JP2009502785A - アセチルコエンザイムａカルボキシラーゼ（ａｃｃ）阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体 - Google Patents

アセチルコエンザイムａカルボキシラーゼ（ａｃｃ）阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、種々のＡＣＣに関連する疾患の処置剤として有用な式（Ｉ）：
Figure 2009502785

で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルに関する。

Description

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）はアセチルＣｏＡをカルボキシル化してマロニルＣｏＡを産生する酵素であり、哺乳動物ではＡＣＣ１とＡＣＣ２の二つのアイソザイムが生体内に存在する。ＡＣＣによって作られたマロニルＣｏＡは長鎖脂肪酸又は中性脂肪の原料となる他に、脂肪酸酸化分解に関わるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼー１（ＣＰＴ−１）を負に制御している。上記アイソザイムのうち、ＡＣＣ１は細胞質に存在し長鎖脂肪酸の生合成における律速酵素と見なされており、一方、ＡＣＣ２はミトコンドリアに多く存在し主に脂肪酸の酸化に関わるといわれている。したがって、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２を阻害する化合物は、脂肪酸の合成を抑制するばかりでなく、蓄積された脂肪を減少させることが期待される。細胞脂肪、脂肪酸並びにＡＣＣ２により産生されたマロニルＣｏＡが高いことは動物においてインスリン抵抗性を誘導し、またタイプ２の糖尿病において重要な役割をしていることが知られている。実際、通常のマウスが高脂肪／高炭水化物ダイエットにおいて肥満及び糖尿病になるのに比べて、ＡＣＣ２ノックアウトマウスは高脂肪／高炭水化物ダイエットにおいて、脂肪酸酸化の増加及び脂肪蓄積の減少により肥満になりにくく、インスリン感受性を維持し、また糖尿病を悪化させなかったことが示された［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、１００（１８）、１０２０７−１２頁（２００３年）；サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２９１巻、２６１３−２６１６頁（２００１年）参照］。
過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満等を引き起こし、これらの因子が複数組み合わさることで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高まることが知られており、このような症状はメタボリックシンドロームと称されている。更には高中性脂肪又は肥満は、例えば膵炎、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸癌・前立腺癌などの癌、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等のリスクを高めることが知られている。また、糖尿病により、例えば狭心症、心不全、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きやすくなることは広く知られている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、ｓｅｃｏｎｄ ｈｏｍｅ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、２００３年参照］。したがって、ＡＣＣ阻害剤はこれらの疾病の予防及び／又は治療薬としても有用である。
ＡＣＣは植物、寄生虫、細菌、真菌にも存在し、細胞の増殖に関与することが知られている。例えば、ジクロフォプに代表されるアリルオキシフェノキシプロピオン酸系除草剤、セトキシジムに代表されるシクロヘキサンジオン系除草剤は植物のＡＣＣを阻害することでその活性を発揮しており［バイオケミカル・ソサイエティ・トランザクション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ）、２２（３）、６１６頁（１９９４年）参照］、アリルオキシフェノキシプロピオン酸は寄生虫に対しても増殖阻害作用を示す［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７７（２６）、２３２０８−２３２１５頁（２００２年）参照］。また、ＡＣＣ阻害剤として知られるソラフェンやモイラミドＢ（ｍｏｉｒａｍｉｄｅ Ｂ）は抗菌作用・抗真菌作用を示す［カレント・ジェネティクス（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、２５（２）、９５−１００頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７９（２５）、２６０６６−２６０７３頁（２００４年）参照］。
また、腫瘍細胞は一般に脂肪酸合成が盛んで、いくつかの脂肪酸合成阻害剤が細胞増殖阻害作用を示すことが報告されている。
以上の知見から、ＡＣＣ阻害剤は、高脂血症、異常脂質血症、肝臓脂肪症、肝機能障害、非アルコール性脂肪肝、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、動脈硬化、高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、電解質異常、神経障害、皮膚潰瘍、過食症、膵炎、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流症、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群、感染症、新生物等の疾病の予防薬及び／又は治療薬、また除草剤として期待される。
ヒトの医薬としての使用に適合する薬物動態的及び薬力学的特性を有する、有効な低分子量のＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害剤がなお求められている。
現在までに、ＡＣＣを阻害する能力を有する化合物として、例えばＷＯ２００３／０９４９１２，ＷＯ２００３／０７２１９７，ＷＯ２００３／０５９８８６及びＷＯ２００３／０５９８７１に記載の化合物が知られているが、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造的に異なる。
一方、ＵＳ５，２０６，２４０，ＵＳ５，６３３，２４７，ＪＰ２００５１１９９８７Ａ，ＥＰ４３１９７３Ａ，ＥＰ００４６２４Ａ２，ＷＯ９４／１７０４５，ＷＯ９５／３０６４２，ＷＯ９６／３９１４０，及びＷＯ２００４／０９２１７９にはスピロクロマノン骨格を有する種々の化合物が開示されている。しかしながら、これらの文献はそこに開示された化合物又は本発明化合物のＡＣＣ阻害作用について何ら開示も示唆もしていない。
（発明の要旨）
本発明の新規スピロクロマノン誘導体は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、新生物又は感染症等の処置剤として有用である。また、除草剤としても有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明は強力なＡＣＣ阻害効果を有する以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステルを提供するものである。
Figure 2009502785
 ［式中、Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−Ｏ−Ｒｋで表される基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し、
Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基のとき、ＲａとＲｇが一緒になってＲ１は−Ｑ１−Ｎ＝Ｃ（Ｒｈ）−Ｒｂで表される基を意味してもよく；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；
Ｒｋは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し；
Ｔ、Ｕ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；
Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される化合物、その塩又はエステル。
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、ＡＣＣが関与する各種の疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流などの消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群などの呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍などの炎症性疾患等の処置剤として有用である。また、式（Ｉ）で表される本発明化合物は除草剤としても有用である。特に、式（Ｉ）で表される本発明化合物は、例えばメタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物、感染性疾患等の処置剤として有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステル並びにそれらの製造法及び用途に関する。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」とは、前記アラルキル基を有するアラルキルオキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、前記アラルキルオキシ基を有するアラルキルオキシカルボニル基を意味し、例えばベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、１−ナフチルメチルオキシカルボニル基、２−ナフチルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「カルバモイル低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のカルバモイル基で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばカルバモイルメトキシ基、１−カルバモイルエトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２−カルバモイルプロポキシ基、３−カルバモイルプロポキシ基等が挙げられる。
「カルボキシ低級アルケニル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のカルボキシル基で置換された前記低級アルケニル基を意味し、例えば１−カルボキシビニル基、２−カルボキシビニル基、２−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−２−プロペニル基、４−カルボキシ−３−ブテニル基、４−カルボキシ−２−ブテニル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基等が挙げられる。
「低級アルカノイルオキシ基」とは、前記低級アルカノイル基を有するアルカノイルオキシ基を意味し、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「低級アルカノイルオキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記低級アルカノイルオキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばアセチルオキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、イソバレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「複素芳香環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する３員ないし７員の単環式複素環基又は該単環式複素環基と３員ないし７員の炭素環基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式複素環基が互いに縮合した縮合環式複素環基を意味し、前記複素芳香環基を含む。具体例としては、前記複素芳香環基として例示した基に加え、例えばピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばヒドロキシメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ基、２−ヒドロキシ−１−エチルエトキシ基、１，２−ジヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の前記低級アルコキシ基で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばメトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−メトキシ−１−メチルエトキシ基、１，２−ジメトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「シクロ低級アルキルオキシ基」とは、前記シクロ低級アルキル基を有するシクロアルキルオキシ基を意味し、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「シクロ低級アルキル低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記シクロ低級アルキル基で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロプロピルプロポキシ基等が挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、炭素数１ないし６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
「酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基」とは、炭素数２ないし５のアルキレン基であって、当該アルキレン鎖の介在可能な任意の位置に、１又は２以上、好ましくは１の酸素原子、硫黄原子又はイミノ基が介在するか、又は介在しない基を意味し、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、２−オキサテトラメチレン基、２−オキサペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基、２−チアテトラメチレン基、２−チアペンタメチレン基、３−チアペンタメチレン基、２−アザテトラメチレン基、２−アザペンタメチレン基、３−アザペンタメチレン基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基、水酸基若しくはテトラゾリル基等の酸性の複素環基を有する場合の当該カルボキシル基、水酸基若しくは酸性複素環基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その具体例を挙げて更に詳細に説明する。
ある実施態様において、Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味する。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５のハロゲン原子は、例えば塩素原子、臭素原子等である。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５の低級アルケニル基は、例えば２−プロペニル基、イソプロペニル基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５の低級アルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ等である。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５の低級アルカノイル基は、例えばアセチル基、プロピオニル基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５の低級アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５のアラルキルオキシカルボニル基は、例えばベンジルオキシカルボニル基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５のカルバモイル低級アルコキシ基は、例えばカルバモイルメトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５のカルボキシ低級アルケニル基は、例えば２−カルボキシビニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−２−プロペニル基等である。
Ｒ１又はＲ５の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基のとき、ＲａとＲｇが一緒になってＲ１は−Ｑ１−Ｎ＝Ｃ（Ｒｈ）−Ｒｂで表される基を意味してもよく；Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味する。
Ｑ１又はＱ２の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表されるにおいて、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味する。
あるクラスにおいて、Ｒｇ及びＲｈは、水素原子、メチル基、エチル基である。
あるクラスにおいて、Ｑ１は、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｑ２は、単結合、−ＣＯ−、−ＣＨ２−である。
また、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基のとき、ＲａとＲｇが一緒になって−Ｑ１−Ｎ＝Ｃ（Ｒｈ）−Ｒｂで表される基を意味してもよく、このような基は、例えば（１−プロポキシエチリデン）アミノスルホニル基等である。
Ｒａ又はＲｂの低級アルケニル基は、例えばビニル基、２−プロペニル基等である。
Ｒａ又はＲｂの低級アルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基等である。
Ｒａ又はＲｂのハロ低級アルコキシ基は、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基等である。
Ｒａ又はＲｂのアラルキルオキシ基は、例えばベンジルオキシ基等である。
Ｒａ又はＲｂの低級アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である。
Ｒａ又はＲｂの−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基において、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味する。
あるクラスにおいて、Ｒｉ又はＲｊは、例えば水素原子、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等である。
別のクラスにおいて、Ｒａ又はＲｂの−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基は、アミノ基、ジメチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基等である。
Ｒａ又はＲｂの「ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
あるクラスにおいて、該置換基のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子である。
別のクラスにおいて、該置換基の低級アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基である。
また別のクラスにおいて、該置換基の低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
更に別のクラスにおいて、該置換基は、ハロゲン原子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基である。
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級アルキル基」それ自体は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等である。
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよい低級アルキル基は、例えばメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、カルバモイルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等である。
Ｒａ又はＲｂの「ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基」とは、無置換の前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に「ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」を置換基として有する前記複素芳香環基を意味し、当該複素芳香環基上の置換基は、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該複素芳香環基上の置換基である「ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」の例としては、上記のＲａ又はＲｂの「置換基を有していてもよい低級アルキル基」として例示した基と同様の基を挙げることができる。
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよい低級アルキル基に置換されていてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体は、例えばピロリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピリミジニル基等であり；あるクラスにおいて、その「複素芳香環基」それ自体は、ピラゾリル基又は１，２，４−トリアゾリル基である。
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよい低級アルキル基に置換されていてもよい複素芳香環基は、例えば２−ピロリル基、１−メチル−２−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−メチル−３−ピラゾリル基、２−エチル−３−ピラゾリル基、２−メトキシメチル−３−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等であり、あるクラスにおいて、その複素芳香環基は、２−メチル−３−ピラゾリル基、２−エチル−３−ピラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−３−イル基である。
あるクラスにおいて、Ｒａ又はＲｂは、水素原子、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基、前記置換基を有していてもよい低級アルキル基、前記置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であり；このクラスのサブクラスにおいて、Ｒａ又はＲｂは、水素原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基、−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基、前記置換基を有していてもよい低級アルキル基、前記置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基である。
別の実施態様において、Ｒ１又はＲ１ａは、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−エチル−３−ピラゾリルアミノ基、１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−カルボキシフェニル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−テトラゾリル基、１−メチル−５−テトラゾリル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、１−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、３−ピリジル基、４−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−カルバモイル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基又は１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル基であり、かつＲ５は水素原子である。
別の実施態様において、Ｒ１又はＲ１ａは、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、４−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基であり、かつＲ５は水素原子である。
Ｒ１又はＲ５の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基の別の実施態様としては、例えば、
（ｉ）Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
（ｉｉ）Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−ＣＯ−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
（ｉｉｉ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
（ｉｖ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
（ｖ）Ｑ１が−ＳＯ２−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき等である。
あるクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基は、例えばイソプロピルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイルアミノ基、２−ピロリルカルボニルアミノ基、１−メチル−２−ピロリルカルボニルアミノ基、３−ピラゾリルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−エチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メトキシメチル−３−ピラゾリルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ピラゾリル）アミノ基、１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、２−ピリミジニルアミノ基、５−ピリミジニルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、２，２−ジフルオロエチルカルバモイル基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基、（２−カルバモイルエチル）カルバモイル基、（１−カルバモイル−１−メチルエチル）カルバモイル基、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル）カルバモイル基、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル基、１−アミノ−１−メチルエチル基、１−アセチルアミノ−１−メチルエチル基、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル基等であり、別のクラスにおいて、Ｒ１又はＲ５の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基は、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−エチル−３−ピラゾリルアミノ基、１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基、アミノスルホニル基又はメチルアミノスルホニル基である。
Ｒ１又はＲ５の「ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
あるクラスにおいて、該置換基のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基である。
あるクラスにおいて、該置換基のハロ低級アルコキシ基は、ジフルオロメトキシ基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルキルチオ基は、メチルチオ基、エチルチオ基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルカノイルオキシ基は、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基である。
あるクラスにおいて、該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基であり；別のクラスにおいて、該置換基は、カルボキシル基である。
Ｒ１又はＲ５の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級アルキル基」それ自体は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり；あるクラスにおいては、その「低級アルキル基」それ自体は、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
あるクラスにおいて、Ｒ１の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基は、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、アセチルオキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、メチルスルホニルメチル基、エチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルバモイル−１−メチルエチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり；別のクラスにおいて、その低級アルキル基は、１−カルボキシ−１−メチルエチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ１又はＲ５の「ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基」とは、無置換の前記アリール基若しくは複素環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
あるクラスにおいて、該置換基のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルキル基は、メチル基、エチル基である。
あるクラスにおいて、該置換基のハロ低級アルキル基は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
あるクラスにおいて、該置換基のヒドロキシ低級アルキル基は、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基は、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基である。
あるクラスにおいて、該置換基のハロ低級アルコキシ基は、ジフルオロメトキシ基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルカノイル基は、アセチル基、プロピオニル基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニル基である。
該置換基の−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基において、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味する。
あるクラスにおいて、Ｒｃ又はＲｄの低級アルキル基は、メチル基、エチル基である。
別のクラスにおいて、該置換基の−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基は、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基である。
別のクラスにおいて、該置換基は、オキソ基、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基である。
Ｒ１又はＲ５の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基の「アリール基」それ自体は、例えばフェニル基等であり、「複素環基」それ自体は、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等であり；あるクラスにおいて、その「アリール基」それ自体は、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ピペラジニル基又はチオモルホリニル基であり；別のクラスにおいては、その「アリール基」それ自体は、テトラゾリル基又はピリジル基である。
Ｒ１又はＲ５の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基は、例えばカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリル基；低級アルキル基若しくは低級アルカノイルオキシ低級アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；ピリミジニル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基；オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピペラジニル基；オキソ基で置換されていてもよいチオモルホリニル基等であり；あるクラスにおいては、そのアリール基又は複素環基は、低級アルキル基又は低級アルカノイルオキシ低級アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；又はカルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基である。
Ｒ１又はＲ５の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基の具体例は、例えばフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、１−ピロリル基、１−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１−テトラゾリル基、５−テトラゾリル基、１−メチル−５−テトラゾリル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、１−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、２−ジメチルカルバモイル−５−テトラゾリル基、３−ピリジル基、４−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル基、１−ピペリジル基、４−オキソ−１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−ホルミル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−メトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−カルバモイル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、又は１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル基等であり；あるクラスにおいて、そのアリール基及び複素環基は、３−カルボキシフェニル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−テトラゾリル基、１−メチル−５−テトラゾリル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、１−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、３−ピリジル基、４−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−カルバモイル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基又は１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル基であり；別のクラスにおいて、そのアリール基及び複素環基は、５−テトラゾリル基又は５−カルボキシ−３−ピリジル基であり、また別のクラスにおいてそのアリール基及び複素環基は、５−テトラゾリル基である。
Ｒ１又はＲ５の「該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基」とは、前記の「ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基」から同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１選択されるアリール基又は複素環基を有する、前記の低級アルキル基又は低級アルケニル基を意味し、例えば５−テトラゾリルメチル基、２−（５−テトラゾリル）エチル基、２−（５−テトラゾリル）ビニル基、３−（５−テトラゾリル）−１−プロペニル基等を含む。
Ｒ１及びＲ５の別の実施態様としては、例えばＲ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であり、ここで−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、
（ｉ）Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
（ｉｉ）Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−ＣＯ−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
（ｉｉｉ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
（ｉｖ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
