 미정제 물질을 Biotage Horizon(12 g SiO2, 0 내지 40% 내지 50% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 중간체 17(1.7 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.19분; m/z = 412.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (dd, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.4, 5.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
중간체 18
Figure pct00061
1,4-디옥산 중 4M HCl(10 mL, 40.0 mmol)의 용액을 THF(10 mL) 중 중간체 17(1.7 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOH/톨루엔 중에 재용해시키고, 이후에, 재농축하여(3×) 중간체 18의 HCl 염(1.7 g)을 핑크색의 점착성 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.83분; m/z = 312.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.08 (m, 6H), 6.91 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H).
중간체 19
Figure pct00062
HATU(592 mg, 1.556 mmol)를 DMF(7 mL) 및 DIPEA(0.45 mL, 2.6 mmol) 중 중간체 16 (213 mg, 1.30 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(469 mg, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분을 염수(~60 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 이후에, 미정제 물질을 Biotage Horizon(24 g SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 중간체 19(581 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.23분; m/z = 448.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.68 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
중간체 20
Figure pct00063
TFA(1.0 mL, 13 mmol)를 DCM(2 mL) 중 중간체 19(0.58 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH/DCM 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(2 mL)에 용해시키고, 재농축하였다. 잔류물을 EtOH/톨루엔에 재용해시키고, 이후에, 재농축하여(3×) 중간체 20의 HCl 염(0.55 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.83분; m/z = 348.1[M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220 nm).
중간체 25
Figure pct00064
DME(1.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 15(143 mg, 0.343 mmol), (3-카바모일-4-플루오로페닐)보론산(69.0 mg, 0.377 mmol) 및 칼륨 카보네이트(104 mg, 0.754 mmol)의 반응 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 버블링하였다. 이후에, Pd(Ph3P)4(39.6 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 시일링하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사와 함께 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 잔류물을 Biotage Horizon(12 g SiO2, 30 내지 100% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(63 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.40분; m/z = 476.4 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.70 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J=11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 6.14 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 4.70 (td, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
중간체 26
Figure pct00065
HATU(150 mg, 0.40 mmol)를 DMF(2 mL) 및 DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로판산(100 mg, 0.38 mmol) 및 N-메틸아닐린(40 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(~8 mL)로 희석하고, 물(2 × 6 mL) 및 염수(~6 mL)로 세척하고, 유기 성분을 농축하였다. 이후에, 미정제 오일을 Biotage Horizon(4 g SiO2, 10 내지 20% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 중간체 26(77 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.29분; m/z = 355.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분, 이후에, 98% B에서 0.5분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 27
Figure pct00066
HATU(150 mg, 0.40 mmol)를 DMF(2 mL) 및 DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(114 mg, 0.377 mmol) 및 N-메틸아닐린(40 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(~8 mL)로 희석하고, 물(2 × 6 mL) 및 염수(~6 mL)로 세척하고, 유기 성분을 농축하였다. 이후에, 미정제 오일을 Biotage Horizon(4 g SiO2, 10 내지 20% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 중간체 27(66 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.32분; m/z = 391.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분, 이후에, 98% B에서 0.5분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 28
Figure pct00067
3-브로모프로프-1-엔(0.687 mL, 8.12 mmol)을 4-메톡시아닐린(1.0 g, 8.1 mmol), 칼륨 카보네이트(2.81 g, 20.3 mmol) 및 DMF(17 mL)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 시일링하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물(~70 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 이후에, 미정제 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 5 내지 20% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(652 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.82 - 6.78 (m, 2H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 5.98 (ddt, J=17.3, 10.4, 5.3 Hz, 1H), 5.29 (app dq, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (app dq, J=10.3, 1.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H).
중간체 29
Figure pct00068
4-브로모부트-1-엔(1.10 g, 8.12 mmol)을 4-메톡시아닐린(1.0 g, 8.1 mmol), 칼륨 카보네이트(2.81 g, 20.3 mmol) 및 DMF(17 mL)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 시일링하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물(~70 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 이후에, 미정제 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 5 내지 20% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(709 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 5.84 (ddt, J=17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (q, J=6.7 Hz, 2H).
중간체 30
Figure pct00069
HATU(713 mg, 1.88 mmol)를 DMF(10 mL) 및 DIPEA(0.64 mL, 3.7 mmol) 중 중간체 28(300 mg, 1.84 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(554 mg, 1.838 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(~50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분들을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 이후에, 미정제 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 10 내지 25% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(875 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.89 (d, J=6.5 Hz, 3H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.47 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.80 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.88 (dd, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
중간체 31
Figure pct00070
HATU(713 mg, 1.88 mmol)를 DMF(10 mL) 및 DIPEA(0.64 mL, 3.7 mmol) 중 중간체 29(326 mg, 1.84 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(554 mg, 1.838 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(~50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분들을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 이후에, 미정제 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 10 내지 25% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(908 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.28분; m/z = 483.5 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 6.66 (tt, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.73 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.57 (dt, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.24 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 8H).
중간체 32
Figure pct00071
1,4-디옥산 중 4M HCl(2.3 mL, 9.3 mmol)의 용액을 THF(3 mL) 중 중간체 30(850 mg, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이후에, 상술된 반응 조건들로 다시 처리하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축하여 표제 화합물의 HCl 염(677 mg)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.24분; m/z = 347.4 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.12 - 6.82 (m, 5H), 6.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.84 (ddt, J=16.9, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.06 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.8, 7.3 Hz, 1H).
중간체 33
Figure pct00072
1,4-디옥산 중 4M HCl(2.3 mL, 9.3 mmol)의 용액을 THF(3 mL) 중 중간체 31(870 mg, 1.549 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가적인 1,4-디옥산 중 4M HCl(~0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축하여 표제 화합물의 HCl 염(689 mg)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.32분; m/z = 361.4 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.21 - 6.83 (m, 5H), 6.54 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 2H), 4.04 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 4H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.11 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J=5.5 Hz, 2H).
중간체 34
Figure pct00073
3-브로모프로프-1-엔(0.332 mL, 3.93 mmol)을 벤조[d]티아졸-5-아민(590 mg, 3.93 mmol), 칼륨 카보네이트(1.36 g, 9.82 mmol) 및 DMF(10 mL)의 교반된 혼합물에 적가하고, 이후에, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 시일링하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 물(~70 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 60 mL)로 추출하고, 합한 유기 성분을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 10 내지 30%, 이후, 100% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(430 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.01 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.88 (d, J=5.5 Hz, 2H).
중간체 35
Figure pct00074
4-브로모부트-1-엔(530 mg, 3.93 mmol)을 벤조[d]티아졸-5-아민(590 mg, 3.93 mmol), 칼륨 카보네이트(1.36 g, 9.82 mmol) 및 DMF(10 mL)의 교반된 혼합물에 적가하고, 이후에, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 시일링하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 물(~70 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 60 mL)로 추출하고, 합한 유기 성분을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 10 내지 30%, 이후, 100% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(355 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J=17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 2H), 3.89 (br. s., 1H), 3.29 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46 (q, J=6.6 Hz, 2H).
중간체 36
Figure pct00075
HATU(892 mg, 2.35 mmol)를 DMF(10 mL) 중 중간체 34(425 mg, 2.23 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(673 mg, 2.23 mmol) 및 DIPEA(0.98 mL, 5.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(~30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 성분들을 염수(~30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 호박색 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 10 내지 25% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(652 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.86분; m/z = 496.4 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.01 (br. s., 1H), 6.69 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.84 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=17.3, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.1, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
중간체 37
Figure pct00076
HATU(684 mg, 1.80 mmol)를 DMF(10 mL) 및 DIPEA(0.75 mL, 4.3 mmol) 중 중간체 35(350 mg, 1.71 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(516 mg, 1.713 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(~30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 성분들을 염수(~30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 호박색 오일을 Biotage Horizon(40 g SiO2, 10 내지 25% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(406 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.94분; m/z = 388.4 [M+H-Boc]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.11 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.43 (m, 1H), 6.69 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.46 (br. s., 2H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 9H).
중간체 38
Figure pct00077
1,4-디옥산 중 4M HCl(2.4 mL, 9.5 mmol)의 용액을 THF(4 mL) 중 중간체 36(450 mg, 0.950 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH(~5 mL)로 처리하고, 재농축하여(2×) 표제 화합물의 HCl 염(455 mg)을 보라색의 고형화된 포움으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.23분; m/z = 374.3 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 39
Figure pct00078
1,4-디옥산 중 4M HCl(2.4 mL, 9.8 mmol)의 용액을 THF(4 mL) 중 중간체 37(396 mg, 0.812 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH(~5 mL)로 처리하고, 재농축하여(2×) 표제 화합물의 HCl 염(455 mg)을 핑크색/오렌지색의 고형화된 포움을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.30분; m/z = 388.4 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 30 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% 아세토니트릴 : 0.1% TFA. 유량 = 1 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 2분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
중간체 51
Figure pct00079
단계 1.
DMF(5 mL) 중 1,3-디하이드로벤조[c][1,2,5]티아디아졸 2,2-디옥사이드(120 mg, 0.705 mmol), 세슘 카보네이트(505 mg, 1.55 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.22 mL, 1.5 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류 검을 FCC(40 g 실리카겔, 구배 10% 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리됨)에 의해 정제하여 디-3차-부틸 2,2'-(2,2-디옥시도벤조[c][1,2,5]티아디아졸-1,3-디일)디아세테이트(251 mg)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.80 - 6.60 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 1.47 (s, 18H).
단계 2.
디-3차-부틸 2,2'-(2,2-디옥시도벤조[c][1,2,5]티아디아졸-1,3-디일)디아세테이트(251 mg, 0.630 mmol)를 실온에서 밤새 1,4-디옥산 중 4M 염산(3.15 mL, 12.6 mmol) 중에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류 오프-화이트 고형물을 4:1 헥산-EtOAc로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 51(177 mg)을 오프-화이트 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.20분; m/z = 285.2 [M-H]-. (컬럼: Phenomenex Luna C18 2.0 × 30mm 3um; 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴 10 mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴 10 mM 암모늄 아세테이트; 유량 = 1.0 mL/분. 출발% B = 0; 종료% B = 100; 구배 시간 = 2.0분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.03 (dd, J=5.6, 3.1 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=5.5, 3.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 4H).
중간체 52
Figure pct00080
단계 1.
아세톤(10 mL) 중 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(150 mg, 1.12 mmol), 세슘 카보네이트(802 mg, 2.46 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.35 mL, 2.35 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류 고형물을 DCM(5 mL)로 취하고, FCC(80 g 실리카겔, 구배 10% 내지 60% EtOAc-헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 디-3차-부틸 2,2'-(2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(328 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.74분; m/z = 363.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (dd, J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 4.56 (s, 4H), 1.48 (s, 18H).
단계 2.
디-3차-부틸 2,2'-(2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(320 mg, 0.883 mmol)를 실온에서 밤새 1,4-디옥산 중 4M 염산(3.97 mL, 15.9 mmol) 중에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 52(215 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.82분; m/z = 250.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 53
Figure pct00081
단계 1.
아세톤(10 mL) 중 1H-이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 1.19 mmol), 세슘 카보네이트(853 mg, 2.62 mmol) 및 벤질 2-브로모아세테이트(0.40 mL, 2.50 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 고형물을 FCC(80 g 실리카겔, 구배 30% 내지 100% EtOAc-헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 디벤질 2,2'-(2-옥소-1H-이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(240 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.16분; m/z = 381.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.32 (m, 10H), 6.33 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 4.48 (s, 4H).
단계 2.
10% Pd/C(24.3 mg, 0.023 mmol)를 MeOH(4 mL) 중 디벤질 2,2'-(2-옥소-1H-이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(87 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 N2(2×)로 퍼징 후에, 이를 1 atm의 H2(벌룬) 하에서 배치시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PVDF 시린지 필터를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.60분; m/z = 203.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 3.97 (s, 4H), 3.56 (s, 4H).
중간체 54
Figure pct00082
단계 1.
아세톤(20 mL) 중 에틸 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(500 mg, 2.46 mmol), 세슘 카보네이트(1.04 g, 3.20 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(0.33 mL, 3.0 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 DMF에서 취하고, 이후에, 분취용 HPLC(preparative HPLC)에 의해 표제 화합물 디에틸 2,2'-(1H-인돌-1,3-디일)디아세테이트(255 mg)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.23분; m/z = 290.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.21 (dq, J=19.0, 7.1 Hz, 4H), 3.80 (d, J=0.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 6H).
단계 2.
MeOH(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 디에틸 2,2'-(1H-인돌-1,3-디일)디아세테이트(250 mg, 0.864 mmol)의 용액에 물(4 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(181 mg, 4.32 mmol)의 사전제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 농축하였다. 잔류 액체를 1M HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 54(189 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.77분; m/z = 234.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 55
Figure pct00083
단계 1.
0℃에서 아세토니트릴(5 mL) 중 (S)-벤질 2-아미노-3-페닐프로파노아템의 HCl 염(306 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민(0.42 mL, 3.0 mmol) 및 CDI(81.0 mg, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(40 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물(2S,2'S)-디벤질 2,2'-(카보닐비스(아잔디일))비스(3-페닐프로파노에이트)(205 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.45분; m/z = 357.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
10% Pd/C(35.3 mg, 0.033 mmol)를 EtOAc(20 mL) 중 (2S,2'S)-디벤질 2,2'-(카보닐비스(아잔디일))비스(3-페닐프로파노에이트)(178 mg, 0.332 mmol)의 용액에 첨가하고, 샘플을 N2(2×)로 퍼징한 후에, 이를 1 atm의 H2(벌룬) 하에서 배치하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PVDF 시린지 필터를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물 중간체 55(115 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.92분; m/z = 357.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 56
Figure pct00084
단계 1.
0℃에서 아세토니트릴(5 mL) 중 벤질 2-아미노아세테이트, HCl(212 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.42 mL, 3.0 mmol) 및 CDI(81 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(40 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물(120 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.08분; m/z = 357.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
10% Pd/C(35.8 mg, 0.034 mmol)를 EtOAc(10 mL) 중 디벤질 2,2'-(카보닐비스(아잔디일))디아세테이트(120 mg, 0.337 mmol)의 용액에 첨가하였다. 샘플을 N2(2×)로 퍼징한 후, 이를 1 atm의 H2(벌룬) 하에서 배치하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PVDF 시린지 필터를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(41 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.77분; m/z = 177.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 57
Figure pct00085
단계 1.
아세톤(10 mL) 중 5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(200 mg, 1.19 mmol), 세슘 카보네이트(850 mg, 2.61 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.37 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, DCM(20 mL)로 취하고, 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 고형물을 2:1 헥산-EtOAc(10 mL)로부터 재결정화하여 디-3차-부틸 2,2'-(5-클로로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(160 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.38분; m/z = 285.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
디-3차-부틸 2,2'-(5-클로로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(160 mg, 0.403 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산(2.02 mL, 8.06 mmol) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 고형물을 EtOAc로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 57(71 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.84분; m/z = 284.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.71 (d, J=1.8 Hz, 4H).
중간체 58
Figure pct00086
단계 1.
아세톤(10 mL) 중 4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(200 mg, 1.19 mmol), 세슘 카보네이트(850 mg, 2.61 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.37 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 잔류 오일을 DCM(5 mL)로 취하고, FCC(80 g 실리카겔, 구배 10 내지 40% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 디-3차-부틸 2,2'-(4-클로로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(320 mg)를 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.41분; m/z = 285.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
디-3차-부틸 2,2'-(4-클로로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(320 mg, 0.806 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산(4.03 mL, 16.1 mmol) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 58(220 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.81분; m/z = 284.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 59
Figure pct00087
단계 1.
아세톤(10 mL) 중 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(200 mg, 1.26 mmol), 세슘 카보네이트(905 mg, 2.78 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.39 mL, 2.65 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 잔류 오일을 DCM(5 mL)로 취하고, FCC(40 g 실리카겔, 구배 10 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 디-3차-부틸 2,2'-(5-플루오로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(370 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.31분; m/z = 269.2 [M-2(t-Bu)+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
디-3차-부틸 2,2'-(5-플루오로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(370 mg, 0.973 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산(4.86 mL, 19.4 mmol) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 고형물을 EtOAc로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 59(230 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.78분; m/z = 268.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 60
Figure pct00088
단계 1.
아세톤(10 mL) 중 5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(200 mg, 1.22 mmol), 세슘 카보네이트(873 mg, 2.68 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.38 mL, 2.56 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, DCM(20 mL)로 취하고, 이를 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 고형물을 4:1 헥산-EtOAc(10 mL)로 분쇄하고, 진공 중에서 건조시켜 디-3차-부틸 2,2'-(5-플루오로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(351 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (Condition AW-1) 체류 시간 = 1.28분; m/z = 281.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
디-3차-부틸 2,2'-(5-메톡시-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(350 mg, 0.892 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산(4.46 mL, 17.8 mmol) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 60(220 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.78분; m/z = 280.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 61
Figure pct00089
단계 1.
DMF(5 mL) 중 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(200 mg, 1.12 mmol), 세슘 카보네이트(800 mg, 2.46 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.35 mL, 2.3 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 온수(50 mL)에 붓고, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 디-3차-부틸 2,2'-(5-니트로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(340 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.31분; m/z = 295.9 [M-2(t-Bu)+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
디-3차-부틸 2,2'-(5-니트로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디아세테이트(200 mg, 0.491 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산(2.45 mL, 9.82 mmol) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 61(145 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (Condition AW-1) 체류 시간 = 0.76분; m/z = 295.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 62
Figure pct00090
단계 1.
DMF(10 mL) 중 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온(200 mg, 1.23 mmol), 세슘 카보네이트(884 mg, 2.71 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.382 mL, 2.59 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켰다. 잔류물을 FCC(40 g 실리카겔 카트리지, 구배 10 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 디-3차-부틸 2,2'-(1,4-디옥소프탈라진-2,3(1H,4H)-디일)디아세테이트(357 mg)를 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.34분; m/z = 279.15 [M-2(t-Bu)+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.53 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.82 (ddd, J=7.3, 5.1, 1.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.55 (s, 9H).
단계 2.
디-3차-부틸 2,2'-(1,4-디옥소프탈라진-2,3(1H,4H)-디일)디아세테이트(205 mg, 0.525 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산(1.97 mL, 7.88 mmol) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 62(134 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.75분; m/z = 279.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 - 8.29 (m, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 7.96 (dtd, J=19.8, 7.4, 1.3 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).
중간체 63
Figure pct00091
단계 1.
DMF(8 mL) 중 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(200 mg, 1.23 mmol), 세슘 카보네이트(884 mg, 2.71 mmol) 및 벤질 2-브로모아세테이트(0.41 mL, 2.6 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켰다. 잔류물을 4:1 헥산-EtOAc로 분쇄하여 디벤질 2,2'-(2,3-디옥소-2,3-디하이드로퀴녹살린-1,4-디일)디아세테이트(420 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.23분; m/z = 459.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
THF(20 mL) 중 디벤질 2,2'-(2,3-디옥소-2,3-디하이드로퀴녹살린-1,4-디일)디아세테이트(210 mg, 0.458 mmol)의 용액에 10% Pd/C(24 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 이후에 농축하였다. 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 63(107 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.68분; m/z = 278.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.34 (s, 4H), 5.08 (s, 4H).
중간체 64
Figure pct00092
단계 1.
DMF(8 mL) 중 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(200 mg, 1.23 mmol), 세슘 카보네이트(884 mg, 2.71 mmol) 및 벤질 2-브로모아세테이트(0.41 mL, 2.59 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켰다. 잔류물을 FCC(40 g 실리카겔 카트리지, 구배 10 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 디벤질 2,2'-(2,4-디옥소퀴나졸린-1,3(2H,4H)-디일)디아세테이트(391 mg)를 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.34분; m/z = 459.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.27 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 11H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.93 (s, 2H).
단계 2.
에틸 아세테이트(5 mL) 중 디벤질 2,2'-(2,4-디옥소퀴나졸린-1,3(2H,4H)-디일)디아세테이트(200 mg, 0.436 mmol)의 용액에 10% Pd/C(23 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 64(120 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.74분; m/z = 278.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 65
Figure pct00093
단계 1.
0℃에서 아세토니트릴(5 mL) 중 (S)-벤질 2-아미노프로파노에이트(279 mg, 1.30 mmol)의 HCl 염의 혼합물에 트리에틸아민(0.52 mL, 3.70 mmol) 및 CDI(100 mg, 0.617 mmol)를 첨가하였다. 형성된 황색 혼합물을 이러한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 시일링하고 오일 배쓰 중에서 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(40 mL)로 추출하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄하여 (2S,2'S)-디벤질 2,2'-(카보닐비스(아잔디일))디프로파노에이트(120 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.16분; m/z = 385.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
10% Pd/C(33 mg, 0.031 mmol)를 EtOAc(10 mL) 중 (2S,2'S)-디벤질 2,2'-(카보닐비스(아잔디일))디프로파노에이트(120 mg, 0.312 mmol)의 용액에 첨가하였다. 샘플을 N2(2×)로 퍼징한 후에, 이를 1 atm의 H2(벌룬) 하에서 배치하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PVDF 시린지 필터를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물 중간체 65(63 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.53분; m/z = 205.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 66
Figure pct00094
단계 1.
0℃에서 DCM(20 mL) 중 (S)-2-브로모프로판산(1.08 g, 7.06 mmol) 및 TEA(1.08 mL, 7.77 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(1.06 mL, 7.06 mmol)를 적가하였다. 이러한 온도에서 10분 동안 교반한 후에, DMAP(0.086 g, 0.71 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 다른 30분 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)로 희석하고, 물, 1M HCl(aq) 및 염수로 세척하고, 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 FCC(80 g 실리카겔 카트리지, 구배 0 내지 30% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 벤질 2-브로모프로파노에이트(1.21 g)를 무색 오일로서 수득하였다. 절대 입체화학이 결정되지 않았다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.32 (m, 5H), 5.23 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.44 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2.
DMF(5 mL) 중 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(84 mg, 0.63 mmol), 세슘 카보네이트(449 mg, 1.38 mmol) 및 벤질 2-브로모프로파노에이트(320 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 마이크로파 시스템에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)로 희석하고, 물에 부었다. 유기 성분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 FCC(40 g 실리카겔, 구배 15 내지 60% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 디벤질 2,2'-(2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디프로파노에이트(248 mg)를 검으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.39분; m/z = 459.5 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 3.
MeOH(5 mL) 중 디벤질 2,2'-(2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-1,3(2H)-디일)디프로파노에이트(248 mg, 0.54 mmol) 및 20% Pd/C(28.8 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 H2 벌룬 하에서 2시간 동안 배치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물 중간체 66(150 mg)을 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.82분; m/z = 278.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 67
Figure pct00095
단계 1.
DMF(4 mL) 중 4-메톡시아닐린(123 mg, 0.999 mmol), 1-플루오로-2-iodoethane (94 ㎕, 1.10 mmol) 및 소듐 요오다이드(180 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 마이크로파 시스템에서 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 성분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(40 g 실리카겔 카트리지, 구배 10% 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 N-(2-플루오로에틸)-4-메톡시아닐린(115 mg)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.92 - 6.76 (m, 2H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.78 -3.76 (m, 4H), 3.45 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.39 (t, J=4.9 Hz, 1H).
단계 2.
N-(2-플루오로에틸)-4-메톡시아닐린(170 mg, 1.00 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(333 mg, 1.10 mmol)의 용액에 DIPEA(0.70 mL, 4.02 mmol) 및 HATU(420 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(80 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 성분을 물, 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(80 g 실리카겔 카트리지, 구배 20% 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 (S)-3차-부틸 (3-(3,5-디플루오로페닐)-1-((2-플루오로에틸)(4-메톡시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(350 mg)를 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.31분; m/z = 453.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 3.
(S)-3차-부틸 (3-(3,5-디플루오로페닐)-1-((2-플루오로에틸)(4-메톡시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(300 mg, 0.663 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4M 염산(3.32 mL, 13.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에테르(5 mL)로 처리하였다. 잔류 검을 에테르로 디켄팅하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(225 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.90분; m/z = 353.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.55 - 6.71 (m, 5H), 6.53 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.71 - 4.44 (m, 2H), 4.05 (d, J=18.1 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J=7.5 Hz, 1H).
중간체 68
Figure pct00096
단계 1.
DMF(20 mL) 중 4-(디플루오로메톡시)아닐린(795 mg, 5.00 mmol), 에틸 요오다이드(0.44 mL, 5.50 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.95 g, 5.99 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 마이크로파 시스템에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(100 mL)에 부었다.. 유기 성분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(80 g 실리카겔 카트리지, 구배 5% 내지 40% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 4-(디플루오로메톡시)-N-에틸아닐린(445 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.13, 6.94, 6.75 (t, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.58 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 1.28 - 1.07 (m, 3H).
단계 2.
