JP7162591B2 - スピロピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、2016年12月14日に出願された米国仮出願第62/434,167号に基づく優先権を主張する。前記仮出願の内容は、その全体が引用により本願明細書に組み入れられる。
本発明は、式Iによる化合物、並びにこれら化合物を含有する医薬組成物、FASN-媒介疾患、例えば癌、ウイルス性疾患(FASNの阻害が、ウイルス複製の阻害と相関するもの)、肥満関連疾患、摂食障害、代謝性疾患(例えば、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝、及び2型糖尿病)、薬物誘導性の体重増加の治療方法、例えば、非定型抗精神病薬を用いた薬物治療に関連する体重増加の治療に関するものであり、これらの方法は、このような療法を必要とする患者に、治療的有効量の、1又は複数の式Iの化合物、又は式Iの化合物を1又は複数含む医薬組成物を投与することを含む。
脂肪酸合成酵素(FASN)は、多酵素蛋白質複合体であり、この複合体は、エネルギーの生成及び貯蔵に関連する脂肪酸の合成、ホルモンの生合成における中間体や、この他の生物学的に重要な分子の細胞構造及び生成に触媒作用を示す(Nature Review Cancer, 2007,7,763-777)。FASNは、2つの等しい272KDaの多官能ポリペプチドから成る。その主な機能として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADPH)、の存在下で、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートの合成に触媒作用を示す。正常な人間の組織(肝臓及び脂肪組織を除く)において、脂肪酸は、食物から優先して摂取され、FASNレベルの発現は低い。対照的に、FASN発現及び活性は、癌、炎症性及び代謝性の病気を含むいくつかの病理学状態において非常に高められる。特に、増加された内在性脂肪酸合成が、腫瘍形成に重大な意味をもつことを示す証拠がある。
本願は、式Iによる化合物に関するものであり、これらの化合物の全ての立体異性体、及びこれらの化合物の立体異性体の混合物を含む。
以下は、式I、IA、IB、IC、ID、及びIEの前記化合物の更なる非限定的な詳細、並びに、その種々の種類及びより明確な具体例、中間体、及び合成方法を提供する。
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり;
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり;
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり;
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく;
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく;又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく;
Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q(CR9R9a)p2-、-(CH2)q(CR9R9a)p3-、及び-CH=CH-から選ばれたものであり;
p1は、0及び1から選ばれる整数であり;
p2は、0及び1から選ばれる整数であり;
p3は、1及び2から選ばれる整数であり;
qは、0及び1から選ばれる整数であり;
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり;ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり;
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6員環へテロアリール、置換6員環へテロアリール、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり;及び
各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
Q1及びQ11はC-R10Zであり;
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である;
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり;
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり;
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CN、
から選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく;
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく;又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく;
Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q( CR9R9a)p2-、-(CH2)q(CR9R9a)p3-及び-CH=CH-から選ばれたものであり;
p1は、0及び1から選ばれる整数であり;
p2は、0及び1から選ばれる整数であり;
p3は、1及び2から選ばれる整数であり;
qは、0及び1から選ばれる整数であり;
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル, ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり;ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり;
R6は、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり;及び
各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
Q1及びQ11はC-R10Zであり;
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である;
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり;
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり;
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり;
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり;
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく;
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく;又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく;
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり;
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6員環へテロアリール、置換6員環へテロアリール、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり;
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり;及び
各R9aは-Hであるか;又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
Q1及びQ11はC-R10Zであり;
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である;
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり;及び
この際、R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり;
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり;
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり;
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく;
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく;又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく;
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり;
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり;
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり、この際、R8bは-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり;及び
R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
Q1及びQ11はC-R10Zであり;
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である;
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり;
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2,
-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり;
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり;
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり;
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく;
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく;又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく;
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり;
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり;
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり;及び
各R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
Q1及びQ11はC-R10Zであり;
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である;
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり;
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2,
-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり;
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく;
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく;又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく;
X1は、-O-及び-S-から選ばれたものであり;
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり;
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール及び置換6-員環ヘテロアリールから選ばれたものであり;
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり、この際、R8bは-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり;及び
各R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピルメタノン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン;メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート;2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン;2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート;6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピ
ロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;エチル 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-メトキシスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-メトキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド; 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド; N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;4-フルオロ-6-(8-メチル-7-
キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド;5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン;シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート;2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン;2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン; 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート;6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]
-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド; 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド;5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン
]-1'-カルボキサミド;8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピルメタノン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン;メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン; 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド; 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン; 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド; 6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート;6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド; N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパ
ン-1-オン;シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド;5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート;2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン;6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;エチル 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
多環式複素環には、ジベンゾフラン及びベンゾフロ[2,3-b]ピリジンなどの三環式及びその他の多環式の複素環も含まれる。
いくつかの具体例によると、置換基は、ハロゲン、-OH、-OR、-NR2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、-CF2CF3、-C1-C6アルキル、ベンジル、-C1-C6アルコキシ、3~7-員環ヘテロシクリル、3~7-員環ヘテロアリール、=O, =S、-C(=O)R、-COOH、-CO2R、-O-C(=O)R、-C(=O)NRR'、-NRC(=O)R'、-NRCO2R'、-OC(=O)NRR'、-NRC(=O)NRR'、-NRC(=S)NRR'及び-SO2NRR'から選ばれてもよく、式中、R及びR'はそれぞれ独立に、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6 シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから選ばれる。
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の水素原子又は水素原子群を、水素の同位体すなわち重水素で適切に置き換えることができるであろうし;
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の炭素原子又は炭素原子群を、炭素の同位体、例えば13Cで適切に置き換えることができるであろうし;
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の窒素原子又は窒素原子群を、窒素の同位体、例えば15Nで適切に置き換えることができるであろうし;及び
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の硫黄原子又は硫黄原子群を、硫黄の同位体、例えば33Sで適切に置き換えることができるであろう。
そのような障害としては、例えば:
肥満、
摂食障害
薬物誘導性の体重増加;例えば、非定型抗精神病薬誘導性の体重増加
心血管疾患、
胃腸障害、
皮膚疾患、
代謝性疾患(例えば、非アルコール性脂肪肝(NASH))及び2型糖尿病(NASHは、病因及び予後が明確に判定されていない重度の肝疾患である。一般的に、NASHの病因には異常な脂肪酸代謝が関与していると考えられており、トリアシルグリセロールとその脂肪酸前駆体が肝細胞に蓄積している可能性がある。)
FASN阻害とウイルス複製の阻害とが相関しているウイルス疾患、ならびに
癌及び/又は癌転移(例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌及び腎臓癌)が挙げられる。
あるいは、前記ステップの上記順序を逆にしてもよい、すなわち、式1aの出発化合物をまずアシル化して、中間体アシル化アミンを製造することができる。その後中間体アミンを、ボロン酸中間体に変換し、カップリングするか、又はスピロ環状ピペリジンハライドを、遷移金属(例えば、パラジウム)触媒を用いて、適したR6ボロン酸あるいはR6有機スタンナン試薬と反応させて、式I~IEの化合物を製造してもよい。さらに、一般的スキーム2に示すように、カップリングパートナーを逆にして、式1bのスピロ環状ピペリジン中間体を、R6ボロン酸又はR6有機スタンナンとカップリングして、式2の中間体を得てもよく、それを、前述したように式I~Vの例を製造するために使用することができる。
中間体1.エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]-ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
ステップ2.エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]-ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
中間体2.6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(21.5 g, 100 mmol)、1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(20.0 g, 100 mmol)、及びピロリジン(20 mL, 270 mmol)のメタノール(200 mL)溶液を加熱し、LC/MSによって完了が確認されるまで、4時間還流した。メタノールを濃縮し、残渣をTBME(250 mL)に溶解し、1N HCl(200mL)、飽和NaHCO3溶液(200 mL)及びかん水(200 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、ガム状物質を得た。粗生成物をヘキサン(500 mL)に溶解し、室温で一晩撹拌して、黄色の固体を得て、これをろ過により収集し、さらにヘキサンで洗浄した。乾燥後、tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、黄色の固体として得た(42.2 g)。
ステップ 2.
tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート (39.6 g, 100 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50 mL)及びメタノール(100 mL)溶液に、NaBH4(4.16 g, 110 mmol)を10~20℃にて、10分間にわたって少しづつ添加した。LC/MSが完了を示すまで、反応を20℃にて1時間続けた。。反応混合物を氷水(500 mL)に注ぎ、pH~7になるまで、3N HClをゆっくりと添加した(~35 mL)。有機溶媒を除去し、水相をEtOAc(100 mL×2)で抽出した。まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(40 g)をガム状物質として得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ 3.
tert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(~40g)のジクロロメタン(DCM)(~30 mL)溶液を、室温にて、撹拌中のトリフルオロ酢酸(TFA)(100 mL)に、20分にわたってゆっくりと添加した。添加終了後、混合物をさらに20分間撹拌し、Et3SiH(55 mL)を室温で添加した。得られた有機溶液を、1H NMRによって反応のサンプルから完了が確認されるまで、2日間、加熱して還流した。溶媒を除去し、TBME(~500 mL)を添加して、生成物を完全に析出させ、その後これを濾過によって収集し、生成物(TFA塩)を白色の固体として得た。この白色固体を、DCM(100 mL)に懸濁し、飽和NaHCO3(100 mL)を0℃にてゆっくり添加し、続いてdi-tert-ブチルカーボネート(Boc2O)(24 g, 120 mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、層を分離した。水層をDCM(50 mL)を用いて再度抽出した。まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得て、これをヘキサンを用いて粉砕し、27gの6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを得た。
中間体3.tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
中間体4.tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼン(25 g, 173 mmol)のエーテル(50 mL)溶液を、撹拌中のMg(8.4 g, 346 mmol)のエーテル(100 mL)懸濁液に、室温にて20分にわたって、I2(100 mg)の添加とともに、ゆっくりと添加した。添加速度は、穏やかな還流を維持するように調節された。添加終了後、懸濁液を2時間還流し、その後0℃まで冷却し(氷浴温度)、続いて1-ベンジル-4-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール(29 g, 156 mmol)のエーテル(50 mL)溶液を5分間にわたって添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和NH4Cl(100 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機層を再度かん水(200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20-80% EtOAc/ヘキサン)によって生成し、1'-ベンジル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン](32g)を得た。
ステップ 2.
1'-ベンジル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]のDMF(50 mL)溶液を、NaH(60%分散系;21g, 535 mmol)をDMF(150 mL)とトルエン(50mL)に懸濁した液に、5時間かけて滴下しながら添加した。反応混合物を、加熱して、LC/MSが完了を確認するまで、3時間還流した。室温まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機層をかん水(200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、40 gの粗生成物を油状物質として得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20-80% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]を、淡黄色の油状物質として得た(17.5 g)。
ステップ 3A.
3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン](17.5 g, 62.5 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、5.0 gの10% Pd/Cと1 mLのギ酸を添加した。懸濁液を60 PSIで、12時間・60℃にて水素添加した。室温まで冷やした後、ろ過により触媒を除去し、メタノール(10 mL×2)で洗浄した。まとめたろ液を濃縮して、11.5 gの3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]を油状物質として得た。
ステップ 3B.
前記油状物質を、0℃にてDCM(100 mL)と飽和NaHCO3(100 mL)に懸濁し、続いてBoc2O(17.6 g, 80 mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、層を分離し、水層をDCM(50 mL)で逆抽出し、まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ヘキサンを用いた粉砕により、13.5 gの所望の生成物を得た。
ステップ 4.
tert-ブチル 3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(13.5 g, 46.7 mmol)のTHF(50 mL)及びメタノール(50 mL)溶液に、NBS(8.7 g, 49.0 mmol)を10~20℃にて、10分間かけて少量ずつ添加した。LC/MSが完了を示すまで、室温で3時間反応を維持した。反応混合物を水(500 mL)に注ぎ、有機溶媒を分離した。水層をEtOAc(2×100 mL)で抽出し、まとめた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 5-ブロモ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(17g)をオフホワイトの固体として得た。ヘキサンを用いた粉砕により、16.5 gの所望の生成物を得た。
ステップ 5
tert-ブチル 5-ブロモ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(15 g, 40.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(16 g, 62 mmol)、Pd(DPPF)2Cl2(2.0 g, 2.7 mmol)、及びKOAc(15 g, 150 mmol)をDMF(100 mL)に懸濁した液を、10分間アルゴンを用いて脱気した。得られた懸濁液を、LC/MSによって完了が確認されるまで、90℃にて5時間加熱した。室温まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して 、粗生成物を固体として得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10-35% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た(14.5 g)。
実施例1.[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
シュレンクフラスコに6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)、6-ブロモ-1-クロロ-イソキノリン(0.28 g, 1.16 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.13 g, 0.12 mmol)、1M Na2CO3(3.5 mL, 3.5 mmol)、及び1,4-ジオキサン(7 mL)を添加した。フラスコを5分間アルゴン雰囲気下で脱気し、その後一晩80℃で加熱した。反応物を室温まで冷やし、珪藻土(セライト)のパッドを通してろ過し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10-20% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。生成物を含むフラクションを濃縮して、6-(1-クロロ-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得て、固体として単離した(0.22 g, 41%);LCMS m/z = 465(M+1)
ステップ2.
シュレンクフラスコに、アルゴン雰囲気下で6-(1-クロロ-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.22 g, 0.48 mmol)、メチルボロン酸(144 mg, 2.40 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCM錯体(1:1)(78 mg, 0.09 mmol)、リン酸カリウム(0.51 g, 2.40 mmol)及び1,4-ジオキサン(8 mL)を添加した。フラスコをアルゴン雰囲気下で5分間脱気し、99℃で1時間加熱した。反応物を冷まし、セライトパッドを通してろ過し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(20-50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6-(1-メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得て、固体として単離した(0.14 g, 68%)。LCMS m/z = 445(M+1)
ステップ3.
6-(1-メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルのDCM(4 mL)溶液に、TFA(1 mL)を滴下しながら添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をDCMと1N Na2CO3間で分配し、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、6-(メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)(0.11 g, 100%)を得た。LCMS m/z = 345(M+1)
ステップ4.
(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート)(HATU)(138 mg, 0.36 mmol)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.03 mL, 0.36 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.17 mL)の混合物を含むDCM(5 mL)溶液を、室温で15分間撹拌した。その後、6-(メチルイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)(114 mg, 0.33 mmol)を添加し、反応物を室温でさらに20分間撹拌した。溶液を1N Na2CO3とかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をGilson(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル(ACN)溶液30-100%)を用いて精製した。生成物を含むフラクションをまとめ、DCMで希釈し、1N Na2CO3とかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.17 mL, 0.33 mmol)を、塩基を含むDCMに添加することによって、HCl塩を合成した。混合物を濃縮し、固体を集め、試料を一晩、高真空下で65℃にて乾燥して、[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン塩酸塩(0.05 g, 32%)を得た。LCMS m/z=443(M+1).
1H NMR(DMSO-d6) δ:8.51-8.62(m, 2H)、8.45(d, 1H, J=6.5Hz)、8.30-8.36(m, 1H)、8.27(s, 1H)、7.70-7.81(m, 2H)、7.02(d, 1H, J=8.5Hz)、4.63-4.74(m, 1H)、4.02-4.16(m, 1H)、3.69-3.90(m, 3H)、3.33-3.66(m, 2H)、3.19(s, 3H)、3.02-3.15(m, 1H)、2.88(m, 2H)、1.95-2.12(m, 2H)、1.88(m, 6H)、1.61-1.72(m, 1H)、1.50-1.60(m, 1H).
実施例2. 1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl.
tert-ブチル6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び3-ブロモ-4-メチルキノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1のステップ1の手順を使用して合成した(0.46 g, 89%)。LCMS m/z=445(M+1)
ステップ2.
tert-ブチル6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、DCM(6 mL)中に溶解し、TFA(2 mL)を滴下により添加し、室温で2時間撹拌し、濃縮した。生成物を、DCMと1N Na2CO3間で分配し、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.58 mL, 1.16 mmol)を添加し、濃縮して6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(420 mg, 98%)を得た。LCMS m/z=345(M+1)
ステップ3.
6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)を含むDCM(4 mL)に、トリエチルアミン(TEA)(0.8 mL, 5 mmol)を添加し、続いて塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)を滴下により添加した。反応物を、室温で20分間撹拌し、DCMで希釈し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄した。DCMをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、Gilsonクロマトグラフィー(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液勾配)で精製した。純粋画分をまとめて、DCMで希釈し、その後1N Na2CO3とかん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.11 mL, 0.22 mmol)を、塩基のDCM溶液に添加することによって、HCL塩を合成し、このDCM溶液を濃縮して、固体を収集して、1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、白色固体として得た(0.04 g, 40%)。
解析:LCMS m/z=401(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ:9.03(s, 1 H)、8.40(d, 1 H, J=8.3 Hz)、8.23(d, 1 H, J=8.3 Hz)、8.00(m, 1 H)、7.88(m, 1 H)、7.30(m, 2 H)、6.99(d, 1 H, J=8.3 Hz)、4.03 - 4.20(m, 1 H)、3.63 - 3.78(m, 1 H)、3.27 - 3.52(m, 1 H)、2.99 - 3.18(m, 1 H)、2.82 - 2.90(m, 2 H)、2.79(s, 3 H)、2.36(d, 2 H, J=7.5 Hz)、1.72 - 1.92(m, 4 H)、1.62 - 1.71(m, 1 H)、1.49 - 1.61(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例3. シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HCl
解析:LCMS m/z=413(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ:9.05(s, 1 H)、8.38 - 8.43(m, 1 H)、8.17 - 8.28(m, 1 H)、7.97 - 8.08(m, 1 H)、7.83 - 7.92(m, 1 H)、7.23 - 7.32(m, 2 H)、6.93 - 7.05(m, 1 H)、4.00 - 4.19(m, 2 H)、3.45 - 3.65(m, 1 H)、3.04 - 3.21(m, 1 H)、2.85(m, 2 H)、2.80(s, 3 H)、1.98 - 2.07(m, 2 H)、1.89(s, 2 H)、1.44 - 1.84(m, 4 H)、0.63 - 0.83(m, 4 H).
実施例4. [6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=444(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ:9.06(s, 1 H)、8.42(d, 1 H, J=8.3 Hz)、8.27(d, 1 H, J=8.3 Hz)、7.95 - 8.06(m, 1 H)、7.84 - 7.94(m, 1 H)、7.23 - 7.35(m, 2 H)、6.93 - 7.04(m, 1 H)、4.63 - 4.74(m, 1 H)、4.04 - 4.19(m, 1 H)、3.69 - 3.91(m, 3 H)、3.33 - 3.55(m, 1 H)、3.00 - 3.21(m, 1 H)、2.82 - 2.88(m, 2 H)、2.81(s, 3 H)、1.95 - 2.15(m, 2 H)、1.73 - 1.92(m, 6 H)、1.63 - 1.73(m, 1 H)、1.50 - 1.62(m, 1 H).
実施例5. [6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン
6-(1-クロロイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-1-クロロイソキノリン(0.28 g, 1.16 mmol)から、実施例1のステップ1と類似したやり方で合成した。
生成物を固体として単離した(0.18 g, 32%)。LCMS m/z=465(M+1)
ステップ2.
tert-ブチル 6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(1-クロロイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.18 g, 0.38 mmol)及びシクロプロピルボロン酸(0.16 g, 1.88 mmol)から、実施例1のステップ2と類似したやり方で調製した。生成物を固体として単離した(0.12 g, 67%)。LCMS m/z=471(M+1).
ステップ3.
6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.12 g, 0.25 mmol)及びTFA(0.8 mL)から、実施例1のステップ3と類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.09 g, 97%)。LCMS m/z=371(M+1)
ステップ4.
HATU(103 mg, 0.27 mmol)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(26 uL, 0.27 mmol)、及びDIPEA(128 uL, 0.74 mmol)の混合物を含むDCM(3 mL)溶液を、室温で15分間撹拌した。6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](91 mg, 0.24 mmol)を添加し、反応物をさらに20分間撹拌した。溶液を、1N Na2CO3及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をGilson(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液勾配)を使用して精製した。純粋画分をまとめ、DCMで希釈した。DCM溶液を、1N Na2CO3及びかん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノンを固体として得た(0.05 g, 43%)。LCMS m/z=469(M+1).
1H NMR(DMSO-d6) δ:8.62(d, 1 H, J=8.5 Hz)、8.22 - 8.33(m, 2 H)、8.01 - 8.11(m, 1 H)、7.70 - 7.80(m, 1 H)、7.59 - 7.70(m, 2 H)、6.93 - 7.02(m, 1 H)、4.63 - 4.76(m, 1 H)、4.02 - 4.17(m, 1 H)、3.68 - 3.89(m, 3 H)、3.30 - 3.51(m, 1 H)、3.00 - 3.18(m, 2 H)、2.94 (m, 2 H)、1.92 - 2.13(m, 2 H)、1.72 - 1.91(m, 6 H)、1.60 - 1.71(m, 1 H)、1.49 - 1.59(m, 1 H)、1.13 - 1.28(m, 4 H).
