JP7142375B2 - 新規なスピロラクトン化合物及び医薬組成物 - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年６月３０日に出願された米国仮特許出願番号第６２／５２７，８２９号の利益を請求し、引用によってその全体の開示を本明細書に取り込む。
（技術分野）
様々な実施形態において、本発明は、新規なクラスのスピロラクトン化合物、その塩、それを含む医薬組成物、その合成方法、及びその使用に一般に関連する。
脂肪酸は、膜生合成、シグナル伝達脂質の産出、翻訳後修飾、エネルギー産出及び貯蔵等を含む生細胞の正常な機能のための必須成分である。アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、細胞内の脂肪酸代謝の律速段階であるアセチル－ＣｏＡからマロニル－ＣｏＡへの変換を触媒する細胞質酵素である。細胞質マロニル－ＣｏＡは、脂質代謝、デノボ脂肪酸合成、及び脂肪酸β酸化の２つの下流経路を制御する。マロニル－ＣｏＡは、長鎖脂肪酸の合成と伸長の構成要素である。マロニル－ＣｏＡは、ミトコンドリア膜での脂肪酸トランスポーターであるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－１を阻害し、脂肪アシル－ＣｏＡのミトコンドリアへの侵入をブロックする。ＡＣＣを阻害することにより、細胞の長鎖脂肪酸合成をブロックすることができ、ミトコンドリア内のβ－酸化を刺激することができる。結果として細胞の脂肪含有量が減少する。
ＡＣＣには、サイトゾルとミトコンドリア膜とにそれぞれ局在する２つのアイソフォームであるＡＣＣ１及びＡＣＣ２がある。ＡＣＣタンパク質は、３つのドメインから構成され、ビオチンカルボキシラーゼドメインが、ビオチンカルボキシルキャリアプロテインドメインに共有結合しているビオチンのカルボキシル化を触媒し、カルボキシルトランスフェラーゼドメインが、カルボキシルビオチンからアセチル－ＣｏＡへの転移を触媒する（非特許文献１）。ＡＣＣ１及びＡＣＣ２の分子量は、それぞれ約２６５ｋＤａ及び約２８０ｋＤａである。両方のアイソフォームは異なる組織で見られるが、ＡＣＣ１は、肝臓、脂肪、授乳中の乳腺のような脂肪生成組織で主に発現され、ＡＣＣ２は、主に筋肉組織及び心臓で発現される。げっ歯類では、ＡＣＣ１は主に脂肪酸デノボ合成に、ＡＣＣ２は脂肪酸β酸化に主に関与する（非特許文献２、非特許文献３）。ヒトでは、ＡＣＣ２アイソフォームも、脂肪組織及び肝臓で豊富に発現され、これらの組織内でデノボ脂質生成が可能である（非特許文献４）。遺伝学的研究は、ＡＣＣ１が発生に不可欠であり、ＡＣＣ１の欠乏が胚致死を引き起こすことを示している（非特許文献５）。これに対し、ＡＣＣ２変異マウスは、脂肪酸の酸化が増加するため、よりスリムになり、体重増加とインスリン抵抗性の観点から、高脂肪高炭水化物の食事に耐性があるにも関わらず、ＡＣＣ２変異マウスは、正常に生存及び繁殖する（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。
Zhang et al., Science 299:2064-2067 (2003) Abu- Elheiga et al., The Journal of biological chemistry 272:10669-10677 (1997) Abu-Elheiga et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92:4011-4015(1995) Castle et al., PloS one 4:e4369(2009) Abu-Elheiga et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97:1444-1449(2000) Abu-Elheiga et al., Science 291:2613-2616(2001) Abu-Elheiga et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102: 12011-12016(2005) Abu-Elheiga et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100: 10207-10212(2003)
様々な疾患又は障害が、異常なＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性に関連している。従って、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性を調整することができる新規な化合物が必要とされている。
様々な実施形態において、本開示は、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２の阻害剤となり得るスピロラクトン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、スピロラクトン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、例えば非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、にきび、肥満、糖尿病、癌のような、異常なＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性に関連する疾患又は障害を治療するために、スピロラクトン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を使用する方法も提供する。
本開示の特定の実施形態は、式Ｉ
Figure 0007142375000001
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書で定義されるような式Ｉ－１、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式II－１～II－３、又は式III－１～III－６の化合物である。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、スピロラクトン化合物は、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例２）、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－エチルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例３）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－エチルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例４）、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例５）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例６）、７－イソプロピル－１’－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－６－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例７）、１’－（１Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例８）、７－イソプロピル－１’－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボニル）－スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例９）、１’－（１Ｈ－インダゾール－６－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ－［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１０）、７－イソプロピル－１’－（６－メトキシキノリン－３－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１１）、１’－（２－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－６－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１２）、７－イソプロピル－１’－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－５－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１３）、メチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１４）、５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１５）、１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１６）、２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１７）、２－（２－メトキシエトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１８）、メチル５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１９）、５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（実施例２０）、メチル５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例２１）、又は、５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（実施例２２）、又はその薬学的に許容可能な塩である。
本開示の特定の実施形態は、本明細書に定義される式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式II－１～II－３、又は式III－１～III－６、又は実施例１～２２のいずれか）のスピロラクトン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の追加の活性薬剤を更に含む。
本明細書に記載の医薬組成物は、異なる投与経路用に製剤化することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内注射又は注入、経口投与、吸入、又は局所投与用に製剤化することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、局所溶液、ローション、シャンプー、経皮スプレー、局所フィルム、泡、粉末、ペースト、スポンジ、経皮パッチ、チンキ剤、テープ、クリーム、ゲル、又は軟膏の形態で製剤化することができる。
本開示の特定の実施形態は、細胞内のＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載のスピロラクトン化合物、又はその医学的に許容される塩、又は本明細書に記載の医薬組成物を、細胞に接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、マロニル－ＣｏＡ産生、細胞（例えば、脂腺細胞、脂肪細胞、又は肝細胞）における脂質生成、細胞（例えば、脂腺細胞、角化細胞、脂肪細胞、メラニン細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、又は皮膚幹細胞、例えば表皮、真皮、及び／又は皮下組織）の増殖、線維芽細胞の脂肪細胞への分化、皮脂産生、又はそれらの組み合わせを、これらの阻害を必要とする対象において、阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象は、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、光線角化症、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ（Birt-Hogg-Dube）症候群における線維毛包腫、及びそれらの組み合わせから選択される疾患又は障害を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載のスピロラクトン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は本明細書に記載の医薬組成物を、効果的な量で対象に投与することを含む。
本開示の特定の実施形態は、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２に関連する疾患又は障害を、当該疾患又は障害の治療を必要とする対象において治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載のスピロラクトン化合物（例えば、式Ｉ、式Ｉ－１、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式II－１～II－３、又は式III－１～III－６、又は実施例１～２２のいずれかの化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩、又は本明細書に記載の医薬組成物を、治療に効果的な量で、治療を必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、それぞれの疾患又は障害（例えば、本明細書に記載）に対する１つ以上の追加の療法と共に、それを必要とする対象を治療することを更に含む。本明細書に記載の方法を用いる治療に適した非限定的な疾患又は障害は、異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性（例えば、にきび）に関連する疾患のような皮膚疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）のような）、代謝性疾患又は障害（例えば、肥満又は糖尿病）、及び癌を含む。
付加的な実施形態及び本開示の利点は、部分的に、以下の説明に記載され、説明から導かれ、又は本開示の実施によって習得することができる。実施形態及び本開示の利点は、添付の請求項において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現及び達成される。
前述の概要及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的のみであって、請求される発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
本発明のいくつかの実施形態を、単なる例として、添付の図面を参照して本明細書で説明する。ここで、図面を詳細に具体的に参照すると、示されている詳細は例であって、本発明の実施形態を説明する目的のためであることが強調される。
図１は、棒グラフを表し、ＡＣＣ阻害剤（例えば、実施例１４又は２０）を用いた慢性治療によって、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて肝臓トリグリセリド（ＴＧ）が低減しことを示す。データは、平均＋ＳＥＭとして表される。統計的有意性は、ＡＮＯＶＡ解析、ビヒクルに対する**ｐ＜０．０１、を用いて決定される。
本開示は、ＡＣＣ阻害剤（ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２阻害剤）として使用することができるスピロラクトン化合物の新規なクラスに一般に関連する。様々な実施形態において、本開示は、本明細書に記載の新規なスピロラクトン化合物に関連する化合物、医薬組成物、方法及び使用を提供する。
（スピロラクトン化合物）
本開示の特定の実施形態は、新規なスピロラクトン化合物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物
Figure 0007142375000002
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルキル）、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル）、任意に置換されたアルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－６アルケニル）、任意に置換されたアルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－６アルキニル）、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ６－１０アリール）。任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール）、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル）、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、又はＯＲ１６であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルキル）、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル）、任意に置換されたアルカノイル（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル）、任意に置換されたシクロアルカノイル（例えば、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル）、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ６－１０アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール）、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル）、ＣＯＯＲ１２、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素又は任意に置換されたアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルキル）であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１５は、任意に置換されたアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルキル）、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル）、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１６は、水素、任意に置換されたアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルキル）、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル）、任意に置換されたアルカノイル（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル）、任意に置換されたシクロアルカノイル（例えば、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル）、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ６－１０アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール）、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル）、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
及び、Ｒ３は、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ６－１０アリール）、又は任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール）であり、
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素の場合、Ｒ３は任意に置換されたフェニルではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の両方が水素であり、ただし、Ｒ３は任意に置換されたフェニルではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方のみが水素である、つまり、式Ｉにおけるフェニル環は一置換である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２のいずれも水素ではない、つまり式Ｉのフェニル環は二置換である。
いくつかの好適な実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－１の化合物
Figure 0007142375000003
であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は水素であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
Figure 0007142375000004
であり、
Ｒ１及びＲ３は本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣＮである。Ｒ１がハロゲンの場合、式Ｉの化合物（例えば、式Ｉａの化合物）は、カップリング反応（例えば、パラジウム媒介又は銅媒介カップリング反応）を通じ、式Ｉの化合物のような他の化合物の合成の合成中間体としても機能することができ、ここで、Ｒ１は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、又はＯＲ１６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたＣ１－４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換されたＣ１－４アルキルであることができる。例えば、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２等のような、１～３のフッ素で任意に置換されたＣ１－４であることができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたＣ１－４アルコキシである。例えば、Ｒ１は、Ｃ１－４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルコキシであることができ、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される。例えば、Ｒ１は、ＣＦ３Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ等のような、１～３のフッ素で任意に置換されたＣ１－４アルコキシであることができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたＣ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ３－６シクロアルキルであり、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル又はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、任意に１～３のフッ素で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたシクロアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルコキシであり、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロプロポキシ又はシクロブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロプロポキシ又はシクロブトキシであり、任意に１～３のフッ素で置換される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１はハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、又は任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシである。いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１はＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＣ３－６シクロアルコキシであり、ハロゲン及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３の置換基でそれぞれ任意に置換される。いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４アルコキシであり、１～３のフッ素でそれぞれ任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ６－１２アリール（例えばフェニル）のような任意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６－１２アリール（例えばフェニル）であり、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ６－１２アリール（例えば、フェニル）であり、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びシクロアルコキシは、それぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリール（例えば、本明細書に記載の５又は６員ヘテロアリール）であり、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリール（例えば、本明細書に記載の５又は６員ヘテロアリール）であり、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びシクロアルコキシは、それぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、ピリジニル等のような本明細書に記載の５又は６員ヘテロアリール）であり、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＣＯＯＲ１２から独立して選択される１つ以上の（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換され、Ｒ１２は水素または任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたピリジニル（例えば、２－、３－、又は４－ピリジニル）であることができる。いくつかの実施形態において、ピリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＣＯＯＲ１２から独立して選択される１つ以上（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換されることができ、Ｒ１２は水素又は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシである。いくつかの実施形態において、ピリジニルは、ＣＯＯＲ１２（例えば、ＣＯＯＨ）で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ピリジニルは、ＣＯＯＨ又はインビボでカルボン酸基（又はその塩）に変換可能な基で置換されてもよい。インビボでカルボン酸基（又はその塩）に変換可能な適切な基は、例えば、エステル、アミド等のような当技術分野で知られているものを含む。理論に縛られることは望まないが、ピリジニルカルボン酸のようなカルボン酸官能基は、肝臓への化合物の標的とする送達を助けることができ、それにより、例えば、必要な全身曝露を低減し、肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）の治療に特に有用であると考えられる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換された３－ピリジニルであることができる。例えば、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ
Figure 0007142375000005
の化合物であることができ、
ここで、Ｒ３及びＲ２０は本明細書で定義される。式Ｉｃの化合物に対して適切なＲ２０は、ＣＯＯＲ２０基が、ＣＯＯＨ（又はその塩）である又はインビボでＣＯＯＨ（又はその塩）に変換可能である、基のいずれかを含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、水素、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、任意に置換されたＣ１－６アルキル（例えば、任意に置換可能なＣ１－４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、水素又は任意に置換されたＣ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル等）であり得る。アルキル又はシクロアルキルについて様々な１つ又は複数の置換基を使用することができ、インビボでエステル基がカルボン酸基（又はその塩）に変換することを防げないもののいずれかを含む。しかしながら、好ましくは、Ｒ２０基（任意の１又は複数の置換基を含む）は、式Ｉｃの化合物又は結果として得られる開裂副生成物（つまり、生成されるスピロラクトン生成物ではない）が、治療上効果的な用量で、対象使用者にとって毒性がない又は許容される毒性しかないように選択される。いくつかの実施形態において、ＣＯＯＲ２０基は、単純なアルキルエステル（例えば、メチル、エチル、又は他のＣ１－４アルキルエステル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、オリゴ又はポリエチレングリコール鎖を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、
Figure 0007142375000006
であることができ、ここでｐは１～５００（例えば、１～１０、１～５０、１～１００等、例えば、１、２、又は３）の整数であり、Ｒ２１は水素、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）又は酸素保護基である。好適な酸素保護基は、当技術分野で知られているものを含み、例えば、メチル、メトキシメチル等であり、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", 4 ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007及びそこで引用されている文献において説明されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、「アセタール」構造を形成する酸素置換アルキルであり得る。理論に縛られることは望まないが、そのような基はより不安定なエステルをもたらす可能性があり、より早くインビボ内で開裂されることができる。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、
Figure 0007142375000007
であることができ、Ｒ２２はＣ１－４アルキルであり、Ｒ２３は水素またはＣ１－４アルキルである。
