TW201305175A - 有機化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式I之化合物：□該化合物為醛固酮合酶及芳香酶之抑制劑，且因此可用於治療由醛固酮合酶或芳香酶所介導之病症或疾病。因此，式I之化合物可用於治療低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房纖顫、腎衰竭(尤其為慢性腎衰竭)、血管再狹症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎炎、心肌梗塞後、冠心病、炎症、增加之膠原質形成、纖維化(諸如心臟或心肌纖維化)及高血壓及內皮細胞功能不良後重塑、男子女乳症、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮肌瘤、功能失調性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢疾病、不孕症、纖維囊性乳病、乳癌及纖維囊性乳腺病。最後，本發明亦提供一種醫藥組合物。

Description

有機化合物
本發明係關於用作醛固酮合酶及芳香酶抑制劑，以及用於治療由醛固酮合酶或芳香酶所介導之病症或疾病之新穎咪唑衍生物。
本發明提供式(I)之化合物
其中n為1或2或3；R為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)烯基，該等(C1-C7)烷基及(C1-C7)烯基視情況經一至五個獨立選自由-O-R8及-N(R8)(R9)組成之群之取代基取代，其中R8及R9獨立選自由氫、(C1-C7)烷基、醯基、芳基及雜芳基組成之群，其各自進一步視情況經一至四個獨立選自由鹵基、(C1-C7)烷氧基及(C1-C7)烷基組成之群之取代基取代；或R為-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，其中R10、R11及R12獨立選自由氫、(C1-C7)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、芳基-(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基及雜芳基組成之群，其 各自進一步視情況經一至四個獨立選自由鹵基、羥基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基及芳基組成之群之取代基取代，其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自由氫、(C1-C7)烯基、(C1-C7)烷基、(C3-C8)環烷基、鹵基、氰基、硝基、H2N-、(C1-C7)鹵代烷基、(C1-C7)烷氧基、(C3-C8)環烷氧基、芳氧基、芳基、雜芳基、-C(O)OR10及-N(R13)(R14)組成之群，該等(C1-C7)烷基、(C1-C7)烯基、(C1-C7)烷氧基、芳基及雜芳基進一步視情況經一至三個選自(C1-C7)烷基、羥基、鹵基、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C7)二烷基胺基、(C1-C7)烷氧基-(C1-C7)烷基-及(C1-C7)鹵代烷基之取代基取代，該R10具有與上文所定義相同之含義，該等R13及R14獨立選自由氫、(C1-C7)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C7)鹵代烷基、(C1-C7)鹵代烷氧基、芳基及氰基組成之群，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R13及R14與其所連接之氮原子一起視情況使形成3-8員環；R及R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、羥基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、苯基或苯甲基，其中苯基及苯甲基視情況經一至四個獨立選自由鹵基、(C1-C7)烷氧基及(C1-C7)烷基組成之群之取代基取代； 當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成下述結構所表示之部分(A)：
其中Ra及Rb獨立為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、醯基、-COOR15或-COR15，該R15為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基、芳基或-NH2；或當R6及R7與相同碳原子相連時，其與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
本發明較佳提供式(I)之化合物，其中R為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，該等(C1-C4)烷基及(C1-C4)烯基視情況經一至三個獨立選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、-NH2或(C1-C4)二烷基胺基之取代基取代，其中R10、R11及R12獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環烷基或(C1-C4)烯基，其各自視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自氫、鹵基、氰基、-NH2、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4) 烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)-員雜芳基，該等(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基及(C6-C10)芳基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或(C1-C4)鹵代烷基之取代基取代，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R與R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯甲基，該等苯基及苯甲基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成上文所述之部分(A)，其中Ra及Rb獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Ra及Rb與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
在一實施例中，本發明提供式(II)之化合物
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有與上文式(I)所定 義之含義相同之含義，或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或其光學異構體之混合物；或其光學異構體之混合物。
本發明較佳提供式(II)之化合物，其中R為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，該等(C1-C4)烷基及(C1-C4)烯基視情況經一至三個獨立選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、-NH2或(C1-C4)二烷基胺基之取代基取代；其中R10、R11及R12獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環烷基或(C1-C4)烯基，其各自視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自氫、鹵基、氰基、-NH2、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)-員雜芳基，該等(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基及(C6-C10)芳基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或(C1-C4)鹵代烷基之取代基取代，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R與R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯甲基，該等苯基及苯甲基視情況經 一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成上文所述之部分(A)，其中Ra及Rb獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Ra及Rb與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
在另一實施例中，本發明提供式(III)之化合物
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有與上文式(I)所定義之含義相同之含義，或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或其光學異構體之混合物；或其光學異構體之混合物。
本發明較佳提供式(III)之化合物，其中R為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，該等(C1-C4)烷基及(C1-C4)烯基視情況經一至三個獨立選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、-NH2或(C1-C4)二烷基胺基之取代基取代；其中R10、R11及R12獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10) 芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環烷基或(C1-C4)烯基，其各自視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自氫、鹵基、氰基、-NH2、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)-員雜芳基，該等(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基及(C6-C10)芳基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或(C1-C4)鹵代烷基之取代基取代，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R與R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯甲基，該等苯基及苯甲基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成上文所述之部分(A)，其中Ra及Rb獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Ra及Rb與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
在另一實施例中，本發明提供式(IV)之化合物
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有與上文式(I)所定義之含義相同之含義，或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或其光學異構體之混合物；或其光學異構體之混合物。
本發明較佳提供式(IV)之化合物，其中R為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，該等(C1-C4)烷基及(C1-C4)烯基視情況經一至三個獨立選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、-NH2或(C1-C4)二烷基胺基之取代基取代；其中R10、R11及R12獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環烷基或(C1-C4)烯基，其各自視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自氫、鹵基、氰基、-NH2、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)-員雜芳基，該等(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基及(C6-C10) 芳基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或(C1-C4)鹵代烷基之取代基取代，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R與R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯甲基，該等苯基及苯甲基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成上文所述之部分(A)，其中Ra及Rb獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Ra及Rb與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
為了解釋本說明書，將採用以下定義，且只要合適時以單數所用之術語亦將包括複數，且反之亦然。
如本文所用，術語"烷基"指完全飽和之支鏈或非支鏈之烴部分。烷基較佳包含1至6個碳原子，更佳為1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及類似基團。
如本文所用，術語"烷氧基"指烷基-O-，其中烷基在上文中定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及類似基團。如本文所用，術語"較低碳數烷氧基"指具有約1-7個、較佳為約1-4個碳之烷氧基。
如本文所用，術語"醯基"指直鏈、支鏈或環狀組態或其組合之1至10個碳原子之基團R-C(O)-，其經由羰基官能基與母體結構相連。該基團可為飽和或不飽和及脂族或芳族。醯基殘基中之R較佳為烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。醯基殘基中一或多個碳亦較佳可經氮、氧或硫取代，只要與母體之連接點保留於羰基處即可。實例包括(但不限於)乙醯基、苯甲醯基、丙醯基、異丁醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基及類似基團。較低碳數醯基指含有一至四個碳之醯基。
如本文所用，術語"環烷基"指3-12個碳原子之視情況經取代之飽和或不飽和單環、雙環或三環烴基，其各自可經一或多個取代基取代，諸如烷基、鹵基、酮基、羥基、烷氧基、烷醯基、醯基胺基、胺甲醯基、烷基胺基、二烷基胺基、硫醇、烷基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、雜環基及類似基團。例示性單環烴基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及類似基團。例示性雙環烴基包括莰基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫 萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及類似基團。例示性三環烴基包括金剛烷基及類似基團。
如本文所用，術語"環烷氧基"指-O-環烷基。
術語"芳基"指環部分中具有6-20個碳原子之單環或雙環芳族烴基。芳基較佳為(C6-C10)芳基。非限制實例包括苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基，其各自可視情況經1-4個取代基取代，諸如烷基、三氟甲基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、醯基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、胺基、HS-、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、胺甲醯基、烷基-S(O)-、磺醯基、磺醯胺基、雜環基及類似基團，其中R獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、雜芳基-烷基-及類似基團。
此外，如本文所用之術語"芳基"指芳族取代基，其可為單個芳環或稠合在一起、經共價連接或連接於諸如亞甲基或伸乙基部分之共有基團之多個芳環。共有連接基團亦可為如苯甲酮中之羰基，或如二苯醚中之氧，或如二苯胺中之氮。
如本文所用，術語"胺甲醯基"指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-及類似基團。
如本文所用，術語"磺醯基"指R-SO2-，其中R為氫、烷 基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、芳基-O-、雜芳基-O-、烷氧基、芳氧基、環烷基或雜環基。
如本文所用，術語"磺醯胺基"指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-及類似基團。
如本文所用，術語"雜環基(heterocyclyl)"或"雜環(heterocyclo)"指視情況經取代、完全飽和或不飽和、芳族或非芳族環狀基，例如其為4至7員單環、7至12員雙環或10至15員三環系統，其在至少一個含碳原子之環中具有至少一個雜原子。含有雜原子之雜環基之各環可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子亦可視情況經氧化。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。
例示性單環雜環基包括吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、環氧丙烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、三唑基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啶基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯啶基、2-氧代氮呯基(2-oxoazepinyl)、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉 基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二氧代噻吩基、1,1,4-三氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基及類似基團。
例示性雙環雜環基包括吲哚基、二氫吲哚基、苯幷噻唑基、苯幷噁嗪基、苯幷噁唑基、苯幷噻吩基、苯幷噻嗪基、啶基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯幷咪唑基、苯幷吡喃基、吲嗪基、苯幷呋喃基、色酮基、香豆素基、苯幷吡喃基、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯幷吡啶基、呋喃幷吡啶基(諸如呋喃幷[2,3-c]吡啶基、呋喃幷[3,2-b]-吡啶基]或呋喃幷[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、呔嗪基及類似基團。
例示性三環雜環基包括咔唑基、二苯幷氮呯基、二噻吩幷氮呯基、苯幷吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、啡噁嗪基、啡噻嗪基、基、咔啉基及類似基團。
術語"雜環基"進一步指經1、2或3個選自由下列基團組成之群之取代基所取代之本文所定義的雜環基：(a)烷基；(b)羥基(或經保護之羥基)；(c)鹵基；(d)酮基，意即=O；(e)胺基、烷基胺基或二烷基胺基；(f)烷氧基； (g)環烷基；(h)羧基；(i)雜環氧基，其中雜環氧基表示經氧橋結合之雜環基；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)胺磺醯基或磺醯胺基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)醛基，意即HC(O)-；(v)胺甲醯基；(w)芳基-烷基-；及(x)經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。
如本文所用，術語"胺磺醯基"指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳烷 基-NHS(O)2-、雜芳烷基-NHS(O)2-及類似基團。
如本文所用，術語"芳氧基"指-O-芳基及-O-雜芳基，其中芳基及雜芳基在本文中經定義。
如本文所用，術語"雜芳基"指5-14員單環或雙環或稠合多環之環系統，其具有1至8個選自N、O或S之雜原子。雜芳基較佳為5-10或5-7員環系統。典型雜芳基包括2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-1,2,4-三唑基或5-1,2,4-三唑基、4-1,2,3-三唑基或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、3-嗒嗪基或4-嗒嗪基、3-吡嗪基、4-吡嗪基或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。
術語"雜芳基"亦指其中雜芳族環稠合於一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中該基團或連接點位於雜芳族環上。非限制實例包括(但不限於)1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基，1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-呔嗪基，2-、3-、4-、5-或6-啶基，2-、3-、 5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基，2-、4-、6-或7-喋啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-呸啶基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-啡嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯幷異喹啉基，2-、3-、4-或噻吩幷[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪幷[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃幷[3,2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡哆幷[2,3-d]-o-噁嗪基噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑幷[4,3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑幷[4,5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪幷[2,3-d]嗒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑幷[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃幷[3,4-c]啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡哆幷[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑幷[1,2-b][1,2,4]三嗪基，7-苯幷[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯幷噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯幷咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯幷噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯幷噁呯基(benzoxapinyl)，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯幷噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、 9-、10-或11-1H-吡咯幷[1,2-b][2]苯幷氮呯基。典型稠合雜芳基包括(但不限於)2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯幷[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯幷噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯幷咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯幷噻唑基。
雜芳基可為單環、雙環、三或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。
如本文所用，術語"鹵素"或"鹵基"指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，術語"醯胺基"指醯基-NH-，其中"醯基"在本文中經定義。
如本文所用，術語"烷氧基羰基"指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基在本文中經定義。
如本文所用，術語"烷醯基"指烷基-C(O)-，其中烷基在本文中經定義。
如本文所用，術語"烯基"指具有2至20個碳原子且含有至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴基。烯基較佳地具有約2至8個碳原子。
如本文所用，術語"鹵代烷基"指如本文中所定義之烷基，其經一或多個如本文中所定義之鹵基取代。鹵代烷基較佳可為單鹵代烷基、二鹵代烷基或包括全鹵代烷基之多鹵代烷基。單鹵代烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基及多鹵代烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵基原子或不同鹵基之組合。多鹵代烷基較佳含 有多達12、10或8或6或4或3或2個鹵基。鹵代烷基之非限制實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵代烷基指所有氫原子均經鹵基原子取代之烷基。
如本文所用，術語"鹵代烷氧基"指鹵代烷基-O-，其中鹵代烷基在本文中經定義。
如本文所用，術語"烷基胺基"指烷基-NH-，其中烷基在本文中經定義。
如本文所用，術語"二烷基胺基"指(烷基)(烷基)N-，其中烷基在本文中經定義。
如本文所用，術語"異構體"指具有相同分子式之不同化合物。亦如本文所用，術語"光學異構體"指本發明之給定化合物可存在的任何各種立體異構組態，且包括幾何異構體。應理解取代基可在碳原子之對掌性中心處相連。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映體或外消旋體。"對映異構體"為一對立體異構體，其彼此為不可重疊鏡像。一對對映異構體之1：1混合物為"外消旋"混合物。該術語用於在合適時定義外消旋混合物。"非對映體"為具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S來指定。絕對組態未知之經離析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向而定(右旋或左旋)而指 定為(+)或(-)。此外，絕對組態未知之經離析化合物可藉由使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)滯留時間(tr)來指定。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可產生可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之對映異構體、非對映體及其他立體異構形式。本發明意謂包括所有該等可能之異構體，其包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。旋光(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成纖維或對掌性試劑來製備，或使用習知技術來離析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語"醫藥學上可接受之鹽"指保留本發明之化合物之生物效用及性質且不為生物學非所需或相反之鹽。在許多狀況下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。可用無機酸及有機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。可自其得到鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸。可自其得到鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似酸。可用無機及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。可自其得到鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似物；尤其較佳為銨、鉀、 鈉、鈣及鎂鹽。可自其得到鹽之有機鹼之鹽包括(例如)第一胺、第二胺及第三胺、包括天然發生之經取代胺之經取代胺、環狀胺、陽離子交換樹脂及類似鹼，尤其為諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自母體化合物(鹼性或酸性部分)來合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似鹼)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可行情況下，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳。例如在以引用方式倂入本文中之Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)中可找到其他合適之鹽的清單。
如本文所用，術語"醫藥學上可接受之載劑"包括如一般熟習此項技術者將已知之任何及所有的溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、該等類似物質及其組合(參見，例如以引用方式倂入本文中之Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329頁)。除了在任何習知載劑與活性成份不相容之 情況下之外，涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。
術語"治療有效量"之本發明之化合物指將引發個體之生物或醫學反應或改善症狀、減緩或延遲疾病進程或預防疾病等之量的本發明化合物。在一較佳實施例中，"有效量"指抑制或減少醛固酮合酶或芳香酶表現之量。
如本文所用，術語"個體"指動物。動物較佳為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、家兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及類似動物。在一較佳實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語"病症"或"疾病"指任何功能紊亂或異常；病態的身體或精神狀態。參見多蘭圖解醫學詞典(Dorland's Illustrated Medical Dictionary)(W.B.Saunders Co.第27版，1988)。
如本文所用，術語"抑制"指所給病情、症狀或疾病之減輕或壓製，或生物活性或過程之基線活性之顯著降低。病情較佳係由於醛固酮合酶或芳香酶之異常表現，且生物活性或過程與醛固酮合酶或芳香酶之異常表現相關。
如本文所用，術語"治療"任何疾病或病症指在一實施例中，改善疾病或病症(意即阻止或減輕疾病之發展或其至少一種臨床症狀)。在另一實施例中，"治療"指改善至少一項可為患者不可辨別之身體參數。在另一實施例中，"治療"指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，"治療"指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進 程。
如本文所用，術語"異常"指不同於正常活性或特徵之活性或特徵。
如本文所用，術語"異常活性"指不同於野生型或天然基因或蛋白質之活性或不同於健康個體體內之基因或蛋白質之活性的活性。異常活性可比正常活性強或弱。在一實施例中，"異常活性"包括自基因轉錄之mRNA之異常(超過或低於)產生。在另一實施例中，"異常活性"包括自基因之多肽之異常(超過或低於)產生。在另一實施例中，異常活性指不同於該mRNA或多肽之正常含量約15%、約25%、約35%、約50%、約65%、約85%、約100%或更大之mRNA或多肽含量。mRNA或多肽之異常含量較佳可高於或低於該mRNA或多肽之正常含量。然而在另一實施例中，異常活性指由於相應基因中之突變而不同於野生型蛋白質之正常活性的蛋白之功能活性。異常活性較佳可比正常活性強或弱。突變可位於該基因之編碼區或諸如轉錄啟動子區之非編碼區中。突變可為取代、缺失、插入。
除非本文中另作說明或與上下文明顯抵觸，否則如本文所用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語"一"、"該"及類似術語應解釋為包括單數及複數。本文中列舉值之範圍僅意欲用作個別提及屬於該範圍中之各單獨值之速記法。除非本文中另作說明，否則將各個別值倂入本說明書中如同其在本文中經個別引用。除非本文中另作說明或與上下文明顯抵觸，否則本文所描述 之所有方法均可以任何合適順序實施。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如"諸如")僅意欲較佳地說明本發明，且不對另外所主張之本發明之範疇造成限制。本說明書中之任何語言不應解釋為表示實行本發明所必需之任何非主張元素。