DMF(10 mL) 중 4-(디플루오로메톡시)-N-에틸아닐린(354 mg, 1.89 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(518 mg, 1.72 mmol)의 용액에 DIPEA(1.20 mL, 6.88 mmol) 및 HATU(719 mg, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물(100 mL)에 붓고, DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(80 g 실리카겔 카트리지, 구배 0 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 (S)-3차-부틸 (1-((4-(디플루오로메톡시)페닐)(에틸)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(310 mg)를 백색 검으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 471.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 3.
(S)-3차-부틸 (1-((4-(디플루오로메톡시)페닐)(에틸)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(310 mg, 0.659 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산(3.30 mL, 13.2 mmol) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류 오프-화이트 고형물을 에테르(15 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 중간체 68의 HCl 염(245 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.96분; m/z = 371.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 69
Figure pct00097
단계 1.
THF(30 mL), MeOH(30 mL) 및 DCM(30 mL) 중 1-이소시아네이토-4-니트로벤젠(1.64 g, 9.99 mmol) 및 20% Pd/C(0.053 g, 0.100 mmol)의 슬러리를 H2 벌룬 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 잔류 오일을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.62분; m/z = 167.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 2.
DMF(15 mL) 중 메틸 (4-아미노페닐)카바메이트(500 mg, 3.01 mmol), 에틸 요오다이드(0.29 mL, 3.6 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.27 g, 3.91 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 마이크로파 시스템에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(150 mL)에 부었다. 유기 성분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(80 g 실리카겔 카트리지, 구배 15% 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 메틸 (4-(에틸아미노)페닐)카바메이트(257 mg)를 황갈색의 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.70분; m/z = 195.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (b, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.60 - 6.39 (m, 2H), 5.24 (b, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3.
DMF(5 mL) 중 메틸 (4-(에틸아미노)페닐)카바메이트(200 mg, 1.03 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(310 mg, 1.03 mmol)의 용액에 DIPEA(1.08 mL, 6.18 mmol) 및 HATU(431 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(100 mL)에 붓고, DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(80 g 실리카겔 카트리지, 구배 0 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 3차-부틸 N-[(1S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-[에틸({4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐})카바모일]에틸]카바메이트를 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS (Condition AW-1) 체류 시간 = 1.22분; m/z = 478.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 4.
3차-부틸 N-[(1S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-[에틸({4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐})카바모일]에틸]카바메이트(285 mg, 0.597 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(2.98 mL, 11.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 오프-화이트 고형물을 헥산(15 mL)으로 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 중간체 69의 HCl 염(235 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.89분; m/z = 378.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.57 (s, 1H), 7.58 (br. s., 2H), 6.96 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 3H), 6.57 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=13.4, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 3H), 3.12 (dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 70
Figure pct00098
단계 1.
THF(50 mL) 중 2-아미노-4-니트로페놀(4.85 g, 31.5 mmol) 및 CDI(6.12 g, 37.8 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해하고, 교반하면서 2N HCl 용액(200 mL)에 붓고, 30분 후에, 고형물을 모으고, 물(50 mL × 2)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(5.23 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H).
단계 2.
DMF(50 mL) 중 5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(3.60 g, 20.0 mmol), 벤질 브로마이드(2.61 mL, 22.0 mmol) 및 세슘 카보네이트(7.81 g, 23.98 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 마이크로파 시스템에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)에 붓고, 히트 건(heat gun)을 이용하여 거의 비등될 때까지 가열하고, 교반하면서 실온까지 냉각하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 모으고, 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 3-벤질-5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(5.20 g)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 5H), 5.17 (s, 2H).
단계 3.
MeOH(25 mL) 및 DCM(100 mL) 중 3-벤질-5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(4.70 g, 17.4 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.555 g, 0.522 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(30 psi) 하에서의 파르 쉐이커(Parr shaker) 상에서 3시간 동안 배치하고, 이후에, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 5-아미노-3-벤질벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(4.05 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.24 (m, 5H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.38 - 6.20 (m, 2H), 5.05 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H).
단계 4.
DMF(15 mL) 중 5-아미노-3-벤질벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(800 mg, 3.33 mmol), 에틸 요오다이드(0.32 mL, 4.00 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.41 g, 4.33 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 마이크로파 시스템에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(150 mL)에 부었다. 유기 성분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(80 g 실리카겔 카트리지, 구배 10% 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 3-벤질-5-(에틸아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(450 mg)을 오프-백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.88분; m/z = 269.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.55 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.11 - 2.85 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5.
DMF(10 mL) 중 3-벤질-5-(에틸아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(305 mg, 1.14 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(342 mg, 1.14 mmol)의 용액에 DIPEA(1.2 mL, 6.8 mmol) 및 HATU(475 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(100 mL)에 붓고, DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 성분들을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(80 g 실리카겔 카트리지, 구배 20% 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 (S)-3차-부틸 (1-((3-벤질-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)(에틸)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(180 mg)를 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.39분; m/z = 452.2 [M-Boc+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
단계 6.
(S)-3차-부틸 (1-((3-벤질-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)(에틸)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(30 mg, 0.054 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(0.27 mL, 1.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.83분; m/z = 452.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
중간체 71
Figure pct00099
MeOH(0.87 mL, 3.8 mmol) 중 25%w/w NaOMe의 용액을 MeOH(5 mL) 중 파라포름알데하이드(46 mg, 1.5 mmol) 및 2-메틸벤조[d]티아졸-5-아민(126 mg, 0.76 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaBH4(72.4 mg, 1.91 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N aq NaOH(4 mL)로 처리하고, 클로로포름(10 mL × 3)으로 추출하고, 합한 유기 성분을 건조시키고, 농축하고, 플래시 실리카 크로마토그래피(12 g SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 71(130 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.74분; m/z = 179.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 1H), 2.91 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
중간체 72
Figure pct00100
HATU(128 mg, 0.34 mmol)를 DMF(1 mL) 중 중간체 71(50 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(101 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응을 농축하고, 이후에, 실리카 크로마토그래피(12 g SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 중간체 72(153 mg)를 중간체 71과의 혼합물(3:1)로서 수득하였다. 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계를 통해 이동되었다. LC-MS 체류 시간 = 1.27분; m/z = 462.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 73
Figure pct00101
1,4-디옥산 중 4M HCl의 용액(1.5 mL, 6.0 mmol)을 MeOH(1.5 mL) 중 중간체 72(0.153 g, 0.25 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOH 및 ACN과 함께 공비 혼합하여 중간체 73의 HCl 염(126 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.88분; m/z = 362.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.16 - 2.92 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).
중간체 74
Figure pct00102
Boc2O(0.51 mL, 2.2 mmol) 및 이후에, DMAP(49 mg, 0.4 mmol)를 THF(5 mL) 중 벤조[d]티아졸-5-아민(300 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 68℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 플래시 실리카 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 74(447 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.08분; m/z = 251.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 1.56 (s, 9H).
중간체 75
Figure pct00103
Cs2CO3(0.39 g, 1.2 mmol)을 DMF(5 mL) 중 중간체 74(0.2 g, 0.8 mmol) 및 브로모에탄(0.09 mL, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가적인 브로모에탄(0.09 mL, 1.2 mmol) 및 Cs2CO3(0.39 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 보다 많은 브로모에탄(0.09 mL, 1.2 mmol) 및 Cs2CO3(0.39 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 sat. aq. NH4Cl에 의해 켄칭시키고, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 DMF(5 mL)에 용해하고, 브로모에탄(0.09 mL, 1.2 mmol), 및 Cs2CO3(0.39 g, 1.2 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 sat. aq. NH4Cl(10 mL)에 의해 켄칭시키고, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하고, 농축하고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 0 내지 33% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 75(0.21 g)를 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.23분; m/z = 279.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 9H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 76
Figure pct00104
1,4-디옥산 중 4M HCl(2.0 mL, 8.0 mmol)의 용액을 MeOH(2 mL) 중 중간체 75(0.21 g, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOH와 공비 혼합하여 중간체 76의 HCl 염(189 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.. LC-MS 체류 시간 = 0.72분; m/z = 179.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1H), 3.57 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 77
Figure pct00105
HATU(109 mg, 0.29 mmol)를 DMF(2 mL) 중 중간체 76의 HCl 염(60 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(86 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응을 농축하고, 이후에, 실리카 크로마토그래피(12 g SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 중간체 77(71 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.27분; m/z = 462.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 78
Figure pct00106
1,4-디옥산 중 4M HCl(1.0 mL, 4.0 mmol)의 용액을 MeOH(1 mL) 중 중간체 77(71 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOH와 공비 혼합하여 중간체 78의 HCl 염(69 mg)을 핑크색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.89분; m/z = 362.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 100% 물 : 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴 : 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2. 종료% B = 98. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 80
Figure pct00107
단계 1.
THF(50 mL) 중 2-아미노-4-니트로페놀(4.85 g, 31.5 mmol) 및 CDI(6.12 g, 37.8 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 8시간 동안 가열하고, 이후에, 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해하고, 교반하면서, 2N HCl 용액(200 mL)에 부었다. 30분 후에, 얻어진 고형물을 여과에 의해 모으고, 물(2 × 50 mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(5.23 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H).
단계 2.
MeOH(50 mL) 및 DCM(50 mL) 중 5-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(1.67 g, 9.27 mmol)의 용액에 10% 팔라듐/C(0.247 g, 0.232 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(30 psi) 하에서 파르 쉐이커 상에 밤새 배치하였다. 현탁액을 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 5-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(1.35 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 11.20 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (br. s., 2H).
단계 3.
DMF(20 mL) 중 5-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(500 mg, 3.33 mmol), 에틸 요오다이드(0.323 mL, 4.00 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.41 g, 4.33 mmol)의 용액을 시일링하고, 마이크로파 조사 하에서, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(150 mL)에 부었다. 분리된 유기 성분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 구배 20% 내지 70% EtOAc-헥산으로 용리하면서 FCC(80 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여, 3-에틸-5-(에틸아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(155 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.78 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4.
3-에틸-5-(에틸아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(311 mg, 1.51 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(454 mg, 1.51 mmol)의 용액에 DIPEA(1.58 mL, 9.05 mmol) 및 HATU(631 mg, 1.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, DCM(2 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 성분을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3차-부틸 (3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(에틸(3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(180 mg)를 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.30분; m/z = 490.25 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7um, 오븐 온도 = 40℃).
단계 5.
(S)-3차-부틸 (3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(에틸(3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(350 mg, 0.715 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(3.58 mL, 14.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 질소의 정류 스트림(steady stream)에 의해 제거하였다. 잔부를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 자주색 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.91분; m/z = 390.00 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7U, MW1 = 132+ 오븐 온도 = 40℃).
중간체 81
Figure pct00108
단계 1.
벤조[d]이소티아졸-5-아민(500 mg, 3.33 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2.45 mL, 18.3 mmol)의 혼합물을 시일링하고, 오일 배쓰 중에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 타르를 MeOH(10 mL) 및 DMF(10 mL)로 취하였다. 이러한 용액에, 소듐 보로하이드라이드(630 mg, 16.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(150 mL)에 부었다. 분리된 유기 성분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 구배 20% 내지 70% EtOAc-헥산으로 용리하면서, FCC(80 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여 N-메틸벤조[d]이소티아졸-5-아민(125 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J=5.0 Hz, 3H).
단계 2.
N-메틸벤조[d]이소티아졸-5-아민(120 mg, 0.731 mmol) 및 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(220 mg, 0.731 mmol)의 용액에 DIPEA(0.766 mL, 4.38 mmol) 및 HATU(306 mg, 0.804 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물(100 mL)에 붓고, DCM(2 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 성분들을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3차-부틸 (1-(벤조[d]이소티아졸-5-일(메틸)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(250 mg)를 오프-화이트 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.27분; m/z = 391.90 [M-tBu]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
단계 3.
(S)-3차-부틸 (1-(벤조[d]이소티아졸-5-일(메틸)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(250 mg, 0.559 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(2.79 mL, 11.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔부를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(180 mg)을 황갈색 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.87분; m/z = 348.10 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90-7.40 (m, 2H), 6.98 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H).
중간체 82
Figure pct00109
단계 1.
THF(25 mL) 및 MeOH(25 mL) 중 메틸 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-카복실레이트(1.98 g, 10.2 mmol)의 용액에 물(25 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(0.86 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이후에, 진공 중에서 일부 농축하고(~1/3 부피까지), 물(25 mL)로 희석하고, 얼음 배쓰로 냉각시키고, 5% 시트르산으로 pH 2까지 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-카복실산(1.82 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 13.56 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H).
단계 2.
톨루엔(30 mL) 중 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-카복실산(541 mg, 3.00 mmol)의 혼합물에 TEA(0.54 mL, 3.9 mmol) 및 디페닐 포스포라지데이트(0.78 mL, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 시일링하고, 2시간 동안 45℃까지 가열하였다. 3차-부틸 알코올(2.87 mL, 30.0 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 다시 시일링하고, 가열을 110℃에서 8시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 고형물들을 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 취하고, sat. NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM로 취하고, 구배 15% 내지 50% EtOAc-헥산로 희석시키면서, FCC(80 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여 3차-부틸 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일카바메이트(377 mg)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
단계 3.
3차-부틸 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일카바메이트(0.370 g, 1.47 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(9.20 mL, 36.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔부를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-아민, HCl(250 mg)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.74분; m/z = 152.00 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
단계 4.
MeOH(8 mL) 중 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-아민, HCl(247 mg, 1.32 mmol) 및 파라포름알데하이드(79 mg, 2.6 mmol)의 혼합물에 소듐 메톡사이드(2.10 mL, 9.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 시일링하고, 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 소듐 보로하이드라이드(124 mg, 3.29 mmol)를 소량으로 첨가하고, 최종 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 mL) 중에서 취하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 분리된 수성 성분을 NaCl로 포화시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분들을 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(5 mL)로 취하고, 구배 15% 내지 50% EtOAc-헥산로 용리시키면서, FCC(40 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여 N-메틸벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-아민(217 mg)을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3H).
단계 5.
DCM(10 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(401 mg, 1.33 mmol), N-메틸벤조[d][1,2,3]티아디아졸-6-아민(200 mg, 1.21 mmol) 및 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(329 mg, 1.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 DCM(5 mL)으로 취하고, 구배 15% 내지 60% EtOAc-헥산으로 용리시키면서, FCC(80 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여 (S)-3차-부틸 (1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일(메틸)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(223 mg)를 백색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHZ, CDCl3) δ 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (b, 1H), 6.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (dd, J=13.0, 8.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.9, 5.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 6.
(S)-3차-부틸 (1-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일(메틸)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(220 mg, 0.491 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(2.45 mL, 9.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔부를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물, 중간체 82의 HCl 염(160 mg)를 오프-화이트 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.82분; m/z = 348.90 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
중간체 83
Figure pct00110
단계 1.
MeOH(35 mL) 중 2-에틸피리미딘-5-아민(1.07 g, 8.69 mmol) 및 파라포름알데하이드(0.522 g, 17.4 mmol)의 혼합물에 소듐 메톡사이드(9.93 mL, 43.4 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 균질 용액을 시일링하고, 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 소듐 보로하이드라이드(0.822 g, 21.7 μmol)를 소량씩 첨가하고, 최종 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 DCM(50 mL)과 물(50 mL) 사이로 분배하였다.. 분리된 수성 성분을 DCM(2 × 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 성분들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(5 mL)으로 취하고, 구배 15% 내지 50% 아세톤-헥산으로 용리시키면서 FCC(80 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여, 2-에틸-N-메틸피리미딘-5-아민(1.12 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 5.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 5H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
단계 2.
DCM(30 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(1.32 g, 4.37 mmol), 2-에틸-N-메틸피리미딘-5-아민(600 mg, 4.37 mmol) 및 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(1.19 g, 4.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(5 mL)로 취하고, 구배 15% 내지 100% EtOAc-헥산으로 용리시키면서, FCC(80 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여, (S)-3차-부틸 (3-(3,5-디플루오로페닐)-1-((2-에틸피리미딘-5-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(615 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.19분; m/z = 421.05 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
단계 3.
HCl(디옥산 중 4N)(6.42 mL, 25.7 mmol) 중 (S)-3차-부틸 (3-(3,5-디플루오로페닐)-1-((2-에틸피리미딘-5-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(540 mg, 1.28 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에테르(10 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(479 mg)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.71분; m/z = 321.30 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
중간체 86
Figure pct00111
단계 1.
MeOH(100 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시아닐린(3.00 g, 21.3 mmol) 및 파라포름알데하이드(1.28 g, 42.5 mmol)의 혼합물에 소듐 메톡사이드(19.4 mL, 85.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 혼합물을 시일링하고, 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 소듐 보로하이드라이드(2.01 g, 53.1 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 취하고, 물(150 mL)로 세척하였다. 분리된 수성 성분을 NaCl로 포화시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하고, 합한 유기 성분들을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)으로 취하고, 구배 5% 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시키면서, FCC(80 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여, 3-플루오로-4-메톡시-N-메틸아닐린(3.08 g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.34분; m/z = 153.42 [M-H]-. (출발% B = 0, 종료% B = 100, 구배 시간 = 2 min, 유량 = 1 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = Water: 아세토니트릴 10 mM 암모늄 아세테이트, 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴l 10 mM 암모늄 아세테이트, 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴 10 mM 암모늄 아세테이트, 컬럼 = Phenomenex Luna C18 2.0 × 30mm 3um, MW1 = 132+/- 오븐 온도 = 40℃).
단계 2.
DMF(15 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(971 mg, 3.22 mmol), 3-플루오로-4-메톡시-N-메틸아닐린(500 mg, 3.22 mmol) 및 HATU(1.35 g, 3.54 mmol)의 용액에 DIPEA(2.25 mL, 12.9 mmol)를 적가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 교반하였다. 이후에, 혼합물 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(100 mL)에 붓고, 분리하고, 수성 성분을 NaCl로 포화시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(20 mL)로 취하고, 구배 35% 내지 65% EtOAc-헥산으로 용리시키면서, FCC(220 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여, (S)-3차-부틸 (3-(3,5-디플루오로페닐)-1-((3-플루오로-4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.263 g)를 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.30분; m/z = 439.05 [M+H]+. (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
단계 3.
(S)-3차-부틸 (3-(3,5-디플루오로페닐)-1-((3-플루오로-4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.26 g, 2.88 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(5.76 mL, 23.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(1.10 g)을 오프-화이트 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.90분; m/z = 339.20 [M+H]+. (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃). 1HNMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.71 (m, 3H), 6.60 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (dd, J=13.7, 7.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1H).
중간체 87
Figure pct00112
단계 1.
DMF(50 mL) 중 3차-부틸 (4-메톡시페닐)카바메이트(2.23 g, 9.99 mmol)의 얼음 배쓰 냉각된 용액에 격렬하게 교반하면서 60% NaH(0.439 g, 11.0 mmol)를 미네랄 오일 중 분산액으로서 조금씩 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 1-브로모부트-2-인(0.96 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 얼음물(~200 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분들을 세척하고(염수), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일을 Biotage(0% ~ 35% EtOAc/Hex; 80 g 실리카겔 컬럼)를 통해 정제하여 3차-부틸 부트-2-인-1-일(4-메톡시페닐)카바메이트(2.50 g)를 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.32분; m/z = 261.05 [M-CH3]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
단계 2.
3차-부틸 부트-2-인-1-일(4-메톡시페닐)카바메이트(2.50 g, 9.08 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(11.4 mL, 45.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에테르(20 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 N-(부트-2-인-1-일)-4-메톡시아닐린의 HCl 염(1.87)을 오프-화이트 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.19 (q, J=2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.89 (t, J=2.4 Hz, 3H).
단계 3.
DMF(20 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산의 HCl 염(854 mg, 2.83 mmol), N-(부트-2-인-1-일)-4-메톡시아닐린(600 mg, 2.83 mmol) 및 HATU(1.18 g, 3.12 mmol)의 용액에 DIPEA(1.98 mL, 11.3 mmol)를 적가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(150 mL)에 부었다. 분리된 수성 성분을 NaCl로 포화시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(20 mL)로 취하고, 구배 10% 내지 50% EtOAc-헥산으로 용리시키면서, FCC(120 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여, (S)-3차-부틸(1-(부트-2-인-1-일(4-메톡시페닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.08 g)를 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.41분; m/z = 459.20 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
단계 4.
(S)-3차-부틸 (1-(부트-2-인-1-일(4-메톡시페닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.00 g, 2.18 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(4.91 mL, 19.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 중간체 87의 HCl 염(801 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.05분; m/z = 359.25 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.18 - 6.87 (m, 5H), 6.65 - 6.49 (m, 2H), 4.52 (dd, J=17.0, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=16.9, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.79 (t, J=2.2 Hz, 3H).
중간체 90
Figure pct00113
DMF(7 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.549 g, 1.82 mmol) 및 6-사이클로프로필-N-메틸피리딘-3-아민(0.27 g, 1.8 mmol)의 용액에 DIPEA(0.636 mL, 3.64 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(0.727 g, 1.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(70 mL)과 EtOAc(35 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였고, 이를 추가로 정제하여 표제 생성물을 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.68분; m/z = 454.07 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.70 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.23 (s, 3H) 2.87 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (m, 4H).
중간체 91
Figure pct00114
디옥산(1 mL) 중 중간체 90(0.77 g, 1.8 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(1.50 mL, 6 mmol)을 첨가하고, 흐린 용액을 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. HCl(디옥산 중 4N)(1 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(0.6 g)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.74분; m/z = 332.07 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 92
Figure pct00115
THF(40 mL) 중 3차-부틸 벤조[d]티아졸-5-일(메틸)카바메이트(0.88 g, 3.33 mmol)의 용액에 -78℃에서 N-부틸리튬(헥산 중 2.5M)(2.26 mL, 5.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후에, D2O(0.72 mL, 39.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이후에, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이로 분배하였다. 유기 성분을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 Biotage Horizon(10 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.48 g)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.63분; m/z = 210.20 [M+H]+ (질량은 확인되지 않음). (컬럼: Phenomenex C18 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
중간체 93
Figure pct00116
디옥산(4 mL) 중 중간체 92(0.46 g, 1.73 mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중 4N)(2.63 mL, 87 mmol)을 첨가하고, 투명한 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 64시간 동안 건조시켜 표제 화합물(0.4 g)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.81분; m/z = 166.07 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H).