上述したアプローチは、本明細書に記載のスピロラクトンコアに限定されない。例えば、本開示に鑑みて当業者には容易に明らかとなるように、任意のＡＣＣ阻害剤は、例えばエステル、アミド等のようなインビボでカルボン酸基に変換可能な基又はＣＯＯＨで置換されたピリジニルのような肝臓標的部分を含むように設計することができ、肝疾患（例えばＮＡＳＨ）の治療のために特に有用であり得る。いくつかの実施形態において、そのようなＡＣＣ阻害剤は、本明細書に記載のＣＯＯＲ２０で弛緩されたピリジニルを含むように設計することができ、単純なアルキルエステルであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。例えば、いくつかの実施形態では。Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１以上（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換された４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１以上（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルコキシは、それぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１はＮＲ１０Ｒ１１である。例えば、いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ
Figure 0007142375000008
の化合物であり、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ３は、本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された５又は６員ヘテロアリール（例えば、本明細書に記載）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ハロゲン、シアノ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１以上（例えば、１又は２）の置換基で任意に置換された５員ヘテロアリール（例えば、本明細書に記載のように、２～４の窒素原子を有するもの）。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方がピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、それぞれ、１又は２の独立して選択されるＣ１－４アルキル（例えば、メチル又はエチル）で任意に置換される。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、水素、又は任意に置換されたアルキル（例えば、メチル又はエチルのようなＣ１－４アルキル）である。他の好適なＲ１０及びＲ１１は、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＯＲ１２又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり得、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は本明細書で定義される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ１２であり、Ｒ１２は、水素又は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン及びＣ１－４から独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換されたＣ１－４アルキルのような任意に置換されたＣ１－６アルキル又は水素であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素又は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素又は、ハロゲン及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換されたＣ１－４アルキルのような任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であることができ、ｎ及びＲ１５は本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲン及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換されたＣ１－４アルキルのような、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は任意に置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲン及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換されたＣ３－６シクロアルキルのような、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０及びＲ１１の好適な基は、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯＲ１６であることができ、Ｒ１６は本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、Ｒ１６はＨである。いくつかの好適な実施形態において、Ｒ１６は、任意に置換されたアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルキル）又は、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル）であり、従って、Ｒ１は、本明細書に記載の任意に置換されたアルコキシ又はシクロアルコキシである。他の好適なＲ１６は、本明細書に記載されている。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ－１、式Ｉａ、式Ｉｂ又は式Ｉｃの化合物）のために好適なＲ３は、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたアリール、例えば、任意に置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ６－１０アリールであり、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換された二環アリールであり得る。例えば、いくつかの好適な実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたナフチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はナフチルであり、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びシクロアルコキシは、それぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はナフチルであり、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はナフチルであり、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたヘテロアリールでもあり得る、例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３は任意に置換された８～１０員の二環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は８～１０員の二環ヘテロアリールであり、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニルイソキノリニルであり、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びシクロアルコキシは、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、それぞれ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。好ましくは、本明細書に記載のヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、シアノ、又は酸素原子（例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、又はシクロアルコキシ基から）が、ヘテロアリールの、環状窒素原子のような環状ヘテロ原子に直接結合する結果とならない。また、当業者は、化合物が窒素環状原子の隣の炭素に結合するヒドロキシル基を有する場合、その化合物は、主に１つ以上の互変異性型で存在する可能性があることを理解するだろう。例えば、２－ヒドロキシル置換１－メチル－ベンズイミダゾールは、以下に示すように
Figure 0007142375000009
主にフォームＢで存在する可能性がある。従って、本明細書で使用する場合、ヒドロキシル基で置換されたヘテロアリールは、可能な場合、全ての互変異性型、例えば上記のフォームＡ及びＢを包含すると理解されるべきである。
Ｒ３に好適な二環アリール又はヘテロアリールの様々な位置、例えば、遠位のリングに直接隣接しない位置は、スピロラクトンコアに結合するために使用することができる。例えば、１－及び２－ナフチルの両方は、好適なＲ３基である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、好ましくは、２－ナフチルである。同様に、キノリニルは、位置２－８
Figure 0007142375000010
の１つで、７つの異なる結合点を有することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ３は好ましくは、２－、３－、６－、又は７－キノリニル（遠位のリングの直接隣接して位置しない）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、４－、５－、又は８－キノリニルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は、任意に置換されたナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、インドリル、又はインダゾリル
Figure 0007142375000011
である。いくつかの実施形態において、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、インドリル、又はインダゾリルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びシクロアルコキシは、それぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、インドリル、又はインダゾリルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、ナフチル、キノリニル、ベンゾミダゾリル、ピロロピリジニル、インドリル、又はインダゾリルは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される。好ましくは、本明細書に記載のベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、インドリル、又はインダゾリルの置換基は、ハロゲン、シアノ、又は酸素原子（例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、又はシクロアルコキシ基から）が、環状窒素原子に直接結合する結果とならない。
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は、任意に置換されたナフチル又はキノリニル
Figure 0007142375000012
であることができる。いくつかの実施形態において、ナフチル又はキノリニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びシクロアルコキシは、それぞれ、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、ナフチル又はキノリニルは、ハロゲン、シアノ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、ナフチル又はキノリニルは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0007142375000013
であることができる。
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は、
Figure 0007142375000014
であることができる。
（例示的なスピロラクトン化合物）
本開示の特定の実施形態は、いくつかの例示的なスピロラクトン化合物に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式II－１～式II－３の化合物
Figure 0007142375000015
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ３は本明細書で定義されるもののいずれかであり得る。例えば、いくつかの好適な実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたナフチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はナフチルであり、ハロゲン、シアノ、任意に１～３のハロゲンで置換されたＣ１－４アルキル、任意に１～３のハロゲンで置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に１～３のハロゲンで置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に１～３のハロゲンで置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はナフチルであり、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの好適な実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、キノリニルであり、ハロゲン、シアノ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はキノリニルであり、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は式II－１～式II－３は、
Figure 0007142375000016
であることができ、それぞれ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、本開示は、式III－１又は式III－２の化合物
Figure 0007142375000017
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるもののいずれかである。いくつかの実施形態において、式III－１又は式III－２におけるＲ２は水素である。
いくつかの実施形態において、本開示は、式III－３～式III－６の化合物
Figure 0007142375000018
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１及びＲ２は、適切であるとして本明細書で定義されるもののいずれかである。
いくつかの実施形態で、式III－１～式III－６のいずれかにおけるＲ１は、任意に置換されたＣ１－４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり得る。いくつかの実施形態において、式III－１～式III－６のいずれかにおけるＲ１は、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシであり得る。いくつかの実施形態において、式III－１～式III－６のいずれかにおけるＲ１はＮＲ１０Ｒ１１であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、任意に置換された５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、２－４の環窒素原子を有する５員ヘテロアリールであり、ハロゲン、シアノ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、それぞれ、Ｃ１－４アルキルで任意に置換される。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、水素又はＣ１－４アルキル（例えば、メチル）であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、
Figure 0007142375000019
であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、水素又はメチルである。いくつかの実施形態において、式III－１、式III－２、式III－４及び式III－６のいずれかにおけるＲ２は、水素であり得る。他の好適なＲ１及びＲ２は本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、実施例１～２２の化合物のいずれか、又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）も提供する。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、
Figure 0007142375000020
又はその薬学的に許容可能な塩も提供する。
（合成方法）
本開示の特定の実施形態は、本明細書に記載のスピロラクトン化合物を合成する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ
Figure 0007142375000021
の化合物を合成する方法を提供し、ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、本方法は、式Ｓ－１の化合物又はその塩を、式Ｓ－２の酸又はその活性化形態（例えば、塩化アシル、無水物）と反応させ、式Ｉの化合物を形成することを含み、
Figure 0007142375000022
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書で定義される通りである。この変換に適切な試薬及び条件は、当技術分野で知られており、実施例の部分で、例えば、ＨＡＴＵ（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート））及びジイソプロピルアミンを使用する実例が示されている。
いくつかの実施形態において、本方法は、式Ｓ－３の化合物を、Ｒ１Ｇ２又は他の試薬と反応させ、式Ｉの化合物を形成することを含み、
Figure 0007142375000023
Ｇ１はハロ（好ましくはＢｒ又はＩ）、ＣＮ、又はＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書に定義されており、Ｒ１Ｇ２は、適切な条件で式Ｓ－３と反応させて式Ｉを形成可能な試薬である。例えば、いくつかの実施形態において、Ｇ１はハロであり、Ｒ１Ｇ２は、式Ｓ－３の化合物と、例えば、パラジウム又は銅触媒カップリング反応条件下で反応し、式Ｉの化合物を形成することが可能な有機亜鉛試薬、有機ホウ素試薬、有機スズ試薬であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｇ２はＧ２がＨであり、Ｇ１がハロであるアミノ化合物であり、Ｒ１Ｇ２は、例えば、パラジウム又は銅触媒カップリング反応条件下で、式Ｓ－３の化合物と反応し、式Ｉの化合物を形成することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、式Ｓ－３の化合物は式Ｓ－３ａであり、Ｇ１及びＲ３は本明細書で定義されており、例えばいくつかの式Ｓ－３ａの実施形態において、Ｇ１はハロである（例えば、Ｂｒ又はＩ）。
Figure 0007142375000024
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｇ２は、
Figure 0007142375000025
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｇ２は、有機ホウ素剤、有機スズ剤、又は有機亜鉛剤のような有機金属剤であり、Ｇ２はボロン酸またはエステル、三置換Ｓｎ、又はＺｎのような金属イオンであるいくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール（例えば、２－、３－、又は４－ピリジニルのような５－、６－員ヘテロアリール）であり得る。好適なカップリング反応条件は当技術分野で知られてあり、実施例の部分に実例が示されている。いくつかの実施形態において、Ｇ１がＣＮである場合、式Ｓ－３又はＳ－３ａの化合物は、アジド（azide）のような別の薬剤と反応し、式Ｉ又はＩａにおけるＲ１基としてテトラゾールを形成することができる。
式Ｓ－１の化合物は、本開示の観点から当業者は容易に入手可能であり得る。例えば、式Ｓ－１の特定の化合物は、以下のスキーム１
Figure 0007142375000026
によって調製することができ、ここで、Ｐｇ１は、ベンジルのような窒素保護基であり、Ｒ１００及びＲ１０１は独立して水素又はＣ１－４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、Ｒ１００及びＲ１０１の両方が水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１００及びＲ１０１の一方は水素であり、Ｒ１００及びＲ１０１の他方はＣ１－４アルキル（例えば、メチル）である。従って、式Ｓ－４の化合物は、例えば、ｎ－ＢｕＬｉのような強塩基で処理されることができ、その後、式Ｓ－５の化合物と反応させる。適切な条件下、例えば数時間の還流下での酸性処理（例えば、５０％酢酸及び濃Ｈ２ＳＯ４）の後、式Ｓ－６のスピロ環式化合物を得ることができる。Yamato M. et al. "Synthesis and Structure- Activity Relationship of Spiro[isochromanpiperidine] Analogues for Inhibition of Histamine Release," J. Med. Chem. 24:194-198 (1981)を参照、その内容は参照により、その全体が本明細書に組み込むものとする。式Ｓ－６の化合物の脱保護により式Ｓ－１の化合物を得ることができる。例えば、Ｐｇ１がベンジルである場合、水素化反応は、式Ｓ－６の化合物を式Ｓ－１の化合物に変換する。他の好適な窒素保護基は当技術分野で知られており、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007及びそこで引用されている文献に記載されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、以下のスキーム２
Figure 0007142375000027
によって化合物Ｂ３及び式Ｓ－１ａの化合物又はその塩を調製するための方法を提供し、
ここでＧ１はハロゲン、例えばＢｒ又はＩ、又はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及び式Ｓ－Ｉａの化合物におけるピペリジンの窒素は、ベンジル、Ｂｏｃ等のような窒素保護基で保護され得る。他の好適な窒素保護基は、当技術分野で知られているものを含み、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007及びそこに引用されている文献に記載されている。例えば、スキーム１に記載の方法で得ることができる化合物Ｂ１又はその塩は、（例えば、ＨＮＯ３との）ニトロ化反応を受けて、化合物Ｂ２若しくはその塩を形成し、それらは（又はそのＮが保護された誘導体）は、その後減少させることができ（例えば、Ｐｄ／Ｃによる水素化）、化合物Ｂ３若しくはその塩又はそのＮが保護された誘導体を形成する。化合物Ｂ３、又はその塩、又はそのＮが保護された誘導体は、ハロゲン化反応を受け、例えば、一般的なサンドマイヤー条件（例えば、ジアゾ化とそれに続くＣｕＢｒ、ＣｕＣＮ又はＣｕＩとの反応）下で、アミン基をハロゲン（例えば、Ｂｒ又はＩ）に変換する。化合物Ｂ３又は式Ｓ－１ａの化合物は、式Ｓ－２の酸又はその活性化形態（例えば、塩化アシル、無水物）と反応して、式Ｓ－３ａの特定の化合物を形成することができる。
当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐため、従来の保護基が必要となることがある。様々な官能基にとって適切な保護基と同様に特定の官能基を保護する及び脱保護する適切な条件が、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基が、"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007及びそこに引用されている文献に記載されている。本明細書に記載の反応のための薬剤は、一般的に知られている化合物である、又は既知の手順又はその明確な変形によって調製されることができる。例えば、薬剤の多くは、Aldrich Chemical社（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Sigma社（米国ミズーリ州セントルイス）のような商業的な供給業者から入手可能である。Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989)、 Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley- VCH, 1999)のような標準的な参照テキストに記載された手順によって、又はその明確な変形によって、他のものを調製することができる。
（医薬組成物）
特定の実施形態は、１つ以上の本開示のスピロラクトン化合物を含む医薬組成物に関する。
医薬組成物は、薬学的に許容可能な添加剤を任意に含むことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本開示のスピロラクトン化合物及び薬学的に許容可能な添加剤を含む。薬学的に許容可能な添加剤は、当技術分野で知られている。非限定的な適切な添加剤は、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、及びそれらの混合物のようなカプセル化剤又は添加物を含む。医薬組成物を製剤化する際に用いられる様々な添加剤と、それらを調製するための技術とを開示するRemington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; incorporated herein by reference)も参照のこと。
医薬組成物は、本開示の任意の１つ以上のスピロラクトン化合物を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉ－１、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式II－１～II－３及び式III－１～III－６、又は実施例１～１１のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、実施例１～２２の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
Figure 0007142375000028
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。
医薬組成物は、経口、非経口、吸入、局所等の異なる経路を介した送達用に製剤化することもできる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。経口製剤は、カプセル、丸剤、カシェ剤、トローチ剤、又は錠剤のような個別の単位で提供することができ、それぞれが、粉末又は顆粒として、水性の又は非水性液体の溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水エマルションとして、所定の量の活性化合物を含む。経口投与用の組成物の調製のための添加剤は、当技術分野で知られている。非限定的な適切な添加剤は、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３－ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油、リン酸カリウム塩、馬鈴薯澱粉、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水及びそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される（静脈内注射又は注入など）。非経口製剤は、例えば、水溶液、懸濁液、又はエマルションであり得る。非経口製剤の調製のための添加剤は、当技術分野で知られている。非限定的な適切な添加剤は、例えば、１，３－ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．又は等張性塩化ナトリウム溶液、水及びそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、吸入用に製剤化される。吸入可能な製剤は、例えば、鼻腔スプレー、乾燥粉末、又は定量吸入器を通して投与可能なエアロゾルとして製剤化される。吸入用製剤を調製するための添加剤は、当技術分野で知られている。非限定的で適切な添加剤は、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、及びこれらの物質の混合物を含む。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素のような噴射剤、及びブタン及びプロパンのような揮発性非置換炭化水素を付加的に含むことができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、局所投与用に製剤化される。局所製剤は、例えば、局所溶液、ローション、シャンプー、経皮スプレー、局所フィルム、泡、粉末、ペースト、スポンジ、経皮パッチ、チンキ剤、テープ、クリーム、ゲル、又は軟膏の形態であり得る。局所製剤を調製するための添加剤は、当技術分野で知られている。非限定的な適切な添加剤は、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、及びそれらの混合物を含む。
例えば、本明細書に記載の局所製剤は、毛包脂腺単位への担体として作用する１つ以上の「親油性溶媒」を有することができる。本発明で有用な親油性溶媒は、水及び／又は低鎖（例えば、Ｃ１－６）アルコールと混和性であり得る。いくつかの実施形態において、親油性溶媒は、グリコール、例えばプロピレングリコールであり得る。いくつかの実施形態において、親油性溶媒は、例えば、２００～２００００ダルトンの範囲の平均分子量（例えば、Ｍｎ又はＭｗ）を有するポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態において、親油性溶媒は、グリコールエーテル、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）である。
本明細書に記載の局所製剤は、１つ以上の「充填剤」も有することができる。非限定的で有用な充填剤は、水、及びエタノール、２－プロパノール及びｎ－プロパノールを含む低（例えば、Ｃ１－６）アルコールを含む。いくつかの実施形態において、充填剤は、水、エタノール及び／又は２－プロパノールである。
本明細書に記載の局所製剤は、湿潤効果を与えるために使用される１つ以上の「保湿剤」も有することができる。非限定な有用な保湿剤は、グリセリン、多価アルコール及びシリコーンオイルが含まれる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、グリセリン、プロピレングリコール及びシクロメチコンから選択される１つ以上の保湿剤を含む。
本明細書に記載の局所製剤は、最終製剤の粘度を増加するゲル化剤も有することができる。いくつかの実施形態において、ゲル化剤は、乳化剤としても作用することができる。非限定的で有用なゲル化剤は、セルロース類、アクリレートポリマー及びアクリレートコポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロール、プルロニックＰＦ１２７ポリマー、カルボマー９８０、カルボマー１３４２及びカルボマー９４０を含む。いくつかの実施形態において、局所製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標）ＥＦ、ＧＦ及び／又はＨＦ）、プルロニックＰＦ１２７、カルボマー９８０及びカルボマー１３４２（Pemulen（登録商標）ＴＲ－１、ＴＲ－２及び／又はCarbopol（登録商標）ＥＴＤ２０２０）選択される１つ以上のゲル化剤を含む。