（ｖ）Ｑ１が−ＳＯ２−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり；かつＲ５が水素原子であるときが挙げられる。
あるクラスにおいて、Ｒ１は、−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基である。
ある実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−Ｏ−Ｒｋで表される基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する（ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキル基、又は少なくとも１つの低級アルコキシ基で置換されたアリール基である）。
別の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−Ｏ−Ｒｋで表される基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のシクロ低級アルキル基は、例えばシクロプロピル基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の低級アルケニル基は、例えば２−プロペニル基、イソプロペニル基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の低級アルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のハロ低級アルコキシ基は、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のヒドロキシ低級アルコキシ基は、例えば２−ヒドロキシエトキシ基、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ基、２−ヒドロキシ−１−エチルエトキシ基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の低級アルコキシ低級アルコキシ基は、例えば２−メトキシ−１−メチルエトキシ基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のシクロ低級アルキルオキシ基は、例えばシクロプロピルオキシ基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のシクロ低級アルキル低級アルコキシ基は、例えばシクロプロピルメトキシ基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の低級アルキルチオ基は、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の−Ｏ−Ｒｋで表される基において、Ｒｋは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味する。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルキル基は、メチル基、エチル基である。
あるクラスにおいて、該置換基のハロ低級アルキル基は、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基である。
別のクラスにおいて、−Ｏ−Ｒｋで表される基は、３−ピロリジニルオキシ基、１−メチル−３−ピロリジニルオキシ基、３−テトラヒドロフラニルオキシ基又は１−メチル−４−ピペリジルオキシ基であり；また別のクラスにおいて、−Ｏ−Ｒｋで表される基は、１−メチル−３−ピロリジニルオキシ基又は３−テトラヒドロフラニルオキシ基である。
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味する。
あるクラスにおいて、Ｒｅ又はＲｆの低級アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基である。
あるクラスにおいて、Ｒｅ又はＲｆのハロ低級アルキル基は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
Ｒｅ又はＲｆが一緒になって形成する「酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基」は、例えばテトラメチレン基、ペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基等であり、これらは隣接する窒素原子とともに１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基等を形成し得る。
Ｒｅ及びＲｆのある実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは一緒になって酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を形成する。
したがって、−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−ピペラジニル基等が挙げられ、あるクラスにおいて、−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基はモルホリノ基である。
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の「−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基で置換された低級アルコキシ基」とは、上記の−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えば２−ジメチルアミノエトキシ基等を含む。
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の「ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
あるクラスにおいて、該置換基のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子である。
あるクラスにおいて、該置換基のシクロ低級アルキル基は、シクロプロピル基である。
別のクラスにおいて、該置換基は、ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基である。
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級アルキル基」それ自体は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基は、例えばメチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、１−ヒドロキシエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり；別のクラスにおいて、当該低級アルキル基はエチル基である。
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の「ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基」とは、無置換の前記アリール基若しくは複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
あるクラスにおいて、該置換基のハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子等である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルキル基は、例えばメチル基、エチル基等である。
あるクラスにおいて、該置換基のハロ低級アルキル基は、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等である。
あるクラスにおいて、該置換基のヒドロキシ低級アルキル基は、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等である。
あるクラスにおいて、該置換基のシクロ低級アルキル基は、例えばシクロプロピル基等である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルケニル基は、例えば２−プロペニル基、イソプロペニル基等である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基等である。
あるクラスにおいて、該置換基のハロ低級アルコキシ基は、例えばジフルオロメトキシ基等である。
あるクラスにおいて、該置換基の低級アルキルチオ基は、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等である。
あるクラスにおいて、該置換基は、例えばハロゲン原子、低級アルキル基等である。
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基の「アリール基」それ自体は、例えばフェニル基等であり、「複素芳香環基」それ自体は、例えば１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基等である。
あるクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基は、フェニル基、５−テトラゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等であり；別のクラスにおいて、当該アリール基又は複素芳香環基は、フェニル基又は５−テトラゾリル基である。
別のクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチルチオ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ基、２−ヒドロキシ−１−エチルエトキシ基、２−メトキシ−１−メチルエトキシ基、シクロプロピルオキシ基、１−メチル−３−ピロリジニルオキシ基、３−テトラヒドロフラニルオキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、１−ヒドロキシエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−テトラゾリル基、３−ピリジル基であり；また別のクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４は、水素原子、塩素原子、水酸基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、モルホリノ基、エチル基、フェニル基又は５−テトラゾリル基である。
Ｔ、Ｕ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する。Ｔ、Ｕ、Ｗ又はＹがメチン基である場合には、該メチン基はそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に置換されていてもよい。また、Ｗのメチン基は隣接するカルボニル基と結合してもよい。
ある実施態様において、Ｔはメチン基であり、Ｗは窒素原子である。
ある実施態様において、Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する。別の実施態様において、Ｖは酸素原子である。
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１及びＲ５は次式
Figure 2009502785
 で表される骨格の置換可能な任意の位置に置換することができ；
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４は次式
Figure 2009502785
 で表される骨格の置換可能な任意の位置にそれぞれ置換することができる。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様の１つは、例えば次の一般式（Ｉ−１）
Figure 2009502785
 ［式中、Ａｒ１は式（ａａ）
Figure 2009502785
 で表される基から選択され；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し、ここで−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、
（ｉ）Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
（ｉｉ）Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−ＣＯ−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
（ｉｉｉ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
（ｉｖ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
（ｖ）Ｑ１が−ＳＯ２−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり；
Ｒ５０は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｕ及びＹは前記の意味を有する。
式（Ｉ−１）において、Ｒ１０、Ｒ５０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ及びＹの態様としては、前記式（Ｉ）においてそれぞれ対応するＲ１、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ又はＹの態様と同様である。あるクラスにおいて、Ｒ１０は５−テトラゾリル基又は５−カルボキシ−３−ピリジル基であり、別のクラスにおいて、Ｒ１０は５−テトラゾリル基であり、また、Ａｒ１は式（ａａ１）
Figure 2009502785
 で表される基であり、
ここにおいて、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基又は−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基である。
あるクラスにおいて、Ａｒ１は式（ａａ１）
Figure 2009502785
 で表される基であり、
ここにおいて、Ｒ２はメトキシ基、エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、モルホリノ基、フェニル基又は５−テトラゾリル基であり、Ｒ３は水素原子、フッ素原子、塩素原子若しくはシアノ基、又は例えば水素原子であり、かつＲ４は塩素原子、エチル基、メトキシ基又はシクロプロピル基である。
本発明は式（Ｉａ）
Figure 2009502785
 ［式中、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２ａ−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基を意味し；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し；
Ｑ１ａ及びＱ２ａは、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｙ及びＶは前記の意味を有する］で表される化合物で表される化合物を包含する。
Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２ａ−Ｒｂで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基を意味する。
Ｒ１ａのハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基又は低級アルコキシカルボニル基の具体例としては、式（Ｉ）におけるこれらの基と同様の基をそれぞれ挙げることができる。
Ｒ１ａの−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２ａ−Ｒｂで表される基において、Ｑ１ａ及びＱ２ａは、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味する。また、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｇ及びＲｈは前記の意味を有し、具体例も前記と同様である。
あるクラスにおいて、Ｑ１ａは単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｑ２ａは単結合、−ＣＯ−、−ＣＨ２−である。
Ｒ１ａの−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２ａ−Ｒｂで表される基の実施態様としては、式（Ｉ）におけるＲ１の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基の実施態様と同様である。すなわち、−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２ａ−Ｒｂで表される基において、
（ｉ）Ｑ１ａ及びＱ２ａが単結合であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
（ｉｉ）Ｑ１ａが単結合であり、Ｑ２ａが−ＣＯ−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
（ｉｉｉ）Ｑ１ａが−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２ａが単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
（ｉｖ）Ｑ１ａが−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２ａが−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
（ｖ）Ｑ１ａが−ＳＯ２−で表される基であり、Ｑ２ａが単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるときが好ましい。
Ｒｉ及びＲｊは前記の意味を有し、好適な例もまた同様である。
Ｒ１ａの「ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」又は「ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基」とは、式（Ｉ）におけるＲ１のこれらの基と同様の意味を有し、実施態様もまた同様である。
ある実施態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する。
別の実施態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する（ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキル基又は少なくとも１つの低級アルコキシ基で置換されたアリール基である）。
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａのハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基の実施態様としては、式（Ｉ）におけるＲ２、Ｒ３又はＲ４のこれらの基と同様の基をそれぞれ挙げることができる。
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａの−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基において、Ｒｅ及びＲｆは前記の意味を有し、これらの実施態様もまた同様である。
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａの−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基の実施態様としては、式（Ｉ）におけるＲ２、Ｒ３又はＲ４の−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基の好適な例と同様の基をそれぞれ挙げることができる。
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａの「ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」又は「ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基」とは、式（Ｉ）におけるＲ２、Ｒ３又はＲ４のこれらの基と同様の意味を有し、実施態様もまた同様である。
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは前記の意味を有する。Ｔ、Ｕ、Ｗ又はＹがメチン基である場合には、該メチン基はそれぞれＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａに置換されていてもよい。
Ｔ、Ｖ又はＷの実施態様は式（Ｉ）のこれらの実施態様と同様である。
式（Ｉａ）で表される化合物において、Ｒ１ａは次式
Figure 2009502785
 で表される骨格の置換可能な任意の位置に置換することができ；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａは次式
Figure 2009502785
 で表される骨格の置換可能な任意の位置にそれぞれ置換することができる。
式（Ｉａ）の化合物の実施態様の１つとしては、例えば一般式（Ｉａ−１）
Figure 2009502785
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｕ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物を挙げることができる。
式（Ｉａ−１）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｕ及びＹの実施態様としては、前記式（Ｉ）におけるＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｕ又はＹの実施態様と同様である。あるクラスにおいて、Ｒ２ａ及びＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基又は−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基であり；別のクラスにおいて、Ｒ２ａはメトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基又はフェニル基であり、Ｒ３ａは水素原子、フッ素原子、塩素原子又はシアノ基であり、かつＲ４ａはフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又はシクロプロピル基である。
用語「置換可能な任意の位置」とは、交換（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）若しくは置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）が化学的に許容され、その交換（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）若しくは置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）の結果、化学的に安定な化合物を与える、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の置換可能な水素原子を有する位置を表す。
本発明の化合物は、その置換基の態様または塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステルの具体例は以下に挙げられる：
Ｎ−｛１’−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド，
Ｎ−｛１’−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド塩酸塩，
Ｎ−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
６−アミノ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
Ｎ−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ウレア，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミド，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミド，
６−ブロモ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−ピリミジン−２−イル−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−ピリジン−３−イル−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド，
６−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン ナトリウム塩，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチルテトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（２−メチルテトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル ピバレート，
（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル ピバレート，
１’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（ベンジルオキシカルボニル）スピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（カルボキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
３−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド，
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
ナトリウム ３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イド，
１’−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−２−ナフトイル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［８−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ナフトイル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
３−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド，
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸，
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−｛［１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソキノリン−７−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド，
５−（１’−｛［８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，７−ナフチリジン−２−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミド，
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩，
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸，
１’−（４，８−ジメトキシ−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（８−メトキシ−４−フェニルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（５，８−ジクロロ−４−エトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（１，５−ジメトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
ナトリウム ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝テトラゾール−１−イド，
１’−｛［１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソキノリン−７−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４−シクロプロピル−８−エトキシイソキノリン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４−シクロプロピル−８−メトキシキノリン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
ナトリウム ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート，
ナトリウム ５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１’−［（８−ヒドロキシ−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
１−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン，
６’−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン，
ナトリウム ５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート，
ナトリウム ２−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチネート，
ナトリウム ２−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチネート，
４，８−ジメトキシ−２−（｛６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）キノリン塩酸塩，
２−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルプロパン酸，及び
１’−［（１，５−ジメトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。
特に式（Ｉ）の化合物は以下を含む：
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル ピバレート，
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸，
１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，及び
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。式（Ｉ）の本発明化合物は、下記の製造法又は実施例・参考例に示す方法、又は当業者によって容易に理解される方法等により製造することができる。更にここに記載の手順を利用することによって、当業者はここに特許請求する本発明化合物を容易にさらに追加して製造することができる。しかしながら、式（Ｉ）の本発明化合物の製造はこれらの製造例に限定されない。また、実施例に記載される化合物のみが本発明として考慮される属を構成すると解釈されない。
製造法
適当な基で保護された化合物（下図のＩＩ）を脱保護し、次いで、式（ＩＩＩ）
Figure 2009502785
 で表される芳香族カルボン酸又はその反応性誘導体と、有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって縮合させる。
Figure 2009502785
 （ここにおいて、式中、Ａｒは次式
Figure 2009502785
 で表される基を意味し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ及びＹは前記の意味を有する）
保護基（ＰＧ）としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基の他、一般的に知られている保護基を使用することができる。適当な保護基とその脱保護方法を選択するためには、”ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ”（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪＯＨＮ ＷＯＬＥＹ＆ＳＯＮＳ，１９９９）などを参考にすることができる。
また、上記の一連の反応において、反応に関与しない、水酸基、アミノ基若しくはイミノ基、カルボキシル基等の官能基は必要に応じて適宜保護し、反応後に除去することができる。当該保護基の導入及び除去については上記文献を参考にして行うことができる。
置換基Ｒ１は適当な段階で他のグループ（Ｒ１’やＲ１’’）に、有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって変換することができる。
例えば、Ｒ１がブロモ基である場合、それをシアノ基に変換し、さらにテトラゾリル基に変換することができる。これらの変換反応は有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって行うことができる。
式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法若しくはそれに準じる方法、あるいは実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の処置剤として供することができる。
次の「糖尿病関連疾患」は、２型糖尿病に関連する疾患、病気及び状態であり、それゆえ本発明化合物で処置することにより、治療され、管理され、又はいくらかの場合には予防され得る：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高中性脂肪症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性病、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）、及び他のインスリン抵抗性を要素とする疾患。メタボリックシンドロームとしても知られるシンドロームＸにおいて、肥満はインスリン抵抗性、糖尿病、異常脂質血症、高血圧及び増大した心血管系リスクを促進すると考えられる。それゆえ、ＡＣＣ１／２阻害剤はこの症状に伴う高血圧を治療するために有用であり得る。
本発明の１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的に有効量の請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、肥満症の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群より選択される肥満関連疾患の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、カロリー摂取の方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、摂食量の低減方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、満腹感の増加方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、それらを必要とする対象に投与することからなる、食欲の低減方法を提供することである。
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる肥満症の治療法又は予防法に関する。
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる糖尿病の治療法又は予防法に関する。
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法に関する。
本発明のもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルと、薬学的に許容されうる担体からなる医薬組成物を提供することである。
本発明の更にもう１つの側面としては、医薬として使用するための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルに関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２に起因する疾患の治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のメタボリックシンドローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の肥満症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の高脂血症又は異常脂質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動性物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ１拮抗薬、ニューロペプチドＹ２作動薬、ニューロペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボンベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動性物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ１拮抗薬、ニューロペプチドＹ２作動薬、ニューロペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボンベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用いる医薬の製造のための使用であって、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの有効量と、上記薬剤の有効量の同時又は別々の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動性物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ１拮抗薬、ニューロペプチドＹ２作動薬、ニューロペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボンベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々若しくは連続的な使用のための合剤としての製品に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステルの治療的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを伴うロサルタン、又はリモナバント、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド，Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル，１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル，３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル，３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル，及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリルから選択されるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストからなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩又はエステル又はプロドラッグの治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチル化セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外の哺乳動物を含む動植物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係る化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