本發明之化合物上之任何不對稱碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-組態、較佳地以(R)-或(S)-組態存在。若可能，則原子處具有不飽和鍵之取代基可以順式(Z)-或反式(E)-形式存在。因此，本發明之化合物可為可能之異構體之一者或其混合之形式，例如以其實質上純之幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或混合物形式。
可基於組份之物理化學差異，(例如)藉由層析及/或分步結晶將任何所得異構體之混合物分離成純幾何或光學異構體、非對映體、外消旋體。
任何所得之終產物或中間體之外消旋體均可藉由已知方法離析為光學對映體，例如藉由分離用旋光性酸或鹼所得之其非對映鹽及釋放旋光性酸性或鹼性化合物。詳言之，咪唑基部分因此可用於將本發明之化合物離析為其光學對映體，例如藉由分步結晶與旋光性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽。外消旋產物亦可藉由對掌性層析來離析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)。
最後，獲得游離形式(以其鹽形式)或以其前藥衍生物形式之本發明之化合物。
當鹼性基團存在於本發明之化合物中時，可將該等化合物轉化成其酸加成鹽，尤其為具有咪唑基部分結構之酸加成鹽，較佳為其醫藥學上可接受之鹽。此等鹽以無機酸或有機酸形成。合適無機酸包括(但不限於)鹽酸、硫酸、磷或氫鹵酸。合適有機酸包括(但不限於)羧酸，諸如未經取代或經鹵素取代之(C1-C4)烷羧酸，例如乙酸；諸如飽和或不飽和二羧酸，例如草酸、琥珀酸、順丁烯二酸或反丁烯二酸；諸如羥基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；諸如胺基酸，例如天冬胺酸或麩胺酸；有機磺酸，諸如(C1-C4)烷基磺酸，例如甲磺酸；或未經取代或經(例如)鹵素取代之芳基磺酸。較佳為以鹽酸、甲磺酸及順丁烯二酸所形成之鹽。
當酸性基團存在於本發明之化合物中時，可用醫藥學上可接受之鹼將該等化合物轉化成鹽。該等鹽包括鹼金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼形成之銨鹽，例如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、二環己胺鹽及N-甲基-D-葡萄胺鹽；與胺基酸(如精胺酸、離胺酸及類似胺基酸)形成之鹽。可使用習知方法有利地在醚或醇溶劑(諸如較低碳數烷醇)存在下形成鹽。可用醚(例如乙醚)將鹽自後者之溶液中沉澱。所得之鹽可藉由用酸處理而轉化成游離化合物。此等或其他鹽亦可用於純化所得之化合物。
當鹼性基團及酸性基團均存在於相同分子中時，本發明之化合物亦可形成內鹽。
本發明亦提供本發明之化合物之前藥，其在活體內轉化為本發明之化合物。前藥為活性或非活性化合物，在對個體投予該前藥之後經由活體內生理作用(諸如水解、新陳代謝及類似生理作用)經化學修飾成為本發明之化合物。涉及製造及使用前藥之適用性及技術為熟習此項技術者所熟知。前藥可在概念上分成兩個非排他種類：生物前驅體前藥及載劑前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(編者Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。大體而言，生物前驅體前藥為非活性或與相應活性藥物化合物相比具有低活性之化合物，其含有一或多個保護性基團且藉由新陳代謝或溶劑分解作用而得以轉化成活性形式。活性藥物形式及任何所釋放之代謝產物均應具有可以接受之低毒性。一般而言，活性藥物化合物之形成包含代謝過程或為下列類型之一者的反應：
1.氧化性反應，諸如醇、羰基及酸官能基之氧化，脂族碳之羥基化，脂環族碳原子之羥基化，芳族碳原子之氧化，碳-碳雙鍵之氧化，含氮官能基之氧化，矽、磷、砷及硫之氧化，氧化性N-脫烷基化，氧化性O-及S-脫烷基化，氧化性脫胺基化以及其他氧化性反應。
2.還原性反應，諸如羰基之還原、醇基及碳-碳雙鍵之還原、含氮官能基之還原及其他還原反應。
3.無氧化狀態變化之反應，諸如酯及醚之水解、碳-氮 單鍵之水解分裂、非芳族雜環之水解分裂、多鍵處之水合及脫水、得自脫水反應之新原子連接、水解脫鹵化、鹵化氫分子之移除及其他該等反應。
載劑前藥為含有(例如)改良吸收及/或對作用位點之定位傳遞之轉運部分的藥物化合物。對於該載劑前藥而言合意地為，藥物部分與轉運部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性或比藥物化合物活性較低，且任何所釋放之轉運部分為可接受地無毒。對於其中轉運部分意欲增強吸收之前藥而言，釋放轉運部分通常應為迅速。在其他狀況下，理想的為利用產生緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。參見以引用的方式倂入本文中之Cheng等人，US20040077595，申請案第10/656,838號。該等載劑前藥常常對口服投予之藥物有利。載劑前藥可(例如)用於改良下列性質之一或多者：增加之親脂性、增加之藥理作用持續時間、增加之位點特異性、減少之毒性及不良反應及/或藥物調配物之改良(例如穩定性、水溶性、壓製非所需之感官或生物化學性質)。舉例而言，親脂性可藉由用親脂性羧酸酯化羥基或用醇類(例如脂族醇)酯化羧酸基來增加。Wermuth,The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章，編者Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.，2001。
例示性前藥為(例如)游離羧酸與硫醇、醇或苯酚之S-醯基及O-醯基衍生物之酯，其中醯基具有如本文中所定義之含義。較佳為在生理條件下可經溶劑分解作用轉化成母體 羧酸之醫藥學上可接受之酯衍生物，例如較低碳數烷基酯、環烷基酯、較低碳數烯基酯、苯甲基酯、單或雙取代較低碳數烷基酯(諸如-(胺基、單或雙較低碳烷基胺基、羧基、較低碳酸烷氧基羰基)-較低碳數烷基酯、-(較低碳數烷醯氧基、較低碳數烷氧基羰基或二-較低碳數烷基胺基羰基)-較低碳數烷基酯，諸如特戊醯氧甲基酯及此項技術中通常所用之類似酯衍生物。此外，胺已掩飾為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其在活體內藉由酯酶來分裂，釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及類似物)已經N-醯氧基甲基掩飾(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。已將羥基掩飾為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼期(Mannich)鹼氧肟酸前藥、其製備及用途。
鑒於化合物、其鹽形式之化合物與前藥之間的關係，任何提及本發明之化合物將理解為亦指本發明之化合物之適當且適宜之相應前藥。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。
本發明之化合物具有有價值之藥理學性質。本發明之化合物可用作醛固酮合酶抑制劑。醛固酮合酶(CYP11B2)為mitcohcondrial細胞色素P450酶，其催化腎上腺皮質中醯固酮產生之最後步驟，意即將11-去氧皮質固酮轉化成醛固酮。已證明醛固酮合酶在所有心血管組織(諸如心臟、 臍帶、腸系膜及肺動脈、大動脈、內皮細胞及血管細胞)中表現。此外，醛固酮合酶之表現與細胞中醛固酮產生密切相關。已觀察到醛固酮活性或醛固酮含量之升高誘發不同疾病，諸如充血性心力衰竭、心臟或心肌纖維化、腎衰竭、高血壓、室性心律不齊及其他不良反應等，且抑制醛固酮或醛固酮合酶將為可用之治療方法。參見，例如Ulmschenider等人"Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2)," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,16：25-30(2006)；Bureik等人，"Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase(CYP11B2)and 11β-hydroxylase(CYP11B1)inhibitors,discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure,myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology,217：249-254(2004)；Bos等人，"Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J.Cardiovascular Pharmacol,45(1)：8-13(2005)；Jaber及Madias,"Progression of chronic kidney disease：can it be prevented or arrested？" Am.J.Med.118(12)：1323-1330(2005)；Khan及Movahed,"The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev.Cardiovasc Med.,5(2)：71-81(2004)；Struthers,"Aldosterone in heart failure：pathophysiology and treatment," Cyrr.Heart Fail.,1(4)：171-175(2004)； Harris及Rangan,"Retardation of kidney failure-applying principles to practice," Ann.Acad.Med.Singapore,34(1)：16-23(2005)；Arima,"Aldosterone and the kidney：rapid regulation of renal microcirculation," Steroids,2005年11月在線發表；Brown,"Aldosterone and end-organ damage," Curr.Opin.Nephrol Hypertens,14：235-241(2005)；Grandi,"Antihypertensive therapy：role of aldosteron antagonists," Curr.Pharmaceutical Design,11：2235-2242(2005)；Declayre及Swynghedauw,"Molecular mechanisms of myocardial remodeling：the role of aldosterone," J.Mol.Cell.Cardiol.,34：1577-1584(2002)。因此，如醛固酮合酶抑制劑之本發明之化合物亦可用於治療由醛固酮合酶所介導或響應於醛固酮合酶抑制之病症或疾病。詳言之，如醛固酮合酶抑制劑之本發明之化合物可用於治療特徵為異常醛固酮合酶活性之病症或疾病。本發明之化合物較佳亦可用於治療選自以下疾病之病症或疾病：低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房纖顫、腎衰竭(尤其為慢性腎衰竭)、血管再狹症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎炎、心肌梗塞後、冠心病、炎症、增加之膠原質形成、纖維化(諸如心臟或心肌纖維化)及高血壓及內皮細胞功能不良後重塑。
此外，本發明之化合物可用作芳香酶抑制劑。芳香酶為細胞色素P450酶，其在雌激素(諸如雌二醇、雌酮及雌酚)之性腺外生物合成中起重要作用，且廣泛地分佈在肌肉及脂肪組織中(Longcope C,Pratt J H,Schneider S H,Fineberg S E, 1977,J.Clin.Endocrinol.Metab.45：1134-1145)。已證實芳香酶活性之增加與雌激素依賴性病症或疾病相關。因此，本發明之化合物亦可用於治療特徵為芳香酶異常表現之病症或疾病。較佳地，本發明之化合物可用於治療雌激素依賴性病症或疾病。本發明之化合物更佳可用於治療選自以下疾病之雌激素依賴性病症或疾病：男子女乳症、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮肌瘤、功能失調性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢疾病、不孕症、纖維囊性乳病、乳癌及纖維囊性乳腺病。
此外，本發明提供：一種用作藥物之本發明之化合物；本發明之化合物之用途，其係用於製備一種用於延遲由醛固酮合酶所介導或響於應醛固酮合酶之抑制或特徵在於醛固酮合酶之異常活性或表現之病症或疾病的進程及/或治療其之醫藥組合物。
本發明之化合物之用途，其係用於製備一種用於延遲由芳香酶所介導或響應於芳香酶抑制或特徵在於芳香酶之異常活性或表現之病症或疾病的進程及/或治療其之醫藥組合物。
本發明之化合物之用途，其係用於製備一種用於延遲選自以下疾病之病症或疾病之進程及/或治療其之醫藥組合物：低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房纖顫、腎衰竭(尤其為慢性腎衰竭)、血管再狹症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎炎、心肌梗塞後、冠心病、增加之 膠原質形成、纖維化(諸如心臟或心肌纖維化)及高血壓及內皮細胞功能不良後重塑。
本發明之化合物之用途，其係用於製備一種用於延遲選自以下疾病之病症或疾病之進程及/或治療其之醫藥組合物：男子女乳症、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮肌瘤、功能失調性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢疾病、不孕症、纖維囊性乳病、乳癌及纖維囊性乳腺病。
可藉由下列章節中所描述之程序來製備式(I)-(IV)之化合物。
大體而言，式(II)之化合物可根據含有13個步驟之流程1來製備。
關於上述流程中之單獨步驟，步驟1涉及在吡啶存在下藉由使(V)與合適試劑(諸如三苯基氯甲烷)反應而在咪唑 (V)之N1上引入合適保護基(較佳為三苯基甲基)。步驟2涉及用合適還原劑(較佳為BH3．THF錯合物)還原羧酸。步驟3涉及在合適鹼(較佳為Et3N或咪唑)及非質子性溶劑(較佳為DMF或CH2Cl2)存在下，用合適試劑(諸如第三丁基二甲基甲矽烷基氯)將得自步驟2之醇保護為矽烷基醚(較佳為第三丁基二甲基矽烷基醚)以生成(VI)。
或者可藉由四步驟順序自(V)製備(VI)。在步驟1中，(V)在酸(較佳為HCl)存在下，與甲醇反應之後轉化成相應甲酯。步驟2涉及在合適鹼(較佳為Et3N)存在下，在與三苯基氯甲烷反應之後較佳用三苯基甲基保護咪唑之N1。步驟3涉及在非質子性溶劑(較佳為THF)中與合適還原劑(較佳為LiAlH4)反應之後還原步驟1中所形成之酯。步驟4涉及如前述段落之步驟3中所描述將所得之醇部分保護為矽烷基醚以生成(VI)。
步驟4涉及(VI)與合適烷基化劑(VII)(諸如X=Br)在非質子性溶劑(較佳為CH3CN)中反應以生成(VIII)。烷基化劑(VII)或(IX)可藉由在合適自由基引發劑(諸如AIBN或過氧化苯甲醯)存在下用合適溴化劑(例如NBS)處理相應之甲苯或乙酸苯酯衍生物來製備。或者，烷基化劑(VII)可藉由用(例如)CBr4及PPh3處理將經取代苯甲醇轉化成相應之鹵化物來產生。
步驟6涉及(VIII)與合適鹼(較佳為LHMDS)及合適親電子劑(較佳為氰基甲基甲酸酯或氯甲基甲酸酯)反應。步驟7涉及在用酸(較佳為HCl)處理後移除第三丁基二甲基矽烷基 保護基以生成酯(X)。
或者，可藉由步驟5中所示用適當烷基化劑(IX)(較佳為其中X=Br)烷基化(VI)來製備(X)，接著如步驟7中所述移除矽烷基保護基。
步驟8涉及藉由在合適鹼(較佳為Et3N)及非質子性溶劑(較佳為CH2Cl2)存在下使(X)與甲烷磺醯氯反應以將醇(X)轉化成合適離去基團，較佳為甲磺酸酯。步驟9涉及在得自步驟8之甲磺酸酯與合適鹼(較佳為Et3N)在極性非質子性溶劑(較佳為DMF或CH3CN)中反應之後分子內烷化以生成其中R=CO2烷基之式(I)之化合物。
此外，得自步驟9之化合物(其中R=CO2烷基)可用於溶劑(例如H2O及THF)中之合適金屬醇鹽(較佳為氫氧化鋰)處理以生成得自步驟10之化合物(其中R=CO2H)。步驟11涉及使化合物(其中R=CO2H)在合適溶劑(較佳為DMSO)中加熱後脫羧基化以生成得自步驟12之化合物(其中R=H)。
式(I)之其他化合物可在非質子性溶劑(較佳為CH2Cl2)中，用合適氯化劑(較佳為乙二醯氯)處理之後自羧酸(I)(其中R=CO2H)轉化成相應之酸氯化物來製備。接著使所得之酸氯化物與適當親核試劑(較佳為醇或胺)在合適鹼存在下反應以生成式(I)之化合物(其中R=CO2R10或CO2NR11NR12)(步驟12)。
或者，式(II)之化合物可根據含有四個步驟之流程2來製備。
流程2
關於上述流程2中之單獨步驟，步驟1涉及在用合適還原劑(較佳為DIBAL-H)及非質子性溶劑(較佳為CH2Cl2)處理之後將已知之羧酸酯(XI)還原成相應之醛(XII)。步驟2涉及醛(XII)與適當有機金屬試劑(XIII)反應(較佳為其中M=Li,MgBr或MgCl)以生成醇(XIV)。有機金屬試劑(XIII)自商業來源獲得或在標準條件下藉由強鹼(例如正丁基鋰)之作用產生。
步驟3涉及在溶劑(較佳為CH2Cl2)中，(XIV)與甲烷磺醯氯及合適鹼(較佳為Et3N)反應之後將(XIV)中之醇部分轉化成離去基團，較佳為甲磺酸酯。步驟4涉及在極性非質子性溶劑(較佳為CH3CN或DMF)中溫熱步驟3中所製備之甲磺酸酯之後，使咪唑分子內N3烷化以生成式(II)之化合物。
或者，可藉由經鈀或銅催化之偶合烷基、烯基或芳基硼酸、硼酸酯或烷基硼氧烷、有機錫烷、有機鋅、金屬醇鹽、醇、醯胺或其類似物以生成相應之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基或醯基胺基類似物來自式(II)之其他化合物(其中R1、R2或R3表示鹵素或擬鹵素(例如溴化物或三氟甲磺酸酯))製備式(II)之化合物。此等轉化涉及在催化劑(較佳為Pd(PPh3)4)、鹼(較佳為氫氧化鉀及碳酸 鈉)存在下，藉由與硼酸或其類似物進行鈴木(Suzuki)交聯偶合將式(II)之化合物(其中R1、R2及/或R3可等於鹵素或擬鹵素(諸如Br))轉化成式(II)之化合物(其中R1、R2及/或R3可為烷基或芳基)。藉由熟習此項技術者已知之方法(例如硝基還原為苯胺或酯還原為醇)，藉由獨立操作基團R、R1、R2、R3、R4及R5自現有之式(II)化合物來製備式(II)之其他化合物。
或者，式(II)之化合物可根據含有三個步驟之流程3來製備。
關於流程3中之單獨步驟，步驟1涉及用親電子劑(VII)烷基化咪唑(XV)之N3以生成(XVI)。步驟2涉及在與合適氯化劑(較佳為亞硫醯氯)反應之後將醇(XVI)轉化為離去基團，較佳為氯化物。步驟3涉及在得自步驟2之氯化物與鹼(較佳為LDA)反應之後分子內烷基化以生成式(II)之化合物(其中R=H)。
大體而言，可根據流程4藉由與上文流程3中之步驟2及3 所述製備(II)相似之環化作用來製備式(III)或(IV)之化合物，(例如)藉由將醇(XVII)轉化成合適離去基團(較佳為用SOCl2處理所產生之氯化物)，接著用強鹼(諸如t-BuOK、LDA或LHMDS或其類似物)去保護以實現將所得之陰離子環化至離去基團上。
或者，可根據流程5藉由將二級醇(XVIIII)轉化成合適離去基團(例如氯化物或甲磺酸酯)(步驟1)及隨後藉由類似於上述流程2之步驟3及4分子內環化作用(步驟2)來製備式(III)或(IV)之化合物。
此外，藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如硝基還原為苯胺或酯還原為醇)，藉由獨立操作基團R、R1、R2、 R3、R4及R5自現有之式(III)或(IV)之化合物來製備式(III)或(IV)之化合物。舉例而言，可藉由經鈀或銅催化之偶合烷基、烯基或芳基硼酸、硼酸酯或烷基硼氧烷、有機錫烷、有機鋅、金屬醇鹽、醇、醯胺或其類似物以生成相應之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基或醯基胺基類似物，以自式(III)或(IV)之其他化合物(其中R1、R2或R3表示鹵素或擬鹵素，例如溴化物或三氟甲磺酸酯)來製備式(III)或(IV)之化合物。此等轉化涉及在催化劑(較佳為Pd(PPh3)4)、鹼(較佳為氫氧化鉀及碳酸鈉)存在下，藉由與硼酸或其類似物鈴木交聯偶合將式(III)或(IV)之化合物(其中R1、R2及/或R3可等於鹵素或擬鹵素(諸如Br))轉化成式(III)或(IV)之化合物(其中R1、R2及/或R3可為烷基或芳基)。藉由用強鹼(例如LHMDS)接著用合適親電子劑(例如碘代甲烷或烯丙基溴)處理化合物(III)或(IV)(其中R=H)以生成式(III)或(IV)之化合物(其中R不等於H)來產生式(III)或(IV)之其他化合物。
此外，自現有之式(I)化合物產生式(I)之化合物，其中R及R1不等於H且R與R1可反應以形成化合物(其中R與R1一起包含環)。
藉由在(例如)酸性條件下使矽烷基醚(XIX)(較佳為TBS醚)去保護或根據流程6藉由較佳地用NaBH4還原類似酯(XX)來製備中間醇(XVII)。
根據流程7藉由分別利用合適親電子劑(VII)使經合適保護之咪唑(XXI)或(XXII)N-烷基化來產生醚(XIX)及酯(XX)。
根據流程8製備經N保護之咪唑中間體(XXI)及(XXII)。在酸性條件下用醇(較佳為甲醇或乙醇)酯化酸(XXIII)，接著保護咪唑氮(較佳為N-三苯甲基類似物)生成(XXII)，其中R6及R7等於氫。藉由合適還原劑(較佳為NaBH4)將(XXII)還原為醇，接著保護為TBS醚以生成(XXI)。藉由在鹼性條件下用合適親電子劑(例如苯甲基溴)烷基化酯(XXII)生成酯(XXII)(其中R6及R7不均為氫)。藉由與上文類似藉由還原及保護所得之醇可實現將酯(XXII)轉化成醚 (XXI)(其中R6及R7不均為氫)。藉由用合適鹼(例如LDA)及親電子劑(諸如碘代甲烷)處理酯(XXV)，可將不等於氫之取代基R6及/或R7引入至鄰近於咪唑之碳上。藉由類似於Bioorg.Med.Chem.2004,12(9),2273中所概述之方法藉由酮(XXIV)之維蒂希(Wittig)烯化可生成酯(XXII)(其中R7等於H)。隨後用合適還原劑(諸如氫)利用鈀催化劑還原烯部分生成酯(XXII)。藉由在鹼性條件下在合適親電子劑(例如碘代甲烷)存在下，烷基化酯(XXV)(其中R6及/或R7為氫)來生成酯(XXV)。藉由用合適試劑(諸如LAH)還原、接著氧化成醛、用自甲氧基甲基氯化三苯基鏻所產生之內鎓鹽處理醛以生成同系醛而可實現將酯(XXV)同系化為醚(XXI)。還原醛及隨後保護醇生成醚(XXI)。
根據流程9在鹼(較佳為n-BuLi)存在下，藉由利用經合適取代之鏻鹽(例如3-(第三丁基二甲矽烷氧基)丙基溴化三苯基鏻)維蒂希烯化製備式(IV)之化合物(其中R7經上文中定義)。還原所得之烯烴產生其中R6等於氫之飽和醚(XXI)，可藉由類似於將(VI)轉化為(VIII)之流程1中所述之步驟4用溴化物(VII)使其N-烷基化。
此外，根據流程10可藉由三步過程藉由將酯(XXII)轉化成烯烴(XXVI)以將不等於氫之取代基R6引入至式(IV)之化合物中：1)還原為一級醇，斯文(Swern)氧化為醛及3)藉由維蒂希烯化轉化為烯烴(XXVI)。利用Grubbs氏第二代催化劑使烯烴(XXVI)與烯酮(XXVII)交叉複分解生成烯酮(XXVIII)，其與合適親核試劑(諸如烷基鋅試劑)經銅介導之共軛加成以生成飽和酮(XXIX)。用合適試劑(諸如NaBH4)還原(XXIX)生成二級醇(XVIII)。
大體而言，本發明之化合物之對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之離析外消旋混合物之方法來製備，諸如藉由形成及重結晶非對映鹽或藉由利用對掌性固定相之對掌性層析或HPLC分離。
存在於以本文所述之方式轉化成本發明之化合物之起始物質及中間體中的官能基(諸如胺基、硫醇、羧基及羥基)視情況藉由製備性有機化學中常見之習知保護基團得以保護。經保護之胺基、硫醇、羧基及羥基為彼等可在溫和條件下轉化為游離胺基、硫醇、羧基及羥基而無分子構架破壞或其他非所需之副反應發生的官能基。
引入保護基之目的在於保護官能基在進行所需化學轉變所用之條件下不與反應組份發生非所需反應。用於特定反應之保護基之需要及選擇為熟習此項技術者已知，且取決於待保護之官能基(羥基、胺基等)之性質、其中取代基為 一部分之分子的結構及穩定性及反應條件。
滿足此等條件之熟知保護基及其引入及移除在(例如)"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London,NY(1973)及Greene及Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley and Sons,Inc.,NY(1999)中描述。
根據標準方法在分別存在或不存在稀釋劑(較佳為諸如對該等試劑為惰性且為其溶劑之稀釋劑)、催化劑、縮合或該等其他試劑及/或惰性氣氛下，在低溫、室溫或高溫下(較佳為所用溶劑之沸點下或接近所用溶劑之沸點下)及在大氣或超大氣壓下進行上述反應。較佳溶劑、催化劑及反應條件在所附之說明性實例中闡述。
本發明進一步包括該等發明方法之任何變化，其中將在其任何階段可獲得之中間產物用作起始物質且實施剩餘步驟，或其中在反應條件下原位形成起始物質，或其中該等反應組份以其鹽或光學純對映體形式使用。
根據一般本身已知之方法亦可互相轉化本發明之化合物與中間體。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可經調配以用於特定投藥途徑，諸如口服投藥、非經腸投藥及直腸投藥等。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)或以液體形式(包括溶液、懸浮液或乳液)製成。該等醫藥組合物可經 習知醫藥操作(諸如滅菌)且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等)。
該等醫藥組合物較佳為錠劑及明膠膠囊，其包含活性成份連同a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦為同樣c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。
根據此項技術中已知之方法錠劑可經膜塗覆或腸衣塗覆。
口服投藥之合適組合物包括有效量之為以下形式的本發明之化合物：錠劑、口含劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意欲口服使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由以下試劑組成之群之試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻及可口之製劑。錠劑含有與無毒醫藥學 上可接受之賦形劑(其適合於製造錠劑)混合之活性成份。舉例而言，此等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑為未經塗覆或藉由已知技術經塗覆以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物可以其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以其中活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式存在。
可注射之組合物較佳為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑有利地自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知之混合、粒化或塗覆方法來製備，且含有約0.1-75%、較佳為約1-50%之活性成份。
用於經皮應用之合適組合物包括連同載劑之有效量之本發明化合物。有益之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助穿經宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置為繃帶形式，其包含稱底部件、含有視情況具有載劑之化合物之貯器、視情況在延長時期內以受控及預定速率遞送宿主皮膚 之化合物之速率控制障壁、及使裝置對皮膚安全之構件。
用於局部應用(例如對皮膚及眼睛)之合適組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或(例如)藉由噴霧劑或其類似物遞送之可噴射調配物。該等局部遞送系統將尤其適於真皮應用，例如用於治療皮膚癌，例如以日霜、洗劑、噴霧及其類似物用於預防性用途。因此其尤其適於用於此項技術中熟知之局部(包括化妝品)調配物中。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力劑增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本發明進一步提供包含作為活性成份之本發明之化合物之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進一些化合物之降解。舉例而言，在醫藥技術中添加水(例如5%)被廣泛接受為模擬長期儲存之手段以判定諸如存放期或調配物對時間之穩定性的特徵。參見，例如JensT.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，編者Marcel Dekker,NY,N.Y.,1995，第379-80頁。實際上，水及熱加速一些化合物之分解。因此，水對調配物之作用可具有重大意義，因為在製造、處理、封裝、儲存、裝運及調配物使用期間通常遇到水分及/或潮濕。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成份及低水分或低濕度條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存過程中大體上與水分及/或潮濕接觸，則包含乳糖及至少一種包含第一胺或第二胺之活性成份之醫藥組合物及劑型較佳為無水。
無水醫藥組合物應以使得維持其無水性質之方式來製備且儲存。因此，無水組合物較佳地使用已知防止暴露於水之材料來封裝以使得其可包含在合適調配套組中。合適封裝之實例包括(但不限於)密封之箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、薄膜包裝及條狀包裝。
本發明進一步提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低將分解作為活性成份之本發明之化合物之速率的試劑。本文中稱為"穩定劑"之該等試劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
醫藥組合物含有單獨或與一或多種治療劑(例如各自為此項技術中所報導之有效治療劑量)組合的治療有效量之如上文所定義之本發明化合物。該等治療劑包括至少一或兩種或兩種以上選自以下群之試劑：(i)血管收縮素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(iii)血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(iv)鈣通道阻斷劑(CCB)或其醫藥學上可接受之鹽，(v)雙重血管收縮素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(vi)內皮素拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽，(vii)腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽， (viii)利尿劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ix)類ApoA-I；(x)抗糖尿病劑；(xi)減肥劑；(xii)醛固酮受體阻斷劑；(xiii)內皮素受體阻斷劑；(xiv)CETP抑制劑；(xv)Na-K-ATP酶膜泵抑制劑；(xvi)β-腎上腺素受體阻斷劑或α-腎上腺素受體阻斷劑；(xvii)中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；及(xviii)強心劑。
將血管收縮素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽理解為與血管收縮素II受體之AT1受體亞型結合但不導致受體活化之活性成份。由於AT1受體之抑制，因此該等拮抗劑可(例如)用作抗高血壓劑或用於治療充血性心臟衰竭。
AT1受體拮抗劑類包含具有不同結構特徵之化合物，基本上較佳為非肽者。舉例而言，可提到選自由下列化合物組成之群之化合物：纈沙坦(valsartan)、洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、具有名稱E-1477之下式之化合物 具有名稱SC-52458之下式之化合物 及具有名稱ZD-8731之下式之化合物 或在各種情況下其醫藥學上可接受之鹽。
較佳AT1受體拮抗劑為已上市之彼等藥劑，最佳為纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽。
將HMG-Co-A還原酶抑制劑(亦稱為β-羥基-β-甲基戊二醯基-輔酶A還原酶抑制劑)理解為可用於降低血液中脂質(包括膽固醇)含量之彼等活性劑。
HMG-Co-A還原酶抑制劑類包含具有不同結構特徵之化合物。舉例而言，可提到選自由下列化合物組成之群之化合物：阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、密實菌素(compactin)、達伐他汀(dalvastatin)、二氫密實菌素(dihydrocompactin)、氟朵他汀(fluindostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及維羅他汀(velostatin)或在各種情況下其醫藥學可接受之鹽。
較佳HMG-Co-A還原酶抑制劑為已上市之彼等藥劑，最佳為氟伐他汀及匹伐他汀或在各種情況下其醫藥學上可接受之鹽。
用所謂的ACE抑制劑(亦稱為血管收縮素轉化酶抑制劑)中斷血管收縮素I酶降解為血管收縮素II係調節血壓之成功變化，且因此使得一種治療充血性心臟衰竭之治療方法可用。
ACE抑制劑類包含具有不同結構特徵之化合物。舉例而言，可提到選自由下列化合物組成之群之化合物：阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、貝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪噠普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫托普利(moveltopril)、 培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)及群拉普利(trandolapril)或在各種情況下其醫藥學上可接受之鹽。
較佳ACE抑制劑為已上市之彼等藥劑，最佳為貝那普利及依那普利。
CCB類基本上包含二氫吡啶(DHP)及諸如地爾硫卓(diltiazem)型及維拉帕米(verapamil)型CCB之非DHP。