중간체 94
Figure pct00117
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.523 g, 1.735 mmol) 및 중간체 93(0.35 g, 1.74 mmol)의 용액에 DIPEA(0.76 mL, 4.34 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(0.69 g, 1.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 Biotage Horizon(0 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.50 g)을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.85분; m/z = 471.21 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.48-6.38 (m, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
중간체 95
Figure pct00118
디옥산(3 mL) 중 중간체 94(0.5 g, 1.12 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(1.69 mL, 55.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 5시간 동안 지속하였다. 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(0.43 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.83분; m/z = 349.13 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 100
Figure pct00119
메탄올(10 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민(500 mg, 4.62 mmol) 및 포름알데하이드(208 mg, 6.94 mmol)의 용액에 소듐 메탄올레이트(5.29 mL, 23.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 소듐 테트라하이드로보레이트(437 mg, 11.6 mmol)로 2 부분으로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage(0 내지 100% EtOAc, 10 내지 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.29 g)을 적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 7.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.3, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
중간체 101
Figure pct00120
DMF(7 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.715 g, 2.37 mmol) 및 중간체 100(0.29 g, 2.4 mmol)의 용액에 DIPEA(0.83 mL, 4.75 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(0.95 g, 2.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(70 mL)과 EtOAc(35 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(20 내지 90% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.67 g)을 오프-화이트 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.48분; m/z = 428.07 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
중간체 102
Figure pct00121
디옥산(6 mL) 중 중간체 101(0.67 g, 1.7 μmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(1.50 mL, 6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하여 투명한 용액을 수득하고, 이후에, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(0.62 g)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.26분; m/z = 306.06 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 103
Figure pct00122
메탄올(10 mL) 중 5-아미노벤조[d]티아졸-2(3H)-온(300 mg, 1.81 mmol)의 용액에 포름알데하이드(108 mg, 3.61 mmol) 및 소듐 메탄올레이트(2.1 mL, 9.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃까지 가열하였다. 이를 실온까지 냉각하고, 소듐 테트라하이드로보레이트(171 mg, 4.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 실리카겔을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제를 위해 Biotage Horizon(0-100% EtOAc/헥산, 20% MeOH/EtOAc 및 100% MeOH) 상에 건식 로딩하였다. 수집된 물질을 분취용 HPLC에 의해 추가 정제하여 표제 화합물(140 mg)을 오프-화이트로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 181.00 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
중간체 104
Figure pct00123
DMF(4 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(143 mg, 0.48 mmol) 및 중간체 103 2,2,2-트리플루오로아세테이트(140 mg, 0.48 mmol)의 용액에 DIPEA(0.20 mL, 1.2 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(190 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(40 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(10 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(140 mg)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.83분; m/z = 486.02 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 12.07 (br. s, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.19 (br. S, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
중간체 105
Figure pct00124
디옥산(1 mL) 중 중간체 104(140 mg, 0.30 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(0.46 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 교반을 8시간 동안 지속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(0.13 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.91분; m/z = 364.02 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 106
Figure pct00125
DMF(7 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.57 g, 1.88 mmol) 및 6-메톡시-N-메틸피리딘-3-아민(0.26 g, 1.9 mmol)의 용액에 DIPEA(0.66 mL, 3.8 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(0.75 g, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(70 mL)과 EtOAc(35 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 미정제 오일을 수득하고, 이를 Biotage Horizon(0 내지 100% EtOAc)으로 정제하여 표제 화합물(0.73 g)을 핑크색 포움을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.93분; m/z = 444.10 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)
중간체 107
Figure pct00126
디옥산(6 mL) 중 중간체 106(0.73 g, 1.7 μmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(1.6 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 반응을 초음파 처리하여 투명한 용액을 수득하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(0.68 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.92분; m/z = 322.08 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 108
Figure pct00127
메탄올(15 mL) 중 6-에틸피리딘-3-아민(500 mg, 4.09 mmol) 및 포름알데하이드(184 mg, 6.14 mmol)의 용액에 소듐 메탄올레이트(4.7 mL, 20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 소듐 테트라하이드로보레이트(387 mg, 10.2 mmol)를 두 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 서서히 희석하고, 이후에, EtOAc(2 × 20 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 성분들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(20 내지 70% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.41 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.30분; m/z = 137.05 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 109
Figure pct00128
DMF(7 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.55 g, 1.8 mmol) 및 중간체 108(0.25 g, 1.8 mmol)의 용액에 DIPEA(0.64 mL, 3.7 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(0.73 g, 1.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(70 mL)과 EtOAc(35 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.42 g)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.54분; m/z = 442.09 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.70 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 110
Figure pct00129
디옥산(1 mL) 중 중간체 109(0.42 g, 1.0 mmol)의 용액에 HCl(1.1 mL, 4.4 mmol, 디옥산 중 4N)을 첨가하고, 흐린 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물의 HCl 염(0.26 g)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.37분; m/z = 320.12 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 111
Figure pct00130
DMF(7 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.617 g, 2.05 mmol) 및 N,5-디메틸피리딘-2-아민(0.25 g, 2.1 mmol)의 용액에 DIPEA(0.7 mL, 4 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(0.817 g, 2.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(70 mL)과 EtOAc(35 mL) 사이로 분배하였다. 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.29 g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.88분; m/z = 406.12 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 8.36 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (br. s, 1H), 5.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.75 (br. s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (br. s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.44-1.39 (2 s, 9H)
중간체 112
Figure pct00131
디옥산(2 mL) 중 중간체 111(0.29 g, 0.72 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(1.1 mL, 4.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 64시간 동안 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(0.19 g)을 핑크색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.75분; m/z = 328.04 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 113
Figure pct00132
DMF(7 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.82 g, 2.73 mmol) 및 N,1-디메틸-1H-인다졸-5-아민(0.44 g, 2.73 mmol)의 용액에 DIPEA(0.95 mL, 5.46 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(1.09 g, 2.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(70 mL)과 EtOAc(35 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon으로 정제하여 표제 화합물(1.14 g)을 핑크색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.69분; m/z = 467.07 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.65-6.39 (m, 2H), 4.09 (s와 중첩된 m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.3 Hz, 1H), 1.28 (2 s, 9H).
중간체 114
Figure pct00133
디옥산(4 mL) 중 중간체 113(1.14 g, 2.56 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(2.4 mL, 9.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성시키고, 메탄올(1 mL)을 첨가하여 균질한 용액을 다시 형성시키고, 교반을 24시간 동안 지속하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(1.03 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.67분; m/z = 345.10 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 115
Figure pct00134
DCM(20 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(1278 mg, 4.24 mmol) 및 N,1-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민(570 mg, 3.54 mmol)의 용액에 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(1.05 g, 4.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Biotage Horizon(30 내지 100% 헥산/EtOAc, 10 내지 20% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.13 g)을 핑크색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.29분; m/z = 467.08 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J=10.3 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
중간체 116
Figure pct00135
디옥산(2 mL) 중 중간체 115(0.13 g, 0.29 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(0.9 mL, 3.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 메탄올(0.5 mL)로 처리하고, 추가 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(0.12 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.97분; m/z = 345.19 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 117
Figure pct00136
DMF(6 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.79 g, 2.6 mmol)의 용액에 N-메틸-4-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.500 g, 2.62 mmol), DIPEA(0.91 mL, 5.2 mmol) 및 HATU(1.04 g, 2.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이로 분배하였다. 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.80 g)을 핑크색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.25분; m/z = 375.14 [M-Boc+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 4H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
중간체 118
Figure pct00137
디옥산(3 mL) 중 중간체 117(0.800 g, 1.68 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(3.1 mL, 12.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(0.65 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.31분; m/z = 375.15 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 119
Figure pct00138
DMF(7 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(1.02 g, 3.4 mmol) 및 4-사이클로프로필-N-메틸아닐린(0.5 g, 3.4 mmol)의 용액에 DIPEA(1.2 mL, 6.8 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(1.36 g, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(35 mL)와 물(70 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(1.03 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.24분; m/z = 453.20 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.16 (2 s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.30 (s, 7.5H), 1.10 (s, 1.5H), 1.00 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
중간체 120
Figure pct00139
디옥산(5 mL) 중 중간체 119(1.03 g, 2.39 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(3.63 mL, 14.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 방울들)을 첨가하고, 교반을 실온에서 39시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(0.87 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.38분; m/z = 331.17 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 125
Figure pct00140
마이크로파 바이알(20 mL)에서의 DMF(12 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(1.72 g, 8.55 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온(1.27 g, 8.55 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 155℃에서 1시간 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 온수(50 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 고형물들을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(2.3 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.57분; m/z = 354.07 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.02-6.94 (m, 3H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.53 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.50 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.35 (m, 1H, 물 피크와 중첩됨).
중간체 126
Figure pct00141
SOCl2(1.1 mL, 15 mmol) 중 중간체 125(500 mg, 1.51 mmol)의 용액을 45℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM(3 × 10 mL)와 공비 혼합하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 (S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(0.49 g)를 백색 고체로서 수득하였다. DMF(6 mL) 중 (S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(440 mg, 1.26 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(204 mg, 1.26 mmol)의 용액에 DIPEA(0.44 mL, 2.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(10 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.39 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.92분; m/z = 476.11 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 5H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.35 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.65 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.62 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.29 (m, 1H).
중간체 127
Figure pct00142
DMF(6 mL) 중 중간체 126(0.39 g, 0.8 mmol)의 용액에 60% NaH(0.036 g, 0.9 mmol)를 미네랄 오일 중 분산액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이후에, 요오도메탄(0.06 mL, 0.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석하고, 이후에, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage(0 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.19 g)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.73분; m/z = 490.13 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (br. s, 3H), 6.96 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.7 Hz, 2H), 5.30 (br. s, 1H), 3.47 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.43 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (t, J=11.3 Hz, 1H).
중간체 128
Figure pct00143
에탄올(6 mL) 중 중간체 127(0.19 g, 0.4 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.1 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 에탄올(2 × 10 mL)과 공비 혼합하고, 고진공 하에서 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물(0.14 g)을 점성의 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.87분; m/z = 360.11 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 129
Figure pct00144
DMF(6 mL) 중 (S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(1.21 g, 3.47 mmol) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-아민(0.50 g, 3.5 mmol)의 용액에 DIPEA(1.2 mL, 6.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(10 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.9 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.79분; m/z = 458.13 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 4H), 5.32 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H).
중간체 130
Figure pct00145
DMF(20 mL) 중 중간체 129(0.90 g, 2.0 mmol)의 용액에 60% NaH(0.087 g, 2.2 mmol)를 미네랄 오일 중 분산액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이후에, 요오도메탄(0.14 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 23시간 동안 지속하였다. Sat. aq. NH4Cl(10 mL)을 서서히 첨가하고, 이후에 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 60% EtOAc/헥산, 60 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.7 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.58분; m/z = 494.11 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 131
Figure pct00146
에탄올(10 mL) 중 중간체 130(0.44 g, 0.93 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.27 mL, 5.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 에탄올(2 × 10 mL)과 공비 혼합하고, 고진공 하에서 64시간 동안 건조시켜 표제 화합물(0.29 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.56분; m/z = 364.13 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 132
Figure pct00147
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(1003 mg, 3.33 mmol) 및 N,2-디메틸피리미딘-5-아민(410 mg, 3.33 mmol)의 용액에 DIPEA(1.2 mL, 6.7 mmol) 및 HATU(1329 mg, 3.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(70 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.60분; m/z = 429.17 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.77-8.61 (2 s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.05-6.69 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
중간체 133
Figure pct00148
디옥산(5 mL) 중 중간체 132(0.60 g, 1.5 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(2.2 mL, 8.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(0.55 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.29분; m/z = 307.15 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 140
Figure pct00149
메탄올(8 mL) 중 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민(250 mg, 1.56 mmol) 및 포름알데하이드(70 mg, 2.3 mmol)의 용액에 소듐 메탄올레이트(1.8 mL, 7.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 소듐 테트라하이드로보레이트(148 mg, 3.90 mmol)를 두 부분으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(20 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.23 g)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.94분; m/z = 175.05 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=74.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 2.69 (d, J=5.2 Hz, 3H).
중간체 141
Figure pct00150
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(398 mg, 1.32 mmol) 및 중간체 140(0.23 g, 1.3 mmol)의 용액에 DIPEA(0.50 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(527 mg, 1.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이로 분배하였다. 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.48 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.00분; m/z = 480.13 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.36-8.27 (2 s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.74 (t, J=72.5 Hz, 1H), 7.27-7.21-7.04 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
중간체 142
Figure pct00151
디옥산(4 mL) 중 중간체 141(0.48 g, 1.1 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(1.6 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 화합물의 HCl 염(0.51g)을 유리질의 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.92분; m/z = 358.14 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 143
Figure pct00152
THF(30 mL) 중 중간체 20(0.517 g, 1.35 mmol)의 용액에 페닐 카보노클로리데이트(0.17 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 이후에 트리에틸아민(0.563 mL, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에, 실온에서 질소 4시간 동안 교반하였다. 모든 용매들을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(6 mL)에서 취하고, 40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 ISCO 실리카 겔 카트리지(120 g) 상에 로딩하여 표제 화합물(542.9 mg)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.78분; m/z = 468.06 [M+H]+, 490.06 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex Luna C18 50 × 2.0 mm 3 ㎛. 용매 A = 90% 물 : 10% MeOH : 0.1% TFA. 용매 B = 10% 물 : 90% MeOH : 0.1% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 4분, 이후, 100% B에서 1분 유지시킴. 오븐 온도 = 40℃. 파장 = 220 nm).
중간체 144
Figure pct00153
DMF(5 mL) 중 (S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(1079 mg, 3.09 mmol) 및 5-클로로-6-메틸피리딘-3-아민(440 mg, 3.09 mmol)의 용액에 DIPEA(1.1 mL, 6.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, Biotage Horizon(10 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.66 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.64분; m/z = 456.11 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.61 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.51 (s, 3H, DMSO와 중첩됨).
중간체 145
Figure pct00154
DMF(10 mL) 중 중간체 144(0.66 g, 1.5 mmol)의 용액에 60% NaH(0.064 g, 1.6 mmol)를 미네랄 오일 중 분산액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후에, 요오도메탄(0.1 mL, 1.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이후에, 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에, Sat. NH4Cl(5 mL)을 서서히 첨가하고, 이후에, 물(100 mL)을 첨가하고, 이를 EtOAc(2 × 20 mL)에 의해 추출하고, 합한 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 70% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.14 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.80분; m/z = 470.07 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 146
Figure pct00155
에탄올(5 mL) 중 중간체 145(0.16 g, 0.34 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.10 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 에탄올(2 × 10 mL)과 공비 혼합하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(90 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.95분; m/z = 340.09 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 147
Figure pct00156
MeOH(20 mL) 중 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민(0.50 g, 3.3 mmol) 및 포름알데하이드(0.149 g, 4.96 mmol)의 용액에 소듐 메탄올레이트(3.78 mL, 16.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 소듐 테트라하이드로보레이트(0.313 g, 8.27 mmol)를 두 부분으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 서서히 첨가하고, 대부분의 용매를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(20 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.36 g)을 핑크색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.04분; m/z = 166.03 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H)
중간체 148
Figure pct00157
DMF(2 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(656 mg, 2.18 mmol)의 용액에 중간체 147(360 mg, 2.18 mmol), DIPEA(0.76 mL, 4.4 mmol) 및 HATU(870 mg, 2.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이로 분배하였다. 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.54 g)을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.71분; m/z = 471.11 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.26 (2 s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
중간체 149
Figure pct00158
디옥산(5 mL) 중 중간체 148(500 mg, 1.12 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(3.4 mL, 14 mmol) 및 메탄올(5 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 화합물의 HCl 염(0.42 g)을 오렌지 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.27분; m/z = 349.10 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna C18 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 5% ACN-95% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 95% ACN-5% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 150
메탄올(20 mL) 중 5,6-디메틸피리딘-3-아민(650 mg, 5.32 mmol) 및 포름알데하이드(240 mg, 7.98 mmol)의 현탁액에 소듐 메탄올레이트(6.08 mL, 26.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 소듐 테트라하이드로보레이트(503 mg, 13.3 mmol)로 두 부분으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 정제를 위해 Biotage Horizon(20 내지 100% EtOAc/헥산, 이후, 20% MeOH/EtOAc) 상으로 실리카겔과 함께 건식-로딩하였다. 표제 화합물(0.40 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.44분; m/z = 137.13 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.63(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.5 H, 1H), 5.50 (m, 1H), 2.66 (d, 5.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
중간체 151
Figure pct00160
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.885 g, 2.94 mmol) 및 중간체 150(0.40 g, 2.9 mmol)의 용액에 DIPEA(1.02 mL, 5.87 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(1.17 g, 3.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(20 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.80 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.27분; m/z = 442.20 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32-8.25 (2 s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.18-3.13 (2 s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
중간체 152
Figure pct00161
디옥산(6 mL) 중 중간체 151(0.80 g, 1.9 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(2.90 mL, 11.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고, HCl(디옥산 중 4N)(2.90 mL, 95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 이후에, 반응을 1시간 동안 교반하고, 이후에, 추가적인 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 건조시켜 화합물의 HCl 염(0.7 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.20분; m/z = 320.19 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 153
Figure pct00162
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.697 g, 2.31 mmol) 및 N-메틸피리딘-3-아민(0.25 g, 2.3 mmol)의 용액에 DIPEA(0.808 mL, 4.62 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(0.923 g, 2.427 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이로 분배하였다. 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, Biotage Horizon(20 내지 100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.27 g)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.36분; m/z = 292.16 [M-Boc+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.58 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.29 (2 s, 9H).
중간체 154
Figure pct00163
디옥산(2 mL) 중 중간체 153(0.27 g, 0.69 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(1 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 화합물의 HCl 염(0.23 g)을 오렌지색의 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.15분; m/z = 292.16 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 155
Figure pct00164
메탄올(20 mL) 중 5-아미노-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온(690 mg, 3.83 mmol) 및 포름알데하이드(172 mg, 5.74 mmol)의 현탁액에 소듐 메탄올레이트(4.4 mL, 19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 소듐 테트라하이드로보레이트(362 mg, 9.57 mmol)로 두 부분으로 처리하고, 이후에, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 혼합물을 정제를 위해 Biotage Horizon(0 내지 80% EtOAc/헥산)에 실리카겔과 함께 건식-로딩하여 표제 화합물(0.54 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.84분; m/z = 195.11 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.5, 2.3, 1H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.34 (s, 3H, 물 피크와 중첩됨), 2.72 (d, J=5.0 Hz, 3H).
중간체 156
Figure pct00165
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.392 g, 1.30 mmol) 및 3-메틸-중간체 103(0.23 g, 1.2 mmol)의 용액에 DIPEA(0.40 mL, 2.4 mmol) 및 HATU(0.495 g, 1.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이로 분배하였다. 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 70% EtOAc/헥산. 120 g 컬럼, 이후에, 10 내지 70% EtOAc/헥산)으로 2회 정제하여 표제 화합물(0.21 g)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.92분; m/z = 500.15 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.82-7.74 (m, 1H), 7.47-7.36 (2 s, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.67-6.55 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.23-3.19 (2 s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
중간체 157
Figure pct00166
디옥산(2 mL) 중 중간체 156(210 mg, 0.44 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(0.67 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 화합물의 HCl 염(0.19 g)을 밝은 핑크색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.67분; m/z = 378.10 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 158
Figure pct00167
아세토니트릴(50 mL) 중 3차-부틸 (2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)카바메이트(1.28 g, 4.84 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(selectfluor)(3.43 g, 9.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, Biotage Horizon(0 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.33 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.86분; m/z = 283.13 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.48 (2 s, 9H).
중간체 159
Figure pct00168
디옥산(2 mL) 중 중간체 158(0.33 g, 1.2 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(1.1 mL, 4.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이후에, 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 7시간 동안 지속하였다. 추가 HCl(디옥산 중 4N)(1.06 mL, 4.24 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(0.29 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.24분; m/z = 183.03 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 160
Figure pct00169
DMF(1 mL) 중 중간체 125(338 mg, 1.02 mmol) 및 중간체 159(260 mg, 1.02 mmol)의 용액에 DIPEA(0.62 mL, 3.6 mmol) 및 HATU(407 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)과 EtOAc(5 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, Biotage Horizon(0 내지 70% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.28 g, 불순물을 가짐)을 수득하였다. 물질을 다시 Biotage Horizon(10 내지 70% EtOAc/헥산, 120 g 컬럼)으로 정제하여 표제 화합물(0.12 g)을 녹색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.86분; m/z = 496.14 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 7.86 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 5.33 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H).
중간체 161
Figure pct00170
DMF(5 mL) 중 중간체 160(0.15 g, 0.30 mmol)의 용액에 60% NaH(0.013 g, 0.33 mmol)를 미네랄 오일 중 현탁액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하고, 이후에, 요오도메탄(0.02 mL, 0.33 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 17시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이로 분배하고, 유기 성분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Biotage Horizon(0 내지 80% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(60 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.92분; m/z = 510.12 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 162
Figure pct00171
에탄올(3 mL) 중 중간체 161(60 mg, 0.118 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.03 mL, 0.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 50℃까지 가열하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 에탄올(2 × 10 mL)에 의해 공비 혼합하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.69분; m/z = 380.20 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex C18 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 170
Figure pct00172
HATU(127 mg, 0.33 mmol)를 DMF(2 mL) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.91 mmol) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민(50 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(125 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.94분; m/z = 449.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 171
Figure pct00173
디옥산 중 4M HCl(1.5 mL, 6.0 mmol)의 용액을 MeOH(1.5 mL) 중 중간체 170(125 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, 잔류물을 EtOH와 공비 혼합하고, 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(119 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.. LC-MS 체류 시간 = 0.87분; m/z = 349.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7U. 용매 A = 100% 물: 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴: 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 구배: 2-98% B. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 172
Figure pct00174
HATU(148 mg, 0.39 mmol)를 DMF(2 mL) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.1 mmol) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(117 mg, 0.39 mmol) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(50 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(108.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.37분; m/z = 425.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 173
Figure pct00175
디옥산 중 4M HCl(1.5 mL, 6.0 mmol)의 용액을 MeOH(1.5 mL) 중 중간체 172(108 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, 잔류물을 EtOH와 공비 혼합하고, 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(108 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.. LC-MS 체류 시간 = 0.91분; m/z = 325.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7U. 용매 A = 100% 물: 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴: 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 구배: 2-98% B. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 174
Figure pct00176
HATU(0.631 g, 1.66 mmol)를 DMF(10 mL) 및 DIPEA(0.53 mL, 3 mmol) 중 중간체 125(0.50 g, 1.5 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민(0.219 g, 1.51 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 aq NaHCO3-NaCl(30 mL)과 EtOAc(2 × 50 mL) 사이로 분배하고, 합한 유기 성분들을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 이후에, 플래시 실리카 크로마토그래피:(40g SiO2, solv A = 헥산 / solv B = EtOAc로 용리시킴, 구배 0 내지 70%B, 70%B에서 유지)에 의해 정제하여 표제 화합물(790 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.15분; m/z = 459.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7U. 용매 A = 100% 물: 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴: 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 구배: 2-98% B. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 175
Figure pct00177
60% NaH(0.019 g, 0.48 mmol)를 미네랄 오일 중 현탁액으로서 THF(5 mL) 중 중간체 174(0.2 g, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후에, 반응 용액을 MeI(0.030 mL, 0.48 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 aq. NH4Cl(10 mL)로 서서히 켄칭하고, 이후에, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 성분들을 합하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 오렌지색의 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.11분; m/z = 473.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7U. 용매 A = 100% 물: 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴: 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 구배: 2-98% B. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 176
Figure pct00178
하이드라진(0.062 mL, 1.7 μmol)을 EtOH(5 mL) 중 중간체 175(0.20 g, 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하여 고형물을 제거하고, 여액을 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(44.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.28분; m/z = 343.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 177
Figure pct00179
DMF(7 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(500 mg, 1.66 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민(219 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.80 mL, 4.5 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(631 mg, 1.66 mmol)를 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. NaHCO3-NaCl(10 mL)과 EtOAc(3 × 25 mL) 사이로 분배하고, 합한 유기 성분들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이후에 플래시 실리카 크로마토그래피(24 g 실리카, solv A = 헥산 / solv B = EtOAc로 용매시킴, 구배 0 내지 50%B, 50%B에서 유지시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(515 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.15분; m/z = 429.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7U. 용매 A = 100% 물: 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴: 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 구배: 2-98% B. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220). 1H NMR (400 MHZ, 클로로포름-d) δ 8.96 - 8.65 (m, 3H), 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 5.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=14.1, 6.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
중간체 178
Figure pct00180
DMF(3 mL) 중 중간체 177(200 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에, 3-브로모프로프-1-엔(0.06 mL, 0.7 mmol)을 첨가하고, 이후에, 60% NaH(20 mg, 0.51 mmol)를 미네랄 오일 중 현탁액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. NH4Cl-NaCl(10 mL)과 EtOAc(3 × 15 mL) 사이로 분배하고, 합한 유기 성분들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이후에, 플래시 실리카 크로마토그래피(12 g 실리카, solv A = 헥산 / solv B = EtOAc로 용리시킴, 구배 0 내지 50%B, 50%B에서 유지시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(176 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, 클로로포름-d) δ 8.91 (br. s., 2H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.71 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.85 (ddd, J=17.0, 6.5, 3.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 1.40 (br. s., 9H).
중간체 179
Figure pct00181
MeOH(1.5 mL) 중 중간체 178(172 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에, 디옥산 중 4M HCl(1.5 mL, 6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비 혼합하여 표제 화합물의 HCl 염(160 mg)을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.86분; m/z = 369.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7U. 용매 A = 100% 물: 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴: 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 구배: 2-98% B. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 180
Figure pct00182
3-브로모프로프-1-엔(0.28 mL, 3.3 mmol)을 DMF(5 mL) 중 중간체 174 (0.30 g, 0.65 mmol) 및 Cs2CO3(0.43 g, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 60% NaH(0.039 g, 0.98 mmol)를 미네랄 오일 중 현탁액으로서 첨가하고, 추가 3-브로모프로프-1-엔(0.28 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.18 g)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.19분; m/z = 499.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7U. 용매 A = 100% 물: 0.05% TFA. 용매 B = 100% 아세토니트릴: 0.05% TFA. 유량 = 0.8 mL/분. 구배: 2-98% B. 구배 시간 = 1.5분. 파장 = 220).