経口投与のためには、１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者の症状に合わせて薬用量を調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合物は一日当たり、１〜４回、好ましくは一日当たり、１回又は２回の処方により投与することができる。
本発明に係る化合物が、肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は異常脂質血症及び／又は非アルコール性脂肪肝、又は他の疾患の治療又は予防に対して適用される場合、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量が動物の体重１ｋｇに対し約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであるとき、より好ましくは一日当たり単回若しくは２回〜６回の分割投与、又は徐放性製剤によるとき、一般に十分な結果を得ることができる。多くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの全薬用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの大人の場合、一日当たりの全薬用量は、通常、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この薬用量の処方は最高の治療効果を得るため調整することができる。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、肝臓脂肪症等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性物質との組み合わせには多くの例が存在する。例えば、メタボリックシンドロームの治療・管理、予防を目的とする場合、本発明の組成物と高脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせが有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は高脂血症治療剤又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物はメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、αプロッカー、アルドースリダクターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食欲抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／拮抗剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸、エンドセリン拮抗剤、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体リガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミンＨ３受容体リガンド、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、インスリンとその類似薬、ＶＥＧＦ阻害剤・ＰＤＧＦ阻害剤等のキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨ拮抗剤、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシン拮抗剤、オピオイド拮抗剤、ニューロペプチドＹ拮抗剤、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰ活性化剤、ＶＰＡＣ受容体アゴニスト等を挙げることができる。
より具体的には、本発明に係る組成物と組み合わせて、及び別々又は同一の薬物組成物として服用される他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに制約されない。
（ａ）（１）グリタゾン類（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリク、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、及びＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２等の如きＰＰＡＲγ作動薬、（２）ブフォルミン、メトフォルミン、フェンフォルミン等の如きビグアニド類、（３）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド等の如きスルホニル尿素類、（５）レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、（６）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、及びＭＯＲ１４等の如きα−グルコシド加水分解酵素阻害剤、（７）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等の如きα−アミラーゼ阻害剤、（８）リノグリリド、及びＡ−４１６６等の如きインスリン分泌促進物質、（９）クロモキシル及びエトモキシルの如き脂肪酸酸化阻害剤、（１０）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン等の如きα２拮抗薬、（１１）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン デテミール、インスリン リスプロ、インスリン グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）等の如きインスリン又はインスリン類似薬、（１２）ＪＴ−５０１、及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、ムラグリタザール等の如き非チアゾリジンジオン類、ムラグリタザール、米国特許Ｎｏ．６，４１４，００２に開示された化合物の如きＰＰＡＲα／δ二重作動薬、（１３）ＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等の如きＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（１４）他のインスリン抵抗性改善薬及び、（１５）ＶＰＡＣ２レセプター作動薬、（１６）グルコキナーゼ活性化剤、（１７）シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商品名））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）、Ｐ９３／０１、デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）等の如きＤＰＰ−４阻害剤、のような抗糖尿病薬
（ｂ）（１）コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（商品名）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（商品名）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（商品名）等の如き胆汁酸吸収抑制薬、（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ−４５２２等の如きＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、（４）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、（５）アバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等の如きアシル補酵素Ａ−コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等の如きＣＥＴＰ阻害剤、（７）スクアレン合成酵素阻害剤、（８）プロブコール等の如き抗酸化剤、（９）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、及びＡｔｒｏｍｉｄ（商品名）、Ｌｏｐｉｄ（商品名）、及びＴｒｉｃｏｒ（商品名）等の他のフィブレート誘導体、及び国際特許出願公開ＷＯ９７／３６５７９に開示された化合物の如きＰＰＡＲα作動薬、（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等の如きＦＸＲレセプターモデュレータ、（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８等の如きＬＸＲレセプターリガンド、（１２）ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、（１３）レニン・アンジオテンシン系阻害剤、（１４）ＰＰＡＲδ部分作動薬、（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、（１６）ＧＷ５０１５１６、及びＧＷ５９０７３５等、及び国際特許出願公開ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物の如きＰＰＡＲδ作動薬、（１７）トリグリセリド合成阻害剤、（１８）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６等の如きミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、（１９）転写モジュレータ、（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、（２１）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘導剤、（２２）血小板凝集阻害剤、（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、及び（２４）ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
（ｃ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、（２）アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ−アドレナリン遮断薬、（３）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、（４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（５）オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、（６）ボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９等の如きエンドセリン拮抗薬、（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬（８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０等の如きアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗薬、（９）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α／βアドレナリン遮断薬、（１０）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０等の如きα１遮断薬、（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα２作動薬、（１２）アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
（ｄ）（１）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、（２）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、（３）リモナバント（サノフィ・サンテラボ社）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィ・サンテラボ社）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル社）、及びＳＬＶ３１９（ソルベイ社）、及び米国特許Ｎｏ．５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１及び６，０２８，０８４、及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、及びＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０５／０００８０９、及びＥＰＯ出願Ｎｏ．ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＥＰ５７６３５７に開示された化合物の如きＣＢ−１（カンナビノイド−１レセプター）拮抗薬／反作動薬、（４）ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、（５）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５において開示された薬物、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−レセプター拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））の如きＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作動薬、（６）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１（シナプチック社）、及びＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ２００４−１３９９０９に開示された薬物の如きメラニン−凝集ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬、（８）ＢＩＢＰ３２２６、２−〔１−（５−クロロ−３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ〕−６−〔２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル〕−４−モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、及びＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許Ｎｏ．６，００１，８３６、及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８で開示された薬物の如きＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ Ｙ１）拮抗薬、（９）Ｌ−１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ−２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２、及び米国特許Ｎｏ．６，０５７，３３５、６，０４３，２４６、６，１４０，３５４、６，１６６，０３８、６，１８０，６５３、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、及び６，３４０，６８３、米国特許Ｎｏ．６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３７，３３２、６，３３５，３４５、６，３８８，０７７、６，４６２，０５３、６，６４９，６２４、６，７２３，８４７、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ２００４／００２９８６、ＷＯ２００４／０３１１７５及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載された化合物の如きＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ Ｙ５）拮抗薬、（１０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン社）の如きレプチン類、（１１）米国特許Ｎｏ．５，５５２，５２４、５，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際特許Ｎｏ．ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０の如きレプチン誘導体、（１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（商品名））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、（１３）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、（１４）［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２，Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物の如きＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）作動薬、（１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に開示された化合物の如きＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）拮抗薬、（１６）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィ・サンテラボ社）、ブタビンジド、及びＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）の如きＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、（１７）アクソカイン（レジェネロン）、及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３で開示された化合物の如きＣＮＴＦ誘導体、（１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許Ｎｏ．５，５３６，７１６、６，３５８，９５１、米国特許出願Ｎｏ．２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたそれらの化合物の如きＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進レセプター）作動薬、（１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及びＹＭ３４８、及び、米国特許Ｎｏ．３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７で開示された化合物の如き５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）作動薬、（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）作動薬、（２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ社）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュア）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ社）、米国特許Ｎｏ．６，４１０，５４８、６，２９４，５３４、６，３５０，７６０、６，４５８，７９０、６，４７２，３９８、６，３７６，５０９、及び６，８１８，６５８、米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００４／００９７５１、ＵＳ２００４／００９２５０１、及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、及びＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７及びＷＯ０５／００９９５０に開示された化合物の如きＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）作動薬、（２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（商品名）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商品名））及びその塩，及び米国特許Ｎｏ．４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、及び米国特許公開Ｎｏ．２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物の如きモノアミン再取り込み阻害剤、（２３）デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及び米国特許Ｎｏ．６，３６５，６３３、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物の如きセロトニン再取り込み阻害剤、（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬、（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（商品名））、（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願Ｎｏ．５，７０５，５１５、米国特許５，４５１，６７７、及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２
８９７に開示された化合物の如きβ３（βアドレナリン受容体３）作動薬、（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（３１）セルレニン及びＣ７５の如きＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、（３２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ社）、及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、（３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物の如きＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性化剤、（３５）ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンの如きアシル−エストロゲン、（３６）グルココルチコイド拮抗薬、（３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、米国特許Ｎｏ．６，７３０，６９０及び米国特許出願Ｎｏ．２００４／０１３３０１１に開示された化合物の如き１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、（３９）イソロイシン チアゾリジド、バリン ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、及び米国特許６，６９９，８７１、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（４０）テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（商品名））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、及び米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８、及び４，２４２，４５３に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、（４１）脂肪酸輸送体阻害剤、（４２）ジカルボキシレート輸送体阻害剤、（４３）グルコース輸送体阻害剤、（４４）リン酸塩輸送体阻害剤、（４５）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、（４６）ＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示された化合物の如きメラニン凝集ホルモン拮抗薬、（４７）ガラニン拮抗薬、（４８）ＣＣＫ作動薬、（４９）コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、及び（５０）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤、（５１）５ＨＴ−２作動薬、（５２）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）調整薬、（５３）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（β−ＨＳＤ−１）阻害剤、（５４）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、及びシブトラミンの如き抗肥満セロトニン様物質、（５５）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ等，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び米国特許Ｎｏ．５，０２６，６８５、５，６０４，２０３、５，５７４，０１０、５，６９６，０９３、５，９３６，０９２、６，０４６，１６２、６，０４６，１６７、６，０９３，６９２、６，２２５，４４５、５，６０４，２０３、４，００２，５３１、４，１７９，３３７、５，１２２，６１４、５，３４９，０５２、５，５５２，５２０、６，１２７，３５５、国際特許出願公開ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６に開示された化合物の如きペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、（５６）ＮＰＹ３−３６、Ｎ−アセチル−［Ｌｅｕ（２８，３１）］−ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹの如きＮＰＹ２（ニューロペプチドＹ２）作動薬、（５７）Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に開示されたパンクレアティックペプチド（ＰＰ）、及び１２２９Ｕ９１のような他のＹ４作動薬の如きＮＰＹ４（ニューロペプチドＹ４）作動薬、（５８）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、ティラコキシブ、ＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１並びにそれらの薬学的に許容されうる塩の如きシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、（５９）アミノレックス、（６０）アンフェクロラール、（６１）アンフェタミン、（６２）ベンズフェタミン、（６３）クロルフェンテルミン、（６４）クロベンゾレックス、（６５）クロフォレックス、（６６）クロミノレックス、（６７）クロルテルミン、（６８）サイクレキセドリン、（６９）デクストロアンフェタミン、（７０）ジフェメトキシジン、（７１）Ｎ−エチルアンフェンタミン、（７２）フェンブトラザート、（７３）フェニソレックス、（７４）フェンプロポレックス、（７５）フルドレックス、（７６）フルミノレックス、（７７）フルフリルメチルアンフェンタミン、（７８）レバンフェタミン、（７９）レボファセトペラン、（８０）メフェノレックス、（８１）メタンフェプラモン、（８２）メタンフェタミン、（８３）ノルプソイドエフェドリン、（８４）ペントレックス、（８５）フェンジメトラジン、（８６）フェンメトラジン、（８７）ピシロレックス、（８８）ゾニザミド、（８９）米国特許Ｎｏ．５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３及び５，６３７，６９９；国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２及び９７／４９７１０に開示された化合物の如きニューロキニン−１受容体拮抗薬（ＮＫ−１拮抗薬）、及び（９０）Ｑｎｅｘａ等のような抗肥満薬。
本剤は、また、運動療法、食事療法、放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることができる。
本発明に係る化合物及び組み合わせ組成物は糖尿病の治療及び予防に有効である。ここで用いられる“糖尿病”の用語はインスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）両者を含む。
糖尿病は空腹時血漿グルコース値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であることを特徴とする。糖尿病患者は１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコース値を有する。前糖尿病は１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ以下の異常空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値か、耐糖能異常か、又はインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、異常空腹時血漿グルコース値［空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ以下］か、耐糖能異常（２時間血漿グルコース値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ以下）か、又はインスリン抵抗性であり、糖尿病の進行のリスクが増加しつつある。
本発明に係る化合物又は組成物はタイプ１及びタイプ２の糖尿病の両者の治療にとって有用である。本化合物又は本組成物は特に２型糖尿病の治療に対して有用である。本発明に係る化合物又は組成物は前糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。本発明に係る化合物又は組成物はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防に対して特に有用である。
糖尿病の治療とは本発明に係る化合物又は組成物を糖尿病患者に投与することを示す。治療の一成果は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したインスリン濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇した血中トリグリセリド濃度を低減させることにある。
治療の別の成果はインスリン感受性を増加させることにある。治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。治療の別の成果は血漿インスリンレベルを低下させることにある。治療の別の成果は特にタイプ２の糖尿病において血糖コントロールを改善することにある。治療の更に別の成果は膵臓のインスリン感受性を増加させることにある。
糖尿病の予防とは特に肥満症を伴う糖尿病において、本発明に係る化合物又は組み合わせ組成物を糖尿病の発病の予防又は治療のためにそれらが必要な対象に投与することを示す。糖尿病の予防が必要な対象とは前糖尿病患者である
ここで用いられている用語“高血圧”はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語“高血圧”は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満であるのに、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
異常脂質血症又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質（例えばコレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（例えばアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（例えば脂質を血中に循環させる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬの如き高分子複合体）の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。異常脂質血症はアテローム性異常脂質血症を含む。高脂血症は脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセライド異常な上昇を伴う。高脂血症を含む異常脂質血症の治療の一成果は増加したＬＤＬコレステロール濃度を低減させることにある。治療の別の成果は低下したＨＤＬコレステロール濃度を増加させることにある。治療の別の成果は超低密度リポタンパク質及び／又は低密度ＬＤＬを減少させることにある。
症候群Ｘとしても知られている用語“メタボリックシンドローム”はＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓの中で定義されている（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９）。例えば、内蔵型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人はメタボリックシンドロームを有すると定義されている。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
ここで用いられる用語“肥満”は体脂肪が過剰にある状態を言い、内蔵型肥満を含む。肥満の定義は体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。欧米においては、肥満症とはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の健常者又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを言う。肥満症になる危険性のある者とはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満の健常者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの合併症を有する者のことを言う。
アジア人においては、肥満に関連するリスクは、欧米人に比してより低いＢＭＩから発生する。日本を含むアジア諸国においては、肥満症とは、減量を必要とする又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満に関連した合併疾患に罹患し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する者の健康状態のことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは２３ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する者のことを言う。
ここで用いられているように、用語“肥満”は上記に定義したすべての肥満を包含する。
肥満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、これらに制限されることはないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常、高血圧、高尿酸血症、通風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節症、腰痛症、月経異常及び不妊症を包含する。特に合併疾患として、高血圧、高脂血症、脂質異常、耐糖能異常、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明に係る化合物又は混合剤組成物を投与することを意味する。治療の一成果は肥満患者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の治療の成果は内臓脂肪を含む体脂肪が減少し始めうることにある。他の治療の成果は体重の増加を防止することにある。他の治療の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。治療の成果は食物摂取量及び／又はカロリー摂取量の低減にある。すなわち、食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪の如き特別な食物成分の摂取量の減少及び／又は栄養素の吸収阻害及び／又は代謝率の低下阻害にある。また治療の成果は代謝率の変化にある。すなわち、代謝率減少の阻止又は代謝率の増大の如き代謝率の変化及び／又は通常、減量から来る代謝抵抗の最小化にある。
肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は維持するために本発明に係る化合物又は混合組成物を投与することを意味する。予防の一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の予防の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満の発症が予防されうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。更に、肥満者に治療が行われれば、それによって肥満関連疾患の発症、進行が予防され又は重症度が低減さることにある。そのような肥満関連疾患として、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、これらに制限されない。