可用於該組合中之CCB較佳為選自由下列化合物組成之群之DHP代表：胺氯地平(amlodipine)、氯苯比啶(felodipine)、來斯啶(ryosidine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)及尼伐地平(nivaldipine)，且較佳為選自由下列化合物組成之群之非DHP代表：氟桂利嗪(flunarizine)、普尼拉明(prenylamine)、地爾硫卓、芬地林(fendiline)、戈洛帕米(gallopamil)、美貝地爾(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、噻帕米(tiapamil)及維拉帕米，及在各種情況下其醫藥學上可接受之鹽。所有此等CCB在治療上用作(例如)抗高血壓、抗心絞痛或抗心律不齊藥物。
較佳CCB包含胺氯地平、地爾硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平及維拉帕米，或視特定CCB而定，其醫藥學上可接受之鹽。胺氯地 平或其醫藥學上可接受之鹽、尤其為其苯甲磺酸鹽作為DHP尤佳。非DHP之尤佳代表為維拉帕米或其醫藥學上可接受之鹽、尤其為其鹽酸鹽。
較佳雙重血管收縮素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑為(例如)歐瑪帕曲雷(omapatrilate)(參見EP 629627)、法西多曲(fasidotril)或法西多曲雷(fasidotrilate)，或若合適其醫藥學上可接受之鹽。
較佳內皮素拮抗劑為(例如)波生坦(bosentan)(參見EP 526708 A)，以及替唑生坦(tezosentan)(參見WO 96/19459)或在各種情況下其醫藥學上可接受之鹽。
合適腎素抑制劑包括具有不同結構特徵之化合物。舉例而言，可提到選自由下列化合物組成之群之化合物：二特克侖(ditekiren)(化學名稱：[1S-[1R＊,2R＊,4R＊(1R＊,2R＊)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)胺基]羰基]丁基]胺基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組胺醯胺)、特拉吉侖(terlakiren)(化學名稱：[R-(R＊,S＊)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯基丙胺醯基-N-[1-(環己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱胺醯胺)及贊吉侖(zankiren)(化學名稱：[1S-[1R＊[R＊(R＊)],2S＊,3R＊]]-N-[1-(環己基甲基)-2,3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺醯基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-胺基]-4-噻唑丙醯胺)，在各種情況下較佳為其鹽酸鹽，如Speedel所研發之SPP630、SPP635及SPP800。
本發明之較佳腎素抑制劑包括分別為式(A)及(B)之RO 66-1132及RO 66-1168 或其醫藥學上可接受之鹽。
詳言之，本發明係關於腎素抑制劑，其為式(C)之δ-胺基-γ-羥基-ω-芳基-烷酸醯胺衍生物
其中R1為鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2為鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3及R4獨立地為支鏈C3-6烷基；且R5為環烷基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基、C1-6二烷基胺基-C1-6烷基、C1-6烷醯基胺基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
作為烷基，R1可為直鏈或支鏈且較佳地包含1至6個C原 子，尤其為1或4個C原子。實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基、戊基及己基。
作為鹵代烷基，R1可為直鏈或支鏈且較佳地包含1至4個C原子，尤其為1或2個C原子。實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基及2,2,2-三氟乙基。
作為烷氧基，R1及R2可為直鏈或支鏈且較佳地包含1至4個C原子。實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
作為烷氧基烷基，R1可為支鏈或支鏈。烷氧基較佳地包含1至4個且尤其為1或2個C原子，且烷基較佳地包含1至4個C原子。實例為甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基及2-丁氧基乙基。
作為C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，R1可為直鏈或支鏈。烷氧基較佳地包含1至4個且尤其為1或2個C原子，且烷氧基較佳地包含1至4個C原子。實例為甲氧基甲基氧基、2-甲氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基 氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙氧基乙基氧基及2-丁氧基乙基氧基。
在一較佳實施例中，R1為甲氧基-C1-4烷氧基或乙氧基-C1-4烷氧基，且R2較佳為甲氧基或乙氧基。尤佳為式(III)之化合物，其中R1為3-甲氧基丙氧基且R2為甲氧基。
作為支鏈烷基，R3及R4較佳地包含3至6個C原子。實例為異丙基、異丁基及第三丁基及戊基及己基之分枝異構體。在一較佳實施例中，式(C)化合物中之R3及R4在各種情況中為異丙基。
作為環烷基，R5可較佳地包含3至8個環碳原子，3或5個為尤佳。一些實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。環烷基可視情況經一或多個取代基取代，諸如烷基、鹵基、氧代、羥基、烷氧基、酮基、烷基胺基、二烷基胺基、硫醇、烷基硫基、硝基、氰基、雜環基及類似基團。
作為烷基，R5可為烷基形式之直鏈或支鏈，且較佳地包含1至6個C原子。烷基之實例在上文中列出。甲基、乙基、正丙基及異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基為較佳。
作為C1-6羥基烷基，R5可為直鏈或支鏈且較佳地包含2至6個C原子。一些實例為2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基或4-羥基丁基、羥基戊基及羥基己基。
作為C1-6烷氧基-C1-6烷基，R5可為直鏈或支鏈。烷氧基 較佳地包含1至4個C原子且烷基較佳地包含2至4個C原子。一些實例為2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基及2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基或4-乙氧基丁基。
作為C1-6烷醯氧基-C1-6烷基，R5可為直鏈或支鏈。烷醯氧基較佳地包含1至4個C原子且烷基較佳地包含2至4個C原子。一些實例為甲醯氧基甲基、甲醯氧基乙基、乙醯氧基乙基、丙醯氧基乙基及丁醯氧基乙基。
作為C1-6胺基烷基，R5可為直鏈或支鏈且較佳地包含2至4個C原子。一些實例為2-胺基乙基、2-胺基丙基或3-胺基丙基及2-胺基丁基、3-胺基丁基或4-胺基丁基。
作為C1-6烷基胺基-C1-6烷基及C1-6二烷基胺基-C1-6烷基，R5可為直鏈或支鏈。烷基胺基較佳地包含C1-4烷基且烷基較佳地具有2至4個C原子。一些實例為2-甲基胺基乙基、2-二甲基胺基乙基、2-乙基胺基乙基、2-乙基胺基乙基、3-甲基胺基丙基、3-二甲基胺基丙基、4-甲基胺基丁基及4-二甲基胺基丁基。
作為HO(O)C-C1-6烷基，R5可為直鏈或支鏈且烷基較佳地包含2至4個C原子。一些實例為羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基及羧基丁基。
作為C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基，R5可為直鏈或支鏈且烷基較佳地相互獨立包含1至4個C原子。一些實例甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧 基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基及4-乙氧基羰基丁基。
作為H2N-C(O)-C1-6烷基，R5可為直鏈或支鏈且烷基較佳地包含2至6個C原子。一些實例為脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2,2-二甲基乙基、2-脲基丙基或3-脲基丙基、2-脲基丁基、3-脲基丁基或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1,2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2,2-二甲基丙基、2-脲基戊基、3-脲基戊基、4-脲基戊基或5-脲基戊基、4-脲基-3,3-二甲基丁基或4-脲基-2,2-二甲基丁基。R5較佳為2-脲基-2,2-二甲基乙基。
因此，較佳為具有下式之式(C)之δ-胺基-γ-羥基-ω-芳基-烷酸醯胺衍生物
其中R1為3-甲氧基丙基氧基；R2為甲氧基；且R3及R4為異丙基；或其醫藥學上可接受之鹽；亦稱為阿利克侖(aliskiren)之經化學定義為2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-胺基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-2,7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-胺基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛醯胺。
如未特別定義，則術語"阿利克侖"應理解為游離鹼及其鹽、尤其為其醫藥學上可接受之鹽、最佳為其反丁烯二酸 鹽。
利尿劑為(例如)選自由氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲基氯噻嗪及氯噻酮組成之群之噻嗪衍生物。最佳為氫氯噻嗪。
類ApoA-I為(例如)尤其為式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F之D4F肽。
抗糖尿病劑包括胰島素分泌增強劑，其為具有促進自胰腺β細胞中分泌胰島素之性質的活性成份。胰島素分泌增強劑之實例為雙胍衍生物，例如二甲雙胍或(若合適)其醫藥學上可接受之鹽，尤其為其鹽酸鹽。其他胰島素分泌增強劑包括磺醯基脲(SU)、尤其為藉由經細胞膜中之SU受體傳輸胰島素分泌訊號而促進自胰腺β細胞中分泌胰島素之彼等磺醯基脲，其包括(但不限於)甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、4-氯-N-[(1-吡咯啶基胺基)羰基]-苯磺醯胺(甘油吡嗪醯胺(glycopyramide))、格列本脲(glibenclamide)(glyburide)、格列齊特(gliclazide)、1-丁基-3-間胺醯脲、胺磺丁脲(carbutamide)、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepid)、格列噻唑(glybuthiazole)、格列布唑(glibuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)及甲苯基環醯胺(tolylcyclamide)或其醫藥學上可接受之鹽。
此外胰島素增強劑包括短效之胰島素分泌增強劑，諸如 下式之苯基丙胺酸衍生物那格列奈(nateglinide)[N-(反-4-異丙基環己基-羰基)-D-苯基丙胺酸](參見EP 196222及EP 526171)
及瑞格列泰(repaglinide)[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]胺基]-2-氧代乙基}苯甲酸]。瑞格列泰在EP 589874、EP 147850 A2(尤其為第61頁之實例11)及EP 207331 A1中揭示。其可以下列形式投予：例如以商標NovoNormTM銷售之形式、(2S)-2-苯甲基-3-(順-六氫-2-異吲哚基羰基)-丙酸鈣二水合物(米格列奈(mitiglinide)-參見EP 507534)、此外諸如格列美脲(glimepiride)之新一代SU之代表(參見EP 31058)、以游離或醫藥學上可接受之鹽形式。術語那格列奈同樣包括諸如EP 0526171 B1或US 5,488,510中分別所揭示之結晶變體，其主旨(尤其係關於結晶變體之鑒別、製造及特徵)、尤其為該美國專利之請求項8至10之主旨(涉及H型結晶變體)，以及EP 196222 B1中B型結晶變體之相應參考文獻，其主旨(尤其係關於B型結晶變體之鑒別、製造及特徵)因此以引用的方式倂入本申請案中。在本發明中較佳使用B型或H型、更佳為H型。那格列奈可以如(例如)商標STARLIXTM名義銷售之形式投予。
胰島素分泌增強劑同樣包括長效胰島素分泌增強劑DPP-IV抑制劑、GLP-1及GLP-1促效劑。
DPP-IV負責滅活GLP-1。更特定言之，DPP-IV產生GLP-1受體拮抗劑且藉此縮短對GLP-1之生理反應。GLP-1為胰腺胰島素分泌之主要刺激物且對葡萄糖處理具有直接有益作用。
DPP-IV抑制劑可為肽或較佳為非肽。DPP-IV抑制劑在各種情況下一般地且特異地揭示於(例如)WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241及WO 95/15309中，在各種情況下尤其在化合物申請專利範圍及加工實例之終產物中，終產物、醫藥製劑及申請專利範圍之主旨以對此等公開案引用之方法倂入本申請案中。較佳為分別在WO 98/19998之實例3及WO 00/34241之實例1中分別特定揭示之化合物。
GLP-1為W.E.Schmidt等人在Diabetologia,28,1985,704-707中及在US 5,705,483中所描述之促胰島素蛋白。
本文所用之術語"GLP-1促效劑"意謂GLP-1(7-36)NH2之變體及類似物，其尤其在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457中及由C.Orskov等人於J.Biol.Chem.264(1989)12826中揭示。術語"GLP-1促效劑"尤其包含如GLP-1(7-37)之化合物(該化合物中羧基末端醯胺官能基Arg36在GLP-1(7-36)NH2分子之第37位經Gly置換)及其變體及類似物(包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙醯基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)及尤其 為GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)及4-咪唑幷丙醯基-GLP-1)。Greig等人於Diabetologia 1999,42,45-50中所描述之GLP促效劑類似物exendin-4亦為尤其較佳。
胰島素敏感性增強劑使受損之胰島素受體功能恢復以降低胰島素抵抗力且因此增強胰島素敏感性。
舉例而言，適當之胰島素敏感性增強劑為適當之低血糖噻唑烷二酮衍生物(格列酮(glitazone))。
舉例而言，適當之格列酮為(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯幷吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮(englitazone))、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(達格列酮(darglitazone))、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(環格列酮(ciglitazone))、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苯甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑啶基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]苯甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-苯甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟 苯基-磺醯基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷二酮-2,4-二酮(若西格列酮(rosiglitazone))、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮(pioglitazone))、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯幷吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮(troglitazone))、5-[6-(2-氟-苯甲氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯幷噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)及5-(2,4-二氧代噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苯甲基)苯甲醯胺(KRP297)。較佳為吡格列酮、若西格列酮及曲格列酮。
其他抗糖尿病劑包括：胰島素訊號傳導通路調節劑，如蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑、抗糖尿病非小分子模擬化合物及麩胺醯胺-果糖-6-磷酸酯醯胺基轉移酶抑制劑(GFAT)；影響錯調肝葡萄糖產生之化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酶(F-1,6-BP酶)抑制劑、肝糖磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃排空抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑；類視色素X受體(RXR)促效劑；β-3 AR促效劑；解偶聯蛋白(UCP)促效劑；非格列酮型PPARγ促效劑；雙PPARα/PPARγ促效劑；抗糖尿病含釩化合物；腸促胰島素激素，如類胰高血糖素肽-1(GLP-1)及GLP-1促效劑；β細胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇；及α2-腎上腺素拮抗劑； 其中活性成份在各種情況下以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽形式存在。
減肥劑包括諸如奧利司他(orlistat)之脂肪酶抑制劑及諸如西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)之食慾抑制劑。
醛固酮受體阻斷劑包括螺內酯(spironolactone)及依普利酮(eplerenone)。
內皮受體阻斷劑包括波生坦等。
CETP抑制劑指抑制各種膽固醇酯及甘油三酯自HDL至LDL及VLDL之膽固醇酯轉移蛋白(CETP)所介導的轉運。該CETP抑制活性由熟習此項技術者根據標準檢定容易地測定(例如，美國專利第6,140,343號)。CETP抑制劑包括美國專利第6,140,343號及美國專利第6,197,786號中所揭示之彼等CETP抑制劑。此等專利中所揭示之CETP抑制劑包括諸如亦稱為托徹普(torcetrapib)之[2R,4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基)-甲氧基羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯之化合物。CETP抑制劑亦描述於美國專利第6,723,752號中，其包括大量CETP抑制劑，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-胺基}-1,1,1-三氟-2-丙醇。CETP抑制劑亦包括2004年3月23日所申請之美國專利申請案第10/807,838號中所描述之彼等CETP抑制劑。美國專利第5,512,548號揭示具有如CETP抑制劑之活性之某些多肽衍生物，且某些CETP抑制玫瑰菌素衍生物及膽固醇酯之含 磷酸酯類似物分別在J.Antibiot.,49(8)：815-816(1996)及Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中揭示。此外，CETP抑制劑亦包括WO2000/017165、WO2005/095409及WO2005/097806中所揭示之彼等CETP抑制劑。
Na_K-ATP酶抑制劑可用於抑制穿過細胞膜之Na與K交換。該抑制劑可為例如地高辛(digoxin)。
β腎上腺素受體阻斷劑包括(但不限於)艾司洛爾(esmolol)，尤其為其鹽酸鹽；醋丁洛爾(acebutolol)，其可如美國專利第3,857,952號中所揭示來製備；阿普洛爾(alprenolol)，其可如荷蘭專利申請案第6,605,692號中所揭示來製備；胺磺洛爾(amosulalol)，其可如美國專利第4,217,305號所揭示來製備；阿羅洛爾(arotinolol)，其可如美國專利第3,932,400號中所揭示來製備；阿替洛爾(atenolol)，其可如美國專利第3,663,607或3,836,671號中所揭示來製備；苯呋洛爾(befunolol)，其可如美國專利第3,853,923號中所揭示來製備；倍他洛爾(betaxolol)，其可如美國專利第4,252,984號中所揭示來製備；貝凡洛爾(bevantolol)，其可如美國專利第3,857,981號中所揭示來製備；比索洛爾(bisoprolol)，其可如美國專利第4,171,370號中所揭示來製備；波吲洛爾(bopindolol)，其可如美國專利第4,340,541號中所揭示來製備；布庫洛爾(bucumolol)，其可如美國專利第3,663,570號中所揭示來製備；布非洛爾(bufetolol)，其可如美國專利第3,723,476號中所揭示來製備；丁呋洛爾(bufuralol)，其可如美國專利第3,929,836號 中所揭示來製備；布尼洛爾(bunitrolol)，其可如美國專利第3,940,489及3,961,071號中所揭示來製備；布普洛爾(buprandolol)，其可如美國專利第3,309,406號中所揭示來製備；鹽酸布替利啶(butiridine hydrochloride)，其可如法國專利第1,390,056號中所揭示來製備；丁非洛爾(butofilolol)，其可如美國專利第4,252,825號中所揭示來製備；卡拉洛爾(carazolol)，其可如德國專利第2,240,599號中所揭示來製備；卡替洛爾(carteolol)，其可如美國專利第3,910,924號中所揭示來製備；卡維地洛(carvedilol)，其可如美國專利第4,503,067號中所揭示來製備；塞利洛爾(celiprolol)，其可如美國專利第4,034,009號中所揭示來製備；塞他洛爾(cetamolol)，其可如美國專利第4,059,622號中所揭示來製備；氯拉洛爾(cloranolol)，其可如德國專利第2,213,044號中所揭示來製備；地來洛爾(dilevalol)，其可如Clifton等人之Journal of Medicinal Chemistry,1982,25,670中所揭示來製備；依泮洛爾(epanolol)，其可如歐洲專利公開申請案第第41,491號中所揭示來製備；茚諾洛爾(indenolol)，其可如美國專利第4,045,482號中所揭示來製備；拉貝洛爾(labetalol)，其可如美國專利第4,012,444號中所揭示來製備；左布諾洛爾(levobunolol)，其可如美國專利第4,463,176號中所揭示來製備；甲吲洛爾(mepindolol)，其可如Seeman等人之Helv.Chim.Acta,1971,54,241中所揭示來製備；美替洛爾(metipranolol)，其可如捷克斯洛伐克專利申請案第128,471號中所揭示來 製備；美托洛爾(metoprolol)，其可如美國專利第3,873,600號中所揭示來製備；莫普洛爾(moprolol)，其可如美國專利第3,501,7691號中所揭示來製備；納多洛爾(nadolol)，其可如美國專利第3,935,267號中所揭示來製備；萘肟洛爾(nadoxolol)，其可如美國專利第3,819,702號中所揭示來製備；內比瓦洛(nebivalol)，其可如美國專利第4,654,362號中所揭示來製備；尼普地洛(nipradilol)，其可如美國專利第4,394,382號中所揭示來製備；氧烯洛爾(oxprenolol)，其可如英國專利第1,077,603號中所揭示來製備；丁苯托洛(perbutolol)，其可如美國專利第3,551,493號中所揭示來製備；吲哚洛爾(pindolol)，其可如瑞士專利第469,002號及第472,404號中所揭示來製備；普拉洛爾(practolol)，其可如美國專利第3,408,387號中所揭示來製備；丙萘洛爾(pronethalol)，其可如英國專利第909,357號中所揭示來製備；普萘洛爾(propranolol)，其可如美國專利第3,337,628及3,520,919號中所揭示來製備；索他洛爾(sotalol)，其可如Uloth等人之Journal of Medicinal Chemistry,1966,9,88中所揭示來製備；蘇奈洛爾(sufinalol)，其可如德國專利第2,728,641號中所揭示來製備；塔利多爾(talindol)，其可如美國專利第3,935,259及4,038,313號中所揭示來製備；特他洛爾(tertatolol)，其可如美國專利第3,960,891號中所揭示來製備；替利洛爾(tilisolol)，其可如美國專利第4,129,565號中所揭示來製備；噻嗎洛爾(timolol)，其可如美國專利第3,655,663號中所揭示來製備；托利洛爾(toliprolol)，其 可如美國專利第3,432,545號中所揭示來製備；及希苯洛爾(xibenolol)，其可如美國專利第4,018,824號中所揭示來製備。
α腎上腺素受體阻斷劑包括(但不限於)胺磺洛爾(amosulalol)，其可如美國專利第4,217,307號中所揭示來製備；阿羅洛爾(arotinolol)，其可如美國專利第3,932,400號中所揭示來製備；達哌唑(dapiprazole)，其可如美國專利第4,252,721號中所揭示來製備；多沙唑嗪(doxazosin)，其可如美國專利第4,188,390號中所揭示來製備；芬司匹利(fenspiride)，其可如美國專利第3,399,192號中所揭示來製備；吲哚拉明(indoramin)，其可如美國專利第3,527,761號中所揭示來製備；拉貝洛爾(labetolol)，其可如上文所揭示來製備；萘哌地爾(naftopidil)，其可如美國專利第3,997,666號中所揭示來製備；尼麥角林(nicergoline)，其可如美國專利第3,228,943號中所揭示來製備；哌唑嗪(prazosin)，其可如美國專利第3,511,836號中所揭示來製備；坦洛新(tamsulosin)，其可如美國專利第4,703,063號中所揭示來製備；妥拉唑林(tolazoline)，其可如美國專利第2,161,938號中所揭示來製備；曲馬唑嗪(trimazosin)，其可如美國專利第3,669,968號中所揭示來製備；及育亨賓(yohimbine)，其可根據熟習此項技術者熟知之方法自天然來源中分離。
利尿鈉肽組成包括心房利尿鈉肽(ANP)、腦源利尿鈉肽(BNP)及C型利尿鈉肽(CNP)之肽家族。利尿鈉肽實現血管 舒張、尿鈉排泄、多尿、減少之醛固酮釋放、減少之細胞生長及抑制交感神經系統及腎素-血管收縮素-醛固酮系統，顯示其涉及調節血壓及鈉與水平衡。中性肽鏈內切酶24.11(NEP)抑制劑阻止利尿鈉肽降解，且引發在若干心血管病症管理中可能有益之藥理學作用。可用於該組合中之NEP抑制劑為選自由坎沙曲(candoxatril)、斯諾凡(sinorphan)、SCH 34826及SCH 42495所代表之群之藥劑。
強心劑選自由下列藥劑組成之群：地高辛、洋地黃毒苷(digitoxin)、毛地黃(digitalis)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多巴胺(dopamine)、腎上腺素(epinephrine)、米力農(milrinone)、胺力農(amrinone)及去甲腎上腺素(norepinephrine)等。
本發明之化合物可藉由相同或不同投藥途徑單獨或與相同醫藥調配物一起，在其他活性成份之前或之後或同時投予。
此外，可經由同時、單獨或相繼投藥(使用)對個體投予如上文所述之組合。同時投藥(使用)可以與兩種或三種或三種以上活性成份之一種固定組合形式或藉由同時投予兩種或三種或三種以上經單獨調配之化合物進行。相繼投藥(使用)較佳意謂在一時間點投予一種(或多種)化合物或活性成份之組合，在不同時間點投藥其他化合物或活性成份，意即以長期交錯之方式，較佳使得該組合比獨立投藥之單一化合物顯示更多功效。單獨投藥(使用)較佳意謂相互獨立地在不同時間點投予組合中之化合物或活性成份，較佳意謂以使得無兩種化合物之可量測之血液含量的重疊 以重疊方式存在(在同一時間)之方式投予兩種或三種或三種以上化合物。
兩種或三種或三種以上之組合之相繼、單獨及同時投藥亦為可能，較佳使得組合化合物-藥物顯示超過當在時間間隔獨立使用組合化合-藥物時所發現之作用極大的接合治療作用以致不可發現對其治療功效之相互作用，協同作用為尤佳。
或者，該等醫藥組合物含有單獨或與一或多種治療劑(例如各自在如此項技術中所報導之有效治療劑量下)組合之如上文所定義的治療有效量之本發明之化合物，該等治療劑選自由下列治療劑組成之群抗雌激素藥；抗雄激素藥；性腺釋素促效劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減少蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物，抗血管生成化合物；誘發細胞分化過程之化合物；單株抗體；環加氧酶抑制劑；雙磷酸酯；肝素酶抑制劑；生物反應改質劑；Ras致癌異構體抑制劑；末端酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；靶向、減少或抑制Flt-3活性之藥劑；HSP90抑制劑；抗增殖抗體；HDAC抑制劑；靶向、減少或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶之活性/功能之化合物；生長抑素受體拮抗劑；抗白血病化合物；腫瘤細胞損害方法；EDG黏合劑；核糖核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑；VEGF或 VEGFR之單株抗體；光動力學療法；血管穩定類固醇；含有皮質類固醇之植入物；AT1受體拮抗劑及ACE抑制劑。
此外，本發明提供：一種用作藥物之本發明之醫藥組合物或組合；本發明之醫藥組合物或組合之用途，其係用於由醛固酮合酶所介導或響應於醛固酮合酶抑制或特徵為醛固酮合酶之異常活性或表現之病症或疾病的進程之延遲及/或治療。
本發明之醫藥組合物或組合之用途，其係用於由芳香酶所介導或響應於芳香酶抑制或特徵為芳香酶之異常活性或表現之病症或疾病的進程之延遲及/或治療。
本發明之醫藥組合物或組合之用途，其係用於選自下列疾病之病症或疾病的進程之延遲及/或治療：低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房纖顫、腎衰竭(尤其為慢性腎衰竭)、血管再狹症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎炎、心肌梗塞後、冠心病、增加之膠原質形成、纖維化(諸如心臟或心肌纖維化)及高血壓及內皮細胞功能不良後重塑。
本發明之醫藥組合物或組合之用途，其係用於選自下列疾病之病症或疾病的進程之延遲及/或治療：男子女乳症、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮肌瘤、功能失調性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢疾病、不孕症、纖維囊性乳病、乳癌及纖維囊性乳腺病。
本發明之醫藥組合物或組合對於約50-70 kg之個體可為 約1-1000 mg活性成份、較佳為約5-500 mg活性成份之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、經治療之病症或疾病或其嚴重性。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需之各活性成份的有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或經分離器官、組織及其標本活體外及活體內測試中證明上述劑量性質。本發明之化合物可以溶液(例如較佳為水溶液)形式活體外應用，及例如以懸浮液或於水溶液中經腸、非經腸、有利地經靜脈活體內應用。活體外劑量範圍可為約10-3莫耳與10-9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體內治療有效量範圍可為約0.1-500 mg/kg之間，較佳為約1-100 mg/kg之間。
根據本發明之化合物之活性可藉由此項技術中適當描述之下列活體外及活體內方法來評價。參見Fieber,A等人(2005)、"Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage," Circulation,111：3087-3094；亦參見Stresser DM,Turner SD,McNamara J，等人(2000),"A high-throughput screen to identify inhibitors of aromatase(CYP19)," Anal Biochem；284：427-30。本文中所引用之所有參考文獻均以全文引用的方式倂入本文。
詳言之，可藉由下列檢定測定醛固酮合酶及芳香酶活體外抑制活性。
人類腎上腺皮質癌NCI-H295R細胞株得自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas,VA)。胰島素/鐵傳遞蛋白/硒(ITS)A補充劑(100×)、DMEM/F-12、抗生素/抗黴劑(100×)及胎牛血清(FCS)購自Gibco(Grand Island,NY)。抗小鼠PVT閃爍親近檢定(SPA)珠粒及NBS96孔板分別購自Amersham(Piscataway,NJ)及Corning(Acton,MA)。固體黑色96孔平底板購自Costar(Corning,NY)。醛固酮及血管收縮素(Ang II)購自Sigma(St.Louis,MO)。D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮購自PerkinElmer(Boston,MA)。Nu-血清為BD Biosciences(Franklin Lakes,NJ)之產品。NADPH再生系統、二苯甲基螢光素(DBF)及人類芳香酶supersomes®購自Gentest(Woburn,MA)。