実施例6. 1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.4 mmol)から、実施例1aと類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.46 g, 89%)。LCMS m/z=445(M+1)
ステップ 2.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.46 g, 1.03 mmol)及びトリフルオロ酢酸(2 mL)から、実施例2bと類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.42 g, 97%)。LCMS m/z=345(M+1)
ステップ 3.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)を含むDCM(4 mL)溶液に、TEA(0.8 mL, 5 mmol)を添加し、続いて、塩化プロパノイル(30 uL)を滴下により添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1N Na2CO3/水/かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、Gilson(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液勾配)を使用して精製し、クリーンな画分をDCMで希釈し、1N Na2CO3/かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン を、固体として単離した(0.03 g, 40%)。
解析:LCMS m/z=401(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.97(m, 1 H)、8.32 - 8.42(m, 1 H)、7.84(d, 1 H, J=8.5 Hz)、7.55(m, 1 H)、7.48(d, 1 H, J=8.5 Hz)、7.10 - 7.21(m, 2 H)、6.84 - 6.94(m, 1 H)、4.07 - 4.21(m, 1 H)、3.59 - 3.75(m, 1 H)、3.32 - 3.46(m, 1 H)、3.00 - 3.14(m, 1 H)、2.82(m, 2 H)、2.69(s, 3 H)、2.35(m, 2 H)、1.70 - 1.85(br m, 4 H)、1.58 - 1.70(m, 1 H)、1.47 - 1.58(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例7. シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=413(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.09(d, 1 H, J=3.3 Hz)、8.66 - 8.80(m, 1 H)、8.01(m, 1 H)、7.71 - 7.85(m, 1 H)、7.66(m, 1 H)、7.16 - 7.26(m, 2 H)、6.96(d, 1 H, J=8.3 Hz)、4.01 - 4.16(m, 2 H)、3.48 - 3.61(m, 1 H)、3.02 - 3.19(m, 1 H)、2.84(m, 2 H)、2.72(s, 3 H)、1.96 - 2.07(m, 1 H)、1.50 - 1.92(br m, 6 H)、0.62 - 0.78(m, 4 H).
実施例8. [6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=443(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.08(d, 1 H, J=3.3 Hz)、8.65 - 8.76(m, 1 H)、7.96 - 8.06(m, 1 H)、7.72 - 7.83(m, 1 H)、7.56 - 7.67(m, 1 H)、7.21(m, 2 H)、6.90 - 6.98(m, 1 H)、4.62 - 4.74(m, 1 H)、4.02 - 4.16(m, 1 H)、3.76(m, 3 H)、3.34 - 3.53(m, 1 H)、3.01 - 3.19(m, 1 H)、2.83(m, 2 H)、2.72(s, 3 H)、1.95 - 2.14(m, 2 H)、1.73 - 1.90(m, 6 H)、1.62 - 1.73(m, 1 H)、1.49 - 1.60(m, 1 H).
実施例9. 1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
tert-ブチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-クロロキノリン(0.3 g, 1.22 mmol)から、実施例2と類似したやり方で調製した(0.4 g, 74%)。LCMS m/z=465(M+1).
ステップ2.
6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.4 g, 0.86 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.39 g, 100%)。LCMS m/z=365(M+1)
ステップ3.
1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オンを、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例6と類似したやり方で調製した(0.04 g, 40%)。
解析:LCMS m/z=421(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.05(dd, 1 H, J=4.0、1.8 Hz)、8.49(dd, 1 H, J=8.3, 1.8 Hz)、8.01(d, 1 H, J=8.8 Hz)、7.58 - 7.71(m, 2 H)、7.26 - 7.35(m, 2 H)、6.94(d, 1 H, J=9.0 Hz)、4.05 - 4.20(m, 1 H)、3.68(br m, 1H)、3.34 - 3.48(m, 1 H)、3.00 - 3.17(m, 1 H)、2.83(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.70 - 1.91(m, 4 H)、1.60 - 1.70(m, 1 H)、1.46 - 1.57(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例10. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=433(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.06(dd, 1 H, J=4.1, 1.6 Hz)、8.50(dd, 1 H, J=8.3, 1.5 Hz)、8.02(d, 1 H, J=8.8 Hz)、7.63(m, 2 H)、7.31(m, 2 H)、6.95(d, 1 H, J=9.0 Hz)、5.04 - 5.35(br m, 1 H)、3.95 - 4.22(m, 2 H)、3.42 - 3.64(m, 1 H)、3.02 - 3.19(m, 1 H)、2.83(m, 2H)、1.95 - 2.08(m, 1H)、1.61 - 1.92(m, 5H)、1.49-1.61(m, 1H)、0.62-0.80(m, 4H).
実施例11. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=464(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.06(dd, 1H, J=4.1, 1.6Hz)、8.46-8.54(m, 1H)、8.02(d, 1H, J=8.5Hz)、7.58-7.70(m, 2H)、7.31(m, 2H)、6.87-6.99(m, 1H)、4.74-4.97(br m, 1H)、4.61-4.75(m, 1H)、4.01-4.18(m, 1H)、3.76(m, 3H)、3.29-3.53(m, 1H)、3.01-3.19(m, 1H)、2.83(m, 2H)、1.94-2.17(m, 2H)、1.87(m, 6H)、1.62-1.70(m, 1H)、1.49-1.62(m, 1H).
実施例12. 1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
tert-ブチル 6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び3-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した(0.41 g, 79%)。
LCMS m/z=445(M+1).
ステップ 2.
6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.41 g, 0.92 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した(0.35 g, 90%)。LCMS m/z=345(M+1)
ステップ 3.
1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オンを、6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例6と類似したやり方で調製した (0.03 g, 30%)。
解析:LCMS m/z=401(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.15(d, 1 H, J=2.5 Hz)、8.39 - 8.51(m, 1 H)、7.88 - 7.95(m, 1 H)、7.77 - 7.84(m, 1 H)、7.55 - 7.66(m, 2 H)、7.42 - 7.50(m, 1 H)、6.91 - 7.00(m, 1 H)、4.08 - 4.15(m, 1 H)、3.64 - 3.73(m, 1 H)、3.35 - 3.43(m, 1 H)、3.00 - 3.11(m, 1 H)、2.80 - 2.92(m, 2 H)、2.54(s, 3 H)、2.25 - 2.39(m, 2 H)、1.83 - 1.89(m, 2 H)、1.70 - 1.81(m, 2 H)、1.60 - 1.68(m, 1 H)、1.47 - 1.57(m, 1 H)、1.00(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例13. シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=413(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:(d, 1 H, J=1.8 Hz)、9.13(br s, 1 H)、8.15(d, 1 H, J=8.5 Hz)、8.04(s, 1 H)、7.66 - 7.80(m, 3 H)、7.02(d, 1 H, J=8.5 Hz)、3.98 - 4.18(m, 2 H)、3.47 - 3.60(m, 1 H)、3.02 - 3.16(m, 1 H)、2.88(t, 2 H, J=6.7 Hz)、2.61(s, 3 H)、1.96 - 2.07(m, 1H)、1.89(s, 2H)、1.62-1.85(m, 3H)、1.46-1.61(m, 1H)、0.68-0.76(m, 4H).
実施例14. [6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=443(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.44(d, 1H, J=2.0Hz)、9.13(br s, 1H)、8.15(d, 1H, J=8.3Hz)、8.05(s, 1H)、7.65-7.80(m, 3H)、7.02(dd, 1H, J=8.5, 1.8Hz)、4.69(m, 1H)、4.02-4.17(m, 1H)、3.70-3.89(m, 3H)、3.33-3.53(m, 1H)、3.01-3.16(m, 1H)、2.87(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.94-2.12(m, 2H)、1.71-1.91(m, 6H)、1.61-1.69(m, 1H)、1.50-1.59(m, 1H).
実施例15. シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-メトキシ-キノリン(0.33 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した(0.44 g, 82%)。LCMS m/z=461(M+1).
ステップ 2.
6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.44 g, 0.96 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例1のステップ3と類似したやり方で調製した(0.32 g, 93%)。LCMS m/z=361(M+1).
ステップ 3.
シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HClを、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(40 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した(0.07 g, 60%)。
解析:LCMS m/z=429(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.12(d, 1 H, J=4.0 Hz)、8.84 - 8.96(m, 1 H)、8.01(m, 1 H)、7.85(d, 2 H, J=8.5 Hz)、7.39 - 7.54(m, 2 H)、6.99(d, 1 H, J=8.0 Hz)、3.95 - 4.18(m, 2 H)、3.77(s, 3 H)、3.50 - 3.61(m, 1 H)、3.06 - 3.20(m, 1 H)、2.86(m, 2 H)、1.97 - 2.08(m, 1 H)、1.89(m, 3 H)、1.64 - 1.79(m, 2 H)、1.47 - 1.62(m, 1 H)、0.64 - 0.81(m, 4 H).
実施例16. [6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン HCl
解析:LCMS m/z=459(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.16(d, 1 H, J=3.8 Hz)、8.97 - 9.05(m, 1 H)、8.06(m, 1 H)、7.93 - 7.99(m, 1 H)、7.91(m, 1 H)、7.52(m, 2 H)、6.91 - 7.02(m, 1 H)、4.66 - 4.74(m, 1 H)、4.02 - 4.18(m, 1 H)、3.75 - 3.91(m, 3 H)、3.74(s, 3 H)、3.36 - 3.50(m, 1 H)、3.05 - 3.20(m, 1 H)、2.82 - 2.93(m, 2 H)、1.96 - 2.14(m, 2 H)、1.74 - 1.93(m, 6 H)、1.62 - 1.74(m, 1 H)、1.50 - 1.62(m, 1 H).
実施例17. 1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
tert-ブチル 6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1のステップ1と類似したやり方で調製した(0.41 g, 78%)。LCMS m/z=445(M+1)
ステップ 2.
6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.41 g, 0.91 mmol)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した(0.36 g, 96%)。LCMS m/z=345(M+1)
ステップ 3.
この化合物は、6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で合成した(0.05 g, 50%)。
解析:LCMS m/z=401(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.04(dd, 1 H, J=4.8, 1.3 Hz)、8.75 - 8.83(m, 1 H)、8.25(s, 1 H)、8.17(s, 1 H)、7.79 - 7.90(m, 1 H)、7.57 - 7.68(m, 2 H)、6.98(m, 1H)、4.05 - 4.21(m, 1 H)、3.54 - 3.77(m, 1 H)、3.34 - 3.45(m, 1 H)、2.99 - 3.14(m, 1 H)、2.86 - 2.93(m, 2 H)、2.84(s, 3 H)、2.28 - 2.41(m, 2 H)、1.84 - 1.91(m, 2 H)、1.71 - 1.82(m, 2 H)、1.59 - 1.70(m, 1 H)、1.49 - 1.58(m, 1 H)、1.00(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例18. シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HCl
解析:LCMS m/z=413(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.05(dd, 1 H, J=4.8, 1.3 Hz)、8.77 - 8.85(m, 1 H)、8.26(s, 1 H)、8.18(s, 1 H)、7.80 - 7.89(m, 1 H)、7.56 - 7.68(m, 2 H)、6.98(d, 1 H, J=8.5 Hz)、4.09(m, 2 H)、3.46 - 3.60(m, 1 H)、3.02 - 3.18(m, 1 H)、2.87(m, 2 H)、2.85(s, 3 H)、1.97 - 2.10(m, 1 H)、1.62 - 1.88(br m, 5 H)、1.44 - 1.61(m, 1 H)、0.63 - 0.76(m, 4 H).
実施例19. 1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
解析:LCMS m/z=417(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.94(dd, 1 H, J=4.3, 1.8 Hz)、8.35 - 8.42(m, 1 H)、7.69 - 7.81(m, 1 H)、7.48 - 7.62(m, 2 H)、7.30 - 7.45(m, 2 H)、6.79 - 6.97(m, 1 H)、4.07 - 4.26(m, 1 H)、3.93(s, 3 H)、3.64 - 3.75(m, 1 H)、3.36 - 3.45(m, 1 H)、2.98 - 3.12(m, 1 H)、2.76 - 2.90(m, 2 H)、2.28 - 2.40(m, 2 H)、1.82 - 1.90(m, 2 H)、1.71 - 1.82(m, 2 H)、1.46 - 1.70(br m, 2 H)、1.01(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例20. [6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=443(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.03(dd, 1 H, J=4.5, 1.3 Hz)、8.71 - 8.82(m, 1 H)、8.25(s, 1H)、8.16(s, 1H)、7.76-7.87(m, 1H)、7.65(m, 2H)、6.97(d, 1H, J=8.3Hz)、4.64-4.77(m, 1H)、3.99-4.16(m, 1H)、3.67-3.90(m, 3H)、3.33-3.49(m, 1H)、2.97-3.16(m, 1H)、2.86(m, 2H)、2.84(s, 3H)、1.94-2.14(m, 2H)、1.86(m, 6H)、1.50-1.71(br m, 2H).
実施例21. 1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
シュレンクフラスコに、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.5 g, 1.24 mmol)、6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン(0.33 g, 1.49 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.14 g, 0.12 mmol)、1N Na2CO3(3.72 mL, 3.72 mmol)、及び1,4-ジオキサン(9 mL)を添加した。このフラスコを、アルゴン雰囲気下で5分間脱気し、その後99℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、1N Na2CO3溶液、水及びかん水で洗浄した。この溶液を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル)で精製して、生成物を固体として得た(0.52 g, 100%)。LCMS m/z=418(M+1)
ステップ 2.
エチル 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、エタノール(10 mL)及び6N NaOH(5 mL)の混合液に溶解し、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、この溶液をDCMと水間で分配し、その後、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この化合物をDCMに溶解し、2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.62 mL, 1.24 mmol)を添加し、濃縮した。6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HClを、暗色固体として単離した(456 mg, 87%)。LCMS m/z=347(M+1)
ステップ 3.
1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した(0.04 g, 40%)。
解析:LCMS m/z=403(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.60(d, 1 H, J=9.0 Hz)、8.54(d, 1 H, J=1.5 Hz)、8.47(d, 1 H, J=6.5 Hz)、8.31(dd, 1 H, J=9.0、1.5 Hz)、8.25(d, 1 H, J=6.3 Hz)、7.84(dd, 1 H, J=8.7, 2.4 Hz)、7.78(d, 1 H, J=2.0 Hz)、7.08(d, 1 H, J=8.5 Hz)、5.01(s, 2 H)、3.55(br m, 5 H)、3.18(s, 3 H)、2.31 - 2.44(m, 2 H)、1.77 - 2.01(br m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例22. シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=415(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.59(d, 1 H, J=8.8 Hz)、8.53(m, 1 H)、8.47(d, 1 H, J=6.5 Hz)、8.28 - 8.33(m, 1 H)、8.16 - 8.25(m, 1 H)、7.81 - 7.87(m, 1 H)、7.78(d, 1 H, J=2.0 Hz)、7.09(d, 1 H, J=8.5 Hz)、5.02(s, 2 H)、3.70 - 3.85(m, 2 H)、3.51 - 3.69(m, 3 H)、3.16(s, 3 H)、1.77 - 2.07(m, 5 H)、0.67 - 0.81(m, 4 H).
実施例23. [6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=445(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.60(d, 1 H, J=8.8 Hz)、8.54(d, 1 H, J=1.5 Hz)、8.46(d, 1 H, J=6.5 Hz)、8.31(dd, 1 H, J=9.0、1.8 Hz)、8.25(d, 1 H, J=6.5 Hz)、7.84(dd, 1 H, J=8.7, 2.4 Hz)、7.78(d, 1 H, J=2.0 Hz)、7.08(d, 1 H, J=8.5 Hz)、5.01(s, 2 H)、4.71(m, 1 H)、3.76(m, 2 H)、3.44 - 3.71(m, 5 H)、3.19(s, 3 H)、1.85(br m, 8 H).
実施例24. 1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
解析:LCMS m/z=401(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.51 - 8.60(m, 2 H)、8.45(d, 1 H, J=6.5 Hz)、8.32(dd, 1 H, J=9.0、1.8 Hz)、8.24(d, 1 H, J=6.5 Hz)、7.68 - 7.81(m, 2 H)、7.02(d, 1 H, J=8.5 Hz)、4.13(m, 1 H)、3.70(m, 1 H)、3.30 - 3.63(br m, 2 H)、3.19(s, 3 H)、3.06 m,(1 H)、2.88(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.88(m, 2 H)、1.47 - 1.82(m, 4 H)、1.01(t, 3 H, J=7.4 Hz).
実施例25. シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=401(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ:8.51 - 8.62(m, 2 H)、8.45(d, 1 H, J=6.8 Hz)、8.33(dd, 1 H, J=9.0、1.8 Hz)、8.26(d, 1 H, J=6.5 Hz)、7.72 - 7.83(m, 2 H)、7.03(d, 1 H, J=8.5 Hz)、4.09(m, 2 H)、3.52(m, 3 H)、3.19(s, 2 H)、3.10(m, 1 H)、2.89(m, 2 H)、2.06(m, 1H)、1.62 - 1.90(br m, 5 H)、1.56(m, 1 H)、0.57 - 0.81(m, 4 H).
実施例26. 1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.3 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した。LCMS m/z=434(M+1)
ステップ 2.
6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した。
解析:LCMS m/z=334(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:7.90(s, 1H)、7.65(m, 1H)、7.52(m, 1H)、7.18(m, 1H)、7.10(m, 2H)、6.85(m, 1H)、2.90(m, 2H)、2.82(m, 4H)、2.54(s, 3H)、1.80(m, 2H)、1.70(m, 2H)、1.55(m, 2H).
ステップ 3.
1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.07 g, 0.21 mmol)及び塩化プロパノイル(0.04 mL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した (0.04 g, 40%)。
解析:LCMS m/z=390(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J=8.1 Hz, 1H)、4.14(m, 1H)、3.67(m, 1H)、3.40(m, 1H)、3.06(m, 1H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、2.70(s, 3H)、2.32(m, 2H)、1.85(m, 2H)、1.49-1.79(br m, 4H)、1.00(t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例27. シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=402(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J=8.1 Hz, 1H)、4.05(m, 2H)、3.52(m, 1H)、3.10(m, 1H)、2.83(m, 2H)、2.70(s, 3H)、2.00(m, 1H)、1.50 - 1.79(br m, 6H)、0.75(m, 4H).
実施例28. [6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=432(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J=8.1 Hz, 1H)、4.69(m, 1H)、4.10(m, 1H)、3.75(m, 3H)、3.38(m, 3H)、3.09(m, 1H)、2.83(m, 2H)、2.70(s, 3H)、2.05(m, 2H)、1.49 - 1.90(br m, 6H).
以下の実施例は、実施例1~28で記載した手順を使用して合成した。
実施例29. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
実施例30. エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
実施例31. 2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン. HCl
実施例32. シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例33. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例34. 2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例35. エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
実施例36. 1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例37. シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例38. 1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン, HCl
実施例39. メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
実施例40. シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例41. シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例42. 1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
解析:LCMS m/z=403(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.50(s, 1H),9.17(s, 1H)、8.26-8.29(m, 2H)、8.06(m, 1H)、8.00(t, 1H)、J=8Hz),7.86(t, 1H, J=8Hz)、7.78(dd, 1H, J=2, 8Hz)、7.02(d, 1H, J= 8Hz)、4.83(t, 1H, J=7.5 Hz)、4.10(t, 1H, J=12 Hz)、3.67(t, 1H, J=12Hz)、3.32-3.47(m, 1H)、2.98-3.14(m, 1H)、2.34(q, 2H, J=7Hz)、2.17-2.20(m, 1H)、1.55-1.88(m, 5H)、1.00(t, 3H, J=7Hz).
実施例43. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
Tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(5.00 g, 12.6 mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.19 g, 31.5 mmol)を含むエタノール(80 mL)溶液を、4時間撹拌し、濃縮し、水で洗浄し、乾燥した。この物質を4N HCl中で70℃に加熱し、6-ブロモ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジンを得た。LCMS m/z=281(M+1)
1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.26(d, J=1.0 Hz, 1H)、7.16-7.23(m, 1H)、7.10(d, J=1.8 Hz, 1H)、6.72(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.29(d, J=9.8 Hz, 2H)、5.65(d, J=9.8 Hz, 1H)、3.01-3.16(m, 4H)、2.85(d, J=12.3 Hz, 4H)、1.95(d, J=13.3 Hz, 2H).
ステップ 2.
酢酸パラジウム(0.020 g, 0.0892 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0936 g, 0.357 mmol)を、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。6-ブロモ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン(0.50 g, 1.78 mmol)、3-キノリンボロン酸(0.340 g, 1.96 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)及び1 Mの炭酸ナトリウム(7.14 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後乾燥した(MgSO4)。生成物を、ISCO(シリカゲル, 40 g 25-70% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン] (950 mg, 85%)を白色固体として得た。LCMS m/z=329(M+1).
ステップ 3.