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
マススペクトルはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。
なお、実施例中の各略号は以下の意味を有する：Ｎは規定；Ｍはモル濃度；ｈは時間；セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）は珪藻土の商品名；ａｑは水溶液；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＤＭＦはジメチルホルムアミド；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＥＤＣＩはエチル ３-（ジメチルアミノ）プロピル カルボジイミド塩酸塩；ＥＤＣ−ＨＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＨはエタノール；ＭｅＯＨはメタノール；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン；Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭素触媒；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＡｃＯＨは酢酸；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィン；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾカルボキシレート；ＷＳＣはエチル ３-ジメチルアミノプロピル カルボジイミド塩酸塩；ｄｐｐｆは1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン配位子；ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾール；Ａｃはアセチル基；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル；Ｐｈ２Ｏはジフェニルエーテル；ｈは時間；ＭＳ４Ａはモレキュラーシーブス４Ａ；ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン；ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；そして、ＫＯＡｃは酢酸カリウム。
Ｎ−｛１’−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド
Figure 2009502785
１６．５ｇの４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イルアセトアミドＴＦＡ塩、６１．０ｇの４−メトキシキノリン−２−カルボン酸、４５．９ｇのＨＯＢＴ、５０ｍｌのＥｔ３Ｎ、と９０ｍｌのＤＭＦの混合物中に、６３．３ｇのＥＤＣＩを０℃で加え、その混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層は水、飽和炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出）で精製し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．６５−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０６−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ），２．８３−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．７５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０
Ｎ−｛１’−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド塩酸塩
Figure 2009502785
実施例１で得られた化合物１４．０ｇをＣＨＣｌ３（８０ｍｌ）−ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を３０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、０℃で５０ｍｌの水を加え、室温で１８時間撹拌した。生じた沈殿を濾取し、３０％ＭｅＯＨａｑで洗い、真空で乾燥し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０４（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９６−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３７−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．１８（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），２．１３−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９４−１．７５（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０
Ｎ−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド
Figure 2009502785
実施例１の方法に従い、４−メトキシキノリン−２−カルボン酸の代わりに４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸を原料として用いて、目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９７（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３６−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），２．１１−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９４−１．７２（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例３の方法に従い、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンを４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イルアセトアミドＴＦＡ塩の代わりに原料として用いて、目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ］＋＝４３２
６−アミノ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
３．７８ｇのベンジル ｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝カルバメートをＴＨＦ２０ｍｌとＭｅＯＨ４０ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ上、室温で水素を添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．１６−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．３Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．７Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．７Ｈｚ），１．８８−１．７８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８
Ｎ−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ウレア
Figure 2009502785
実施例５の化合物（１．３５ｇ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶かし、０．５０５ｍｌのＮＥｔ３、６６９ｍｇの４−ニトロフェニルクロロホルメートを順次加え、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に０．２２６ｍｌの２５％アンモニア水を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで薄め、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝７／１）で精製し、目的化合物を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８３（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），２．０８−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミド
Figure 2009502785
実施例３の方法に従い、４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミドＨＣｌ塩を４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イルアセトアミドＴＦＡ塩の代わりに原料として用いて、目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．００（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．０４（２Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２９（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．８５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミド
Figure 2009502785
２９３ｍｇの１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミドを５ｍｌのＣＨＣｌ３に溶解し、１０．７ｍｇのＤＭＡＰと１２０ｍｇのＥＤＣＩを加え、次いで０．０３６ｍｌのＡｃＯＨを加え、一晩室温で撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。水層を合わせ、塩酸を加えｐＨを７．５にアジャストし、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３、４．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、３１７ｍｇのＮ−アセチル−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミドを得た。
このうち、２６．３ｍｇを１．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、１５．０ｍｇのＰＰｈ３と０．０１１ｍｌのＤＩＡＤと２．７ｍｌのＭｅＯＨを加え、室温で１日撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／５）で精製し、２６．３ｍｇのＮ−アセチル−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミドを無色泡状物質として得た。
このものを０．８ｍｌのＭｅＯＨと０．１ｍｌの水に溶かし、０．１ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１８／１）で精製し、目的化合物を無色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４０−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．０１−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０６（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２８−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１３−１．８８（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６
６−ブロモ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例３の方法に従い、６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンＨＣｌ塩を４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イルアセトアミドＴＦＡ塩の代わりに原料として用いて、目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ］＋＝５１０
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例９で合成したブロモ体（２．００ｇ）、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４５６ｍｇ）、酢酸パラジウム（１７５ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（２３３ｍｇ）、及び炭酸セシウム（１．６６ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に懸濁し、１２０℃で４０時間、加熱還流した。反応溶液をセライト濾過後、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル：アセトン＝６：４及びクロロホルム：メタノール＝９９：１の展開溶媒にて順次）、目的化合物を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．４９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），４．６０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２９（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．２５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例１０と同様の方法に従い、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを原料として用いて、合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８−６．９８（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＭＳ［Ｍ］＋＝５４１
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−ピリジン−３−イルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
６−ブロモ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２００ｍｇ）、ピリジン−３−ボロン酸−１’，３’−プロパンジオール サイクリックエステル（７６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５．２ｍｇ）、を１，４−ジオキサン（１．６ｍｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）の混合液に懸濁し、１１０℃、１２時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチル、水に分配し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８２−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ］＋＝５０９
５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド
Figure 2009502785
３５０ｍｇの１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、１５１ｍｇの５−ブロモニコチンアミド、７２．５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４及び１．４ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ａｑを１，４−ジオキサン中、１００℃に加熱し、２１時間撹拌した。反応液をＣＨＣｌ３で薄め、セライトを通し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９０−９．００（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３−６．５（１Ｈ，ｂｒ），５．７−６．１（１Ｈ，ｂｒ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．０５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−ピリミジン−２−イルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例１３と同様の方法に従い、２−ブロモピリミジンを５−ブロモニコチンアミドの代わりに用いて、目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ］＋＝５１０
６−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド
Figure 2009502785
実施例１３と同様の方法に従い、６−クロロニコチンアミドを５−ブロモニコチンアミドの代わりに用いて、目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１−６．４（１Ｈ，ｂｒ），５．７−６．０（１Ｈ，ｂｒ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル
Figure 2009502785
実施例９で得られたブロモ化合物５１１ｍｇにシアン化亜鉛１１８ｍｇ、６９．３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４、３ｍｌのＤＭＦを加え、窒素雰囲気下、８０℃に加熱し、反応混合物を３９時間撹拌した。冷却後、反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、希アンモニア水、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウム上乾燥後、濃縮した。得られた残渣にエチルエーテルを加え、生じた不溶物を濾取し、エチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、目的化合物を微黄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６３−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．２９（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．２３−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．８５（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸カリウム塩（１０．６５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、参考例５８）の混合物に５．５ＮのＨＣｌイソプロパノール（８．１９ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を室温で２０−３５分間熟成し、６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１１．９２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、参考例５９）、ＨＯＢＴ（５．８４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌリンス）、及びトリエチルアミン（７．５９ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で２０分間熟成し、発熱を抑えるため氷水で冷やしながら、２６ｍｌの水を加えた後、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。そのｐＨを５．８から６．１の間に調整し、７５分間から一夜、室温にて反応を完結させた。１５０ｍｌの水をゆっくりと加え、得られた混合物を２２−２６℃にて３０分間から１時間熟成させた。その混合物を濾過し、６０ｍｌの水、６０ｍｌの水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）及び６０ｍｌのＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥して目的化合物を無色固体として得た。その生成物は、メタノールに溶解し、６５℃に加熱し、５５℃にて６Ｎ ＨＣｌで処置し、６５℃に再加熱した後、水を加えて２５℃に冷却し、そしてその混合物を０−２℃に冷却し１時間熟成させることにより、更に精製し得る。得られたスラリーを濾過し、メタノール／水（１：１）で洗浄し、乾燥させ、その固体を再度水に懸濁させ、２ＮＮａＯＨで処置してそのｐＨをゆっくりと数時間以上かけてｐＨ５に調整した後、室温で１−２時間熟成させ、濾過し、水及びメタノールですすぎ、乾燥させることにより目的生成物を得られる。
別法として、６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２０．０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸（１３．２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．９ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．４４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３．７ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中に０℃にて懸濁させ、室温で３日間攪拌した。その反応混合物を水（３Ｌ）−１ＮＨＣｌａｑ．（１１３ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）に注ぎ、更に１時間攪拌した。得られた析出物を濾取し水で洗浄して粗製の目的化合物を淡褐色の固体として得た。この固体を更にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ−２００ｍｌ）で洗浄し、目的化合物を淡褐色の固体として得た。
別法として、実施例１６で製造したニトリル誘導体（４５８ｍｇ）に対し、１９５ｍｇのアジ化ナトリウム、４１３ｍｇのトリエチルアミン塩酸塩、５ｍｌのＤＭＦを加え、窒素雰囲気下、１００℃で２０時間撹拌した。冷却後、３０ｍｌの水と０．６０ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合液をクロロホルム（１０ｍｌ）で５回洗浄した。水層に０．６０ｍｌの５Ｎ塩酸を加え、その混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムーメタノール＝５０：１〜３０：１、クロロホルムーメタノール：酢酸＝３００：１００：１）で精製し、フラクションを濃縮後、残渣にエチルエーテルを加えた。得られた不溶物を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥し、目的化合物を淡黄色粉として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），４．３８−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｓ），２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．８２（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン ナトリウム塩
Figure 2009502785
実施例１７で得られた化合物（６０４ｍｇ）を３０ｍｌの水中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を混合物がクリアーになるまで加えた。得られた溶液をオクタデシルシリカゲルクロマトグラフィー（水、アセトニトリルー水＝１：１）で精製し、目的化合物を微黄褐色粉として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３７−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．２８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．７５（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチルテトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及び１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（２−メチルテトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例１８で得られたナトリウム塩（１５．７ｍｇ）を０．３ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．００９ｍｌのヨウ化メチルを加え、混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その残渣は酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムーメタノール＝１０：１）で精製し、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチルテトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（１−異性体と称する）と１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（２−メチルテトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２−異性体と称する）をそれぞれ無色粉として得た。
１−異性体（ｉｓｏｍｅｒ）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．６７−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２２（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．３０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．８８（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５
２−異性体（ｉｓｏｍｅｒ）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６５−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．３９（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），２．２８−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５
（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル ピバレート（２−異性体）、（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル ピバレート（１−異性体）
Figure 2009502785
実施例１８で得られたナトリウム塩（１０５ｍｇ）を１．０ｍｌのＤＭＦ中撹拌しているところに、ピバロイルオキシメチルクロリド（３４．６μｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで薄め、水（４回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．７％メタノール／クロロホルム）で精製し、２−異性体と１−異性体を得た。
２−異性体（ｉｓｏｍｅｒ;主生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｓ），４．６４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．８Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．２３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５
１−異性体（ｉｓｏｍｅｒ;副生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６５−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．２８−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５
１’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
参考例７で合成した化合物（４５ｍｇ）に対し、８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸（２８ｍｇ），ＨＯＢＴ（２３ｍｇ），ＷＳＣ（３２ｍｇ），トリエチルアミン（２３μｌ）、ＤＭＦ（０．６ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）を加え、９０℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃にて水で希釈し、生じた不溶物を濾取した。不溶物にメタノールを加え洗浄した後、再び濾取し、減圧下乾燥することで目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３７−７．３３（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．３１（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６−１．０６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例１６で得られた１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル（１１５ｍｇ）に、２６．１ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩、６２．７μｌのトリエチルアミン、２．５ｍｌのＥｔＯＨを加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、８３．４ｍｇの１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミドを得た。このうち４９．１ｍｇを９．７μｌ，のピリジンとともに１．０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２１．６μｌの２−エチルヘキシルクロロホルメートを０℃で加えた。混合物は３０分間０℃で撹拌したのち、酢酸エチル（１５ｍｌ）で薄め、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をキシレンに溶解し、４時間還流したのち、濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで展開）で精製することにより目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），４．６１−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３１（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．２６−１．８６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例１６で得られたシアノ体（２２．９ｍｇ）を０．１０ｍｌのＣＨＣｌ３に溶解し、１０Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０．５０ｍｌのピリジンと４．５ｍｇのセミカルバジド塩酸塩を残渣に加え、混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（９％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で展開）で精製し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．６６−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．２９−１．８７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（ベンジルオキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
１６．８ｍｇの酢酸パラジウム、８３．２ｍｇのｄｐｐｆ、０．４１８ｍｌのトリエチルアミン、７６７ｍｇの１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、０．７７６ｍｌのベンジルアルコールと７．５ｍｌのＤＭＦを一酸化炭素雰囲気下１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を４０ｍｌの酢酸エチルで薄め、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．０５（２Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），４．６２−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．８，２．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．９Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．２４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（カルボキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（ベンジルオキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（６８０ｍｇ）を１０ｍｌのＴＨＦと１０ｍｌのメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ上、水素雰囲気下で２１時間烈しく撹拌した。１．２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを添加した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣に２０ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮して、目的化合物を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），４．３５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｓ），２．１２−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
２９．１ｍｇのＢｏｃ−ヒドラジン、３３．７ｍｇのＨＯＢＴ、１０５ｍｇの１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（カルボキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、２．２ｍｌのＤＭＦの混合物に５０．６ｍｇのＥＤＣＩを加え、その混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を１５ｍｌの酢酸エチルで薄め、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、１１９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシレートを得た。
このうち、５９．１ｍｇに２ｍｌの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液を加え、室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を２．５ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、０．０４９ｍｌのトリエチルアミンと２４．３ｍｇのＣＤＩを０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（１７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），４．６４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３４（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．２６−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．８７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例３と同様の方法に従い、６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンＨＣｌ塩を原料として用いて、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），４．３７−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．７８（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００
３−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009502785
実施例３と同様の方法に従い、４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミドを原料として用いて、目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），４．３７−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｓ），２．１５−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３