為了活體外量測醛固酮活性，以於100 μl含有補充10% FCS、2.5% Nu-血清、1 μg ITS/ml及1×抗生素/抗黴劑之DMEM/F12之生長培養基中25,000個細胞/孔之密度將人類腎上腺皮質癌NCI-H295R細胞接種在NBS 96孔板中。於37℃下在5% CO2/95%空氣氣氛下培養3天之後更換培養基。次日，用100 μl DMEM/F12清洗細胞，且於37℃下於一式四份孔中用含有1 μM Ang II及不同濃度之化合物之處理培養基培養24小時。在培養結束時，自各孔中取出50 μl培養基以藉由RIA使用小鼠抗醛固酮單株抗體來量測醛固酮產生。
亦可使用96孔板形式量測醛固酮活性。在室溫下用於含有0.1% Triton X-100、0.1%牛血清白蛋白及12%甘油之磷 酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之0.02 μCi D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮及0.3 μg抗醛固酮抗體(總體積200 μl)培養各測試樣品1小時。接著將抗小鼠PVT SPA珠粒(50 μl)添加至各孔中且在於Microbeta板計數器中計數之前在室溫下培養隔夜。藉由與使用已知量之激素所得到之標準曲線相比較來計算各樣品中醛固酮的量。
為量測芳香酶活性，根據經較少修改之已公開的實驗方案(Stresser等人，2000)在96孔平底板中進行人類芳香酶檢定。簡言之，於30℃下在100 μl總體積中用測試化合物預培養含有2.6 mM NADP+、6.6 mM葡萄糖6-磷酸酯、6.6 mM MgCl2及於50 mM磷酸鉀(pH 7.4)中之0.8 U/ml葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶之10 μl NADPH再生系統10 min。隨後將於100 μl 50 mM磷酸鉀(pH 7.4)中之4 pmol人類芳香酶、20 μg對照微粒體蛋白及4 μM DBF添加至各孔中且在30℃下培養90分鐘。藉由向各孔中添加75 μl之2 N NaOH終止反應。2小時後，藉由使用分別為485 nm及538 nm之激發及發射波長之螢光計來量測產物螢光素。
至少進行3次測試化合物之完全濃度-反應曲線。使用Microsoft XLfit之非線性最小平方曲線擬合程式得出IC50值。
可藉由下列檢定測定醛固酮合酶及芳香酶之活體內抑制活性。
在患有急性繼發性高醛固酮症之有知覺大鼠模型中活體內剖析測試化合物(意即潛在醛固酮合酶抑制劑)。對野生 型大鼠裝入長期留置動脈及靜脈插管儀器，其經繫栓/旋轉系統由腹中取出。將能走動之大鼠圈養在專用籠中以允許進行血液取樣及非經腸投藥而不干擾動物。以足以增加血漿醛固酮濃度(PAC)約200倍至1-5 nM之含量經靜脈連續輸注血管收縮素II。將此PAC增加維持在穩定水平至少8-9小時。在血管收縮素II輸注一小時之後在當PAC已增加至穩態水平時p.o.(經由口服管飼)或非經腸(經由動脈導管)投予測試化合物。為了稍後測定PAC及測試藥劑之濃度，在測試藥劑投予之前及之後不同時間(長達24小時)收集動脈血液樣品。自此等量測可得出各種參數，例如1)由於測試藥劑之PAC降低開始及持續時間，2)測試藥劑之藥物動力學參數，諸如半衰期、清除率、分佈體積及口服生物利用度，3)劑量/PAC反應、劑量/測試藥劑濃度及測試藥劑濃度/PAC反應關係，及4)劑量效力及濃度效力及測試藥劑之功效。成功之測試化合物以劑量及時間依賴性方式在i.a.或p.o約0.01至約10 mg/kg之劑量範圍中降低PAC。
縮寫
DCM：二氯甲烷
DIBAL：二異丁基氫化鋁
DMAP：N,N-二甲基胺基吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
ESI：電噴霧電離
h：小時
HPLC：高壓液相層析
HRMS：高解析度質譜
IPA：異丙醇
IR：紅外光譜
KHMDS：六甲基二矽基胺基鉀
LAH：氫化鋰鋁
LCMS：液相層析/質譜
LDA：二異丙基醯胺鋰
LHMDS：雙(三甲基矽烷)胺基鋰
min：分鐘
MS：質譜
NBS：N-溴代琥珀醯亞胺
NMR：核磁共振
PS-PPh3-Pd(0)：由聚合物承載之三苯基膦鈀錯合物
TBSCl：第三丁基二甲基甲矽烷基氯
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TMEDA：四甲基乙二胺
TBS：第三丁基二甲矽烷
TMSCl：三甲基甲矽烷基氯
TLC：薄層層析
Tr：三苯甲基
tr：滯留時間
TMEDA：四甲基乙二胺
實例
下列實例意欲說明本發明且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均係在減壓、較佳為介於約15 mm Hg與100 mm Hg(=20-133毫巴)之間下進行。終產物、中間體及起始物質之結構係藉由標準分析方法證實，例如微量分析及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用之縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。對於 醛固酮合酶及芳香酶而言，均已發現下列實例中之化合物具有在約0.1 nM至約10,000 nM範圍中之IC50值。
實例1 苯甲基溴 A. 4-溴甲基-3-氯苯甲腈(目錄號21924-83-4)
將3-氯-4-甲基苯甲腈(2.34 g,15.4 mmol)、NBS(3.0 g,16.9 mmol)及過氧化苯甲醯(0.37 g,1.54 mmol)溶於四氯化碳(50 mL,0.3 M)中，且使其回流直至藉由TLC判斷反應完成。接著使混合物冷卻至室溫且過濾。濾液經濃縮且經由急驟管柱層析(0-5% EtOAc/己烷)純化以生成白色固體狀之4-溴甲基-3-氯苯甲腈。HRMS(ESI)m/z 229.9133(C8H6ClBrN(M+H)計算值為229.9193)。
類似地自相應甲苯製備下列化合物：4-溴甲基-3-氟苯甲腈(目錄號105942-09-4)
4-溴甲基-2-溴苯甲腈(目錄號89892-38-6)
4-溴甲基-3-甲氧基苯甲腈(目錄號104436-60-4)
4-溴甲基-3-硝基苯甲腈(目錄號223512-70-7)
3-溴-4-溴甲基苯甲酸甲酯(目錄號78946-25-5)
B. 4-溴甲基-3-三氟甲基苯甲腈
根據實例1A用NBS溴化4-甲基-3-三氟甲基苯甲腈以生成4-溴甲基-3-三氟甲基苯甲腈。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)7.94(s,1H),7.85(d,J=8.1 Hz,1H),7.76(d,J=8.1 Hz,1H),4.63(s,2H)。
C. 4-溴甲基-3-三氟甲氧基苯甲腈
在0℃下向CuBr2(25.5 g,114 mmol)於CH3CN(500 mL)中之混合物中添加亞硝酸第三丁酯(17.7 mL,148 mmol)。接著經10 min以4份添加4-胺基-3-三氟甲氧基苯甲腈(20.0 g,99.0 mmol)。使混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。移除溶劑且使殘餘物在Et2O與1 M HCl之間分溶。接著用Et2O進一步萃取水相且使經合倂之有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。接著用己烷研磨固體殘餘物以生成黃色結晶固體狀之4-溴-3- 三氟甲氧基苯甲腈。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)7.47(dd,J=8.0,2.0 Hz,1 H),7.59(m,1H),7.80(d,J=8.0 Hz,1H)。
在添加Pd(PPh3)4(4.34 g,3.76 mmol)之前，用氮氣使4-溴-3-三氟甲氧基苯甲腈(10.0 g,37.6 mmol)、K2CO3(15.6 g,113 mmol)、三甲基硼氧烷(5.5 mL,39.5 mmol)及DMF(150 mL)之混合物脫氣10 min。接著濃縮混合物且將其加熱至120℃歷時14 h。接著使混合物濃縮且接著在Et2O與50%鹽水溶液之間分溶。接著用Et2O進一步萃取水相且使經合倂之有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物經由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化以生成4-甲基-3-三氟甲氧基苯甲腈。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)2.40(s,3H),7.40(d,J=7.7 Hz,1H),7.50(s,1 H),7.51(dd,J=7.7,1.5 Hz,1 H).MS(ESI)m/z 202.1。
根據實例1A用NBS溴化4-甲基-3-三氟甲氧基苯甲腈以生成4-溴甲基-3-三氟甲氧基苯甲腈。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)4.51(s,2H),7.55(br s,1H),7.59(d,J=8.0z,1 H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H)。
D. 4-溴甲基-2,5-二甲氧基苯甲腈
藉由類似於J.Med.Chem.1976,19(12),1400-1404中所述之步驟，將2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛(14.8 g,82.2 mmol)溶解於吡啶(300 mL)中且向其中添加鹽酸羥胺(6.8 g,98.6 mmol)。在105℃下加熱懸浮液2 h。接著將乙酸酐(15.5 mL,164 mmol)添加至反應中且繼續攪拌另外2 h。將溶液蒸發至乾燥且使其在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。有機部分經乾燥(Na2SO4)且蒸發以生成黃色固體，將其溶於己烷中且過濾以生成白色固體狀之2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲腈。(目錄號51267-09-5)MS(ESI)m/z 178.2(M+H)。
根據實例1A用NBS溴化2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲腈(4.06 g,21.5 mmol)以生成4-溴甲基-2,5-二甲氧基苯甲腈。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)6.95(s,1H),6.91(s,1H),4.43(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H)。
類似地製備下述化合物：4-溴甲基-3-溴苯甲腈(目錄號89892-39-7)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)7.87(d,1H,J=1.2 Hz),7.60(dd,1H,J=7.6,1.2 Hz),7.57(d,1H,J=7.6 Hz),4.58(s,2H)。
D. 2-溴甲基-4'-氟聯苯(目錄號791078-01-8)
向4-氟苯基硼酸(2.5 g,13.4 mmol)、2-溴苯甲醇(2.81 g,20.1 mmol)及Pd(PPh3)4(0.25 g,0.216 mmol)於DME(20 mL)中之混合物中添加Na2CO3水溶液(11.5 mL,2.7 M,31 mmol)。在密封容器中將混合物加熱至115℃隔夜。使反應冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。用EtOAc(2×)進一步萃取水層。經合倂之有機層經水、飽和NH4Cl、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由急驟管柱層析(己烷/CH2Cl2)純化所得之殘餘物以生成油狀(4'-氟聯苯-2-基)-甲醇。(目錄號773871-75-3)1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.43(m,1H),7.32-7.22(m,4H),7.18-7.16(m,1H),7.04-6.99(m,2H),4.48(d,J=5.5 Hz,2H),1.68(br s,1H)。
向(4'-氟聯苯-2-基)-甲醇(2.58 g,12.8 mmol)於CH2Cl2(100 mL)中之溶液中添加四溴化碳(7.40 g,22.3 mmol)。將溶液冷卻至0℃且接著逐份添加三苯膦(7.53 g,28.7 mmol)。在移除溶劑之前，在0℃下攪拌反應1.5 h且接著在室溫下攪拌90 h。使所得之殘餘物在Et2O與水之間分溶且接著過濾。分離該等層且用Et2O萃取水層。經合倂之有機層經水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。濃縮之後，藉由急驟層析(己烷)純化殘餘物以生成油狀2-溴甲基-4'-氟聯 苯。(一替代性製備展示於J.Med.Chem.2004,47(22),5441中)1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.53-7.50(m,1H),7.43-7.31(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.15-6.80(m,2H),4.42(s,2H)。
E. 溴-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
將(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸(5.0 g,27.1 mmol)溶解於MeOH(100 mL)中。向其中添加濃H2SO4(5 mL)且使溶液溫熱至回流歷時2 h。此時，使溶液蒸發至乾燥且將其溶於EtOAc中。溶液經飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發以生成黃色油狀之(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(目錄號588-14-7)。MS(ESI)m/z 199.3(M+H)。
將(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.16 g,26.0 mmol)連同NBS(5.56 g,31.3 mmol)及過氧化苯甲醯(0.63 g,2.60 mmol)一起溶解於四氯化碳(300 mL)中且使其回流2 h。接著使溶液冷卻至室溫且過濾。蒸發濾液且經由急驟管柱層析(EtOAc/己烷5：95→EtOAc/己烷2：8)純化殘餘物以生成黃色油狀之溴-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ 7.37(d,J=12 Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.93 (t、J=8 Hz,1H),5.31(s,1H),3.91(s,3H),3.81 s,3H)。
實例2 經取代之咪唑中間體 A. 1-三苯甲基-4-羧醛-1H-咪唑(目錄號33016-47-6)
根據J.Med.Chem.2002,45(1),177中所述之程序，向於DMF(300 mL)中之咪唑-4-羧醛(15.0 g,156.2 mmol)中添加三乙胺(43.8 mL,312 mmol)接著添加三苯甲基氯(44.4 g,159.0 mmol)。在真空中移除溶劑之前，在周圍溫度下攪拌反應混合物18 h。將所得之固體溶於二氯甲烷中且用碳酸氫鈉及水洗滌。使有機相在真空中濃縮以生成固體狀之所需物質。
B. 1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(目錄號62256-50-2)
於0℃下向THF(250ml)中之1-三苯甲基-4-羧醛-1H-咪唑(11.7 g,34.6 mmol)中添加甲基溴化鎂(12.6 mL,38 mmol，3.0 M於乙醚中)。在用水(10 mL)，接著用氯化銨水溶液終止之前，在15℃下攪拌反應混合物4 h。將反應萃取至乙酸 乙酯中且用30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在真空中移除有機溶劑。層析(矽膠，1：1至1：0之乙酸乙酯：己烷)生成所需產物。MS(ESI)m/z 355(M+H)。(類似於J.Med.Chem.1977,20(5),721中製備)
C. 1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮(目錄號116795-55-2)
向於二噁烷(400 mL)中之1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(8.06 g,22.7 mmol)中添加二氧化錳(9.9 g,113.8 mmol)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌18 h。使反應冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。在真空中移除經過濾之溶劑以生成產物。MS(ESI)m/z 353(M+H)(類似於Bioorg.Med.Chem.2004,12(9),2251中製備)。
D. (1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸(目錄號168632-03-9)
將三苯甲基氯(51 g,0.18 mol)添加至(1H-咪唑-4-基)乙酸鹽酸鹽(25 g,0.15 mol)於吡啶(500 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌此混合物16 h，在攪拌結束時添加MeOH(150 mL)。在室溫下攪拌此溶液1 h。蒸發溶劑且將 殘餘物溶解於CH2Cl2中且用1 M檸檬酸水溶液(2×)及鹽水洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥且經蒸發以生成黏性殘餘物，當其在溶於乙醚中且經蒸發時生成白色固體狀產物，其無需進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 368.9(M+H)(自J.Org.Chem.1993,58,4606中修改之程序，亦在WO2003013526中製備)。
E. 2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(目錄號127607-62-9)
將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸(65 g,0.17mol)懸浮於THF(400 mL)中且使其冷卻至0℃。向此懸浮液中添加BH3．THF溶液(350 mL,1.0 M)。在溫熱至室溫之前，在0℃下攪拌所得之澄清溶液30 min直至LCMS顯示反應完成。再次將溶液冷卻至0℃且小心地用水(250 mL)終止。所得之溶液經EtOAc(300 mL)稀釋且將其轉移至分液漏斗中，並用EtOAc萃取水層。有機相經無水Na2SO4乾燥且經蒸發以生成黏性殘餘物，將其溶於乙醇胺(800 mL)中且加熱至90℃歷時2 h。將反應轉移至分液漏斗中，用EtOAc(1 L)稀釋且用水(3×600 mL)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥且經蒸發以生成白色固體狀之2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇，其無需經進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 354.8(M+H)(藉由J.Med.Chem.1996,39(19),3806中之替代方 法所製備)。
F. 4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
將2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(20 g,56.5 mmol)溶解於CH2Cl2(500 mL)中。向其中添加咪唑(11.5 g,169 mmol)及第三丁基二甲基甲矽烷基氯(10.2 g,67.8 mmol)。在室溫下攪拌溶液直至LCMS顯示反應完成。使溶液在CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水進一步洗滌有機層。有機相經無水Na2SO4乾燥且經蒸發以生成油，使其經由急驟管柱層析(EtOAc/己烷3：7)純化以生成白色固體狀之3-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑。MS(ESI)m/z 469.3(M+H)。
G. 4-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)]丙酸甲酯(目錄號102676-60-8)
向3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(5 g,35.7 mmol)於MeOH(140 mL)中之白色懸浮液中逐滴添加HCl/二噁烷(4 M,29 mL,116 mmol)。將所得之澄清溶液緩慢溫熱至周圍溫度且攪拌隔夜。使反應混合物在真空中濃縮且在高真空泵上乾燥以生成油。
在0℃下向3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(6.8 g,35.7 mmol)於CH3CN(160 mL)中之溶液中逐份添加三苯甲基氯(11.0 g,39.5 mmol)，且接著添加三乙胺(40 mL)。在周圍溫度下攪拌白色懸浮混合物隔夜。蒸發溶劑，並將殘餘物懸浮於200 mL H2O-冰中且攪拌1 h。收集固體且使其在高真空泵下乾燥以生成白色固體。(J.Med.Chem.1996,39(6),1220中製備)
H. (1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(目錄號145133-11-5)
根據上文程序G自相應酸來製備。(在US5140034中製備)
I. 4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
在0℃下向LAH(1.0 g,26.4 mmol)於THF(80 mL)中之懸浮液中逐份添加3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇酸甲酯(6.76 g,17.1 mmol)。接著在周圍溫度下攪拌所得之混合物隔夜。用水、15%氫氧化鈉及水終止反應，接著用二氯甲烷稀釋且過濾。用二氯甲烷洗滌濾紙上之沉澱物。將濾液蒸發至乾燥以生成粗化合物。
在周圍溫度下向上述粗化合物(7.46 g,20.3 mmol)於DMF(60 mL)中之溶液中添加咪唑(2.07 g,30.4 mmol)、第三丁基二甲基甲矽烷基氯(3.5 g,23.2 mmol)，且接著添加DMAP(70 mg)。在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。使混合物在EtOAc與鹽水之間分溶。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且使其濃縮以生成所需化合物。
J. 3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁酸乙酯(目錄號698367-52-1)
根據Bioorg.Med.Chem.2004,12(9),2273中所述之策略製備標題酯。在周圍溫度下向NaH(礦物油中之60%分散液，1.7 g,42.5 mmol)於THF(10 mL)中之懸浮液中逐滴添加三乙基膦酸基乙酸酯(8.53 mL,42.6 mmol)。向此混合物中緩慢添加1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮(10 g,28.4 mmol)於THF(100 mL)中之溶液。在回流下加熱所得混合物3 h。將反應混合物傾至冰上且用EtOAc萃取。有機層用 鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮以生成粗固體。
向帕爾瓶(Parr bottle)中3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-2-烯酸乙酯(5 g,11.8 mmol)於乙醇(100 mL)中之經脫氣溶液中添加5%披鈀木炭(0.5 g)。瓶子用氮氣淨化，排空且添加氫氣(15 psi)。將瓶子置於帕爾氫化裝置上且振盪18 h。排空氫氣且用氮氣淨化瓶子。接著經由矽藻土過濾反應混合物，且收集澄清液體溶液，且在真空下移除溶劑以生成粗油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。
K. 2,2-二甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯
在0℃下向(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(10 g,26.2 mmol)於THF(150 mL)中之溶液中添加NaH粉末(礦物油中之60%分散液，3.15 g,78.8 mmol)。在0℃下攪拌懸浮液0.5 h，接著添加CH3I(4 mL,64.1 mmol)。將所得之混合物溫熱至周圍溫度且攪拌隔夜。向懸浮混合物中添加矽酸鎂載體(Florisil)(2.5 g)，且藉由經矽藻土墊過濾移除固體。使濾液濃縮且使殘餘物在EtOAc與鹽水之間分溶，且有機層經鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥且濃縮以生成粗油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。
L. 2,2-二甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醛(目錄號64464-49-9)
在0℃下向2,2-二甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(4.2 g,10.2 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中添加LAH(600 mg，15.8 mmol)。在0℃下攪拌所得懸浮液2 h。用水、15%氫氧化鈉及水終止反應，接著用二氯甲烷稀釋且過濾。用二氯甲烷洗滌濾紙上之沉澱物。使濾液蒸發至乾燥以生成粗化合物。
在周圍溫度下向上述粗化合物(3.83 g,10.0 mmol)於CH2Cl2(50 mL)中之溶液中逐份添加Dess-Martin高碘烷。在周圍溫度下攪拌所得之澄清溶液2 h。反應用1 N Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液終止且用CH2Cl2萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮以生成粗油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)生成所需化合物。(藉由Bioorg.Med.Chem.2004,12(9),2251中之替代方法製備。)
M. 3,3-二甲基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-醇
在周圍溫度下向甲氧基甲基氯化三苯基鏻(11.0 g,32.1 mmol)於THF(15 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK/THF(1.0 M,30 mL,30 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得之混合物約10 min，接著添加2,2-二甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醛(3.6 g,9.5 mmol)於THF(70 mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。藉由飽和NH4Cl終止反應且使混合物在EtOAc與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，乾燥且濃縮以生成油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。
在周圍溫度下向於10% H2O-THF(22 mL)中之上述化合物(1.04 g,2.55 mmol)中添加TsOH樹脂。在周圍溫度下攪拌混合物2 h。反應混合物經過濾除去樹脂且用CH2Cl2洗滌。有機層經中和且用鹽水洗滌，經乾燥且濃縮以生成粗化合物。
向於THF(10 mL)中之上述粗化合物中添加LAH(150 mg,3.95 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30 min。用水15%氫氧化鈉及水終止反應，接著用二氯甲烷稀釋且過濾。用二氯甲烷洗滌濾紙上之沉澱物。使濾液蒸發至乾燥以生成油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。
N. 4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1,1-二甲基-丙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
在周圍溫度下向3,3-二甲基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-醇(0.87 g,2.2 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液中添加咪唑(200 mg,2.94 mmol)、第三丁基二甲基甲矽烷基氯(350 mg,2.32 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。使混合物在EtOAc與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以生成油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。
O. (E及Z)-4-[4-第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁-1-烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
根據文獻先例(Tetrahedron Letters 1997,38(20),3647-3650)將3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基-1-溴化物轉化成三苯鏻鹽。向於甲苯(200 mL)中之溴化物(25 g,95 mmol)中添加三苯膦(40 g,158 mmol)。在105℃下攪拌反應混合物18 h。接著經一小時之過程使混合物冷卻至室溫。濾出白色固體，用己烷(50 mL)洗滌，接著用乙酸乙酯洗滌且在真空下乾燥24 h。
經由套管向3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基]三苯基溴化鏻(35.5 g,68.9 mmol)中添加無水THF(300 mL)。將此懸浮液冷卻至-78℃，且經由注射器添加於己烷中之正丁基鋰(2.5 M,30 mL,75 mmol)。在經由套管添加1-三苯甲基- 4-羧醛-1H-咪唑(20.0 g,59.1 mmol)於THF(300 mL)中之溶液之前使混合物在-78℃下攪拌20分鐘。經30分鐘使混合物溫熱至室溫，接著在室溫下攪拌另外3.5 h。藉由添加甲醇(20 mL)接著添加飽和氯化銨水溶液來終止反應。接著使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。使有機層在真空中濃縮以生成粗產物。層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷0：1至3：2)生成白色固體狀產物：順式及反式異構體之混合物。MS(ESI)m/z 495(M+H)
P. (E及Z)-4-[4-第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲基-丁-1-烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
以上文製備O之類似方式自實例2C製備標題化合物。MS(ESI)m/z 509(M+H)
Q. 4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
向帕爾瓶中E-及Z-4-[4-第三丁基二甲基矽烷氧基)丁-1-烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(7.4 g,14.9 mmol)於經脫氣乙 醇中之混合物中添加5%彼鈀木炭(0.1 g)。瓶子用氮氣淨化，排空且添加氫氣(30 psi)。將瓶子置於帕爾氫化裝置上且振盪18小時。將氫氣排空且用氮氣淨化瓶子。接著使反應混合物經由矽藻土過濾，且收集澄清液體溶液並在真空中移除溶劑以生成白色固體狀產物。MS(ESI)m/z 497(M+H)
R. 4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲基丁基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
以上文製備Q之類似方式自E-及Z-4-[4-第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲基丁-1-烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑之混合物製備標題化合物。MS(ESI)m/z 511(M+H)
實例3 A. 4-{5-[2-第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]咪唑-1-基甲基}-3-氯苯甲腈
將4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(3.98 g,8.5 mmol)及4-溴甲基-3-氯苯甲腈(2.93 g,12.7 mmol)溶於MeCN(40 mL)中，且在80℃下加熱5 h。冷卻至室溫之後，接著添加MeOH(40 mL)及Et2NH(7 mL)且將溶液溫熱至70℃歷時1 h。將溶液蒸發至乾燥且經由急驟管柱層析(丙酮/CH2Cl2 1：3→MeOH/CH2Cl2 5：95)以生成油狀4-{5-[2-第三丁基-二甲基矽烷氧基)乙基]-咪唑-1-基甲基}-3-氯苯甲腈。MS(ESI)m/z 376.3,378.3(M+H)。
B. {5-[2-第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]咪唑-1-基}-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸甲酯