중간체 181
Figure pct00183
하이드라진 (0.018 mL, 0.48 mmol)을 EtOH(5 mL) 중 중간체 180(90 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.53분; m/z = 371.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
중간체 BB-1
Figure pct00184
디옥산(10 mL) 중 중간체 13(260 mg, 0.812 mmol)의 용액에 5-브로모-2-클로로피리미딘(157 mg, 0.812 mmol), BINAP(76 mg, 0.12 mmol), 세슘 카보네이트(529 mg, 1.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2(14.6 mg, 0.065 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, NH4Cl 포화수용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24 g Redisep® SiO2 컬럼, n-헥산 중 40% EtOAc로 희석시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.129 g)을 적색 액체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.11분; m/z = 477.0 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% Bf에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-2
Figure pct00185
디옥산(15 mL) 중 중간체 BB-1(150 mg, 0.314 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(61.7 mg, 0.629 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(160 mg, 0.629 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물(20.5 mg, 0.025 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, NH4Cl 포화수용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.3 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응으로 옮겼다. LC-MS 체류 시간 = 3.45분; m/z = 525.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-3
Figure pct00186
THF(10 mL) 중 중간체 4(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(64.9 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 이후에, DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(40 g Redisep® SiO2 컬럼, 헥산 중 0-20% EtOAc로 희석시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.2분; m/z = 680.5 [M+H]+. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 ㎛: 유량: 0.8 mL/분; 이동상 A: 수:ACN(95:5) 중 10 mM HCO2NH4; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM HCO2NH4; 1.1분에 걸쳐 5% B에서 95% B까지, 및 이후에, 유량 0.8 mL/분의 95% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-4
Figure pct00187
THF(10 mL) 중 중간체 4(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-아민(58 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 이후에, DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(16 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.60분; m/z = 413.2 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
중간체 BB-5
Figure pct00188
디옥산(20 mL) 중 중간체 18(1.00 g, 3.21 mmol)의 교반된 용액에 세슘 카보네이트(2.62 g, 8.03 mmol), 5-브로모-2-요오도피리미딘(1.10 g, 3.85 mmol), BINAP(0.300 g, 0.482 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2(0.058 g, 0.257 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24g Redisep® SiO2 컬럼, n-헥산 중 35% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.1g)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.72분; m/z = 468.0 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.80 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.50 (br. s., 1H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H).
중간체 BB-6
Figure pct00189
디옥산(20 mL) 중 중간체 BB-5(1.00 g, 2.14 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(0.651 g, 2.56 mmol), 칼륨 아세테이트(0.419 g, 4.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물(0.139 g, 0.171 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고; NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.3 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 반응으로 옮겼다. LC-MS 체류 시간 = 3.09분; m/z = 516.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.36 (br. s., 2H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.07 (br. s., 3H), 6.84 (br. s., 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 1.27 (s, 12H).
중간체 BB-7
Figure pct00190
2-프로판올(20 mL) 중 중간체 4(1.20 g, 4.22 mmol)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘(0.629 g, 4.22 mmol), DIPEA(3.69 mL, 21.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24g Redisep® SiO2 컬럼, n-헥산 중 30% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.8 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.49분; m/z =397.0 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (dd, J=13.8, 4.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.2,10.2 Hz, 1H).
중간체 BB-8
Figure pct00191
2-프로판올(5 mL) 중 중간체 20(120 mg, 0.345 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.181 mL, 1.036 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(61.8 mg, 0.415 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 물질을 분취용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 생성물(32 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.59분; m/z = 460.2 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=14.1, 6.5 Hz, 3H), 4.61 (br. s., 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1H).
중간체 BB-9
Figure pct00192
실온에서 DMF(8 mL) 중 중간체 18(1.60 g, 5.14 mmol) 및 2-클로로피리미딘-4-카복실산(0.978 g, 6.17 mmol)의 용액에 DIPEA(2.69 mL, 15.4 mmol), HATU(2.34 g, 6.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24g Redisep® SiO2 컬럼, n-헥산 중 30% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.49분; m/z = 452.0 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, D2O, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.97 (d, J=4.8 Hz,1H), 8.23 (d, J=9 HZ, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 2H).
중간체 BB-10
Figure pct00193
2-프로판올(20 mL) 중 중간체 13(1.00 g, 3.12 mmol)의 교반된 용액에 2,4-디클로로피리미딘(465 mg, 3.12 mmol), DIPEA(2.73 mL, 15.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류까지 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24g Redisep® SiO2 컬럼, n-헥산 중 30% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.8 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.98분; m/z =433.0 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.71 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.48 (br. s., 2H), 4.56 - 4.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m., 2H).
중간체 BB-13
Figure pct00194
MeOH(20mL) 중 (S)-3차-부틸 (1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(1.00 g, 4.01 mmol) 및 4-메톡시아닐린(0.49 g, 4.01 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트(0.31 g, 4.01 mmol)를 첨가하고, 이후에, 헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b][1,4]디옥신-2,3,6,7-테트라올(0.843 g, 4.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 온도 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.87분; m/z = 394.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-14
Figure pct00195
중간체 BB-13(30 mg, 0.08 mmol)에 디옥산 중 4M HCl(381 ㎕, 1.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하여 표제 화합물의 HCl 염(25 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.95분; m/z = 294.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br. s., 2H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 2H)
중간체 BB-15
Figure pct00196
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로판산(200 mg, 0.754 mmol)의 교반된 용액에 HATU(430 mg, 1.131 mmol), DIPEA(0.395 mL, 2.262 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 4-(3차-부틸)-N-메틸 아닐린(148 mg, 0.905 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% NaHCO3 수용액(25 mL), 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24g Redisep® SiO2 컬럼, 헥산 중 0-15% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.12 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.44분; m/z = 411.3 [M+H]+. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 ㎛: 유량: 0.8 mL/분; 이동상 A: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 이동상 B: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 1.1분에 걸쳐 5% B에서 95% B까지, 이후에, 유량 0.8 mL/분의 95% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81 (m, 2H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (dd, J=13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
중간체 BB-16
Figure pct00197
중간체 BB-15(150 mg, 0.365 mmol)에 HCl(457 ㎕, 1.827 mmol, 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 잔류물을 헥산(3 × 50 mL)으로 분쇄하고, 이후에, 고체 생성물을 톨루엔(2 × 25 mL)과 함께 공비 증류시켜 표제 화합물(0.11 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.12분; m/z = 311.2 [M+H]+. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 μ: 유량: 0.8 mL/분; 이동상 A: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 이동상 B: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 1.1분에 걸쳐 5% B에서 95% B까지, 이후에, 유량 0.8 mL/분의 95% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.31 (br. s., 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.84 (br. s., 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (dd, J=12.6, 6.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.8, 8.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
중간체 BB-17
Figure pct00198
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(150 mg, 0.498 mmol)의 교반된 용액에 HATU(284 mg, 0.747 mmol), DIPEA(0.261 mL, 1.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 4-(3차-부틸)-N-메틸 아닐린(98 mg, 0.60 mmol) 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% NaHCO3 수용액(25 mL), 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24g Redisep® SiO2 컬럼, 헥산 중 0-15% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.12 g)을 갈색 칼라의 액체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 447.3 [M+H]+. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 ㎛: 유량: 0.8 mL/분; 이동상 A: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 이동상 B: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 1.1분에 걸쳐 5% B에서 95% B까지, 이후에, 유량 0.8 mL/분의 95% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.30 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (dd, J=13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (dd, J=13.4, 7.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
중간체 BB-18
Figure pct00199
중간체 BB-17(120 mg, 0.269 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4M 용액, 336 ㎕, 1.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 잔류물을 헥산(3 × 50 mL)으로 분쇄하고, 이후에, 톨루엔(2 × 25 mL)과 함께 공비 증류하여 표제 화합물(0.10 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.25분; m/z = 347.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br. s., 2H), 7.49 (d, J=8.69 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.41 (d, J=6.04 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.01 - 2.76 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
중간체 BB-19
Figure pct00200
0℃에서 DMF(10 mL) 중 3차-부틸 (1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)카바메이트(1 g, 4.46 mmol)의 교반된 용액에 60% NaH(0.446 g, 11.15 mmol, 미네랄 오일 중 분산액)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.418 mL, 6.69 mmol)를 동일한 온도에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1 g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.34분; m/z = 239.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
중간체 BB-20
Figure pct00201
디옥산(2 mL) 중 중간체 BB-19(1.0 g, 4.20 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 4M HCl(6 mL, 4.20 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 잔류물을 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 분쇄하고, 얻어진 고형물을 침강시키고, 상청액을 디켄팅하여 표제 화합물(0.5 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.45분; m/z = 139.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 11.67 - 10.44 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
중간체 BB-21
Figure pct00202
0℃에서 DMF(2 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(0.250 g, 0.830 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.38 g, 1 mmol) 및 DIPEA(0.73 mL, 4.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중간체 BB-20(0.17 g, 0.913 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% NaHCO3 용액(20 mL), 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.31 g)을 진한 청색의 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.10분; m/z = 422.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-22
Figure pct00203
0℃에서 디옥산(1 mL) 중 중간체 BB-21(0.3 g, 0.712 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 4M HCl(3 mL, 0.712 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 잔류물을 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 분쇄하였다. 얻어진 고형물을 침강시키고, 상청액을 디켄팅하여 표제 화합물(0.21 g) as a brown solid. LC-MS 체류 시간 = 0.92분; m/z = 322.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-23
Figure pct00204
메탄올(10 mL) 중 4-모르폴리노아닐린(1.5 g, 8.42 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드(2.2 mL, 10.10 mmol), 파라포름알데하이드(0.278 g, 9.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이러한 교반된 반응 혼합물을에 소듐 보로하이드라이드(0.48 g, 12.62 mmol)를 첨가하고, 추가로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화수용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.3 g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.99분; m/z = 193.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J=9.04 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.04 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 3.70 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.89 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H).
중간체 BB-24
Figure pct00205
DMF(20 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(2.59 g, 8.58 mmol)의 교반된 용액에 중간체 BB-23(1.5 g, 7.8 mmol), HATU(4.45 g, 11.7 μmol)를 첨가하고, 이후에, DIPEA(6.81 mL, 39.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(2.5 g)을 갈색 칼라의 고체로서 수득하였다. 미정제물을 임의의 추가 정제 없이 다음 반응으로 옮겼다. LC-MS 체류 시간 = 2.8분; m/z = 476.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-25
Figure pct00206
디옥산 중 HCl(4M 용액, 13.0 mL, 52.6 mmol)을 중간체 BB-24(2.5 g, 5.3 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 미정제 생성물을 aq. NaHCO3 포화용액(25 mL)으로 염기화시키고, EtOAc(2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.2 g)을 밝은 적색 액체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.93분; m/z = 376.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-26
Figure pct00207
DMF(7.5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(750 mg, 2.49 mmol), HATU(947 mg, 2.49 mmol) 및 DIPEA(0.435 mL, 2.49 mmol)의 교반 된 용액에 3,4-디플루오로-N-메틸아닐린(356 mg, 2.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 물(50 mL)에서 켄칭시키고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(40 g Redisep® SiO2 컬럼, n-헥산 중 40-45% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(860 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.37분; m/z = 427.0 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.03 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.63 (br. s., 2H), 4.18 (br. s., 1H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (d, J=9.44 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
중간체 BB-27
Figure pct00208
중간체 BB-26(860 mg, 2.02 mmol)에 디옥산 중 4M HCl(10 mL, 40 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 미정제 생성물을 Na2CO3의 포화수용액으로 염기화시키고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(525 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.96분; m/z = 327.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.49 (dd, J=19.2, 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.66 (br. s., 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (br. s., 3H), 2.73 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 1.85 (br. s., 2H).
중간체 BB-28.1
Figure pct00209
DMF(100 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(4.46 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에 HATU(8.44 g, 22.2 mmol), TEA(4.12 mL, 29.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N-메틸-4-에틸아닐린(2.00 g, 14.8 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% NaHCO3 수용액(50 mL), 염수(50 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(40 g Redisep® SiO2 컬럼, 헥산 중 0-15% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.5 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.7분; m/z = 419.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-28.2
Figure pct00210
DCM(25 mL) 중 중간체 BB-28.1(4.0 g, 9.6 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 HCl(4M, 10 mL, 38.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 잔류물을 헥산(2 × 25 mL)으로 분쇄하여 표제 화합물(3.0 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.03분; m/z = 319.2 [M+H]+. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 μ: 유량: 0.8 mL/분; 이동상 A: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 이동상 B: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 1.1분에 걸쳐 5% B에서 99% B까지, 및 이후에, 유량 0.8 mL/분의 95% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-29.1
Figure pct00211
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(200 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 HATU(380 mg, 0.1 mmol), DIPEA(0.39 mL, 1.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N-메틸-4-프로필아닐린(120 mg, 0.8 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 then 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% NaHCO3 수용액(25 mL), 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24 g Redisep® SiO2 컬럼, 헥산 중 0-15% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.33분; m/z = 377.2 [M-이소부틸렌+H]+. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 μ: 유량: 0.8 mL/분; 이동상 A: 물(pH=3.5):ACN (95:5) 중 5 mM NH4OAc; 이동상 B: NH4OAc:ACN (5:95) 중 5 mM NH4OAc; 1.1분에 걸쳐 5% B에서 95% B까지, 이후에, 유량 0.8 mL/분의 95% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 BB-29.2
Figure pct00212
DCM( 10 mL) 중 중간체 BB-29.1(250 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 HCl(4M, 457 ㎕, 1.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 잔류물을 헥산(2 × 25 mL)으로 분쇄하여 표제 화합물(0.2 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.93분; m/z = 333.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-30.1
Figure pct00213
DCM(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(200 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 3-플루오로-N,5-디메틸아닐린(139 mg, 0.996 mmol), N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(226 mg, 0.913 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(40 g Redisep® SiO2 컬럼, 헥산 중 20% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.25g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.18분; m/z = 367.2 [M-이소부틸렌+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 5 mM NH4OAc; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 5 mM NH4OAc; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (tt, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (br. s., 2H), 6.40 (br. s., 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (dd, J=13.0, 8.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (br. s., 9H).
중간체 BB-30.2
Figure pct00214
DCM(10 mL) 중 중간체 BB-30.1(250 mg, 0.59 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4M, 0.15 mL, 0.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 잔류물을 n-헥산(2 × 25 mL)을 분쇄하여 표제 화합물(0.2 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.83분; m/z = 323.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 5 mM NH4OAc; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 5 mM NH4OAc; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-31.1
Figure pct00215
마이크로파 바이알(20 mL)에서 DMF(12 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(1.72 g, 8.55 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온(1.27 g, 8.55 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 155℃에서 1시간 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(2.3 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.57분; m/z = 354.07 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.02-6.94 (m, 3H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.53 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.50 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.35 (m, 1H, 물 피크와 중첩됨).
중간체 BB-31.2
Figure pct00216
DCM(8 mL) 중 중간체 BB-31.1(0.400 g, 1.21 mmol), 4-아미노-2-메틸벤조니트릴(0.191 g, 1.45 mmol) 및 피리딘(0.586 mL, 7.24 mmol)의 교반된 용액에 POCl3(0.338 mL, 3.62 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 10% 수용액(25 mL)으로 희석하고, DCM(2 × 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 디에틸 에테르 및 DCM(7:3)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(0.35 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.02분; m/z = 446.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 3H), 5.27 (dd, J=10.76, 4.72 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=13.79, 4.72 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=13.79, 4.72 Hz, 1H), 2.42 (s, 3 H).
중간체 BB-31.3
Figure pct00217
DMF(8 mL) 중 중간체 BB-31.2(0.35 g, 0.79 mmol)의 교반된 용액에 NaH(0.063 g, 미네랄 오일 중 60%, 1.6 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.197 mL, 3.14 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 얼음 냉각된 포화수용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(24 g Redisep® SiO2 컬럼, n-헥산 중 25% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.31분; m/z = 460.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.4, 3.02 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.94 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.28 (dd, J=10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (dd, J=13.8, 10.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 3 H).
중간체 BB-31.4
Figure pct00218
시일링된 튜브에서 에탄올(4 mL) 중 중간체 BB-31.3(0.17 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 메틸아민의 40% 수용액(0.144 g, 1.85 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고; 에탄올을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(12 g Redisep® SiO2 컬럼, 클로로포름 중 3% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(100 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.98분; m/z = 330.3 [M+H]+. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 μ: 유량: 0.5 mL/분; 이동상 A: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 이동상 B: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 1.1분에 걸쳐 20% B에서 90% B까지, 및 이후에, 유량 0.5 mL/분의 90% B에서 0.6분 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-32.1
Figure pct00219
DCM(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(250 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 3-플루오로-N,5-디메틸아닐린(155 mg, 0.996 mmol), N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(226 mg, 0.913 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(40 g Redisep® SiO2 컬럼, n-헥산 중 20% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.46분; m/z = 439.2 [M+H]+. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 μ: 유량: 0.5 mL/분; 이동상 A: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 이동상 B: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 1.1분에 걸쳐 20% B에서 90% B까지, 및 0.5 mL/분의 유량의 90% B에서 0.6분 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 3H), 6.50 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (br. s., 9H).
중간체 BB-32.2
Figure pct00220
DCM(10 mL) 중 중간체 BB-32.1(250 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 HCl(0.15 mL, 0.57 mmol, 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 잔류물을 n-헥산(2 × 25 mL)으로 분쇄하여 표제 화합물(0.210 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.13분; m/z = 339.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.47 (br. s., 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.01 (m, 3H), 6.63 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (br. s., 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
중간체 BB-33.1
Figure pct00221
DCM(5 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판산(300 mg, 0.99 mmol), N-알릴-6-메톡시피리딘-3-아민(164 mg, 0.99 mmol) 및 피리딘(0.24 mL, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 POCl3(0.09 mL, 0.99 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(~20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(40 g Redisep® SiO2 컬럼, 헥산 중 10-15% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(110 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.35분; m/z = 448.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO2NH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO2NH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 254 nm에서 UV. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.52 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.76 (ddt, J=16.9, 10.2, 6.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 5.30 (dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.90 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
중간체 BB-33.2
Figure pct00222
디옥산 중 HCl(4 M 용액, 25.8 mL, 103 mmol)을 중간체 BB-33.1(110 mg, 0.25 mmol)에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, 잔류물을 NaHCO3의 포화수용액으로 처리하고, DCM(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 성분을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(82 mg)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.02분; m/z = 348.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO2NH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO2NH4; 4분에 걸쳐 20%B에서 100%B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 BB-34.1
Figure pct00223
K2CO3(7.35 g, 53.2 mmol)을 DMSO(50 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘(5.00 g, 26.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 이후에, L-프롤린(0.306 g, 2.66 mmol), 부트-3-엔-1-아민(3.68 mL, 39.9 mmol) 및 CuI(1.013 g, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물과 EtOAc 사이로 분배하였다. 유기층을 물(2×)로 세척하고, 진공 중에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 Biotage(20% EtOAC/헥산)을 통해 정제하여 N-(부트-3-엔-1-일)-6-메톡시피리딘-3-아민(2.7 g)을 수득하였다.
POCl3(0.351 mL, 3.77 mmol) 및 피리딘(0.915 mL, 11.3 mmol)을 CH2Cl2(5.0 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로판산(1.00 g, 3.77 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, N-(부트-3-엔-1-일)-6-메톡시피리딘-3-아민(0.672 g, 3.77 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바이카보네이트 용액에 붓고, 이후에 EtOAc로 조심스럽게 추출하였다. 유기층을 물(2×)로 세척하고, 진공 중에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 Biotage(20% EtOAC/헥산)로 정제하여 (S)-3차-부틸 (1-(부트-3-엔-1-일(6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(0.60 g)를 수득하였다.
1,4-디옥산 중 4N HCl(3.5 mL, 14 mmol)을 0℃에서 1,4-디옥산(1.0 mL) 중 (S)-3차-부틸 (1-(부트-3-엔-1-일(6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(0.60 g, 1.410 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 바이카보네이트 용액에 붓고, 이후에, EtOAc로 조심스럽게 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 진공 중에서 농축하여 중간체 34.1을 수득하였고, 이를 후속 단계에서 미정제물로서 사용하였다.
주석: 달리 주지하지 않는 한, 하기 실시예를 MeOH/물 또는 암모늄 아세테이트로 완충된 아세토니트릴/물 중 어느 하나로 용리시키면서, 분취용 HPLC, 역상 C18 컬럼을 이용하여 정제하였다.
실시예 1
Figure pct00224
CDI(33.4 mg, 0.206 mmol) 및 DIPEA(0.078 mL, 0.45 mmol)를 DCM(2 mL) 중 중간체 4, HCl(60 mg, 0.187 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 건조상태까지 농축하고, 피리딘-2-아민(21.12 mg, 0.224 mmol) 및 톨루엔(3 mL)으로 처리하고, 환류 하에서 18시간 동안 가열하고, 이후에, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, 1N HCl(aq)과 EtOAc 사이로 분배하고, 유기 성분을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(13.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.09분; m/z = 595.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물:5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물:95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100%B에서 0.5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.25 - 7.15 (m, 6H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 4H), 6.95 - 6.91 (m, 4H), 6.85 (d, J=6.6 Hz, 4H), 6.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.06 (s, 6H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.48 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 2
Figure pct00225
DCM(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(180 mg, 0.505 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.062 mL, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TEA(0.225 mL, 1.62 mmol)를 이후에, 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시린지로 취하고, 미정제 용액의 ~3/10(~1.2 mL)을 DCM(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(21.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.90분; m/z = 674.6[M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100%B에서 0.5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.14 (m, 6H), 7.10 - 6.76 (m, 12H), 6.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H).
실시예 3
Figure pct00226
피리딘(0.5 mL) 중 POCl3(0.018 mL, 0.20 mmol)의 용액을 피리딘(1 mL) 및 DIPEA(0.065 mL, 0.374 mmol) 중 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol) 및 말론산(9.7 mg, 0.094 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, 잔류물을 MeOH에서 용해하고, 이후에 분취용 LC/MS(컬럼: waters xbridge C18, 19 × 200 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 20 mL/분. 표제 화합물을 함유한 분획들을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물(19.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.84분; m/z = 637.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 1.0 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220).
실시예 4
Figure pct00227
DIPEA(0.049 mL, 0.28 mmol)를 DCM(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol) 및 2,2-디메틸말로닐 디클로라이드(16 mg, 0.090 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에서 용해하고, 이후에, 분취용 LC/MS(컬럼: waters xbridge C18, 19 × 200 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 50-90% B, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 20 mL/분. 표제 화합물을 함유한 분획들을 합하고 원심분리 증발을 통해 건조시킴)를 통해 표제 화합물(46 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.02분; m/z = 665.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 1.0 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220).
실시예 5
Figure pct00228
DCM(0.8 mL) 중 중간체 8(88 mg, 0.28 mmol)의 용액을 DCM(0.8 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(20 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, TEA(0.063 mL, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축하고, EtOAc(~5 mL)로 희석하고, 1M HCl(2 mL) 및 염수(2 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.36분; m/z = 730.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 6
Figure pct00229
0℃에서 DCM(2.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(140 ㎕, 1.6 mmol)의 용액에 DCM(5.0 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(350 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, DCM(2.5 mL) 중 트리에틸아민(680 ㎕, 4.9 mmol)의 용액으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 일부분의 반응 혼합물(1.0 mL, 0.11 mol)을 DCM(0.25 mL) 중 (S)-1-(5-(메틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐에탄아민(51 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 농축하고, DMF(1 mL)에 용해하고, 빈 6-mL SPE 카트리지로 옮기고, DMF(0.5 mL)로 린싱하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(31.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.64분; m/z = 625.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 7
Figure pct00230
0℃에서 DCM(2.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(140 ㎕, 1.6 mmol)의 용액에 DCM(5.0 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(350 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, DCM(2.5 mL) 중 트리에틸아민(680 ㎕, 4.9 mmol)의 용액으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 일부분의 반응 혼합물(1.0 mL, 0.11 mol)을 DCM(0.25 mL) 중 (S)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-페닐에탄아민(44 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 농축하고, DMF(1 mL)에 용해하고, 빈 6-mL SPE 카트리지로 옮기고, DMF(0.5 mL)로 린싱하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.65분; m/z = 593.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 8
Figure pct00231
0℃에서 DCM(2.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(140 ㎕, 1.6 mmol)의 용액에 DCM(5.0 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(350 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, DCM(2.5 mL) 중 트리에틸아민(680 ㎕, 4.9 mmol)의 용액으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 일부분의 반응 혼합물(1.0 mL, 0.11 mol)을 DCM(0.25 mL) 중 (S)-2-아미노-3-페닐-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온(48 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 농축하고, DMF(1 mL)에 용해하고, 빈 6-mL SPE 카트리지로 옮기고, DMF(0.5 mL)로 린싱하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(36.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.65분; m/z = 608.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 9
Figure pct00232
0℃에서 DCM(2.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(140 ㎕, 1.6 mmol)의 용액에 DCM(5.0 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(350 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, DCM(2.5 mL) 중 트리에틸아민(680 ㎕, 4.9 mmol)의 용액으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 일부분의 반응 혼합물(1.0 mL, 0.11 mol)을 DCM(0.25 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸프로판아미드의 HCl 염(54 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 농축하고, DMF(1 mL)에 용해하고, 빈 6-mL SPE 카트리지로 옮기고, DMF(0.5 mL)로 린싱하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(34.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.63분; m/z = 600.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 10
Figure pct00233
DCM(0.8 mL) 중 중간체 4(140 mg, 0.492 mmol)의 용액을 DCM(0.8 mL) 중 카본이소시아네이티드 클로라이드(26 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, TEA(0.11 mL, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 물질을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(15.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.09분; m/z = 638.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.64 (br. s., 2H), 7.22 - 7.17 (m, 6H), 7.06 (br. s., 4H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.82 (dd, J=13.4, 5.3 Hz, 2H), 2.54 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 2H).