６−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
６−ブロモ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（１．００ｇ）、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５４７ｍｇ）、酢酸パラジウム（８７．８ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１１７ｍｇ）、及び炭酸セシウム（７６６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁し、１１０℃、２０時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過後、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５〜０：１０）に付し、６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの粗生成物を得た。得られた粗生成物は引き続きクロロホルム（８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加え室温、３時間攪拌した。反応溶液をクロロホルム、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配し、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８５：１５：１）にて精製し、６−（ピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンを得た。
この化合物（２２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（１００ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、水槽をクロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾過したのち、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
２ｍＬのＣＨＣｌ３中の１６５ｍｇの６−（ピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの溶液に、０．１６５ｍＬのＡｃ２Ｏ及び０．３３ｍＬのトリエチルアミンを加え、混合物を４時間撹拌した。該混合物をＣＨＣｌ３及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の間で分画し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製し、黄色の粉末として、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，０．８Ｈｚ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（１Ｈ．ｍ），３．００−３．２０（４Ｈ．ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．９５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
Ａｃ２Ｏに代え、塩化メタンスルホニルを用い、実施例３０に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．７０（３Ｈ．ｍ），３．３５−３．４５（５Ｈ．ｍ），３．１０−３．３０（４Ｈ．ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．００（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．
ナトリウム ３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イド
Figure 2009502785
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、１−シクロプロピル−４−メトキシイソキノリン−７−カルボン酸を、４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イルアセトアミドに代え、３−［４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールを用い、実施例１に記載した方法に従い、化合物を製造した。ナトリウム塩：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１３−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３６−３．２６（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．１２−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．１４−１．０４（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．
１’−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−２−ナフトイル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−２−ナフトエ酸を、４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イルアセトアミドに代え、３−［４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールを用い、実施例１に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｓ），２．１２−１．７５（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．
１’−［８−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ナフトイル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イルアセトアミドに代え、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンを、４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、８−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ナフトエ酸を用い、実施例１に記載した方法に従い、化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４０−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｓ），２．１２−１．７５（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．
３−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009502785
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸を用い、実施例２８に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．５１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），４．３７−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｓ），２．１６−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．０８−１．０６（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．７４（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３（ＥＳＩ）．
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
Figure 2009502785
室温で、５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸二塩酸塩（４．９３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．１４ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４９ｍＬ）に懸濁し、（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノン（２．７０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１９時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（３６７ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）に注ぎ、懸濁液を２時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、薄茶色の固体として、粗製の所望の化合物を得た。この固体をＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１：１）で、次いでＥｔＯＨで洗浄し、乾燥し、無色の固体として所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．０３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４１（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．４Ｈｚ），８．０７−８．０３（２．０Ｈ，ｍ），７．９４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．４９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ），７．３０−７．２３（２．０Ｈ，ｍ），７．２０（１．０Ｈ，ｓ），４．４０−４．３３（１．０Ｈ，ｍ），４．０７（３．０Ｈ，ｓ），３．９４−３．８７（１．０Ｈ，ｍ），３．５７−３．４８（１．０Ｈ，ｍ），３．３９−３．２４（１．０Ｈ，ｍ），３．１１−３．０４（１．０Ｈ，ｍ），２．９８（２．０Ｈ，ｓ），２．１５−２．０７（１．０Ｈ，ｍ），２．０３−１．７９（３．０Ｈ，ｍ），１．１０−１．０４（２．０Ｈ，ｍ），０．８７−０．７２（２．０Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−｛［１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソキノリン−７−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド
Figure 2009502785
５’’−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチル二塩酸塩及び１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸に代え、４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル−カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩及び１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−イソキノリン−７−カルボン酸を用い、参考例３７に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７５（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．３６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．３１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０５（１．０Ｈ，ｓ），７．８５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３４（１．０Ｈ，ｓ），７．２２−７．１４（２．０Ｈ，ｍ），６．９９（１．０Ｈ，ｓ），５．００（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３９−４．２５（１．０Ｈ，ｍ），４．２１（２．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８４（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７８（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６２−３．１７（３．０Ｈ，ｍ），２．９５（２．０Ｈ，ｓ），２．９３−２．８５（１．０Ｈ，ｍ），２．１５−１．７７（４．０Ｈ，ｍ），１．１５−０．９９（４．０Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ］＋＝５７２．
５−（１’−｛［８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，７−ナフチリジン−２−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミド
Figure 2009502785
５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチル二塩酸塩及び１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−カルボン酸に代え、５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド二塩酸塩及び８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸を用い、参考例３７に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９（２．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．１Ｈｚ），８．４８−８．４５（１．０Ｈ，ｍ），８．４２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１．０Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．８１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６４（１．０Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３８（１．０Ｈ，ｓ），７．２９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０６（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３９−４．３０（３．０Ｈ，ｍ），３．９０−３．８１（２．０Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（１．０Ｈ，ｍ），３．５８−３．３９（２．０Ｈ，ｍ），３．３７−３．２７（１．０Ｈ，ｍ），２．９８（２．０Ｈ，ｓ），２．１７−２．０６（１．０Ｈ，ｍ），２．０２−１．８０（３．０Ｈ，ｍ），１．１９−１．０２（４．０Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩
Figure 2009502785
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル（１．８０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨ（９．３４ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６．２３ｍＬ）を加え、減圧下、溶媒を除去した。残渣を、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜６０／４０）で精製し、無色の固体として、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３１−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），４．４１−４．２６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．４６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３９−３．２７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．９７−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．１９−２．０２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．０２−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．０４（４Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５８６．
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸
Figure 2009502785
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、反応混合物を、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／５〜０／１０、次いでＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／０〜８８／１２）によって精製し、無色の固体として所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１３（１．０Ｈ，ｓ），８．０７（１．０Ｈ，ｓ），７．９９−７．９４（２．０Ｈ，ｍ），７．９３−７．８５（２．０Ｈ，ｍ），７．７４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６０−７．５３（１．０Ｈ，ｍ），７．２３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１９（１．０Ｈ，ｓ），４．４３−４．２５（１．０Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０１（３．０Ｈ，ｓ），３．６７−３．１３（３．０Ｈ，ｍ），２．９８−２．８７（１．０Ｈ，ｍ），２．９５（２．０Ｈ，ｓ），２．１８−２．０５（１．０Ｈ，ｂｒ ｍ），２．００−１．７８（３．０Ｈ，ｍ），１．１６−１．０１（４．０Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．
１’−（４，８−ジメトキシ−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、４，８−ジメトキシ−２−ナフトエ酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３９−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．２０（３Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），２．１３−１．７３（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．
１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、４−モルホリノ−８−メトキシ−２−ナフトエ酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３３−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８５（４Ｈ，ｓ），３．４７−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．０３−２．９９（６Ｈ，ｍ），２．０１−１．８１（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５５３．
１’−［（８−メトキシ−４−フェニルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、４−フェニル−８−メトキシ−２−キノリンカルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），７．５９−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．３８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．００−１．８２（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．
１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），４．３７−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９１−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．０１（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．０８−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．８１−０．７８（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５０９．
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、８−シクロプロピル−４−エトキシキノリン−２−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．３５−４．３３（３Ｈ，ｍ），３．８９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ），０．８５−０．７６（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５２３．
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），４．３６−４．３１（３Ｈ，ｍ），３．８８−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５１１．
１’−［（５，８−ジクロロ−４−エトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、５，８−ジクロロ−４−エトキシキノリン−２−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ． Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４０−４．３０（３Ｈ，ｍ），３．８５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｓ），２．１５−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．
１’−［（１，５−ジメトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、１，５−ジメトキシイソキノリン−７−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．２１（３Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），２．１５−１．８０（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４３−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５９−３．１９（３Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），２．９４−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．１４−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１３−１．０３（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．
ナトリウム ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝テトラゾール−１−イド
Figure 2009502785
実施例１８に記載した方法に従い、実施例４９の化合物をその塩に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４０−４．２９（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．２７（４Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），２．１８−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８−１．０５（４Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１’−｛［１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソキノリン−７−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソキノリン−７−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２４−４．１８（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．２１（３Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．１５−１．０３（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．
１’−［（４−シクロプロピル−８−エトキシイソキノリン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、４−シクロプロピル−８−エトキシイソキノリン−６−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），４．４−４．２（３Ｈ，ｍ），３．６−．３．１（３Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．３５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．１０−１．００（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．７０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．
１’−［（４−シクロプロピル−８−メトキシキノリン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸に代え、４−シクロプロピル−８−メトキシキノリン−６−カルボン酸を用い、実施例２１に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．５７−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．１８−１．１２（２Ｈ，ｍ），０．８９−０．８１（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム
Figure 2009502785
参考例３７及び実施例３９に記載した方法に従い、化合物を製造した。１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸に代え、１−シクロプロピル−５−エトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２９−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９９−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５９−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．１６−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５−１．０２（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６００．
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム
Figure 2009502785
０℃で、５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸（３．５３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨ（６．２６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１０／０〜４０／６０）により精製し、無色の固体として５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウムを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．７４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０−８．２８（１．０Ｈ，ｍ），７．９８−７．９３（３．０Ｈ，ｍ），７．４９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），７．２７−７．２３（２．０Ｈ，ｍ），７．２０（１．０Ｈ，ｓ），４．４３−４．３０（１．０Ｈ，ｍ），４．０７（３．０Ｈ，ｓ），３．９４−３．８５（１．０Ｈ，ｍ），３．６１−３．４６（１．０Ｈ，ｍ），３．３５−３．２７（１．０Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（１．０Ｈ，ｍ），２．９７（２．０Ｈ，ｓ），２．１７−２．０６（１．０Ｈ，ｍ），２．０４−１．７９（３．０Ｈ，ｍ），１．１５−１．０３（２．０Ｈ，ｍ），０．８９−０．６９（２．０Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５８６．
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
ピリジン−３−ボロン酸１’，３’−プロパンジオール環状エステルに代え、ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例１２に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５５−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（１Ｈ．ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．１８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．００（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
ピリジン−３−ボロン酸１’，３’−プロパンジオール環状エステルに代え、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例１２に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７４５．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（１Ｈ．ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールに代え、チオモルホリン−１，１−ジオキシドを用い、実施例１０に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，０，１．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（１Ｈ．ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ．ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ．ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（４−ヒドロキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２２０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、２８％ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。１１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ、次いでＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製し、黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，０，１．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（１Ｈ．ｍ），３．４５−３．５０（２Ｈ．ｍ），３．３０−３．４５（３Ｈ．ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２７．０ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びエタン−１，２−ジアミン（３５．０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間、撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ３及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製し、黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（１Ｈ．ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．９０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
１’−［（４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸を用い、実施例１７に記載した方法に従い、化合物を製造した。化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ７．６７−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．１５（３Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．１４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．７８（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７．
１’−［（８−ヒドロキシ−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、８−ヒドロキシ−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸を用い、実施例１７に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３６−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．１４−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８１（３Ｈ，ｍ）．
１−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン
Figure 2009502785
６’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２’−クロマン］−４’（３’Ｈ）−オンに代え、６’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’（３’Ｈ）−オンを用い、実施例４５に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２−８．６０（１．０Ｈ，ｍ），８．１４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．９４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．５１−７．４６（１．０Ｈ，ｍ），７．２５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．３６−４．２８（１．０Ｈ，ｍ），４．０７（３．０Ｈ，ｓ），３．９４−３．８５（１．０Ｈ，ｍ），３．５２−３．４２（１．０Ｈ，ｍ），３．４０−３．２５（１．０Ｈ，ｍ），３．１９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．１５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．１１−３．０１（１．０Ｈ，ｍ），２．１０−１．８１（４．０Ｈ，ｍ），１．１０−１．０３（２．０Ｈ，ｍ），０．８８−０．７２（２．０Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．
６’−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
Figure 2009502785
Ｎ−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）アセトアミドに代え、６’−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オンを用い、４−メトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸を用い、実施例１に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），４．６５−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．３３（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．２４−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム
Figure 2009502785
参考例３７及び実施例３９に記載した方法に従い、化合物を製造した。１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸に代え、８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−カルボン酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３０−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４１−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１４−１．０７（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６０１．
２−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチン酸ナトリウム
Figure 2009502785
参考例３７及び実施例３９に記載した方法に従い、化合物を製造した。５−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］ニコチン酸メチルに代え、２−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］イソニコチン酸メチルを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），７．２２−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．２３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．４３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３８−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８７（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０４（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．０１−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．０４（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５８６．
２−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチン酸ナトリウム
Figure 2009502785
参考例３７及び実施例３９に記載した方法に従い、化合物を製造した。５−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］ニコチン酸メチル及び１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸に代え、それぞれ、２−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］イソニコチン酸メチル及び１−シクロプロピル−５−エトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．１６−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．３８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６０−３．４４（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３３−３．３１（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．１８−２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６−１．０３（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６００．
４，８−ジメトキシ−２−（｛６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）キノリン塩酸塩
Figure 2009502785
６−（ピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及びＡｃ２Ｏに代え、６−アミノ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及びクロロギ酸メチルを用い、実施例３０に記載した方法に従い、フリーの型の化合物を製造した。次いで、該物質を、実施例２に記載した方法に従い、ＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６５（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３４−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｓ），２．１０−１．７１（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．
２−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルプロパン酸
Figure 2009502785
２−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルプロパン酸ベンジルエステル（８３０ｍｇ）を、２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で、１．５気圧で５時間水素添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取用ＳｉＯ２薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、無色の非晶質の固体として所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），１．９−２．３（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
１’−［（１，５−ジメトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、１，５−ジメトキシイソキノリン−３−カルボン酸を用い、実施例１７に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．３０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．０５−１．８９（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
Figure 2009502785
（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンに代え、１−（１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾールを用い、実施例３６に記載した方法に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０３−８．９９（２Ｈ，ｍ），８．４０−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０８−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．２８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．００−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．１７−２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），１．９９−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．０１（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．
以下の実施例７２〜７４の化合物は、実施例１７に記載した方法に従って製造した。
１’−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−８−メトキシキノリン−２−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009502785
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ），７．６６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３２（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８４（３Ｈ，ｍ）．
１’−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−２−ナフトイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009502785
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６−６．９６（１Ｈ，ｓ），４．３７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６９−３．２３（３Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），２．１４−１．７４（４Ｈ，ｍ）．
１’−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009502785
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１３−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．８９−３．８６（６Ｈ，ｍ），３．３９−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．９０−１．８５（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチル
Figure 2009502785
１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸（９００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、５’’−｛４−オキソスピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩（１．８９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８５２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に懸濁し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜０／１０）により精製し、薄い黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．９９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），８．４１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０１（１．０Ｈ，ｓ），７．８３−７．７９（２．０Ｈ，ｍ），７．１９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（１．０Ｈ，ｓ），４．７５−４．５１（１．０Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０４（３．０Ｈ，ｓ），３．９９（３．０Ｈ，ｓ），３．９１−３．３０（３．０Ｈ，ｍ），２．８５（２．０Ｈ，ｓ），２．６９−２．６３（１．０Ｈ，ｍ），２．３７−２．０３（２．０Ｈ，ｍ），１．９３−１．５４（２．０Ｈ，ｍ），１．２９−１．２２（２．０Ｈ，ｍ），１．１６−１．０９（２．０Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム １−オキシド
Figure 2009502785
代わりに、８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸及び４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチル １−オキシドを用い、実施例３９に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．０Ｈｚ），８．００−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ），７．２７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９３−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｓ），２．１５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．１４−１．０３（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．７１（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６０２．
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ナトリウム
Figure 2009502785
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥して、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９３−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｓ），２．１４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．１４−１．０２（２Ｈ，ｍ），０．８８−０．７２（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
以下の実施例７８〜８２の化合物は、実施例３９に記載した方法に従って製造した。
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−フルオロ安息香酸ナトリウム
Figure 2009502785
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．７５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．４４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３３−３．３１（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．００−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．０４（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６０３．
４−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム
Figure 2009502785
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．３９−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｓ），２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１２−１．０３（２Ｈ，ｍ），０．８８−０．７１（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６００．
２−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチン酸ナトリウム
Figure 2009502785
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．０２−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．２９（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．４４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３２−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．１７−２．０４（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．０１−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．０４（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５８６．
２−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチン酸ナトリウム
Figure 2009502785
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．２６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９１−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３−１．０３（２Ｈ，ｍ），０．８６−０．７３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６００．
４−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム
Figure 2009502785
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０９−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），４．３９−４．２８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．４５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３４−３．３１（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．１７−２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．０３（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５８６．
５−（１’−｛［８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル］カルボニル｝−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸
Figure 2009502785
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸メチルエステルに代え、５−（１’−｛［８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル］カルボニル｝−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸メチルエステルを用い、実施例４０に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），８．０７−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３７−４．２８（３Ｈ，ｍ），３．９０−３．８２（３Ｈ，ｍ），３．５７−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｓ），２．１３−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．０９−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．７３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
４−（１’−｛［８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル］カルボニル｝−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2009502785
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸メチルエステルに代え、４−（１’−｛［８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル］カルボニル｝−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例４０に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２６−８．２３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），８．１４−８．１２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３９−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．８２（３Ｈ，ｂｒａ ｍ），３．６３−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），２．１７−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．１０−１．０２（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．７２（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009502785
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イルアセトアミドＴＦＡ塩及び４−メトキシキノリン−２−カルボン酸に代え、６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンＴＦＡ塩及び４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸を用い、実施例１に従い、化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６２−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．
参考例１
Ｎ−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミドＴＦＡ塩
Figure 2009502785
２４．８ｇの４−メトキシアセトアニリド、３７．３ｍｌのアセチルクロリド、２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を不溶物が溶けるまで還流し、０℃に冷却した。７０．０ｇのＡｌＣｌ３を少しずつ加えた後、混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を５００ｍｌの氷水中に注ぎ入れ、３０分間攪拌した。生じた沈澱を濾過で集め、水で洗い、真空下乾燥して、２５．３ｇの５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを得た。このうち９．６６ｇに、９．９６ｇのＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン、４．１７ｍｌのピロリジン、７５ｍｌのＭｅＯＨを加え、１３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、冷ＭｅＯＨを残渣に加え、不溶物を濾取して真空乾燥することで１６．３ｇのＮ−｛１’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミドを得た。このうち１６．１ｇに対し０℃に冷やしたＴＦＡ（４３ｍｌ）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンを加えて留去することで残っているＴＦＡを除き、残渣に５０ｍｌのＥｔ２Ｏを加えた。生じた不溶物を濾取し、Ｅｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（１：２）で洗い、真空乾燥して、Ｎ−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミドＴＦＡ塩を得た。
参考例２
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸
１２３．１５ｇの２−メトキシアニリンのＭｅＯＨ（６００ｍｌ）溶液に１４５．６ｇのジメチルアセチレンジカルボキシレートを０℃で３０分間に亘って滴々と加えた。混合物を室温で一夜撹拌したのち、得られた溶液を２３５℃（内温）に加熱した７００ｍｌのＰｈ２Ｏ中に３０分間に亘り加え、更に３０分間加熱した。室温に戻したのち、反応混合物は７００ｍｌのトルエンと７００ｍｌのｎ−ヘキサンで薄め、０℃で３時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、ＭｅＯＨで洗い、１３４ｇの４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト固体として得た。
このうち２２．２ｇに対し、１９．７６ｇの炭酸カリウムと１００ｍｌのＤＭＦを加え、ついで８．９０ｍｌのヨウ化メチルを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２００ｍｌの水で薄め、０℃で１時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、７０℃で真空乾燥して、２１．０ｇの４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
このうち、１５．３ｇを４００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、０℃で２４．７ｍｌの５Ｎ ＮａＯＨａｑを滴々と加え、混合物を室温で一夜撹拌した。０℃に冷やし、２０．７ｍｌの６Ｎ ＨＣｌａｑを滴々と加え、反応液を濃縮した。残渣に水とクロロホルム／ＭｅＯＨ混液を加え、振盪後、有機層を分離して硫酸ナトリウム上乾燥した。濃縮後、ＭｅＯＨとｎ−ヘキサンを残渣に加え、不溶物を濾過し目的化合物を淡黄色固体として得た。
参考例３
６−ブロモ−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
コンデンサーを備えた２００ｍｌフラスコに入れた８．６０ｇの５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノンに、６０ｍｌのＭｅＯＨ、７．９７ｇのＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン、３．３４ｍｌのピロリジンを加え、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６／１で溶出）で精製し、目的化合物を微黄色固体として得た。
参考例４
６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
２５．０ｇの５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン、２５．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン、９．６８ｍｌのピロリジン、２５０ｍｌのＭｅＯＨの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残渣を３００ｍｌの１，４−ジオキサンにとり、１００ｍｌの濃塩酸を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水にあけ、終夜撹拌した。生じた沈殿を濾取し、水とｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥したところ、目的化合物が黄色固体として得られた。
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル ６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Figure 2009502785
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１４３ｇ，０．３６ｍｏｌ），Ｚｎ（ＣＮ）２（８４．７ｇ，０．７２ｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｇ，１７ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（１Ｌ）の混合物を９０℃でアルゴン雰囲気下６時間撹拌した。その混合物を、冷却後、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し，１２％水性アンモニア溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮後、残渣をメタノールで処理し、得られた不溶物を濾取後、減圧下乾燥してｔｅｒｔ−ブチル ６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを無色固体として得た。
参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Figure 2009502785
参考例５で合成したシアノ体（１１９ｇ）に６７．５ｇのアジ化ナトリウム、１４３ｇのトリエチルアミン塩酸塩、１．２Ｌの乾燥ＤＭＦを加え、混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）、水と酢酸エチル間で分配した。水層を酢酸エチルで更に３回抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上乾燥、濃縮した。残渣をメタノールで処理し、不溶物を濾過で集め、減圧下乾燥することで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを無色固体として得た。
参考例７
６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
参考例６で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート４０．６ｇに４Ｎ ＨＣｌ−１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールで処理した。不溶物を濾過で集め、減圧下乾燥することで、６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンを無色固体として得た。
参考例８
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
Figure 2009502785
実施例９で合成した６−ブロモ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２．００ｇ）に対し、１．０９ｇの４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、３１９ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、４３３ｍｇのＤＰＰＦ、４１８ｍｇのＫＯＡｃを加え、１，４−ジオキサン中で１００℃に加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、ＣＨＣｌ３と水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２，１／１）で精製し、目的化合物を得た。
参考例９
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸メチル
室温で、１Ｌのフラスコに入れた、１０．２６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）のキサンツレン酸に、４００ｍＬのＤＭＦ及び３４．５５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、１８．７ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｉを加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、０．８ＬのＥｔＯＡｃ及び０．３ＬのＨ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（０．８Ｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。５０ｍＬのＥｔ２Ｏを用いて、残渣を室温で粉砕した。不溶性の物質を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥し、薄い褐色の粉末として４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸メチルを得た。
参考例１０
４−ヒドロキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸メチル
１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２２．５ｇの２−シクロプロピルアニリン（０．１７ｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２１．８ｍＬのアセチレンジカルボキシレート（０．１８ｍｏｌ）の溶液を、一時間かけて滴下して加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を３０ｍＬのジフェニルエーテルに溶解した。溶液を、２５０℃に加熱した、２００ｍＬのジフェニルエーテルに滴下して加え、混合物をその温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／１で溶出）で精製し、薄い黄色の固体として、４−ヒドロキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸メチルを得た。
参考例１１
４−エトキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸メチル
１１ｍＬのＤＭＦ中の１．０４ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸メチルの撹拌した溶液に、１．１８ｇのＫ２ＣＯ３及び０．６８ｍＬのヨウ化エチルを加え、引き続いて混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ及びＨ２Ｏの間で分配し、有機層を、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１９／１で溶出）で精製し、薄い黄色の固体として、４−エトキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸メチルを得た。
参考例１２
４−エトキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸
２．０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を、５ｍＬのＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：１）中の１．１０ｇの４−エトキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸メチルの溶液に加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。更に３．０ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた後、該混合物をＣＨＣｌ３により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮して、無色の固体とし、４−エトキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸を得た。
参考例１３
４−メトキシ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボン酸
ヨウ化エチルに代え、ヨウ化メチルを用い、実施例１２及び１３に記載した方法に従い、化合物を製造した。
参考例１４
５−ブロモ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−ニコチン酸（２０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ（２１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を順番に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２２０ｍＬ）、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４及びシリカゲルで乾燥した。濾過した後、減圧下に溶媒を除去し、無色の固体として５−ブロモ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この固体を、更なる精製なしで次の工程に用いた。
参考例１５
５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１４．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２．７７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（５．８２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５０ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、５−ブロモニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜６／４）により精製し、得られた褐色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）から結晶化し、薄い黄色の固体として５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
参考例１６
５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸二塩酸塩