本明細書に記載の局所製剤は、１つ以上の抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、及び／又は安定化剤も有することができる。非限定的で有用な実施例は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥ、ビタミンＥ－ＴＰＧＳ、アスコルビン酸、トコフェルソラン及び没食子酸プロピルを含む。
本明細書に記載の局所製剤は、抗菌特性及び／又は抗真菌特性を示す１つ以上の防腐剤も有することができる。非限定的で有用な例は、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、四ナトリウムＥＤＴＡ、及びエチルパラベンを含む。
本明細書に記載の局所製剤は、１つ以上のキレート剤も有することができる。本明細書で使用のための非限定的な例は、ＥＤＴＡ、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、シクロデキストリン、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルコン酸及びグルコン酸カリウムを含む。
様々な量の活性成分及び添加剤は、本明細書に記載の局所製剤に適切である。例えば、いくつかの実施形態において、局所製剤は、本開示のスピロラクトンを、製剤の総重量の約０．００１～約５重量％（例えば、約０．０１～約１％、約０．０１％から約０．５％）の量で含むことができる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、以下の成分を含むことができる（製剤の総重量の重量パーセントで）。
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医薬組成物は、化合物の意図される用途及び効力のような様々な要因に応じて、様々な量の本開示のスピロラクトン化合物を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本開示のスピロラクトン化合物を、インビトロ、インビボ、又はエクスビボである細胞内でＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２の活性を阻害するために効果的な量で含むことができる。いくつかの実施形態において、その量は、対照と比較して、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性の約１０％、約２０％、約５０％、約７０％、約９０％、約９９％又は列挙された値の間の任意の範囲の阻害を達成するために効果的である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、活性の阻害を必要とする対象（例えば、ヒト）に投与した場合に、対象内の１つ以上の活性を阻害するために効果的な量で、本開示のスピロラクトン化合物を含むことができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性、脂質生成、表皮、真皮及び／又は皮下組織における細胞の増殖（例えば、脂肪細胞、メラニン細胞、角化細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、又は皮脂幹細胞）、ヒト脂腺細胞の増殖、ヒト角化細胞の増殖、皮膚及び／又は皮下層の線維芽細胞の脂肪細胞への分化、皮脂産生、炎症及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本開示のスピロラクトン化合物を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与した場合に、（ａ）対象内の細胞（例えば、脂腺細胞、脂肪細胞）におけるアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性を阻害するために効果的な、（ｂ）対象の脂肪生成（例えば、脂腺細胞の脂肪生成、脂肪細胞の脂肪生成）を阻害するために効果的な、（ｃ）対象の表皮、真皮、及び／又は皮下組織における、脂肪細胞、メラニン細胞、角化細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、又は皮膚幹細胞のような細胞の増殖を阻害するのに効果的な、（ｄ）対象内のヒト脂腺細胞の増殖を阻害するのに効果的な、（ｅ）対象のヒト角化細胞の増殖を阻害するのに効果的な、（ｆ）対象内の皮膚及び／又は皮下層の線維芽細胞の脂肪細胞への分化を阻害するのに効果的な、（ｇ）対象内の皮脂産出を阻害するのに効果的な、（ｈ）対象内の炎症を阻害するのに効果的な、又はこれらの任意の組み合わせの量で含むことができる。いくつかの実施形態において、対象は、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、光線角化症、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ症候群における線維毛包腫、及びその組み合わせから選択される疾患又は障害を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療上効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療上効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む。本明細書で使用される、本開示のスピロラクトン化合物の治療上効果的な量は、本明細書に記載の疾患又は障害を治療のために効果的な量であり、その量は、治療の受け手、治療されるべき疾患又は障害及びその重症度、化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の効力、そのクリアランス速度、及び別の薬物が併用されているかどうか、によることができる。
医薬組成物は、様々な疾患又は障害の治療のために使用することができる。そのような治療に適切な非限定的な疾患又は障害は、皮膚疾患（異常な皮脂細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害のような）、非アルコール性脂肪性肝疾患又は障害、代謝性疾患又は障害、及び癌のような増殖性疾患を含む。異常な皮脂細胞及び／又は角化細胞活性に関連する非限定的な適切な疾患又は障害は、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、光線角化症、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ症候群における線維毛包腫、及びそれらの組み合わせを含む。非限定的で適切な非アルコール性脂肪性肝疾患又は障害は、例えば、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を含む。非限定的で適切な代謝性疾患又は障害は、例えば、肥満及び／又は糖尿病を含む。
医薬組成物は、本開示のスピロラクトン化合物に加えて、１つ以上の活性薬剤を含むことができる。本開示のスピロラクトン化合物、及び１つ以上の活性薬剤は、単一の剤形（例えば、単一の丸薬、錠剤、カプセル、局所軟膏、ゲル、ペースト、クリーム等）、又は別個の剤形で存在する。例えば、本開示のスピロラクトン化合物は、経口又は局所製剤中にあり得、１つ以上の活性薬剤は、同じ製剤中に又は異なる経口又は局所製剤中にあり得る。各々が異なる剤形の場合、本開示のスピロラクトン化合物及び１つ以上の活性薬剤は、キットに含めることができる。
医薬組成物において、様々な活性薬剤を本開示のスピロラクトン化合物と組み合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態において、１つ以上の活性薬剤が、にきびのような異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性と関連する疾患又は障害の治療のために適切である。非限定的で有用な例は、抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、スルファセタミド、又はドキシサイクリン及びミノサイクリンのようなテトラサイクリン）、レチノイド（例えば、アダパレン、イソトレチノイン、レチノール、タザロテン、又はトレチノイン）、及びそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性薬剤は、にきびのような異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害を治療するための効果的な量で存在する。
いくつかの実施形態において、１つ以上の活性薬剤は、代謝性疾患又は非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪肝疾患の治療に適している。そのような薬剤の非限定的で有用な例は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カスパーゼ阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激薬、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、及びそれらの組み合わせを含む。いくつかの特定の実施形態において、１つ以上の活性薬剤が、アセチルサリチル酸、アリポジーン・チパルボベック（alipogene tiparvovec）、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロク、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグイロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、及びそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性薬剤は、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）を治療するために治療上効果的な量で、存在する。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性薬剤は、代謝性疾患（例えば、肥満及び／又は糖尿病）を治療するのために治療上効果的な量で存在する。
（治療方法）
本開示のスピロラクトン化合物は、細胞におけるＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性の阻害のために、及びＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性（例えば、代謝性疾患、異常な皮脂産生に関連する疾患、又は非アルコール性脂肪肝疾患）に関連する疾患又は障害の治療のために有用である。
いくつかの実施形態において、本開示は、細胞におけるＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、細胞に、効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を接触させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、インビトロ（例えば、ヒトの細胞株）、インビボ（例えば、ヒト対象におけるヒト細胞）、又はエクスビボ（ヒト対象由来のヒト細胞）であり得る。全身投与し、それぞれの化合物の血中濃度（又は局所投与及び局所濃度）が、およそ、その各ＩＣ５０値（タンパク質結合を考慮した後）である、又はそれを超える場合、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性のインビボ阻害を検出する又は推定することができる。
いくつかの実施形態において、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性の阻害は、細胞におけるマロニル－ＣｏＡ産出の阻害、脂質生成、細胞の増殖、線維芽細胞の脂肪細胞への分化、皮脂産出、及び／又は炎症につながる可能性があり、異常な皮脂細胞及び／又は角化細胞活性（例えば、本明細書に記載のにきび及びその他）、代謝性疾患（例えば、本明細書に記載の肥満、糖尿病、及びその他）、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）、及び癌に関連する疾患又は障害のような疾患又は障害に関わる。
従って、いくつかの実施形態において、本開示は、細胞内の脂質生成を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載の効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は医薬組成物を、細胞（例えば、ヒト細胞）に接触させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、皮脂細胞、脂肪細胞又は幹細胞である。
いくつかの実施形態において、本開示は、細胞の増殖を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載の効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は医薬組成物を、細胞（例えば、ヒト細胞）に接触させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、脂肪細胞、メラニン細胞、角化細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、及び／又は皮膚幹細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、脂肪細胞、メラニン細胞、角化細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、及び／又は表皮、真皮、及び／又は皮下組織の皮膚幹細胞である。いくつかの実施形態において、細胞はヒト脂腺細胞である。いくつかの実施形態において、細胞はヒト角化細胞である。
いくつかの実施形態において、本開示は、線維芽細胞（例えば、ヒト線維芽細胞）の脂肪細胞への分化を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本開示の医薬組成物を、線維芽細胞に接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、皮膚及び／又は皮下層における、線維芽細胞の脂肪細胞への分化を阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示は、皮脂産出を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本開示の医薬組成物を、皮脂細胞（例えば、ヒト皮脂細胞）に接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性、及び活性の阻害を必要とする対象（例えば、ヒト対象）内の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、又は全て）の活性を阻害する方法を提供し、１つ以上の活性は、（ａ）対象内の脂肪生成（例えば、脂腺細胞の脂肪生成、脂肪細胞の脂肪生成、幹細胞の脂肪生成等）、（ｂ）対象の表皮、真皮、及び／又は皮下組織における、脂肪細胞、メラニン細胞、角化細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、又は皮膚幹細胞のような細胞の増殖、（ｃ）対象内のヒト脂腺細胞の増殖、（ｄ）対象内のヒト角化細胞の増殖、（ｅ）対象内の皮膚及び／又は皮下層内の線維芽細胞の脂肪細胞への分化、（ｆ）対象内の皮脂産出、（ｇ）対象内の炎症、及びそれらの組み合わせ、から選択され、本方法は、効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、光線角化症、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ症候群における線維毛包腫、及びそれらの組み合わせから選択される疾患又は障害を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象におけるＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２に関連する疾患又は障害を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、治療上効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む。様々な疾患又は障害は、望ましくない又は異常な（例えば、亢進）ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性に関連し、本明細書に記載の方法によって治療されることができる。
（皮膚疾患の治療方法）
皮膚は、外部環境とホストとの間のインターフェースを提供するヒトの身体の最大の器官である。脂質は、皮膚の透過性バリアと抗菌バリアとの両方の形成と維持とにおいて不可欠な役割を果たす。皮膚の正常な機能は、身体内の水及び電解質の損失を防ぐ、主にセラミド、コレステロール及び遊離脂肪酸から構成される角質層における疎水性細胞外脂質マトリクスによって維持される、体内の水分び電解質の損失を防ぐ。皮脂腺は、皮脂を生成し、毛包管へと分泌する器官であり、皮脂は皮膚の表面へ到達し、バリアとしての皮膚の正常な機能を維持する。
尋常性座瘡（にきび）は、多くの人に影響を与える一般的な皮膚状態である。にきびは、開放又は閉鎖した面皰（ブラックヘッド及びホワイトヘッド）及び、丘疹、膿疱又は結節（嚢胞としても知られる）を含む炎症性病変に注目すべき慢性炎症性皮膚病である。Zaenglein, A. et al., J. Am. Acad. Dermatol, 74:945-73 (2016)。にきびの発症に重要な役割を果たす重要な病原因子は、濾胞性過角化、プロピオニバクテリウムアクネの微生物定着、皮脂産出、及び先天性及び後天性免疫の両方を含む複雑な炎症メカニズムである。にきびは、軽度、中等度、重度のような、異なる重症度がある。状態の重症度は、季節的及び心理的影響を含む複数の因子による影響を受ける。
中等度から重度のにきびのようなにきびを治療するための幅広い範囲の治療法が利用できる。例えば、Zaenglein, A. et al., J. Am. Acad. Dermatol, 74:945-73 (2016)を参照されたい。これらの治療法は、例えば、（１）テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール（ＴＭＰ／ＳＭＸ）、トリメトプリム、エリスロマイシン、クリンダマイシン、アゼライン酸、ダプソン、アジスロマイシン、アモキシシリン、及びセファレキシンのような抗生物質（経口又は局所）、（２）例えば、エチニルエストラジオール／ノルゲスチメート、エチニルエストラジオール／酢酸ノルエチンドロン／フマル酸第一鉄、エチニルエストラジオール／ドロスピレノン、及びエチニルエストラジオール／ドロスピレノン／レボメフォレートのような、エストロゲン及びプロゲスチンを組み合わせた経口避妊薬のような、ホルモン剤、（３）経口イソトレチノイン（Accutane（登録商標）、１３－ｃｉｓレチノイン酸）のような経口レチノイド、（４）過酸化ベンゾイル（ＢＰ）、サリチル酸、抗生物質、抗生物質とＢＰとの組み合わせ、レチノイド（例えば、トレチノイン、アダパレン、タザロテン）、レチノイドとＢＰ、レチノイドと抗生物質、アゼライン酸、及びスルホン酸（例えば、ダプソン）等のような局所治療、及び（５）スピロラクトン、フルタミド、病巣内コルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニド）、グリコール酸ピール、サリチル酸ピール、及びレゾルシノール及びサリチル酸のような他のもの、を含む。しかしながら、にきびの現在の利用可能な治療法には、重大な欠陥がある。皮膚疾患の治療は、軽度から中等度のにきびのようなにきびに対しては完全に効果的ではなく、これらの治療で採用される多くの薬剤は、皮膚刺激を起こす、又は他の副作用を有する。Zaenglein, A. et al, J. Am. Acad. Dermatol, 74:945-73 (2016)を参照されたい。例えば、Accutaneは、２００９年に潜在的な炎症性腸疾患の副作用の訴訟で、米国の市場から排除された。
にきびを治療する手段としての皮脂産生の減少も記載されており、結果は、にきびは皮脂産生を阻害する非レチノイドで劇的に改善できることを示している。例えば、Daynard, Tらの米国特許第８，８８４，０３４号（２０１４）、quoting Zouboulis, C. C. et al., "Zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor, directly reduces sebum production", Dermatology (2005), Vol. 210, pp. 36-38、及びZouboulis, C. C. et al., "A new concept for acne therapy: a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor", Arch. Dermatol. (2003), Vol. 139, pp. 668-670を参照されたい。
皮脂腺は、成熟した脂腺細胞で満たされており、サイトゾルの脂肪滴で主に占められ、ホロクリン分泌を受ける。皮脂腺の正常な機能を維持するためには、成熟した脂腺細胞は、表皮幹細胞から常に再生される。増殖、分化、及び皮脂の産生を含む脂腺細胞の過活動は、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、光線角化症、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ症候群における線維毛包腫等を含む様々な皮膚疾患を引き起こし得る。
皮膚における脂質代謝は活発であるが、皮膚、特に皮脂腺におけるＡＣＣの発現レベルと酵素活性は、完全には解明されていない。ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２を阻害することが、上記の皮膚疾患の発症及び進行を妨げるかは知られていない。米国特許公開第２０１６／０２２０５５７号は、にきびを治療するためのＡＣＣ阻害剤を開示する。最近、ＰＦ－０６４２３２６４を用いたフェーズ１のにきび試験が、有意な薬力学反応を示さなかったため終了した。更に、オルマコスタット・グラサレチル（olumacostat glasaretil）は、肯定的なフェーズIIデータを示したが、フェーズIII試験の主要エンドポイントを満たなかった。オルマコスタット・グラサレチルを、ＡＣＣ阻害剤と称されている（５－（テトラデシルオキシ）－２－フランカルボン酸のプロドラックとして作用させることが提案されたが、オルマコスタット・グラサレチルで観察された効果は、ＡＣＣ阻害によるものではない可能性がある。
上記にも関わらず、本発明者たちは、ＡＣＣタンパク質が、ヒトの皮膚の皮脂腺で豊富且つ特異的に発現されることを発見した。この結果は、ヒトの皮膚構造内のＡＣＣタンパク質の局在を第１に示し、この結果は、例えばＡＣＣ阻害剤の局所投与によって、ＡＣＣ阻害剤を皮脂腺に投与することは、皮脂腺のＡＣＣを阻害することによって、脂質蓄積及び脂腺細胞における脂質の過剰産生に関連する疾患の進行を抑制し得ることを示唆するエビデンスを提供する。従って、いくつかの実施形態において、本開示のスピロラクトン化合物は、例えば、局所投与によって、異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害を治療するために使用することができる。実施例部分に示したように、例示的で代表的な本開示のスピロラクトン化合物は、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２阻害剤である。更に例示的で代表的な本開示のスピロラクトン化合物は、脂腺細胞の脂質生成のような脂腺細胞活性を阻害することが示された。
従って、いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象における異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、治療上効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む。異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する非限定的で適切な疾患又は障害は、例えば、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、光線角化症、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ症候群における線維毛包腫、及びその組み合わせを含む。様々な投与経路が適切であり、例えば、経口又は局所である。本方法は、本開示のスピロラクトン化合物を活性薬剤として使用することができ、又はそれを他の治療法と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示のスピロラクトン化合物は、異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害の治療のために対象に投与される唯一の活性薬剤でありる。いくつかの実施形態において、本方法は、併用療法であり、異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害を治療するために効果的な１つ以上の追加の療法で対象を治療することを更に含む。併用療法で使用される場合、本開示のスピロラクトン化合物は、１つ以上の追加療法と同時に、その前に、又はその後に対象に投与されてもよい。本開示のスピロラクトン化合物及び１つ以上の追加療法は、同じ又は異なる経路で対象に投与されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、本開示のスピロラクトン化合物は局所投与することができ、一方、１つ以上の追加の療法（例えば、追加の活性薬剤）は経口で投与することができる。
いくつかの特定の実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象において、にきびを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、治療上効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与する（例えば、局所的に）ことを含む。いくつかの実施形態において、本方法は併用療法であり、にきびのための追加の療法で対象を治療することを更に含む。にきびを治療するための任意の既知の療法は、併用療法の一部であり、それらのいくつかは本明細書で例示されている。例えば、いくつかの実施形態において、本方法は、対象に、局所的に又は全身的のいずれかで抗生物質を投与すること、局所的に又は全身的のいずれかでレチノイドを投与すること、又はそれらの組み合わせを投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、抗生物質は、クリンダマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、スルファセタミド、ドキシサイクリン及びミノサイクリンのようなテトラサイクリン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、レチノイドは、アダパレン、イソトレチノイン、レチノール、タザロテン、トレチノイン、又はそれらの組み合わせである。他の適切な抗生物質及びレチノイドは、当技術分野で知られており、本明細書で例示されている。
（他の疾患の治療方法）
ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性の阻害は、様々な代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び／又は癌に関連すること、及びそれらの治療に有用であることも分かっている。米国特許第８，２８８，４０５号及びGriffith et al., Journal of medicinal chemistry 57:10512-10526(2014)（肥満、糖尿病）、Harriman et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113:E1796-1805(2016)（非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ））、及びSvensson et al., Nature medicine 22, 1108- 1119(2016)（癌）を参照されたい。
従って、本開示の特定の実施形態は、代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び／又は癌の治療のために、本開示のスピロラクトン化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を使用することに関する。様々な経路の投与が適切であり、例えば、経口又は局所投与である。本方法は、本開示のスピロラクトン化合物を、活性薬剤として使用する又は他の療法と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示のスピロラクトン化合物は、代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は癌の治療のために、対象に投与される唯一の活性薬剤である。いくつかの実施形態において、本方法は、併用療法であり、代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は癌の治療に効果的な１つ以上の追加療法で対象を治療することを更に含む。併用療法で使用される場合、本開示のスピロラクトン化合物は、１つ以上の追加の療法と同時に、その前に、又はその後に対象に投与され得る。本開示のスピロラクトン化合物及び１つ以上の追加の療法は、同じ又は異なる経路を通じて対象に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、本開示のスピロラクトン化合物は、局所投与されることができ、一方、１つ以上の追加の療法（例えば、活性薬剤）は、経口投与されることができる。
いくつかの特定の実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象（例えば、ヒト対象）に、肥満及び／又は肥満に関連する障害（例えば、過体重、体重増加、又は体重維持）を治療する方法を提供する。肥満及び過体重は、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）によって一般に定義され、ＢＭＩは、総体脂肪と相関し、疾患の相対リスクを推定する。ＢＭＩは、キログラム単位の体重を、メートル単位の身長の２乗で割る（ｋｇ／ｍ２）ことによって算出される。過体重は、ＢＭＩ２５～２９．９ｋｇ／ｍ２で一般に定義され、肥満はＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ２として一般に定義される。例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, D.C.: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)を参照されたい。いくつかの実施形態において、本方法は、治療を必要とする対象に、治療上効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を投与すること（例えば、経口）を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象（例えば、ヒト対象）における糖尿病及び／又は糖尿病に関連する疾患、例えば１型（インスリン依存性糖尿病、「ＩＤＤＭ」とも呼ばれる）及び２型（非インスリン依存性糖尿病、「ＮＩＤＤＭ」とも呼ばれる）等を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、治療上効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する（例えば、経口で）ことを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象（例えば、ヒト対象）における非アルコール性脂肪性肝疾患、例えば、ＮＡＳＨを治療する方法も提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、治療上効果的な量の本開示のスピロラクトン化合物（例えば、式Ｉｃ又は実施例１４～２２の化合物）又は本明細書に記載の医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与する(例えば、経口で)ことを含む。