6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.15 mmol)及びDIPEA(0.0796 mL, 0.457 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、塩化プロパノイル(0.0265 mL, 0.304 mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N Na2CO3及びかん水で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、生成物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-5% MeOH/DCM)で精製して、油状物質を得た。1N HCl-エーテルを、塩基のDCM溶液に添加して、HCl塩を調製した。この塩を、DCM-エーテルから再結晶し、真空下で45℃で乾燥して、黄色の固体を得た。
解析:LCMS m/z=385(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.36(s, 1H),8.86(s, 1H),8.11(d, 1H, j=9Hz),7.87(t, 1H ,J=7.5Hz),7.72-7.76(m, 3H)、7.05(d, 1H, J=8Hz),6.62(d, 1H, J=10 Hz)、5.87(d, 1H, J=10 Hz)、4.10(d, 2H, J=12Hz)、3.67(d, H, J=12Hz)、3.46(t, 1H, J=12Hz),3.13(t, 1H, J=14 Hz),2.35(q, 2H, J=7Hz)、1.90(t, 2H, J=14Hz),1.75(t, 1H, J=12Hz)、1.63(t, 1H, J=12Hz)、1.00(t, 3H, J=7Hz).
実施例44. シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
解析:LCMS m/z=397(M+1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.47(s, 1H),9.07(s, 1H)、8.22(t, 1H, J=8Hz),7.95(t, 1H, J=8Hz),7.76-7.84(m, 3H)、7.08(d, 1H, J=8Hz)、6.62(d, 1H, J=10Hz),5.90(d, 1H, J=10 Hz),4.08(b, 2H),3.60(b, 1H),3.18(b, 1H),1.87-2.04(m, 3H),1.78(b, 1H),1.64(b, 1H),0.70-0.74(m, 4H).
実施例45. シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl.
解析:LCMS m/z=411(M +1);1H NMR(DMSO-d6) δ:9.4(s, 1H),9.02(s, 1H)、8.18-8.21(m, 2H)、7.93(t, 1H, J=7.5Hz)、7.74-7.82(m, 3H)、7.07(d, 1H, J=8Hz),6.61(d, 1H, J=8Hz),5.87(d, 1H, J=8Hz)、4.08(d, 1H, J=14Hz)、3.52(d, 1H, J=14Hz)、3.35-3.42(m, 2H)、3.14(t, 1H, J=12Hz)、2.06-2.25(m, 4H),1.86-1.93(m, 3H),1.60-1.77(m, 3H).
実施例46. シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例47. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例48~59は、中間体1、適切なブロモ-キノリン又はイソキノリン、及び必要とされるR1カルボン酸又はカルボニルクロリドを使用して、本明細書に記載の方法により合成した。
実施例48. [6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例49. シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例50. [6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例51. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例52. 1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例53. 1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例54. シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例55. 1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例56. [6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例57. 1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例58. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン, HCl
実施例59. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例60. [2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート
解析: LCMS m/z=447(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.27(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.19(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.99(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.83(d, J=0.8 Hz, 2H)、3.68-3.58(m, 1H)、3.57-3.42(m, 3H)、2.68(s, 3H)、2.09(s, 3H)、1.96(t, J=4.8 Hz, 2H)、1.92-1.79(m, 2H).
実施例61. 2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン
解析:LCMS m/z=403(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.21-7.14(m, 2H)、6.95-6.88(m, J=8.5 Hz, 1H)、4.56-4.51(m, 1H)、4.18-4.07(m, J=5.4, 3.1 Hz, 3H)、3.55(d, J=13.8 Hz, 1H)、3.40-3.35(m, 1H)、3.13(t, J=11.5 Hz, 1H)、2.82(t, J=6.8 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.86(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.79(d, J=13.6 Hz, 2H)、1.74-1.62(m, 1H)、1.62-1.50(m, 1H).
実施例62. 2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン
解析:LCMS m/z=405(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.55(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.27(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.19(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.98(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.63-4.57(m, 1H)、4.14(d, J=5.5 Hz, 2H)、3.72-3.61(m, 1H)、3.57(d, J=4.8 Hz, 1H)、3.51-3.41(m, J=7.0 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.98-1.81(m, 4H).
実施例63. 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=408(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、5.97(s, 2H)、3.70(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.22-3.11(m, 2H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.75-1.66(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H).
実施例64. [2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート
解析:LCMS m/z=465(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.35-7.29(m, 2H)、6.98-6.92(m, 1H)、4.82(s, 2H)、4.06(d, J=12.8 Hz, 1H)、3.59(d, J=13.6 Hz, 1H)、3.45-3.35(m, 2H)、3.11(t, J=11.0 Hz, 1H)、2.83(t, J=6.7 Hz, 2H)、2.09(s, 3H)、1.87(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.84-1.75(m, 2H)、1.75-1.65(m, 1H)、1.62-1.49(m, 1H).
実施例65. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=508(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H)、9.05(dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.35-7.27(m, 2H)、6.97-6.90(m, 1H)、4.75(t, J=3.0 Hz, 1H)、4.01-3.93(m, 1H)、3.68(d, J=13.6 Hz, 2H)、3.52-3.43(m, 1H)、3.22-3.11(m, J=11.0、11.0 Hz, 2H)、2.82(t, J=6.5 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.78-1.44(m, 10H).
実施例66. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=436(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.34-7.28(m, 2H)、6.95-6.89(m, 1H)、6.51(t, J=5.4 Hz, 1H)、3.76-3.66(m, J=13.3 Hz, 2H)、3.21-3.11(m, J=10.9, 10.9 Hz, 2H)、3.10-3.01(m, 2H)、2.82(t, J=6.5 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.76-1.65(m, 2H)、1.61-1.49(m, 2H)、1.02(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例67. 1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン
解析:LCMS m/z=423(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.05(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.34-7.29(m, 2H)、6.98-6.91(m, 1H)、4.54(t, J=5.4 Hz, 1H)、4.13(dd, J=5.3, 3.3 Hz, 3H)、3.56(d, J=13.6 Hz, 1H)、3.13(t, J=11.8 Hz, 1H)、2.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.86(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.79(d, J=13.6 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 1H)、1.62-1.50(m, 1H).
実施例68. 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=424(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08(d, J=1.5 Hz, 1H)、9.05(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.99(d, J=1.8 Hz, 1H)、7.69-7.64(m, 1H)、7.62(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.34-7.28(m, 2H)、6.96-6.90(m, 1H)、3.67(dt, J=13.4, 3.6 Hz, 2H)、3.22-3.11(m, 2H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.72(d, J=13.8 Hz, 2H)、1.63-1.50(m, 2H).
実施例69. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=452(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64(s, 1H)、9.05(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.66(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、3.75(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.66(br. s., 1H)、3.70-3.60(m, J=13.6 Hz, 2H)、3.21-3.09(m, 2H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.78-1.66(m, 2H)、1.64-1.51(m, 2H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例70. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=438(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H)、9.05(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.68-7.63(m, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、3.70-3.60(m, 2H)、3.55(s, 3H)、3.21-3.09(m, 2H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.78-1.67(m, 2H)、1.64-1.52(m, 2H).
実施例71. エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析:LCMS m/z=437(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.01(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.69-7.64(m, 1H)、7.62(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.35-7.28(m, 2H)、6.96-6.90(m, 1H)、4.06(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.79(d, J=12.8 Hz, 2H)、3.30-3.14(m, 2H)、2.82(t, J=6.5 Hz, 2H)、1.86(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.76(d, J=13.3 Hz, 2H)、1.66-1.53(m, 2H)、1.20(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例72. 6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]TFA塩(0.50 g, 1.26 mmol)を含むDCM(6.31 mL)溶液に、DIPEA(0.440 mL, 2.52 mmol)を、0℃・ N2下で添加し、続いてイソシアナト(トリメチル)シラン(0.342 mL, 2.52 mmol)を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌しながら温めた。追加のイソシアナト(トリメチル)シラン及びDIPEAを2回添加した。反応が完了した後、それをDCMと飽和NH4Cl溶液間で分配し、層を分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%(20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 80% EtOAc) - 100~0% DCM)で精製して、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.39 g, 97%)をオフホワイトの固体として得た。
解析: LCMS m/z=325/327(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27(d, J=2.5 Hz, 1H)、7.21(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H)、6.75(d, J=8.8 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.65(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.14-3.03(m, 2H)、2.73(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.77(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.67-1.57(m, 2H)、1.56-1.44(m, 2H).
この物質を、次のステップでそのまま使用した。
ステップ 2. 6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)、3-キノリルボロン酸(0.056 g, 0.32 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.043 g, 0.037 mmol)、及び1 M Na2CO3水溶液(0.65 mL, 0.65 mmol)を含む1,4-ジオキサン(3.0 mL)溶液を、窒素下で、80℃にて2時間加熱した。この混合物を冷やし、EtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCO(0~100%(20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100~0% ヘキサン;40g カラム)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物を、白色の固体として得た (0.0466 g, 68%)。
解析:LCMS m/z=374(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(d, J=2.3 Hz, 1H)、8.55(d, J=2.3 Hz, 1H)、8.06-7.98(m, 2H)、7.74(ddd, J=8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H)、7.68-7.58(m, 3H)、6.96(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.75-3.64(m, J=13.3 Hz, 2H)、3.21-3.10(m, 2H)、2.86(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.75-1.65(m, 2H)、1.61-1.50(m, 2H).
実施例73. 6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=363(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.83(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.52(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H)、7.42-7.36(m, 2H)、6.97(dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H)、6.87(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.68(d, J=13.6 Hz, 2H)、3.19-3.09(m, 2H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.72-1.63(m, 2H)、1.59-1.48(m, 2H).
実施例74. 6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=380(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36(s, 1H)、8.39(d, J=1.3 Hz, 1H)、8.10(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.78(dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H)、7.54-7.45(m, 2H)、6.91(d, J=8.5 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, J=11.0、11.0 Hz, 2H)、2.83(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.61-1.48(m, 2H).
実施例75. 6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析: LCMS m/z=409(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72(d, J=1.0 Hz, 1H)、7.48-7.43(m, 1H)、7.41-7.34(m, 3H)、7.32(d, J=3.0 Hz, 1H)、6.87-6.81(m, 1H)、6.44(dd, J=3.0, 0.8 Hz, 1H)、5.94(s, 2H)、3.80(s, 3H)、3.68(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.81(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.68(d, J=13.6 Hz, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例76. 6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=362(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07(br. s., 1H)、7.71(d, J=1.0 Hz, 1H)、7.41(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.38-7.28(m, 4H)、6.84(d, J=8.8 Hz, 1H)、6.44(dt, J=1.9, 1.2 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.68(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.20-3.07(m, 2H)、2.81(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.46(m, 2H).
実施例77. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(2.50 g, 11.5 mmol)、エチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.82 mL, 2.07 g, 12.1 mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.219 g, 1.15 mmol)の混合物を含むベンゼン(58 mL)を、加熱して、Dean-Starkトラップを用いて、48時間還流した。反応物を室温まで冷やし、300 mLのEtOAcと30 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、30 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な茶色がかった油状物質を得た。ISCOクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0-75%;80g カラム)により、所望の生成物を、白色の泡状物質として得た(3.38 g, 79%)。
解析: LCMS m/z=370/372(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42(d, J=2.5 Hz, 1H)、7.34(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H)、6.98(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.03(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.86(t, J=5.6 Hz, 2H)、3.50-3.34(m, 4H)、2.93(t, J=5.5 Hz, 2H)、1.84-1.74(m, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.17(t, J=7.0 Hz, 3H).
ステップ 2.
窒素を、エチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの溶液に通気した。エチル 7-ブロモスピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.750 g, 2.03 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.772 g, 3.04 mmol)及び酢酸カリウム(0.398 g, 4.05 mmol)を含む1,4-ジオキサン(10.1 mL)溶液を数分間。ビス(トリシクロヘキシル-ホスフィン)パラジウム(0)(0.135 g, 0.203 mmol)を添加し、反応物を80℃にて4時間加熱した。混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮して、暗色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0-60%;80g カラム)により、所望の化合物を、泡状物質として得た(0.73 g, 86%)。
解析: LCMS m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51(s, 1H)、7.48(d, J=8.0 Hz, 1H)、7.01(d, J=7.8 Hz, 1H)、4.03(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.86(t, J=5.4 Hz, 2H)、3.41(t, J=4.8 Hz, 4H)、2.95(t, J=5.4 Hz, 2H)、1.85-1.74(m, 2H)、1.73-1.61(m, 2H)、1.28(s, 12H)、1.17(t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ 3. エチル 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
エチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.725 g, 1.74 mmol)、7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.502 g, 2.26 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.0911 g, 0.347 mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.0195 g, 0.0869 mmol)を含む1,4-ジオキサン(6.0 mL)溶液に、1 MのNa2CO3水溶液(5.21 mL)を添加した。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、EtOAcとNH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な黄色がかった油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン 0-60%;80g カラム)により、所望の化合物を、オフホワイトの油状物質として得た(0.819 g, 100%)。
解析: LCMS m/z=433(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.29(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.27-7.23(m, 1H)、7.13(d, J=8.0 Hz, 1H)、4.05(q, J=7.4 Hz, 2H)、3.97-3.89(m, 3H)、3.58-3.47(m, 2H)、3.47-3.38(m, 2H)、3.03(t, J=5.5 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.92-1.81(m, 2H)、1.81-1.69(m, 2H)、1.19(t, J=7.0 Hz, 4H).
ステップ 4. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]
エチル 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.750 g, 1.73 mmol)及び6 N NaOH水溶液(4.0 mL, 24 mmolを含むエタノール(4.0 mL)懸濁液を、100℃にて一晩加熱した。追加の6 N NaOH(8.0 mL)及びエタノールを添加し、24時間加熱を続けた。混合物を室温まで冷やし、EtOAcとNaHCO3溶液間で分配し、分離した。有機層を、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色がかった油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(30% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 70% EtOAc;0-100%)により、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.406 g, 65%)。
解析:LCMS m/z=361(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.59-7.52(m, 1H)、7.49(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.27(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.26-7.20(m, 1H)、7.06(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.91(t, J=5.5 Hz, 2H)、3.00(t, J=5.4 Hz, 2H)、2.87-2.77(m, 2H)、2.76-2.68(m, 2H)、2.67(s, 3H)、1.86-1.75(m, J=5.8 Hz, 1H)、1.86-1.75(m, 2H)、1.73-1.63(m, 2H).
ステップ 5. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.14 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、0℃・N2下で、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.038 mL, 0.032 g, 0.28 mmol)を滴下により添加した。氷浴を室温まであたため、反応物を一晩撹拌した。LC-MSは、少量の未反応の出発物質を示した。追加のイソシアナト(トリメチル)シラン(0.038 mL, 0.28 mmol)を添加し、反応物を室温でさらに数時間撹拌した。混合物を、EtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色のフィルム状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(20%(20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O) - 80% EtOAc;0-100%) - 100- % DCM;40g カラム)により、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.046 g, 82%)。
解析:LCMS m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.60-7.53(m, 1H)、7.49(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.29(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.00(s, 2H)、3.93(t, J=5.5 Hz, 2H)、3.46-3.36(m, 4H)、3.02(t, J=5.4 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.87-1.76(m, 2H)、1.74-1.64(m, 2H).
実施例78. N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=432(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J=8.0 Hz, 1H)、6.53(t, J=5.3 Hz, 1H)、3.93(t, J=5.4 Hz, 2H)、3.45-3.36(m, 4H)、3.10-2.97(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.87-1.76(m, 2H)、1.75-1.63(m, 2H)、1.01(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例79. N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=448(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H)、8.97(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.49(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.93(t, J=5.5 Hz, 2H)、3.75(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.43-3.34(m, 4H)、3.02(t, J=5.4 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.89-1.78(m, 2H)、1.77-1.66(m, 2H)、1.12(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例80. N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=434(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H)、8.97(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.56(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.27-7.22(m, 1H)、7.12(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.93(t, J=5.5Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.45-3.35(m, 4H)、3.02(t, J=5.5Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.89-1.78(m, 2H)、1.77-1.66(m, 2H).
実施例81. 6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=377(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18(s, 1H)、7.81(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.61-7.57(m, 1H)、7.53-7.49(m, 1H)、7.44-7.38(m, 2H)、6.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.85(s, 3H)、3.68(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.82(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例82. 6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=379(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(s, 1H)、7.84(d, J=0.8 Hz, 1H)、7.66-7.59(m, 1H)、7.57-7.48(m, 2H)、7.44(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.93(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.86(s, 3H)、1.87-1.73(m, 4H).
実施例83. 6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=380(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41(s, 1H)、8.27(d, J=1.5 Hz, 1H)、8.19(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.74(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.56-7.48(m, 2H)、6.90(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, 2H)、2.84(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.60-1.48(m, 2H).
実施例84. tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析:LCMS m/z=439(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J=2.3 Hz, 1H)、8.48(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.92(d, J=5.8 Hz, 1H)、7.62(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.55(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.48(d, J=6.0 Hz, 1H)、7.00(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.53-3.39(m, 4H)、1.91-1.77(m, 4H)、1.42(s, 9H).
実施例85. 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=380(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J=2.3 Hz, 1H)、8.46(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.91(d, J=6.0 Hz, 1H)、7.54(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.53-7.49(m, 1H)、7.47(d, J=6.0 Hz, 1H)、6.93(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J=13.6 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, J=11.0、11.0 Hz, 2H)、2.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.61-1.48(m, 2H).
実施例86. 6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=364(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H)、7.97(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.80(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H)、7.48-7.41(m, 2H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, 2H)、2.82(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.73-1.62(m, 2H)、1.60-1.47(m, 2H).
実施例87. 6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=373(M+1); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.96(d, J=8.8 Hz, 2H)、7.91(d, J=7.5 Hz, 1H)、7.80(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H)、7.59-7.45(m, 4H)、6.92(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J=13.6 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, 2H)、2.85(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.74-1.64(m, 2H)、1.60-1.49(m, 2H).
実施例88. 6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=364(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73(s, 1H)、7.98(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.81(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.64(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.51-7.44(m, 2H)、6.89(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.83(t, J=6.5 Hz, 2H)、1.83(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.48(m, 2H).
実施例89. 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=382(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J=2.3 Hz, 1H)、8.48(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.92(d, J=6.0 Hz, 1H)、7.62(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.55(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.48(d, J=6.0 Hz, 1H)、7.00(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.96(s, 2H)、3.49-3.38(m, 4H)、1.87-1.74(m, 4H).
実施例90. 6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=375(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.97(t, J=7.5 Hz, 2H)、7.92(d, J=7.5 Hz, 1H)、7.81(dd, J=8.7, 1.9, 1H)、7.65(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.57(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.56-7.46(m, 2H)、6.99(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.05(s, 2H)、4.97(s, 2H)、3.50-3.37(m, 4H)、1.88-1.74(m, 4H).
実施例91. 6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=375(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40(d, J=2.8 Hz, 1H)、9.05(dd, J=4.3, 2.0 Hz, 1H)、8.66(d, J=2.5 Hz, 1H)、8.49(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.70-7.64(m, 3H)、6.98(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.70(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.21-3.10(m, 2H)、2.87(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.86(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.75-1.65(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H).
実施例92. tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析:LCMS m/z=521(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-8.04(m, 1H)、7.59(d, J=7.3 Hz, 1H)、7.36-7.28(m, 1H)、7.28-7.21(m, 2H)、7.19(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.93(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.65(s, 1H)、4.90(s, 2H)、3.53-3.38(m, 4H)、1.90-1.75(m, 4H)、1.42(s, 9H)、1.29(s, 9H).
実施例93. tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート
解析:LCMS m/z=462(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.83(d, J=7.8 Hz, 1H)、7.76(s, 1H)、7.45-7.36(m, 3H)、7.35-7.28(m, 1H)、6.91(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, J=10.9, 10.9 Hz, 2H)、2.83(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.74-1.67(m, 2H)、1.65(s, 9H)、1.60-1.48(m, 2H).
実施例94. 6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=362(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:11.20(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.81(d, J=8.0 Hz, 1H)、7.52(d, J=2.5 Hz, 1H)、7.41(d, J=8.0 Hz, 1H)、7.39-7.34(m, 2H)、7.16-7.09(m, 1H)、7.09-7.02(m, 1H)、6.88-6.81(m, 1H)、5.95(s, 2H)、3.69(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, 2H)、2.81(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.69(d, J=13.6 Hz, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例95. 6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=364(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.83(d, J=7.8 Hz, 1H)、7.57(d, J=2.5 Hz, 1H)、7.47(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.42(d, J=8.0 Hz, 1H)、7.38(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.13(td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H)、7.10-7.03(m, 1H)、6.91(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.03(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.48-3.38(m, 4H)、1.86-1.73(m, 4H).
実施例96. N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド.
パラジウム(II)アセテート(0.26 g, 0.12 mmol)、X-PHOS(0.23 g, 0.47 mmol)、7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.66 g, 3.0 mmol)、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.0 g, 2.3 mmol)を含むジオキサン(40 mL)及び1 M Na2CO3(9.3 mL)の溶液を、60℃で4時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮し、その後EtOAcと水間で分配した。有機層を分離し、かん水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80g カラム、0-25% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、生成物を得た(0.652 g, 63%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.35(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.83(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.22-7.13(m, 2H)、6.94-6.88(m, 1H)、3.73(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.20(br s, 2H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.74(br d, J=13.3 Hz, 2H)、1.64-1.52(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩
Tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(630 mg, 1.4 mmol)を含むジオキサン(20 mL)溶液に、0℃にて、2 M HClを含むジオキサン(9.45 mL)溶液を添加した。18時間撹拌した後、固体を収集し、乾燥して、生成物を二塩酸塩として得た(0.468 g, 79%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.43-9.21(m, 2H)、9.18(dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H)、8.96(br d, J=7.5 Hz, 1H)、8.21-8.07(m, 1H)、7.94(br dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H)、7.72(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.28-7.19(m, 2H)、7.00(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.27-3.04(m, 4H)、2.86(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.76(s, 3H)、2.02-1.82(m, 6H).