５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、室温で２０時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過し、ＣＨＣｌ３及びＥｔ２Ｏで洗浄し、無色の固体として５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸二塩酸塩を得た。
参考例１７
（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノン
８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（２．７０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２．３３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を一部づつ加えた。該混合物を室温で４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１３５ｍＬ）を０℃で１時間かけて滴下して加えた。得られた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無色の固体として（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンを得た。
参考例１８
６−シアノ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、２５０ｍＬのＥｔＯＨ−ＴＨＦ（１：４）中の１５ｇの６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、ＮａＢＨ４を滴下して加え、反応混合物を室温まで加温した。１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、水性混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
参考例１９
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ中の、１５．１ｇの６−シアノ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、室温で３．６ｇのイミダゾール及び７．９５ｇのＴＢＳＣｌを加え、反応混合物を室温で１日撹拌した。この反応混合物に、室温で、５９８ｍｇのイミダゾール及び１．３ｇのＴＢＳＣｌを加え、該反応混合物を室温で１日撹拌した。該反応混合物を氷冷した食塩水に注ぎ、水層混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン及びＡｃＯＥｔの混合物（１００／０〜８０／２０）を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
参考例２０
６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温で、ＥｔＯＨ中の、１８．２ｇの、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの懸濁液に、１６．３ｍＬのＥｔ３Ｎ及び８．１２ｇの塩酸ヒドロキシアミンを加え、反応混合物を８５℃で１日撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣にＨ２Ｏを加え、得られた白色固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥し、粗製の生成物を得、更なる精製なしで次の工程で用いた。
参考例２１
６−｛アミノ［（｛［（２−エチルヘキシル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−イミノ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、８０ｍＬのＤＭＦ中の６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、３．７８ｍＬのピリジン及び８．４ｍＬのクロロギ酸２−エチルヘキシルを加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。該反応混合物を氷冷した食塩水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗製の生成物を得、更なる精製なしで次の工程で用いた。
参考例２２
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬのキシレン中の、６−｛アミノ［（｛［（２−エチルヘキシル）オキシ］カルボニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、１４５℃で１４時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＡｃＯＥｔの混合物（１００／１〜３５／６５）を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰色がかった白色の固体として生成物を得た。
参考例２３
４−ヒドロキシ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、２００ｍＬのＥｔＯＨ−ＴＨＦ（５．５：１）中の、１３．４ｇの４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、６７ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下して加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、該混合物をＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にした。該混合物を減圧下に濃縮し、残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて酸性にした。水性混合物をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの混合物（９：１）で３回抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し、薄い褐色の固体として生成物を得た。
参考例２４
４−オキソ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温で、４０ｍＬのＴＨＦ−ＣＨ３ＣＮ（１：１）中の、１．０ｇの４−ヒドロキシ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、２．０ｇのＭＳ ４Ａ、４３５ｍｇのＮＭＯ、及び８８ｍｇのＴＰＡＰを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をセライトパッドにより濾過し、ＣＨＣｌ３及びＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＡｃＯＥｔの混合物（１００／０〜０／１００）を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例２５
６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
ジオキサン中の１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ中の、４３７ｍｇの４−オキソ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの懸濁液を室温で１日撹拌し、得られた白色固体を濾過し、エーテルで洗浄した。集めた白色固体を減圧下、５０℃で乾燥し、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例２６
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４’’，４’’，５’’，５’’−テトラメチル−１’’，３’’，２’’−ジオキサボロラン−２’’−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（７０．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１３．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（２９．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、更に１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、薄い褐色の固体として所望の化合物を得た。
参考例２７
５’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４’’，４’’，５’’，５’’−テトラメチル−１’’，３’’，２’’−ジオキサボロラン−２’’−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチン酸メチルエステル（１．１７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２５０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．９１ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、濾液及び洗液を一緒にして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜２／８）により精製し、薄い黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。
参考例２８
５’’−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩
５’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル（２２．０ｍｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２２０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ／２００ｍＬ）で洗浄し、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例２９
２−シクロプロピル−３−シアノ−ピリジン
２−クロロ−３−シアノ−ピリジン（９．６９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７．２１ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８７５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．９６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４４．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４ｍＬ）に懸濁し、１００℃で５時間加熱した。反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、該混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜７／３）により精製し、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
参考例３０
２−シクロプロピル−３−ピリジンカルボキサルデヒド
０℃で、２−シクロプロピル−３−シアノ−ピリジン（１８．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＢＡＬ（トルエン中、１．０１Ｍ、１５３ｍＬ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（９０ｍＬ）に注ぎ、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜７／３）により精製し、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
参考例３１
２−［１−（２−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−メチリデン］コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルジエステル
トリフェニルホスホラニリデン−ブタン二酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステル（５３．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解し、２−シクロプロピル−３−ピリジンカルボキサルデヒド（１１．０ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ／２７０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜７／３）により精製し、薄い黄色の油状物質として所望の化合物を得た。
参考例３２
２−［１−（２−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−メチリデン］−コハク酸１−メチルエステル
２−［１−（２−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−メチリデン］−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルジエステル（２２．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）にギ酸（２００ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で４日間撹拌した。減圧下にギ酸を除去した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／０〜８８／１２）により精製し、薄い黄色の油状物質として所望の化合物を得た。
参考例３３
５−アセトキシ−１−シクロプロピル−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
２−［１−（２−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−メチリデン］−コハク酸１−メチルエステル（１８．９ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５．９４ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁し、１５５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜６／４）により精製し、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
参考例３４
１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
５−アセトキシ−１−シクロプロピル−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル（１２．７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）−ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び希ＨＣｌ水溶液（２６．７ｍｍｏｌ）で希釈した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：２）で粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例３５
１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５．６９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．５４ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜６／４）により精製し、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例３６
１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸
１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル（４．８７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１８．９ｍＬ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ２Ｏ及び５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１８．９ｍＬ）で粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例３７
５’’−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル
１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−カルボン酸（９００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、５’’−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩（１．８９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８５２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍＬ）に懸濁し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０〜０／１０）により精製し、薄い黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。
参考例３８
３’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸
６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、３−カルボキシ−フェニルボロン酸（１６．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及び希ＨＣｌ水溶液（１．１ｍｏｌ）で希釈し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例３９
３’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸メチル
３’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸（２４．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ（１５．８ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を、この順番で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３及び希ＨＣｌ水溶液（２２０ｍｍｏｌ）で希釈した。有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４及びシリカゲルで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
参考例４０
５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸メチル
５’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステルに代え、３’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸を用い、参考例２８に従い、所望の化合物を製造した。
参考例４１
３’’−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸メチルエステル
５’’−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチル二塩酸塩に代え、３’’−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸メチルを用い、参考例３７に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。
参考例４２
５’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド
５−ブロモニコチン酸メチルエステルに代え、５−ブロモニコチンアミドを用い、実施例２７に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。
参考例４３
５’’−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド二塩酸塩
５’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステルに代え、５’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミドを用い、参考例２８に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。
参考例４４
８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸
１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル及びヨードメタンに代え、８−シクロプロピル−４−ヒドロキシ［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸及び酢酸２−ブロモエチルエステルを用い、参考例３５及び３６に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。
参考例４５
６−カルボキシ−４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）塩酸塩
６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）−６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で２０時間加熱した。減圧下に溶媒を除去した後、残渣をＨ２Ｏで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例４６
６−カルボキシ−４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−カルボキシ−４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）塩酸塩（１５．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１０．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＢＯＣ（１３．２ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）をこの順番に加えた。室温で１３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ及び５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２．１ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝約３）を用いて酸性にし、次いでＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例４７
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］カルボン酸カルバモイルメチルアミド
６−カルボキシ−４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−１’カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、塩酸グリシナミド（２．７６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．７８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．７８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５．８０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）に懸濁し、室温で２３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例４８
４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル−カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩
５’’−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステルに代え、１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−オキソスピロ（クロマン−２，４’−ピペリジン）−６−イル］−カルボン酸Ｎ−カルバモイルメチルアミドを用い、参考例２８に従い、所望の化合物を製造した。
参考例４９
１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−イソキノリン−７−カルボン酸
ヨードメタンに代え、酢酸２−ブロモメチルエステルを用い、参考例３５及び３６に記載の方法に従い、所望の化合物を製造した。
参考例５０
３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ピペラジン−２−オン（２．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）−１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１．８５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（３．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１３時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮し、薄い褐色の油状物質として、粗製の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。この油状物質を更なる精製なしで次の工程に用いた。粗製の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（油中５５％、１．０５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（５．０１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２〜５／５）により精製し、無色の油状物質として所望の化合物を得た。
参考例５１
１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−ピペラジン−２−オン
３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気（１気圧）下、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ上で、１４時間激しく撹拌した。Ｎ２をパージした後、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製し、無色のオイル状物質として所望の化合物を得た。
参考例５２
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（１’’−（２’’−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ピペラジン−２’’−オン−４’’−イル）］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ピペラジン−２−オン（５４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（１．００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４３．９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５８．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７６６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、環流下、１１０℃で１３時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／アセトン＝８／２〜５／５）により精製し、黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。
参考例５３
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［４−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
０℃で、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（１’’−（２’’−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ピペラジン−２’’−オン−４’’−イル）］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（４６３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３に溶解し、ＨＦ（ピリジン中７０％、１．５ｍＬ）を加えた。０℃で２０分間撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ３及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製し、黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。
参考例５４
８−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチル
室温で、２７ｍＬのアセチレンジカルボン酸ジメチルを、１Ｌのフラスコ中に入れた２００ｍＬのＭｅＯＨ中の３４．４ｇの２−ブロモアニリンの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得た。粗製の生成物を、２５０℃に加熱した１Ｌのフラスコ中に入れた２００ｍＬのＰｈ２Ｏに加えた。混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、次いで室温に冷却した。２００ｍＬのトルエン及び２００ｍＬのヘキサンを該混合物に加えた。スラリーを、０℃に冷却しながら１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥し、灰色がかった白色の固体として８−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルを得た。
参考例５５
８−ブロモ−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル
室温で、４００ｍＬのＤＭＦ及び４６．９ｇのＫ２ＣＯ３を、１Ｌのフラスコ中に入れた４８．３ｇの８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−カルボン酸メチルに加えそれから２１．６ｍＬのＭｅＩをそれに加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を８００ｍＬの水で希釈し、スラリーを氷浴中で冷却し、１時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し、灰色がかった白色の固体として８−ブロモ−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチルを得た。
参考例５６
８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル
４３．３ｇの８−ブロモ−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル、１８．８ｇのシクロプロピルボロン酸、４６．６ｇのＫ３ＰＯ４、１．６３ｇのＰｄ（ＯＡｃ）２、４．０９ｇのトリシクロヘキシルホスフィン及び６６０ｍＬのトルエンを、２Ｌのフラスコに入れ、窒素ガスでパージした。混合物を１００℃で３０分間撹拌し、氷浴中で冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗製の褐色の油状物質を得、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ７５Ｍにより精製し、黄色の固体を得た。該固体をヘキサン２００ｍＬで洗浄し、濾過し薄い黄色の固体として８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチルを得た。
参考例５７
８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸
３０．０ｇの８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル、２５０ｍＬのＴＨＦ及び４００ｍＬのＭｅＯＨを、２Ｌのフラスコに入れ、４６ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈した。氷浴中で冷却しながら４６ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、５００ｍＬのＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（４−１）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、黄色の固体を得た。該固体をヘキサン−ＣＨＣｌ３で洗浄し、濾過し減圧下に乾燥し、８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸を得た。
参考例５８
４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸カリウム塩
３〜６℃に冷却した、２５０ｍＬのメタノール及びｏ−アニシジン（３０．０ｇ、０．２３８ｍｏｌ）の溶液に、約１０〜１２℃未満の温度に維持したアセチレンジカルボン酸ジメチル（４０．９ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られたスラリーを、室温で一晩撹拌し、１７０ｍＬの水を滴下して加えた。得られたスラリーを２〜２．５時間熟成し、次いで、濾過し、１２０ｍＬのメタノール／Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄した。固体を乾燥し、ジエステルを得、次の工程で用いた。イートン試薬（メタンスルホン酸中の五酸化リン、７．７重量％溶液）の８０ｍＬの溶液を５０℃に加熱し、次いで２０ｇのジエステル（７５．４ｍｍｏｌ）を、２〜３．５時間かけて４〜５回にわけて加え、反応温度を４９〜５３℃に維持した。反応混合物を５０℃で約３〜４時間熟成させ、次いで一晩冷却した。得られた混合物を、１ＬのＨ２Ｏ中の１３０ｇのＮａＨＣＯ３の溶液に１時間かけて加え、１７〜２２℃の間の温度を維持した。得られたスラリーを、１．５時間熟成させ、濾過し、１７０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥してキノリノンを得た。２５０ｍＬのＤＭＦ中の、キノリノン（２５．０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１０ｍＬ、０．１６１ｍｏｌ）の水溶液を約３７℃に加熱し、粉末のＫ２ＣＯ３（２２．２ｇ、０．１６１ｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間熟成し、次いで１２５ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を８０℃で１０〜１２時間加熱した。得られたスラリーを冷却し、濾過し、１５０ｍＬのＤＭＦで洗浄し、乾燥し、所望の化合物を得た。
参考例５９
６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０４．３５ｇ、４８５．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（９８．６２ｇ、４９４．９６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのピロリジン（１７．２６ｇ、２４２．６３ｍｍｏｌ）及び２６１ｍＬのＭｅＯＨを環流下、反応が完了するまで加熱した。混合物を冷却し、次いで８７ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を濾過し、乾燥し、６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。また、この方法において、１０ｍＬのピロリジン（１２１．３１ｍｍｏｌ）を用いることができる。６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５９３ｇ、１６．６ｍｏｌ）及びＤＭＦ（３３Ｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９４７ｇ、１６．６ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９２ｇ、．１７ｍｏｌ）を加えた。スラリーを９０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。水（１６Ｌ）を濾液に加えた。得られたスラリーを５℃に冷却し、１時間撹拌して濾過した。固体をＤＭＦ／水（２：１）で洗浄し、減圧下に乾燥し、６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。２３ｇの６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７．１７ｍｍｏｌ）、１３．１０ｇのアジ化ナトリウム（２０１．５２ｍｍｏｌ）、２７．７４ｇの塩酸トリエチルアミン（２０１．５２ｍｍｏｌ）、及び４６０ｍＬの無水ＤＭＦの溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、５０６ｍＬのＥｔＯＡｃ、次いで、３２２ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ（３２２ｍｍｏｌ）を加えた。また、０．５Ｍ ＨＣｌをｐＨ＝３まで加えてもよい。得られた層を分離し、有機層を水／メタノール（１１５ｍＬ／４６ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮し、４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。５．０８ｇの４−オキソ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１８ｍｍｏｌ）、８．８ｍＬの１２Ｍ ＨＣｌ（１０５．４４ｍｍｏｌ）及び８ｍＬのメタノールを、反応が完了するまで５０℃に加熱した。室温で、得られたスラリーを濾過し、２５ｍＬのメタノールで洗浄し、乾燥して６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩を得た。