在添加LHMDS之THF溶液(8.1 mL,1.0 M)之前，將4-{5-[2-第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]咪唑-1-基甲基}-3-氯苯甲腈(1.7 g,4.52 mmol)溶於無水THF(30 mL)中並在-78℃下攪拌。15 min之後，添加氰基甲酸甲酯(0.38 mL,4.74 mmol)且使溶液置於-78℃下2 h。用飽和NH4Cl水溶液終止過量之LHMDS且使混合物溫熱至室溫。接著用EtOAc稀釋混合物且用飽和NH4Cl水溶液(2×)洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)且蒸發。經由管柱層析(EtOAc/己烷1：1→EtOAc) 純化粗殘餘物以生成油狀{5-[2-第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-咪唑-1-基}-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸甲酯。MS(ESI)m/z 434.3,436.3(M+H)。
C. 5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯
在添加HCl於1,4-二噁烷中之溶液(10 mL,4.0 M,40 mmol)之前，使於THF(25 mL)中之{5-[2-第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-咪唑-1-基}-(2-氯-4-氰基苯基)-乙酸甲酯(2.8 g,6.46 mmol)冷卻至0℃。在如藉由LCMS判斷反應完成之後，使溶液在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。有機層經乾燥(Na2SO4)且經蒸發以生成粗醇(2-氯-4-氰基苯基)-[5-(2-羥基乙基)咪唑-1-基]-乙酸甲酯，其無需進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 320.1、322.1(M+H)。
在添加Et3N(1.4 mL,9.69 mmol)與甲烷磺醯氯(0.6 mL,7.75 mmol)之前，將粗(2-氯-4-氰基苯基)-[5-(2-羥基乙基)咪唑-1-基]乙酸甲酯(2.06 g,6.46 mmol)溶解於CH2Cl2(25 mL)中且在0℃下攪拌。在反應完成之後，使溶液在CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。有機層經乾燥(Na2SO4) 且經蒸發以生成粗(2-氯-4-氰基苯基)-[5-(2-甲烷磺醯氧基乙基)咪唑-1-基]-乙酸甲酯，其無需進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 398.2,400.2(M+H)。
將粗(2-氯-4-氰基苯基)-[5-(2-甲烷磺醯氧基乙基)咪唑-1-基]-乙酸甲酯(2.56 g,6.45 mmol)溶解於乾DMF(50 mL)中，且向其中添加K2CO3(2.67 g,19.4 mmol)、NaI(2.9 g,19.4 mmol)及Et3N(2.7 mL,19.4 mmol)。在濃縮至乾燥之前在80℃下攪拌反應2 h。接著用EtOAc稀釋殘餘物且將其用水洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)且經蒸發以生成粗殘餘物，使其經由急驟管柱層析(丙酮/CH2Cl2 1：3)純化以生成油狀5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯。MS(ESI)m/z 302.2,304.2(M+H).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.64-2.76(m,2 H),2.97-3.06(m,1 H),3.84(s,3 H),3.86-3.93(m,1 H),6.56(d,J=8.1 Hz,1 H),6.87(s,1 H),7.50(obs d,J=8.1 Hz,1 H),7.52(s,1H),7.73(s,1 H)。
D. 5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸
將5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑- 5-羧酸甲酯(0.6 g,2.0 mmol)溶解於THF/水3：2(20 mL)中，且向其中添加LiOH(0.17 g,4.0 mmol)。混合物在用1 M HCl中和至pH 6之前，在室溫下攪拌2 h。將溶液蒸發至乾燥以生成酸：固體狀之5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸。MS(ESI)m/z 288.2、290.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)(銨鹽)δ ppm 2.64-2.74(m,1 H),2.77-2.86(m,1 H),2.94-3.02(m,1 H),3.74(ddd,J=13.1,9.1,8.0 Hz,1 H),6.74(d,J=8.1 Hz,1 H),6.85(s,1 H),7.59(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),7.84(d,J=1.8 Hz,1 H),7.91(s,1 H)。
E. 3-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈
將5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(0.02 g,70 μmol)溶解於DMSO(2 mL)及Et3N(0.2 mL)中，且在100℃下加熱2 h。將溶液蒸發至乾燥且殘餘物經由反相HPLC(5-100% MeCN/水w/0.1% TFA)純化以生成白色固體狀之3-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-苯甲腈。MS(ESI)m/z 244.2、246.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(TFA鹽)δ ppm 2.60-2.73(m,1 H),3.08- 3.20(m,2 H),3.22-3.36(m,1 H),6.04(dd,J=7.6,5.8 Hz,1 H),6.91(d,J=8.1 Hz,1 H),7.24(s,1 H),7.61(d,J=8.1 Hz,1 H),7.81(d,J=1.5 Hz,1 H),8.53(s,1 H)。
類似地製備下列化合物(表2)：
F.對掌性離析如實例3所給出之式II之所選化合物
1)(R)及(S)-3-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱及70% EtOAc：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=22.4 min)及對映異構體B(tr=41.9 min)。
2)(R)及(S)-5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS管柱及15% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=51.8 min)及對映異構體B(tr=63.2 min)。
3)(R)及(S)-4-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲氧基苯甲腈
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及1% EtOH：MeCN流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=16.7 min)及對映異構體B(tr=25.7 min)。
4)(R)及(S)-5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AD管柱及30% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=31.6 min)及對映異構體B(tr=41.7 min)。
5)(R)及(S)-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及MeCN流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=16.7 min)及對映異構體B(tr=22.5 min)。
6)(R)及(S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS管柱及20% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生 成對映異構體A(tr=61.4 min)及對映異構體B(tr=73.8 min)。
7)(R)及(S)-3-溴-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及25% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=44.0 min)及對映異構體B(tr=66.0 min)。
8)(R)及(S)-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-三氟甲氧基苯甲腈
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及10% IPA：庚烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=53.4 min)及對映異構體B(tr=59.4 min)。
實例4 A. 4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈
向實例3(表2)中所給出之3-溴-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷 [1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈(0.100 g,0.347 mmol)及三甲基硼氧烷(0.145 g,1.04 mmol)於DME(3 mL)中之溶液中添加Na2CO3(0.69 mL,2 M)及KOH(0.17 mL,2 M)水溶液。用氮氣脫氣之後，添加Pd(PPh3)4(0.040 g,0.035 mmol)。使混合物在微波反應器中於130℃下加熱1.5 h。此時LCMS顯示起始物質消耗。溶液用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉稀釋。用乙酸乙酯(3×)進一步萃取所得之水層。經合倂之有機層經鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮之後粗產物經由0.45 μm濾紙過濾，且接著藉由製備型HPLC(0%歷時5分鐘及17分鐘內具有0.1% TFA之0-34%乙腈)純化。MS(ESI)m/z 224.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.33-2.42(m,1 H),2.43(s,3 H),2.84-2.95(m,2 H),3.07-3.18(m,1 H),5.54(dd,J=8.1,4.8 Hz,1 H),6.65(d,J=8.1 Hz,1 H),6.83(s,1 H),7.32(s,1 H),7.41(d,J=8.1 Hz,1 H),7.50(s,1 H)。標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及9：1己烷/EtOH之對掌性HPLC來完成以產生成對映異構體A(tr=84 min)及對映異構體B(tr=104 min)。
類似地製備下述化合物：
1)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-乙烯基苯甲腈。MS(ESI)m/z 236.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.36-2.51(m,1 H),2.83-2.96(m,2 H),3.05-3.18(m,1 H),5.57(d,J=11.6 Hz,1H),5.63(dd,J=8.1,4.5 Hz,1 H),5.77(d,J=17.2 Hz,1 H),6.69(d,J=8.1 Hz,1 H), 6.85(s,1 H),6.90(dd,J=17.2,11.1 Hz,1 H),7.34(s,1 H),7.48(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),7.78(d,J=1.5 Hz,1 H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及4：1庚烷/IPA流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=32.3 min)及對映異構體B(tr=58.2 min)。
2)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-((E)-丙烯基)苯甲腈。
MS(ESI)m/z 250.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.97(d,J=6.6 Hz,3 H),2.37-2.49(m,1 H),2.82-2.95(m,2 H),3.04-3.18(m,1 H),5.62(dd,J=8.0,4.7 Hz,1 H),6.16-6.30(m,1 H),6.53(d,J=15.4 Hz,1 H),6.66(d,J=8.1 Hz,1 H),6.84(s,1 H),7.32(s,1 H),7.42(d,J=9.3 Hz,1 H),7.71(s,1 H)。
藉由類似於實例4A，自實例3(表2)中所給出之2-溴-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈製備下列化合物：
1)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-2-乙烯基苯甲腈MS(ESI)m/z 236.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.43-2.56(m,1 H),2.85-3.01(m,2 H),3.05-3.17(m,1 H),5.35(dd,J=7.8,5.6 Hz,1 H),5.57(d,J=11.1 Hz,1 H),5.90(d,J=17.4 Hz,1 H),6.84(s,1 H),7.01-7.10(m,2 H),7.31(s,1 H),7.35(d,J=1.3 Hz,1 H),7.63(d,J=8.1 Hz,1 H)。
2)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苯甲腈MS(ESI)m/z 224.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CD3CN)(TFA鹽)δ ppm 2.51(s,3 H),2.52-2.61(m,1 H),2.94-3.20(M,3 H),5.65(app t,J=6.9 Hz,1 H),7.19(s,1 H),7.18-7.23(obs m,1 H),7.26(s,1 H),7.70(d,J=7.8 Hz,1 H),8.23(s,1 H)。
B. 6-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-4'-氟-聯苯基-3-腈
向3-溴-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈(0.100 g,0.347 mmol)及4-氟苯基硼酸(0.158 g,1.04 mmol)於DME(2 mL)中之溶液中添加Na2CO3(0.69 mL,2 M)及KOH(0.17 mL,2 M)水溶液。用氮氣脫氣之後，添加Pd(PPh3)4(0.040 g,0.035 mmol)。混合物在微波反應器中於130℃下加熱20分鐘。LCMS顯示起始物質消耗。接著溶液用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。用乙酸乙酯(3×)進一步萃取所得之水層。經合倂之有機層經鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，粗產物藉由急驟層析(己烷/EtOAc，及接著10% MeOH/DCM)接著藉由製備型HPLC(21分鐘內具有0.1% TFA之0-50%乙腈)純化。濃縮及游離鹼化之後，得到白色粉末狀之6-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-4'-氟聯苯基-3-腈。MS(ESI)m/z 304.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.38-2.54(m,1 H),2.76-3.03(M,3 H),5.33(app t,J=6.7 Hz,1 H),6.79(s,1 H),7.01(d,J=8.1 Hz,1 H),7.15-7.24(M,3 H),7.29(dd, J=13.4,5.1 Hz,2 H),7.54-7.65(m,2 H)。
類似地製備下述化合物：
1)6-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-4'-甲氧基聯苯基-3-腈MS(ESI)m/z 316.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.60-2.73(m,1 H),2.96-3.10(m,2 H),3.12-3.24(m,1 H),3.88(s,3 H),5.63(app t,J=7.5 Hz,1 H),7.03(d,J=8.6 Hz,2 H),7.06(d,J=8.6 Hz,1 H),7.14(s,1 H),7.21(d,J=8.6 Hz,2 H),7.65-7.70(m,1 H),7.66(s,1 H),8.32(br s,1 H)。
2)2-[5-氰基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯基]-5-氟吲哚-1-羧酸第三丁酯。MS(ESI)m/z 443.2(M+H)
3)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-2-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 343.1(M+H)；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.50-2.61(m,1 H),2.86-3.04(m,2 H),3.06-3.17(m,1 H),5.77(dd,J=8.0,5.4 Hz,1 H),6.56(d,J=1.5 Hz,1 H),6.81(s,1 H),6.94(d,J=8.3 Hz,1 H),7.01(app dt,J=9.1,2.5 Hz,1 H),7.09(s,1 H),7.30(dd,J=9.3,2.3 Hz,1 H),7.38(dd,J=8.8,4.3 Hz,1 H),7.57(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),7.85(d,J=1.5 Hz,1 H),9.93(br s,1 H)。
藉由類似於實例4B，自實例3(表2)中所給出之2-溴-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈製備下述化合物：5-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-4'-氟聯苯基-2-腈。MS(ESI)m/z 304.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.48-2.62(m,1 H),2.89-3.05(m,2 H),3.08-3.20(m,1 H),5.42(dd,J=7.7,5.9 Hz,1 H),6.95(s,1 H),7.04(app t,J=9.0 Hz,2 H),7.13-7.21(M,3 H),7.46(dd,J=8.7,5.2 Hz,2 H),7.54(s,1 H)。
C. 4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-(正丙基)苯甲腈。
在氫氣氛(1 atm)下攪拌4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-((E)-丙烯基)苯甲腈(0.150 g,0.602 mmol)、20%(w/w)披鈀木炭(0.040 g)、THF(15 mL)及EtOH((15 mL)之懸浮液。將懸浮液過濾且將濾液濃縮。接著藉由急驟層析(己烷/EtOAc，及接著10% MeOH/EtOAc)純化殘餘物以生成白色固體狀之4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-(正丙基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 252.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.04(t,J=7.3 Hz,3 H),1.63-1.77(m,2 H),2.33-2.45(m,1 H),2.62-2.80(m,2 H),2.92(app t,J=7.1 Hz,2 H),3.04-3.19(m,1 H),5.58(dd,J=7.8,5.6 Hz,1 H),6.73(d,J=8.1 Hz,1 H),6.81(s,1 H), 7.25(s,1 H),7.41(d,J=8.1 Hz,1 H),7.51(s,1 H)。
類似地製備下列化合物：
1)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-乙基苯甲腈。MS(ESI)m/z 238.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.34(t,J=7.6 Hz,3 H),2.34-2.47(m,1 H),2.68-2.88(m,2 H),2.89-2.97(m,2 H),3.07-3.19(m,1 H),5.59(dd,J=7.8,5.1 Hz,1 H),6.72(d,J=8.1 Hz,1 H),6.84(s,1 H),7.28(s,1 H),7.43(dd,J=8.1,1.8 Hz,1 H),7.55(d,J=1.3 Hz,1 H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及4：1庚烷/i-PrOH之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=28.1 min)及對映異構體B(tr=43.1 min)。
2)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-2-乙基苯甲腈。MS(ESI)m/z 238.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.28(t,J=7.5 Hz,3 H),2.37-2.55(m,1 H),2.78-3.01(m,4 H),3.02-3.18(m,1 H),5.26-5.40(m,1 H),6.82(br s,1 H),6.99(d,J=7.1 Hz,1 H),7.05(br s,1 H),7.30(br s,1 H),7.60(d,J=7.8 Hz,1 H)。
D. 4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-乙氧基苯甲腈
在微波反應器中於135℃下加熱實例3(表2)中所給出之3-溴-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈(0.090 g,0.312 mmol)、Pd2(dba)3(0.029 g,0.031 mmol)、BINAP(0.039 g,0.062 mmol)、Cs2CO3(0.204 g,0.625 mmol)、EtOH(0.091 mL,1.54 mmol)及DME(4 mL)之溶液1.5 h。此時LCMS顯示起始物質消耗。將混合物過濾且將濾液濃縮。接著藉由急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物生成4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-乙氧基苯甲腈。MS(ESI)m/z 254.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, MeOD)(TFA鹽)δ ppm 1.32(t,J=6.9 Hz,3 H),2.69-2.82(m,1 H),3.07-3.22(M,3 H),4.02-4.22(m,2 H),5.92-6.03(m,1 H),7.27(d,J=7.8 Hz,1 H),7.31(s,1 H),7.36(dd,J=7.8,1.5 Hz,1 H),7.43(d,J=1.3 Hz,1 H),8.68(s,1 H)。
類似地製備下列化合物：3-丁氧基-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 282.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.01(t,J=7.3 Hz,3 H),1.46-1.59(m,2 H),1.78-1.88(m,2 H),2.38-2.49(m,1 H),2.77-2.93(m,2 H),3.02-3.15(m,1 H),4.06(app t,J=6.3 Hz,2 H),5.67(dd,J=8.2,4.2 Hz,1 H),6.66(d,J=7.8 Hz,1 H),6.82(s,1 H),7.13(d,J=1.3 Hz,1 H),7.17(dd,J=7.8,1.3 Hz,1 H),7.36(s,1 H)。
藉由類似於實例4D，自實例3(表2)中所給出之2-溴-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈製備下述化合物：
1)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈MS(ESI)m/z 240.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, CD3CN)(TFA鹽)δ ppm 2.97-3.17(m,4 H),3.91(s,3 H),5.65(app t,J=7.2 Hz,1 H),6.90(dd,J=8.0,1.4 Hz,1 H),7.01(d,J=1.3 Hz,1 H),7.19(s,1 H),7.65(d,J=8.1 Hz,1 H),8.23(s,1 H)。
2)4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-2-吡咯啶-1-基-苯甲腈。MS(ESI)m/z 279.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.97-2.03(m,4 H),2.44-2.58(m,1 H),2.85-2.98(m,2 H),2.99-3.13(m,1 H),3.53-3.60(m,4 H),5.25(dd,J=7.7,5.9 Hz,1 H),6.26(d,J=1.3 Hz,1 H),6.38(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),6.85(s,1 H),7.42(d,J=8.1 Hz,1 H),7.44(s,1 H)。
E. 3-氟-4-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈
將實例3(表2)中所給出之4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-4-氟苯甲腈(0.050 g,0.220 mmol)、18-冠-6(0.006 g,0.022 mmol)及THF(2 mL)之溶液冷卻至-78℃。接著添加KHMDS(0.66 mL,0.5 M)。20 min之後添加MeI(0.07 mL,1.10 mmol)。2.5 h之後，溶液用飽和NaHCO3水溶液及DCM稀釋。用DCM(3×20 mL)進一步萃取水層。經合併之有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物經由急驟層析(50-100% EtOAc/己烷)純化以生成白色固體狀之3-氟-4-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 242.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.01(s,3 H),2.49-2.62(m,1 H),2.73-2.99(M,3 H),6.35(app t,J=8.0 Hz,1 H),6.84(s,1 H),7.31(d,J=8.1 Hz,1 H),7.40(d,J=10.9 Hz,1 H),7.55(s,1 H)。
F. 3-氟-4-(7-亞甲基-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈
3-氟-4-(5-碘-咪唑-1-基甲基)苯甲腈
在室溫下攪拌4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(17.1 g,39.2 mmol)及4-溴甲基-3-氟苯甲腈(9.65 g,45.08 mmol)於150 mL乾乙腈中之混合物7天。濃縮之後，使殘餘物與甲醇混合，且將其加熱至回流歷時1.5 h。隨後移除溶劑且用1 M HCl(300 mL)處理殘餘物。將所得之懸浮液過濾且用HCl(1 M)洗滌。藉由飽和NaHCO3溶液將經合併之溶液調節至pH 9-10。過濾收集所得之沉澱物，在真空烘箱中乾燥。MS(ESI)m/z(M+H)328.1。
3-氟-4-[1-(5-碘-咪唑-1-基)-丁-3-烯基]苯甲腈
在-78℃下將LDA(1.5 M於THF中，20.85 mL,31.7 mmol)逐滴添加至3-氟-4-(5-碘-咪唑-1-基甲基)苯甲腈(7.98 g,24.4 mmol)於150 mL乾THF中之懸浮液中。在此溫度下1 h之後，緩慢添加烯丙基溴(2.09 mL,24.4 mmol)，且在-78℃下攪拌所得之混合物3 h。反應用飽和NH4Cl溶液終止且用CH2Cl2萃取。經合併之萃取物經鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾及濃縮之後，藉由急驟管柱來純化殘餘物。MS(ESI)m/z(M+H)368.0。
在-150℃下藉由微波加熱於20 mL DMF中之3-氟-4-[1-(5-碘-咪唑-1-基)-丁-3-烯基]苯甲腈(2.14 g,5.83 mmol)、PS-PPh3-Pd(0.06 mmol)及Et3N(4.0 mL,29.15 mmol)之混合物1 h。過濾及蒸發之後，主要藉由1 M HCl溶液溶解殘餘物。將所得之黑色混合物過濾，且隨後藉由飽和NaHCO3溶液將溶液調節至pH 9-10。所得之混合物經CH2Cl2萃取，且經合併之萃取物經鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾及濃縮之後，藉由急驟管柱來純化殘餘物。MS(ESI)m/z 240.3(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.37-7.33(m,2H),7.32(s,1H),7.18(s,1H),6.82(t,J=8.0 Hz,1H),5.71(dd,J=12.0 Hz,4.0 Hz,1H),5.35(t,J=4.0 Hz,1H),4.98(t,J=4.0 Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),3.05-2.99(m,1H)。標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱與EtOAc-己烷(20%，v/v)流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=21 min)及對映異構體B(tr=25 min)。
G. 5'-[2-氟-4-氰基-苯基]-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯幷[1,2-c]咪唑]
在0℃下將TFA(0.234 mL,3 mmol)於0.6 mL乾CH2Cl2中之溶液逐滴添加至Et2Zn溶液(1 M於己烷中，3.06 mL,3.06 mmol)中。隨後用CH2I2(0.246 mL,3.06 mmol)於CH2Cl2(0.4 mL)中之溶液處理所得之懸浮液。2 h之後，在0℃下添加3-氟-4-(7-亞甲基-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈(333.8 mg,1.392 mmol)於CH2Cl2中之溶液。隔夜之後，用飽和NaHCO3溶液終止反應且用CH2Cl2(20 mL×4)來萃取。經合併之萃取物經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾及蒸發之後，藉由層析純化殘餘物且生成112 mg油。MS(ESI)m/z 254.2(M+H).1H NMR(400.3 MHz,CDCl3)：8.93(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45(d,J=8.00 Hz,1H),7.35(m,1H),6.83(s,1H),6.27(brs,1H),3.22(m,1H),2.61(d,J=12 Hz,1H),1.33-1.19(m,2H),1.16-1.14(m,1H),0.90-0.85(m,1H)。
實例5 A. 5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯
於室溫下在60 mL MeCN中攪拌4-[2-(第三丁基-二甲基矽烷氧基)乙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(6.5 g,14.0 mmol)及溴-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.8 g,21.0 mmol)2天。此時接著添加MeOH(50 mL)及Et2NH(50 mL)且在75℃下加熱所得之溶液0.5 h。使溶液蒸發且經由急驟管柱層析(EtOAc/DCM 1：9→EtOAc/DCM 1：1)純化殘餘物以生成油狀{5-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-咪唑-1-基}-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯。MS(ESI)m/z 423.3(M+H).