ステップ 3. N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(100 mg, 0.24 mmol)、1-イソシアナト-2-メチルプロパン(48 mg, 0.48 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、DIPEA(0.084 mL, 0.48 mmol)を室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物をDCMと1 M Na2CO3間で分配し、及び層を分離し、乾燥した。DCM層を濃縮し、生成物を、Gilson HPLC逆相クロマトグラフィー( 5-55%のアセトニトリルを含む水、0.1 % TFA含有)によって精製した。クリーンなフラクションを濃縮し、強カチオン交換カラムを使用して遊離塩基を生成し、N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(43 mg, 41%)を得た。
解析:LCMS m/z=444(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(1H, dd, J=4.1, 1.9 Hz)、8.36(1H, dd, J=8.3, 1.8 Hz)、7.84(1H, d, J=8.3 Hz)、7.54(1H, dd, J=8.3, 4.3 Hz)、7.47(1H, d, J=8.3 Hz)、7.10-7.21(2H, m)、6.87-6.94(1H, m)、6.53(1H, t, J=5.6 Hz)、3.72(2H, br d, J=13.3 Hz)、3.09-3.26(2H, m)、2.76-2.91(4H, m)、2.69(3H, s)、1.84(2H, t, J=6.8Hz)、1.65-1.77(3H, m)、1.50-1.62(2H, m)、0.83(6H, d, J=6.8 Hz).
実施例97. N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=416(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(1 H, dd, J=4.1, 1.9 Hz)、8.36(1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz)、7.84(1 H, d, J=8.3 Hz)、7.50 - 7.60(1 H, m)、7.47(1 H, d, J=8.5 Hz)、7.07 - 7.22(2 H, m)、6.83 - 6.95(1 H, m)、6.50(1 H, t, J=5.3 Hz)、3.64 - 3.76(2 H, m)、3.11 - 3.24(2 H, m)、3.01 - 3.11(2 H, m)、2.81(2 H, t, J=6.7 Hz)、2.69(3 H, s)、1.84(2 H, t, J=6.7 Hz)、1.71(2 H, br d, J=13.6 Hz)、1.50 - 1.61(2 H, m)、1.02(3 H, t, J=7.0 Hz).
実施例98. N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=430(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.61-7.51(m, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.22-7.11(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、6.19(d, J=7.5 Hz, 1H)、3.71(br d, J=13.3 Hz, 3H)、3.15(br s, 2H)、2.82(s, 2H)、2.69(s, 3H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.70(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.54(br s, 2H)、1.13-0.96(m, 6H).
実施例99. 6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=430(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.58-7.51(m, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.22-7.13(m, 2H)、6.94-6.86(m, 1H)、6.51(t, J=5.4 Hz, 1H)、3.71(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.23-3.11(m, 2H)、3.04-2.93(m, 2H)、2.81(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.71(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)、1.42(sxt, J=7.3 Hz, 2H)、0.84(t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例100. N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=442(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.23-7.13(m, 2H)、6.94-6.88(m, 1H)、6.60(t, J=5.6 Hz, 1H)、3.79-3.66(m, 2H)、3.24-3.11(m, 2H)、2.92(t, J=6.1 Hz, 2H)、2.82(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.63-1.51(m, 2H)、1.01-0.87(m, 1H)、0.43-0.32(m, 2H)、0.20-0.12(m, 2H).
実施例101. N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(700 mg, 1.677 mmol)を含むDCM(20 mL)溶液を撹拌し、DIPEA(0.877 mL)及びトリホスゲン(0.508 g, 1.68 mmol)を0℃で添加した。反応が、完了するまでHPLCでモニターし、その後DCMとかん水間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボニルクロリドを得て、次のステップでそのまま使用した。
ステップ 2.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボニルクロリド(97 mg, 0.2384 mmol)を含むDCM(3 mL)溶液に、DIPEA(0.125 mL)を添加し、その後エトキシアミン HCl(47 mg, 0.4770 mmol)を添加した。反応物を70℃で24時間加熱し、その後室温まで冷やした。混合物をDCMで希釈し、水及びかん水で洗浄した。層を分離し、乾燥し、濃縮し、その後生成物を、Gilson(0-50% ACN/0.1% TFA水溶液)で精製した。純粋画分を濃縮し、DCM中の遊離塩基を、phemonex強カチオン交換カラムを用いて生成し、N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを得た(30 mg, 29%)。
解析:LCMS m/z=432(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.65(s, 1H)、8.96(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.23-7.10(m, 2H)、6.93-6.86(m, 1H)、3.76(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.65(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.23-3.10(m, 2H)、2.81(br t, J=6.5 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.65-1.47(m, 2H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例102. 6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=446(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.64(s, 1H)、8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.60-7.51(m, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.25-7.13(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、3.67(t, J=6.7 Hz, 4H)、3.15(br t, J=10.9 Hz, 2H)、2.81(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J=13.8 Hz, 2H)、1.63-1.40(m, 4H)、0.90(t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例103. N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=446(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.49(s, 1H)、8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.23-7.11(m, 2H)、6.95-6.85(m, 1H)、3.88(dquin, J=12.4, 6.2 Hz, 1H)、3.66(br d, J=13.6 Hz, 2H)、3.16(br t, J=10.9 Hz, 2H)、2.82(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(br t, J=6.7 Hz, 2H)、1.72(br d, J=13.3 Hz, 2H)、1.66-1.49(m, 2H)、1.12(d, J=6.3 Hz, 6H).
実施例104. N-イソブトキシ6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=460(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.65(s, 1H)、8.96(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.21-7.14(m, 2H)、6.95-6.83(m, 1H)、3.71-3.59(m, 2H)、3.49(d, J=6.8 Hz, 2H)、3.23-3.05(m, 2H)、2.81(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.95-1.81(m, 3H)、1.72(br d, J=13.8 Hz, 2H)、1.64-1.51(m, 2H)、0.90(d, J=6.8 Hz, 6H).
実施例105. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.08(s, 1H)、8.96(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、8.11-7.93(m, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.22-7.09(m, 2H)、6.97-6.83(m, 1H)、3.74-3.60(m, 2H)、3.24-3.09(m, 2H)、2.82(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.63-1.48(m, 2H).
実施例106. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=388(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.35(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.23-7.08(m, 2H)、6.99-6.84(m, 1H)、5.96(s, 2H)、3.70(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.26-3.10(m, 2H)、2.82(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.85(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.77-1.65(m, 2H)、1.61-1.47(m, 2H)
実施例107. N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンから、実施例96のステップ1の手順によって合成した。
解析:LCMS m/z=434(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:7.88(s, 1H)、7.67(d, J=1.0 Hz, 1H)、7.51(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.16-7.08(m, 2H)、6.89(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.72(br d, J=12.5 Hz, 2H)、3.27-3.10(m, 2H)、2.80(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.54(s, 3H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.73(br d, J=13.3 Hz, 2H)、1.64-1.50(m, 2H)、1.42(s, 9H)
ステップ 2.
6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートから、実施例96のステップの手順を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85-9.51(m, 2H)、8.53-8.24(m, 2H)、8.04-7.81(m, 2H)、7.73-7.48(m, 1H)、7.28-7.14(m, 2H)、7.00(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.33(br d, J=8.5 Hz, 2H)、3.56(s, 5H)、3.30-3.00(m, 4H)、2.96-2.80(m, 2H)、2.74(s, 3H)、2.12-1.80(m, 6H).
ステップ 3. N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
CDI(0.060 g, 0.37 mmol)を含むDCM(2 mL)とTHF(0.50 mL)の溶液に、DIPEA(0.086 mL, 0.49 mmol)を室温・窒素下で添加し、続いてエトキシアミン HCl(2.0 eq., 0.49 mmol)を添加した。2時間後、DIPEA(84μL)及び6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.10 g, 0.25 mmol)を添加し、一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びかん水で洗浄し、分離し、乾燥し、濃縮した。生成物をGILSON(Gemini-NX-5u, C18 110A 150x30 mm 5ミクロンカラム)(10-50% ACN/0.1% TFAを含む水)によって精製し、フラクションをまとめて、濃縮した。 生成物を、DCM中で遊離塩基とし(強カチオン交換カラム使用)、濃縮し、真空下で40℃にて乾燥し、N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.054 g, 52%)を得た。
解析:LCMS m/z=421(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.64(s, 1H)、7.88(d, J=0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.15-7.07(m, 2H)、6.89(d, J=8.5 Hz, 1H)、3.75(q, J=7.1 Hz, 2H)、3.69-3.59(m, 2H)、3.22-3.07(m, 2H)、2.80(br t, J=6.8 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.77-1.65(m, 2H)、1.63-1.49(m, 2H)、1.13(t, J=6.9 Hz, 3H).
実施例108. N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=435(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.49(s, 1H)、7.88(d, J=0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.15-7.09(m, 2H)、6.89(d, J=7.8 Hz, 1H)、3.87(quin, J=6.2 Hz, 1H)、3.72-3.60(m, 2H)、3.22-3.09(m, 2H)、2.80(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.76-1.66(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)、1.12(d, J=6.3 Hz, 6H).
実施例109. 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=377(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:7.88(s, 1H)、7.67(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J=9.0 Hz, 1H)、7.20(d, J=9.0 Hz, 1H)、7.16-7.04(m, 2H)、6.89(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.15(br t, J=10.8 Hz, 2H)、2.80(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(br t, J=6.8 Hz, 2H)、1.73-1.64(m, 2H)、1.60-1.44(m, 2H).
実施例110. N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=405(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:7.92-7.83(m, 1H)、7.67(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.20(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.16-7.09(m, 2H)、6.88(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.50(t, J=5.4 Hz, 1H)、3.76-3.64(m, 2H)、3.23-3.10(m, 2H)、3.09-2.99(m, 2H)、2.80(t, J=6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.69(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.62-1.49(m, 2H)、1.02(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例111. N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=419(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:7.89(d, J=0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.20(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.16-7.10(m, 2H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.19(d, J=7.8 Hz, 1H)、3.85-3.65(m, 3H)、3.14(br t, J=10.9 Hz, 2H)、2.80(br t, J=6.4 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(br t, J=6.7 Hz, 2H)、1.69(br d, J=13.3 Hz, 2H)、1.61-1.47(m, 2H)、1.06(d, J=6.5 Hz, 6H).
実施例112. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
ステップ 1. tert-ブチル 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析:LCMS m/z=434(M+1)、1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ:8.02(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.48(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.14-7.09(m, 2H)、7.06(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.58(d, J=2.5 Hz, 1H)、3.92(br s, 2H)、3.27(br s, 2H)、2.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、2.76(s, 3H)、1.86(t, J=6.8 Hz, 4H)、1.66-1.52(m, 2H)、1.48(s, 9H)
ステップ 2. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
解析:LCMS m/z=334(M+1).
ステップ 3. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエチルイソシアネートから合成した。
解析:LCMS m/z=405(M+1); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=9.0 Hz, 1H)、7.16(t, J=4.5 Hz, 1H)、7.17-7.14(m, J=2.5 Hz, 2H)、6.89(d, J=8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、6.49(t, J=5.4 Hz, 1H)、3.77-3.63(m, 2H)、3.19-3.11(m, 2H)、3.10-3.00(m, 2H)、2.80(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.74-1.62(m, 2H)、1.61-1.42(m, 2H)、1.02(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例113. N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=419(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.17(t, J=4.5 Hz, 2H)、7.14(br d, J=2.3 Hz, 1H)、6.89(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、6.18(d, J=7.8 Hz, 1H)、3.82-3.73(m, 1H)、3.74-3.67(m, 2H)、3.20-3.05(m, 2H)、2.80(br t, J=6.8 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.69(br d, J=13.8 Hz, 2H)、1.61-1.44(m, 2H)、1.06(d, J=6.5 Hz, 6H).
実施例114. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=377(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=9.0 Hz, 1H)、7.17(t, J=4.5 Hz, 2H)、7.17-7.13(m, 1H)、6.89(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.78-3.62(m, 2H)、3.22-3.10(m, 2H)、2.80(t, J=6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.75-1.62(m, 2H)、1.62-1.48(m, 2H).
実施例115. N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析 LCMS m/z=421(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.64(s, 1H)、8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.20-7.06(m, 3H)、6.89(d, J=8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、3.75(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.70-3.58(m, 2H)、3.21-3.07(m, 2H)、2.80(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.76-1.67(m, 2H)、1.63-1.49(m, 2H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例116. N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析 LCMS m/z=435(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.48(s, 1H)、8.05-7.95(m, 1H)、7.64(d, J=9.0 Hz, 1H)、7.21-7.10(m, 3H)、6.89(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、3.87(quin, J=6.1 Hz, 1H)、3.65(br d, J=13.6 Hz, 2H)、3.22-3.06(m, 2H)、2.80(br t, J=6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J=6.8.
実施例117. N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.97(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.62-7.51(m, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.18(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.58(t, J=5.4 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.54-3.36(m, 4H)、3.06(dd, J=7.0, 5.5Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.82(br s, 4H)、1.02(t, J=7.2Hz, 3H).
実施例118. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=390(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.97(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.56-3.36(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.82(br s, 4H).
実施例119. N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=432(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.97(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.29(d, J=7.5 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.77(dq, J=13.8, 6.7 Hz, 1H)、3.50-3.37(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.91-1.74(m, 4H)、1.07(d, J=6.5 Hz, 6H).
実施例120. N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.74(s, 1H)、8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.21-7.07(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、3.71-3.59(m, 2H)、3.55(s, 3H)、3.23-3.08(m, 2H)、2.81(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.73(br d, J=13.8 Hz, 2H)、1.65-1.49(m, 2H).
実施例121. N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=434(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.73(s, 1H)、8.97(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.59-7.51(m, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.76(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.53-3.33(m, 4H)、2.68(s, 3H)、2.00-1.74(m, 4H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例122. N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=420(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.82(s, 1H)、8.97(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.49-3.33(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.95-1.78(m, 4H).
実施例123. N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=448(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.58(s, 1H)、8.97(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1H)、7.47(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.18(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.99-4.85(m, 2H)、3.88(quin, J=6.1 Hz, 1H)、3.52-3.22(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.94-1.72(m, 4H)、1.13(d, J=6.3 Hz, 6H).
実施例124. N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z =407(M+1); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73(s, 1H)、8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.22-7.07(m, 3H)、6.89(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、3.63(br d, J=13.1 Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.14(br t, J=10.9 Hz, 2H)、2.80(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.71(br d, J=13.8 Hz, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)
実施例125. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=393(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.07(s, 1H)、8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.98(br s, 1H)、7.64(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.21-7.10(m, 3H)、6.89(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、3.65(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.23-3.09(m, 2H)、2.80(br t, J=6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J=6.8Hz, 2H)、1.71(br d, J=13.6Hz, 2H)、1.62-1.49(m, 2H).
実施例126. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=407(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.06(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.13(m, 2H)、6.96(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.69(d, J=2.3 Hz, 1H)、6.58(t, J=5.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.52-3.34(m, 4H)、3.06(dd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.81(br s, 4H)、1.02(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例127. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=379(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.06(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.12(m, 2H)、6.96(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.69(d, J=2.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.93(s, 2H)、3.42(dt, J=10.2, 5.2 Hz, 4H)、2.66(s, 3H)、1.81(br s, 4H).
実施例128. N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=409(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.81(s, 1H)、8.06(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.17(m, 1H)、7.17(d, J=8.8 Hz, 1H)、6.96(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.69(d, J=2.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.54(s, 3H)、3.48-3.32(m, 4H)、2.66(s, 3H)、1.95-1.76(m, 4H).
実施例129. N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=423(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.72(s, 1H)、8.06(d, J=2.5 Hz, 1H)、7.66(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.20-7.11(m, 2H)、6.96(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.69(d, J=2.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.75(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.50-3.22(m, 4H)、2.66(s, 3H)、1.92-1.75(m, 4H)、1.13(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例130. N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=437(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.57(s, 1H)、8.06(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.09(m, 2H)、6.96(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.69(d, J=2.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.88(quin, J=6.1 Hz, 1H)、3.50-3.23(m, 4H)、2.66(s, 3H)、1.93-1.71(m, 4H)、1.12(d, J=6.0 Hz, 6H).
実施例131. 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z =410(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.06(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.49(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H)、8.03(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.67(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.31(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.00(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.05(s, 2H)、4.95(s, 2H)、3.56-3.37(m, 4H)、1.83(br s, 4H).
実施例132. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z =390(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.73(s, 1H)、8.19(dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H)、8.04(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.77(ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.68(ddd, J=8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H)、7.29(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.22(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.01(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.05(s, 2H)、4.95(s, 2H)、3.54-3.36(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.83(br s, 4H).
実施例133. N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=420(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.82(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.19(dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.04(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H)、7.77(ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.72-7.64(m, 1H)、7.29(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.22(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.01(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.49-3.34(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.92-1.78(m, 4H).
実施例134. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=440(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.82(s, 1H)、9.06(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.50(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.03(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.67(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.31(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.00(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.50-3.34(m, 4H)、1.85(br d, J=6.3 Hz, 4H).
実施例135. 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=454(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.73(s, 1H)、9.06(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.49(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.03(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.67(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.31(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.76(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.51-3.34(m, 4H)、1.94-1.75(m, 4H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例136. 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=426(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.15(s, 1H)、9.06(dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.49(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.09-7.99(m, J=8.8 Hz, 2H)、7.67(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.31(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.51-3.35(m, 4H)、1.93-1.80(m, 4H).
実施例137. エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析:LCMS m/z=439(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.06(dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.49(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.03(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.67(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.41(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.31(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、4.07(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.64-3.40(m, 4H)、1.99-1.77(m, 4H)、1.20(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例138. エチル 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析 LCMS m/z=419(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.72(s, 1H)、8.19(dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.04(dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H) 7.77(ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.72-7.64(m, 1H)、7.29(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.22(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.01(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.06(quin, J=7.2 Hz, 2H)、3.64-3.40(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.95-1.81(m, 4H)、1.20(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例139. N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=434(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.73(s, 1H)、9.78-9.65(m, 1H)、8.72(s, 1H)、8.19(dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.04(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.82-7.73(m, 1H)、7.73-7.63(m, 1H)、7.29(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.22(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.01(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.76(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.54-3.25(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.93-1.76(m, 4H)、1.20-1.09(m, 3H).
実施例140. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.15(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.19(d, J=7.5 Hz, 1H)、8.12-7.96(m, 2H)、7.77(ddd, J=8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H)、7.68(td, J=7.6, 1.4 Hz, 1H)、7.29(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.22(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.01(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.55-3.21(m, 4H)、2.63(s, 3H)、1.94-1.76(m, 4H).
実施例141. 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=477(M+1);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:7.94(d, J=10.0 Hz, 1H)、7.71(s, 1H)、7.59-7.51(m, 2H)、7.19(d, J=9.3 Hz, 1H)、7.10-7.02(m, 2H)、6.91(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.01-4.88(m, 1H)、4.08-3.93(m, 1H)、3.87(br d, J=11.8 Hz, 2H)、3.68-3.58(m, 1H)、3.33(br t, J=12.9 Hz, 2H)、2.89-2.71(m, 4H)、2.56(s, 3H)、1.96-1.75(m, 6H)、1.74-1.49(m, 6H).
6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=393(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.06(s, 1H)、7.97(s, 1H)、7.88(s, 1H)、7.67(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J=9.0 Hz, 1H)、7.25-7.09(m, 3H)、6.89(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.65(br d, J=13.6 Hz, 2H)、3.15(br t, J=10.7 Hz, 2H)、2.80(br t, J=6.8 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(br t, J=6.8 Hz, 2H)、1.70(br d, J=13.3 Hz, 2H)、1.61-1.48(m, 2H).
実施例142. 6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=376(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.36(s, 1H)、8.33(s, 1H)、8.12(d, J=7.5 Hz, 1H)、8.05(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、8.02-7.96(m, 2H)、7.78(ddd, J=8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H)、7.64(ddd, J=8.1, 7.0、1.3 Hz, 1H)、6.99(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.03(s, 2H)、4.99(s, 2H)、3.52-3.36(m, 4H)、1.90-1.74(m, 4H).
実施例143. 6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=374(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.35(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.10(d, J=8.0 Hz, 1H)、8.03-7.91(m, 2H)、7.76(ddd, J=8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H)、7.62(ddd, J=8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、7.25-7.24(m, 1H)、6.99-6.87(m, 1H)、5.95(br s, 2H)、3.69(br d, J=13.3Hz, 2H)、3.25-3.08(m, 2H)、2.86(br t, J=6.7Hz, 2H)、1.86(t, J=6.8Hz, 2H)、1.77-1.65(m, 2H)、1.62-1.49(m, 2H).
実施例144. 6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=476(M+1);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:9.30(s, 1H)、8.02-7.95(m, 2H)、7.91(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.87-7.83(m, 2H)、7.69(ddd, J=8.1, 7.0、1.3 Hz, 1H)、7.57(ddd, J=8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、7.31(s, 1H)、7.00(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.98(s, 2H)、4.96-4.92(m, 1H)、4.03-3.92(m, 1H)、3.70-3.58(m, 3H)、3.57-3.49(m, 2H)、2.06-1.88(m, 4H)、1.86-1.74(m, 3H)、1.69-1.52(m, 2H).