실시예 11
Figure pct00234
DCM(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(100 mg, 0.281 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.034 mL, 0.393 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, TEA(0.125 mL, 0.898 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 3분 동안 교반하였다. 이후에, 1/2의 이러한 미정제 반응 용액(~1 mL)을 시린지로 취하고, DCM(1 mL) 중 중간체 5의 HCl 염(54.0 mg, 0.168 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 물질을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(31 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.88분; m/z = 674.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 12
Figure pct00235
DCM(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(100 mg, 0.281 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.034 mL, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, TEA(0.125 mL, 0.898 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 3분 동안 교반하였다. 이후에, 1/2의 이러한 미정제 반응 용액(~1 mL)을 시린지에서 취하고, DCM(1 mL) 및 TEA(2 방울 중 중간체 6의 HCl 염(68.9 mg, 0.224 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 물질을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(29.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.76분; m/z = 660.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 13
Figure pct00236
0℃에서, DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(6.2 ㎕, 0.072 mmol)의 용액을 DCM(0.5 mL) 및 TEA(0.066 mL, 0.48 mmol) 중 중간체 18의 HCl 염(64.3 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에서 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC(컬럼: waters xbridge C18, 19 × 200 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc를 함유한 물; 구배: 35분에 걸쳐 25-70% B, 이후에 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 20 mL/분. 표제 화합물을 함유한 분획들을 합하고 원심분리 증발을 통해 건조시킴)을 통해 정제하여 표제 화합물(4.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.64분; m/z = 728.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 1.0 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220).
실시예 14
Figure pct00237
DCM(2 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(180 mg, 0.505 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1.8 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.062 mL, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, TEA(0.225 mL, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반하였다. 이후에, 전체 부피의 1/5의 미정제 반응 혼합물(~0.8 mL)을 DCM(1 mL) 중 중간체 9의 HCl 염(57 mg, 0.170 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 물질을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(3.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.86분; m/z = 688.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 15
Figure pct00238
DCM(2 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(180 mg, 0.505 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1.8 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.062 mL, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, TEA(0.225 mL, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반하였다. 이후에 전체 부피의 1/5의 미정제 반응 혼합물(~0.8 mL)을 DCM(1 mL) 중 중간체 10의 HCl 염(41 mg, 0.118 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 물질을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.09분; m/z = 702.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 16
Figure pct00239
DCM(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(180 mg, 0.505 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.062 mL, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, TEA(0.225 mL, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시린지에서 취하고, ~1/5의 미정제 용액(~0.8 mL)을 DCM(1 mL) 중 중간체 11의 HCl 염(44 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12.0 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.95분; m/z = 688.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 17
Figure pct00240
DCM(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(180 mg, 0.505 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.062 mL, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, TEA(0.225 mL, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시린지에서 취하고, ~1/10의 미정제 용액(~0.4 mL)을 DCM(1 mL) 중 중간체 12의 HCl 염(28 mg, 0.074 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.84분; m/z = 734.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 18
Figure pct00241
DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(6.2 ㎕, 0.071 mmol)의 용액을 DCM(0.5 mL) 및 TEA(0.066 mL, 0.48 mmol) 중 중간체 20의 HCl 염(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에서 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC(컬럼: waters xbridge C18, 19 × 200 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc를 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이후에 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 20 mL/분. 표제 화합물을 함유한 분획들을 합하고 원심분리 증발을 통해 건조시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물(12.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.85분; m/z = 800.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 1.0 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.57 - 9.33 (m, 2H), 8.31 - 8.10 (m, 2H), 8.06 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.25 (m, 2H), 7.08 -6.87 (m, 2H), 6.58 - 6.23 (m, 4H), 4.54 - 4.06 (m, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 6H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.69 -2.58 (m, 2H).
실시예 19
Figure pct00242
DCM(1 mL) 중 중간체 9의 HCl 염(105 mg, 0.314 mmol)의 용액을 DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(26.6 mg, 0.188 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 TEA(0.175 mL, 1.25 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가적인 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(26.6 mg, 0.188 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(19 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.88분; m/z = 702.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 20
Figure pct00243
DCM(1 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(105 mg, 0.294 mmol)의 용액을 DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(25 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 TEA(0.16 mL, 1.2 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(23.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.99분; m/z = 746.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 6.90 (m, 11H), 6.55 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H).
실시예 21
Figure pct00244
DCM(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(42 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 DCM(0.5 mL) 중 숙시닐 디클로라이드(9.2 mg, 0.059 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, TEA(0.05 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(25.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.84분; m/z = 651.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 22
Figure pct00245
DCM(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(42 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 DCM(0.5 mL) 중 글루타로일 디클로라이드(10 mg, 0.059 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, TEA(0.05 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(22.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.98분; m/z = 665.7 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 23
Figure pct00246
DCM(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(42 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 DCM(0.5 mL) 중 아디포일 디클로라이드(11 mg, 0.059 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, TEA(0.05 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(33.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.87분; m/z = 679.7 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 24
Figure pct00247
DCM(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(42 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 DCM(0.5 mL) 중 이소프탈로일 디클로라이드(12 mg, 0.059 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, TEA(0.05 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(36.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.06분; m/z = 699.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.16 (s, 6H), 2.98 - 2.87 (m, 4H).
실시예 25
Figure pct00248
DCM(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(42 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 DCM(0.5 mL) 중 테레프탈로일 디클로라이드(12 mg, 0.059 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, TEA(0.05 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(22.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.01분; m/z = 699.7 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 26
Figure pct00249
DCM(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(42 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 DCM(0.5 mL) 중 프탈로일 디클로라이드(12 mg, 0.059 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, TEA(0.05 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(16.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.00분; m/z = 699.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 27
Figure pct00250
DMF(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(30.8 mg, 0.096 mmol), 중간체 51(25 mg, 0.087 mmol) 및 DIPEA(0.061 mL, 0.35 mmol)의 용액에 HATU(33.2 mg, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC(컬럼: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 20 mL/분. 표제 화합물을 함유한 분획들을 합하고 원심분리 증발을 통해 건조시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(17.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.34분; m/z = 819.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 28
Figure pct00251
프로판-1,3-디설포닐 디클로라이드(18 mg, 0.075 mmol)의 용액을 DCM(0.5 mL)에 용해하고, 이후에, DCM(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(52.7 mg, 0.164 mmol)의 용액을 처리하고, 이후에, TEA(0.06 mL, 0.45 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(2.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.98분; m/z = 737.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 29
Figure pct00252
HATU(64 mg, 0.17 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.054 mL, 0.31 mmol) 중 2,2'-((2-하이드록시에틸)아잔디일)디아세트산(13.6 mg, 0.077 mol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(11.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.86분; m/z = 710.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 30
Figure pct00253
HATU(64 mg, 0.17 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.054 mL, 0.31 mmol) 중 2,2-디메틸숙신산(11 mg, 0.077 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.05분; m/z = 679.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 31
Figure pct00254
HATU(64 mg, 0.17 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.053 mL, 0.31 mmol) 중 푸마르산(8.9 mg, 0.077 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.88분; m/z = 649.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 32
Figure pct00255
HATU(64 mg, 0.17 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.053 mL, 0.31 mmol) 중 (S)-2-하이드록시숙신산(10.3 mg, 0.077 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.85분; m/z = 667.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 33
Figure pct00256
메탄디설포닐 디클로라이드(16 mg, 0.075 mmol)의 용액을 DCM(0.5 mL)에 용해하고, 이후에, DCM(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(52.7 mg, 0.164 mmol)의 용액으로 처리하고, 이후에, TEA(0.06 mL, 0.5 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.04분; m/z = 709.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 34
Figure pct00257
DMF(1 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(49.7 mg, 0.139 mmol), 중간체 51(19 mg, 0.066 mmol) 및 DIPEA(93 ㎕, 0.53 mmol)의 용액에 HATU(55.5 mg, 0.146 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC(컬럼: Waters Sunfire C18 OBD, 30 × 100 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 90:10 메탄올: 0.1% TFA을 함유한 물; 이동상 B: 10:90 메탄올: 0.1% TFA을 함유한 물; 구배: 15분에 걸쳐 30-100% B, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 30 mL/분. 표제 화합물을 함유한 분획들을 합하고 원심분리 증발을 통해 건조시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(29 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.39분; m/z = 891.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.13 (br. s., 3H), 7.03 - 6.96 (m, 7H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (dd, J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J=6.3 Hz, 4H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.40 (s, 4H), 3.84 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 2.96 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 2H), 2.77 (dd, J=13.6, 8.5 Hz, 2H).
실시예 35
Figure pct00258
0℃에서, DCM(0.5 mL) 중 중간체 18의 HCl 염(50 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(0.036 mL, 0.26 mmol)의 용액을 DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.012 mL, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(0.5 mL) 및 TEA(0.054 mL, 0.39 mmol) 중 중간체 4의 HCl 염(50 mg, 0.15 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC (컬럼: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 20 mL/분. 표제 화합물을 함유한 분획들을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 하기 조건들에 따라 분취용 HPLC를 통해 추가로 정제하였다: 컬럼: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 20 mL/분. 요망되는 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다.)를 통해 정제하여 표제 화합물(4.0 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.81분; m/z = 701.0 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 1.0 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220).
실시예 36
Figure pct00259
1,4-디옥산 중 4M HCl(1.0 mL, 4.0 mmol)의 용액을 MeOH(1.7 mL) 중 중간체 15(448 mg, 1.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, DCM(~5 mL) 및 TEA(0.60 mL, 4.3 mmol)에 용해하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이후에, DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(76 mg, 0.54 mmol)의 용액으로 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, Biotage Horizon(24g SiO2, 30-100% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제하여 표제 화합물(185 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질의 약 20%를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(16.9 mg, 97% 순도)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.11분; m/z = 730.0 [M-H]-. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 37
Figure pct00260
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(51.2 mg, 0.159 mmol), 중간체 52(19 mg, 0.076 mmol) 및 DIPEA(0.11 m, 0.61 mmol)의 용액에 HATU(63.5 mg, 0.167 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg) 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.32분; m/z = 783.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 38
Figure pct00261
HATU(63.3 mg, 0.167 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 2,2'-(1,2-페닐렌)디아세트산(15.4 mg, 0.079 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(57.0 mg, 0.174 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.37분; m/z = 727.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 39
Figure pct00262
HATU(63.3 mg, 0.167 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 피리딘-2,6-디카복실산(13.3 mg, 0.079 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(57.0 mg, 0.174 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(40.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.29분; m/z = 700.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 40
Figure pct00263
HATU(63.2 mg, 0.166 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 3,3'-(피페라진-1,4-디일)디프로판산(18.2 mg, 0.079 mmol) 및 중간체 4(56.9 mg, 0.174 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(4.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.76분; m/z = 763.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 41
Figure pct00264
HATU(63.3 mg, 0.167 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 3,3'-티오디프로판산(14.1 mg, 0.079 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(57.0 mg, 0.174 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.01분; m/z = 711.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 6H), 7.06 (br. s., 4H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.87 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.08 (s, 6H), 2.84 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 2H), 2.63 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 4H), 2.28 (t, J=7.3 Hz, 4H).
실시예 42
Figure pct00265
HATU(44.3 mg, 0.116 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.058 mL, 0.333 mmol) 중 중간체 4의 HCl 염(45 mg, 0.12 mmol) 및 2,2'-(1,3-페닐렌)디아세트산(11 mg, 0.055 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.05분; m/z = 727.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 43
Figure pct00266
HATU(44.3 mg, 0.116 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.058 mL, 0.33 mmol) 중 중간체 13의 HCl 염(43.5 mg, 0.122 mmol) 및 2,2'-(1,3-페닐렌)디아세트산(11 mg, 0.055 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.16분; m/z = 799.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 44
Figure pct00267
DCM(0.2 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(25 mg, 0.068 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(13.4 mg, 0.095 mmol)의 용액에 적가하고, 반응을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, DCM(0.3 mL) 및 TEA(0.7 mL, 0.4 mmol) 중 중간체 13의 HCl 염(24.2 mg, 0.068 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(37.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.02분; m/z = 710.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 45
Figure pct00268
DCM(0.2 mL) 및 TEA(1 방울) 중 중간체 13의 HCl 염(24 mg, 0.068 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(13.4 mg, 0.095 mmol)의 용액에 적가하고, 반응을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, DCM(0.3 mL) 및 TEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 중 중간체 4의 HCl 염(25 mg, 0.068 mmol)의 용액을 첨가하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(9.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.99분; m/z = 710.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.12 (m, 6H), 7.09 - 6.88 (m, 8H), 6.81 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J=7.0 Hz, 3H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H).
실시예 46
Figure pct00269
HATU(63.2 mg, 0.166 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 1,1'-페로센디카복실산(21.7 mg, 0.079 mmol) 및 중간체 4(56.9 mg, 0.174 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(34.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.48분; m/z = 807.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 47
Figure pct00270
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(40 mg, 0.13 mmol), 2,2'-(1,4-페닐렌)디아세트산(11.5 mg, 0.059 mmol) 및 DIPEA(0.083 mL, 0.475 mmol)의 용액에 HATU(49.7 mg, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(21 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.27분; m/z = 727.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 48
Figure pct00271
DMF(0.8 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(37.3 mg, 0.116 mmol), 중간체 53(14 mg, 0.055 mmol) 및 DIPEA(0.077 mL, 0.44 mmol)의 용액에 HATU(46.3 mg, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(6.1 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.20분; m/z = 735.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 49
Figure pct00272
HATU(48 mg, 0.13 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol) 중 중간체 13의 HCl 염(47 mg, 0.13 mmol) 및 이소프탈산(10 mg, 0.060 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(33.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.29분; m/z = 771.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.00 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.18 (s, 6H), 3.03 - 2.92 (m, 4H).
실시예 50
Figure pct00273
HATU(48 mg, 0.13 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol) 중 중간체 18의 HCl 염(46 mg, 0.13 mmol) 및 이소프탈산(10 mg, 0.060 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(15.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.97분; m/z = 753.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.90 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.07 (br. s., 2H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.11 (br. s., 6H), 6.85 (br. s., 4H), 4.68 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.10 - 2.92 (m, 4H).
실시예 51
Figure pct00274
HATU(48 mg, 0.13 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol) 중 중간체 20의 HCl 염(51 mg, 0.13 mmol) 및 이소프탈산(10 mg, 0.060 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(29.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.08분; m/z = 825.0 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.90 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.07 (br. s., 2H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.11 (br. s., 6H), 6.85 (br. s., 4H), 4.68 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.10 - 2.92 (m, 4H).
실시예 52
Figure pct00275
HATU(61 mg, 0.16 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 시스 사이클로펜탄-1,3-디카복실산(12 mg, 0.076 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(35.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.07분; m/z = 691.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 53
Figure pct00276
HATU(61 mg, 0.16 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 라세믹 트랜스 사이클로헥산-1,2-디카복실산(13 mg, 0.076 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 일부 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(17.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.21분; m/z = 705.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (dd, J=17.4, 7.9 Hz, 2H), 7.15 (br. s., 10H), 6.96 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.85 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.42 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.83 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 1H).
실시예 55
Figure pct00277
TEA(0.11 mL, 0.75 mmol)를 DCM(1 mL) 중 벤젠-1,3,5-트리카보닐 트리클로라이드(20 mg, 0.075 mmol) 및 중간체 4(71 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.2 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.74분; m/z = 743.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.51 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.26 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.97 - 2.92 (m, 4H).
실시예 56
Figure pct00278
TEA(0.11 mL, 0.75 mmol)를 DCM(1 mL) 중 에탄-1,2-디일 디카보노클로리데이트(21 mg, 0.11 mmol) 및 중간체 4(71 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(29.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.13분; m/z = 683.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=7.7 Hz, 3H), 8.40 (s, 3H), 7.32 - 7.12 (m, 15H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 6H), 6.93 (d, J=7.0 Hz, 6H), 4.77 - 4.68 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.18 (s, 9H), 3.02 - 2.92 (m, 6H).
실시예 57
Figure pct00279
HATU(61 mg, 0.16 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 1H-피라졸-3,5-디카복실산(12 mg, 0.077 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.03분; m/z = 689.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.37 - 7.10 (m, 11H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.97 - 6.84 (m, 4H), 4.66 (br. s., 2H), 3.82 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.98 - 2.82 (m, 4H).
실시예 58
Figure pct00280
HATU(61 mg, 0.16 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 티오펜-2,5-디카복실산(13 mg, 0.077 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(34.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.14분; m/z = 705.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.88 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.14 (s, 6H), 2.97 - 2.85 (m, 4H).
실시예 59
Figure pct00281
HATU(61 mg, 0.16 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol) 중 1H-이미다졸-4,5-디카복실산(12 mg, 0.077 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(54 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.26분; m/z = 689.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 61
Figure pct00282
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(57.8 mg, 0.180 mmol), 중간체 54 (20 mg, 0.086 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol)의 용액에 HATU(71.7 mg, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(59 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 766.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 - 6.70 (m, 23H), 4.70 (q, J=16.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J=5.9 Hz, 6H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.10 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.69 (dt, J=13.3, 8.9 Hz, 2H).
실시예 62
Figure pct00283
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(28.4 mg, 0.088 mmol), 중간체 55(15 mg, 0.042 mmol) 및 DIPEA(0.059 mL, 0.34 mmol)의 용액에 HATU(35 mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(26 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.41분; m/z = 889.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 63
Figure pct00284
DCM 증 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(80 ㎕, 0.088 mmol)의 1.1M 용액을 DCM(1 mL) 및 TEA(61 ㎕, 0.44 mmol) 중 중간체 4의 HCl 염(62 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 2시간의 추가적인 교반 후에, DCM 중 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(100 ㎕, 1.1 mmol)의 1.1M 용액을 첨가하였다. 30분 후에, DCM 중 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(200 ㎕, 2.2 mmol)의 추가적인 1.1M 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL) 및 DCM(1 mL)로 희석하고, 교반하고, 분리하였다. 유기 성분을 농축하고, MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.22분; m/z = 673.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=3.3 Hz, 6H), 7.09 - 6.83 (m, 12H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.77 (d, J=1.8 Hz, 6H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.12 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H).
실시예 64
Figure pct00285
DCM 중 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(80 ㎕, 0.088 mmol)의 1.1M 용액을 DCM(1 mL) 및 TEA(61 ㎕, 0.44 mmol) 중 중간체 13의 HCl 염(69 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 추가적인 DCM 중 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(100 ㎕, 1.1 mmol)의 1.1M 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 추가적인 DCM 중 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(200 ㎕, 2.2 mmol)의 1.1M 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL) 및 DCM(1 mL)으로 희석하고, 교반하고, 분리하였다. 유기 성분을 농축하고, MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(15.2 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.30분; m/z = 745.6 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.05 (br. s., 2H), 6.98 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 4H), 6.56 - 6.45 (m, 4H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H).
실시예 65
Figure pct00286
DCM 중 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(80 ㎕, 0.088 mmol)의 1.1M 용액을 DCM(1 mL) 및 TEA(61 ㎕, 0.44 mmol) 중 중간체 18의 HCl 염(67 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 추가적인 DCM 중 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(100 ㎕, 1.1 mmol)의 1.1M 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 추가적인 DCM 중 2-(클로로설포닐)아세틸 클로라이드(200 ㎕, 2.2 mmol)의 1.1M 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL) 및 DCM(1 mL)로 희석하고, 교반하고, 분리하였다. 유기 성분을 농축하고, MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.91분; m/z = 727.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (d, J=12.8 Hz, 2H), 8.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 9H), 6.82 (t, J=7.0 Hz, 4H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.63 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 1H).
실시예 68
Figure pct00287
DMF(0.8 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(38.3 mg, 0.119 mmol), 중간체 56(10 mg, 0.057 mmol) 및 DIPEA(0.079 mL, 0.45 mmol)의 용액에 HATU(47.5 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(34 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.17분; m/z = 709.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 69
Figure pct00288
DMF(0.9 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(44.9 mg, 0.126 mmol), 중간체 52(15 mg, 0.060 mmol) 및 DIPEA(0.084 mL, 0.48 mmol)의 용액에 HATU(50.1 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(33 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.35분; m/z = 855.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 70
Figure pct00289
1,4-디옥산 중 4M HCl(0.128 mL, 0.513 mmol)의 용액을 메탄올(1 mL) 중 중간체 25(61 mg, 0.128 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, DCM(0.5 mL) 및 TEA(0.05 mL, 0.4 mmol)에 용해하고, 이후에, DCM(0.2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(13 mg, 0.090 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.4 mg)을 수득하였다.
LC-MS 체류 시간 = 1.68분; m/z = 848.7 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.63 (d, J=12.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.31 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 4H).
실시예 71
Figure pct00290
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(35.5 mg, 0.111 mmol), 중간체 57(15 mg, 0.053 mmol) 및 DIPEA(0.074 mL, 0.42 mmol)의 용액에 HATU(44.1 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(33 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.38분; m/z = 817.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 72
Figure pct00291
DMF(0.9 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(39.5 mg, 0.111 mmol), 중간체 57(15 mg, 0.053 mmol) 및 DIPEA(0.074 mL, 0.42 mmol)의 용액에 HATU(44.1 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(9.4 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.41분; m/z = 889.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 73
Figure pct00292
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(35.5 mg, 0.111 mmol), 중간체 58(15 mg, 0.053 mmol) 및 DIPEA(0.074 mL, 0.42 mmol)의 용액에 HATU(44.1 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(33 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 817.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 74
Figure pct00293
DMF(0.9 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(39.5 mg, 0.111 mmol), 중간체 58(15 mg, 0.053 mmol) 및 DIPEA(0.074 mL, 0.42 mmol)의 용액에 HATU(44.1 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(37 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.39분; m/z = 889.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 75
Figure pct00294
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(35.5 mg, 0.111 mmol), 중간체 59(15 mg, 0.053 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)의 용액에 HATU(44.1 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.32분; m/z = 801.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 76
Figure pct00295
DMF(0.9 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(36.3 mg, 0.102 mmol), 중간체 59(13 mg, 0.048 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)의 용액에 HATU(40.5 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(31 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 873.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 77
Figure pct00296
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol) 중 3,3-디메틸펜탄디오산(14 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(9.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.25분; m/z = 693.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.35 - 7.15 (m, 10H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.92 (d, J=3.4 Hz, 4H), 4.70 (dd, J=9.8, 4.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.28 (s, 6H), 3.01 (dd, J=13.6, 4.7 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=13.7, 10.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.91 (d, J=13.1 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
실시예 78
Figure pct00297
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.089 mL, 0.51 mmol) 중 2,2'-(사이클로펜탄-1,1-디일)디아세트산(16 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.49분; m/z = 719.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 79
Figure pct00298
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.089 mL, 0.51 mmol) 중 [1,1'-바이페닐]-2,2'-디카복실산(21 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 DMF에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(54 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.37분; m/z = 775.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 80
Figure pct00299
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol) 중 말레산(10 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(17.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.05분; m/z = 649.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.38 - 7.18 (m, 8H), 7.02 - 6.96 (m, 5H), 6.89 (d, J=6.7 Hz, 5H), 6.17 (s, 2H), 4.69 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 7H), 3.17 (s, 7H), 3.03 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 2H).
실시예 81
Figure pct00300
HATU(50 mg, 0.13 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 중 2,4,5,6-테트라플루오로이소프탈산(15 mg, 0.063 mmol) 및 중간체 20의 HCl 염(53 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(7.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.15분; m/z = 897.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 82
Figure pct00301
HATU(50 mg, 0.13 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 중 2-클로로이소프탈산(13 mg, 0.063 mmol) 및 중간체 20의 HCl 염(53 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(24.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.04분; m/z = 859.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.38 (s, 2H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 6.78 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J=6.4 Hz, 4H), 4.61 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.12 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 2H).
실시예 83
Figure pct00302
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(36.1 mg, 0.112 mmol), 중간체 60(15 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(0.075 mL, 0.43 mmol)의 용액에 HATU(44.8 mg, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(33 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.30분; m/z = 813.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 84
Figure pct00303
DMF(0.9 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(40.1 mg, 0.112 mmol), 중간체 60(15 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(0.075 mL, 0.428 mmol)의 용액에 HATU(44.8 mg, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(34 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.34분; m/z = 885.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 85
Figure pct00304
1,4-디옥산 중 4M HCl(1 mL, 4 mmol)의 용액을 THF(1 mL) 중 중간체 26(77 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물 건조상태까지 농축하고, DCM(1 mL) 및 TEA(0.10 mL, 0.71 mmol)에 용해하고, DCM(~0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(12 mg, 0.083 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.2 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.98분; m/z = 614.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.45 - 7.29 (m, 7H), 7.19 (br. s., 6H), 7.03 (br. s., 2H), 6.90 (d, J=3.7 Hz, 5H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.23 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (td, J=13.6, 7.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H).