いくつかの実施形態において、肥満、肥満に関連する障害、糖尿病、糖尿病に関連する障害、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する本方法は、併用療法であり得る。例えば、本方法は、それぞれの疾患又は障害を治療するための治療上効果的な量の１つ以上の追加の活性薬剤を対象に投与することを含むことができる。併用療法に非限定的な有用な薬剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カスパーゼ阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激薬、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１が含まれる（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ１０－アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、及びそれらの組み合わせを含む。例えば、いくつかの実施形態において、１つ以上の追加薬剤は、アセチルサリチル酸、アリポジーン・チパルボベック（alipogene tiparvovec）、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロク、コビプロストン、コレセベラム、エミリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグイロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、及びそれらの組み合わせから選択することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌を治療する方法も提供する。
（例示的な実施形態）
本開示は、以下の例示的な実施形態Ｅ１～Ｅ５２も提供する。
１．式Ｉの化合物であって、
Figure 0007142375000030
であって、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、又はＯＲ１６であって、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ１２、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素又は任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１５は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１６は、水素、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
及びＲ３は、任意に置換されたＣ６－１０アリール、又は任意に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素である場合、Ｒ３は任意に置換されたフェニルではない、
ことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２．Ｒ１は、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、又は任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシである、
ことを特徴とするＥ１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３．Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＣ３－６シクロアルコキシであり、それぞれ、ハロゲン及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換されている、
ことを特徴とするＥ１又はＥ２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
４．Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４アルコキシであり、それぞれ、１～３のフッ素で任意に置換されている、
ことを特徴とするＥ１～３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
５．Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１又は２の置換基で任意に置換された５～１０員ヘテロアリールである、
ことを特徴とするＥ１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
６．Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１又は２の置換基で任意に置換された４～６員ヘテロシクリルである、
ことを特徴とするＥ１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
７．Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１である、
ことを特徴とするＥ１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
８．Ｒ１０及びＲ１１の一方は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールである、
ことを特徴とするＥ７の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
９．Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基で任意に置換された５員ヘテロアリールである、
ことを特徴とするＥ７の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１０．Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ハロゲン、シアノ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基で任意に置換されている、２～４の環窒素原子を有する５員環ヘテロアリールであることを特徴とする。
１１．Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、それぞれＣ１－４アルキルから独立して選択される１又は２で任意に置換されている、
ことを特徴とするＥ７の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１２．Ｒ２は、水素である、
ことを特徴とするＥ１～１１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１３．Ｒ３は、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換されたＣ６－１０アリールである、
ことを特徴とするＥ１～１２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１４．Ｒ３は、任意に置換された８～１０員二環ヘテロアリールである、
ことを特徴とするＥ１～１２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１５．Ｒ３は、ナフチル、又はキノリニルであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換されている、
ことを特徴とするＥ１～１２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１６．Ｒ３は、ナフチル、又はキノリニルであり、それぞれ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換されている、
ことを特徴とするＥ１～１２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１７．式Ｉａの化合物
Figure 0007142375000031
であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、又はＯＲ１６であって、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ１２、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素又は任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１５は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１６は、水素、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
及びＲ３は、任意に置換されたＣ６－１０アリール、又は任意に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３は任意に置換されたフェニルではない、
ことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１８．Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－４アルキルである、
ことを特徴とするＥ１７の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１９．Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とするＥ１７又は１８の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２０．Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－４アルコキシである、
ことを特徴とするＥ１７の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２１．Ｒ１は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシである、
ことを特徴とするＥ２０の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２２．式Ｉｂを有する化合物
Figure 0007142375000032
であって、
Ｒ１０及びＲ１１の一方が、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールであることを特徴とする。
２３．Ｅ２２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ１０及びＲ１１の一方が、任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールであることを特徴とする。
２４．Ｅ２２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ１０及びＲ１１の一方が、ハロゲン、シアノ及びＣ１－４アルキルから選択される１又は２の置換基で任意に置換されている、２～４の環窒素原子を有する５員環ヘテロアリールである、
ことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２５．Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、それぞれＣ１－４アルキルで任意に置換されている、
ことを特徴とするＥ２２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２６．Ｒ１０及びＲ１１の一方は、
Figure 0007142375000033
であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、水素又はメチルである、
ことを特徴とするＥ２２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２７．Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換されたＣ６－１０アリールである、
ことを特徴とするＥ１７～２６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩
２８．Ｒ３は、任意に置換された８～１０員二環ヘテロアリールである、
ことを特徴とするＥ１７～２６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２９．Ｒ３は、ナフチル、又はキノリニルであり、ハロゲン、シアノ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換されている、
ことを特徴とするＥ１７～２６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３０．Ｒ３は、
Figure 0007142375000034
であり、
それぞれ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換されている、
ことを特徴とするＥ１７～２６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３１．Ｒ３は、
Figure 0007142375000035
である、
ことを特徴とするＥ１７～２６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３２．化合物は、
Figure 0007142375000036
から選択される、
ことを特徴とするＥ１７～２６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３３．Ｅ１～３２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤と、を含む、
ことを特徴とする医薬組成物。
３４．静脈内注射又は注入、経口投与、吸入、又は局所投与用に製剤化される、
ことを特徴とするＥ３３の医薬組成物。
３５．局所溶液、ローション、シャンプー、経皮スプレー、局所フィルム、泡、粉末、ペースト、スポンジ、経皮パッチ、チンキ剤、テープ、クリーム、ゲル、又は軟膏の形態で製剤化される、
ことを特徴とするＥ３３又は３４の医薬組成物。
３６．Ｅ１～３２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の活性の阻害を必要とするヒトにおいて、１つ以上の活性の阻害するのために効果的な量で含み、前記１つ以上の活性が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２活性、脂質生成、表皮、真皮及び／又は皮下組織の細胞（例えば、脂肪細胞、メラニン細胞、角化細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、及び皮膚幹細胞）の増殖、ヒト脂腺細胞の増殖、ヒト角化細胞の増殖、皮膚及び／又は皮下層における線維芽細胞の脂肪細胞への分化、皮脂産生、炎症、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とするＥ３３～３５のいずれか１つの医薬組成物。
３７．１つ以上の活性の阻害を必要とする対象において１つ以上の活性阻害する方法であって、該方法は、Ｅ１～３２のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はＥ３３～３６のいずれか１つの医薬組成物を、治療上効果的な量で対象に投与することを含み、前記１つ以上の活性が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２）活性、マロニル－ＣｏＡ産生、脂質生成、脂腺細胞の増殖、角化細胞の増殖、表皮、真皮及び／又は皮下組織の細胞（例えば、脂肪細胞、メラニン細胞、角化細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、及び皮膚幹細胞）の増殖、皮膚及び／又は皮下層における線維芽細胞の脂肪細胞への分化、炎症、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とする方法。
３８．Ｅ１～３２のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はＥ３３～３６のいずれか１つの医薬組成物を、対象に局所投与する、
ことを特徴とするＥ３７の方法。
３９．治療を必要とする対象における異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、該方法は、Ｅ１～３２のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はＥ３３～３６のいずれか１つの医薬組成物を、治療上効果的な量で対象に投与することを含む、
ことを特徴とする方法。
４０．疾患又は障害が、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、光線角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ症候群における線維毛包腫、及びそれらの組み合わせである、
ことを特徴とするＥ３９の方法。
４１．疾患又は障害が、にきびである、
ことを特徴とするＥ３９又は４０の方法。
４２．Ｅ１～３２のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はＥ３３～３６のいずれか１つの医薬組成物を対象に局所投与する、
ことを特徴するＥ３９～４１のいずれか１つの方法。
４３．異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害の治療に効果的な１つ以上の付加的な治療法で、対象を治療することを更に含む、
ことを特徴とするＥ３９～４２のいずれか１つの方法。
４４．抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、スルファセタミド、又はドキシサイクリン及びミノサイクリンのようなテトラサイクリン）又はレチノイド（例えば、アダパレン、イソトレチノイン、レチノール、タザロテン、又はトレチノイン）を、にきび及び／又は炎症を治療するのに治療上効果的な量で、対象に投与することを更に含む、
ことを特徴とするＥ３９～４２のいずれか１つの方法。
４５．非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法であって、該方法は、Ｅ１～３２のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はＥ３３～３６のいずれか１つの医薬組成物を、治療上効果的な量で対象に投与することを含む、
ことを特徴とする方法。
４６．１つ以上の追加の薬剤を、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するのに治療上効果的な量で対象に投与することを更に含む、
ことを特徴とするＥ４５の方法。
４７．１つ以上の追加の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カスパーゼ阻害薬、カテプシンＢアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激薬、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とするＥ４６の方法。
４８．１つ以上の追加の薬剤が、アセチルサリチル酸、アリポジーン・チパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、エタボン酸レモグリフロジン、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とするＥ４６～４７のいずれか１つの方法。
４９．肥満及び／又は糖尿病の治療を必要とする対象において肥満及び／又は糖尿病を治療する方法であって、該方法は、Ｅ１～３２のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はＥ３３～３６のいずれか１つの医薬組成物を、治療上効果的な量で前記対象に投与することを含む、
ことを特徴とする方法。
５０．１つ以上の追加の薬剤を、肥満及び／又は糖尿病を治療するのに治療上効果的な量で対象に投与することを更に含む、
ことを特徴とするＥ４９の方法。
５１．１つ以上の追加の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カスパーゼ阻害薬、カテプシンＢアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激薬、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とするＥ５０の方法。
５２．１つ以上の追加の薬剤が、アセチルサリチル酸、アリポジーン・チパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、エタボン酸レモグリフロジン、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とするＥ５０～５１のいずれか１つの方法。
（定義）
全ての部分及びそれらの組み合わせについて、正しい原子価が維持されることが理解されるべきことを意図する。
本明細書の可変部分の特定の実施形態は、同じ識別子を有する別の特定の実施形態と同じ又は異なっていてもよいことが理解されるべきことを意図する。
式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式II－１～式II－３、式III－１～III－６）の化合物におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３について適切な基は、独立して選択される。本発明の記載されている実施形態は、組み合わせてもよい。そのような組み合わせが考えられ、それらは本発明の範囲内にある。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれかの実施形態は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の他のいずれかについて定義される実施形態と組み合わせることができると考えられる。
記号は、
Figure 0007142375000037
結合として用いられるか、結合に対して垂直に（又は、そうでない場合は交差して）表示されるかに関わらず、表示された部分が分子の残りの部分に結合する位置である点を示す。
本明細書で使用されるように、「本開示のスピロラクトン化合物」の用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式II－１～式II－３、又は式III－１～式III－６、又は実施例１～２２のいずれか）に係る本明細書に記載の化合物のいずれか、それらの同位体標識化化合物、それらの可能な立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びラセミ混合物を含む）、それらの互変異性体、それらの立体配座異性体、及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩のような酸付加塩、又はＮａ塩のような塩基付加塩）を指す。本開示のスピロラクトン化合物の水和物及び溶媒和物は、本開示の組成物と解釈され、その化合物は、それぞれ水又は溶媒と会合する。
本明細書で使用されるように、化合物の「投与」、化合物を「投与する」又はそれらの他の変形の用語は、治療を必要とする個体に、化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「アルキル」の用語は、１～１２の炭素原子（つまり、Ｃ１－１２アルキル）又は指定された数の炭素原子（つまり、メチルのようなＣ１アルキル、エチルのようなＣ２アルキル、プロピル又はイソプロピルのようなＣ３アルキル等）を含む直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。１つの実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１－１０アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３－１０アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１－６アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３－６アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１－４アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３－４アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖Ｃ３－４アルキル基である。非限定的であり例示的なＣ１－１０アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、３－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等である。非限定的であり例示的なＣ１－４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びイソブチルを含む。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたアルキル」は、上記のように定義されたアルキルが、置換されていないこと、又は、ハロ（例えば、Ｆ）、オキソ、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｒａ、ＯＳＯ３Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）ｎＲｅ、ｎＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、からそれぞれ独立して選択される１以上（例えば、１、２、又は３）の置換基であって、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ更に１～５のＲｇで任意に置換され、ｎは０、１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは本明細書で定義される、置換基で置換されていることを意味する。１つの実施形態において、任意に置換されたアルキルは、３つの置換基、例えば３つのフッ素で置換される。１つの実施形態において、任意に置換されたアルキルは、１つの置換基で置換される。１つの実施形態において、任意に置換されたアルキルは、２つの置換基で置換される。
本明細書で使用されるように、各Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれが出現する場合、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、０、１、２、３、４、又は５のＲｇ基で独立して置換される。
本明細書で使用されるように、各Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｆは、それぞれが出現する場合、
水素、ニトロ、シアノ、ＯＲａａ、ＣＯ２Ｒａａ、ＳＯ３Ｒａａ、ＮＲｂｂＲｃｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、ＳＯ２ＮＲｂｂＲｃｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅｅ、Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＮＲｂｂＲｃｃ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、又は、Ｒｂ及びＲｃ、又はＲｂ及びＲｃの１つとＲｆは、結合し、３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３、４又は５のＲｇ基で独立して置換され、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ及びＲｆｆは本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃの少なくとも１つは、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、０、１、２、３、４又は５のＲｇ基で独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃの両方は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、０、１、２、３、４又は５のＲｇ基で独立して置換される。
本明細書で使用されるように、Ｒｇは、それぞれが出現する場合、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、ＯＲａａ、ＣＯ２Ｒａａ、ＮＲｂｂＲｃｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、ＳＯ２ＮＲｂｂＲｃｃ、ＮＲｂｂ（ＳＯ２ＮＲｂｂＲｃｃ）、ＯＳＯ２ＮＲｂｂＲｃｃ、ＮＲｂｂ（ＳＯ３Ｒａａ）、ＳＯ３Ｒａａ、ＯＳＯ３Ｒａａ、ＮＲｂｂ（Ｓ（Ｏ）ｎＲｅｅ）、Ｏ（Ｓ（Ｏ）ｎＲｅｅ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、ＯＣＯ２Ｒａａ、ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、ＮＲｂｂ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄｄ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅｅ、Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＮＲｂｂＲｃｃ、－ＮＲｈｈ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、－ＮＲｈｈ－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＮＲｂｂＲｃｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１９員ヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ１、２、３、４又は５のＲｇｇ基で独立して置換され、又は、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が結合して＝Ｏ又は＝Ｓを形成してもよく、ｎは０、１又は２であり、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ及びＲｈｈは本明細書で定義される。
本明細書で使用されるように、各Ｒ３３、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ及びＲｈｈは、それぞれが出現する場合、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される、又はＲｂｂ及びＲｃｃ、Ｒｆｆ及びＲｈｈ、Ｒｂｂ及びＲｃｃの１つとＲｆｆ、又はＲｂｂ及びＲｃｃの１つとＲｈｈが、結合して、４～６員ヘテロシクリル又は５～１０員ヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、０、１、２、３、４、又は５のＲｇｇ基で独立して置換される。