実施例145. N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=420(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.72(s, 1H)、9.36(s, 1H)、8.32(s, 1H)、8.12(d, J=8.0 Hz, 1H)、8.05(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、8.01-7.97(m, 2H)、7.78(ddd, J=8.2, 7.0、1.1 Hz, 1H)、7.64(ddd, J=8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.99(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.98(s, 2H)、3.75(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.49-3.33(m, 4H)、1.94-1.75(m, 4H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例146. 6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=474(M+1);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:9.30(s, 1H)、8.00-7.95(m, 2H)、7.92(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.88-7.82(m, 2H)、7.68(td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H)、7.58-7.52(m, 1H)、7.30(s, 1H)、6.97(d, J=8.5 Hz, 1H)、5.01-4.84(m, 1H)、4.02-3.91(m, 1H)、3.90-3.78(m, 2H)、3.71-3.57(m, 1H)、3.41-3.26(m, 2H)、2.91(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.95-1.76(m, 7H)、1.71-1.53(m, 5H).
実施例147. 6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.81(s, 1H)、9.36(s, 1H)、8.33(s, 1H)、8.12(d, J=8.0 Hz, 1H)、8.05(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、8.02-7.97(m, 2H)、7.78(ddd, J=8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H)、7.64(ddd, J=8.1, 7.0、1.3 Hz, 1H)、6.99(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.98(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.47-3.34(m, 4H)、1.94-1.76(m, 4H).
実施例148. 6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.73(s, 1H)、9.35(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.10(d, J=8.0 Hz, 1H)、8.04-7.91(m, 3H)、7.76(ddd, J=8.2, 7.0、1.1 Hz, 1H)、7.62(ddd, J=8.1, 7.0、1.0 Hz, 1H)、6.92(d, J=8.5 Hz, 1H)、3.69-3.59(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.20-3.09(m, 2H)、2.86(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.86(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.62-1.50(m, 2H).
実施例149. N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.64(s, 1H)、9.35(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.10(d, J=8.0 Hz, 1H)、8.02-7.88(m, 3H)、7.76(ddd, J=8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H)、7.62(ddd, J=8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.92(d, J=8.5 Hz, 1H)、3.75(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.64(br d, J=13.6 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, 2H)、2.86(br t, J=6.8 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.64-1.50(m, 2H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例150. 6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=392(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.36(s, 1H)、9.14(s, 1H)、8.33(s, 1H)、8.12(d, J=8.0 Hz, 1H)、8.05(br dd, J=8.5, 2.3 Hz, 2H)、8.02-7.96(m, 2H)、7.78(ddd, J=8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H)、7.64(td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H)、6.99(d, J=8.5 Hz, 1H)、4.98(s, 2H)、3.56-3.33(m, 4H)、1.83(br d, J=5.3 Hz, 4H).
実施例151. 6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=390(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.34(s, 1H)、9.07(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.10(d, J=8.3 Hz, 1H)、8.04-7.92(m, 4H)、7.76(ddd, J=8.3, 7.0、1.3 Hz, 1H)、7.62(ddd, J=8.1, 7.0、1.3 Hz, 1H)、6.92(d, J=8.5 Hz, 1H)、3.65(br d, J=13.6 Hz, 2H)、3.15(br t, J=10.8 Hz, 2H)、2.86(br t, J=6.7 Hz, 2H)、1.85(br t, J=6.8 Hz, 2H)、1.71(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.62-1.49(m, 2H).
実施例152. 5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=374(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.46(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.28(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.54-3.36(m, 4H)、3.12(s, 2H)、2.68(s, 3H)、1.86-1.65(m, 4H).
実施例153. N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.79(s, 1H)、8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.46(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.28(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.55(s, 3H)、3.52-3.42(m, 2H)、3.42-3.34(m, 2H)、3.11(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.90-1.69(m, 4H).
実施例154. N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.70(s, 1H)、8.96(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(ddd, J=8.3, 4.2, 0.5 Hz, 1H)、7.46(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.28(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.76(d, J=7.0 Hz, 2H)、3.55-3.43(m, 2H)、3.39(br dd, J=8.7, 3.9 Hz, 2H)、3.11(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.90-1.66(m, 4H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例155. 5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
tert-ブチル 5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.5 g, 3.6 mmol)及び7-ブロモ-8-メチル-キノリンを使用して合成した。
解析: LCMS m/z=431(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.83(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.46(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.28(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.63-3.50(m, 2H)、3.42(br s, 2H)、3.11(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.91-1.68(m, 4H)、1.43(s, 9H).
ステップ 2.
5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び2 M HClを含むジオキサン溶液から合成した。
解析:LCMS m/z=330(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.83(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.46(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.26(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.14(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.85(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.07(s, 2H)、2.98-2.86(m, 2H)、2.73-2.62(m, 5H)、1.84-1.64(m, 4H).
ステップ 3.
5-(8-メチル-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを、o-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、CDI及び5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。TFAを使用した加水分解により、5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸を得た。
解析:LCMS m/z=390(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.13(s, 1H)、8.96(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.02(s, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.58-7.51(m, 1H)、7.46(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.28(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.53-3.35(m, 4H)、3.11(s, 2H)、2.68(s, 3H)、1.88-1.68(m, 4H).
実施例156. N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=402(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.96(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.46(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.28(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.16(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.87(d, J=8.0 Hz, 1H)、6.55(t, J=5.3 Hz, 1H)、3.55-3.36(m, 4H)、3.11(s, 2H)、3.10-3.02(m, 2H)、2.68(s, 3H)、1.89-1.65(m, 4H)、1.02(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例157. N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.79(s, 1H)、8.71(s, 1H)、8.18(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H)、8.03(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.81-7.72(m, 1H)、7.71-7.64(m, 1H)、7.32(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.55(s, 3H)、3.52-3.43(m, 2H)、3.41-3.35(m, 2H)、3.12(s, 2H)、2.62(s, 3H)、1.87-1.70(m, 4H).
実施例158. N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.70(s, 1H)、8.71(s, 1H)、8.18(dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.03(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.82-7.73(m, 1H)、7.71-7.64(m, 1H)、7.32(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.91(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.76(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.54-3.42(m, 2H)、3.41-3.35(m, 2H)、3.12(s, 2H)、2.62(s, 3H)、1.90-1.69(m, 4H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例159. 5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=374(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.71(s, 1H)、8.18(dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H)、8.03(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.76(ddd, J=8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H)、7.70-7.63(m, 1H)、7.32(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.91(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.55-3.38(m, 4H)、3.13(s, 2H)、2.63(s, 3H)、1.88-1.65(m, 4H).
実施例160. N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=402(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.71(s, 1H)、8.18(dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.03(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.76(ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.67(ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.32(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J=8.0 Hz, 1H)、6.55(t, J=5.4 Hz, 1H)、3.55-3.36(m, 4H)、3.12(s, 2H)、3.10-3.02(m, 2H)、2.63(s, 3H)、1.87-1.66(m, 4H)、1.02(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例161. 5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
tert-ブチル 5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び3-ブロモ-4-メチル-キノリンを使用して合成した。
解析:LCMS m/z =431(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.71(s, 1H)、8.18(dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H)、8.03(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.76(ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.71-7.64(m, J=8.3, 6.5, 1.4 Hz, 1H)、7.32(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.62-3.50(m, 2H)、3.48-3.36(m, 2H)、3.13(s, 2H)、2.62(s, 3H)、1.91-1.68(m, 4H)、1.43(s, 9H).
ステップ 2.
5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び2N HCLを含むジオキサン溶液を使用して合成した。
解析:LCMS m/z=331(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.24(br s, 1H)、9.06(s, 1H)、8.45(d, J=8.3 Hz, 1H)、8.35(d, J=8.3 Hz, 1H)、8.13-8.03(m, 1H)、7.97-7.88(m, 1H)、7.44(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.32(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.22(s, 6H)、2.81(s, 3H)、2.14-2.02(m, 4H).
ステップ 3.
5-(4-メチル-3-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを、o-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン及び5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを使用して合成した。LCMS m/z=474(M+1).
ステップ 4.
5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸を、5-(4-メチル-3-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド及びTFAを使用して合成した。
解析:LCMS m/z=390(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.13(s, 1H)、8.71(s, 1H)、8.18(dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H)、8.03(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 2H)、7.76(ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H)、7.71-7.63(m, 1H)、7.31(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.19(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.91(d, J=8.0 Hz, 1H)、3.53-3.38(m, 4H)、3.13(s, 2H)、2.62(s, 3H)、1.87-1.69(m, 4H).
実施例162. 5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=390(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.94(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.59-7.52(m, 2H)、7.47(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.91(s, 3H)、3.56-3.37(m, 4H)、3.12(s, 2H)、1.86-1.64(m, 4H).
実施例163. N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.94(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.57(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H)、7.38(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H)、6.88(d, J=8.0Hz, 1H)、6.55(t, J=5.3Hz, 1H)、3.91(s, 3H)、3.55-3.39(m, 4H)、3.12(s, 2H)、3.11-3.03(m, 2H)、1.86-1.67(m, 4H)、1.02(t, J=7.2Hz, 3H).
実施例164. 5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び4 M HClを含むジオキサン溶液を使用して合成した。
解析:LCMS m/z=320(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.94(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.57(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.55-7.52(m, 1H)、7.47(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.38(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.91(s, 3H)、3.57-3.39(m, 4H)、3.12(s, 2H)、1.86-1.67(m, 4H).
ステップ 2.
5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを、5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びトリメチルシリルイソシアネートを使用して合成した。
解析:LCMS m/z=363(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.27(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.16(d, J=8.8 Hz, 2H)、6.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、6.01(s, 2H)、3.53-3.37(m, 4H)、3.10(s, 2H)、2.65(s, 3H)、1.83-1.67(m, 4H).
実施例165. N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=391(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.27(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.15(d, J=9.0 Hz, 2H)、6.86(d, J=8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、6.55(t, J=5.4 Hz, 1H)、3.54-3.35(m, 4H)、3.10(s, 2H)、3.09-3.02(m, 2H)、2.65(s, 3H)、1.86-1.62(m, 4H)、1.02(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例166. N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=420(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.79(s, 1H)、8.94(dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.57(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.38(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.91(s, 3H)、3.55(s, 3H)、3.52-3.42(m, 2H)、3.41-3.34(m, 2H)、3.12(s, 2H)、1.88-1.66(m, 4H).
実施例167. N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=434(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.70(s, 1H)、8.94(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.57(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.38(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.91(s, 3H)、3.76(q, J=6.9 Hz, 2H)、3.53-3.42(m, 2H)、3.40-3.33(m, 2H)、3.12(s, 2H)、1.86-1.69(m, 4H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例168. 5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=490(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.73(s, 1H)、8.94(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.57(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.76(t, J=3.1 Hz, 1H)、4.02-3.95(m, 1H)、3.91(s, 3H)、3.53-3.44(m, 3H)、3.43-3.34(m, 2H)、3.12(s, 2H)、1.89-1.43(m, 10H).
実施例169. N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
LCMS m/z=407(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.70(s, 1H)、8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.27(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.21-7.12(m, 2H)、6.86(d, J=8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、3.76(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.53-3.42(m, 2H)、3.37(dt, J=8.9, 4.3 Hz, 2H)、3.10(s, 2H)、2.65(s, 3H)、1.86-1.68(m, 4H)、1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例170. N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=393(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.79(s, 1H)、8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=9.0 Hz, 1H)、7.27(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.20-7.11(m, 2H)、6.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、3.55(s, 3H)、3.51-3.42(m, 2H)、3.40-3.34(m, 2H)、3.10(s, 2H)、2.65(s, 3H)、1.87-1.69(m, 4H).
実施例171. 5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=463(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73(s, 1H)、8.05(d, J=2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.28(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.21-7.11(m, 2H)、6.87(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J=2.3 Hz, 1H)、4.76(t, J=3.0 Hz, 1H)、4.02-3.93(m, 1H)、3.56-3.43(m, 3H)、3.43-3.34(m, 2H)、3.10(s, 2H)、2.65(s, 3H)、1.89-1.44(m, 10H).
実施例172. 6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析: LCMS m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:10.83(s, 1H)、7.92(d, J=9.5 Hz, 1H)、7.53(d, J=8.0 Hz, 1H)、7.13-7.01(m, 3H)、6.87(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.51(d, J=9.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.15(br t, J=10.8 Hz, 2H)、2.79(br t, J=6.5 Hz, 2H)、2.32(s, 3H)、1.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.69(br d, J=13.8 Hz, 2H)、1.60-1.47(m, 2H).
実施例173. 5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13(s, 1H)、8.94(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.03(br s, 1H)、7.75(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.57(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.56-7.52(m, 1H)、7.47(d, J=1.5 Hz, 1H)、7.38(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)、6.88(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.91(s, 3H)、3.54-3.35(m, 4H)、3.12(s, 2H)、1.84-1.70(m, 4H).
実施例174. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.80 g, 1.9 mmol)、7-ブロモ-8-メトキシ-キノリン(0.45 g, 1.9 mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.024 g, 0.11 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.10 g, 0.38 mmol)を含む1,4-ジオキサン(30 mL)、DMF(50 mL)溶液に、Na2CO3水溶液(0.5 M)(6.0 mL, 3.0 mmol)を添加した。この混合物を、真空脱気し、その後、85℃にて一晩加熱した。この混合物をEtOAc(200 mL)及び水(100 mL)で希釈し、抽出した。水性抽出物を、EtOAc(50 mL)で洗浄し、まとめた有機物を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、シリカゲル充填カートリッジ(5 g)にかけ、シリカゲル(80 g, 0-40% EtOAc:ヘキサン)で精製して、tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.38 g, 0.82 mmol, 43%収率)を得た。LCMS m/z=463.
ステップ 2. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]
tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.38 g, 0.82 mmol)及びTFA(0.5 mL, 7 mmol)の混合物を含むDCM(10 mL)を室温で24時間撹拌し、その後DCM(20mL)とNaOH(1M, 24 mL)で希釈した。相を分離し、水相をさらにDCM(2×20 mL)で抽出した。まとめた有機物を、相分離器を通してろ過し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、白色の泡状物質を得た。少量(50mg)を、分取HPLCによって精製し、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]TFA塩(20 mg)を得た。
解析:LCMS m/z=363;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.02(dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1H)、8.71(br s, 2H)、8.57(d, J=7.5 Hz, 1H)、7.87(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.71-7.64(m, 2H)、7.54(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.43(d, J=2.0 Hz, 1H)、7.03(d, J=8.5 Hz, 1H)、5.00(s, 2H)、3.88(s, 3H)、3.29-3.16(m, 4H)、2.19-2.06(m, 4H).
残りは、さらなる精製を行うことなく、次のステップで使用した。
ステップ 3. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン](0.198 g, 0.546 mmol)、トリメチルシリルイソシアネート(0.30 mL, 1.9 mmol)、DIPEA(0.50 mL, 2.9 mmol)、及びDCM(10.0 mL)の混合物を一晩撹拌した。この溶液を濃縮して、得られた物質をDCMで希釈し、5gのプレロード・シリカゲルの上に乗せた。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(24g, 0-10% EtOAc:ヘキサン)で精製して、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.183 g, 0.451 mmol, 83%)を、オフホワイトの固体として得た。
解析: LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.77(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.61-7.47(m, 3H)、7.36(d, J=2.3 Hz, 1H)、6.97(d, J=8.5 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.95(s, 2H)、3.94(s, 3H)、3.52-3.37(m, 4H)、1.91-1.77(m, 3H)、1.88-1.77(m, 1H).
実施例175. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.90 g, 2.1 mmol)、7-ブロモ-8-メトキシ-キノリン(0.50 g, 2.1 mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.024 g, 0.11 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.11 g, 0.42 mmol)、1,4-ジオキサン(30 mL)、及びDMF(50 mL)の溶液に、Na2CO3水溶液(0.5 M)(8.0 mL, 4.0 mmol)を添加した。この混合物を真空脱気し、その後85℃にて一晩加熱した。混合物を、水(120 mL)で処理し、室温まで冷やし、EtOAc(3×70 mL)で抽出した。有機抽出物を、水:かん水(9:1, 100 mL)の混合物で、次にかん水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を真空下で一晩乾燥し、その後残渣をDCM中に溶解し、シリカゲル充填カートリッジ(25 g)にかけ、シリカゲル(40 g, 0-40% 酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た。
解析:LCMS m/z 461(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.94(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.75(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.58(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.56-7.52(m, 1H)、7.42-7.36(m, 2H)、6.90(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.93(s, 3H)、3.78-3.68(m, 2H)、3.29-3.11(m, 2H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.79-1.70(m, 2H)、1.62-1.52(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートをHCl(2M、1,4-ジオキサン中)(6.0 mL, 12 mmol)中に溶解し、5分後に沈殿物が形成された。反応物を、エタノール(6.0 mL)で希釈し、室温で一晩撹拌し、その後真空中で濃縮して、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを得た。
解析:LCMS 361(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.16-9.02(m, 2H)、9.00-8.89(m, 1H)、8.87-8.77(m, 1H)、7.98(br d, J=8.8 Hz, 1H)、7.88-7.72(m, 2H)、7.52-7.48(m, 2H)、7.01(d, J=8.3 Hz, 1H)、3.80(s, 3H)、3.27-3.19(m, 2H)、3.18-3.07(m, 2H)、2.87(br t, J=6.7 Hz, 2H)、2.00-1.86(m, 6H).
ステップ 3. 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.101 g, 0.233 mmol)を含むTHF(2.0 mL)懸濁液を、DIPEA(0.11 g, 0.15 mL, 0.86 mmol)で処理した。2分間撹拌した後、白色の沈殿物が形成された。ACN(1.0 mL)を添加し、続いてDMF(2.0 mL)を添加して、均質な溶液を得た。その後、トリメチルシリルイソシアネート(0.085 g, 0.10 mL, 0.63 mmol)を前記混合物に添加した。90分後、前記混合物に水(11 mL)を添加し、室温で、次に4℃にて一晩寝かせた。微細析出物を、Hirsch漏斗で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、粗生成物を得た。この固体を、DMSO中に溶解し、分取HPLC(5-50% ACN:0.1% TFA水溶液)で精製して、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.064 g, 0.16 mmol, 68%)を得た。純粋画分(遊離塩基化)を、Na2CO3水溶液(10 mL)で処理し、その後DCM(2×30 mL)で抽出し、乾燥し、濃縮し、エタノールから再濃縮し、さらに乾燥した。
解析:LCMS 404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.94(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.75(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.58(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.56-7.52(m, 1H)、7.41-7.35(m, 2H)、6.90(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.93(s, 3H)、3.74-3.65(m, 2H)、3.22-3.12(m, 2H)、2.83(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.75-1.66(m, 2H)、1.60-1.51(m, 2H).
実施例176. エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析:LCMS 435(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.94(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.39(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.77(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.58(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.55(dd, J=8.3, 4.0 Hz, 1H)、7.48(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.37(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J=8.3 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、4.06(q, J=7.0 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、3.59-3.43(m, 4H)、1.93-1.82(m, 4H)、1.20(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例177. 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.638 g, 2.76 mmol)、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.213 g, 2.83 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.333 g, 0.288 mmol)、Na2CO3(1 M)(9 mL, 9 mmol)及び1,4-ジオキサン(18 g, 16 mL)を併せて、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて17時間加熱した。反応物をセライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、1 MのNa2CO3水溶液、水及びかん水で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCAシリカゲルクロマトグラフィー(50-100% EtOAc /ヘプタン)で精製して、白色の固体(701 mg, 53%)を得た。
LCMS m/z=454(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.08(s, 1H)、7.76(d, 1H, J=1.2 Hz)、7.69(d, 1H, J=9.2 Hz)、7.34(d, 1H, J=9.2 Hz)、7.26(m, 2H)、6.91(m, 1H)、3.73(m, 2H)、3.19(m, 2H)、2.82 - 2.79(m, 2H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.74 - 1.71(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2. 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
tert-ブチル 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.701 g, 1.54 mmol)を含むEtOAc(9.2 mL)溶液に、4M HClを含むジオキサン(4.4 mL)溶液を添加した。反応物を室温で17時間撹拌し、得られた沈殿物をろ過により収集して、高真空下で40℃にて乾燥し、オフホワイトの固体を得た(574 mg, 83%)。
解析:mp=310℃;LCMS m/z=354(M+1 H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.06(br s, 1H)、8.93(br s, 1H)、8.45(s, 1H)、8.25(s, 1H)、7.97(d, 1H, J=9.0 Hz)、7.82(d, 1H, J=9.6 Hz)、7.32(m, 2H)、7.01(d, 1H, J=9.0 Hz)、3.23(m, 2H)、3.17 - 3.06(m, 2H)、2.86 - 2.83(m, 2H)、1.97 - 1.84(m, 6H).