参考例６０
２−（４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール（８．４０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１４．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、得られた沈殿を濾過し、ケーキをＨ２Ｏ、次いでＥｔＯＡｃで洗浄し、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例６１
３−アミノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
室温で、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．６０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（油中５５％、５００ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。該混合物を希ＨＣｌ水溶液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（５６１ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／５〜０／１０）により精製し、無色の固体として所望の化合物を得た。
参考例６２
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ピペラジン−２−オンに代え、３−アミノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを用い、参考例５２に記載した方法（方法９）に従い、所望の化合物を製造した。
参考例６３
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
Figure 2009502785
（８−シクロプロピル−４−メトキシ−キノリン−２−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンに代え、１−［（１−シクロプロピル−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾールを用い、実施例３６に記載した方法に従い、化合物を製造した。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０３−８．９９（２Ｈ，ｍ），８．４０−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０８−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．２８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．００−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．１７−２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），１．９９−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．０１（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば、以下の薬理学的試験例によって証明される。
生物学的アッセイ
Ａ．薬理学的試験例（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性阻害試験）
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に、１０ｍＭ濃度に溶解し、ＤＭＳＯで希釈し、目的のアッセイ濃度に比べ１００倍濃度の化合物の溶液を得る。ＡＣＣ酵素活性阻害試験は、Ｔｈａｍｐｙ及びＷａｋｉｌ‘ｓ法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２６０，ｐｐ．６３１８−６３２３（１９８５））の変法に従って実施する。具体的には、０．８μＬの希釈した試験化合物を、アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｔｉ Ｐｌａｔｅ）の各９６ウェルにそれぞれ加え、次いで、４０μＬの基質溶液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓナトリウム（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＡＴＰ、５００μＭアセチルＣｏＡ、０．１７ｍＭ ＮａＨ［１４Ｃ］Ｏ３（５８ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ製）、８ｍＭ ＮａＨＣＯ３）を各ウェルに加え、４０μＬの酵素溶液（１〜２ｎＭヒトＡＣＣ１又はヒトＡＣＣ２、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓナトリウム（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＤＴＴ、４０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４０ｍＭ クエン酸三カリウム、１ｍｇ／ｍＬの牛胎児血清）を加える。次いで、プレートの上部を密閉し、プレートを静かに撹拌しながら３７℃に４０分間インキュベートする。次いで、２０μＬの１Ｎ ＨＣｌを各ウェルに加え、酵素反応を停止させ、アッセイプレートを一晩撹拌し、未反応のＮａＨ［１４Ｃ］Ｏ３を除去する。次いで、１００μＬのシンチレータ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ’ｓ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ ４０）を各ウェルに加え、プレートを撹拌し、固定された［１４Ｃ］の放射能を、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ‘ｓ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いてカウントし、その放射能は各ウェルにおける酵素活性を表わす。コントロールとして試験化合物なしのＤＭＳＯを加えたウェルの放射能をベースとし、試験化合物の、ヒトＡＣＣ１及びヒトＡＣＣ２酵素阻害活性を計算する。
本発明の化合物を、この方法に従って試験し、試験した全ての化合物が、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２の両方を阻害した。結果は、以下の表に示される。
Figure 2009502785
実施例１〜８５の化合物を含む、本発明の代表的な化合物は、前記アッセイで試験され、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性阻害試験において、ＡＣＣ−１について、５０％以上の阻害率を有し、ＡＣＣ−２について、５０％以上の阻害率を有することがわかった。
Ｂ．生体内の体重、体脂肪量、脂肪肝及び血漿グルコース濃度におけるＡＣＣ１／２阻害効果
体重、体脂肪量、脂肪肝及び血漿グルコース濃度におけるＡＣＣ１／２の阻害効果は、肥満を起こす高脂肪食又はＫＫＡｙ糖尿病マウス中で測定することができる。
約６週齢のオスのＣ５７ｂｌａｃｋ／６Ｊマウスを個々に飼育し、研究前に２週間、固形飼料を与える。次いで、投与前５週間、６０％脂肪食をマウスに与える。高脂肪食のマウス（ｎ＝８）に、賦形剤コントロール（０．５％メチルセルロース溶液）又はＡＣＣ１／２阻害剤（種々の濃度）のいずれかを経口的に６週間投与する。体重を毎日測定し、脂肪量を１週おきにＮＭＲにより測定する。肝臓のトリグリセリド含量を６週目に測定する。効果的なＡＣＣ１／２阻害剤は、ＡＣＣ１／２阻害剤で処理されたオスのＣ５７ｂｌａｃｋ／６Ｊマウスにおいて、賦形剤のコントロール群に比べ、体重の増加を減少し、脂肪量の増加を減少し、肝臓のトリグリセリド含量を減少させる。
約８週齢のオスのＫＫＡｙマウスを個々に飼育し、研究前にこの状態を２週間維持する。マウス（ｎ＝１０）に、賦形剤コントロール（０．５％メチルセルロース溶液）又はＡＣＣ１／２阻害剤（種々の濃度）のいずれかを経口的に２週間投与する。２週目に、最後の投与の２３時間目に血液を採取し、血漿グルコース濃度を測定する。有効なＡＣＣ１／２阻害剤は、ＡＣＣ１／２阻害剤で処理されたＫＫＡｙマウスにおいて、賦形剤のコントロール群に比べ、血漿グルコース濃度を減少させる。
Ｃ．ヒトにおける食事摂取及びグルコース／インスリン濃度における影響についての研究
インスリン抵抗性状態の前糖尿病状態を示す、空腹時のプラズマグルコースレベルが低下し、耐糖能が低下し、又は血清インスリンが上昇した、ＢＭＩが３０以上の８００人のヒト、及びＩＩ型糖尿病を示す、血清グルコース濃度が上昇したヒトは、食事療法及び身体活動の上昇を助言される。食事量の標準化プログラム、身体活動、及び生活様式の変更を含む、２週間のプラセボが実施される期間の後、患者は、プラセボ、及び式（Ｉ）の化合物の効果的投与の２つの処置群に無作為に選ばれる。既に効果を測定したように、式（Ｉ）の化合物を１日あたり１回又はそれ以上与えられる。患者は６ヶ月間処置され、体重を隔週で測定され、食欲、空腹感、満腹度が標準的な質問者を用いて毎週測定される。血清グルコース、インスリン濃度及び体重は、０日、毎月、及び最終投与後に測定される。
有効な化合物は、体重の減少、血清インスリン濃度の改善をもたらし、インスリン感受性の改善、又はより低い空腹時血糖濃度を示す。
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合する。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得る。
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製する。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得る。
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
本発明を、特定の実施態様を参考にして記載又は説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の変更、修飾及び置換をすることができることが認められる。例えば、肥満、糖尿病、肥満関連疾患、又は、本明細書に開示された本発明の化合物についての他の適応症を治療する被験者又はほ乳類の反応における種々の結果により、本明細書に示されたような好ましい投与量以外の有効な投与量が適用できる。同様に、観察される特定の薬理学反応は、選択された特定の活性化合物、又は現薬学的担体の有無、製剤のタイプ、用いられる投与方法に従い、及び依存して変化し得、結果における、そのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施態様に従い、予測される。したがって、本発明は、以下の請求の範囲の範囲によってのみ定められ、このような請求の範囲は、合理的に広く解釈されることが意図される。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2009502785
     ［式中、Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
    ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
    ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し；
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−Ｏ−Ｒｋで表される基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
    −Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
    ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
    ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し；
    Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し、
    Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基のとき、ＲａとＲｇが一緒になってＲ１は−Ｑ１−Ｎ＝Ｃ（Ｒｈ）−Ｒｂで表される基を意味してもよく；
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
    ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
    ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し；
    Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；
    Ｒｋは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し；
    Ｔ、Ｕ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；
    Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される化合物、その塩又はエステル。
  2. Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
    ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
    ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であり、ここで−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、
    （ｉ）Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
    （ｉｉ）Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−ＣＯ−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
    （ｉｉｉ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
    （ｉｖ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
    （ｖ）Ｑ１が−ＳＯ２−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり；
    そしてＲ５が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
  3. 式（Ｉａ）
    Figure 2009502785
     ［式中、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２ａ−Ｒｂで表される基か；
    ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か；又は
    ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基を意味し；
    Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か；
    ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か；又は
    ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し；
    Ｑ１ａ及びＱ２ａは、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か；
    ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か；又は
    ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し；
    Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；
    Ｔ、Ｕ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；
    Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される化合物である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
  4. Ｒ１ａが水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２ａ−Ｒｂで表される基か、
    ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
    ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基であり、ここで−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２ａ−Ｒｂで表される基において、
    （ｉ）Ｑ１ａ及びＱ２ａが単結合であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
    （ｉｉ）Ｑ１ａが単結合であり、Ｑ２ａが−ＣＯ−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
    ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
    （ｉｉｉ）Ｑ１ａが−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２ａが単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
    （ｉｖ）Ｑ１ａが−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２ａが−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
    （ｖ）Ｑ１ａが−ＳＯ２−で表される基であり、Ｑ２ａが単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基である請求項３記載の化合物、その塩又はエステル。
  5. Ｒ１又はＲ１ａの複素環基がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
  6. Ｒ１がアセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−エチル−３−ピラゾリルアミノ基、１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−カルボキシフェニル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−テトラゾリル基、１−メチル−５−テトラゾリル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、１−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、３−ピリジル基、４−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−カルバモイル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基又は１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル基であり、かつＲ５が水素原子である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
  7. Ｒａ又はＲｂの複素芳香環基がハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい、ピロリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基又はピリミジニル基である請求項２記載の化合物、その塩又はエステル。
  8. 式（Ｉ−１）
    Figure 2009502785
     ［式中、Ａｒ１は式（ａａ）
    Figure 2009502785
     で表される基から選択され；
    Ｒ１０は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か、
    ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
    ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し、ここで−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、
    （ｉ）Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
    （ｉｉ）Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−ＣＯ−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か、
    ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
    （ｉｉｉ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
    （ｉｖ）Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつＲｂがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
    （ｖ）Ｑ１が−ＳＯ２−で表される基であり、Ｑ２が単結合であり、かつＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり；
    Ｒ５０は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−Ｏ−Ｒｋで表される基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か、
    −Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
    ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
    ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し；
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し；
    Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；
    Ｒｋは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し；
    Ｕ及びＹは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する］で表される化合物である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
  9. Ｒ１０がテトラゾリル基又は５−カルボキシ−３−ピリジル基である請求項８記載の化合物、その塩又はエステル。
  10. Ｒ１０がテトラゾリル基である請求項８記載の化合物、その塩又はエステル。
  11. Ａｒ１が式（ａａ１）
    Figure 2009502785
     で表される基であって、Ｒ２及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基又は−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基である請求項８記載の化合物、その塩又はエステル。
  12. Ａｒ１が式（ａａ１）
    Figure 2009502785
     で表される基であって、Ｒ２がメトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基又はフェニル基であり、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はシアノ基であり、かつＲ４がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又はシクロプロピル基である請求項８記載の化合物、その塩又はエステル。
  13. 以下の化合物である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル：
    （１） Ｎ−｛１’−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド，
    （２） Ｎ−｛１’−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド塩酸塩，
    （３） Ｎ−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド，
    （４） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （５） ６−アミノ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （６） Ｎ−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ウレア，
    （７） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミド，
    （８） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−スルホンアミド，
    （９） ６−ブロモ−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （１０） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （１１） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （１２） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−ピリミジン−２−イル−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （１３） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−ピリジン−３−イル−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （１４） ５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド，
    （１５） ６−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド，
    （１６） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル，
    （１７） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （１８） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン ナトリウム塩，
    （１９） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチルテトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （２０） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（２−メチルテトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （２１） （５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−メチル ピバレート，
    （２２） （５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−１−イル）−メチル ピバレート，
    （２３） １’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （２４） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （２５） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （２６） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（ベンジルオキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （２７） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（カルボキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （２８） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （２９） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （３０） ３−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド，
    （３１） ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （３２） ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （３３） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （３４） ナトリウム ３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イド，
    （３５） １’−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−２−ナフトイル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （３６） １’−［８−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ナフトイル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （３７） ３−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド，
    （３８） ５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸，
    （３９） Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−｛［１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソキノリン−７−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド，
    （４０） ５−（１’−｛［８−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，７−ナフチリジン−２−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミド，
    （４１） ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ナトリウム塩，
    （４２） ３−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸，
    （４３） １’−（４，８−ジメトキシ−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （４４） １’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （４５） １’−［（８−メトキシ−４−フェニルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （４６） １’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （４７） １’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （４８） １’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （４９） １’−［（５，８−ジクロロ−４−エトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （５０） １’−［（１，５−ジメトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （５１） １’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （５２） ナトリウム ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝テトラゾール−１−イド，
    （５３） １’−｛［１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソキノリン−７−イル］カルボニル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （５４） １’−［（４−シクロプロピル−８−エトキシイソキノリン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （５５） １’−［（４−シクロプロピル−８−メトキシキノリン−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （５６） ナトリウム ５−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート，
    （５７） ナトリウム ５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート，
    （５８） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （５９） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （６０） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （６１） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （６２） １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （６３） １’−［（４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （６４） １’−［（８−ヒドロキシ−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン，
    （６５） １−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン，
    （６６） ６’−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン，
    （６７） ナトリウム ５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−エトキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート，
    （６８） ナトリウム ２−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチネート，
    （６９） ナトリウム ２−｛１’−［（１−シクロプロピル−５−エトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝イソニコチネート，
    （７０） ４，８−ジメトキシ−２−（｛６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）キノリン塩酸塩，
    （７１） ２−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−メチルプロパン酸，又は
    （７２） １’−［（１，５−ジメトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。
  14. １’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンである請求項１記載の化合物又はその塩。
  15. （５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル ピバレートである請求項１記載の化合物又はその塩。
  16. ５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸である請求項１記載の化合物又はその塩若しくはエステル。
  17. １’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンである請求項１記載の化合物又はその塩。
  18. １’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンである請求項１記載の化合物又はその塩。
  19. 治療的に有効量の請求項１記載の化合物、その塩又はエステル及び薬学的に許容されうる添加剤からなる医薬組成物。
  20. 医薬として使用するための請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はエステル。
  21. 請求項１８記載の医薬組成物からなるメタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤。
  22. メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤を製造するための請求項１記載の化合物、その塩又はエステルの使用。
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