將{5-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-咪唑-1-基}-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙酸甲酯(3.1 g,7.34 mmol)溶解於THF(100 mL)中，且將其冷卻至0℃且接著添加於二噁烷(11 mL,4.0 M)中之HCl。2 h之後，將溶液蒸發至乾燥且所得之醇(3-氟-4-甲氧基苯基)-[5-(2-羥基-乙基)-咪唑-1-基]乙酸甲酯無需進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 309.2(M+H)。
在添加Et3N(5.1 mL,36.7 mmol)與甲烷磺醯氯(0.7 mL,8.81 mmol)之前，將(3-氟-4-甲氧基苯基)-[5-(2-羥基乙基)咪唑-1-基]-乙酸甲酯(2.26 g,7.34 mmol)溶解於DCM(100 mL)中，且將其冷卻至0℃。1 h之後，將其轉移至分液漏斗中且使其在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。有機物經乾燥(Na2SO4)且蒸發以生成粗殘餘物，使其經由急驟管柱層析(DCM→MeOH/DCM 5：95)純化生成黃色油狀之純中間體甲磺酸酯。MS(ESI)m/z 387.2(M+H)。
將上述甲磺酸酯(1.8 g,4.66 mmol)溶解於乾THF(50 mL)中且將其冷卻至-78℃。向此溶液中添加LHMDS(5.6 mL,1.0 M THF)。接著經12 h使溶液逐漸溫熱至室溫。接著使溶液在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分溶。有機層經乾燥(Na2SO4)且經濃縮。殘餘物經由急驟管柱層析(DCM→MeOH/DCM 5：95)純化生成5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯。MS(ESI)m/z 291.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.64-2.86(M,3 H),3.31-3.40(m,1 H),3.79(s,3 H),3.84(s,3 H),6.62-6.68(m,1 H),6.76(s,1 H),6.80-6.89(m,2 H),7.72(s,1 H)。
B. 5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑
將5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯(0.530 g,1.82 mmol)溶解於THF/水(20 mL)(3：2)中，且向溶液中添加LiOH(0.230 g,9.58 mmol)。1 h之後，用1 M HCl使溶液變為pH 4-5，且接著使其蒸發至乾燥以生成5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸，其無需進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 277.2(M+H)。
將上述酸(0.500 g,1.81 mmol)溶解於DMSO(8.0 mL)及Et3N(3.0 mL)中，且在微波反應器中於200℃下將其加熱0.5 h。將溶液蒸發至乾燥且由急驟管柱層析(MeOH/DCM 5：95→MeOH/DCM 1：9)純化生成淺黃色固體狀之5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑。MS(ESI)m/z 233.3(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.44-2.58(m,1 H),2.81-3.11(M,3 H),3.91(s,3 H),5.25(app t,J=6.8 Hz,1 H),6.82-6.91(M,3 H),6.95(app t,J=8.6 Hz,1 H),7.35(s,1 H。
實例5a A. 4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3,5-二氟苯甲腈
將3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(7.75 g,19.5 mmol)(J.Org.Chem.2000,65,2229-2230)溶解於DCM(300 mL)中，且將其冷卻至-78℃。向其中添加DIBAL(21.0 mL,1.5 M)之甲苯溶液。2 h之後，添加MeOH(20 mL)，接著添加飽和洛歇爾(Rochelle)鹽水溶液(50 mL)。使混合物在DCM與飽和洛歇爾鹽水溶液之間分溶。使有機相乾燥(Na2SO4)且蒸發。粗殘餘物經由急驟管柱層析(MeOH/DCM 1：99→MeOH/DCM 5：95)純化生成醛：黃色膠狀之3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醛(目錄號184030-88-4)。1H NMR(CDCl3)9.83(s,1H),7.38-7.31(m,10H),7.16-7.12(M,6H),6.58(s,1H),2.90(t,J=8.0 Hz,2H),2.83-2.79(m,2H)。
將二異丙胺(0.53 mL,3.75 mmol)溶解於5 mL THF中，且將其冷卻至-78℃。向其中添加n-BuLi(2.3 mL,1.6 M於己烷中)。15 min之後，添加3,5-二氟苯甲腈(0.52 g,3.75 mmol)及THF(5 mL)之溶液，且在添加3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醛及THF之溶液(20 mL)之前使溶液維持在該溫度下0.5 h。2 h之後，用EtOAc稀釋溶液且用飽和NH4Cl水溶液終止。接著使混合物在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分溶。使有機物乾燥(Na2SO4)且蒸發。殘餘物藉由急驟管柱層析(EtOAc/己烷2：8→EtOAc)純化生成黃色粉末狀之3,5-二氟-4-[1-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 506.2(M+H)。
將3,5-二氟-4-[1-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙 基]苯甲腈(0.105 g,0.21 mmol)溶解於DMF(5 mL)中且將其冷卻至0℃。向其中添加Et3N(0.043 mL,0.31 mmol)及甲烷磺醯氯(0.019 mL,0.25 mmol)。2 h之後，LCMS顯示存在中間體甲磺酸酯[MS(ESI)m/z 584.3(M+H)]。使溶液蒸發至乾燥且將其溶解於DMF(5 mL)中，向其中添加K2CO3(0.086 g,0.62 mmol)及NaI(0.093 g,0.62 mmol)，且將混合物加熱至90℃歷時0.5 h。接著使溶液蒸發，溶解於MeCN中且過濾。粗殘餘物經由急驟管柱層析(MeOH/DCM 1：99→MeOH/DCM 1：9)純化生成4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3,5-二氟苯甲腈。MS(ESI)m/z 246.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.72-2.85(m,1 H),2.93-3.05(m,1 H),3.08-3.21(m,2 H),5.75(app t,J=7.2 Hz,1 H),6.79(s,1 H),7.18-7.41(M,3 H)。
B. 4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-5-甲氧基苯甲腈
用於合成3-氟-4-[1-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-5-甲氧基苯甲腈之條件類似於上述合成3,5-二氟-4-[1-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙基]苯甲腈之程序。MS(ESI)m/z 537.2(M+H)。
將3-氟-4-[1-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-5-甲氧基苯甲腈(0.283 g,0.55 mmol)溶解於向其中已1添加亞硫醯氯(0.12mL,1.64 mmol)之DCM(5 mL)中。在使反應冷卻至周圍溫度且使其在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間分溶之前，將溶液加熱至回流1 h。使有機物乾燥(Na2SO4)且蒸發。
將粗氯化物溶解於DMF(5 mL)中，向其中添加K2CO3(0.243 g,1.76 mmol)及NaI(0.25 g,1.66 mmol)，且在微波中將混合物加熱至120℃歷時0.5 h。接著使溶液蒸發，溶解於MeCN中且過濾。粗殘餘物經由急驟管柱層析(MeOH/DCM 1：99→MeOH/DCM 1：9)及最後經HPLC純化以生成為TFA鹽之4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-5-甲氧基苯甲腈。MS(ESI)m/z 258.3(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(TFA鹽)δ ppm 2.79-2.93(m,1 H),3.05-3.19(m,2 H),3.19-3.31(m,1 H),3.86(s,3 H),6.05(app t,J=7.6 Hz,1 H),7.03(s,1 H),7.07(s,1 H),7.10(dd,J=9.6、1.3 Hz,1 H),8.32(s,1 H)。
實例6 A. 4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-硝基苯甲腈
將3-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(1.00 g,2.13 mmol)及經由先前所述之一般苯甲基溴化程序所製備之4-溴甲基-3-硝基苯甲腈(目錄號223512-70-7，WO9919301中所製備)溶解於MeCN(11 mL)中，且在室溫下攪拌15 h。此時用MeOH(5 mL)及Et2NH(1 mL)稀釋溶液，且接著將其溫熱至70℃歷時1.5 h。接著將溶液蒸發至乾燥且經由急驟管柱層析(20-100% EtOAc/己烷)以生成油狀4-{5-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]咪唑-1-基甲基}-3-硝基苯甲腈。MS(ESI)m/z 387.0(M+H)。
將4-{5-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基]咪唑-1-基甲基}-3-硝基苯甲腈(0.540 g,1.40 mmol)溶解於THF(8 mL)及MeOH(2 mL)中，且將其冷卻至0℃。接著添加HCl之二噁烷溶液(1.75 mL,4.0 M,7 mmol)。0.5 h之後，使溶液濃縮。
接著將粗殘餘物4-[5-(2-羥基乙基)咪唑-1-基甲基]-3-硝基苯甲腈溶解於CH2Cl2(10 mL)中，將其冷卻至0℃，且用Et3N(0.58 mL,4.19 mmol)處理。向此溶液中添加甲烷磺醯氯(0.13 mL,1.68 mmol)。0.5 h之後，用CH2Cl2(10 mL)及飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋溶液。用CH2Cl2(3×20 mL)進一步萃取有機層，且使經合併之層乾燥(Na2SO4)且濃縮以生成粗甲烷磺酸2-[3-(4-氰基-2-硝基苯甲基)-3H-咪唑-4-基]乙酯。將甲烷磺酸2-[3-(4-氰基-2-硝基苯甲基)-3H-咪唑-4-基]乙酯殘餘物、DMF(17 mL)、碘化鈉(0.630 g,4.19 mmol)、Et3N(0.58 mL,4.19 mmol)及碳酸鉀(0.580 g,4.19 mmol)之懸浮液加熱至60℃歷時1小時，且接著加熱至75℃歷時另外2 h。此時使懸浮液濃縮且用CH2Cl2(20 mL)及飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋。用CH2Cl2(3×20 mL)進一步萃取有機層，且使經合併之層乾燥(Na2SO4)。接著經由HPLC(反相，CH3CN/H2O)純化殘餘物以生成固體狀之4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-硝基苯甲腈。MS(ESI)m/z 254.9(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.48-2.57(m,1 H),2.81-2.92(m,1 H),2.92-3.01(m,1 H),3.35-3.47(m,1 H),6.03(dd,J=8.6,3.5 Hz,1 H),6.80(d,J=8.3 Hz,1 H),6.89(s,1 H),7.36(s,1 H),7.81(dd,J=7.8,1.8 Hz,1 H),8.41(d,J=1.8 Hz,1 H)。
B. 3-胺基-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈
將4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-硝基苯甲腈(0.054 g,0.212 mmol)溶解於THF(2 mL)及EtOH(2 mL)中，且接著添加5%披鈀木炭(潮濕)(15 mg)。將混合物置於氫氣氛下隔夜。接著使混合物過濾且濃縮。經由HPLC(反相，CH3CN/H2O)純化殘餘物以生成固體狀之3-胺基-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈。MS (ESI)m/z 225.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CH3CN)(TFA鹽)δ ppm 2.45-2.57(m,1 H),2.99-3.16(M,3 H),4.47(br s,2 H),5.68-5.75(m,1 H),6.69(d,J=7.8 Hz,1 H),6.98(d,J=1.5 Hz,1 H),7.09(d,J=1.8 Hz,1 H),7.21(s,1 H),8.32(s,1 H)。
C. 1-[5-氰基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯基]-3-乙基脲
向如實例6B所生成之3-胺基-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈(0.090 g,0.420 mmol)及DMF(5 mL)之溶液中添加異氰酸乙酯(0.040 mL,0.510 mmol)。在微波反應器中將溶液加熱至70℃歷時1.5 h，接著於70℃下在油浴中加熱隔夜。接著使溶液濃縮且經由急驟層析(1-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物生成1-[5-氰基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯基]-3-乙基脲。MS(ESI)m/z 296.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.16(t,J=7.2 Hz,3 H),2.47-2.62(m,1 H),2.82-3.04(m,2 H),3.05-3.17(m,1 H),3.21-3.33(m,2 H),5.63(app t,J=6.8 Hz,1 H),5.80(br s,1 H),6.82(s,1 H),6.91(d,J=8.1 Hz, 1 H),7.30(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),7.39(s,1 H),7.53(br s,1 H),7.97(d,J=1.3 Hz,1 H)。
D. N-[5-氰基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-苯基]-丁醯胺
在室溫下用Et3N(0.09 mL,0.64 mmol)及丁醯氯(0.05 mL,0.51 mmol)處理如實例6B所生成之3-胺基-4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈(0.095 g,0.42 mmol)之DMF(3 mL)溶液。1 h之後，使溶液濃縮。經由製備型HPLC純化生成N-[5-氰基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-苯基]-丁醯胺。MS(ESI)m/z 295.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.01(t,J=7.3 Hz,3 H),1.67-1.80(m,2 H),2.35(t,J=7.5 Hz,2 H),2.49-2.61(m,1 H),2.88-3.01(m,2 H),3.05-3.18(m,1 H),5.56(dd,J=8.0.5.9 Hz,1 H),6.84(s,1 H),6.97(d,J=8.1 Hz,1 H),7.40(s,1 H),7.45(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),7.70(br s,1 H),7.91(s,1 H)。
實例7 A. 5-(4'-氟聯苯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(0.65 g,1.80 mmol)、乙腈(9 mL)及CH2Cl2(12 mL)之懸浮液中添加2-溴甲基-4'-氟聯苯(0.478 g,1.80 mmol)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得之混合物隔夜。使溶液濃縮且將殘餘物溶解於MeOH中且將其加熱至75℃歷時3.5 h。接著使溶液濃度且使殘餘物在CH2Cl2與5% NaHCO3水溶液之間分溶。接著用CH2Cl2(3×)萃取水層。接著用鹽水洗滌經合併之有機層，且使其經Na2SO4乾燥。接著藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH)純化殘餘物生成2-[3-(4'-氟聯苯-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]乙醇。MS(ESI)m/z 297.1(M+H)。
在0℃下向2-[3-(4'-氟聯苯-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]乙醇(0.341 g,1.15 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.11 mL,1.50 mmol)。接著在移除溶劑之前將混合物加熱至回流3 h，且使殘餘物在減壓下乾燥以生成5-(2-氯乙基)-1-(4'-氟聯苯-2-基甲基)-1H-咪唑。將殘餘物溶解於THF(60 mL)中。在-78℃下添加TMEDA(0.71 ml,4.72 mmol)，接著添加LDA之己烷/THF溶液(2.62 mL,1.8 M)。在-78℃下攪拌所得之混合物5 h。接著藉由添加飽和NH4Cl來終止過量之LDA。接著用CH2Cl2及水稀釋混合物。有機 層經分離，且經水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。濃縮之後，藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH)純化殘餘物以生成5-(4'-氟聯苯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑。MS(ESI)m/z 279.1(M+H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AD管柱及13% IPA：己烷之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=9.6 min)及對映異構體B(tr=12.6 min)。對於對映異構體B而言：1H NMR(400 MHz,CDCl3)(HCl鹽)δ ppm 2.68-2.79(m,1 H),2.95-3.06(m,2 H),3.13-3.22(m,1 H),5.55(app t,J=7.6 Hz,1 H),6.96(dd,J=7.6,1.5 Hz,1 H),7.13(s,1 H),7.18(app t,J=8.6 Hz,2 H),7.27-7.32(m,2 H),7.33-7.38(m,1 H),7.40-7.49(m,2 H),8.01(s,1 H)。
類似地製備下述化合物：5-聯苯-2-基-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑。MS(ESI)m/z 261.3(M+H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AD管柱及13% IPA：己烷之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=9.1 min)及對映異構體B(tr=12.4 min)。對於對映異構體B而言：1H NMR(400 MHz,MeOD)(TFA鹽)δ ppm 2.65-2.74(m,1 H),3.00(ddd,J=15.6,10.8,8.5 Hz,2 H),3.09-3.19(m,1 H),5.67-5.73(m,1 H),7.08-7.14(m,1 H),7.27(s,1 H),7.32-7.41(M,3 H),7.42-7.50(M,5 H),8.66(s,1 H)。
實例8 A. 5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸異丙酯
向5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯(0.186 g,0.652 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(0.065 mL,2 M)。在室溫下攪拌溶液20 min，此時LCMS僅顯示起始物質。此時添加額外之H2O(1.5 mL)。另外1 h之後，起始物質已消耗。接著用1 N HCl將溶液中和至pH 5-6，且使其蒸發至乾燥。粗酸5-(4-氰基-2-氟-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸無需進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 272.0(M+H)。
將5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(0.15 g,0.279 mmol)懸浮於CH2Cl2(3 mL)及DMF(0.01 ml)中，且將其冷卻至0℃。逐滴添加乙二醯氯 (0.31 mL,2 M)於CH2Cl2中之溶液。1 h之後添加i-PrOH(3 mL)。2 h之後，添加Et3N直至鹼性且使溶液濃縮。將所得之漿液溶解於CH2Cl2中，用飽和NaHCO3水溶液/H2O(1：1)及鹽水洗滌，接著使其經Na2SO4乾燥。濃縮之後，藉由HPLC(含有0.1% TFA之2-38% MeCN/H2O)純化殘餘物以生成固體狀之5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸異丙酯。MS(ESI)m/z 314.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CD3CN)(TFA鹽)δ ppm 1.22(d,J=6.06 Hz,3 H),1.23(d,J=6.06 Hz,3 H),3.01-3.18(M,3 H),3.38-3.45(m,1 H),5.08-5.18(m,1 H),7.20(s,1 H),7.34(app t,J=8.08 Hz,1 H),7.62-7.68(m,2 H)8.52(s,1 H)。
類似地製備下列化合物：
1)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸異丙酯。MS(ESI)m/z 330.2、332.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.23(d,J=6.3 Hz,3 H),1.27(d,J=6.3 Hz,3 H),2.63-2.77(m,2 H),2.94-3.07(m,1 H),3.81-3.93(m,1 H),5.09-5.22(m,1 H),6.54(d,J=8.1 Hz,1 H),6.89(s,1 H),7.50(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),7.58(s,1 H),7.73(d,J=1.5 Hz,1 H)。
2)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸異丙酯酯MS(ESI)m/z 326.3(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.18(d,J=6.3 Hz,3 H),1.23(d,J=6.3 Hz,3 H),2.55-2.64(m,1 H),2.65-2.76(m,1 H),2.97(ddd,J=15.4,9.4,2.8 Hz,1 H),3.61-3.71(m,1 H),3.88(s,3 H),5.04-5.14(m,1 H),6.57(d,J=8.1 Hz,1 H),6.83(s,1 H),7.14(d,J=1.3 Hz,1 H),7.21(dd,J=8.0,1.4 Hz,1 H),7.58(s,1 H)。
3)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸2-異丙氧基乙酯。MS(ESI)m/z 374.2、376.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(HCl鹽)δ ppm 1.08(d,J=6.1 Hz,3 H),1.10(d,J=6.1 Hz,3 H),2.89-3.02(m,2 H),3.17-3.28(m,1 H),3.52-3.59(m,1 H),3.61(app t,J=4.5 Hz,2 H),3.88-3.96(m,1 H),4.25-4.33(m,1 H),4.57-4.65(m,1 H),6.73(d,J=8.1 Hz,1 H),7.29(s,1 H),7.61(s,1 H),7.81(s,1 H),8.69(s,1 H),10.6(br s,1 H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱與2：8 IPA/己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映 異構體A(tr=23.9 min)及對映異構體B(tr=38.6 min)。
4)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸2-異丙氧基乙酯。MS(ESI)m/z 370.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.08(d,J=6.1,3 H),1.10(d,J=6.1,3 H),2.58-2.78(m,2 H),2.92-3.03(m,1 H),3.44-3.58(M,3 H),3.62-3.73(m,1 H),3.90(s,3 H),4.14-4.23(m,1 H),4.35-4.44(m,1 H),6.57(d,J=8.1 Hz,1 H),6.84(s,1 H),7.15(d,J=1.3 Hz,1 H),7.21(dd,J=7.8,1.3 Hz,1 H),7.69(s,1 H)。
5)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸4-氟苯甲酯。MS(ESI)m/z 396.1,398.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.68-2.80(m,2 H),2.99-3.09(m,1 H),3.84-3.91(m,1 H),5.22(Abq,J=11.9 Hz,2 H),6.56(d,J=8.3 Hz,1 H),6.92(s,1 H),7.01-7.08(m,2 H),7.23-7.28(m,2 H),7.50(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),7.57(s,1 H),7.70(d,J=1.5 Hz,1 H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱及3：7 i-PrOH/己烷之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=39.2 min)及對映異構體B(tr=60.3 min)。
6)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸4-氟苯甲酯。MS(ESI)m/z 392.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.59(ddd,J=13.0,8.1,3.0 Hz,1 H),2.65-2.75(m,1 H),2.92-3.00(m,1 H),3.55(s,3 H),3.61-3.71(m,1 H),5.15(ABq,J=11.9 Hz,2 H),6.58(d,J=7.8 Hz,1 H),6.81(s,1 H),7.00-7.08(M,3 H),7.20(dd,J=8.0,1.4 Hz,1 H),7.23-7.29(m,2 H),7.47(s,1 H)。
實例9 A. 5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(4-氟苯甲基)甲基醯胺
將粗5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(0.168 g,0.59 mmol)懸浮於CH2Cl2(3 mL)中，且將其冷卻至0℃。向其中添加DMF(0.2 mL)接著添加乙二醯氯之CH2Cl2溶液(0.6 mL,2.0 M)。2 h之後，添加4-氟-N-甲基苯甲胺(0.23 mL,1.78 mmol)。將反應攪拌另外2 h，蒸發至乾燥且使其在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗殘餘物經由急驟管柱層析(2-5% MeOH/CH2Cl2)純化生成黃色固體狀之5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(4-氟苯甲基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 405.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.60(s,3 H),2.76-2.88(m,2 H),2.95-3.04(m,1 H),3.57-3.69(m,1 H),3.74(s,3 H),4.43(d,J=14.4 Hz,1 H),4.58-4.70(m,1 H),6.79(s,1 H),6.86-6.94(m,1 H),6.96-7.05(m,2 H),7.10(s,1 H),7.19-7.25(m,3 H),7.55(s,1 H)。標題化合物之 (R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AD管柱及6：4 EtOH/己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=30.2 min)及對映異構體B(tr=36.0 min)。
類似地製備下列化合物：
1)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸乙基醯胺。MS(ESI)m/z 315.0,317.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(TFA鹽)δ ppm 1.09(t,J=7.2 Hz,3 H),2.72-2.81(m,1 H),2.84(m,1 H),3.15-3.27(m,2 H),3.32-3.42(m,1 H),4.12-4.22(m,1 H),6.81(d,J=8.1 Hz,1 H),7.11(s,1 H),7.53(obs d,J=7.3 Hz,1 H),7.54(s,1H),7.78(s,1 H)9.52(s,1 H)。
2)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲基醯胺。MS(ESI)m/z 301.0,303.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(TFA鹽)δ ppm 2.74-2.79(obs m,1 H),2.80(d,J=4.6 Hz,3 H),2.85-2.94(m,1 H),3.19-3.28(m,1 H),4.13-4.22(m,1 H),6.83(d,J=8.1 Hz,1 H),7.11(s,1 H),7.53(dd,J=8.2,1.4 Hz,1 H),7.62(br s,1 H),7.77(d,J=1.5 Hz,1 H),9.48(s,1 H)。
3)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸二甲基醯胺。MS(ESI)m/z 315.0,317.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(TFA鹽)δ ppm 2.73(s,3 H),3.10(s,3 H),3.17-3.22(m,2 H),3.35-3.44(m,2 H),3.52-3.62(m,2 H),7.15(s,1 H),7.42(d,J=8.1 Hz,1 H),7.72(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),7.84(d,J=1.5 Hz,1 H),8.61(s,1 H)。
4)3-氯-4-[5-(嗎啉基-4-羰基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 356.9,358.9(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(TFA鹽)δ ppm 2.97-3.64(m,8 H),3.74(br s,4 H),7.15(s,1 H),7.39-7.53(m,1 H),7.71(d,J=7.3 Hz,1 H),7.85(s,1 H),8.66(s,1 H)。
5)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(2-甲氧基乙基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 359.0,361.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(HCl鹽)δ ppm 2.78(s,3H),2.98-3.12(m,1 H),3.13-3.40(m,6 H),3.42-3.75(m,1 H),7.09(s,1 H),7.62(br s,1 H),7.73(s,1 H),8.46(s,1H)。
6)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(4-氟苯甲基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 409.2,411.2(M+H).MS(ESI)m/z 405.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.61(br s,3 H),2.64-2.86(m,2 H),2.98-3.10(m,1 H),3.97-4.12(m,1 H),4.37-4.51(m,1 H),4.68-4.84(m,1 H),6.63-6.77(m,1 H),6.91(s,1 H),7.01(app t,J=8.6 Hz,2 H),7.15-7.26(m,2 H),7.48-7.58(m,2 H), 7.73(br s,1 H)。
7)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(2-氟苯甲基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 405.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.68(br s,3 H),2.72-2.92(m,2 H),3.00(app dd,J=13.6,7.8 Hz,1 H),3.57-3.89(m,1 H),3.67(s,3 H),4.49-4.82(m,2 H),6.77(s,1 H),6.91(br s,1 H),6.99-7.18(m,3 H),7.18-7.32(m,2 H),7.43(br s,1 H),7.54(br s,1 H)。
8)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(3-氟苯甲基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 405.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.63(br s,3 H),2.73-2.84(m,1 H),2.84-2.93(m,1 H),2.97-3.07(m,1 H),3.59-3.73(m,1 H),3.82(br s,3 H),4.44(d,J=14.4 Hz,1 H),4.76(m,1 H),6.80(s,1 H),6.92(d,J=7.8 Hz,1 H),6.96-7.07(m,2 H),7.10-7.17(m,1 H),7.19-7.35(m,3 H),7.58(s,1 H)。
9)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(4-甲氧基苯甲基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 421.1,423.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.57(br s,3 H),2.60-2.77(m,2 H),2.95-3.06(m,1 H),3.79(s,3 H),4.04-4.18(m,1 H),4.28-4.40(m,1 H),4.71-4.87(m,1 H),6.54-6.68(m,1 H),6.78-6.90(m,4 H),7.10-7.20(m,1 H),7.38-7.53(m,2 H),7.72(br s,1 H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱及CH3CN之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=25.9 min)及對映異構體B(tr=40.3 min)。