ステップ 3. 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.088 g, 0.2062 mmol)及びDIPEA(0.0906 g, 0.12 mL, 0.687 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、1-イソシアナト-2-メチル-プロパン(0.028 g, 0.2825 mmol)を添加した。反応物を室温にて20時間撹拌し、その後1 N Na2CO3及びかん水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をエーテルで粉砕し、ろ過し、高真空下で40℃にて乾燥して、オフホワイトの固体(52 mg, 55%)を得た。
解析:m p 100℃;LCMS m/z=354(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.08(s, 1H)、7.75(d, 1H, J=1.2 Hz)、7.69(d, 1H, J=9.1 Hz)、7.35(d, 1H, J=9.2 Hz)、7.28 -7.25(m, 2H)、6.91(m, 1H)、6.53(m, 1H)、3.73 - 3.69(m, 2H)、3.19 - 3.13(m, 2H)、2.86 - 2.79(m, 4H)、1.85 - 1.82(m, 2H)、1.73 - 1.67(m, 3H)、1.58 - 1.51(m, 2H)、0.83(d, 6H, J=6.7 Hz).
実施例178. N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp 198℃;LCMS m/z=444(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.33(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.97 -7.94(m, 1H)、7.68(m, 1H)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.4 Hz)、6.53(m, 1H)、3.73 - 3.70(m, 2H)、3.18 - 3.12(m, 2H)、2.89 - 2.83(m, 7H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.68(m, 3H)、1.58 - 1.51(m, 2H)、0.83(d, 6H, J=6.7 Hz).
実施例179. 6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp 90℃;LCMS:m/z=455(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.49(s, 1H)、8.08(s, 1H)、7.75(d, 1H, J=1.2 Hz)、7.69(d, 1H, J=9.1 Hz)、7.35(d, 1H, J=9.2 Hz)、7.26(m, 2H)、6.91(m, 1H)、3.90 - 3.84(m, 1H)、3.67 - 3.63(m, 2H)、3.17 - 3.12(m, 2H)、2.82 - 2.79(m, 2H)、1.85 - 1.82(m, 2H)、1.72 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.12(d, 6H, J=6.1 Hz).
実施例180. N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp 130℃;LCMS m/z=446(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.49(s, 1H)、8.33(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.8 Hz)、7.95(m, 1H)、7.68(m, 1H)、7.63 - 7.58(m, 2H)、6.95(d, 1H, J=8.4 Hz)、3.90 - 3.84(m, 1H)、3.67 - 3.63(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、2.90 - 3.11(m, 2H)、2.90 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.12(d, 6H, J=6.2 Hz).
実施例181. N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:100℃;LC-MS:m/z=345(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.18(d, 1H, J=8.1 Hz)、8.03(d, 1H, J=7.8 Hz)、7.78 - 7.74(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 1H)、7.21 - 7.17(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.2 Hz)、3.78 - 3.73(m, 2H)、3.67 - 3.63(m, 2H)、3.18 - 3.13(m, 2H)、2.84 - 2.81(m, 2H)、2.63(s, 3H)、1.87 - 1.84(m, 2H)、1.74 - 1.71(m, 2H)、1.61 - 1.54(m, 2H)、1.15 - 1.11(m, 3H)
実施例182. N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp 90℃;LCMS:m/z=448(M+1);1H NMR(400 MHz, MeOD) δ:8.25(m, 1H)、8.24(s, 1H)、8.05(d, 1H, J=1.6 Hz)、7.93 - 7.90(m, 1H)、7.68(d, 1H, J=5.9 Hz)、7.62(m, 1H)、7.49(m, 1H)、6.98(d, 1H, J=8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、3.99 - 3.93(m, 1H)、3.54 - 3.51(m, 4H)、2.93(s, 3H)、1.95 - 1.92(m, 4H)、1.21(d, 6H, J=6.2 Hz).
実施例183. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp 208℃;LCMS:m/z=388(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.33(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(d, 1H, J=5.8 Hz)、7.62 - 7.59(m, 2H)、6.95(d, 1H, J=8.4 Hz)、5.96(s, 2H)、3.71 - 3.68(m, 2H)、3.17 - 3.12(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.71 - 1.68(m, 2H)、1.59 - 1.52(m, 2H).
実施例184. N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析: mp 240℃;LCMS:m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.73(s, 1H)、8.33(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.6 Hz)、7.97 - 7.95(m, 1H)、7.68(d, 1H, J=5.7 Hz)、7.62 - 7.59(m, 2H)、6.95(d, 1H, J=8.4 Hz)、3.65 - 3.62(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.70(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H).
実施例185. N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:100℃;LCMS:m/z=432(M+1):1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.64(s, 1H)、8.33(d, 1H, J=4.9 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.95(m, 1H)、7.68(d, 1H, J=5.8 Hz)、7.63 - 7.58(m, 2H)、6.95(d, 1H, J=8.4 Hz)、3.77 - 3.72(m, 2H)、3.66 - 3.62(m, 2H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.14 - 1.11(m, 3H).
実施例186. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS:m/z=446(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63(s, 1H)、8.33(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(d, 1H, J=5.8 Hz)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.95(d, 1H, J=8.4 Hz)、3.68 - 3.62(m, 4H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.87 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.51(m, 4H)、0.92 - 0.88(m, 3H).
実施例187. N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp 181℃;LCMS m/z=416(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.33(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.6 Hz)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(d, 1H, J=5.8 Hz)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.4 Hz)、6.49(m, 1H)、3.71 - 3.68(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、3.09 - 3.02(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.71 - 1.68(m, 2H)、1.58 - 1.51(m, 2H)、1.03 - 1.00(m, 3H).
実施例188. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp 178℃;LCMS m/z=430(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.33(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.5 Hz)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(d, 1H, J=5.8 Hz)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.4 Hz)、6.50(m, 1H)、3.70(m, 2H)、3.17 - 3.12(m, 2H)、3.01 - 2.96(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.85(m, 2H)、1.71 - 1.68(m, 2H)、1.58 - 1.51(m, 2H)、1.46 - 1.37(m, 2H)、0.85 - 0.81(m, 3H).
実施例189. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:mp 230℃;LCMS:m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.06(s, 1H)、8.33(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.23(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.15(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.97 - 7.94(m, 2H)、7.68(d, 1H, J=5.8 Hz)、7.63 - 7.58(m, 2H)、6.95(d, 1H, J=8.4 Hz)、3.67 - 3.64(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、2.89 - 2.84(m, 5H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.72 - 1.69(m, 2H)、1.59 - 1.52(m, 2H).
実施例190. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び3-ブロモ-4-メチルキノリンを使用して、実施例1を調製するために使用した手順と類似した方法で、合成した。
解析:mp 190℃;LCMS m/z=345(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.97(m, 2H)、8.83(m, 1H)、8.38(d, 1H, J=8.4 Hz)、8.22(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.98(m, 1H)、7.87(m, 1H)、7.31 - 7.28(m, 2H)、7.03(d, 1H, J=8.3 Hz)、3.26 - 3.23(m, 2H)、3.18 - 3.12(m, 2H)、2.88 - 2.85(m, 2H)、2.77(s, 3H)、1.94 - 1.84(m, 6H).
ステップ 2.
6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び(トリメチルシリル)イソシアネートを使用して、実施例183を調製した手順によって合成した(40%)。
解析:mp 182℃;LCMS:m/z=388(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.72(s, 1H)、8.19(d, 1H, J=8.2 Hz)、8.03(d, 1H, J=8.2 Hz)、7.78 -7.74(m, 1H)、7.69 -7.65(m, 1H)、7.21 - 7.18(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.2 Hz)、5.97(s, 2H)、3.72 - 3.68(m, 2H)、3.19 - 3.14(m, 2H)、2.85 - 2.81(m, 2H)、2.63(s, 3H)、1.87 - 1.84(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.54(m, 2H).
実施例191. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:LCMS m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, MeOD) δ:8.65(s, 1H)、8.19(m, 1H)、8.03(m, 1H)、7.78 - 7.74(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 1H)、7.15(m, 2H)、6.96(m, 1H)、5.49(s, 1H)、3.81 - 3.78(m, 2H)、3.33 - 3.26(m, 2H)、2.91 - 2.88(m, 2H)、2.68(s, 3H)、1.90 - 1.84(m, 4H)、1.69 - 1.61(m, 2H).
実施例192. N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン(0.506 g, 2.2785 mmol)、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.981 g, 2.43 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.263 g, 0.228 mmol)、Na2CO3の水溶液(1 M)(7 mL)及び1,4-ジオキサン(14 g, 12 mL, 160 mmol)をフラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて18時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で、その後かん水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(50%-100% EtOAc / ヘプタン)によって精製し、オフホワイトの固体を得た(966 mg, 96%)。
LCMS m/z=419(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.34(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.25(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.17(d, 1H, J=1.8 Hz)、7.96(m, 1H)、7.72 - 7.68(m, 2H)、7.54(m, 1H)、7.02(d, 1H, J=8.5 Hz)、4.98(s, 2H)、4.09 - 4.02(m, 2H)、3.57 - 3.41(m, 4H)、2.89(s, 3H)、1.89 - 1.83(m, 4H)、1.22 - 1.17(m, 3H).
ステップ 2. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]
エチル 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.966 g, 2.31 mmol)、NaOH水溶液(6 M)(4.2 mL, 25 mmol)及びエタノール(12 mL)を併せ、90℃にて23時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮し、その後水で希釈し、EtOAc中に抽出した。有機層をかん水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、高真空で乾燥して、オレンジ色の固体を得た。
mp:168℃;LCMS:m/z=347(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.34(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.24(d, 1H, J=1.7 Hz)、8.16(m, 1H)、7.97 - 7.94(m, 1H)、7.68(m, 2H)、7.68(m, 2H)、7.60(m, 1H)、6.99(d, 1H, J=8.5 Hz)、4.94(s, 2H)、2.89(s, 3H)、2.76(m, 4H)、1.78(m, 4H).
ステップ 3. N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例179を調製するために使用した手順を使用して合成し、その収率は42%であった。
解析:mp 193℃;LCMS:m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.18(d, 1H, J=8.0 Hz)、8.03(d, 1H, J=8.1 Hz)、7.78 - 7.74(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 1H)、7.19(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.1 Hz)、3.65(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.18 - 3.13(m, 2H)、2.84 - 2.81(m, 2H)、2.63(s, 3H)、1.87 - 1.84(m, 2H)、1.75 - 1.71(m, 2H)、1.61 - 1.55(m, 2H).
実施例193. N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:91℃;LCMS:m/z=446(M+1);1H NMR(400 MHz, MeOD) δ:8.64(s, 1H)、8.17(d, 1H, J=8.2 Hz)、8.02(d, 1H, J=8.2 Hz)、7.77 - 7.73(m, 1H)、7.68 - 7.64(m, 1H)、7.12(m, 2H)、6.95(m, 1H)、4.01 - 3.93(m, 1H)、3.81 - 3.78(m, 2H)、3.32 - 3.26(m, 2H)、2.89 - 2.85(m, 2H)、2.65(s, 3H)、1.89 - 1.83(m, 4H)、1.67 - 1.60(m, 2H)、1.22(d, 6H, J=6.2 Hz).
実施例194. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:218℃;LCMS:m/z=390(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.34(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.25(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.17(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.98 - 7.95(m, 1H)、7.71 - 7.68(m, 2H)、7.63(m, 1H)、7.01(d, 1H, J=8.5 Hz)、6.04(s, 2H)、4.97(s, 2H)、3.44 - 3.39(m, 4H)、2.89(s, 3H)、1.81(m, 4H).
実施例195. N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:219℃;LCMS:m/z=420(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.81(s, 1H)、8.34(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.25(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.17(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.96(m, 1H)、7.71 - 7.68(m, 2H)、7.62(d, 1H, J=2.2 Hz)、7.01(d, 1H, J=8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、3.54(s, 3H)、3.43 - 3.37(m, 4H)、2.89(s, 3H)、1.86 - 1.82(m, 4H).
実施例196. N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:179℃;LCMS:m/z=434(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ, 9.72(s, 1H)、8.34(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.25(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.17(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.96(m, 1H)、7.71 - 7.68(m, 2H)、7.63(m, 1H)、7.01(d, 1H, J=8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、3.78-3.72(m, 2H)、3.39(m, 4H)、2.89(s, 3H)、1.84-1.81(m, 4H)、1.14-1.11(m, 3H).
実施例197. N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:178℃;LCMS:m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ, 9.72(s, 1H)、8.34(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.25(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.17(m, 1H)、7.96(m, 1H)、7.71 - 7.68(m, 2H)、7.63(m, 1H)、7.01(d, 1H, J=8.6 Hz)、6.59 - 6.56(m, 1H)、4.97(s, 2H)、3.43 - 3.40(m, 4H)、3.09 - 3.02(m, 2H)、2.89(s, 3H)、1.81(m, 4H)、1.03 - 1.00(m, 3H).
実施例198. エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析:mp:92℃;LCMS:m/z=439(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.20(s, 1H)、8.24 - 8.19(m, 2H)、8.01(m, 2H)、7.71 - 7.68(m, 1H)、7.62(m, 1H)、7.03(d, 1H, J=8.5 Hz)、4.98(s, 2H)、4.09 - 4.03(m, 2H)、3.57 - 3.44(m, 4H)、1.92 - 1.82(m, 4H)、1.21 - 1.18(m, 3H).
実施例199. 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:mp:193℃;LCMS:m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, MeOD) δ:8.25 - 8.22(m, 2H)、8.04(s, 1H)、7.92 - 7.89(m, 1H)、7.66(d, 1H, J=5.9 Hz)、7.62 - 7.60(m, 1H)、7.48(m, 1H)、6.97(d, 1H, J=8.5 Hz)、5.49(s, 1H)、4.97(s, 2H)、3.54 - 3.51(m, 4H)、2.92(s, 3H)、1.94 - 1.91(m, 4H).
実施例200. エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析:LCMS:m/z=419(M +1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.21(s, 1H)、8.11(d, 1H, J=8.5 Hz)、8.06(s, 1H)、7.87(m, 1H)、7.68 - 7.65(m, 2H)、7.60(m, 1H)、7.00(d, 1H, J=8.5 Hz)、4.97(s, 2H)、4.09 - 4.02(m, 2H)、3.55 - 3.45(m, 4H)、2.61(s, 3H)、1.87 - 1.83(m, 4H)、1.22 - 1.18(m, 3H).
実施例201. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.303 g, 0.724 mmol)、NaOH水溶液(6 M)(1.3 mL, 7.9 mmol)及びエタノール(3.8 mL)を併せ、85℃にて2日間加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮した。残渣を水及びEtOAcで希釈した。形成された固体を収集し、高真空下で40℃にて一晩乾燥し、黄色の固体を得た(221 mg, 88%)。
ステップ 2. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例183を調製した手順を使用して合成し、その収率は40%であった。
解析:mp:210℃;LCMS:m/z=390(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.21(s, 1H)、8.11(d, 1H, J=8.7 Hz)、8.06(s, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 2H)、7.59(d, 1H, J=2.2 Hz)、7.00(d, 1H, J=8.5 Hz)、6.04(s, 2H)、4.97(s, 2H)、3.44 - 3.40(m, 4H)、2.61(s, 3H)、1.81(m, 4H).
実施例202. N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:187℃;LCMS:m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.21(s, 1H)、8.21(d, 1H, J=8.6 Hz)、8.07(s, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.68 - 7.65(m, 2H)、7.59(d, 1H, J=2.1 Hz)、7.00(d, 1H, J=8.5 Hz)、6.60 - 6.57(m, 1H)、4.97(s, 2H)、3.42(m, 4H)、3.09 - 3.02(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.81(m, 4H)、1.03 - 1.00(m, 3H).
実施例203. N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:181℃;LCMS:m/z=434(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.72(s, 1H)、9.21(s, 1H)、8.12(d, 1H, J=8.6 Hz)、8.06(m, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.69 - 7.65(m, 2H)、7.60(m, 1H)、7.01(d, 1H, J=8.5 Hz)、4.96(s, 2H)、3.78 - 3.72(m, 2H)、3.40 - 3.36(m, 4H)、2.61(s, 3H)、1.84 - 1.81(m, 4H)、1.14 - 1.11(m, 3H).
実施例204. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
解析:mp:104℃;LCMS:m/z=406(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD) δ:9.11(s, 1H)、8.08(d, 1H, J=8.6 Hz)、8.00(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.68(s, 1H)、7.64 - 7.61(m, 1H)、7.50(d, 1H, J=2.1 Hz)、6.99(d, 1H, J=8.6 Hz)、4.99(s, 2H)、3.54 - 3.51(m, 4H)、2.67(s, 3H)、1.95 - 1.92(m, 4H).
実施例205. N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
実施例206. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモ-3-クロロイソキノリン(2.015 g, 8.309 mmol)、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.971 g, 9.248 mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.031 g, 0.892 mmol)、Na2CO3水溶液(1 M)(30 mL, 30 mmol)及び1,4-ジオキサン(56 g, 50 mL, 630 mmol)を併せ、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて4日間加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、その後かん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー( 30% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、黄色の固体を得た(3.23 g, 79%)。
解析:LCMS:m/z=465(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.18(s, 1H)、8.22 - 8.18(m, 2H)、8.02 - 7.99(m, 2H)、7.62 - 7.58(m, 2H)、6.96(d, 1H, J=8.4 Hz)、3.74 - 3.71(m, 2H)、3.22 - 3.18(m, 2H)、2.87-2.84(m, 2H)、1.88-1.84(m, 2H)、1.75-1.71(m, 2H)、1.61-1.53(m, 2H)、1.41(s, 9H).
ステップ 2.
tert-ブチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.225 g, 6.935 mmol)、メチルボロン酸(2.12 g, 35.4 mmol)、ビス(di-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(1.005 g, 1.348 mmol)、炭酸セシウム(12.178 g, 37.4 mmol)、水(9 g, 9 mL, 500 mmol)及び1,4-ジオキサン(400 g, 300 mL, 4000 mmol)を併せ、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて19時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、次にかん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10-60% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、1.38 g(42%)を得た。
LCMS:m/z=445(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J=8.7 Hz)、8.04(s, 1H)、7.87(m, 1H)、7.65(s, 1H)、7.59 - 7.56(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.4 Hz)、3.74 - 3.71(m, 2H)、3.23 - 3.18(m, 2H)、2.87 - 2.83(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.87 - 1.84(m, 2H)、1.75 - 1.71(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.41(s, 9H).
ステップ 3. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
tert-ブチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.38 g, 3.10 mmol)及びEtOAc(18 mL)をフラスコ中で併せた。HCl(4 M)を含むジオキサン(9 mL, 36 mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物をろ過し、単離した固体をエーテルで粉砕し、その後高真空下で40℃にて乾燥し、黄色の固体を得た(1.132 g, 83%)。
解析:mp>300℃;LCMS:m/z=345(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.73(s, 1H)、9.12(m, 1H)、8.99(m, 1H)、8.46(d, 1H, J=8.8Hz)、8.40(s, 1H)、8.26-8.23(m, 1H)、8.19(s, 1H)、7.77-7.73(m, 2H)、7.06(d, 1H, J=8.4Hz)、3.22(m, 2H)、3.15-3.10(m, 2H)、2.91-2.88(m, 2H)、2.79(s, 3H)、1.99-1.85(m, 6H).
ステップ 4. 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例183を調製した手順を使用して合成し、その収率は56%であった。
解析:mp:193℃;LCMS:m/z=388(M +1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J=8.6 Hz)、8.05(s, 1H)、7.89 - 7.86(m, 1H)、7.65(s, 2H)、7.61 - 7.56(m, 2H, J=2.2 Hz)、6.94(d, 1H, J=8.4 Hz)、5.96(s, 2H)、3.71 - 3.67(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、2.87 - 2.84(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.71 - 1.67(m, 2H)、1.59 - 1.52(m, 2H).
実施例207. N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp 180℃;LCMS:m/z=432(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.64(s, 1H)、9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J=8.6 Hz)、8.04(s, 1H)、7.88 - 7.86(m, 1H)、7.65(s, 1H)、7.59 - 7.56(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.3 Hz)、3.77 - 3.72(m, 2H)、3.66 - 3.62(m, 2H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.86 - 2.83(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.14 - 1.11(m, 3H).
実施例208. N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:145℃;LCMS:m/z=416(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J=8.7 Hz)、8.04(s, 1H)、7.87(m, 1H)、7.65(s, 1H)、7.59 - 7.56(m, 2H)、6.93(d, 1H, J=8.3 Hz)、6.49(m, 1H)、3.71 - 3.68(m, 2H)、3.17 - 3.11(m, 2H)、3.09 - 3.02(m, 2H)、2.87 - 2.83(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.71 - 1.68(m, 2H)、1.57 - 1.52(m, 2H)、1.03 - 1.00(m, 3H).
実施例209. N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析: mp:139℃;LCMS:m/z=418(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.72(s, 1H)、9.19(s, 1H)、8.09(d, 1H, J=8.6 Hz)、8.04(s, 1H)、7.87(m, 1H)、7.65(s, 1H)、7.59 - 7.56(m, 2H)、6.94(d, 1H, J=8.3 Hz)、3.65 - 3.62(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.16 - 3.11(m, 2H)、2.86 - 2.83(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.73 - 1.70(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H).
実施例210. N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:76℃;LCMS:m/z=434(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.74(s, 1H)、8.93(m, 1H)、8.39 - 8.36(m, 1H)、7.75(d, 1H, J=8.6 Hz)、7.58(d, 1H, J=8.5 Hz)、7.56 - 7.53(m, 1H)、7.41 - 7.37(m, 2H)、6.90(d, 1H, J=8.3 Hz)、3.93(s, 3H)、3.66 - 3.62(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.18 - 3.11(m, 2H)、2.84 - 2.81(m, 2H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.74 - 1.71(m, 2H)、1.61 - 1.53(m, 2H).