本明細書で使用されるように、Ｒｇｇは、それぞれが出現する場合、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ３－６シクロアルキル）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１～５の置換基で任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１～５の置換基で任意に置換されたＯ－Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１～５の置換基で任意に置換されたＣ６－１０アリール、及びハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１～５の置換基で任意に置換された５～１０員ヘテロアリールから独立して選択され、又は２つのジェミナルＲｇｇ置換基は、結合して＝Ｏ又は＝Ｓを形成することができる。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「シクロアルキル」の用語は、３～１２の炭素原子（例えば、Ｃ３－１２シクロアルキル）又は指定された数の炭素を有する１～３の環を含む、飽和又は部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を含む）の環状脂肪族炭化水素を指す。１つの実施形態において、シクロアルキル基は２つの環を有する。１つの実施形態において、シクロアルキル基は１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３－８シクロアルキル基である。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキル基である。非限定的で例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを含む。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたシクロアルキル」の用語は、上記で定義されるシクロアルキルが、置換されていないこと、又は、例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、オキソ、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｒａ、ＯＳＯ３Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）ｎＲｅ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１以上（例えば、１、２、又は３）の置換基であって、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ更に１～５のＲｇで任意に置換され、ｎは０、１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは本明細書で定義される、置換基で置換されていることを意味する。１つの実施形態において、任意に置換されたシクロアルキルは、３つの置換基で置換されている。１つの実施形態において、任意に置換されたシクロアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態において、任意に置換されたシクロアルキルは、１つの置換基で置換されている。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「アルケニル」の用語は、１、２又は３つの炭素－炭素二重結合を含む上記に定義されるアルキル基を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２－６アルケニル基である。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２－４アルケニル基である。非限定的で例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルを含む。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたアルケニル」は、上記のように定義されたアルケニルが、置換されていないこと、又は、例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、オキソ、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｒａ、ＯＳＯ３Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）ｎＲｅ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１以上（例えば、１、２、又は３）の置換基であって、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ更に１～５のＲｇで任意に置換され、ｎは０、１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは本明細書で定義される、置換基で置換されていることを意味する。
本明細書で使用されるように、それ自身で又は別の基の一部として使用される「アルキニル」の用語は、１～３の炭素－炭素三重結合を含む上記に定義されたアルキル基を指す。ある実施形態において、アルキニルは、１つの炭素－炭素三重結合を有する。ある実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２－６アルキニル基である。別の実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２－４アルキニル基である。非限定的で例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基を含む。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたアルキニル」は、上記に定義されるアルキニルが、置換されていないこと、又は、例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、オキソ、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｒａ、ＯＳＯ３Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）ｎＲｅ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１以上（例えば、１、２、又は３）の置換基であって、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ更に１～５のＲｇで任意に置換され、ｎは０、１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは本明細書で定義される、置換基で置換されていることを意味する。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「ハロアルキル」の用語は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子で置換されたアルキルを指す。好ましい実施形態において、ハロアルキルは、１、２、又は３つのフッ素原子で置換されたアルキル基である。ある実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１－１０ハロアルキル基である。ある実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１－６ハロアルキル基である。ある実施形態において、ハロアルキル基はＣ１－４ハロアルキル基である。
本明細書で用いられるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたハロアルキル」の用語は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子で置換された任意に置換されたアルキルを指す。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「アルコキシ」の用語は、式ＯＲａ１のラジカルを指し、ここでＲａ１はアルキルである。本明細書で用いられるように、「任意に置換されたアルコキシ」の用語は、式ＯＲａ１のラジカルを指し、ここでＲａ１は任意に置換されたアルキルである。
本明細書に使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「シクロアルコキシ」の用語は、式ＯＲａ１のラジカルを指し、ここでＲａ１はシクロアルキルである。本明細書で使用されるように、「任意に置換されたシクロアルコキシ」の用語は、式ＯＲａ１のラジカルを指し、ここでＲａ１は任意に置換されたシクロアルキルである。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「アリール」は６～１４の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式芳香族環系（つまり、Ｃ６－１４アリール）を指す。ある実施形態において、アリール基は、Ｃ６－１２アリールである。ある実施形態において、アリール基は、フェニル及びナフチルから選択される。ある実施形態において、アリール基はナフチルである。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたアリール」は、上記に定義されるアリールが、置換されていないこと、若しくは、例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｒａ、ＯＳＯ３Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）ｎＲｅ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１～５の置換基であって、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ更に１～５のＲｇで任意に置換され、ｎは０、１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは本明細書で定義される、置換基で置換されていること、又は、置換基の２つが結合し、アリールに縮合した任意に置換されたシクロアルキル環又は任意に置換されたヘテロシクリル環を形成することを意味する。
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、５～１４環原子（つまり、５～１４員ヘテロアリール）と酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２、３、又は４のヘテロ原子とを有する単環式、二環式、又は三環式芳香環系を指す。ある実施形態において、ヘテロアリールは、３つのヘテロ原子、例えば、３つの窒素原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは２つのヘテロ原子、例えば、２つの窒素原子、１つの窒素及び１つの酸素、又は１つの窒素及び１つの硫黄を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子、例えば、１つの窒素を有する。ある実施形態において、ヘテロアリールは、５環原子、例えばピラゾリルを有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６環原子、例えばピリジルを有する。非限定的で例示的なヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルを含む。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン－２－イル及びチエン－３－イル）、フリル（例えば、２－フリル及び３－フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ－ピロロ－２－イル及び１Ｈ－ピロロ－３－イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ－イミダゾル－２－イル及び２Ｈ－イミダゾル－４－イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ－ピラゾル－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、及び１Ｈ－ピラゾール－５－イル）、ピリジル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、及びピリジン－４－イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、及びピリミジン－５－イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、及びチアゾール－５－イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イル、及びイソチアゾール－５－イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、及びオキサゾール－５－イル）及びイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、及びイソオキサゾール－５－イル）を含む。１つの実施形態において、ヘテロアリールは８～１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、キノリルのような１、２、又は３窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。本明細書で使用するように、「ヘテロアリール」の用語は、可能なＮ－オキシドを含むことも意味する。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたヘテロアリール」は、上記に定義されるヘテロアリールが、置換されていないこと、若しくは、例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｒａ、ＯＳＯ３Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）ｎＲｅ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、又は５）の置換基であって、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ更に１～５のＲｇで任意に置換され、ｎは０、１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは本明細書で定義される、置換基で置換されていること、又は、置換基の２つが結合し、ヘテロアリールに縮合した任意に置換されたシクロアルキル環又は任意に置換されたヘテロシクリル環を形成することを意味する。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、３～１４の環員を有する１、２、又は３個の環（つまり、３～１４員複素環）と少なくとも１つのヘテロ原子とを含む飽和又は部分的に不飽和（例えば、１又は２の二重結合を含む）環状基を指す。ヘテロ原子は、それぞれ、酸素原子、スルホキシド及びスルホンを含む硫黄原子、及び／又は四級化可能な窒素原子からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクリル」の用語は、イミダゾリジニル－２－オンのような環状ウレイド基、β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム、及びε－ラクタムのような環状アミド基、及びオキサゾリジニル－２－オンのような環状カルバメート基を含むことを意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１つの環、及び１つ又は２つの酸素及び／又は窒素原子を含む、４、５、６、７、又は８員環式基である。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１つの環、及び１つ又は２つの窒素原子を含む、５又は６員環式基である。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、２つの環及び１又は２の窒素原子を含む８、９、１０、１１、又は１２員環式基である。ヘテロシクリルは、炭素又は窒素原子を介して、分子の残りの部分に任意に結合することができる。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたヘテロシクリル」は、上記に定義されるヘテロシクリルが、置換されていないこと、若しくは、例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、オキソ、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｒａ、ＯＳＯ３Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）ｎＲｅ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、又は５）の置換基であって、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ更に１～５のＲｇで任意に置換され、ｎは０、１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは本明細書で定義される、置換基で置換されていること、又は、置換基の２つが結合し、ヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたアリール環又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することを意味する。置換は、利用可能な炭素又は窒素原子で起こり、スピロ環を形成することがある。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「アルカノイル」の用語は、式Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｄ１のラジカルを指し、Ｒｄ１はアルキル基である。本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたアルカノイル」は、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｄ１を指し、Ｒｄ１は任意に置換されたアルキル基である。
本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「シクロアルカノイル」の用語は、式Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｄ１のラジカルを指し、Ｒｄ１はシクロアルキル基である。本明細書で使用されるように、それ自体で又は他の基の一部として使用される「任意に置換されたシクロアルカノイル」は、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｄ１を指し、Ｒｄ１は任意に置換されたシクロアルキル基である。
本明細書で使用されるように、「塩」の用語は、内部塩及び外部塩の両方を含む。いくつかの実施形態において、塩は内部塩である、つまり双性イオン構造を含む。いくつかの実施形態において、塩は外部塩である。いくつかの実施形態において、外部塩は、適切な対イオンを有する薬学的に許容可能な塩である。医薬用途に適した対イオンは、当技術分野で知られている。
本明細書で使用されるように、「治療する」、「治療している」、「治療」等の用語は、疾患又は、状態、及び／又はそれらに関連する症状を除去する、低減する、又は改善することを指す。除外するものではないが、疾患又は状態を治療することは、それらに関連する疾患、状態又は症状が完全に除去されることを要求しない。本明細書で用いられているように、「治療する」、「治療している」、「治療」等の用語は、疾患又は症状を有していないが、疾患又は状態の再発症又は疾患又は状態の再発のリスクがある又は影響を受けやすい対象において、疾患又は状態の再発症の可能性、又は以前にコントロールされた疾患又は状態が再発する可能性を低減することを指す「予防治療」を含み得る。「治療する」及び同義語は、治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物を、そのような治療が必要な対象へ投与することを意図する。
「阻害」、「阻害している」、「阻害する」又は「阻害剤」の用語は、特定の生物学的プロセスの活性（例えば、細胞における、ビヒクルに対するＡＣＣ酵素活性）を低減する、遅らせる、停止させる又は妨ぐ化合物の能力を指す。
本明細書で使用される「対象」の用語は（本明細書では「患者」とも呼ばれる）、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
（実施例）
好適な実施形態の様々な出発物質、中間体及び化合物は、沈殿、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィのような従来の技術を適切に使用して分離及び精製することができる。これらの化合物の特徴は、融点、マススペクトル、核磁気共鳴、及び他の様々な分光分析のような従来の方法を使用して実施することができる。ＮＭＲ分光法では、いくつかのシグナルは、微細な分裂が完全に解消されない場合、一重項として特徴付けられる場合がある。本明細書に記載の生成物の合成を実施するステップの例示的な実施形態を、以下により詳細に記載する。
（実施例１）
１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成）
Figure 0007142375000038
化合物Ａ４である、７－イソプロピル－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－イウム塩化物（３１ｍｇ、０．１０６ミリモル）、４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸（２６ｍｇ、０．１０７ミリモル）、ＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２６５ミリモル）及びＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２５ミリモル）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中で混合し、室温で４時間放置した。化合物Ａ４は、化合物Ａ１及びＡ２から、文献で報告されている手順と同様の以下の手順に従って調製した（例えば、Yamato M. et al. "Synthesis and Structure- Activity Relationship of Spiro[isochromanpiperidine] Analogues for Inhibition of Histamine Release," J. Med. Chem. 24:194-198 (1981）を参照）。反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ）及び塩水で洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後の粗生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１０）で溶出するＴＬＣクロマトグラフにかけた。生成物のバンドを収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥後、白色粉末として実施例１を得た（４５ｍｇ）。NMR (CDCl3) δ: 7.99 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.19 (d, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 4.4-4.6 (br, 1H); 4.04 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 3.45-3.9 (br, 3H); 3.06 (S, 2H); 2.98 (pent, 1H); 1.55-2.15 (br, 4H); 1.29 (d, 6H)。
（実施例２）
１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000039
実施例２は、７－イソプロピル－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－イウム塩化物と、４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボン酸を使用し、実施例１と同様の手順で調製した。分取ＴＬＣをＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１０）で溶出した。NMR (CDCl3) δ: 7.99 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 4.56 (br d, 1H); 4.15 (br, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.06 (s, 3H); 3.69 (br t, 1H); 3.48 (br t, 1H); 3.08 (s, 2H); 2.98 (pent, 1H); 2.11-2.14 (m, 2H); 1.97-2.00 (m, 2H); 1.29 (d, 6H)。
（実施例３）
１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－エチルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000040
実施例３は、７－エチル－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－イウム塩化物と、４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸を使用し、実施例１と同様の手順で調製した。分取ＴＬＣを酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で溶出した。NMR (CDCl3) δ: 7.96 (br s, 1H); 7.89 (br s, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.42 (t, 1H);7.18 (d, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.905 (d, 1H); 4.4-4.7 (br, 1H); 4.04 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 3.45-3.95 (br, 3H); 3.06 (s, 2H); 2.71 (q, 2H); 1.5-2.2 (br, 4H); 1.28 (t, 3H)。
（実施例４）
１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－エチルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000041
実施例４は、７－エチル－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－イウム塩化物と４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボン酸とを使用して、実施例１と同様の手順で調製した。分取ＴＬＣをＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１０）で溶出した。NMR (CDCl3) δ: 7.96 (br s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 4.55-4.58 (m, 1H); 4.05-4.15 (m, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.06 (s, 3H); 3.68 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.08 (s, 2H); 2.72 (q, 2H); 2.1-2.2 (m, 2H); 1.9-2.0 (m, 2H); 1.28 (t, 3H)。
（実施例５）
１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000042
ステップ１：tert-ブチル７－ニトロ－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 0007142375000043
文献で報告されている方法を使用して利用可能な（例えば、Yamato M. et al. "Synthesis and Structure- Activity Relationship of Spiro[isochromanpiperidine] Analogues for Inhibition of Histamine Release,"J. Med. Chem. 24:194-198 (1981)を参照）、スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン塩酸塩（２５．３ｇ）を、０℃でＨ２ＳＯ４（６０ｍＬ）と混合し、続いて０℃未満でＫＮＯ３（１２ｇ）のＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液と混合した。反応物を、１時間後に氷水中に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨを１０に調整した。混合物は、Ｂｏｃ２Ｏで処理し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を分離し、蒸発させて、tert-ブチル７－ニトロ－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２０ｇ）を淡黄色の固体として得た。
ステップ２：tert-ブチル７－アミノ－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 0007142375000044
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のtert-ブチル７－ニトロ－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２０．３ｇ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）で３時間処理した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、tert-ブチル７－アミノ－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１５ｇ）を淡黄色の固体として得た。
ステップ３：tert-ブチル７－ヨード－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 0007142375000045
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のtert-ブチル７－アミノ－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．６ｇ）、ＮａＩ（２．６ｇ）、Ｉ２（１．３ｇ）及びＣｕＩ（０．５ｇ）の混合物に、ｔ－ブチルニトリル（２．４ｇ）を５０℃で滴下した。１時間後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ、シリカパッドを通過させ、蒸発させ、tert-ブチル ７－ヨード－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを淡黄色の油（２．２ｇ）として得た。NMR (CDCl3) δ: 8.44 (s, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 3.9 (br, 2H); 3.3 (br, 2H); 2.98 (s, 2H); 1.94 (br, 2H); 1.65 (br, 2H); 1.49 (s, 9H).