실시예 86
Figure pct00305
1,4-디옥산 중 4M HCl(1 mL, 4 mmol)의 용액을 THF(1 mL) 중 중간체 27(66 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물 건조상태까지 농축하고, DCM(1 mL) 및 TEA(0.10 mL, 0.71 mmol)에 용해하고, DCM(~0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(12 mg, 0.083 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(3.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.04분; m/z = 686.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 87
Figure pct00306
DMF(2 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(103 mg, 0.320 mmol), 중간체 61(45 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)의 용액에 HATU(128 mg, 0.335 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(60 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.30분; m/z = 828.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 88
Figure pct00307
디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 혼합물 중 중간체 BB-1(82 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 중간체 BB-2(100 mg, 0.191 mmol), K3PO4(101 mg, 0.477 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물(12.46 mg, 0.015 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 환류 하에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화수용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 생성물(11 mg)을 적색 액체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.31분; m/z =795.3 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 4H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.98 (dt, J=9.2, 2.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J=6.5 Hz, 4H), 4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.91 - 2.86 (m, 4H).
실시예 90
Figure pct00308
MeOH(5 mL) 중 실시예 87(52 mg, 0.063 mmol)의 용액에 10% Pd/C(6.7 mg, 6.3 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(24 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.08분; m/z = 798.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 92
Figure pct00309
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(24.2 mg, 0.075 mmol), 중간체 62(10 mg, 0.036 mmol) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액에 HATU(30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(23 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.37분; m/z = 811.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 93
Figure pct00310
DMF(0.9 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(27 mg, 0.075 mmol), 중간체 62(10 mg, 0.036 mmol) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액에 HATU(30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(23 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.40분; m/z = 883.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 94
Figure pct00311
DMF(0.9 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(27 mg, 0.075 mmol), 중간체 62(10 mg, 0.036 mmol) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액에 HATU(30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(23 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.99분; m/z = 811.20 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (br. s., 6H), 7.15 - 7.00 (m, 6H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.86 (br. s., 4H), 6.74 (br. s., 2H), 4.83 (d, J=16.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J=17.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.90 (dt, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 2.68 (dd, J=13.2, 9.9 Hz, 2H).
실시예 95
Figure pct00312
표제 화합물(4.5 mg)을 실시예 94의 합성 동안 부산물로서 분리하고, 이의 구조를 양성자 NMR 데이타에 의해 보조하여 모노-O-알킬화 산물로서 실험적으로 정하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.09분; m/z = 811.20 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 - 6.68 (m, 22H), 4.98 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 3H), 4.49 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 2H).
실시예 96
Figure pct00313
표제 화합물(4.6 mg)을 실시예 93의 합성 동안 부산물로서 분리하고, 이의 구조를 양성자 NMR 데이타에 의해 보조하여 모노-O-알킬화 산물로서 실험적으로 정하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.19분; m/z = 883.20 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 - 6.76 (m, 14H), 6.57 - 6.38 (m, 4H), 4.94 (br. s., 1H), 4.86 - 4.68 (m, 3H), 4.50 (dt, J=8.3, 4.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14, 3.12 (s, 6H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H).
실시예 97
Figure pct00314
DCM(0.5 mL) 중 실시예 90 (15 mg, 0.019 mmol) 및 휴니그 염기(Hunig's base)(10 ㎕, 0.056 mmol)의 용액에 DCM(0.023 mL, 0.023 mmol) 중 1M 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 DMF에서 취하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(12 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.17분; m/z = 840.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 98
Figure pct00315
DMF(0.5 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(40.4 mg, 0.113 mmol), 중간체 63(15 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(0.075 mL, 0.43 mmol)의 용액에 HATU(45.1 mg, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(28 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.09분; m/z = 883.15 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.30 - 7.05 (m, 6H), 7.01 - 6.85 (m, 6H), 6.76 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.88 (br. s., 2H), 4.73 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 6H), 3.26 - 3.15 (m, 6H), 2.98 (dd, J=13.4, 5.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H).
실시예 99
Figure pct00316
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol) 중 피리딘-3,5-디카복실산(14 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.03분; m/z = 700.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물: 5% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물: 95% 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 8.98 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 6H), 7.15 - 6.92 (m, 12H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.25 (s, 6H), 3.12 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 2H).
실시예 100
Figure pct00317
DMF(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(24 mg, 0.075 mmol), 중간체 64(10 mg, 0.036 mmol) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액에 HATU(30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(22 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.29분; m/z = 811.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 101
Figure pct00318
DMF(0.5 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(27 mg, 0.075 mmol), 중간체 64(10 mg, 0.036 mmol) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액에 HATU(30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(22 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.34분; m/z = 883.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 102
Figure pct00319
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol) 중 5-메틸이소프탈산(15 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(21.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.22분; m/z = 713.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 6H), 7.12 - 6.93 (m, 12H), 4.94 - 4.85 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.24 (s, 6H), 3.10 (dd, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=13.3, 8.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 103
Figure pct00320
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol) 중 5-(3차-부틸)이소프탈산(19 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(43.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.49분; m/z = 755.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 6H), 7.14 - 6.95 (m, 12H), 4.96 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.29 (s, 6H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
실시예 104
Figure pct00321
DMF(0.9 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(26 mg, 0.082 mmol), 중간체 65(8 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA(0.055 mL, 0.31 mmol)의 용액에 HATU(33 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(16 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.17분; m/z = 737.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.23 (d, J=2.6 Hz, 6H), 7.06 - 6.66 (m, 12H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 6H), 3.16 (s, 6H), 2.97 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J=7.3 Hz, 6H).
실시예 105
Figure pct00322
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol) 중 피리딘-2,4-디카복실산(14 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(11.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.21분; m/z = 700.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 106
Figure pct00323
HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol) 중 4-플루오로이소프탈산(16 mg, 0.085 mmol) 및 중간체 4의 HCl 염(60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(38.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.23분; m/z = 717.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 8.09 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 7.13 - 6.92 (m, 11H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H).
실시예 107
Figure pct00324
TEA(0.055 mL, 0.40 mmol)를 DCM(1 mL) 중 중간체 20의 HCl 염(61 mg, 0.16 mmol) 및 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(19 mg, 0.079 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 시일링하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(38.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.01분; m/z = 861.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 108
Figure pct00325
TEA(0.055 mL, 0.40 mmol)를 DCM(1 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(51 mg, 0.16 mmol) 및 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(19 mg, 0.079 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 시일링하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(37.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.14분; m/z = 735.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 6.90 (m, 8H), 6.85 - 6.65 (m, 6H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 8.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.59 (dd, J=13.4, 8.9 Hz, 1H).
실시예 109
Figure pct00326
EtOH (10 mL) 중 중간체 BB-3(100 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(10 mg, 0.01mmol)를 첨가하고, 이후에, 암모늄 포르메이트(28 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(3 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LCMS 체류 시간 = 1.76분; m/z = 646.4 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 110
Figure pct00327
1M 수성 LiOH(0.75 mL, 0.75 mmol)의 용액을 THF(1 mL) 중 디메틸 5-브로모이소프탈레이트(97 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 건조상태까지 농축하였다. 미정제 잔류물을 DMF(1 mL) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.19 mL, 0.76 mmol)에 용해하고, 투명할 때까지 교반하였다. 이러한 미정제 용액의 일부분(0.1 mmol, 235 ㎕)을 DMF(0.83 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 400 μmol) 중 중간체 4의 HCl 염(67.4 mg, 210 μmol)의 용액과 합하고, 이후에, 미정제 반응 혼합물을 HATU(84 mg, 220 μmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(32.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.36분; m/z = 777.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.25 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.89 (d, J=7.0 Hz, 4H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.98 - 2.86 (m, 4H).
실시예 111
Figure pct00328
1M 수성 LiOH(0.75 mL, 0.75 mmol)의 용액을 THF(1 mL) 중 디메틸 피라진-2,6-디카복실레이트(70 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 건조상태까지 농축하였다. 미정제 잔류물을 DMF(1 mL) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.19 mL, 0.76 mmol)에 용해하고, 투명할 때까지 교반하였다. 이러한 미정제 용액의 일부분(0.1 mmol, 235 ㎕)을 DMF(0.83 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 400 μmol) 중 중간체 4의 HCl 염(67.4 mg, 210 μmol)의 용액과 합하고, 이후에, 미정제 반응 혼합물을 HATU(84 mg, 220 μmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(43 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.23분; m/z = 701.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.31 (s, 2H), 7.46 - 7.16 (m, 7H), 7.11 - 6.87 (m, 11H), 5.00 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.90 (br. s., 2H), 3.86 (s, 6H), 3.28 - 3.19 (m, 8H), 3.05 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 2H).
실시예 112
Figure pct00329
1M 수성 LiOH(0.75 mL, 0.75 mmol)의 용액을 THF(1 mL) 중 디메틸 피리미딘-4,6-디카복실산(70 mg, 360 μmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 건조상태까지 농축하였다. 미정제 잔류물을 DMF(1 mL) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.19 mL, 0.76 mmol)에 용해하고, 혼합물이 투명하게 될 때까지 교반하였다. 이러한 미정제 용액의 일부분(0.1 mmol, 235 ㎕)을 DMF(0.83 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 400 μmol) 중 중간체 4의 HCl 염(67.4 mg, 210 μmol)의 용액과 합하고, 이후에, 미정제 반응 혼합물을 HATU(84 mg, 220 μmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.21분; m/z = 701.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 7H), 7.08 - 6.84 (m, 11H), 4.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 3.11 (dd, J=13.2, 7.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 2H).
실시예 113 및 실시예 114
Figure pct00330
1M 수성 LiOH(0.76 mL, 0.76 mmol)의 용액을 THF 중 (E)-디메틸 3-메틸펜트-2-엔디오에이트(62 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이후에, 건조상태까지 농축하였다. 미정제 잔류물을 DMF(1 mL) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.19 mL, 0.76 mmol)에 용해하고, 투명할 때까지 교반하였다. 이러한 미정제 용액의 일부분(0.1 mmol, 235 ㎕)을 DMF(0.83 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 400 μmol) 중 중간체 4의 HCl 염(67.4 mg, 210 μmol)의 용액과 합하고, 이후에, 미정제 반응 혼합물을 HATU(84 mg, 220 μmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 두 개의 이성질체를 수득하였다. 올레핀 입체화학은 결정되지 않았다:
제1 용리 이성질체의 표제 화합물(12.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.99분; m/z = 677.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.25 - 7.18 (m, 6H), 7.07 - 6.77 (d, J=4.9 Hz, 12H), 5.74 (s, 1H), 4.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.75 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H).
제2 용리 이성질체의 표제 화합물(5.0 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.11분; m/z = 677.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.26 - 6.89 (m, 18H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 3H), 3.44 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.01 (dd, J=13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (dd, J=13.4, 8.5 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H).
실시예 115
Figure pct00331
1M 수성 LiOH(0.76 mL, 0.76 mmol)의 용액을 THF 중 3-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(71 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이후에, 건조상태까지 농축하였다. 미정제 잔류물을 DMF(1 mL) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.19 mL, 0.76 mmol)에 용해하고, 투명할 때까지 교반하였다. 이러한 미정제 용액의 일부분(0.1 mmol, 235 ㎕)을 DMF(0.83 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 400 μmol) 중 중간체 4의 HCl 염(67.4 mg, 210 μmol)의 용액과 합하고, 이후에, 미정제 반응 혼합물을 HATU(84 mg, 220 μmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(37.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.14분; m/z = 703.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.41 - 7.17 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 11H), 4.90 - 4.81 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).
실시예 116
Figure pct00332
1M 수성 LiOH(0.76 mL, 0.76 mmol)의 용액을 THF 중 3-(에톡시카보닐)이속사졸-5-카복실산(66.7 mg, 0.360 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이후에, 건조상태까지 농축하였다. 미정제 잔류물을 DMF(1 mL) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.19 mL, 0.76 mmol)에 용해하고, 투명할 때까지 교반하였다. 이러한 미정제 용액의 일부분(0.1 mmol, 235 ㎕)을 DMF(0.83 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 400 μmol) 중 중간체 4의 HCl 염(67.4 mg, 210 μmol)의 용액과 합하고, 이후에, 미정제 반응 혼합물을 HATU(84 mg, 220 μmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(24.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.09분; m/z = 690.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 117
Figure pct00333
1M 수성 LiOH(0.76 mL, 0.76 mmol)의 용액을 THF 중 (E)-디메틸 펜트-2-엔디오에이트(57 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이후에, 건조상태까지 농축하였다. 미정제 잔류물을 DMF(1 mL) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.19 mL, 0.76 mmol)에 용해하고, 투명할 때까지 교반하였다. 이러한 미정제 용액의 일부분(0.1 mmol, 235 ㎕)을 DMF(0.83 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 400 μmol) 중 중간체 4의 HCl 염(67.4 mg, 210 μmol)의 용액과 합하고, 이후에, 미정제 반응 혼합물을 HATU(84 mg, 220 μmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하고, 이후에 염수(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(21.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.91분; m/z = 663.4 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.39 - 7.16 (m, 7H), 7.09 - 6.78 (m, 11H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.02 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.17 (s, 6H), 3.08 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.99 (td, J=12.9, 7.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H).
실시예 118
Figure pct00334
DMF(0.5 mL) 중 중간체 20의 HCl 염(46 mg, 0.11 mmol), 중간체 51(15 mg, 0.052 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)의 용액에 HATU(42 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(17 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.28분; m/z = 945.3 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.45 - 9.29 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (br. s., 2H), 7.35 (br. s., 2H), 7.00 (br. s., 2H), 6.76 - 6.62 (m, 4H), 6.38 (d, J=6.2 Hz, 4H), 4.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.80 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 2H).
실시예 119
Figure pct00335
DMF(0.5 mL) 중 중간체 20의 HCl 염(46 mg, 0.11 mmol), 중간체 52(13 mg, 0.052 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)의 용액에 HATU(41.5 mg, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(27 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.96분; m/z = 909.0 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.32 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 2H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.74 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.05 (dd, J=13.8, 6.4 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.4, 8.3 Hz, 2H).
실시예 120
Figure pct00336
DCM(0.20 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(23 mg, 0.17 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1.5 mL) 및 TEA(0.12 mL, 0.83 mmol) 중 중간체 32의 HCl 염(120 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 이후에, 반응 용액을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(52.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.25분; m/z = 798.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.26 - 6.71 (m, 10H), 6.55 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.86 - 5.70 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 4H), 4.29 - 4.13 (m, 6H), 3.88 - 3.78 (m, 6H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H).
실시예 121
Figure pct00337
DCM(0.20 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(23 mg, 0.17 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(1.5 mL) 및 TEA(0.12 mL, 0.83 mmol) 중 중간체 33의 HCl 염(125 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 이후에, 반응 용액을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(57.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.43분; m/z = 826.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.52 - 6.66 (m, 10H), 6.54 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.80 - 5.68 (m, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 4H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.21 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 6H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.23 (dd, J=14.8, 7.2 Hz, 4H).
실시예 122
Figure pct00338
DMF(0.5 mL) 중 중간체 67의 HCl 염(43 mg, 0.11 mmol), 중간체 51(15 mg, 0.052 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)의 용액에 HATU(42 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(31 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.28분; m/z = 955.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 123
Figure pct00339
DCM(0.7 mL) 중 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.14 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(12 mg, 0.083 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하고, TEA(1 eq)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가적인 DCM(0.3 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(12 mg, 0.083 mmol)를 적가하고, TEA(0.12 mL, 0.83 mmol)로 추가적으로 처리하기 전에 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 DCM(0.5 mL) 중 중간체 33의 HCl 염(62 mg, 0.11 mmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(23.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.30분; m/z = 812.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 124
Figure pct00340
디옥산(10 mL) 중 중간체 BB-4(100 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 중간체 4(83 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 이후에, DIPEA(0.13 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(4 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LCMS 체류 시간 = 1.99분; m/z = 661.4 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 125
Figure pct00341
DMF(0.5 mL) 중 중간체 67의 HCl 염(42.4 mg, 0.109 mmol), 중간체 52(13 mg, 0.052 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)의 용액에 HATU(41.5 mg, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(39 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 919.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 126
Figure pct00342
HATU(38 mg, 0.10 mmol)를 DMF(0.8 mL) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol) 중 4-플루오로이소프탈산(8.8 mg, 0.048 mmol) 및 중간체 20의 HCl 염(40.4 mg, 0.105 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.15분; m/z = 843.5 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.38 (s,1H), 9.36 (s,1H), 8.18 (dd, J=14.5, 8.4 Hz, 2H), 8.07 - 7.86 (m, 4H), 7.48 - 7.23 (m, 3H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.59 - 6.49 (m, 4H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 3.38 (br. s., 3H), 3.37 (br. s., 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.96 (td, J=14.3, 7.9 Hz, 2H).
실시예 127
Figure pct00343
HATU(39 mg, 0.10 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol) 중 5-메틸이소프탈산(8.7 mg, 0.048 mmol) 및 중간체 20의 HCl 염(40.8 mg, 0.106 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.29분; m/z = 839.9 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3.5분. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.36 (s, 2H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 - 7.89 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.43 (br. s., 2H), 6.77 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.1 Hz, 4H), 4.96 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.17 (dd, J=13.4, 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
실시예 128
Figure pct00344
HATU(39 mg, 0.10 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol) 중 말레산(5.6 mg, 0.048 mmol) 및 중간체 20의 HCl 염(40.8 mg, 0.106 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.18분; m/z = 775.0 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 129
Figure pct00345
HATU(38 mg, 0.10 mmol)를 DMF(0.8 mL) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol) 중 피리딘-3,5-디카복실산(8.0 mg, 0.048 mmol) 및 중간체 20의 HCl 염(40.4 mg, 0.105 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(~1.5 mL)로 희석하고, 물(1 mL)로 세척하였다. 유기 성분을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.01분; m/z = 826.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 9.36 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.42 (br. s., 2H), 6.78 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.7 Hz, 4H), 5.00 - 4.94 (m, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H).
실시예 131 및 실시예 134
Figure pct00346
DMF(0.5 mL) 중 중간체 4의 HCl 염(32 mg, 0.10 mmol), 중간체 66(13 mg, 0.047 mmol) 및 DIPEA(0.065 mL, 0.37 mmol)의 용액에 HATU(37 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 131(제1 용리 피크, 절대 입체화학 알려지지 않음)을 백색 고체(5.4 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.23분; m/z = 811.9 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 134(16 mg)를 취용 HPLC 정제 동안 부분입체이성질체들의 혼합물(제2 용리 피크, 및 제3 용리 피크, 분리 가능하지 않음)로서 분리하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.26, 2.28분; m/z = 811.9 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 132 및 실시예 133
Figure pct00347
DMF(0.5 mL) 중 중간체 13의 HCl 염(35.0 mg, 0.098 mmol), 중간체 66(13 mg, 0.047 mmol) 및 DIPEA(0.065 mL, 0.37 mmol)의 용액에 HATU(37 mg, 0.010 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 132(제1 용리 피크, 절대 입체화학이 알려지지 않음)를 백색 고체(7 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.31분; m/z = 883.9 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 133(21 mg)을 분취용 HPLC 정제 동안 부분입체이성질체들의 혼합물(제2 용리 피크 및 제3 용리 피크는 분리되지 않음)로서 분리하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.36, 2.37분; m/z = 883.9 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 135
Figure pct00348
10 mL 압력 튜브에 중간체 18(50 mg, 0.16 mmol), 2,2'-디클로로-4,4'-바이피리미딘(18.2 mg, 0.080 mmol), BINAP(40.0 mg, 0.064 mmol), 세슘 카보네이트(157 mg, 0.482 mmol), 디옥산(2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 질소 가스로 탈기시켰다. Pd(OAc)2(5.8 mg, 0.026 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고; 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 LC-MS에 의해 정제하여 표제 생성물(7 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.03분; m/z = 777.3 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 136
Figure pct00349
디옥산(10 mL), 물(3 mL) 중 중간체 BB-5(82 mg, 0.175 mmol)의 교반된 용액에 중간체 BB-6(100 mg, 0.194 mmol), K3PO4(103 mg, 0.485 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시켰다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물(12.7 mg, 0.016 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 환류까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(32 mg)을 적색 액체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.99분; m/z =777.3 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 2H), 8.47 (br. s., 4H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.16 (br. s., 2H), 7.59 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (br. s., 6H), 6.81 (br. s., 4H), 4.62 (br. s., 2H), 3.25 (s, 6H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H).
실시예 138
Figure pct00350
DCM(0.7 mL) 중 중간체 32의 HCl 염(45 mg, 0.10 mmol)의 용액을 DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(19 mg, 0.13 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 DCM(0.5 mL) 중 TEA(0.09 mL, 0.6 mmol) 및 중간체 33의 HCl 염(47 mg, 0.10 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(44.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.25분; m/z = 812.8 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 7.43 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J=6.7 Hz, 4H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.54 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 2H), 5.04 - 4.98 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (dt, J=13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.24 (q, J=7.0 Hz, 2H).
실시예 139
Figure pct00351
HATU(66 mg, 0.17 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 중 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.16 mmol) 및 4-플루오로이소프탈산(14 mg, 0.078 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(51.2 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.45분; m/z = 841.8 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ ppm 8.08 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.32 - 6.93 (m, 9H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.56 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 4H), 5.91 - 5.79 (m, 2H), 5.18 - 5.07 (m, 4H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (ddd, J=18.3, 13.6, 8.7 Hz, 2H).
실시예 140
Figure pct00352
DCM(0.30 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(20 mg, 0.14 mmol)의 용액을 0℃에서 교반된 DCM(1.5 mL) 및 TEA(0.130 mL, 0.933 mmol) 중 중간체 38의 HCl 염(112 mg, 0.233 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(23.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.04분; m/z = 852.7 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 141 - 142
Figure pct00353
DCM(0.20 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(19.5 mg, 0.137 mmol)의 용액을 0℃에서 교반된 DCM(1.5 mL) 및 TEA(0.13 mL, 0.92 mmol) 중 중간체 39의 HCl 염(111 mg, 0.229 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 두 개의 입체이성질체를 수득하였다.
실시예 141(제2 용리액; 미지의 정확한 입체화학적 조성물; 29.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.13분; m/z = 880.8 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 142(제1 용리액; 미지의 정확학 입체화학적 조성물; 9.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.10분; m/z = 880.7 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 145
Figure pct00354
디옥산(10 mL) 중 중간체 4(107 mg, 0.378 mmol)의 교반된 용액에 중간체 BB-7(150 mg, 0.378 mmol), BINAP(35.3 mg, 0.057 mmol), Cs2CO3(308 mg, 0.945 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2(6.8 mg, 0.030 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 분취용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 생성물을 오프 화이트 고체(137 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.06분; m/z = 645.4 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, 80℃에서, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 6H), 6.99 - 7.08 (m, 4H), 6.77 - 6.99 (m, 9H), 5.81 (d, J=4.77 Hz, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.74 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.82 - 2.99 (m, 2H), 2.64 - 2.81 (m, 2H).
실시예 146
Figure pct00355
디옥산(15 mL) 중 중간체 20(100 mg, 0.288 mmol)의 교반된 용액에 중간체 BB-8(66.2 mg, 0.144 mmol), BINAP(26.9 mg, 0.043 mmol), Cs2CO3(234 mg, 0.720 mmol)을첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2(5.17 mg, 0.023 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(18 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.04분; m/z =771.2 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 9.38 (d, J=10.0 Hz, 2H), 8.14 (t, J=9.2 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.01 (br. s., 1H), 6.85 (br. s., 2H), 6.53 (br. s., 4H), 5.83 - 5.82 (m, 2H), 4.82 (br. s., 2H), 3.27 (s, 6H), 3.00-2.90 ( m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H).
실시예 147
Figure pct00356
DMF(0.8 mL) 중 중간체 68의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol), 중간체 51(20 mg, 0.070 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.56 mmol)의 용액에 HATU(56 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(52 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.46분; m/z = 991.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 148
Figure pct00357
DMF(0.5 mL) 중 중간체 69의 HCl 염(60.7 mg, 0.147 mmol), 중간체 51(20 mg, 0.070 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.56 mmol)의 용액에 HATU(56 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(52 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.08분; m/z = 1005.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 0.5-분 유지시킴; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 149
Figure pct00358
DCM(1 mL) 중 중간체 69의 HCl 염(40 mg, 0.10 mmol)의 슬러리에 TEA(0.04 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(4.2 ㎕, 0.048 mmol)로 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 농축하였다. 잔류물을 DMF(1 mL)로 취하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(17 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.24분; m/z = 860.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 150
Figure pct00359
DCM(1 mL) 중 중간체 68의 HCl 염(40 mg, 0.10 mmol)의 슬러리에 TEA(0.04 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(4.2 ㎕, 0.048 mmol)로 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(21 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.42분; m/z = 846.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 151
Figure pct00360
DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.015 mL, 0.17 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 및 TEA(0.020 mL, 0.14 mmol) 중 중간체 73의 HCl 염(61 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(0.5 mL) 및 TEA(0.078 mL, 0.56 mmol) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(25.3 mg, 0.21 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에서 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC를 통해 2회 정제하여 표제 화합물(4.4 mg)을 반응으로부터의 부산물로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.90분; m/z = 828.3 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 1.0 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220).