実施例211. N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:mp:164℃;LCMS:m/z=448(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.65(s, 1H)、8.93(m, 1H)、8.39 - 8.36(m, 1H)、7.75(d, 1H, J=8.6 Hz)、7.58(d, 1H, J=8.5 Hz)、7.56 - 7.53(m, 1H)、7.41 - 7.37(m, 2H)、6.90(d, 1H, J=8.3 Hz)、3.93(s, 3H)、3.78 - 3.73(m, 2H)、3.66 - 3.63(m, 2H)、3.18 - 3.12(m, 2H)、2.84 - 2.80(m, 2H)、1.86 - 1.83(m, 2H)、1.74 - 1.70(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H)、1.14 - 1.11(m, 3H).
実施例212. 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.221 g, 3.081 mmol)、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(0.815 g, 3.027 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.337 g, 0.292 mmol)、Na2CO3水溶液(1 M)(8.6 mL, 9 mmol)及び1,4-ジオキサン(17 g, 15 mL, 190 mmol)を併せ、アルゴンでパージし、窒素下で100℃にて18時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、次にかん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10-35% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、白色の固体を得た(1.2 g, 81%)。
LCMS:m/z=459(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.98(m, 1H)、8.40 - 8.37(m, 1H)、7.88(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.74(d, 1H, J=3.2 Hz)、7.72 - 7.69(m, 1H)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.49(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.22(d, 1H, J=8.5 Hz)、3.77 - 3.74(m, 2H)、3.18(m, 2H)、2.93(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.97 - 1.94(m, 2H)、1.72 - 1.65(m, 2H)、1.41(s, 9H).
ステップ 2.
tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.101 g, 0.2202 mmol)を含むEtOAc(2.0 mL)に、HCl(4 M)を含むジオキサン(0.65 mL, 2.6 mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。沈殿物をろ過によって収集し、エーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥し、黄色の固体を得た(66 mg, 66%)。
mp:278℃;LCMS:m/z=360(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.04 - 9.02(m, 1H)、8.95(m, 1H)、8.77(m, 1H)、8.51(m, 1H)、7.95(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.78 - 7.74(m, 2H)、7.67 - 7.64(m, 1H)、7.54(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.29(d, 1H, J=8.4 Hz)、3.23 - 3.12(m, 4H)、3.01(s, 2H)、2.68(s, 3H)、2.20 - 2.18(m, 2H)、1.99 - 1.91(m, 2H).
ステップ 3. 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例183を調製した手順によって合成し、その収率は41%であった。
解析:mp:213℃;LCMS:m/z=402(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.98(m, 1H)、8.40 - 8.37(m, 1H)、7.88(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.74(d, 1H, J=2.3 Hz)、7.71 - 7.69(m, 1H)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.50(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.22(d, 1H, J=8.4 Hz)、6.00(s, 2H)、3.74 - 3.71(m, 2H)、3.19 - 3.13(m, 2H)、2.92(s, 2H)、2.67(s, 3H)、1.93 - 1.89(m, 2H)、1.70 - 1.63(m, 2H).
実施例213. 4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
NaBH4(0.047 g, 0.0497 mL, 1.24 mmol)を、tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.558 g, 1.217 mmol)を含むメタノール(12 mL)溶液に、氷-水浴上で添加した。反応物を、氷浴温度で4.5時間撹拌し、その時点で、NaBH4(35 mg)の追加のアリコートを添加した。反応物をさらに2時間撹拌し、1 NのNa2CO3水溶液を滴下しながら添加して、反応を止めた。反応物を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、その後分取HPLCによって精製し、結乾燥した。凍結乾燥物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、固体を得た。
LCMS:m/z=461(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ;8.97(m, 1H)、8.38 - 8.35(m, 1H)、7.86(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.56 - 7.53(m, 1H)、7.50 - 7.47(m, 2H)、7.24(m, 1H)、6.91(d, 1H, J=8.4 Hz)、5.47(d, 1H, J=6.0 Hz)、4.81 - 4.76(m, 1H)、3.74 - 3.71(m, 2H)、3.15(m, 2H)、2.70(s, 3H)、2.18 - 2.13(m, 1H)、1.86 - 1.55(m, 5H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2.
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.12 g, 0.2605 mmol)を含むEtOAc(4 mL)に、HCl(4 M)を含むジオキサン(0.8 mL, 3 mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、高真空下で40℃にて乾燥し、黄色の固体を得た(113 mg, 95%)。
mp>300℃;LCMS:m/z=361(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.02(m, 1H)、8.84(m, 1H)、8.74 - 8.70(m, 1H)、8.50(m, 1H)、7.94(m, 1H)、7.64(m, 1H)、7.53 - 7.51(m, 2H)、7.40 - 7.37(m, 1H)、7.07(d, 1H, J=8.4 Hz)、5.71 - 5.68(m, 1H)、3.29 - 3.14(m, 4H)、2.70(s, 3H)、2.65 - 2.59(m, 1H)、2.41 - 2.36(m, 1H)、2.26 - 2.22(m, 1H)、1.96(m, 4H).
ステップ 3. 4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、実施例183を調製した手順を使用して合成し、その収率は4%であった。
LC-MS:m/z=404(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.97(m, 1H)、8.36(m, 1H)、7.85(d, 1H, J=8.5 Hz)、7.56 - 7.53(m, 1H)、7.50 - 7.47(m, 2H)、7.24(m, 1H)、6.90(d, 1H, J=8.4 Hz)、5.96(s, 2H)、5.45(d, 1H, J=6.0 Hz)、5.79 - 4.76(m, 1H)、3.71 - 3.65(m, 3H)、3.28 - 3.19(m, 1H)、3.23 - 3.06(m, 1H)、2.70(s, 3H)、2.17 - 2.13(m, 1H)、1.84 - 1.78(m, 2H)、1.74 - 1.64(m, 2H)、1.59 - 1.56(m, 1H).
実施例214. 4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド TFA
LCMS:m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.03(m, 1H)、8.53 - 8.50(m, 1H)、7.94(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.67 - 7.64(m, 1H)、7.55(m, 1H)、7.48(m, 1H)、7.43 - 7.40(m, 1H)、7.05(d, 1H, J=8.5 Hz)、5.85 - 5.70(m, 1H)、3.76 - 3.63(m, 2H)、3.30 - 3.21(m, 1H)、3.12 - 3.06(m, 1H)、2.70(s, 3H)、2.37 - 2.29(m, 1H)、2.27 - 2.13(m, 1H)、1.95 - 1.91(m, 1H)、1.75 - 1.70(m, 2H)、1.67 - 1.60(m, 1H).
以下の実施例は、スピロ中間体1又は中間体3、適切なブロモピリジン、及び対応するR1カルボン酸又はカルボニルクロリドを使用して、本明細書に記載の手順によって合成した。
実施例215. 1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例216. シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例217. [6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例218. 1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例219. シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例220. [6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例221. 1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例222. シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例223. [6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例224. 1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例225. シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例226. 1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例227. シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例228. [6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例229. [6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン
実施例230. シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
実施例231. [6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
実施例232. 1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
実施例233. 7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.60-7.55(m, 1H)、7.44(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.14(d, J=8.8 Hz, 1H)、6.79(d, J=11.3 Hz, 1H)、5.98(s, 2H)、3.70(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.17(br t, J=10.8 Hz, 2H)、2.78(br t, J=6.5 Hz, 2H)、2.58(d, J=1.3 Hz, 3H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.75-1.66(m, 2H)、1.62-1.51(m, 2H);19F NMR(377 MHz, DMSO-d6) δ -116.74(s, 1F).
実施例234. 7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.36(d, J=5.8 Hz, 1H)、8.25(d, J=8.8 Hz, 1H)、8.05(s, 1H)、7.81(dt, J=8.7, 1.8 Hz, 1H)、7.70(d, J=5.8 Hz, 1H)、7.44(d, J=9.3 Hz, 1H)、6.83(d, J=12.0 Hz, 1H)、5.98(s, 2H)、3.69(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.22-3.09(m, 2H)、2.90(s, 3H)、2.81(br t, J=6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H);19F NMR(377 MHz, DMSO-d6) d -119.58(s, 1F).
実施例235. 6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析: LCMS m/z=363(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.55(m, 4H)、7.30-7.20(m, 3H)、6.91(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J=13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.83(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.84(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.60-1.48(m, 2H).
実施例236. 6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析: LCMS m/z=362(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35(d, J=1.3 Hz, 1H)、7.62-7.54(m, 2H)、7.47(d, J=8.0 Hz, 1H)、7.35(dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H)、7.04(ddd, J=8.0, 7.0、1.1 Hz, 1H)、6.96(td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H)、6.87(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.71(d, J=1.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J=13.6 Hz, 2H)、3.19-3.07(m, J=10.9, 10.9 Hz, 2H)、2.82(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J=6.7 Hz, 2H)、1.73-1.62(m, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例237. 8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
1-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(1.008 g, 4.326 mmol)、1-boc-4-ピペリドン(0.906 g, 4.5471 mmol)ピロリジン(0.3272 g, 0.384 mL, 4.60 mmol)及びメタノール(7.2 g, 9.1 mL, 220 mmol)を、窒素下で50℃にて17時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を、1M HCl、水、1M NaOH、及びかん水で洗浄した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をISCO順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~20%酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.372 g, 77%)を得た。
LCMS m/z=437(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.91(m, 1H)、7.64 - 7.63(m, 1H)、3.75 - 3.72(m, 2H)、3.07(m, 2H)、2.96(s, 2H)、1.93 - 1.90(m, 2H)、1.70 - 1.63(m, 2H)、1.40(s, 9H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.426 g, 3.442 mmol)及びエタノール(20 g, 25 mL, 430 mmol)をフラスコ中で併せ、氷浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.289 g, 0.3058 mL, 7.64 mmol)を添加し、反応物を3.5時間撹拌して、室温まで温めた。1 Nの炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させ、その後反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びかん水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.319 g, 87%)を得た。
LCMS m/z=439(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.38(m, 2H)、5.67(d, 1H, J=6.2 Hz)、4.74 - 4.68(m, 1H)、3.72 - 3.65(m, 2H),3.16 - 3.03(m, 2H)、2.18 - 2.13(m, 1H)、1.83 - 1.53(m, 5H)、1.40(s, 9H).
ステップ 3.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.319 g, 3.168 mmol)、トリエチルシラン(1.6 g, 2.1 mL, 13 mmol)及びジクロロメタン(13 g, 9.9 mL, 150 mmol)をフラスコ中で併せ、氷/水浴上で冷却した。TFA(3.7 g, 2.5 mL, 32 mmol)をゆっくり添加し、反応物を22時間撹拌して、室温まで温めた。反応物を濃縮し、その後TFA(2.5 mL)及びトリエチルシラン(2.1 mL)を添加した。反応物を50℃にて24時間加熱し、その後65℃にて26時間加熱した。反応物をその後室温まで冷やし、酢酸エチルで4回共沸蒸留した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いてかん水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~10%メタノールを含むDCMで溶出)、6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]:6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]の3:1混合物を得た。
ステップ 4.
6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]:6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン](635 mg) の3:1混合物、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.593 g, 0.8 mL, 4.59 mmol)及びDCM(11 mL)を、丸底フラスコ中で併せた。ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.497 g, 2.2772 mmol)を添加し、反応物を室温で2日間撹拌した。反応物を水とDCMで希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、まとめた有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~20% 酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの混合物を得た。
ステップ 5.
tert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル 6-ブロモ-8-フルオロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.53 g)の混合物、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.372 g, 1.46 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II):ジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.056 g, 0.0686 mmol)、酢酸カリウム(0.404 g, 4.12 mmol)及び1,4-ジオキサン(6.8 g, 6.0 mL, 77 mmol)を、丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、その後窒素下で90℃にて17時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後酢酸エチルですすぎながら、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~30% 酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの混合物を得た。
ステップ 6.
tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの混合物(0.489 g)を、エタノール(40 g, 50 mL, 860 mmol)、DMF及びメタノールの混合物中に溶解した。この溶液を、20℃・10 bar にて、Thales H-Cube水素化反応器を通過させた(CatCart 20% Pd(OH)2/C(20:80, 水酸化パラジウム:カーボンブラック)を使用)。反応溶液を、前記反応器を通して4時間循環させ、その後濃縮して、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを得た。
LCMS m/z=470(M+1); 1H NMR(400 MHz, Mエタノール-d4) δ 7.27(s, 1H)、7.21 - 7.18(d, 1H, J=11.2 Hz)、3.89 - 3.86(m, 2H)、3.24(m, 2H)、2.85 - 2.81(m, 2H)、1.89 - 1.85(m, 2H)、1.82 - 1.79(m, 2H)、1.64 - 1.56(m, 2H)、1.46(s, 9H)、1.32(s, 12H).
ステップ 7.
7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.174 g, 0.78350 mmol)、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.306 g, 0.6840 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.076 g, 0.0658 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(2 mL, 2 mmol)及び1,4-ジオキサン(4.1 g, 3.7 mL, 47 mmol)をフラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて23時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後DCMで洗浄しながらセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~35% 酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(231 mg, 69%)を得た。
LCMS m/z=463(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(m, 1H)、8.38 - 8.35(m, 1H)、7.85(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.47(d, 1H, J=8.5 Hz)、7.17 - 7.13(m, 1H)、7.02(m, 1H)、3.77 - 3.74(m, 2H)、3.26 - 3.18(m, 2H)、2.87 - 2.84(m, 2H)、2.69(s, 3H) 1.92 - 1.88(m, 2H)、1.79 - 1.76(m, 2H)、1.65 - 1.58(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 8.
Tert-ブチル 8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.231 g, 0.4994 mmol)及び酢酸エチル(3.0 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(1.5 mL, 6.0 mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、その後高真空下で40℃にて乾燥し、8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(184 mg, 80%)を得た。
LCMS m/z=363(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04(m, 1H)、8.91(m, 2H)、8.57(m, 1H)、7.95(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.71 - 7.68(m, 1H)、7.55(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.23 - 7.19(m, 1H)、7.07(s, 1H)、3.38 - 3.24(m, 2H)、3.09(m, 2H)、2.91 - 2.87(m, 2H)、2.71(s, 3H) 2.03 - 1.86(m, 6H).
ステップ 9.
8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.07 g, 0.1608 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0893 g, 0.118 mL, 0.677 mmol)、(トリメチルシリル)イソシアネート(0.026 g, 0.031 mL, 0.23 mmol)及びジクロロメタン(2 g, 2 mL, 30 mmol)をバイアル中で併せた。反応物を室温で21時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次に かん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。 残渣をエーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥し、表題の化合物を白色の固体として得た(20 mg, 31%)。
LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99(m, 1H)、8.38(m, 1H)、7.86(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.51 - 7.49(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.18 - 7.15(m, 1H)、7.04(s, 1H)、6.00(s, 2H)、3.76 - 3.72(m, 2H)、3.19 - 3.14(m, 2H)、2.89 - 2.86(m, 2H)、2.71(s, 3H)、1.93 - 1.90(m, 2H)、1.77 - 1.74(m, 2H)、1.65 - 1.59(m, 2H).
実施例238. 8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
LCMS m/z=436(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H)、8.99(m, 1H)、8.40 - 8.37(m, 1H)、7.86 - 7.88(d, 1H, J=8.5 Hz)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.49(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.19 - 7.15(m, 1H)、7.04(s, 1H)、3.70 - 3.67(m, 2H)、3.57(s, 3H)、3.20 - 3.12(m, 2H)、2.71(s, 3H)、1.94 - 1.90(m, 2H)、1.80 - 1.77(m, 2H)、1.67 - 1.59(m, 2H).
実施例239. 5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド
解析:LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, J=5.8 Hz, 1H)、8.26(d, J=8.8 Hz, 1H)、8.05(s, 1H)、7.81(d, J=8.8 Hz, 1H)、7.70(d, J=6.0 Hz, 1H)、7.43(t, J=8.8 Hz, 1H)、6.84(d, J=8.5 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.70(br d, J=13.6 Hz, 2H)、3.14(br t, J=10.8 Hz, 2H)、2.90(s, 3H)、2.78(br t, J=6.8 Hz, 2H)、1.87(t, J=6.8 Hz, 2H)、1.77-1.66(m, 2H)、1.63-1.50(m, 2H);19F NMR(377 MHz, DMSO-d6) δ -121.15(s, 1F).
実施例240. 5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=402(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.82(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.32(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.91(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.75(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.76-3.62(m, 2H)、3.24-3.08(m, 2H)、2.74-2.64(m, 2H)、2.45(s, 3H)、1.95-1.84(m, 5H)、1.69(br dd, J=13.4, 2.9 Hz, 2H)、1.62-1.48(m, 2H).
実施例241. 5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=402(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, J=5.8 Hz, 1H)、8.24(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.82(s, 1H)、7.69(br d, J=6.0 Hz, 1H)、7.61(dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H)、7.07(d, J=8.3 Hz, 1H)、6.78(d, J=8.3 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.68(br d, J=13.3 Hz, 2H)、3.14(br t, J=10.8 Hz, 2H)、2.92(s, 3H)、2.75-2.64(m, 2H)、2.13(s, 3H)、1.92-1.84(m, 2H)、1.68(br d, J=13.3 Hz, 1H)、1.60-1.47(m, 2H).
実施例242. 8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS:m/z=436(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76(s, 1H)、8.36(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.27 - 8.23(m, 2H)、8.00(m, 1H)、7.70(d, 1H, J=5.7 Hz)、7.63 - 7.60(m, 1H)、7.51(s, 1H)、3.69 - 3.66(m, 2H)、3.56(s, 3H)、3.16 - 3.10(m, 2H)、2.90(m, 5H)、1.93 - 1.90(m, 2H)、1.78 - 1.75(m, 2H)、1.66 - 1.59(m, 2H).
実施例243. 5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=406(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J=4.0、1.8 Hz, 1H)、8.38(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.61-7.54(m, 1H)、7.43(d, J=8.5 Hz, 1H)、7.14(t, J=8.7 Hz, 1H)、6.80(d, J=8.5 Hz, 1H)、5.98(s, 2H)、3.70(br d, J=13.1 Hz, 2H)、3.16(br t, J=10.8 Hz, 2H)、2.76(br t, J=6.4 Hz, 2H)、2.58(s, 3H)、1.93-1.82(m, 2H)、1.79-1.67(m, 2H)、1.66-1.49(m, 2H).
実施例244. 7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)エタノン(2.015 g, 8.796 mmol)、1-boc-4-ピペリドン(1.840 g, 9.235 mmol)、ピロリジン(0.6518 g, 0.765 mL, 9.16 mmol)及びメタノール(14 g, 18 mL, 450 mmol)を、窒素下で50℃にて17時間加熱し、その後室温まで冷やした。反応物を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を1M HCl、水、1M NaOH及びかん水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~40% 酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、黄色の固体として得た(3.18 g, 88%)。
LCMS m/z=433(M+23);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H)、7.15(m, 1H)、3.72(m, 2H)、3.14 - 3.10(m, 2H)、2.83(s, 2H)、2.35(s, 3H)、1.88 - 1.85(m, 2H)、1.65 - 1.58(m, 2H)、1.40(s, 9H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.18 g, 7.750 mmol)及びエタノール(44 g, 56 mL, 970 mmol)を丸底フラスコ中で併せ、氷浴上で30分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.655 g, 0.6931 mL, 17.3 mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌して、室温まで温めた。1 Nの炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって反応を停止させ、その後濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、オフホワイトの固体として得た(3.24 g, 96%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55(s, 1H)、6.83(s, 1H)、5.48(d, 1H, J=5.9 Hz)、4.70 - 4.65(m, 1H)、3.72 - 3.65(m, 2H)、3.20 - 3.06(m, 2H)、2.27(s, 3H)、2.12 - 2.07(m, 1H)、1.80 - 1.64(m, 4H)、1.42(s, 9H).
ステップ 3.
TFA(9.0 g, 6.1 mL, 79 mmol)を、丸底フラスコ中のtert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.243 g, 7.866 mmol)にゆっくりと添加した。トリエチルシラン(3.8 g, 5.3 mL, 33 mmol)を反応物に添加し、50℃にて4時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加した。反応物を発泡が終わるまで撹拌した。層を分離し、有機層をかん水で洗浄した。混合物をろ過して、沈殿物を収集し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を沈殿物と併せて、Isco順相クロマトグラフィーによって精製し(メタノール/DCMで溶出)、6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](1.623 g, 70%)を得た。
LCMS m/z=297(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54(br s, 1H)、7.33(s, 1H)、6.86(s, 1H)、3.23 - 3.20(m, 2H)、3.12 - 3.05(m, 2H)、2.76 - 2.72(m, 2H)、2.26(s, 3H)、1.90 - 1.73(m, 6H).
ステップ 4.