ステップ４：化合物Ｂ５（７－ヨード－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－イウム塩化物）の調製
Figure 0007142375000046
tert-ブチル７－ヨード－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５００ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で数分間処理した。余剰の試薬と溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣を真空で乾燥させ、白色固体としてＢ５を得た。ＨＰＬＣ分析は、１つの支配的な生成物のピークを有し、完全に出発物質が消失したことをを示した。この物質は、更なる精製をすることなく使用された。
ステップ５：化合物Ｂ７（１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－ヨードスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン）の調製
Figure 0007142375000047
７－ヨード－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－イウム塩化物（４８ｍｇ、０．１２６ミリモル）と、４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸（３１ｍｇ、１．０７ｅｑ）を実施例１と同じ手順で結合させた。粗生成物は、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：実施例５の調製
Figure 0007142375000048
化合物Ｂ７である、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－ヨードスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（約７８ｍｇ、０．１３ミリモル）を、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１５ｍｇ、１．０７ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、１．３ｅｑ）、BrettPhose Pd G1メチルｔ－ブチルエーテル付加物（Aldrich社製、８ｍｇ、０．０７ｅｑ）と、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で混合させ、４時間、９０～１００℃まで加熱した。反応混合物をろ過し、蒸発後の粗生成物を、分取ＴＬＣプレート（２プレート）上に載せ、ＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１０）で溶出させ、乾燥後、実施例５を白色粉末として得た。NMR (CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.47 (t, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 6.86 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.20 (br s, 1H): 6.1 (br s, 1H) 4.51 (m, 1H); 4.0-4.1 (br, 1H); 4.07 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 3.6-3.9 (br, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.02 (s, 2H); 2.2 (br, 1H); 1.7-2.16 (br, 3H)。
（実施例６）
１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000049
４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸を、４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボン酸で置き換え、実施例５と同じ手順を用いて実施例６を調製した。NMR (CDCl3) δ: 7.80 (d, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.12 (t, 1H); 6.95 (dd, 1H);6.11 (d, 1H); 5.74 (br, 1H); 4.52-4.59 (m, 1H); 4.05-4.15 (m, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.60-3.72 (m, 1H); 3.39-3.50 (m, 1H); 3.04 (s, 2H); 1.9-2.15 (m, 4H)。
（実施例７）
７－イソプロピル－１’－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000050
ジメトキシ－２－ナフトエ酸を、２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸で置き換え、実施例１と同様の手順を用いて実施例７を調製した。NMR (CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H); 7.52 (s, 1H);7.46 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 4.52 (br, 1H); 3.7 (br, 1H); 3.5 (br, 2H);3.05 (s, 2H); 2.99 (hep, 1H); 2.54 (s, 3H);1.6-2.2 (br, 4H);1.28 (d, 6H)。
（実施例８）
１’－（１Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000051
４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸を、１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸で置き換え、実施例１と同じ手順を用いて実施例８を調製した。NMR (CDCl3) δ: 8.13(s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 4.55(br, 1H); 3.4-3.7 (br, 3H); 3.04 (s, 2H); 2.99 (hept, 1H); 1.9-2.1 (br, 2H); 1.7-1.8 (br, 2H); 1.29 (d, 6H)。
（実施例９）
７－イソプロピル－１’－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボニル）－スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000052
４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸を、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸で置き換え、実施例１と同じ手順を用いて実施例９を調製した。NMR (CDCl3) δ: 9.89 (s, 1H); 8.54 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.20 (dd, 1H); 6.99 (s, 1H); 4.59 (br, 2H); 3.4-4.0 (br, 2H); 3.08 (s, 2H); 3.00 (hept, 1H); 2.16 (br, 2H); 1.83 (br, 2H); 1.30 (d, 6H)。
（実施例１０）
１’－（１Ｈ－インダゾール－６－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000053
４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸を、１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸で置き換え、実施例１と同じ手順を用いて実施例１０を調製した。NMR (CDCl3) δ: 10.76 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 4.6 (br, 1H); 3.64 (br, 2H); 3.46 (br, 1H); 3.03 (s, 2H); 3.0 (hept, 1H); 1.6-2.2 (m, 4H); 1.29 (d, 6H)。
（実施例１１）
７－イソプロピル－１’－（６－メトキシキノリン－３－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000054
４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸を、６－メトキシキノリン－３－カルボン酸で置き換え、実施例１と同様の手順で実施例１１を調製した。NMR (CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 4.6 (br, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.7 (br, 2H); 3.5 (br, 1H); 3.05 (s, 2H); 2.99 (hept, 1H); 1.6-2.2 (br, 4H); 1.30 (d, 6H)。
（実施例１２）
１’－（２－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000055
４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸を、２－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸で置き換え、実施例１と同様の手順で実施例１２を調製した。NMR (CDCl3) δ: 7.99 (s, 1H); 7.55(br, 1H); 7.48 (br, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 4.55(br, 1H); 3.7 (br, 1H); 3.5 (br, 2H); 3.04 (s, 2H); 2.99 (hept, 1H); 2.90 (q, 2H); 1.6-2.18 (br, 4H); 1.42 (t, 3H); 1.27 (d, 6H)。
（実施例１３）
７－イソプロピル－１’－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オンの合成
Figure 0007142375000056
４，８－ジメトキシ－２－ナフトエ酸を、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸で置き換え、実施例１と同様の手順で実施例１３を調製した。NMR (CDCl3) δ: 9.19 (s, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.05-7.2 (m, 4 H); 4.53 (br, 1H); 3.58 (br, 3H); 3.46 (s, 3H); 3.06 (s, 2H); 2.99 (hept, 1H); 2.02(br, 2H); 1.72 (br, 2H); 1.3 (d, 6H)。
（実施例１４）
メチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートの合成
Figure 0007142375000057
ステップ１：tert-ブチル７－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製
Figure 0007142375000058
溶媒混合物（トルエン／水／メタノール：１０ｍｌ／１ｍｌ／３ｍｌ）中のtert-ブチル ７－ヨード－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．２ｇ、４．９６ミリモル）、５－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（２．０ｇ、１１ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（２．２ｇ、２６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を、密閉チューブに入れた。これを９０℃で２時間加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカカラムによって精製し、tert-ブチル７－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを白色固体として得た。NMR (CDCl3) δ: 9.26 (s, 1H); 9.07 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.85-3.98 (br, 2H); 3.3-3.44 (br, 2H); 3.11 (s, 2H); 1.95-2.04 (br, 2H); 1.65-1.76 (br, 2H); 1.44 (s, 9H)。
ステップ２：メチル５－（１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート塩酸塩
Figure 0007142375000059
tert-ブチル７－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシネート（１．７ｇ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で数分間、ＥＡ中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。反応物は、溶媒を蒸発させ、メチル５－（１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート塩酸塩を、黄色固体（１．６ｇ）として得た。
ステップ３：メチル ５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート
Figure 0007142375000060
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボン酸（０．２３３ｇ）溶液に、塩化オキサリル（１ｍＬ、過剰）を室温で加え、結果として得られる溶液を２時間撹拌した。溶媒と余剰の試薬を蒸発させ、対応する酸塩化物を固体として得た。
上記の固体を、０℃に冷やしたＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル５－（１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート塩酸塩（０．４ｇ）と、トリエチルアミン（２ｍＬ）との混合物へと移した。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて氷水を加えた。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後の粗生成物をカラム精製で精製し、メチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートを、オフホワイトの固体として得た。NMR (CDCl3) δ: 9.23 (s,1H); 9.03 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.4-7.5 (m, 2H); 7.16 (s, 1H); 7.06 (d, 1H); 4.58 (br, 1H); 4.18 (br, 1H); 4.1 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 3.66 (br, 1H); 3.45 (br, 1H); 3.16 (s, 2H); 1.9-2.2 (br, 4H)。
（実施例１５）
５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸の合成
Figure 0007142375000061
ＮａＯＨ（２Ｍ、０．５ｍＬ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（９１ｍｇ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃まで３０分間加熱し、全ての固体が溶解した。ＨＰＬＣにより、出発物質が完全に変換されたことが確認された。反応混合物を濃縮ＨＣｌ（３５％、０．１５ｍＬ）で中和し、蒸発乾固させた。残渣を、４Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ溶液（２ｍＬ）で５分間再び処理した。この混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ／ＥＡ（１：１）で吸収させた。白色固体をろ過によってとりだした。溶媒を揮発させ、アセトニトリル／水から凍結乾燥させ、５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸を白色の綿毛状固体として得た。NMR (DMSO- d6) δ: 9.21 (d, 1H); 9.12 (d, 1H); 8.56 (t, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.14 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 4.28 (br, 1H); 4.17 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 3.3- 3.6(br, 3H); 3.30 (s, 2H); 1.8-2.1 (br, 4H)。
（実施例１６）
１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートの合成
Figure 0007142375000062
アセトン（０．８ｍＬ）中の５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（２２ｍｇ）、１－クロロエチルカルボネート（３０μＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ）、及びＫＩ（５０ｍｇ）の懸濁液を、５５℃まで４０時間加熱した。粗生成物の分取ＴＬＣ（１：２０ ＭｅＯＨ：ＥＡ）精製により、凍結乾燥後に、１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートを綿毛状固体として得た。NMR (CDCl3) δ: 9.27 (s, 1H); 9.07 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.86 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.10 (q, 1H); 4.6(br, 1H); 4.29 (q, 2H); 4.2 (br, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 3.7 (br, 1H); 3.5 (br, 1H); 3.21 (s, 2H); 1.9-2.2 (m, 4H); 1.74 (d, 3H); 1.36 (t, 3H)。
（実施例１７）
２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートの合成
Figure 0007142375000063
アセトン（１．０ｍＬ）中の、５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（３１ｍｇ）、１－ヨード－２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エタン（７５μＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６ｍｇ）の懸濁液を、５５℃まで１８時間加熱する。粗生成物の分取ＴＬＣ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥＡ）精製により、凍結乾燥後、２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートを綿毛状固体として得た。NMR (CDCl3) δ: 9.28 (d, 1H); 9.06 (d, 1H); 8.56 (t, 1H); 8.41 (d, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 4.6 (br, 1H); 4.60(t, 2H); 4.2 (br, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.06 (s, 3H); 3.91 (t, 2H); 3.7 (m, 7H); 3.54 (t, 2H); 3.48 (br, 1H); 3.39 (s, 3H); 3.21 (s, 2H); 1.9-2.2 (m, 4H).
（実施例１８）
２－（２－メトキシエトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートの合成
Figure 0007142375000064
５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（２８ｍｇ、０．０５ミリモル）、１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（６８ｍｇ、０．３７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３ミリモル）；ＫＩ（４０ｍｇ）の懸濁液を、アセトン（０．８ｍＬ）中で、５５℃で２４時間加熱する。固体をろ過し、ろ液を蒸発させる。残渣をＤＣＭ（約１ｍＬ）に溶解させ、分取ＴＬＣプレート上に載せ、ＭｅＯＨ／ＥＡ（３：２０）で溶出させ、２－（２－メトキシエトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートを白色固体として得た。NMR (CDCI3) δ: 9.28 (d, 1H); 9.06 (d, 1H); 8.56 (t, 1H); 8.41 (d, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 4.6 (br, 1H); 4.60(t, 2H); 4.2 (br, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.06 (s, 3H); 3.91 (t, 2H); 3.74 (t, 2H); 3.5 (br, 1H); 3.61 (t, 2H); 3.48 (br, 1H); 3.41 (s, 3H); 3.20 (s, 2H); 1.9-2.2 (m, 4H)。
（実施例１９）
メチル５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートの合成
Figure 0007142375000065
実施例１９である、メチル５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートを、メチル５－（１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート塩酸塩と、８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸とから、実施例１４と同じ方法で調製した。NMR (CDCI3) δ: 9.26(d, 1H); 9.08 (d, 1H); 8.56 (t, 1H); 8.42 (d, 1H); 8.04 (dd, 1H); 7.88 (dd, 1H);7.48 (t, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.20 (dd, 1H); 4.67 (br, 1H); 4.5 (br, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 3.2 (s, 2H); 3.09 (m, 1H); 1.9-2.2 (m, 4H); 1.12 (br, 2H); 0.83 (br, 2H)。
（実施例２０）
５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸の合成
Figure 0007142375000066
実施例２０である、５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸を、実施例１５と同様の方法で、メチル５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートから調製した。NMR (DMSO-d6) δ: 9.19 (s, 1H); 9.09 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.23 (s, 1H); 4.3 (br, 2H); 4.12 (s, 3H); 3.85 (br, 1H); 3.55 (br, 1H); 3.33 (s, 2H); 3.09 (m, 1H); 1.9 (m, 4H); 1.09 (m, 2H); 0.82 (m, 2H)。
（実施例２１）
メチル５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートの合成
Figure 0007142375000067
実施例２１である、メチル５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートを、実施例１４と同様の方法で、メチル５－（１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート塩酸塩と、１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸とから調製した。NMR(CDCl3) δ: 9.24 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.22 (s, 1H); 6.82 (s, 1H); 6.50 (s, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.6 (br, 4H); 3.23 (br, 1H); 3.14 (s, 2H); 2.42 (s, 3H); 1.6-2.1 (br, 4H); 1.0 (m, 4H)。
（実施例２２）
５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸の合成
Figure 0007142375000068
実施例２２である、５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸を、実施例１５と同様の方法で、メチル５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネートから調製した。NMR (DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H); 9.07 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.12 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.49 (s, 1H); 3.9 (br, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.68 (br, 1H); 3.6 (br, 1H); 3.4 (br, 1H); 3.3 (br, 1H); 3.25 (s, 2H); 2.3 (s, 3H); 1.8 (br, 4H), 0.8-1.0 (m, 4H)。
（製剤の実施例１）
本開示の化合物は、ローションのような局所製剤に製剤化できる。例示的な製剤は、以下に示すものである。
製剤＃１：（ｗ／ｗ％）
Figure 0007142375000069
製剤＃２：（ｗ／ｗ％）
Figure 0007142375000070
（生物学的実施例１：マウスＡＣＣ酵素活性アッセイ）
ＡＣＣタンパク質は、カルボキシラーゼドメインのビオチン化を利用して精製された。８～１２週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Jackson Laboratory）を、ＣＯ２吸入法で安楽死させ、肝臓をドライアイスで直ちに凍結した。１００ｍｇの肝臓に、１ｍＬの氷冷組織溶解バッファ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ、２５ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭ β－グリセロホスフェート、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１μｇ／ｍＬ ロイペプチン、１０ｍＬの溶解バッファあたりプロテーゼ阻害剤カクテル１錠（Roche））を加え、続いて、Power Gen１２５ホモジナイザー（Fisher Scientific）を用いて氷上でホモジナイズした。氷上での３０分のインキュベーション後、組織溶解物を１８と１／２Ｇ針を備える１０ｍＬシリンジに１０回通し、ＤＮＡを剪断した。次に、氷上で撹拌しながら１０分で８８０ｍｇの硫酸アンモニウム粉末（Sigma）を１０ｍＬの肝臓溶解物に加えることによって、溶解物を１７．５％～３５％飽和硫酸アンモニウム沈殿にかける。サンプルを、４℃で１０分間、１４，０００ｒｐｍ（Eppendorf）で遠心分離し、氷上で撹拌しながら１０分で８８０ｍｇの硫酸アンモニウム粉末を１０ｍＬの上清に加えることによる更なる沈殿のために、上清を保存した。サンプルを、４℃で１０分間、１４，０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを１０ｍＬのサンプルバッファ（１００ｍＬ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ＤＴＴ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、及び５％グリセロール）に溶解させた。その後、サンプルを１ｍＬのStrep Magビーズスラリー（Genscript）を加え、４℃で１時間回転させた。上清を廃棄し、ビーズをサンプルバッファで３回洗浄した。その後、サンプルバッファ内に調製された１０ｍＬの２ｍＭビオチン（Promega）を加えることによって、タンパク質を溶出させた。その後、２００ｍＬの透析バッファ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＤＴＴ、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ及び１０％グリセロール）を３回交換し、Slide- A-Lyzer（商標） Dialysis Cassettes 10K MWCO (Thermo Fisher Scientific)を使用して、溶出液を４℃で１時間、透析した。その後、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Pierce）を使用することによって、総タンパク質濃度を定量化した。