실시예 152
Figure pct00361
DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.016 mL, 0.18 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 및 TEA(0.021 mL, 0.15 mmol) 중 중간체 78의 HCl 염(66 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(1 mL) 및 TEA(0.085 mL, 0.61 mmol) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(27.4 mg, 0.22 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에서 용해하고, 이후에, 분취용 LC/MS(컬럼: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 구배: 40분에 걸쳐 15-85% B, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴; 유량: 20 mL/분. 표제 화합물을 함유한 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조하였다)을 통해 정제하여 표제 화합물(8.3 mg)을 반응으로부터의 부산물로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.02분; m/z = 827.9 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% 아세토니트릴 : 10 mM NH4OAc. 유량 = 1.0 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220).
실시예 153
Figure pct00362
DMF(0.5 mL) 중 중간체 70의 HCl 염(61 mg, 0.15 mmol), 중간체 51(20 mg, 0.070 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.56 mmol)의 용액에 HATU(56 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(22 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.49분; m/z = 1153.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7-㎛-입자들; 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA; 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA; 유량 = 0.8 mL/분. 출발% B = 2; 종료% B = 98; 구배 시간 = 1.5분; 파장 = 220 nm).
실시예 154
Figure pct00363
디옥산(5 mL) 중 중간체 BB-9(100 mg, 0.166 mmol)의 교반된 용액에 중간체 18 (51.7 mg, 0.166 mmol), 세슘 카보네이트(162 mg, 0.498 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 이후에, BINAP(20.7 mg, 0.033 mmol), Pd(OAc)2(3.73 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(19.5 mg)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.82분; m/z =727.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
실시예 155
Figure pct00364
DMF(0.5 mL) 중 중간체 80의 HCl 염(46.9 mg, 0.110 mmol), 중간체 51(15 mg, 0.052 mmol) 및 DIPEA(0.073 mL, 0.42 mmol)의 용액에 HATU(41.8 mg, 0.110 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 1029.50 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 156
Figure pct00365
DCM(1 mL) 중 중간체 80의 HCl 염(45 mg, 0.11 mmol)의 슬러리에 TEA(0.044 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액에 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(4.6 ㎕, 0.053 mmol)를 적가하였다. 최종 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 DMF(1 mL)로 취하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.33분; m/z = 884.45 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 158
Figure pct00366
디옥산(10 mL) 중 중간체 13(148 mg, 0.462 mmol)의 교반된 용액에 중간체 BB-10(200 mg, 0.462 mmol), BINAP(43.2 mg, 0.069 mmol), Cs2CO3(376 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2(8.30 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(137 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.2분; m/z = 717.4 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.03 Hz, 4H), 7.05 - 6.82 (m, 7H), 6.57 (br. s., 4H), 5.82 (d, J=5.27 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.75 (br. s., 2H), 3.77 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H).
실시예 159
Figure pct00367
DCM(10 mL) 중 중간체 BB-14(124 mg, 0.424 mmol)의 교반된 용액에 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.012 mL, 0.14 mmol), TEA(0.118 mL, 0.848 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(1.5 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.405분; m/z =692.3 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 160
Figure pct00368
DMF(0.5 mL) 중 중간체 81의 HCl 염(30.8 mg, 0.073 mmol), 중간체 51(10 mg, 0.035 mmol) 및 DIPEA(0.049 mL, 0.28 mmol)의 용액에 HATU(28 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 944.95 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 161
Figure pct00369
DMF(8 mL) 중 중간체 BB-14(106 mg, 0.361 mmol) 및 이소프탈산(20 mg, 0.120 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.13 mL, 0.72 mmol) 및 HATU(137 mg, 0.361 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(36 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.18분; m/z =717.4 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 9.02 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 8H), 7.08 - 7.01 (m, 6H), 6.98 - 6.92 (m, 8H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.22 (dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H).
실시예 162
Figure pct00370
DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.012 mL, 0.14 mmol)의 용액에 중간체 171의 HCl 염(48 mg, 0.12 mmol) 및 TEA(0.017 mL, 0.12 mmol)의 DCM(1 mL) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(0.5 mL) 및 TEA(0.070 mL, 0.5 mmol) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(22.5 mg, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.33분; m/z = 802.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 163
Figure pct00371
중간체 32의 HCl 염(41 mg, 0.107 mmol) 및 메탄디설포닐 디클로라이드(19 mg, 0.089 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해하고, 이후에, TEA(0.075 mL, 0.54 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(19.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.50분; m/z = 832.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 164
Figure pct00372
중간체 32의 HCl 염(41 mg, 0.11 mmol) 및 프로판-1,3-디설포닐 디클로라이드(25.8 mg, 0.107 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해하고, 이후에, TEA(0.075 mL, 0.56 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(9.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.46분; m/z = 860.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 165
Figure pct00373
DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.012 mL, 0.14 mmol)의 용액에 중간체 173의 HCl 염(46.4 mg, 0.13 mmol)의 DCM(1 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(0.5 mL) 및 TEA(0.072 mL, 0.51 mmol) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(23.1 mg, 0.19 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(4.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.66분; m/z = 753.8 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 166
Figure pct00374
DMF(3 mL) 중 중간체 51 디하이드로클로라이드(13 mg, 0.04 mmol), DIPEA(0.051 mL, 0.29 mmol) 및 HATU(41.5 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 중간체 BB-14(30 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 켄칭시키고, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.45분; m/z = 837.3 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 6H), 7.13 (d, J=1.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 14H), 6.57 - 6.54 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (dd, J=14.8, 8.0 Hz, 2H), 4.32 (dd, J=16.8 Hz, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.15 (dd, J=13.1, 8.5 Hz, 2H), 3.00 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 2H).
실시예 167
Figure pct00375
DCM(5 mL) 중 중간체 BB-16(65.8 mg, 0.212 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.056 mL, 0.318 mmol), 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(15mg, 0.106 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 미정제 물질을 분취용 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 오프 화이트 고체(2.7 mg)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.62분; m/z =726.5 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 168
Figure pct00376
DCM(10 mL) 중 중간체 BB-18(50 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트(30.6 mg, 0.217 mmol), TEA(1.0 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(10 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(26.0 mg, 0.217 mmol)를 첨가하고, 이후에, TEA(0.101 mL, 0.722 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.5 mg, 오프 화이트 고체)을 수득하였다. 표제 화합물: LC-MS 체류 시간 = 2.93분; m/z =798.3 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 169
Figure pct00377
DMF 및 DIPEA(68 ㎕, 0.39 mmol) 중 중간체 18의 HCl 염(50 mg, 0.13 mmol) 및 4-플루오로이소프탈산(12 mg, 0.065 mmol)의 혼합물에 HATU(51.9 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(27.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.04분; m/z = 770.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 170
Figure pct00378
TEA(0.12 mL, 0.82 mmol)를 DCM(1 mL) 중 중간체 32의 HCl 염(63 mg, 0.17 mmol), 숙시닐 디클로라이드(0.019 mL, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.37분; m/z = 775.0 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ 7.39 - 6.86 (m, 8H), 6.79 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J=6.7 Hz, 4H), 5.87 - 5.76 (m, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 4H), 4.31 - 4.16 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 2.97 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 4H) (2H 피크는 용매 아래에 숨겨짐).
실시예 171
Figure pct00379
HATU(63.2 mg, 0.166 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.097 mL, 0.554 mmol) 중 중간체 32의 HCl 염(53 mg, 0.138 mmol) 및 3,3-디메틸펜탄디오산(22.17 mg, 0.138 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 농축하고, MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(21.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.74분; m/z = 817.1 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (500 MHZ, MeOH-d4) δ 7.36 (br. s., 4H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 4H), 6.77 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J=7.0 Hz, 4H), 5.91 (qd, J=11.0, 5.8 Hz, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 4H), 4.65 (dd, J=10.4, 3.4 Hz, 2H), 4.44 (dd, J=15.0, 5.5 Hz, 2H), 4.28 (dd, J=14.8, 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.03 (dd, J=13.7, 3.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.27 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.93 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H)
실시예 172
Figure pct00380
얼음-물 베스에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(34 mg, 0.24 mmol)의 용액에 2분에 걸쳐 DCM(1 mL) 중 중간체 102의 HCl 염(75 mg, 0.20 mmol) 및 TEA(0.10 mL, 0.60 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 HCl 염(36 mg, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.10 mL, 0.79 mmol)을 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.33분; m/z = 716.17 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 173
Figure pct00381
DCM(12 mL) 중 중간체 BB-28.2(100 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.09 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 이후에 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.067 mL, 0.47 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(20 mL)으로 희석하고, DCM(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(10 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LCMS 체류 시간 = 2.60분; m/z = 742.2 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.67 (br.s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 8H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.31 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 7H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 174
Figure pct00382
0℃에서 DCM(2 mL) 중 중간체 BB-22(0.070 g, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.190 mL, 1.089 mmol)를 첨가하고, 이후에, 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.018 g, 0.131 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(6 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.39분; m/z = 748.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
실시예 175
Figure pct00383
얼음-물 배쓰에서, DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(28 mg, 0.20 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 중간체 105의 HCl 염(65 mg, 0.16 mmol) 및 TEA(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(29 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.10 mL, 0.65 mmol)를 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에서 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.2 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.97분; m/z = 832.17 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 176
Figure pct00384
DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(32 mg, 0.23 mmol)의 용액에 얼음-물 배쓰에서, DCM(1 mL) 중 중간체 107의 HCl 염(75 mg, 0.19 mmol) 및 TEA(0.08 mL, 0.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(34 mg, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.1 mL, 0.8 mmol)를 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.05분; m/z = 748.17 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 177
Figure pct00385
DCM(1 mL) 중 중간체 82의 HCl 염(35 mg, 0.091 mmol)의 슬러리에 TEA(0.038 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 얻어진 용액을 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(4.0 ㎕, 0.045 mmol)로 점적 처리하였다. 최종 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 0.8 ml DMF로 취하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(15.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.29분; m/z = 802.00 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 178
Figure pct00386
DMF(0.5 mL) 중 중간체 82의 HCl 염(35 mg, 0.091 mmol), 중간체 51(12.3 mg, 0.043 mmol) 및 DIPEA(0.060 mL, 0.34 mmol)의 용액에 HATU(34 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.34분; m/z = 947.00 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 179
Figure pct00387
DMF(0.5 mL) 중 중간체 82의 HCl 염(35 mg, 0.091 mmol), 4-플루오로이소프탈산(8.0 mg, 0.043 mmol) 및 DIPEA(0.061 mL, 0.35 mmol)의 용액에 HATU(35 mg, 0.091 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.36분; m/z = 845.00 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 180
Figure pct00388
DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(22 mg, 0.15 mmol)의 용액에 얼음-물 배쓰에서 DCM(1 mL) 중 중간체 110의 HCl 염(50 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(0.05 mL, 0.38 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(23 mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.07 mL, 0.51 mmol)를 첨가하고, 2분 동안 교반하고, 이후에, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.2 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.66분; m/z = 744.16 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 181
Figure pct00389
DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(21 mg, 0.15 mmol)의 용액에 얼음-물 배쓰에서 DCM(1 mL) 중 중간체 91의 HCl 염(50 mg, 0.12 mmol) 및 TEA(0.05 mL, 0.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(22 mg, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.07 mL, 0.49 mmol)를 첨가하고, 2분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.83분; m/z = 768.17 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 182
Figure pct00390
DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(22 mg, 0.16 mmol)의 용액에 얼음-물 배쓰에서 DCM(1 mL) 중 중간체 112의 HCl 염(50 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(0.05 mL, 0.39 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(24 mg, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.1 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 3분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.09분; m/z = 716.15 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 182B
Figure pct00391
DCM(10 mL) 중 중간체 29.2(100 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트(0.04 mL, 0.45mmol), TEA(0.2 mL, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(10 mL) 중 2,3-디하이드로-1h-피롤로[2,3-b]피리딘(54.2 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 이후에, TEA(0.21 mL, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(3.2 mg; 오프 화이트 고체)을 수득하였다. 표제 화합물: LC-MS 체류 시간 = 2.8분; m/z =770.3 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 183
Figure pct00392
DCM(10 mL) 중 중간체 BB-25(150 mg, 0.40 mmol)의 용액에 DIPEA(0.35 mL, 2.0 mmol), 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.020 mL, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(7 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.07분; m/z =856.2 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 184
Figure pct00393
DMF(1 mL) 중 중간체 102의 HCl 염(52 mg, 0.14 mmol) 및 4-플루오로이소프탈산(12 mg, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(35.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.51분; m/z = 759.38 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 185
Figure pct00394
DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(20 mg, 0.14 mmol)의 용액을 얼음-물 배쓰에서 DCM(1 mL) 중 중간체 114 (50 mg, 0.12 mmol) 및 TEA(0.10 mL, 0.47 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(21.6 mg, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.07 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 배쓰를 제거하고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. 이를 농축하고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.96분; m/z = 794.35 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 186
Figure pct00395
얼음-물 배쓰에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(27 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 중간체 116의 HCl 염(65 mg, 0.16 mmol) 및 TEA(0.1 mL, 0.47 mmol)의 혼합물을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(28 mg, 0.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.1 mL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(9.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.07분; m/z = 794.3 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 187
Figure pct00396
DMF(0.75 ㎕, 9.7 μmol)를 소듐 벤젠-1,3-디설포네이트(55%)(50 mg, 0.097 mmol) 및 SOCl2(2.00 mL, 27.4 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반하고, 이후에, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물에 DCM(1 mL)을 첨가하고, 중간체 32의 HCl 염(74.6 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 이후에, TEA(0.068 mL, 0.487 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가적인 중간체 32의 HCl 염(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)와 물 사이로 분배하고, 합한 유기 성분들을 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(62.1mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.45분; m/z = 895.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 188
Figure pct00397
DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.057 mL, 0.32 mmol) 중 중간체 73의 HCl 염(47 mg, 0.11 mmol) 및 4-플루오로이소프탈산(9.9 mg, 0.054 mmol)의 혼합물에 HATU(43.2 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.68분; m/z = 871.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J=7.5 Hz, 2H), 8.01 (br. s., 3H), 7.93 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.49 (dd, J=14.7, 7.0 Hz, 4H), 4.73 - 4.55 (m, 2H), 3.27 (br. s., 2H), 3.09 - 2.94 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.74 (s, 2H)
실시예 189
Figure pct00398
DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(25 mg, 0.18 mmol)의 용액에 얼음-물 배쓰에서 2분에 걸쳐 DCM(1 mL) 중 중간체 118의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol) 및 TEA(0.04 mL, 0.29 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(26 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.08 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.56분; m/z = 854.29 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 190
Figure pct00399
DCM(2 mL) 중 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(50 mg, 0.21 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(160 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 TEA(0.15 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(58.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.88분; m/z = 859.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 191
Figure pct00400
DCM(1 mL) 중 프탈로일 디클로라이드(15.9 mg, 0.078 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 TEA(0.06 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.91분; m/z = 823.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 192
Figure pct00401
DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol) 중 4,5-디플루오로프탈산(15.8 mg, 0.078 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 HATU(62.6 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(52 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.60분; m/z = 859.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV). 1H NMR (500 MHZ, MeOH-d4) δ 7.51 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 6H), 7.02 - 6.77 (m, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.6 Hz, 4H), 5.82 - 5.72 (m, 2H), 5.13 - 4.99 (m, 4H), 4.92 - 4.81 (m, 2H), 4.22 (dd, J=14.9, 6.1 Hz, 2H), 4.08 (dd, J=14.9, 6.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 2H).
실시예 193
Figure pct00402
DCM(1 mL) 중 벤젠-1,2-디설포닐 디클로라이드(21.5 mg, 0.078 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.16mmol)의 혼합물에 TEA(0.055 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.95분; m/z = 895.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 194
Figure pct00403
0℃에서 DCM(5 mL) 중 중간체 BB-33.2(80 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(0.06 mL, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트(10 ㎕, 0.115 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(~10 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피(12 g Redisep® SiO2 컬럼, 클로로포름 중 1.5-2.0% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(75 mg)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.99분; m/z = 800.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCO2NH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCO2NH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
실시예 195
Figure pct00404
DMF(0.5 mL) 중 중간체 102의 HCl 염(38.8 mg, 0.103 mmol), 중간체 51(14 mg, 0.049 mmol) 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol)의 용액에 HATU(39 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(34 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 0.95분; m/z = 861.00 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 196
Figure pct00405
DMF(1 mL) 중 중간체 107의 HCl 염(52 mg, 0.13 mmol) 및 4-플루오로이소프탈산(11 mg, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(48 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.23분; m/z = 791.31 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 197
Figure pct00406
DMF(1 mL) 중 중간체 51(19 mg, 0.07 mmol) 및 중간체 107의 HCl 염(55 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA(0.10 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(53 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(19 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.20분; m/z = 893.35 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 198
Figure pct00407
DCM(2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(35 mg, 0.25 mmol)의 용액에 얼음-물 배쓰에서 DCM(2 mL) 중 중간체 120의 HCl 염(100 mg, 0.25 mmol) 및 TEA(0.10 mL, 0.74 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DCM(2 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(45 mg, 0.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.14 mL, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(26.2 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.56분; m/z = 766.32 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 199
Figure pct00408
DCM(2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(36 mg, 0.25 mmol)의 용액에 얼음-물 배쓰에서 DCM(2 mL) 중 중간체 128의 HCl 염(90 mg, 0.25 mmol) 및 TEA(0.05 mL, 0.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(2 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(45.1 mg, 0.376 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.10 mL, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이후에, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 지속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.14분; m/z = 824.22 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 200
Figure pct00409
얼음-물 베스에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(21 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 중간체 131의 HCl 염(50 mg, 0.15 mmol) 및 TEA(0.02 mL, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(26 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.04 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.0 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.76분; m/z = 788.26 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 201
Figure pct00410
중간체 13의 HCl 염(30 mg, 0.084 mmol) 및 메탄디설포닐 디클로라이드(9.0 mg, 0.042 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해하고, 이후에, TEA(0.03 mL, 0.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가적인 메탄디설포닐 디클로라이드(9.0 mg, 0.042 mmol) 및 TEA(0.03 mL, 0.2 mmol)로 처리하고, 교반을 실온에서 5시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(9.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.43분; m/z = 781.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 202
Figure pct00411
중간체 20의 HCl 염(32.3 mg, 0.084 mmol) 및 메탄디설포닐 디클로라이드(9.0 mg, 0.042 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해하고, 이후에, TEA(0.03 mL, 0.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후에, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가적인 메탄디설포닐 디클로라이드(9.0 mg, 0.042 mmol) 및 TEA(0.03 mL, 0.2 mmol)로 처리하고, 교반을 실온에서 5시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(9.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.20분; m/z = 835.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 203
Figure pct00412
DCM(1 mL) 및 TEA(0.016 mL, 0.12 mmol) 중 중간체 176(20 mg, 0.058 mmol)의 용액에 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(4.6 mg, 0.032 mmol)의 DCM(0.1 mL) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 이를 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(11.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.59분; m/z = 790.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 204
Figure pct00413
DCM(1 mL) 및 TEA(0.014 mL, 0.1 mmol) 중 중간체 181(19 mg, 0.051 mmol)의 용액에 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(4.0 mg, 0.028 mmol)의 DCM(0.1 mL) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 이를 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.96분; m/z = 846.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 205
Figure pct00414
DMF(0.5 mL) 중 중간체 83의 HCl 염(39 mg, 0.099 mmol), 중간체 51(13.5 mg, 0.0470 mmol) 및 DIPEA(0.066 mL, 0.38 mmol)의 용액에 HATU(38 mg, 0.099 mmol)를 첨가하였다 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(34 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.23분; m/z = 891.05 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 206
Figure pct00415
DMF(0.5 mL) 중 중간체 83의 HCl 염(39 mg, 0.099 mmol), 4-플루오로이소프탈산(8.7 mg, 0.047 mmol) 및 DIPEA(0.066 mL, 0.38 mmol)의 용액에 HATU(38 mg, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(29 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.24분; m/z = 789.10 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 207
Figure pct00416
얼음-물 배쓰에서 DCM(2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(37 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 중간체 133의 HCl 염(100 mg, 0.26 mmol) 및 TEA(0.11 mL, 0.79 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(2 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(48 mg, 0.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.15 mL, 1.05 mmol)를 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.96분; m/z = 718.27 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 208
Figure pct00417
DCM(1 mL) 중 중간체 83의 HCl 염(39 mg, 0.099 mmol)의 슬러리에 TEA(0.083 mL, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 얻어진 용액을 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(4.3 ㎕, 0.050 mmol)로 점적 처리하였다. 최종 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF(0.5 mL)로 취하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.18분; m/z = 746.10 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 209
Figure pct00418
DMF(1 mL) 중 중간체 51(6.5 mg, 0.02 mmol) 및 중간체 116의 HCl 염(20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 DIPEA(0.03 mL, 0.18 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(18 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(7.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.13분; m/z = 961.41 [M+Na]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 210
Figure pct00419
2-설포벤조산(20 mg, 0.1 mmol) 및 SOCl2 (1.0 mL, 14 mmol)의 혼합물에, DMF(0.8 ㎕, 10 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공비 혼합하고, DCM(1 mL)에 용해하고, 중간체 32의 HCl 염(76 mg, 0.2 mmol)으로 처리하고, 이후에, TEA(0.069 mL, 0.49 mmol)로 처리하고, 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)와 물 사이로 분배하고, 합한 유기 성분들을 농축하고, DMF에 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(27.3 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.84분; m/z = 859.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 211
Figure pct00420
DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol) 중 피리딘-3,4-디카복실산(13.1 mg, 0.078 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 HATU(62.6 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(49.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.49분; m/z = 824.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 212
Figure pct00421
DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol) 중 피라진-2,3-디카복실산(13.1 mg, 0.078 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 HATU(62.6 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(42.7 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.63분; m/z = 825.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 213
Figure pct00422
DCM(1 mL) 및 TEA(0.056 mL, 0.4 mmol) 중 중간체 179의 HCl 염(70.6 mg, 0.16 mmol)의 용액에 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(12.4 mg, 0.088 mmol)의 DCM(0.3 mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(36.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.02분; m/z = 842.0 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 214
Figure pct00423
얼음-물 배쓰에서 DCM(2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(23 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 중간체 142의 HCl 염(70 mg, 0.16 mmol) 및 TEA(0.07 mL, 0.49 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1분 동안 교반하였다. DCM(2 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(29 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.1 mL, 0.65 mmol)를 첨가하고, 3분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.23분; m/z = 820.24 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 215
Figure pct00424
DCM(5 mL) 중 중간체 BB-27 (150 mg, 0.46 mmol) 및 TEA(0.06 mL, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트(0.05 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC 정제에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.31분; m/z = 756.1 [M-H]. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=19.2, 10.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=18.8, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (br. s., 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H).
실시예 216
Figure pct00425
DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol) 중 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol) 및 피리다진-4,5-디카복실산(13.1 mg, 0.078 mmol)의 혼합물에 HATU(62.6 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(42 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.48분; m/z = 825.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 217
Figure pct00426
DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol) 중 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol) 및 피리딘-2,3-디카복실산(13.1 mg, 0.078 mmol)의 혼합물에 HATU(62.6 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(41.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.56분; m/z = 824.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 218
Figure pct00427
DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol) 중 3,6-디플루오로프탈산(15.8 mg, 0.078 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 HATU(62.6 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(39.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.60분; m/z = 859.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 219
Figure pct00428
DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol) 중 4,5-디클로로프탈산(18.4 mg, 0.078 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(60 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 HATU(62.6 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(43 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.76분; m/z = 891.1 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 220
Figure pct00429
DCM(4 mL) 중 중간체 BB-32.2(150 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트(0.05 mL, 0.6 mmol), TEA(0.07 mL, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(10 mL) 중 2,3-디하이드로-1h-피롤로[2,3-b]피리딘(89 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 이후에, TEA(0.07 mL, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고; 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 mg, 오프 화이트 고체)을 수득하였다. 표제 화합물: LC-MS 체류 시간 = 1.48분; m/z =708.1 [M-H]. 컬럼: Acquity BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 μ: 유량: 0.7 mL/분; 이동상 A: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 이동상 B: 수중 5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 1.1분에 걸쳐 5% B에서 95% B까지, 이후에, 유량 0.8 mL/분의 95% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 6H), 7.07 - 6.83 (m, 8H), 6.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 221
Figure pct00430
아세토니트릴(2 mL) 중 중간체 143(0.060 g, 0.13 mmol) 및 5,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-7-설폰아미드(0.028 g, 0.14 mmol)의 혼합물에 DBU(0.021 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응을 ~25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 다른 당량의 DBU(0.021 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응을 40℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응을 열로부터 제거하고, 모든 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 취하고, 분취용 LC/MS를 통해 정제하여 표제 화합물(30.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.16분; m/z = 720.9 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 223
Figure pct00431
DCM(12 mL) 중 중간체 BB-34.1(100 mg, 0.307 mmol)의 용액에 -15℃에서 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.030 mL, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산(20 mL)에 첨가하고, 침전된 고형물을 여과하고, 디옥산(2 mL)에 다시 용해하였다. 이러한 용액에 5℃에서 디옥산(4 mL) 중 중간체 BB-33.2 (96 mg, 0.307 mmol) 및 TEA(0.128 mL, 0.922 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 수용액(20 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(2 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.90분; m/z =742.2 [M+H]+. 컬럼: KINETIX XB-C18, 75×3 mm, 2.6 ㎛; 유량: 1 mL/분; 이동상 A: 98% 물/ 2% ACN 중 10 mM HCOONH4; 이동상 B: 2% 물/ 98% ACN 중 10 mM HCOONH4; 4분에 걸쳐 20% B에서 100% B까지, 이후에, 1.5 mL/분의 유량으로 100% B에서 0.6분 동안 유지시킴; 검출: 220 nm에서의 UV.