6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](1.623 g, 5.479 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.52 g, 2.05 mL, 11.8 mmol)及びDCM(29 mL)を丸底フラスコ中で併せた。ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.253 g, 5.741 mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水及びDCMで希釈し、層を分離した。水層をDCMでもう一度抽出した;まとめた有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~30% 酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.445 g, 67%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29(s, 1H)、6.81(s, 1H)、3.72 - 3.69(m, 2H)、3.20 - 3.13(m, 2H)、2.73 - 2.69(m, 2H)、2.25(s, 3H)、1.79 - 1.76(m, 2H)、1.68 - 1.65(m, 2H)、1.56 - 1.49(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 5.
Tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.551 g, 1.390 mmol)、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(0.400 g, 1.49 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.111 g, 0.0961 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(4.0 mL, 4 mmol)及び1,4-ジオキサン(6.8 g, 6.0 mL, 77 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて20時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで洗浄しながらセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~30% 酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(422 mg, 63%)を得た。
LCMS m/z=459(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(m, 1H)、8.42(m, 1H)、7.88(d, 1H, J=8.3 Hz)、7.63 - 7.60(m, 1H)、6.93(s, 1H)、6.84(s, 1H)、3.80 - 3.05(m, 2H)、3.33 - 3.25(m, 2H)、2.81 - 2.77(m, 2H)、2.52(s, 3H)、1.99(s, 3H)、1.90 - 1.86(m, 2H)、1.81 - 1.77(m, 2H)、1.67 - 1.56(m, 2H)、1.48(s, 9H).
ステップ 6.
Tert-ブチル 7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.422 g, 0.9202 mmol)及び酢酸エチル(5.5 mL)を丸底フラスコ中で併せた。 塩化水素(4 M)を含むジオキサン(2.8 mL, 11 mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥して、7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を得た(368 mg, 88%)。
LCMS m/z=359(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06(m, 1H)、8.92(m, 1H)、8.78(m, 1H)、8.62(d, 1H, J=8.2 Hz)、7.96(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.74 - 7.71(m, 1H)、7.43(d, 1H, J=8.4 Hz)、6.93(s, 1H)、6.86(s, 1H)、3.24(m, 2H)、3.12(m, 2H)、2.80 - 2.76(m, 2H)、2.50(s, 3H)、1.99 - 1.93(m, 5H)、1.91 - 1.81(m, 4H).
ステップ 7.
7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.074 g, 0.1715 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0893 g, 0.118 mL, 0.677 mmol)、(トリメチルシリル)イソシアネート(0.026 g, 0.031 mL, 0.23 mmol)及びジクロロメタン(2 g, 2 mL, 30 mmol)をバイアル中で併せた。反応物を室温で3日間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、高真空下で40℃にて乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(30 mg, 44%)。
解析:LCMS m/z=402(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95(m, 1H)、8.38 - 8.35(m, 1H)、7.82(d, 1H, J=8.3 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.33(d, 1H, J=8.4 Hz)、6.87(s, 1H)、6.78(s, 1H)、5.96(s, 2H)、3.71 - 3.68(m, 2H)、3.20 - 3.11(m, 2H)、2.75 - 2.71(m, 2H)、2.46(s, 3H)、1.93(s, 3H)、1.83 - 1.80(m, 2H)、1.69(m, 2H)、1.59 - 1.49(m, 2H).
実施例245. N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=432(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73(br s, 1H)、9.01(m, 1H)、8.52(m, 1H)、7.89(d, 1H, J=10.4 Hz)、7.67 - 7.64(m, 1H)、7.39(d, 1H, J=8.4 Hz)、6.87(s, 1H)、6.79(s, 1H)、3.66 - 3.63(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.19 - 3.10(m, 2H)、2.74 - 2.71(m, 2H)、2.47(s, 3H)、1.93(s, 3H)、1.83 - 1.80(m, 2H)、1.76 - 1.70(m, 2H)、1.61 - 1.50(m, 2H).
実施例246. N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.32(m, 1H)、8.18(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.86(m, 1H)、7.76(d, 1H, J=5.7 Hz)、2.89(s, 3H)、1.35(s, 12H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 6-ブロモ-7-メチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.201 g, 0.5072 mmol)、1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリン(0.145 g, 0.539 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.043 g, 0.0372 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(1.5 mL, 1 mmol)及び1,4-ジオキサン(2.5 g, 2.2 mL, 28 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて21時間加熱し、その後室温まで冷やした。反応物を酢酸エチルで洗浄しながらセライトパッドを通してろ過し、その後濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~45%酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(134 mg, 55%)を得た。
LCMS m/z=459(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, 1H, J=5.7 Hz)、8.20(d, 1H, J=8.6 Hz)、7.84(d, 1H, J=1.4 Hz)、7.68 - 7.63(m, 2H)、7.05(s, 1H)、6.79(s, 1H)、3.75 - 3.72(m, 2H)、3.17 - 3.13(m, 2H)、2.90(s, 3H)、2.77 - 2.73(m, 2H)、2.20(s, 3H)、1.83 - 1.80(m, 2H)、1.73 - 1.70(m, 2H)、1.59 - 1.51(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 3.
Tert-ブチル 7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.134 g, 0.2922 mmol)及び酢酸エチル(2 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(0.87 mL, 3.5 mmol)を添加し、反応物を室温で23時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、高真空下で乾燥して、7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ-[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(122 mg, 92%)を得た。
LC-MS:m/z=359(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(m, 1H)、8.84 - 8.78(m, 1H)、8.56(d, 1H, J=8.7 Hz)、8.50(d, 1H, J=6.5 Hz)、8.27(m, 1H)、8.20(s, 1H)、7.97(d, 1H, J=8.6 Hz)、7.16(s, 1H)、6.89(s, 1H)、3.21 - 3.10(m, 7H)、2.81 - 2.78(m, 2H)、2.25(s, 3H)、2.00 - 1.81(m, 6H).
ステップ 4.
この実験は、7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ-[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、実施例245と類似した方法で合成した。
解析:LCMS:LCMS m/z=432(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(br s, 1H)、8.58(d, 1H, J=8.8 Hz)、8.52(d, 1H, J=6.6 Hz)、8.29(d, 1H, J=6.6 Hz)、8.22(d, 1H, J=1.5 Hz)、8.01(m, 1H)、7.14(s, 1H)、6.85(s, 1H)、3.67 - 3.63(m, 2H)、3.54(s, 3H)、3.18 - 3.09(m, 5H)、2.78(m, 2H)、2.25(s, 3H)、1.84 - 1.81(m, 2H)、1.72 - 1.69(m, 2H)、1.60 - 1.53(m, 2H).
実施例247. 8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-フェノール(0.500 g, 2.15 mmol)、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(0.581 g, 2.92 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.050 g, 0.26 mmol)及びクロロホルム(10 g, 7.0 mL, 87 mmol)をフラスコ中で併せた。Dean-Starkトラップを使用して3日にわたり水を除去する一方、反応物を90℃にて加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮した。 残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0~35%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出) 、tert-ブチル 6-ブロモ-8-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(209 mg, 24%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02(d, 1H, J=2.2 Hz)、4.81(s, 1H)、3.77(s, 3H)、3.48 - 3.42(m, 2H)、3.33(m, 2H)、1.84 - 1.71(m, 4H)、1.40(s, 9H).
ステップ 2. Tert-ブチル 6-ブロモ-8-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.136 g, 0.3283 mmol)、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(0.11 g, 0.4086 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029 g, 0.0251 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(1.0 mL, 1 mmol)及び1,4-ジオキサン(2.258 g, 2 mL, 25.6 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて17時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで洗いながら、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~30%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、白色の固体として得た(114 mg, 69%)。
LCMS m/z=477(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(m, 1H)、8.36(m, 1H)、7.85(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.55(m, 1H)、7.50(d, 1H, J=8.4 Hz)、6.92(d, 1H, J=1.8 Hz)、6.74(d, 1H, J=1.8 Hz)、4.91(s, 2H)、3.81(s, 3H)、3.54 - 3.50(m, 2H)、3.39(m, 2H)、2.70(s, 3H)、1.92 - 1.79(m, 4H)、1.42(s, 9H).
ステップ 3.
Tert-ブチル 8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.114 g, 0.2392 mmol)及び酢酸エチル(1.5 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(0.74 mL, 3.0 mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、ChemDry装置中にて、40℃・高真空下で乾燥し、8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、黄色の固体として得た(83 mg, 73%)。
LCMS m/z=377(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02(m, 1H)、8.86(br s, 2H)、8.50(m, 1H)、7.92(d, 1H, J=8.5 Hz)、7.64(m, 1H)、7.55(d, 1H, J=8.5 Hz)、6.96(d, 1H, J=1.8 Hz)、6.77(d, 1H, J=1.8 Hz)、4.95(s, 2H)、3.83(s, 3H)、3.19(m, 4H)、2.71(s, 3H)、2.15 - 2.10(m, 4H)
ステップ 4.
8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.083 g, 0.1847 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.102 g, 0.135 mL, 0.773 mmol)、(トリメチルシリル)イソシアネート(0.029 g, 0.034 mL, 0.25 mmol)及びDCM(3 g, 2 mL, 30 mmol)をバイアル中で併せた。反応物を室温で4日間撹拌し、その後DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、その後ChemDry装置中にて、40℃・高真空下で乾燥し、表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た。
解析:LCMS: m/z=420(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(m, 1H)、8.38 - 8.35(m, 1H)、7.85(d, 1H, J=8.2 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.50(d, 1H, J=8.5 Hz)、6.92(d, 1H, J=1.8 Hz)、6.74(d, 1H, J=1.8 Hz)、6.04(s, 2H)、4.91(s, 2H)、3.81(s, 3H)、3.50 - 3.44(m, 2H)、2.70(s, 3H)、1.87 - 1.79(m, 4H)、1.24(m, 2H).
実施例248. 8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.07 g, 0.1690 mmol)、1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリン(0.057 g, 0.2117 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014 g, 0.012 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(0.51 mL, 0.5 mmol)及び1,4-ジオキサン(1.129 g, 1 mL, 12.8 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて24時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで洗いながらセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~65%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、白色の固体である、tert-ブチル 8-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(54 mg, 64%)を得た。
LCMS m/z=477(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, 1H, J=5.8 Hz)、8.24(d, 1H, J=9.0 Hz)、8.21(m, 1H)、7.99(m, 1H)、7.69(d, 1H, J=5.8 Hz)、7.33(m, 1H)、7.19(m, 1H)、4.94(s, 2H)、3.91(s, 3H)、3.52 - 3.47(m, 2H)、3.38(m, 2H)、2.90(s, 3H)、1.90 - 1.81(m, 4H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 8-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.054 g, 0.1133 mmol)及び酢酸エチル(1.0 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(0.35 mL, 1.4 mmol)を添加し、反応物を室温で23時間撹拌した。反応物を濃縮して、8-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(40 mg, 75%)を得た。
LCMS m/z=377(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.90(m, 2H)、8.58 - 8.55(m, 2H)、8.47(d, 1H, J=6.5 Hz)、8.31(m, 1H)、8.21(m, 1H)、7.47(m, 1H)、7.36(m, 1H)、5.00(s, 2H)、3.95(s, 3H)、3.16(m, 7H)、2.14(m, 4H).
ステップ 3.
1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.092 g, 0.56738 mmol)、1,2-ジクロロエタン(2.0 mL, 2.5 g, 25 mmol)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.047 g, 0.5627 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.296 g, 0.4 mL, 2.29 mmol)をバイアル中で併せ、50℃にて、2.5時間撹拌した。この混合物を8-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.04 g, 0.08901 mmol)に添加し、50℃にて18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。 残渣を、分取HPLCによって精製し、凍結乾燥して、表題の化合物を得た(17 mg, 34%)。
解析:LCMS m/z=450(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83(s, 1H)、8.61 - 8.57(m, 2H)、8.50(d, 1H, J=6.5 Hz)、8.36 - 8.33(m, 1H)、8.25(d, 1H, J=6.6 Hz)、7.46(d, 1H, J=1.7 Hz)、7.35(d, 1H, J=1.6 Hz)、4.96(s, 2H)、3.94(s, 3H)、3.55(s, 3H)、3.47 - 3.42(m, 2H)、3.35 - 3.30(m, 2H)、3.16(s, 3H)、1.90 - 1.78(m, 4H).
実施例249. 8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
1-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)エタノン(1.00 g, 4.01 mmol)、1-boc-4-ピペリドン(0.85 g, 4.2660 mmol)、ピロリジン(0.2982 g, 0.35 mL, 4.19 mmol)及びメタノール(7.1 g, 9.0 mL, 220 mmol)をフラスコ中で併せ、窒素下で50℃にて29時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、その後水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相をさらに、酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を1M HCl、1M NaOH、次にかん水で洗浄した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~30%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.356 g, 79%)を得た。
LCMS m/z=453(M+Na);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H, J=2.4 Hz)、7.76(d, 1H, J=2.4 Hz)、3.82 - 3.79(m, 2H)、3.05(m, 2H)、2.95(s, 2H)、1.93 - 1.90(m, 2H)、1.69 - 1.61(m, 2H)、1.40(s, 9H).
ステップ 2.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.356 g, 3.148 mmol)及びエタノール(19 g, 24 mL, 410 mmol)をフラスコ中で併せ、氷/水浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.275 g, 0.291 mL, 7.26 mmol)を添加し、反応物を3.5時間撹拌して室温まで温めた。1 Nの炭酸ナトリウム水溶液を添加して、反応を停止させ、その後濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体である、tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-4-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを得た(1.15 g, 80%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.51(m, 2H)、5.71(m, 1H)、4.75 - 4.70(m, 1H)、3.81 - 3.73(m, 2H)、2.17 - 2.11(m, 1H)、1.84 - 1.53(m, 7H)、1.40(s, 9H).
ステップ 3.
丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸(3.2 g, 2.2 mL, 28 mmol)をゆっくりと、tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-4-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.150 g, 2.658 mmol)に添加した。トリエチルシラン(1.4 g, 1.9 mL, 12 mmol)を反応物に添加し、50℃に加熱した。反応物を50℃で撹拌しながら、7日間にわたって、アリコート(合計10mLのトリエチルシラン及び10mLのTFA)を添加した。その後反応物を室温まで冷やした。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加し、反応物を、発泡が止まるまで撹拌した。層を分離し、有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。 残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~20%のメタノールを含むDCMで溶出)、6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]:6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]の4:1の混合物を得た。
ステップ 4.
6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]:6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン](1.05 g)の4:1混合物、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.982 g, 1.325 mL, 7.60 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.767 g, 3.5143 mmol)及びジクロロメタン(18 mL)を丸底フラスコ中で併せた。反応物を室温で5時間撹拌した。反応物を、水及びDCMで希釈し、層を分離した。水相をもう一度DCMで抽出した;まとめた有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をIscoによって精製し(0%~20%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート:tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの4:1混合物(769 mg, 56%)を得た。
ステップ 5.
tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート:tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの4:1混合物(769 mg)をメタノール(20 g, 20 mL, 500 mmol)中に溶解した。この溶液を、室温(20℃)・10 bar(145 psi)にて、Thales H-Cube水素化反応器で水素添加した(5% Rh/C CatCart(5:95, Rhodium:カーボンブラック)使用)。反応物を再循環のためにセットアップし、3時間かけて溶液をH-cubeに通し、反応フラスコ中に戻した。反応物を濃縮して、tert-ブチル 8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(716 mg, 93%)を得た。
ステップ 6.
Tert-ブチル 6-ブロモ-8-クロロ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.442 g, 1.061 mmol)、8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(0.276 g, 1.025 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.062 g, 0.0537 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1 M)(3.2 mL, 3 mmol)及び1,4-ジオキサン(5.4 g, 4.8 mL, 62 mmol)を丸底フラスコ中で併せた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で100℃にて26時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、酢酸エチルで洗いながらセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。 残渣をIsco順相クロマトグラフィーによって精製し(0%~25%の酢酸エチルを含むヘプタンで溶出)、tert-ブチル 8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(275 mg, 53%)を得た。
LCMS m/z=479(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98(m, 1H)、8.38(m, 1H)、7.87(d, 1H, J=8.5 Hz)、7.59 - 7.56(m, 1H)、7.48(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.33(d, 1H, J=2.1 Hz)、7.18(d, 1H, J=2.0 Hz)、3.86 - 3.81(m, 4H)、2.90 - 2.86(m, 2H)、2.69(s, 3H) 1.91 - 1.88(m, 2H)、1.79 - 1.76(m, 2H)、1.64 - 1.57(m, 2H)、1.43(s, 9H).
ステップ 7.
Tert-ブチル 8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.275 g, 0.5741 mmol)及び酢酸エチル(3.6 mL)をフラスコ中で併せた。塩化水素(4 M)を含むジオキサン(1.8 mL, 7.2 mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を濃縮して、8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(258 mg, 94%)を得た。
LC-MS:m/z=379(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99(m, 1H)、8.78 - 8.59(m, 2H)、8.42(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.88(d, 1H, J=8.7 Hz)、7.61 - 7.58(m, 1H)、7.48(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.36(d, 1H, J=2.1 Hz)、7.21(d, 1H, J=2.0 Hz)、3.32 - 3.29(m, 2H)、3.13 - 3.10(m, 2H)、2.92 - 2.88(m, 2H)、2.68(s, 3H) 2.03 - 1.84(m, 6H).
ステップ 8.
8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.079 g, 0.1749 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.102 g, 0.135 mL, 0.774 mmol)、(トリメチルシリル)イソシアネート(0.030 g, 0.035 mL, 0.26 mmol)及びジクロロメタン(3 g, 2 mL, 30 mmol)をバイアル中で併せた。反応物を室温で2日間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にかん水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、バイアルに移し、ChemDry中で、高真空下・40℃にて乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た(12 mg, 16%)。
解析:LCMS m/z=422(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(m, 1H)、8.37(m, 1H)、7.85(d, 1H, J=8.3 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.48(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.32(d, 1H, J=2.1 Hz)、7.17(m, 1H)、5.99(s, 2H)、3.81 - 3.78(m, 2H)、3.15 - 3.10(m, 2H)、2.89 - 2.85(m, 2H)、2.69(s, 3H)、1.90 - 1.87(m, 2H)、1.74 - 1.71(m, 2H)、1.61 - 1.55(m, 2H).
実施例250. 8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=452(M+1);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75(s, 1H)、8.97(m, 1H)、8.37(m, 1H)、7.85(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.57 - 7.54(m, 1H)、7.47(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.32(d, 1H, J=2.1 Hz)、7.17(d, 1H, J=2.0 Hz)、3.75 - 3.72(m, 2H)、3.55(s, 3H)、3.15 - 3.09(m, 2H)、2.88 - 2.85(m, 2H)、2.68(s, 3H)、1.92 - 1.87(m, 2H)、1.77 - 1.74(m, 2H)、1.63 - 1.56(m, 2H).
実施例251. 6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
解析:LCMS m/z=404(M+1); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08(br s, 1H)、7.97(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.84(br s, 1H)、7.17(br d, J=8.3 Hz, 1H)、7.13-7.06(m, 2H)、6.88(d, J=8.0 Hz, 1H)、6.07(br d, J=7.5 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.69(br d, J=13.6 Hz, 2H)、3.17(br d, J=5.3 Hz, 2H)、2.87-2.76(m, 2H)、1.84(br t, J=6.3 Hz, 2H)、1.69(br d, J=13.6 Hz, 2H)、1.62-1.48(m, 2H).
本発明の多数の具体例を本明細書に記載してきたが、それにもかかわらず、当業者は、本発明の多数の改良及び変化が、本明細書に開示された発明の範囲を逸脱することなく、上述した教示に照らして可能であることを認識できるであろう。それゆえ、添付の特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に具体的に記載された以外にも実施されうること、及び、本発明の範囲がそのようなすべての変形例を包含することを意図していることが理解されるであろう。
Claims (16)
- 式Iの化合物:
(式I中、Aは、-C(=O)-であり;
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり;
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり;
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり;
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく;
Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q(CR9R9a)p2-, -(CH2)q(CR9R9a)p3-、及び-CH=CH-から選ばれたものであり;
p1は、0及び1から選ばれる整数であり;
p2は、0及び1から選ばれる整数であり;
p3は、1及び2から選ばれる整数であり;
qは、0及び1から選ばれる整数であり;
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり;ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり;
R6は、ナフチル、置換ナフチル、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり;
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり;この際、R8bは、H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクリル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり;この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく;
各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり;及び
各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。) - R6が、以下から選ばれたものである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩:
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
この際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル、及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり;この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり;及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。 - Xが、-O-、-OCH2-、-O-(CH2)2-、-S-、-SCH2-、-S-(CH2)2-、-(CH2)-、-(CH2)2-、及び-(CH2)3-から選ばれたものである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- Xが-(CH2)2-である、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1が-NR7R8及び-N(OR8)R7から選ばれたものである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- aおよびbが1である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2、R3、及びR4がそれぞれHである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- [6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン;シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン;1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン;[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン;[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート;2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン;2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン; 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート;6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジ
ン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド; 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸;N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド;5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキ
シン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド;及びこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩から選ばれたものである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1~10のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 脂肪酸合成酵素によって媒介される疾患を患っている被験体を治療するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 抗精神病薬を用いた薬物療法に付随する体重増加が生じている被験体を治療するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記抗精神病薬が、クロザピン, リスペリドン, アリピプラゾール, オランザピン, クエチアピン, ジプラシドン、及びそれらの組み合わせから選ばれたものである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項11に記載の医薬組成物。
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