ＡＣＣ酵素活性アッセイについて、ＤＭＳＯで２通りに調製した１μＬ段階希釈化合物を、８つの透析サンプルと３７℃で１０分間、混合した。９１μＬの反応バッファ（５０ｍＬ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．０ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ アセチル－ＣｏＡ、４．０ｍＭ ＡＴＰ、１５ｍＭ １３Ｃ－ＮａＨＣＯ３、０．７５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．５ｍＭ クエン酸ナトリウム）をチューブに添加し、十分に混合した。３７℃で１時間のインキュベーションの後、３００μｌの氷冷クエンチングバッファ（アセトニトリル：メタノール＝１：１、内部標準としての２０μＭ カルブタミド）を各チューブに加え、よく混合し、反応を終結させた。サンプルは、１０分間、１４，０００ｒｐｍで遠心分離し（Eppendorf）、上清をマロニル－１３Ｃ－ＣｏＡの定量のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳに装填した（Gao et al., Journal of chromatography B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 853, 303-313 (2007)）。
（生物学的実施例２：ヒトＡＣＣ酵素活性アッセイ）
精製ヒトＡＣＣ１及びＡＣＣ２タンパク質（BPS Bioscience）を使用して、ヒトＡＣＣ酵素活性アッセイを実施した。ＡＣＣ１及びＡＣＣ２タンパク質は、２４．５μＬの反応バッファ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．０ｍＭ ＤＴＴ、４．０ｍＡ ＡＴＰ、１５ｍＭ １３Ｃ－ＮａＨＣＯ３、０．７５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．５ｍＭクエン酸ナトリウム）で希釈し、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２の最終濃度は、０．４μｇ／ｍＬ及び０．４８μｇ／ｍＬであった。各反応について、０．５μＬの段階希釈化合物をＤＳＭＯで２通り又は３通りに調製し、ＡＣＣタンパク質を含む上記２４．５μＬの反応混合物と３７℃で１０分間混合した。一方、２５μＬの反応バッファとアセチル－ＣｏＡ（最終濃度：５μＭ）を新たに調製し、上記の２５μＬの混合物に加え、反応を開始させた。３７℃、１～２時間のインキュベーションの後、１００μｌのマロニル－１３Ｃ３－ＣｏＡを含む氷冷１０％ＴＣＡ（最終濃度：４０ｎＭ、Sigma-Aldrich）を加え、反応を終結させた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析について、３００μＬのクエンチングバッファ（アセトニトリル：メタノール＝１：１、内部標準として２０μＭ カルブタミド）を各チューブ加え、よく混合した。その後、サンプルを１４，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離し（Eppendorf）、マロニル－１３Ｃ－ＣｏＡの定量のために、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳに装填した（Gao et al., Journal of chromatography B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 853, 303-313 (2007)）。
（生物学的実施例３：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによるマロニル－ＣｏＡの定量化）
システムコントローラ（Shimadzu CBM-20A）、オートサンプラー（Shimadzu SIL-20A）、ポンプＡ及びＢ、カラムオーブン（Shimadzu CTO-20A）、及び分析カラム（Phenomenex Gemini 5u C18 11 A、１００×２ｍｍ）からなる島津ＬＣシステムを、サンプル分析のために使用した。ＬＣは、移動相Ａ（５ｍＭ酢酸アンモニウム及び５ｍＭ 水中ＤＭＢＡ（１，３－ジメチルブチルアミン））及びＢ（メタノール）を用いたバイナリグラディエントモードで、２００μＬ／分で可動していた。サンプルは、AB Sciex QTrap4000ＬＣ－ＭＳ／ＭＳトリプル四重極質量分析計（Applied Biosystems）で分析した。マロニル－ＣｏＡ及びマロニル－１３Ｃ－ＣｏＡは、ＭＲＭ遷移後の陽イオンモードで、それぞれ８５４．２／３４７．１及び８５５．１／２４６．１でモニターされた。生成物及び内部標準は、５０％Ｈ２Ｏ、２５％ＭｅＣＮ、２５％アセトン及び５ｍＭ酢酸アンモニウムを用いて３秒で、マススペクトラムに共溶出された。イオンクロマトグラムは、Analyst 1.5.2ソフトウェアを用いて統合された。ピーク領域比は標準曲線と比較され、マロニル－ＣｏＡの最終的な細胞濃度又はマロニル－１３Ｃ－ＣｏＡの生成速度が、１分あたりのタンパク質、ピコモル／ｍｇとして計算された。
（生物学的実施例４：ヒト脂腺細胞におけるマロニル－ＣｏＡの細胞レベルでのＡＣＣ阻害剤の効果）
ヒト脂腺細胞（Celprogen）を、５％ＣＯ２機能を備える加湿水ジャケット付きインキュベータ内で、成長培地（４．５ｇ／Ｌ グルコース、０．５８４ｇ／Ｌ Ｌ－グルタミン（Sigma)、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco）、１０％ウシ胎児血清（Gibco）を含むＤＭＥＭ）を３７℃で、１００％コンフルエントまで成長させた。１５２ｃｍ２の細胞培養皿（Corning）で成長させた細胞を、０．２５％トリプリンＥＤＴＡ（Gibco）でトリプリン処理し、８００ｒｐｍで１０分間（Eppendorf）、遠心分離し、成長培地に再懸濁させた。ＤＳＭＯで段階希釈した化合物１μｍに、９９個の細胞（成長培地に懸濁された約５０万個の細胞）を加え、よく混合し、続いて細胞培養インキュベータ内で３０分間インキュベーションした。その後、細胞を８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離し、７０μＬの１０％トリクロロ酢酸を各ウェルに加え、細胞を溶解し、タンパク質を沈殿させた。マロニル－ＣｏＡの細胞レベルは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量化した。
（生物学的実施例５：ヒト脂腺細胞の脂質生成におけるＡＣＣ阻害剤の効果）
ヒト脂腺細胞（Celprogen）を、成長培地を含むコラーゲンコート９６ウェル培養マイクロプレート（White/Clear bottom、Corning BioCoat）で、１００％コンフルエントまで成長させた。成長培地を、ＤＳＭＯで調製した化合物を含む（成長培地で１：１０００に希釈）成長培地プラス１００μＭアラキドン酸（Sigma）及び１０μＭロシグリタゾン（Tocris）に変更した。細胞を化合物で９６時間処理し、化合物を含む培地を４８時間後に交換した。処理が完了したら、細胞を２００μＬのリン酸バッファ生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、その後、１００μＬの４％ホルムアルデヒド（Sigma）を加えて固定し、室温で１時間インキュベーションした。その後、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。３７℃で１時間インキュベーションすることにより、ＰＢＳで調製した１００μＬのナイルレッド溶液（２ｍｇ／ｍＬ、１：１希釈）を用いてマイクロプレートを染色し、その後ＰＢＳで３回洗浄した。Ｅｘ４９２ｎｍ及びＥｍ５９５ｎｍ（TECAN SpectrofluorPlus）で蛍光を読み取った。脂腺細胞における脂質生成での化合物の効果をＤＭＳＯビヒクル対照の％によって算出した。
（生物学的実施例６：ヒト脂腺細胞及び角化細胞の増殖におけるＡＣＣ阻害剤の効果）
ヒト脂腺細胞（Celprogen）及び角化細胞（ATCC）を、成長培地を含む９６ウェル培養マイクロプレート（Corning）で、約５０％コンフルエントまで成長させた。培地を、ＤＳＭＯで段階希釈した化合物（１：１０００希釈）と混合させた成長培地に交換した。２４時間の処理の後、培地を、１００μＬのフェノールレッドを含まないＤＭＥＭに変更し、Vybrant（登録商標）MTT細胞増殖アッセイキット（Molecular Probes）を使用して、細胞の数を定量化した。１０μＬの１２ｍＭ ＭＴＴストック溶液を各ウェルに加え、マイクロプレートを３７℃で約４時間インキュベーションした。その後、１００μＬのＳＤＳ－ＨＣｌ溶液を各ウェルに加え、ピペットを使用し全体的に混合した。マイクロプレートを、細胞培養インキュベータ内で、３７℃で４時間インキュベーションした。マイクロプレートを、再びピペットを使って混合し、５７０ｎｍでの吸光度を読み取った（Dynex MRXe Magellan Biosciences）。ヒト角化細胞の増殖における化合物の効果を、ＤＭＳＯビヒクル対照の％により算出した。
（生物学的実施例７：３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞の脂質生成におけるＡＣＣ阻害剤の効果）
３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞（Zen-Bio）を、成長培地を含む９６ウェル培養マイクロプレート（Corning）で、約９０～１００％コンフルエントまで成長させた。培地を、分化培地（３－イソブチル－１－メチルキサンチン５００μＭ、デキサメタゾン１μＭ、インスリン１０μｇ／ｍＬ、及びロシグリタゾン２μＭを添加した成長培地）プラスＤＭＳＯで調製され段階希釈した化合物（１：１０００希釈）に変えた。２日のインキュベーションの後、培地を変え、培地（インスリン１０μｇ／ｍＬを添加した成長培地）ＤＭＳＯで調製され段階希釈した化合物（１：１０００希釈）を、２日ごとに培地を交換し、約１週間維持した。処理の完了後、培地を廃棄し、２００μＬの０．０１％ＳＤＳを各ウェルに加え、１時間振盪して、細胞を溶解させた。その後、細胞溶解液を、４００μＬのフォルチ溶液（クロロホルム：メタノール＝２：１）に移し、よく混合した。２，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した後、２００μＬの下部有機相を、１０μＬのサンプルバッファ（クロロホルム：トリトン－１００＝３：１）を含むプレートに移した。サンプルを窒素下で風乾し、２００μＬのトリグリセリド（ＴＧ）定量試薬（Thermo Fisher Scientific）を加え、混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。５３５ｎｍでの吸光度を読み取る（Dynex MRXe Magellan Biosciences）ことにより、ＴＧ濃度を測定し、標準曲線から算出した。
（生物学的実施例８：ヒトの皮膚組織のＩＨＣ染色）
ヒト由来の皮膚組織（Amsbio and ProSci）のホルマリン固定パラフィン包埋スライドを、６５℃で３０分間ベーキングし、各５分間のキシレンでの洗浄を３回、各１０分間の１００％エタノールでの洗浄を２回、各１０分間の９５％エタノールでの洗浄を２回、及び最後に各５分間のｄＨ２Ｏでの洗浄を２回した状態でインキュベーションすることによって脱パラフィン／水和した。その後、スライドを１×抗原アンマスキング溶液（Vector Laboratories）内で１０分間煮沸した。ｄＨ２Ｏでの洗浄後、ウサギＩｇＧアイソタイプ対照抗体又はウサギモノクロナール抗ＡＣＣ（１８μｇ／ｍＬ、１：５０希釈、Cell Signaling Technology）を用いて室温で１時間又は４℃で一晩、スライドを染色した。その後、切片を洗浄バッファで各５分間３回洗浄し、ウサギ抗げっ歯類ＨＲＰポリマー（BioCare Medical）及び DAB Quanto Chromagen and Substrate (Thermo Fisher Scientific)を使用し、暗褐色を発色させ、ＡＣＣタンパク質の発現を明らかにした。スライドをヘマトキシリン（RICCA Chemical）で対比染色し、脱水し、VectaMount（Vector Laboratories）を使用してカバースリップで密閉した。Zeiss Primo Star及びNikon D800を用いて写真を撮影した。
上記のヒトの皮膚の研究における表皮、真皮、及び皮下組織の層を含むヒトの正常な皮膚構造のＩＨＣ染色の画像の分析は、ＡＣＣタンパク質が皮脂腺で豊富に及び特異的に発現されることを示す。これは、ヒトの皮膚構造におけるＡＣＣタンパク質の局在化についての最初の報告であり、ＡＣＣ阻害剤の局所投与によるような、ＡＣＣ阻害剤の脂腺細胞への送達は、皮脂腺におけるＡＣＣを特異的に阻害し、それによって、脂質の蓄積と、脂腺細胞における脂質の過剰生成に関連する疾患の進行と、を抑制する強力な方法を提供することを示唆する。
一方、ヒトの正常な皮膚のＩＨＣ染色の画像は、ＡＣＣタンパク質が、ヒトの正常な皮膚の角化細胞では大量に発現されていないことを示す。
皮脂腺を含む隣接する皮膚組織を伴うヒト扁平上皮内癌のＩＨＣ染色の画像は、扁平上皮癌、皮脂腺、表皮扁平上皮細胞の腫瘍細胞は、同程度の濃い色で染色されており、ＡＣＣタンパク質の豊富な発現を示す。
最後に、ヒト脂漏性角化症のＩＨＣ染色の画像では、この疾患ではケラチン層が明らかであり、ケラチン層の隣のケラチン生成細胞は暗色で染色されており、角化症の皮膚疾患のケラチン生成細胞におけるＡＣＣタンパク質の豊富な発現を示している。
（生物学的実施例９：ハムスターの皮膚組織のオイルレッドＯ染色）
８～１２週齢のオスのハムスターを、両耳にローションを、左側にはビヒクル、右側には化合物を塗ることによって、ビヒクル又は化合物（ビヒクル中に０．０１、０．０５及び０．１％）で、１日１回、１４日間（ｎ＝４）処理した。ＣＯ２吸入を使用した安楽死後、耳を、Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物上に載置し５μｍの凍結切片にした（Leica CM1900）。提供者（Abeam）の指示に従って、オイルレッドＯキットを使用してスライドを染色した。スライドは、Modified Mayer's Hematoxylin（American MasterTech Scientific）で対比染色し、Aqua-Mount（Lerner Laboratories）で密閉した。脂質液滴染色領域は、ImageJ（NIH）を使用して定量化された。
（生物学的実施例１０：マウス及びハムスターにおけるインビボＰＫ／ＰＤ実験）
組織ＰＫ／ＰＤ。８～１２週齢のオスＣ５７ＢＬ／６マウスを、ローションを背中の肌に塗ることによってビヒクル又は化合物（ビヒクル中０．０１、０．０５及び０．１％）で処理した（ｎ＝５）。動物は、処理後１０、３０、６０、１８０、３６０及び１４４０分の時点でＣＯ２吸入を使用することで安楽死させ、化合物とマロニル－ＣｏＡのレベルを測定するために皮膚を採取した。約１００ｍｇの皮膚重量を、２００μＬの１０％ＴＣＡでホモジナイズし、１４，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。上清（１０μＬ）をＬＣ／ＭＳに装填し、化合物とマロニル－ＣｏＡとを定量化した。
標準ＰＫ。オスのカテーテル挿入されたＣＤ－１マウスを、ビヒクル内で調製された化合物６（５％ＤＳＭＯ＋１０％ソルトール＋８５％ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）を、ＩＶについては１ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の投与量で、又はＰＯについては５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の投与量で処理した。血液サンプル（２０μＬ）を、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で収集し、６０μＬの０．１Ｍクエン酸ナトリウムと混合した。アセトニトリルを使用することで抽出後、化合物６の血液濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量化した。ＰＫパラメータをWinNonlin（登録商標）６．４を使用して算出した。
（生物学的実施例１１：実施例１４及び１５の化合物についてのマウスでのＰＫ実験）
薬物動態実験を、オスＣ５７マウスを用いて実施した。化合物（実施例１４及び実施例１５）は、５％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトールＨＳ１５＋８５％生理食塩水で、それぞれ製剤化され、ＩＶ注射用に１ｍｐｋで（５ｍＬ／ｋｇ）、経口強制投与のために１０ｍｐｋ（１０ｍＬ／ｋｇ）で投与された。様々な時点での血漿サンプルを、ＬＣ－ＭＳで定量した。報告されたデータは、３匹のマウスの平均であった。
以下の表１及び表２は、それぞれ、１ｍｐｋ ＩＶ注射後及び１０ｍｐｋ ＰＯ強制経口投与後のオスＣ５７マウスにおける実施例１４の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）及びＰＫパラメータを示す。酸化合物である実施例１５の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）も測定され、以下に報告された。
表１：１ｍｐｋ ＩＶ注射後のオスＣ５７マウスにおける実施例１４の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）及びＰＫパラメータ
Figure 0007142375000071
表２：１０ｍｐｋ ＰＯ強制経口投与後のオスＣ５７マウスにおける実施例１４の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）及びＰＫパラメータ
Figure 0007142375000072
以下の表３及び表４は、それぞれ、１ｍｐｋ ＩＶ注射及び１０ｍｐｋ ＰＯ強制経口投与後のオスＣ５７マウスにおける実施例１５の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）及びＰＫパラメータを示す。
表３：１ｍｐｋ ＩＶ注射後のオスＣ５７マウスにおける実施例１５の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）及びＰＫパラメータ
Figure 0007142375000073
表４：１０ｍｐｋ ＰＯ強制経口投与後のオスＣ５７マウスにおける実施例１５の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）及びＰＫパラメータ
Figure 0007142375000074
（生物学的実施例１２：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて肝臓トリグリセリドを減少させるためのＡＣＣ阻害剤を用いた長期治療）
約９週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Jackson Laboratory）を、ビヒクル（０．５％メチルセルロース又はＰＥＧ４００）又は実施例１４（体重キログラムあたり３０ｍｇ、ＰＥＧ４００で調製した投与溶液）及び実施例２０（体重キログラムあたり２０ｍｇ、０．５％メチルセルロースで調製した投与溶液）で、２週間、１日１回、９：００ＡＭの強制経口投与によって、処理した。実施例１４及び実施例２０の濃度は、それぞれ１５ｍｇ／ｍｌ及び２ｍｇ／ｍｌだった。実施例１４及び実施例２０の投与量は、それぞれ、体重キログラムあたり２ｍｌ及び体重キログラムあたり１０ｍｌであった。１４日間の処理後、投与後２時間時点で動物をＣＯ２で安楽死させ、肝臓を凍結し、ドライアイス上で維持した。肝臓ＴＧは、クロロホルム：メタノール２：１（ｖ／ｖ）で脂質を抽出し、続いてInfinity（商標）トリグリセリド試薬（Thermo Scientific）によって測定した。
図１に示す結果は、実施例１４及び２０が、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて肝臓ＴＧを減少させたことを示す。
表５：いくつかの実施例についてのデータ
Figure 0007142375000075
表５におけるデータは、以下の本出願に開示された方法及び／又は当技術分野で既知の標準技術によって得られた。ＡＣＣ酵素活性は、生物学的実施例１及び２に従って測定し、脂腺細胞におけるマロニル－ＣｏＡは、生物学的実施例４に従って測定され、３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞の脂質生成における効果は、生物学的実施例７に従って測定され、脂腺細胞の脂質生成における効果は、生物学的実施例５に従って測定され、脂質細胞の増殖における効果は、生物学的実施例６に従って測定され、マウスＰＫは、生物学的実施例に従って測定され、及び血漿タンパク質結合（ヒト及びマウス）は、標準技術によって測定された。
概要及び要約部分ではなく詳細な説明部分が、請求項を解釈するために使用されるべきことを意図することが理解されるべきである。概要及び要約部分は、発明者が意図する本発明の全ての例示的な実施形態ではないが、１つ以上を説明することがあり、従って、どのような形でも本発明及び添付の請求項の範囲を限定することを意図しない。
本発明は、特定の機能及びそれらの関係性を説明するために、機能的構成要素を用いて上記で説明した。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜のため、本明細書で任意に定義される。指定された機能とそれらの関係性とが適切に実施される限り、代替の境界を定義することができる。
属として説明された本発明の態様に対して、全ての個々の種は、個別に本発明の個別の態様と独立して理解される。本発明の態様が特徴を「備える」として説明されている場合、実施形態は、その特徴「からなる」又はその特徴「から本質的になる」と解釈される。
特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的な性質を十分に明らかにするので、過度の実験なしに当業者の知識を適用することによって、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、他は、特定の実施形態のような様々な用途に容易に修正及び／又は適用することができる。それゆえ、そのような適応及び変更は、本明細書に示される教示及びガイダンスに基づいて、本開示の実施形態の均等な意味及び範囲内に入ることが意図される。本明細書の表現又は用語が、本教示及びガイダンスに照らして当業者に解釈されるべきであるように、本明細書の表現又は用語は、説明の目的のためであって限定のためではないことが理解されるべきである。
本発明の幅及び範囲は、上述した例示的な実施形態のいずれかによって限定されず、以下の請求項及びそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。
本明細書に記載の様々な態様、実施形態、及び選択肢は、任意の及び全てのバリエーションで組み合わせることができる。
本明細書内で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各刊行物、特許又は特許出願が具体的且つ個別に参照によって取り込まれるべきことが示されていることと同じ程度に、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。この文書内の任意の意味又は定義が、参照によって取り込まれた文書内の同じ用語の任意の意味または定義と矛盾する場合、この文書内でその用語に割り当てられた意味又は定義が適用される。
［付記］
［付記１］
式Ｉａの化合物
Figure 0007142375000076
であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、又はＯＲ１６であって、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ１２、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素又は任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１５は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１６は、水素、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
及びＲ３は、任意に置換されたＣ６－１０アリール、又は任意に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３は任意に置換されたフェニルではない、
ことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記２］
式Ｉｂ
Figure 0007142375000077
を有し、
Ｒ１０及びＲ１１の一方は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記３］
Ｒ１０及びＲ１１の一方は、任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記４］
Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ハロゲン、シアノ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基で任意に置換された、２～４の環窒素原子を有する５員環ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記５］
Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、それぞれＣ１－４アルキルで任意に置換されている、
ことを特徴とする付記２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記６］
Ｒ１０及びＲ１１の一方は、
Figure 0007142375000078
であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、水素又はメチルである、
ことを特徴とする付記２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記７］
Ｒ１は任意に置換された５員又は６員のヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記８］
Ｒ１は任意に置換されたテトラゾリル又はピリジニルである、
ことを特徴とする付記７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記９］
Ｒ１は、カルボン酸基又は、カルボン酸基もしくはその塩にインビボで変換され得る基で任意に置換されたピリジニルである、
ことを特徴とする付記７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１０］
式Ｉｃ
Figure 0007142375000079
を有し、
Ｒ２０は、水素、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルである、
ことを特徴とする付記７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１１］
Ｒ２０は、任意に置換されたＣ１－６アルキル（例えば、任意に置換されたＣ１－４アルキル）である、
ことを特徴とする付記１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１２］
Ｒ２０は、水素又はＣ１－４アルキルである、
ことを特徴とする付記１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１３］
Ｒ２０は、
Figure 0007142375000080
である（ｐは、１～５００の整数であり（例えば、１～１０、１～５０、１～１００等、例えば、１、２、又は３）、Ｒ２１は、水素又はＣ１－４アルキル（例えば、メチル）である）、又は酸素保護基である、
ことを特徴とする付記１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１４］
Ｒ２０は、
Figure 0007142375000081
である（Ｒ２２は、Ｃ１－４アルキルであり、Ｒ２３は、水素又はＣ１－４アルキルである）、
ことを特徴とする付記１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１５］
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択された１～３の置換基で任意に置換されたＣ６－１０アリールである、
ことを特徴とする付記１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１６］
Ｒ３は、任意に置換された８～１０員二環ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１７］
Ｒ３は、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ３－６シクロアルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、１～３）の置換基で任意に置換される、
ことを特徴とする付記１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１８］
Ｒ３は、
Figure 0007142375000082
であり、
それぞれ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される、
ことを特徴とする付記１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記１９］
Ｒ３は、
Figure 0007142375000083
である、
ことを特徴とする付記１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記２０］