실시예 224
Figure pct00432
DCM(5 mL) 중 중간체 30.2(101mg, 0.35mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트(0.02 mL, 0.17 mmol), TEA(0.08 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(59 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.30분; m/z =678.3 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 225
Figure pct00433
얼음-물 배쓰에서 DCM(2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(25 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 중간체 146의 HCl 염(60 mg, 0.18 mmol) 및 TEA(0.04 mL, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DCM(2 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(32 mg, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.07 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 이후에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.28분; m/z = 784.16 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 226
Figure pct00434
얼음-물 배쓰에서 DCM(2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(24 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 중간체 149의 HCl 염(70 mg, 0.17 mmol) 및 TEA(0.07 mL, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(2 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(30 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.05 mL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.8 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.75분; m/z = 802.09 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 228
Figure pct00435
DCM(5 mL) 중 중간체 BB-31.4(0.100 g, 0.341 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트(0.015 mL, 0.170 mmol) 및 TEA(0.143 mL, 1.023 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, DCM(2 × 15 mL)을 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC 정제에 의해 정제하여 표제 화합물(26 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.96분; m/z = 690.2 [M-H]. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출.
실시예 229
Figure pct00436
0℃에서 DCM(1 mL) 중 (S)-2-아미노-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N-메틸-3-페닐프로판아미드(0.1 g, 0.349 mmol)의 용액에 DCM(0.5 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(0.015 mL, 0.175 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.073 mL, 0.524 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고, 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물(3 mg)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. LCMS 체류 시간 = 2.31분; m/z = 678.2 [M+H]+. 컬럼: Ascentis Express C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 ㎛; 유량: 1.1 mL/분; 이동상 A: 물:ACN(95:5) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:ACN(5:95) 중 10 mM NH4OAc; 온도: 50℃; 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B까지; 220 nm에서 UV 검출. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.40 - 7.20 (m, 7H), 7.00 - 6.95 (m, 7H), 6.85-6.40 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.26 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.92- 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.20 (S, 3H), 2.17 (S, 3H).
실시예 230
Figure pct00437
DMF(2 mL) 중 중간체 120의 HCl 염(55 mg, 0.14 mmol) 및 4-플루오로이소프탈산(12 mg, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 이후에, HATU(50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.75분; m/z = 809.35 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 231
Figure pct00438
DMF(0.5 mL) 중 중간체 86의 HCl 염(28.3 mg, 0.073 mmol), 중간체 51(10 mg, 0.035 mmol) 및 DIPEA(0.049 mL, 0.28 mmol)의 용액에 HATU(28 mg, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(25.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.39분; m/z = 927.20 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 232
Figure pct00439
DMF(0.5 mL) 중 중간체 86의 HCl 염(31 mg, 0.080 mmol), 4-플루오로이소프탈산(7.0 mg, 0.038 mmol) 및 DIPEA(0.053 mL, 0.30 mmol)의 용액에 HATU(30 mg, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.41분; m/z = 825.05 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 233
Figure pct00440
DCM(1 mL) 중 중간체 86의 HCl 염(34 mg, 0.089 mmol)의 슬러리에 TEA(0.047 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 얻어진 용액을 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(3.7 ㎕, 0.042 mmol)로 점적 처리하였다. 최종 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 0.5 mL DMF로 취하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.35분; m/z = 782.05 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 234
Figure pct00441
DMF(5 mL) 중 중간체 87의 HCl 염(395 mg, 0.999 mmol), 4,5-디플루오로프탈산 (101 mg, 0.500 mmol) 및 HATU(399 mg, 1.05 mmol)의 용액에 DIPEA(0.698 mL, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL)에 붓고, 분리하고, 수성 성분을 NaCl로 포화하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 성분들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(5 mL)로 취하고, 구배 35% 내지 65% EtOAc-헥산으로 용리하면서 FCC(40 g 실리카겔 카트리지)에 의해 정제하여 표제 화합물(325 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 1.55분; m/z = 883.25 [M+H]+ (출발% B = 0, 종료% B = 98, 구배 시간 = 1.5분, 유량 = 0.8 mL/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = 물/아세토니트릴/TFA, 용매 A = 100% 물/ 0.05% TFA, 용매 B = 100% 아세토니트릴/0.05% TFA, 컬럼 = Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm 1.7 ㎛, 오븐 온도 = 40℃).
실시예 235
Figure pct00442
얼음-물 배쓰에서 DCM(2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(27 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 중간체 152의 HCl 염(75 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.38 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(2 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(35 mg, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, DIPEA(0.13 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 이후에, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(24.2 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.17분; m/z = 744.25 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex C18 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 236
Figure pct00443
얼음-물 배쓰에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(23 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 중간체 154의 HCl 염(60 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(30 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, DIPEA(0.1 mL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 이후에, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(3.4 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.17분; m/z = 688.10 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex C18 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 237
Figure pct00444
얼음-물 배쓰에서 DCM(2 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(22 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 중간체 157의 HCl 염(70 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(2 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(28.0 mg, 0.233 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에, DIPEA(0.11 mL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 이후에, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(7.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 4.01분; m/z = 860.20 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex C18 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 238
Figure pct00445
HATU(83 mg, 0.22 mmol)를 DMF(1 mL) 및 DIPEA(0.091 mL, 0.52 mmol) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카복실산(17.8 mg, 0.10 mmol) 및 중간체 32의 HCl 염(80 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10.5 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.85분; m/z = 827.2 [M+H]+. (컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 239
Figure pct00446
얼음-물 배쓰에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(15 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 중간체 162의 HCl 염(40 mg, 0.11 mmol) 및 TEA(0.018 mL, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(19 mg, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.04 mL, 0.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이후에, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 이후에, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, 잔류물을 DMF 및 메탄올에 다시 용해하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.91분; m/z = 864.25 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex C18 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
실시예 254
Figure pct00447
HATU(37.5 mg, 0.099 mmol)를 DMF(0.5 mL) 및 DIPEA(0.047 mL, 0.27 mmol) 중 중간체 13의 HCl 염(32 mg, 0.090 mmol) 및 4,5-디플루오로프탈산 (9.1 mg, 0.045 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(28.0 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.30분; m/z = 807.2 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 255
Figure pct00448
HATU(31.7 mg, 0.083 mmol)를 DMF(0.5 mL) 및 DIPEA(0.040 mL, 0.23 mmol) 중 중간체 13의 HCl 염(27 mg, 0.076 mmol) 및 4,5-디클로로프탈산 (8.9 mg, 0.038 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(23.1 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 2.42분; m/z = 839.1 [M+H]+. (컬럼: Waters BEH C18, 2.0 × 50 mm, 1.7-㎛ 입자들. 용매 A = 95% 물 : 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 용매 B = 5% 물 : 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 유량 = 0.5 mL/분. 출발% B = 0. 종료% B = 100. 구배 시간 = 3분, 이후에, 100% B에서 5-분 유지시킴. 파장 = 220 nm).
실시예 256
Figure pct00449
얼음-물 배쓰에서 DCM(1 mL) 중 설퍼이소시아네이티드 클로라이드(20.2 mg, 0.142 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 중간체 95의 HCl 염(60 mg, 0.14 mmol) 및 TEA(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 1분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(1 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(26 mg, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하고, 이후에, TEA(0.08 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF에 다시 용해하고, 메탄올, 여과하고, 이후에, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(2.9 mg)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 = 3.98분; m/z = 802.28 [M+H]+. (컬럼: Phenomenex-Luna 2.0 × 50 mm, 3 ㎛ 입자들; 이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이후에, 100% B에서 1분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV).
상기 설명은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위 또는 기본 원리를 임의의 방식으로 이의 다양한 구체예들로 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 도시되고 기술된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명 및 실시예로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 또한, 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
생물학적 방법들
HIV 세포 배양 검정 - MT-2 세포들, 293T 세포들, 및 NL4-3 바이러스의 프로바이러스 DNA 클론을 NIH AIDS Research and Reference Reagent Program으로부터 획득하였다. MT-2 세포를 10% 열 비활성화된 우태아혈청(FBS; fetal bovine serum), 100 ㎍/ml 페니실린 G 및 최대 100 단위/mL 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 번식시켰다. 293T 세포들을 10% 열 비활성화된 FBS, 100 ㎍/ml 페니실린 G 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지에서 번식시켰다. nef 유전자의 섹션이 레닐라 루시페라아제 유전자(Renilla luciferase gene)로 대체된, 재조합 NL4-3 프로바이러스 클론을 사용하여, 이러한 연구들에서 사용되는 기준 바이러스를 제조하였다. 재조합 바이러스를 Mirus Bio LLC(Madison, WI)로부터의 Transit-293 트랜스펙션 시약(Transfection Reagent)을 사용하여 재조합 NL4-3 프로바이러스 클론의 293T 세포들로의 트랜스펙션을 통해 제조하였다. 상청액을 2 내지 3일 후에 수확하고, 루시페라아제 효소 활성을 측정함으로써 존재하는 바이러스의 양을 마커로서 루시페라아제 효소 활성을 사용하여 MT-2 세포들에서 적정하였다. 루시페라아제를 Promega(Madison, WI)로부터의 EnduRen 살아있는 세포 기질(Live Cell Substrate)을 사용하여 정량화하였다. 화합물의 계대 희석들의 존재 하에 재조합 바이러스가 4 내지 5일 동안 감염된 MT-2 세포들에서 루시페라아제 활성을 측정함으로써 재조합 바이러스에 대한 화합물들의 항바이러스 활성들을 정량화하였다.
지수 형태의 중간 효과 방정식(여기서, (Fa) = 1/[1+ (ED50/약물 농도)m])을 이용함으로써 50% 유효 농도(EC50)를 계산하였다[Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990].
화합물 세포독성 및 상응하는 CC50 값들을 감염되지 않은 세포들을 사용한 것을 제외하고, 항바이러스 검정에서 기술된 바와 동일한 프로토콜을 이용하여 결정하였다. XTT(2,3-비스[2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐]-2H-테트라졸륨-5-카복시아닐라이드 내부 염)-기반 비색분석법(Sigma-Aldrich, St Louis, Mo)을 이용함으로써 세포독성을 감염되지 않은 MT2 세포들에서 4일째에 평가하였다.
화합물들은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 항바이러스 활성을 나타낸다. 달리 특정 값들이 제공되지 않는 한, A와 동일한 활성은 EC50 ≤ 100 nM을 갖는 화합물을 지칭하며, B 및 C는 100 nM 내지 1 μM(B)(1 μM 포함), 또는 > 1 μM(C)의 EC50을 갖는 화합물들을 나타낸다.
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
상기 설명은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위 또는 기본 원리를 임의의 방식으로 이의 다양한 구체예들로 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 도시되고 기술된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명 및 실시예로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 또한, 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00456

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센(ferrocene)으로부터 선택되며;
    각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
    p는 0 내지 5이며;
    Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    Ry는 C2-C4 (디알킬아민) 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편(parent fragment)에 결합되며;
    X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택되며:
    Figure pct00457

    여기서, 모 구조에 대한 X 및 X1의 결합은 화살표를 갖는 결합이 화학식 (I)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
    각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
    각 R4는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C5 알키닐 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 및 C1-C2 할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체들로 임의적으로 치환되며;
    G 및 G'는 각각 독립적으로
    Figure pct00458
    및
    Figure pct00459
    로부터 선택되며;
    각 Y는 독립적으로 산소 또는 황이며;
    각 J는 결합이거나, 독립적으로 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로겐, C2-C5 바이사이클로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    각 r은 독립적으로 0 내지 5이며;
    각 R6은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되고, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
    각 L은 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, -OH, -C2-C5 알키놀, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 1개 내지 2개의 할라이드들로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨으로부터 선택되며;
    각 s는 독립적으로 0 내지 4이며;
    E 및 E'는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C8 바이사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 하기 기들 중 임의의 기를 함유한 C1-C2 알킬 기로부터 선택되며: C5-C8 바이사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클릴;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
    q 및 q'는 각각 독립적으로 0 내지 5이며;
    여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 각각의 결합은 "A"의 동일한 또는 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, A가 결합인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X 및 X1 중 적어도 하나가 독립적으로
    Figure pct00460
    으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X 및 X1 중 적어도 하나가 결합인 화합물.
  6. 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00461

    화학식 (II)
    상기 식에서,
    A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
    각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
    p는 0 내지 5이며;
    Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
    X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택되며:
    Figure pct00462

    여기서, 모 구조에 대한 X, X1의 결합은 화살표를 갖는 결합이 화학식 (II)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
    각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
    각 R4는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 할로겐로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
    G 및 G'는 각각 독립적으로
    Figure pct00463
    및
    Figure pct00464
    로부터 선택되며;
    각 Y는 독립적으로 산소 또는 황이며;
    각 J는 독립적으로 결합이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), C1-C4 알킬, 할로겐, C2-C5 바이사이클로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    각 r은 독립적으로 0 내지 5이며;
    각 R6은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
    각 L은 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, -OH, -C2-C5 알키놀, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 1개 내지 2개의 할라이드들로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨으로부터 선택되며;
    각 s는 독립적으로 0 내지 4이며;
    M 및 M'는 독립적으로 C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C5-C8 바이사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
    q 및 q'는 각각 독립적으로 0 내지 5이며;
    여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일한 또는 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
  7. 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00465

    화학식 (III)
    상기 식에서,
    A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
    각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
    p는 0 내지 5이며;
    Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
    X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나 하기 화학식으로부터 선택되며:
    Figure pct00466

    여기서, 모 구조에 대한 X, X1의 결합은 화살표를 갖는 결합이 화학식 (III)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
    각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
    각 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
    J 및 J'는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C4 (알콕시알킬), C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    각 r 및 r'는 독립적으로 0 내지 4이며;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
    q 및 q'는 독립적으로 0 내지 4이며;
    여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일한 또는 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
  8. 제7항에 있어서, A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -CO-, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
    각 R1이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C3 알케닐, C1-C2 알콕시, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, -CO-(C1-C4 알킬), CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, 및 -N(Rxa)2로부터 선택되며;
    p가 0 내지 4이며;
    각 R4가 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 또는 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 "R4"는 고리를 형성하며;
    n이 0 내지 2인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -CO-, 1개 내지 2개의 고리를 갖는 헤테로사이클릴, 질소, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
    각 R1이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C3 알케닐, C1-C2 알콕시, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬,-CO-(C1-C4 알킬), CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, 및 -N(Rxa)2의 군으로부터 선택되며;
    p가 0 내지 4이며;
    각 R4가 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 아릴(C1-C2 알킬), 하이드록실, 또는 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 "R4"가 고리를 형성하며;
    n이 0 내지 2인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 각 R3a 및 R3b가 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, -CN, 및 -OH로부터 선택되며;
    q 및 q'가 독립적으로 0 내지 3이며;
    J 및 J'가 독립적으로 1 내지 2개의 고리 아릴, 및 1 내지 2개의 고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R5a 및 R5b가 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C2 알킬), -NHCON(C1-C2 알킬)2, -NHCO2(C1-C2 알킬), -OH, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    r 및 r'가 독립적으로 0 내지 4이며;
    R6a 및 R6b가 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 또는 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 임의적으로, 각각은 할로겐으로 치환된, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 각 R3a 및 R3b가 독립적으로 C2-C4 알케닐, C1-C2 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 할로겐, 및 -CN으로부터 선택되며;
    q 및 q'가 독립적으로 0 내지 3이며;
    J 및 J'가 독립적으로 1 내지 2개의 고리 아릴, 및 1 내지 2개의 고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R5a 및 R5b가 독립적으로 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C2 알킬), -NHCON(C1-C2 알킬)2, -NHCO2(C1-C2 알킬), -OH, 및 헤테로사이클릴의 군으로부터 선택되며;
    r 및 r'가 독립적으로 0 내지 4이며;
    R6a 및 R6b가 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 또는 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 임의적으로, 각각은 할로겐으로 치환된, 화합물.
  12. 제8항에 있어서, A가 CO, 질소, 황, 산소, (CH2)t(여기서, t는 1 내지 4임), -CH=CH-, -CH=C(Me)CH2-, -CH=CH-CH2-, -OCH2CH2O-, -NH(CO)NH-, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 바이페닐, 피리딘, 피리미딘, 바이피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 피페리진, 피라졸, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 1,3-디하이드로벤조[c][1,2,5]티아디아졸 2,2-디옥사이드, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온, 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온, 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온, 3-하이드록시퀴녹살린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 및 페로센으로부터 선택되며;
    각 R1이 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C4 하이드록시알킬, OH, CO2H, 시아노, 할로겐, C1-C2 할로알콕시, 아민, 및 아세트아미드로부터 선택되며;
    p가 0 내지 4이며;
    R4가 수소, C1-C2 알킬, 또는 벤질로부터 선택되며;
    n이 0 내지 2인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 각 R3a 및 R3b가 독립적으로 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, 및 C1-C2 할로알콕시로부터 선택되며;
    q 및 q'가 독립적으로 0 내지 2이며;
    J 및 J'가 각각 독립적으로 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤조티아졸, 벤조티아졸론, 벤조티아디아졸, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸론, 벤즈이소티아졸, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 인다졸, 벤즈이미다졸, 및 퀴녹살린으로부터 선택되며;
    R5a 및 R5b가 각각 수소, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 할로알킬, 메틸카바메이트, 벤질, 모르폴리닐, 할라이드, 및 CN으로부터 선택되며;
    r 및 r'가 독립적으로 0 내지 2이며;
    R6a 및 R6b가 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알케닐로부터 선택된, 화합물.
  14. 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00467

    화학식 (IV)
    상기 식에서,
    A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
    각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
    p는 0 내지 5이며;
    Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
    X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택되며:
    Figure pct00468

    여기서, 모 구조에 대한 X, X1의 결합은 화살표를 갖는 결합이 화학식 (IV)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
    각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
    각 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬)-, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
    J 및 J'는 독립적으로 결합이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    각 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C4 (알콕시알킬), C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 사이클로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    r 및 r'는 독립적으로 0 내지 4이며;
    L 및 L'는 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
    각 R7a 및 R7b는 독립적으로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, -OH, C2-C5 알키놀, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 1개 내지 2개의 할라이드들로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨으로부터 선택되며;
    s 및 s'는 독립적으로 0 내지 4이며;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
    q 및 q'는 독립적으로 0 내지 4이며;
    여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일한 또는 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
  15. 제13항에 있어서, J 및 J'가 각각 독립적으로 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤조티아졸, 벤조티아졸론, 벤조티아디아졸, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸론, 벤즈이소티아졸, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 인다졸, 벤즈이미다졸, 및 퀴녹살린으로부터 선택되며;
    R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 할로알킬, 메틸카바메이트, 벤질, 모르폴리닐, 할라이드, 및 CN으로부터 선택되며;
    r 및 r'가 독립적으로 0 내지 2이며;
    L 및 L'가 독립적으로 인접한 탄소 원자를 통해 중심 모 구조(central parental structure)에 결합된 피리딘 또는 이미다졸 고리로부터 선택되며;
    R7a 및 R7b 각각이 독립적으로 수소, 1개 내지 2개의 할라이드로 임의적으로 치환된 C2-C5 알킨, 또는 C2-C5 알키놀로부터 선택된, 화합물.
  16. 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 (V)의 화합물:
    Figure pct00469

    화학식 (V)
    상기 식에서,
    A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
    각 R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
    p는 0 내지 5이며;
    Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
    X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택되며:
    Figure pct00470

    여기서, 모 구조에 대한 X 및 X1의 결합은 화살표를 갖는 결합이 화학식 (V)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
    각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
    각 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬)-, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
    J 및 J'는 독립적으로 결합이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), C1-C4 알킬, 할로겐, C3-C4 사이클로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    r 및 r'는 독립적으로 0 내지 4이며;
    R6b는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
    L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
    R7a는 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 할로알킬, -CONH2, -CN, OH, C2-C5 알키놀, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCON(C1-C3 알킬)2, -NHCO2(C1-C3 알킬), 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 1개 내지 2개의 할라이드들로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨으로부터 선택되며;
    각 s는 독립적으로 0 내지 4이며;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
    q 및 q'는 독립적으로 0 내지 4이며;
    여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일하거나 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
  17. 약제학적으로 허용되는 염들을 포함하는 하기 화학식 화합물:
    Figure pct00471

    화학식 (VI)
    상기 식에서,
    A는 결합이거나, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 아릴, C3-C6 사이클로알킬, -C2-C5 바이사이클로알킬, -CO-, -CS-, -C(=N-CN)-, 헤테로사이클릴, 질소, 황, 산소, -O-(C2-C4 알킬)-O-, -N(Rxa)CON(Rxb)-, 및 페로센으로부터 선택되며;
    각 R1은 독립적으로, 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬티옥시, 벤질옥시, C2-C4 알키닐, 아릴, 카복실산, 시아노, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-C4 하이드록시알킬, 티옥시, -CH2NH2, -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴, -CO-(C1-C4 알킬), -CO(Ry), -CON(Rxa)2, -NHCON(Rxa)2, -NHCO-(C1-C4 알킬), -NHCO2-(C1-C4 알킬), -NHSO2-(C1-C4 알킬), -OCH2-아릴, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-N(Rxa)2, -SO2-헤테로사이클릴, -N(Rxa)2, 및 니트로로부터 선택되며;
    p는 0 내지 5이며;
    Rxa 및 Rxb는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    Ry는 C1-C2 디알킬아민 또는 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이의 질소를 통해 모 단편에 결합되며;
    X 및 X1은 각각 독립적으로 결합이거나, 하기 화학식으로부터 선택되며:
    Figure pct00472

    여기서, 모 구조에 대한 X 및 X1의 결합은, 화살표를 갖는 결합이 화학식 (VI)에 도시된 개개 질소 쪽을 향하도록 이루어지며; 그러나, 단, A가 결합일 때, 적어도 하나의 X 또는 X1은 결합이 아니며;
    각 n은 독립적으로 0 내지 2이며;
    각 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, 아릴, 아릴(C1-C2 알킬)-, 하이드록실, 및 할로겐으로부터 선택되며, 임의적으로, 동일한 또는 인접한 탄소(들) 상의 두 개의 R4는 고리를 형성하며;
    J'는 결합이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R5b는 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C4 (알콕시알킬), C3-C4 사이클로알킬, 할로겐, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, -CONH2, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCON(C1-C4 알킬)2, -NHCO2(C1-C4 알킬), -OH, -SO2N(C1-C4 알킬)2 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    r'는 0 내지 4이며;
    R6b는 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며, 이는 할로겐, 하이드록실, C1-C2 알콕시, 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의적으로 치환되며;
    Q는 결합이거나, 헤테로사이클 및 -CON(C1-C3 알킬)2로부터 선택되며, 임의적으로, 두 개의 알킬 기는 여기에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며;
    R8은 수소, C1-C2 알킬 및 C1-C2 알킬-S-로부터 선택되며;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 C2-C4 알켄옥시, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 (알콕시알킬), (C1-C4 알콕시)카보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 카복시아미드, 할로겐, -CN, -NHCO(C1-C4 알킬), -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 및 -SO2N-헤테로사이클로부터 선택되며;
    q 및 q'는 독립적으로 0 내지 2이며;
    여기서, "A"에 대한 "X", "X1" 또는 N의 결합은 "A"의 동일하거나 상이한 원자(들) 상에 존재할 수 있다.
  18. 제1항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 조성물.
  19. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염증을 치료하는 방법.
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