前記化合物は、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例２）、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－エチルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例３）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－エチルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例４）、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例５）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例６）、７－イソプロピル－１’－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－６－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例７）、１’－（１Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例８）、７－イソプロピル－１’－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボニル）－スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例９）、１’－（１Ｈ－インダゾール－６－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ－［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１０）、７－イソプロピル－１’－（６－メトキシキノリン－３－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１１）、１’－（２－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－６－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１２）、７－イソプロピル－１’－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－５－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１３）、メチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１４）、５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１５）、１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（実施例１６）、２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１７）、２－（２－メトキシエトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１８）、メチル５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１９）、５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例２０）、メチル５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（実施例２１）、又は、５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例２２）、である、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［付記２１］
付記１乃至２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含む、
ことを特徴とする医薬組成物。
［付記２２］
１つ以上の活性の阻害を必要とする対象において１つ以上の活性阻害する方法であって、
付記１乃至２０のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は付記２１に記載の医薬組成物を、治療上効果的な量で対象に投与することを含み、
前記１つ以上の活性は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２）活性、マロニル－ＣｏＡ産生、脂質生成、脂腺細胞の増殖、角化細胞の増殖、表皮、真皮及び／又は皮下組織の細胞（例えば、脂肪細胞、メラニン細胞、角化細胞、扁平上皮細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、及び皮膚幹細胞）の増殖、皮膚及び／又は皮下層における線維芽細胞の脂肪細胞への分化、炎症、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とする方法。
［付記２３］
治療を必要とする対象における異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、
付記１乃至２０のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は付記２１に記載の医薬組成物を、治療上効果的な量で対象に投与することを含む、
ことを特徴とする方法。
［付記２４］
前記疾患又は障害は、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、光線角化症、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ症候群における線維毛包腫、及びそれらの組み合わせである、
ことを特徴とする付記２３に記載の方法。
［付記２５］
付記１乃至２０のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は付記２１に記載の医薬組成物を、前記対象に局所投与する、
ことを特徴とする付記２３又は２４に記載の方法。
［付記２６］
異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する前記疾患又は障害の治療に効果的な１つ以上の付加的な治療法で前記対象を治療することを更に含む、
ことを特徴とする付記２３乃至２５のいずれか１つに記載の方法。
［付記２７］
抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、スルファセタミド、又はドキシサイクリン及びミノサイクリンのようなテトラサイクリン）又はレチノイド（例えば、アダパレン、イソトレチノイン、レチノール、タザロテン、又はトレチノイン）を、にきび及び／又は炎症を治療するのに治療上効果的な量で前記対象に投与することを更に含む、
ことを特徴とする付記２３乃至２５のいずれか１つに記載の方法。
［付記２８］
非アルコール性脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法であって、
付記１乃至２０のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は付記２１に記載の医薬組成物を、治療上効果的な量で対象に投与することを含む、
ことを特徴とする方法。
［付記２９］
前記非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、
ことを特徴とする付記２８に記載の方法。
［付記３０］
１つ以上の追加の薬剤を、前記非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するのに治療上効果的な量で前記対象に投与することを更に含む、
ことを特徴とする付記２８又は２９に記載の方法。
［付記３１］
前記１つ以上の追加の薬剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カスパーゼ阻害薬、カテプシンＢアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激薬、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、Ｒｈ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とする付記３０に記載の方法。
［付記３２］
前記１つ以上の追加の薬剤は、アセチルアリシル酸、アリポジーン・チパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、エタボン酸レモグリフロジン、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とする付記３０又は３１に記載の方法。
［付記３３］
肥満及び／又は糖尿病の治療を必要とする対象において肥満及び／又は糖尿病を治療する方法であって、
付記１乃至２０のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は付記２１に記載の医薬組成物を、治療上効果的な量で前記対象に投与することを含む、
ことを特徴とする方法。
［付記３４］
１つ以上の追加の薬剤を、肥満及び／又は糖尿病を治療するのに治療上効果的な量で前記対象に投与することを更に含む、
ことを特徴とする付記３３に記載の方法。
［付記３５］
前記１つ以上の追加の薬剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カスパーゼ阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激薬、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１が含まれる（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ１０－アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、Ｒｈ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とする付記３４に記載の方法。
［付記３６］
前記１つ以上の追加の薬剤は、アセチルサリチル酸、アリポジーン・チパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロク、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグイロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、及びそれらの組み合わせから選択される、
ことを特徴とする付記３４又は３５に記載の方法。

Claims (32)

  1. 式Ｉａの化合物
    Figure 0007142375000084
    であって、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、又はＯＲ１６であって、
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ１２、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素又は任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、ｎは、０、１、又は２であり、
    Ｒ１５は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
    Ｒ１６は、水素、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルカノイル、任意に置換されたＣ３－６シクロアルカノイル、任意に置換されたＣ６－１０アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
    及びＲ３は、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ １－４ アルキル、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ １－４ アルコキシ、１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ ３－６ シクロアルキル、及び１～３のハロゲンで任意に置換されたＣ ３－６ シクロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、
    ことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式Ｉｂ
    Figure 0007142375000085
    を有し、
    Ｒ１０及びＲ１１の一方は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１０及びＲ１１の一方は、任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールである、
    ことを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ハロゲン、シアノ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基で任意に置換された、２～４の環窒素原子を有する５員環ヘテロアリールである、
    ことを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１０及びＲ１１の一方は、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、それぞれＣ１－４アルキルで任意に置換されている、
    ことを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１０及びＲ１１の一方は、
    Figure 0007142375000086
    であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、水素又はメチルである、
    ことを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ１は任意に置換された５員又は６員のヘテロアリールである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ１は任意に置換されたテトラゾリル又はピリジニルである、
    ことを特徴とする請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ１は、カルボン酸基、エステル基、又は、アミド基で任意に置換されたピリジニルである、
    ことを特徴とする請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. 式Ｉｃ
    Figure 0007142375000087
    を有し、
    Ｒ２０は、水素、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルである、
    ことを特徴とする請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ２０は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ２０は、水素又はＣ１－４アルキルである、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒ２０は、
    Figure 0007142375000088
    である（ｐは、１～５００の整数であり、Ｒ２１は、水素又はＣ１－４アルキルである）、又は酸素保護基である、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒ２０は、
    Figure 0007142375000089
    である（Ｒ２２は、Ｃ１－４アルキルであり、Ｒ２３は、水素又はＣ１－４アルキルである）、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｒ３は、
    Figure 0007142375000090
    であり、
    それぞれ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、及びシクロプロピルから独立して選択される１～３の置換基で任意に置換される、
    ことを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. Ｒ３は、
    Figure 0007142375000091
    である、
    ことを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  17. 前記化合物は、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例２）、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－エチルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例３）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－エチルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例４）、１’－（４，８－ジメトキシ－２－ナフトイル）－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例５）、１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例６）、７－イソプロピル－１’－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－６－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例７）、１’－（１Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例８）、７－イソプロピル－１’－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボニル）－スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例９）、１’－（１Ｈ－インダゾール－６－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ－［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１０）、７－イソプロピル－１’－（６－メトキシキノリン－３－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１１）、１’－（２－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－６－カルボニル）－７－イソプロピルスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１２）、７－イソプロピル－１’－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－５－カルボニル）スピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－１－オン（実施例１３）、メチル５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１４）、５－（１’－（４，８－ジメトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１５）、１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（実施例１６）、２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１７）、２－（２－メトキシエトキシ）エチル５－（１’－（４，８－ジメトキシ－キノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１８）、メチル５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例１９）、５－（１’－（８－シクロプロピル－４－メトキシキノリン－２－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例２０）、メチル５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチン酸（実施例２１）、又は、５－（１’－（１－シクロプロピル－４－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－１－オキソスピロ［イソクロマン－３，４’－ピペリジン］－７－イル）ニコチネート（実施例２２）、である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. 請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含む、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  19. １つ以上の活性の阻害を必要とする対象において１つ以上の活性を阻害するための医薬組成物であって、
    請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物を、治療上効果的な量で含み、
    前記１つ以上の活性は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２）活性、マロニル－ＣｏＡ産生、脂質生成、脂腺細胞の増殖、角化細胞の増殖、表皮、真皮及び／又は皮下組織の細胞の増殖、皮膚及び／又は皮下層における線維芽細胞の脂肪細胞への分化、炎症、及びそれらの組み合わせから選択される、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  20. 治療を必要とする対象における異常な脂腺細胞及び／又は角化細胞活性に関連する疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、
    請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物を、治療上効果的な量で含む、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  21. 前記疾患又は障害は、にきび、脂漏症、脂腺増殖症、脂漏性角化症、脂腺腺腫、脂腺嚢胞、光線角化症、脂腺癌、扁平上皮癌、黒色腫、酒さ、バート・ホッグ・デュベ症候群における線維毛包腫、及びそれらの組み合わせである、
    ことを特徴とする請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記医薬組成物は、前記対象に局所投与される、
    ことを特徴とする請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
  23. 抗生物質又はレチノイドを、にきび及び／又は炎症を治療するのに治療上効果的な量で含む、
    ことを特徴とする請求項２０乃至２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 非アルコール性脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するための医薬組成物であって、
    請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物を、治療上効果的な量で含む、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  25. 前記非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、
    ことを特徴とする請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. １つ以上の追加の薬剤を、前記非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するのに治療上効果的な量で更に含む、
    ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記１つ以上の追加の薬剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カスパーゼ阻害薬、カテプシンＢアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激薬、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、Ｒｈ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、及びそれらの組み合わせから選択される、
    ことを特徴とする請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記１つ以上の追加の薬剤は、アセチルアリシル酸、アリポジーン・チパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、エタボン酸レモグリフロジン、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、及びそれらの組み合わせから選択される、
    ことを特徴とする請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
  29. 肥満及び／又は糖尿病の治療を必要とする対象において肥満及び／又は糖尿病を治療するための医薬組成物であって、
    請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物を、治療上効果的な量で含む、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  30. １つ以上の追加の薬剤を、肥満及び／又は糖尿病を治療するのに治療上効果的な量で含む、
    ことを特徴とする請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記１つ以上の追加の薬剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カスパーゼ阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激薬、コレステロール可溶化剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１が含まれる（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ１０－アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、Ｒｈ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、及びそれらの組み合わせから選択される、
    ことを特徴とする請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記１つ以上の追加の薬剤は、アセチルサリチル酸、アリポジーン・チパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロク、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグイロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、及びそれらの組み合わせから選択される、
    ことを特徴とする請求項３０又は３１に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018326785B2 (en) 2017-09-03 2023-03-02 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK) inhibitors
AU2021275292A1 (en) * 2020-05-21 2022-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical for treating fatty liver diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008102749A1 (ja) 2007-02-20 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
JP2009502785A (ja) 2005-07-19 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アセチルコエンザイムａカルボキシラーゼ（ａｃｃ）阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体
JP2010515733A (ja) 2007-01-12 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換スピロクロマノン誘導体
WO2011025690A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
JP2012517960A (ja) 2009-02-17 2012-08-09 メルク カナダ インコーポレイテッド ステアロイル−補酵素ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤として有用な新規スピロ化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686186A (en) 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
WO2011005660A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Valocor Therapeutics, Inc. Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
DK2499139T3 (da) 2009-11-10 2014-01-27 Pfizer N1-pyrazolospiroketon-acetyl-coa-carboxylasehæmmere
JP5952829B2 (ja) * 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
CA2923884A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Pfizer Inc. Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502785A (ja) 2005-07-19 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アセチルコエンザイムａカルボキシラーゼ（ａｃｃ）阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体
JP2010515733A (ja) 2007-01-12 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換スピロクロマノン誘導体
WO2008102749A1 (ja) 2007-02-20 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
JP2012517960A (ja) 2009-02-17 2012-08-09 メルク カナダ インコーポレイテッド ステアロイル−補酵素ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤として有用な新規スピロ化合物
WO2011025690A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HASHIGAKI, K. et al.，Synthesis and Structure-Activity Relationship of Spiro[isochromanpiperidine] Analogs for Inhibition of Histamine Release. IV，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1984年，32(9)，pp. 3561-3568

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