10)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸異丁基甲基醯胺。MS(ESI)m/z 357.1.359.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 0.87-0.93(m,6 H),1.95-2.12(m,1 H),2.59-2.80(m,2 H),2.69(s,3 H),2.96-3.06(m,1 H),3.06-3.18(m,1 H),3.31-3.46(m,1 H),3.95-4.12(m,1 H),6.61-6.75(m,1 H),6.88(s,1 H),7.53(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),7.60(br s,1 H),7.75(s,1 H)。
11)5-(2-溴-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸乙基醯胺。MS(ESI)m/z 359.0,361.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.17(t,J=7.2 Hz,3 H),2.54-2.68(m,1 H),2.86(ddd,J=13.4,8.1,2.5 Hz,1 H),2.99(ddd,J=15.5,9.0,1.8 Hz,1 H),3.33-3.45(m,2 H),3.85-3.97(m,1 H),5.57(app t,J=5.4 Hz,1 H),6.60(d,J=8.1 Hz,1 H),6.86(s,1 H),7.53(s,1 H),7.57(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),7.96(d,J=1.8 Hz,1 H)。
12)5-(2-溴-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸環己基甲基醯胺。MS(ESI)m/z 427.2,429.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 0.80-0.97(m,2 H),1.06-1.29(m,3 H),1.44-1.58(m,1 H),1.57-1.76(m,5 H),2.56-2.70(m,1 H),2.83-2.94(m,1 H),2.94-3.03(m,1 H),3.08-3.25(m,2 H),3.83-3.96(m,1 H),5.63(t,J=5.7 Hz,1 H),6.63(d,J=8.3 Hz,1 H),6.85(s,1 H),7.49(s,1 H),7.57(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),7.96(d,J=1.5 Hz,1 H)。
13)5-(2-溴-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(2,2,2-三氟乙基)醯胺。MS(ESI)m/z 413.0,415.0(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.56-2.67(m,1 H),2.87(ddd,J=13.3,8.1,2.5 Hz,1 H),3.01(ddd, J=15.9,8.8,1.6 Hz,1 H),3.78-3.92(m,1 H),3.94-4.04(m,1 H),4.05-4.20(m,1 H),6.48(d,J=8.3 Hz,1 H),6.65(s,1 H),7.05(br s,1 H),7.41(s,1 H),7.48(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),7.94(d,J=1.5 Hz,1 H)。
14)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(2,2-二甲氧基乙基)醯胺。MS(ESI)m/z 375.1,377.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.57-2.70(m,1 H),2.81(ddd,J=13.3,8.0,2.4 Hz,1 H),2.95-3.05(m,1 H),3.30-3.36(m,1 H),3.36(s,3 H),3.38(s,3 H),3.58(ddd,J=13.8,6.4,4.8 Hz,1 H),3.84-3.94(m,1 H),4.39(t,J=4.9 Hz,1 H),5.89(t,J=5.7 Hz,1 H),6.63(d,J=8.1 Hz,1 H),6.85(s,1 H),7.54(dd,J=8.1,1.8 Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.76(d,J=1.5 Hz,1 H)。
15)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(2-羥基乙基)醯胺。MS(ESI)m/z 331.2,333.2(M+H)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52-2.62(m,1 H),2.88(dd,J=13.8,8.7 Hz,1 H),3.05-3.15(m,1 H),3.21-3.30(m,1 H),3.34-3.49(m,2 H),3.71-3.84(m,1 H),4.64(t,J=5.3 Hz,2 H),6.45(d,J=8.1 Hz,1 H),6.74(s,1 H),7.64(s,1 H),7.85(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),8.02(t,J=5.6 Hz,1 H),8.16(d,J=1.5 Hz,1 H)。
16)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸醯胺。MS(ESI)m/z 287.3,289.3(M+H)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.53-2.66(m,2 H),2.84-2.94(m,1 H),3.69-3.78(m,1 H),6.53(d,J=8.1 Hz,1 H),6.74(s,1 H),7.57(s,1 H),7.64(s,1 H),7.71(s,1 H),7.84(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),8.17(d,J=1.5 Hz,1 H)。
17)3-氯-4-[5-(哌啶-1-羰基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 355.3,357.3(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.20(br s,2 H),1.60(br s,4 H),2.58-2.75(m,2 H),2.96-3.07(m,1 H),3.13-3.42(m,3 H),3.84-4.02(m,1 H),3.99-4.12(m,1 H),6.71(d,J=7.8 Hz,1 H),6.87(s,1 H),7.54(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H),7.56(s,1 H),7.76(d,J=1.5 Hz,1 H)。
18)3-甲氧基-4-[5-(哌啶-1-羰基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 351.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.58(br s,4 H),1.88(br s,2 H),2.72-2.89(m,2 H),2.95-3.06(m,1 H),3.32(br s,4 H),3.59-3.74(m,1 H),3.92(s,3 H),6.77(s,1 H),6.87-6.99(m,1 H),7.19(d,J=1.5 Hz,1 H),7.24-7.30(m,1 H),7.54(s,1 H)。
19)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸環己基甲基醯胺。MS(ESI)m/z 383.3,385.3(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.24-1.86(m,10 H),2.54(s,3 H),2.56-2.78(m,2 H),2.93-3.11(m,1 H),3.15-3.32(m,1 H),3.98-4.16(m,1 H),6.63(d,J=8.1 Hz,1 H),6.86(s,1 H),7.44-7.60(m,2 H),7.74(s,1 H)。
20)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲基苯乙基醯胺。MS(ESI)m/z 405.3,407.3(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.56(br s,3 H),2.60-2.76(m,2 H),2.79-3.25(m,3 H),3.55(d,J=10.4 Hz,1 H),3.67-3.83(m,1 H),3.98-4.13(m,1 H),6.62(d,J=7.8 Hz,1 H),6.88(s,1 H),7.13-7.36(m,5 H),7.44(br s,1 H),7.50(d,J=7.8 Hz,1 H),7.76(br s,1 H)。
21)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(3-甲氧基苯甲基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 417.4(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.62(br s,3 H),2.76-2.88(m,1 H),2.88-2.99(m,1 H),2.98-3.09(m,1 H),3.58-3.73(m,1 H),3.80(s,3 H),3.82(br s,3 H),4.43-4.72(m,2 H),6.75-6.89(m,4 H),6.95(d,J=7.6 Hz,1 H),7.10-7.19(m,1 H),7.24(d,J=9.9 Hz,2 H),7.62(br s,1 H)。
22)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(4-甲氧基苯甲基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 417.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.59(br s,3 H),2.71-2.92(m,2 H),2.94-3.06(m,1 H),3.58-3.70(m,1 H),3.75(br s,3 H),3.80(s,3 H),4.36-4.48(m,1 H),4.54-4.72(m,1 H),6.78(s,1 H),6.81-6.95(m,3 H),7.11(br s,1 H),7.14-7.27(m,3 H),7.53(br s,1 H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及3：7 EtOH/庚烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=28.9 min)及對映異構體B(tr=92.3 min)。
23)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(2-甲氧基苯甲基)甲基醯胺。MS(ESI)m/z 417.1(M+H)；
B. 1,2,6',7'-四氫-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[3H-吲哚-3,5'-[5H]吡咯幷[1,2-c]咪唑]-6-腈
將實例9中所生成之5-(2-溴-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸(2,2,2-三氟乙基)醯胺(0.168 g, 0.405 mmol)、CuI(0.004 g,0.021 mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(0.005 mL,0.042 mmol)、Cs2CO3(0.198 g,0.609 mmol)及THF(15 mL)之懸浮液加熱至110℃歷時60 h。接著使混合物過濾且濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物以生成1,2,6',7'-四氫-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[3H-吲哚-3,5'-[5H]吡咯幷[1,2-c]咪唑]-6-腈。MS(ESI)m/z 333.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.85-2.96(m,1 H),3.03-3.18(m,2 H),3.27-3.39(m,1 H),4.20-4.34(m,1 H),4.43-4.57(m,1 H),6.86(s,1 H),7.04(s,1 H),7.30(s,1 H),7.35(d,J=7.8 Hz,1 H),7.52(dd,J=7.6,1.3 Hz,1 H)。
類似地製備下列化合物：
1)1-(環己基甲基)-1,2,6',7'-四氫-2-氧代螺[3H-吲哚-3,5'-[5H]吡咯幷[1,2-c]咪唑]-6-腈。MS(ESI)m/z 347.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 0.99-1.14(m,2 H),1.21(d,J=9.3 Hz,2 H),1.61-1.72(m,4 H),1.73-1.89(m,3 H),2.79-2.91(m,1 H),2.99-3.15(m,2 H),3.27-3.37(m,1 H),3.58(dd,J=7.5,2.7 Hz,2 H),6.84(s,1 H),7.02(s,1 H),7.16(d,J=0.8 Hz,1 H),7.28(d,J=7.6 Hz,1 H),7.42(dd,J=7.7,1.4 Hz,1 H)。
2)1-乙基-1,2,6',7'-四氫-2-氧代螺[3H-吲哚-3,5'-[5H]吡咯幷[1,2-c]咪唑]-6-腈。MS(ESI)m/z 279.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.34(t,J=7.3 Hz,3 H),2.77-2.89(m,1 H),2.99-3.15(m,2 H),3.27-3.38(m,1 H),3.73-3.90(m,2 H),6.85(s,1 H),7.06(s,1 H),7.19(s,1 H),7.29(d,J=7.6 Hz,1 H),7.43(dd,J=7.6,1.3 Hz,1 H)。
實例10 5-(4-乙氧基羰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸
向5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯(0.250 g,0.877 mmol)於THF/EtOH(2：1,21 mL)中之溶液中添加LiOH之水溶液(0.88 mL,2 M)。2.5 h之 後，使溶液濃縮且藉由HPLC(含有0.1% TFA之2-23% MeCN/水)純化所得之殘餘物。作為次要產物分離標題化合物5-(4-乙氧基羰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸。MS(ESI)m/z 319.0(M+H)。
實例11 4-(5-羥基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲氧基苯甲腈
將5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-羧酸甲酯(0.100 g,0.336 mmol)溶解於THF(3 mL)中，且將其冷卻至-10℃。接著添加硼氫化鋰之THF溶液(0.08 mL,2 M)。自冷卻浴中移除溶液且使其在加熱至40℃之前溫熱至室溫，此時添加額外之硼氫化鋰(0.08 mL,2 M)。使溶液在允許冷卻至室溫且藉由添加1 M HCl來終止之前維持在該溫度下1.5 h。水性處理之後，將殘餘物在乙醇胺/CH3CN(1：3)中溫熱至80℃歷時1 h。接著使溶液濃縮且經由製備型HPLC(反相；5-100% CH3CN/H2O及0.1% TFA)純化殘餘物。轉化成游離鹼生成白色固體狀之4-(5-羥基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲氧基苯 甲腈。MS(ESI)m/z 270.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.55-2.67(m,1 H),2.78-2.96(m,3 H),3.91(s,3 H),4.10(d,J=11.6 Hz,1 H),4.46(d,J=11.6 Hz,1 H),6.57(d,J=8.3 Hz,1 H),6.73(s,1 H),7.13-7.18(obs m,1 H),7.16(s,1 H),7.52(s,1 H)。
實例12 A. 3-[3-(2-溴苯甲基)-3H-咪唑-4-基]丙酸甲酯
向3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(5.0 g,12.6 mmol)於CH3CN(80 mL)中之溶液中添加2-溴苯甲基溴(2.84 g,11.4 mmol)於CH3CN(20 mL)中之溶液。週末時，在周圍溫度下攪拌所得之澄清溶液。使混合物濃縮且將剩餘之油溶解於85 mL甲醇中，且在70℃下將其加熱2 h。接著使混合物濃縮以生成黃色油，將其溶解於EtOAc中，且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且使其濃縮以生成黏性油。使粗反應混合物經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 323(M+H)。
B. 3-[3-(2-溴苯甲基)-3H-咪唑-4-基]丙-1-醇
在0℃下向3-[3-(2-溴苯甲基)-3H-咪唑-4-基]丙酸甲酯(1.89 g,5.85 mmol)於MeOH之溶液中添加NaBH4，且在0℃下攪拌所得之混合物1 h且將其溫熱至周圍溫度。在周圍溫度下攪拌混合物3 h且將其用飽和NH4Cl水溶液終止，並用飽和Na2CO3水溶液將其pH調節至7。接著使反應混合物濃縮並藉由CH2Cl2來萃取。有機層用半飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥且經濃縮以生成白色固體。MS(ESI)m/z 295(M+H)。
C. 1-(2-溴苯甲基)-5-(3-氯丙基)-1H-咪唑
在0℃下向SOCl2(0.55 mL,7.54 mmol)於CH2Cl2(15 mL)中之溶液中逐份添加3-[3-(2-溴苯甲基)-3H-咪唑-4-基]丙-1-醇，並使所得之白色懸浮液回流1.5 h。用冰冷卻混合物並收集以生成米色固體，使其在CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且 使其濃縮以生成油。MS(ESI)m/z 313(M+H)。
D. 5-(2-溴苯基)-5,6,7,8,-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶
在-78℃下向1-(2-溴苯甲基)-5-(3-氯丙基)-1H-咪唑(0.662 g,2.12 mmol)及TMEDA(0.683 mL,4.55 mmol)於THF(10 mL)中之漿液中添加LDA(1.8 M於庚烷/THF/乙苯中，2.5 mL,4.5 mmol)，且在-78℃下攪拌黃色澄清溶液。3.5小時之後，藉由飽和NH4Cl水溶液終止反應，且使混合物在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。有機層經鹽水洗滌，乾燥且濃縮以生成油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 277(M+H)。
類似地製備：5-(4-溴苯基)-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 277(M+H)。
以類似方式使用LHMDS(1.0 M於THF中)作為鹼代替環化作用之LDA製備以下化合物：5-(2-溴-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 295(M+H)。
自上文實例2J中所述之物質，上述程序生成環化物質：5-(2-溴苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 291(M+H)。
實例13 A. 5-(2-噻吩-2-基-苯基)-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶
向5-(2-溴苯基)-5,6,7,8,-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶(實例12D)(120 mg,0.43 mmol)於DME(2 mL)中之溶液中添加噻吩-2-硼酸(166 mg,1.3 mmol)、Na2CO3水溶液(2 M,1.0 mL,2.0 mmol)及Pd(PPh3)4(20 mg)。使反應混合物回流隔夜。使混合物在EtOAc與1 M NaOH之間分溶。有機層經飽和NaHCO3洗滌，乾燥且濃縮以生成油。使粗反應混合物經用丙酮：己烷溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 280(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.58-1.74(m,1 H),1.85-2.01(m,2 H),2.14-2.27(m,1 H),2.74-2.94(m,2 H),5.45(dd,J=8.6,5.1 Hz,1 H),6.81(s,1 H),7.00-7.05(m,2 H),7.06(s,1 H),7.10(dd,J=5.3,3.5 Hz,1 H),7.31-7.37(m,2 H),7.39(dd,J=5.2,1.1 Hz,1 H),7.41-7.46(m,1 H)。
B. 5-(2-噻吩-3-基-苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶
此後，除了鈴木偶合程序之外亦以類似方式製備下述化合物：
向5-(2-溴苯基)-5,6,7,8,-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶(95 mg,0.343 mmol)於DME(2 mL)中之溶液中添加噻吩-3-硼酸(53 mg,0.414 mmol)、Na2CO3水溶液(2 M,0.5 mL,1.0 mmol) 及Pd(PPh3)4(20 mg)。於120℃下使反應混合物在微波輻射下進行20 min。使混合物在EtOAc與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且經濃縮以生成油。使粗反應混合物經用丙酮：己烷溶離之急驟層析以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 280(M+H)。
類似地製備下列化合物：
1)5-聯苯-2-基-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 275(M+H)。
2)5-(2-呋喃-2-基-苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 264(M+H)。
除了使用PS-PPh3-Pd(0)樹脂替代鈴木偶合反應之Pd(PPh3)4之外，以類似方式製備下列化合物：
3)5-(4'-氟聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 293(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.55-1.76(m,1 H),1.86-2.07(m,2 H),2.06-2.26(m,1 H),2.68-3.01(m,2 H),5.32(dd,J=8.6,5.1 Hz,1 H),6.78(s,1 H),6.99-7.09(m,1 H),7.17-7.29(m,3 H),7.29-7.38(m,1 H),7.38-7.51(m,4 H)。
類似地根據相同之鈴木偶合程序製備：
4)5-(4'-三氟甲基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 343(M+H)。
5)5-(4'-甲氧基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 305(M+H)。
6)5-(2'-氯聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 309、311(M+H)。
7)5-(3'-氯聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 309,311(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.47-1.74(m,1 H),1.84-2.03(m,2 H),2.08-2.23(m,1 H),2.71-2.99(m,2 H),5.30(dd,J=8.6,5.3 Hz,1 H),6.78(s,1 H),7.00-7.10(m,1 H),7.24(s,1 H),7.27-7.39(m,2 H),7.41-7.47(m,3 H),7.47-7.53(m,2 H)。
8)5-(4'-氯聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 309,311(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.51-1.70(m,1 H),1.81-2.01(m,2 H),2.03-2.21(m,1 H),2.66-2.96(m,2 H),5.29(dd,J=8.5,5.2 Hz,1 H),6.75(s,1 H),6.95-7.07(m,1 H),7.19(s,1 H),7.25-7.32(m,1 H),7.34-7.44(m,4 H),7.44-7.54(m,2 H)。
9)5-(3',5'-二氯聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 343、345、347(M+H)。
10)5-(3',5'-二氟聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 311(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.49-1.70(m,1 H),1.76-1.90(m,1 H),1.90-2.00(m,1 H),2.02-2.16(m,1 H),2.68-2.83(m,1 H),2.88(dt,J=16.2,5.1 Hz,1 H),5.15(dd,J=9.1,5.1 Hz,1 H),6.81(s,1 H),6.82-6.91(M,3 H),7.05(s,1 H),7.06-7.10(m,1 H),7.20-7.26(m,1 H),7.32-7.41(m,2 H)。
11)5-(3',5'-二甲基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 303(M+H)。
12)5-(3'-氯-4'-氟聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 327,329(M+H)。
13)5-(3',4'-二氯聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。
MS(ESI)m/z 343、345、347(M+H)。
14)5-(4'-異丙基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5,-a] 吡啶。
MS(ESI)m/z 317(M+H)。
15)5-(2'-氟聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。
MS(ESI)m/z 293(M+H)。
16)5-(2'-甲氧基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。
MS(ESI)m/z 305(M+H)。
17)N,N-二甲基-[2'-(5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5- 基)-聯苯-4-基]胺。MS(ESI)m/z 318(M+H)。
18)5-(2'-三氟甲基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 343(M+H)。
19)5-(2'-甲基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 289(M+H)。
20)5-(2'-乙氧基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。
MS(ESI)m/z 319(M+H)。
21)5-(2'-甲氧基甲基-聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 319(M+H)。
藉由類似於上文所述之化合物，自實例12D所生成之5-(2-溴-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶製備下列化合物：
1)5-(5-氟聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 293(M+H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AD管柱及IPA/己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A及對映異構體B。對於對映異構體B而言：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.42-1.67(m,1 H),1.76-1.88(m,1 H),1.88-1.97(m,1 H),2.01-2.13(m,1 H),2.65-2.80(m,1 H),2.86(dt,J=15.9,5.1 Hz,1 H),5.13(dd,J=9.5,4.9 Hz,1 H),6.78(s,1 H),6.97-7.02(m,1 H),7.02-7.10(m,3 H),7.28-7.36(m, 2 H),7.36-7.49(m,3 H)。
2)5-(5,4'-二氟聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 311(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.33-1.60(m,1 H),1.66-1.79(m,1 H),1.79-1.91(m,1 H),1.90-2.03(m,1 H),2.60-2.73(m,1 H),2.79(dt,J=16.2,4.6 Hz,1 H),5.01(dd,J=9.6,4.8 Hz,1 H),6.72(s,1 H),6.89(dt,J=9.1,1.5 Hz,1 H),6.92-7.00(m,3 H),7.01-7.13(m,2 H),7.16-7.24(m,2 H)。
3)5-(5,2'-二氟聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 311(M+H)。
4)5-(2'-氯-5-氟聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 327(M+H)。
5)5-(4-氟-2-噻吩-3-基-苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 299(M+H)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.58-1.68(m,1 H),1.74-2.02(m,2 H),2.05-2.22(m,1 H),2.67-2.82(m,1 H),2.88(dt,J=16.2,4.8 Hz,1 H),5.24(dd,J=9.2,4.9 Hz,1 H),6.80(s,1 H),6.99-7.06(m,4 H),7.08(dd,J=4.9,1.1 Hz,1 H),7.21(dd,J=2.9,1.1 Hz,1 H),7.43(dd,J=4.8,3.0 Hz,1 H)。
C. 5-(2-吡啶-3-基-苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶
以類似方式使用經修改之鈴木偶合程序製備下述化合物：
向5-(2-溴苯基)-5,6,7,8,-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶(89 mg,0.321 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加吡啶-3-硼酸1,3-丙烷二醇環酯(105 mg,0.644 mmol)、K3PO4(105 mg,0.707 mmol)及PS-PPh3Pd(0)樹脂(0.13 mmol/g,100 mg)。於130℃下使反應混合物在微波上進行20 min。使混合物在EtOAc與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以生成油。使粗反應混合物經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 275(M+H)。
類似地製備下列化合物：
1)5-(2-吡啶-4-基-苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶MS(ESI)m/z 275(M+H)
2)2'-(5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)聯苯-2-腈。
MS(ESI)m/z 300(M+H)。
D. (R)及(S)-5-聯苯-2-基-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶
標題化合物之對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AD管柱及25% IPA/己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=5.3 min)及對映異構體B(tr=8.1 min)。對於對映異構體B而言：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.59(m,1 H),1.64-1.87(m,2 H),1.90-2.12(m,1 H),2.72(t,J=6.2 Hz,2 H),5.23(dd,J=8.0,5.2 Hz,1 H),6.65(s,1 H),6.81-6.95(m,1 H),7.12(s,1 H),7.20-7.28(m,1 H),7.34-7.40(m,2 H),7.40-7.44(m,3 H),7.44-7.52(m,2 H)。
類似地離析下列化合物：
1)(R)及(S)-5-(2'-氯聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶
在20% IPA/己烷流動相下經ChiralPak AD管柱離析生成對映異構體A(tr=7.0 min)及對映異構體B(tr=8.8 min)。
2)(R)及(S)-5-(2'-三氟甲基聯苯-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶
在10% IPA/己烷流動相下經ChiralPak AS管柱離析生成對映異構體A(tr=15 min)及對映異構體B(tr=21 min)。對於對應異構物B而言：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.45-1.54(m,1 H),1.78-1.90(m,1 H),1.90-1.98(m,1 H),1.99-2.09(m,1 H),2.67-2.81(m,1 H),2.81-2.92(m,1 H),4.74(dd,J=10.1,4.5 Hz,1 H),6.78(s,1 H),7.08(s,1 H),7.16(d,J=7.6 Hz,1 H),7.20-7.28(m,1 H),7.30-7.43(m,3 H),7.52(t,J=7.6 Hz,1 H),7.58(t,J=7.1 Hz,1 H),7.80(d,J=7.6 Hz,1 H)。
E. 5-(2-環丙基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶
根據Tet.Lett.2002,43,6987中所述之方法自5-(2-溴苯基)-5,6,7,8,-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶(實例12D)轉化成標題化合物。MS(ESI)m/z 239(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 0.78(br s,2 H),1.02(br s,2 H),1.79(br s,1 H),2.00(br s,3 H),2.31(br s,1 H),2.84-2.97(m,2H ),5.83(dd,J=7.6,5.3 Hz,1 H),6.79(d,J=7.6 Hz,1 H),6.85(s,1 H),7.09-7.13(m,2 H),7.15(t,J=7.3 Hz,1 H),7.23(t,J=7.3 Hz,1 H)。
類似地自5-(4-溴苯基)-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶製備：5-(4-環丙基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶。MS(ESI)m/z 239(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.68(br s,2 H),0.96(br s,2 H),1.71-1.83(m,1 H),1.87-2.04(m,3 H),2.22-2.33(m,1 H),2.81-2.94(m,2 H),5.26(dd,J=7.8,5.1 Hz,1 H),6.74(s,1 H),7.00(d,J=8.3 Hz,2 H),7.09(d,J=8.3 Hz,2 H),7.14(br s,1 H)。
F. 5-聯苯-2-基-8-甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶
向5-(2-溴苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶(573 mg,1.97 mmol)於DME(10 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(480 mg,3.94 mmol)、Na2CO3水溶液(2 M,4 mL,8.0 mmol)及Pd(PPh3)4(500 mg)。使反應混合物在回流下攪拌隔夜。使混合物在EtOAc與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且經濃縮以生成油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 289(M+H)
標題化合物之立體異構體之離析係藉由使用ChiralPak AD管柱及15% IPA/己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成異構體A(tr=7.8 min)、異構體B(tr=9.9 min)、異構體C(tr=17 min)及異構體D(tr=24 min)。對於異構體B而言：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(d,J=6.8 Hz,3 H),1.45-1.58(m,1 H),1.63-1.74(m,1 H),1.84-2.00(m,2 H),2.88-3.00(m,1 H),5.41(t,J=5.4 Hz,1 H),6.68(d,J=7.3 Hz,1 H),6.86(s,1 H),7.15(s,1 H),7.20-7.51(m,8 H)。
實例14 A. 6-[5-(3-羥基丙基)-咪唑-1-基甲基]聯苯-3-腈
向3-溴-4-[5-(3-羥基丙基)-咪唑-1-基甲基]苯甲腈(1.02 g,3.2 mmol)於DME(10 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(586 mg,4.8 mmol)、Na2CO3水溶液(2 M,4.8 mL,9.6 mmol)及PS-PPh3-Pd(0)樹脂(0.13 mmol/g,1 g)，其中3-溴-4-[5-(3-羥基丙基)-咪唑-1-基甲基]苯甲腈係藉由用實例1C中所述之溴化物烷基化得自實例2I之咪唑，接著藉由以類似於實例3C中之第一步移除矽烷基保護基而得以製備。於130℃下使反應混合物在微波中進行20 min。使混合物在EtOAc與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且經濃縮以生成油。
B. 6-[5-(3-氯丙基)-咪唑-1-基甲基]聯苯-3-腈
在0℃下向SOCl2(0.382 mL,5.24 mmol)於CH2Cl2(20 mL) 中之溶液中逐份添加6-[5-(3-羥基丙基)咪唑-1-基甲基]聯苯-3-腈，且使所得之白色懸浮液回流1.5 h。使混合物在冰中冷卻且使其在CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮以生成油狀泡沫。
C. 6-(5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)-聯苯-3-腈
在0℃下向6-[5-(3-氯丙基)咪唑-1-基甲基]聯苯-3-腈(1.0 g,3.0 mmol)於THF(16 mL)中之溶液中添加t-BuOK/THF(1.0 M,6 mL,6.0 mmol)。將混合物溫熱至周圍溫度並攪拌2 h。反應混合物經飽和NH4Cl水溶液終止，且在CH2Cl2與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮以生成粗油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 300(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.50-1.66(m,1 H),1.73-1.83(m,1 H),1.83-1.95(m,1 H),1.95-2.16(m,1 H),2.68-2.95(m,2 H),5.28(dd,J=8.5,5.2 Hz,1 H),6.83(s,1 H),7.01-7.15(m,2 H),7.27-7.35(m,2 H),7.43-7.54(m,3 H),7.58(s,1 H),7.62(d,J=8.3 Hz,1 H)。標題化合物之對映 異構體之離析係藉由使用ChiralPak AD管柱及20% IPA/己烷流動相之對掌性HPLC來完成。
實例15 A. 3-溴-4-(5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈
根據實例14B將4-{5-[3-羥基丙基]咪唑-1-基甲基}-3-溴苯甲腈轉化成相應之氯化物。用鹼(諸如如上文實例14C中之t-BuOK)處理所得之氯化物以完成環化成標題化合物。MS(ESI)m/z 302.1,304.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.74-1.85(m,2 H),2.08-2.17(m,1 H),2.34-2.43(m,1 H),2.82-2.91(m,1 H),2.93-3.00(m,1 H),5.88(t,J=5.6 Hz,1 H),6.75(d,J=8.1 Hz,1 H),6.82(d,J=1.0 Hz,1 H),7.34(s,1 H),7.69(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),8.09(d,J=1.5 Hz,1 H)。
類似地製備下列化合物：
1)3-氟-4-(5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈MS(ESI)m/z 242.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)(HCl鹽)δ ppm 1.88-1.98(m,1 H),2.02-2.11(m,1 H),2.14-2.24(m,1 H),2.39-2.47(m,1 H),2.92-3.00(m,1 H), 3.02-3.09(m,1 H),5.83(dd,J=9.1,5.3 Hz,1 H),7.37-7.39(m,1 H),7.42(dd,J=10.4,8.8 Hz,1 H),7.67(dd,J=6.8,2.0 Hz,1 H),7.86-7.90(m,1 H),8.65(s,1 H)。標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS-H管柱及30 IPA：己烷之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=24 min)及對映異構體B(tr=30 min)。
2)3-氯-4-(5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈MS(ESI)m/z 258.1,260.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.74-1.85(m,2 H),2.07-2.17(m,1 H),2.33-2.44(m,1 H),2.81-2.91(m,1 H),2.91-3.00(m,1 H),5.92(d,J=5.3 Hz,1 H),6.76(dd,J=8.1 Hz,1 H),6.82(s,1 H),7.35(s,1 H),7.65(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),7.89-7.95(m,1 H)。
3)3-甲氧基-4-(5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈MS(ESI)m/z 254.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)(HC鹽)δ ppm 1.85-1.95(m,1 H),1.95-2.04(m,1 H),2.18-2.28(m,1 H),2.31-2.41(m,1 H),2.99(s,2 H),3.88-3.94(m,3 H),5.85-5.92(m,1 H),7.09(d,J=7.8 Hz,1 H),7.32-7.41(m,2 H),7.48(s,1 H),8.53(s,1 H)。
B. 3-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈
藉由Tet.Lett.2000,41,6237中所述之方法將上文所製備之3-溴-4-(5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈轉化成相應之甲苯。41,6237.MS(ESI)m/z 238.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.77-1.89(m,2 H),1.91-2.00(m,1 H),2.29-2.39(m,1 H),2.45(s,3 H),2.86-2.93 (m,2 H),5.71(t,J=6.1 Hz,1 H),6.77(d,J=8.1 Hz,1 H),6.81(s,1 H),7.29(s,1 H),7.49(d,J=8.1 Hz,1 H),7.61(s,1 H)。
C. 3-環丙基-4-(5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈
藉由Tet.Lett.2002,43,6987中所述之方法將上文所製備之3-溴-4-(5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈轉化成相應之環丙烷。MS(ESI)m/z 264.1(M+H)；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.69-0.80(m,2 H),0.94-1.06(m,2 H),1.69-1.80(m,2 H),1.93-2.04(m,2 H),2.24-2.34(m,1 H),2.76-2.86(m,2 H),5.95(d,J=6.1 Hz,1 H),6.64-6.72(m,2 H),7.15(s,1 H),7.35(s,1 H),7.39(d,J=8.1 Hz,1 H)。
實例17
5-(4-氰基-苯基)-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯。 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm1.67-1.77(m,2 H),2.10-2.17(m,1 H),2.78-2.88(m,3 H),3.83(s,3 H),6.87(s,1 H),7.11(d,J=8.3 Hz,2 H),7.46(s,1 H),7.64(d,J=8.3 Hz,2 H)。
實例18 4-((R)-1-溴-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈
在0℃下向於乙腈(50 mL)中之(R)-4-(5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(1.2 g,5.4 mmol)中添加NBS(0.96 g,5.4 mmol)。在減壓下濃縮之前，攪拌反應直至完全消耗起始物質(約2 h)。使殘餘物在CH2Cl2與鹽水之間分溶。經分離之有機相經新鮮鹽水(2×)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由用於CH2Cl2中之2.5% MeOH溶離之急驟層析純化殘餘物。所得之泡沫經CH2Cl2稀釋，且用HCl(g)在10 min內鼓泡。藉由在減壓下濃縮分離產物。1H NMR(400 MHz,MeOD)(HCl鹽)δ ppm 1.88-1.99(m,1 H),2.01-2.17(m,2 H),2.34-2.50(m,1 H),2.80-2.95(m,2 H),5.64 (dd,J=8.6,5.1 Hz,1 H),7.50(d,J=8.3 Hz,2 H),7.80(d,J=8.3 Hz,2 H),8.54(s,1 H)。
實例18 A. 3-[3-(2-溴苯甲基)-3H-咪唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇
在周圍溫度下向4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1,1-二甲基丙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(650 mg,1.27 mmol)於CH3CN(10 mL)中之溶液中添加2-溴苯甲基溴(420 mg,1.68 mmol)於CH3CN(10 mL)中之溶液。在80℃下攪拌所得之溶液6 h。將混合物冷卻至周圍溫度，且添加二乙胺(2 mL)接著添加MeOH(10 mL)，並在75℃下加熱混合物1小時且在周圍溫度下攪拌隔夜。向反應混合物中添加HCl/二噁烷(4 M,5 mL,20 mmol)，且在周圍溫度下攪拌1 h。混合物用飽和NaHCO3水溶液中和且經濃縮。使殘餘物在CH2Cl2與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以生成油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 323(M+H)。
B. 1-(2-溴苯甲基)-5-(3-氯-1,1-二甲基丙基)-1H-咪唑
藉由類似於實例14B，自醇18A製備標題化合物。MS(ESI)m/z 341(M+H)。
C. 5-(2-溴苯基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶
根據14C中所述之程序使化合物16B環化。MS(ESI)m/z 305(M+H)。
D. 5-聯苯-2-基-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶
藉由實例13A中所述之方法自溴化物16C製備標題化合 物。MS(ESI)m/z 303(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.40(s,3 H),1.44(s,3 H),1.59-1.74(m,1 H),1.76-1.92(m,1 H),2.12-2.32(m,2 H),5.19-5.35(m,1 H),6.94-7.05(m,1 H),7.22(s,1 H),7.29-7.34(m,2 H),7.34-7.40(m,1 H),7.40-7.52(m,5 H),7.89(s,1 H)。
實例19 A. 6-(5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)聯苯-3-腈
在-40℃下向6-(5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)聯苯-3-腈(53 mg,0.177 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加LHMDS(1.0 M於THF中，0.27 mL,0.27 mmol)。在-30℃下攪拌所得之褐色溶液0.5 h。向反應混合物中添加碘甲烷(0.017 mL,0.272 mmol)且使混合物溫熱至周圍溫度並攪拌隔夜。反應混合物經飽和NH4Cl水溶液終止且使反應在CH2Cl2與鹽水之間分溶。有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且經濃縮以生成粗油，使其經用MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 314(M+H)。
類似地製備： 6-(5-烯丙基-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)聯苯-3-腈。
藉由類似於上述19A自6-(5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)聯苯-3-腈及烯丙基溴製備6-(5-烯丙基-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)聯苯-3-腈。MS(ESI)m/z 340(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm(HCl鹽)1.73-1.98(m,2 H),2.02-2.16(m,1 H),2.23-2.38(m,1 H),2.54-2.65(m,1 H),2.68-2.83(m,1 H),2.86-3.02(m,1 H),3.00-3.14(m,1 H),5.11(d,J=17.2 Hz,1 H),5.23(d,J=10.1 Hz,1 H),5.44-5.69(m,1 H),6.87(d,J=7.3 Hz,1 H),6.92(s,1 H),7.02-7.12(m,1 H),7.13-7.22(m,1 H),7.27-7.39(m,3 H),7.45(d,J=2.0 Hz,1 H),7.71(dd,J=8.5,1.9 Hz,1 H),8.31(s,1 H)。
B. 6-(5-正丙基-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)聯苯-3-腈
在周圍溫度下向6-(5-烯丙基-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基)聯苯-3-腈(35 mg,0.103 mmol)於EtOH(2 mL)中之溶液中添加H2NNH2/THF(1.0 M,15 mL,15 mmol)及飽和CuSO4水溶液(0.1 mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。使混合物濃縮且溶解於EtOAc中，將其經水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且經濃縮以生成粗油，使其經用溶離MeOH：CH2Cl2溶離之急驟層析(矽膠)以生成所需化合物。MS(ESI)m/z 342(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm(HCl鹽)0.95(t,J=7.2 Hz,3 H),1.21-1.33(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),1.90-2.02(m,1 H),2.09-2.37(m,3 H),2.59-2.68(m,1 H),2.71-2.85(m,1 H),6.81-6.88(m,1 H),6.90-6.98(m,2 H),7.19-7.25(m,1 H),7.27-7.39(m,3 H),7.43(d,J=1.8 Hz,1 H),7.71(dd,J=8.3,2.0 Hz,1 H),8.10-8.18(m,1 H)。
實例20 順-及反-3-氟-4-[7-(4-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈
將實例2G中所得之酯(5.0g,12.6 mmol)與甲苯共沸乾燥，且接著將其溶解於THF(20 mL)中。在-75℃下(乾冰-丙酮浴)將此溶液逐滴添加於LHMDS(1 M於己烷中，15.7 mL,15.7 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中。10 min之後，逐滴添加4-氟苯甲基溴(3.57 g,18.9 mmol)。在-75℃下攪拌混合物4 h，其後添加10%乙酸水溶液且移除冷卻浴。用乙酸乙酯萃取之後，有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(乙酸乙酯-己烷，85：15)純化以生成油狀產物。
將上述所得之酯(2.15 g,4.26 mmol)溶解於THF(15 mL)中，並將其冷卻至-20℃。添加LiAlH4(1 M於THF中，10.7 mL,10.7 mmol)且移除冷卻浴。在室溫下1 h之後，小心添加飽和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯萃取之後，有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以生成油狀產物。
將上述所得之醇(3.6 g,7.56 mmol)、TBSCl(1.25 g,8.31 mmol)、DMAP(0.092 g,0.756 mmol)及咪唑(1.54 g,22.6 mmol)溶解於DMF(10 mL)中，且將其加熱至75℃歷時4 h。用乙酸乙酯稀釋後，用水洗滌混合物三次。有機相經Na2SO4乾燥且在真空中經濃縮以生成油狀產物。
將上述所得之矽烷基醚(2.0 g,3.38 mmol)及2-氟-4-氰基苯甲基溴(0.94 g,4.40 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中且回流隔夜。冷卻至室溫之後，添加甲醇(5 mL)且使混合物回流3 h，其後在真空中移除揮發物。藉由矽膠層析(二氯甲烷-甲醇，19：1)純化殘餘物以生成油狀產物。
將上述所得之醇(0.65 g,1.70 mmol)溶解於四氯化碳(5 mL)中且添加亞硫醯氯(0.51 g,4.29 mmol)。使混合物回流1.5 h，冷卻至室溫且用飽和NaHCO3水溶液終止。用二氯甲烷萃取水相。經合併之有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(二氯甲烷-甲醇，19：1)純化以生成油狀產物。
將上述所得之氯化物(0.46 g,1.20 mmol)溶解於THF(45 mL)中且將其冷卻至0℃。逐滴添加第三丁醇鉀(1.0 M於THF中，4.8 mL，4.8 mmol)，且在另外30 min之後添加10%乙酸水溶液。用乙酸乙酯萃取之後，有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(二氯甲烷-甲醇，9：1)純化生成純順式異構體及順式與反式異構體之混合物。藉由製備型HPLC純化混合物獲得純反式異構體。MS(ESI)m/z 350(M+H)；對於順式異構體而言，1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.64-1.73(m,1 H),2.05-2.20(m,2 H),2.35(dd,J=15.0,12.8 Hz,1 H),2.65(d,J=6.8 Hz,2 H),2.81-2.88(m,1 H),5.40(dd,J=11.5,4.9 Hz,1 H),6.61(s,1 H),6.87-6.96(m,2 H),7.05(s,1 H),7.09-7.18(m,2 H),7.35(t,J=7.6 Hz,1 H),7.47-7.57(m,2 H)；對於反式異構體而言，1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.85-2.13(m,3 H),2.39(dd,J=16.0,11.0 Hz,1 H),2.49-2.61(m,2 H),2.87(dd,J=16.0,4.7 Hz,1 H),5.90(dd,J=5.2,3.4 Hz,1 H),6.40(t,J=7.8 Hz,1 H),6.71(s,1 H),6.81-6.90(m,2 H),6.95-7.01(m,2 H),7.38(dd,J=8.1, 1.3 Hz,1 H),7.40(s,1 H),7.47-7.50(d,J=10.2,1.3 Hz,1 H)。
類似地製備下述化合物：反-3-甲氧基-4-[7-(4-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 362(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(TFA鹽)δ ppm 1.88-2.12(m,3 H),2.40(dd,J=16.0,9.6 Hz,1 H),2.54(dd,J=13.6,7.6 Hz,1 H),2.63(dd,J=13.6,6.1 Hz,1 H),2.89(dd,J=16.0,4.4 Hz,1 H),3.89(s,3 H),5.80(dd,J=5.3,3.0 Hz,1 H),6.26(d,J=7.8 Hz,1 H),6.82(s,1 H),6.88-7.04(m,4 H),7.09-7.16(m,2 H),7.22(s,1 H)。
實例21 A. 3-溴-4-{4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]咪唑-1-基甲基}苯甲腈
向4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(3.95 g,7.95 mmol)中添加乙腈(300 mL)。向此溶液中添加3-溴-4-溴甲基苯甲腈(2.14 g,7.78 mmol)。在40℃下攪拌溶液18 h。接著在真空中移除溶劑且添加甲醇(300 ml)。將溶液加熱至55℃並攪拌1.5 h。接著添加飽和碳酸氫鈉並攪拌10 min。在真空中移除有機溶劑，且將粗產物萃取至乙酸乙酯中且用水洗滌。在真空中移除有機溶劑以生成粗產物。層析(矽膠，1：0至1：1至0：1己烷：乙酸乙酯)生成純產物。MS(ESI)m/z 448,450(M+H)。
根據此實驗方案亦製備：
1)3-氯-4-{4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]-咪唑-1-基甲基}苯甲腈。MS(ESI)m/z 404,406(M+H)。
2)3-甲氧基-4-{4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]-咪唑-1-基甲基}苯甲腈。MS(ESI)m/z 400(M+H)。
3)3-氟-4-{4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]-咪唑-1-基甲基}苯甲腈。MS(ESI)m/z 388(M+H)。
4)2-溴-4-{5-[4-第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]-咪唑-1-基甲基}苯甲腈。MS(ESI)m/z 448,450(M+H)。
5)1-(2-溴-4-氟苯甲基)-5-[4-第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]-1H-咪唑。
MS(ESI)m/z 441,443(M+H)。
6)1-2-溴-苯甲基-5-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-丁基]-1H-咪唑。
MS(ESI)m/z 423,425(M+H)。
7)3-溴-4-{5-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲基丁基咪唑-1-基甲基-]苯甲腈。MS(ESI)m/z 462,464(M+H)。
8)3-溴-4-{5-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 481,484(M+H)。
實例22 3-溴-4-[5-(4-氯丁基)-咪唑-1-基甲基]苯甲腈
向3-溴-4-{4-[4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲腈(1.09 g,2.4 mmol)中添加甲醇(100 ml)。向此溶液中添加為於二噁烷中4 M溶液之鹽酸(1.0 ml,4.0 mmol)。攪拌溶液30分鐘。接著在真空中移除溶劑以生成為鹽酸鹽之產物。將產物萃取至二氯甲烷中，並用飽和碳酸氫鈉洗滌。取出有機相且在真空中移除溶劑以生成為游離鹼之中間體醇。向此中間體中添加二氯甲烷(100 ml)。 在室溫下向此溶液中添加亞硫醯氯(1.0 mL,13.6 mmol)。將溶液加熱至40℃且攪拌3 h。使溶液冷卻，且在真空中移除溶劑及過量之亞硫醯氯。將所得之固體萃取至二氯甲烷中且用飽和碳酸氫鈉洗滌。取出有機相且在真空中移除以生成產物。MS(ESI)m/z 352,354,356(M+H)。
根據此實驗方案亦製備：
1)3-氯-4-[5-(4-氯T基)咪唑-1-基甲基]苯甲腈MS(ESI)m/z 308,310,312(M+H)。
2)3-甲氧基-4-[5-(4-氯丁基)咪唑-1-基甲基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 304,306(M+H)。
3)3-氟-4-[5-(4-氯丁基)-咪唑-1-基甲基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 292、294(M+H)。
4)2-溴-4-[5-(4-氯丁基)咪唑-1-基甲基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 352,354,356(M+H)。
5)3-溴-4-{5-(4-氯-1-甲基丁基)-咪唑-1-基甲基]苯甲腈。MS(ESI)m/z 366,368,370(M+H)。
6)1-(2-溴苯甲基)-5-(4-氯丁基)-1H-咪唑。MS(ESI)m/z 327,329,331(M+H)。
7)1-(2-溴-4-氟苯甲基)-5-(4-氯丁基)-1H-咪唑。MS(ESI)m/z 345,347,349(M+H)。
8)3-溴-4-[5-(4-氯丁基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 385,387,389(M+H)。
實例23 3-溴-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈
向3-溴-4-[5-(4-氯丁基)咪唑-1-基甲基]苯甲腈(0.672 g,1.9 mmol)中添加無水THF(40 ml)。用氮氣在溶液中鼓泡15分鐘以除去溶液中之氧氣。添加第三丁醇鉀於THF中之溶液(3.41 mL,1 M,3.41 mmol)。使反應在室溫下進行2 h。藉由添加甲醇(3 mL)接著添加氯化銨水溶液來終止反應。將產物萃取至乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉洗滌。在真空中移除有機層以生成粗產物。層析(反相HPLC，經8分鐘梯度1：9乙腈：水至7：3乙腈：水，pH 2)生成純產物。MS(ESI)m/z 316,318(M+H)
標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱及20% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=24.0 min)及對映異構體B(tr=29分鐘)。
類似地製備下列化合物：
1)3-氟-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯 甲腈。MS(ESI)m/z 256(M+H)。
上述化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱及20% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=18.2 min)及對映異構體B(tr=20.3 min)。對於對映異構體A而言：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.38-1.67(m,2 H),1.72-1.93(m,2 H),1.96-2.14(m,1 H),2.44-2.74(m,2 H),2.97(dd,J=15.4,6.3 Hz,1 H),5.73(dd,J=6.1,2.8 Hz,1 H),6.80-6.94(m,2 H),7.23(s,1 H),7.39-7.42(m,1 H),7.43(s,1 H)。
2)3-氯-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈。
MS(ESI)m/z 272,274(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.50-1.87(m,4 H),1.97-2.19(m,1 H),2.42-2.61(m,1 H),2.67-2.85(m,1 H),2.85-3.00(m,1 H),5.71(dd,J=7.2,2.7 Hz,1 H),6.83(s,1 H),6.98(s,1 H),7.17(d,J=8.1 Hz,1 H),7.56(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H),7.72(d,J=1.5 Hz,1 H)。
上述化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱及20% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=24.0 min)及對映異構體B(tr=29.0 min)。
3)3-溴-4-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈
MS(ESI)m/z 330,332(M+H)。
4)2-溴-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 316,318(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.39-1.57(m,2 H),1.73-1.96(m,2 H),2.04-2.17(m,1 H),2.18-2.37(m,1 H),2.47-2.73(m,1 H),2.81-3.03(m,1 H),5.50-5.70(m,1 H),6.90(s,1 H),6.93-7.00(m,1 H),7.29(s,1 H),7.35(s,1 H),7.65(d,J=8.1 Hz,1 H)。
實例24 5-(2-溴苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯。
向5-(2-溴苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯(1.65 g,4.75 mmol)中添加無水THF(100 mL)。用氮氣在此溶液中鼓泡15分鐘，且添加LHMDS(10 mL,1.0 M,10 mmol)。使反應在室溫下進行2 h。接著藉由添加甲醇(5 mL)接著添加氯化銨水溶液來終止反應。將產物萃取至乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉洗滌。在真空中移除有機層以生成粗產物。層析(反相HPLC，經8分鐘梯度1：9乙腈：水至7：3乙腈：水，pH 2)生成純產物。MS(ESI)m/z 291,293(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.54-1.67(m,1 H),1.70-1.83(m,1 H),1.83-1.96(m,2 H),2.12-2.23(m,1 H),2.27- 2.40(m,1 H),2.77-2.87(m,1 H),2.91-3.01(m,1 H),5.58(dd,J=8.5,1.9 Hz,1 H),6.81(s,1 H),6.82(s,1 H),7.20-7.29(m,2 H),7.33-7.41(m,1 H),7.64(dd,J=8.1,1.3 Hz,1 H)。
類似地製備下列化合物：
1)5-(2-溴-4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯。MS(ESI)m/z 309,311(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.54-1.63(m,1 H),1.72-1.94(m,3 H),2.10-2.33(m,2 H),2.75-2.97(m,2 H),5.53(d,J=8.3 Hz,1 H),6.78(s,1 H),6.81(s,1 H),7.01-7.13(m,1 H),7.16-7.28(m,1 H),7.40(dd,J=8.1,2.5 Hz,1 H)。
2)3-溴-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 349,351(M+H)。
3)3-甲氧基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 268(M+H)。
實例25 4'-氟-6-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-腈
向3-溴-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈(0.507 g,1.59 mmol)中添加DME(7.0 mL)。向其中添加2 M碳酸鈉水溶液(3.0 mL,6 mmol)接著添加4-氟苯基硼酸(0.552 g,3.97 mmol)。將此混合物轉移至微波安全瓶中。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.03 g,0.025 mmol)並密封容器。簡單攪拌混合物(30秒)且將其置於125℃下微波中25分鐘。將 瓶子冷卻並打開。將混合物萃取至乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉洗滌。在真空中移除有機層。所得之物質經層析(矽膠，1：50至1：25甲醇：二氯乙烷)以生成所需產物。MS(ESI)m/z 332(M+H)
標題化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱及20% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=17.6 min)及對映異構體B(tr=23.0 min)。對於對映異構體A而言：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.40-1.57(m,2 H),1.77-1.92(m,2 H),1.94-2.04(m,2 H),2.43(dd,J=15.0,9.7 Hz,1 H),2.85(dd,J=15.4,7.3 Hz,1 H),5.13(dd,J=7.5,3.2 Hz,1 H),6.83(s,1 H),6.92(s,1 H),7.01-7.12(m,4 H),7.51(d,J=8.3 Hz,1 H),7.63(d,J=1.8 Hz,1 H),7.75(dd,J=8.1,1.8 Hz,1 H)。
類似地製備下列化合物：
1)5-聯苯-2-基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯。MS(ESI)m/z 289(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.35-1.56(m,2 H),1.80-1.89(m,1 H),1.89-1.98(m,1 H),1.99-2.08(m,2 H),2.28-2.41(m,1 H),2.87(dd,J=15.3,6.2 Hz,1 H),5.05-5.15(m,1 H),6.80(br s,1 H),6.97(br s,1 H),7.03-7.10(m,2 H),7.31-7.36(m,4 H),7.40-7.48(m,3 H)。
上述化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS管柱及20% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=7.5 min)及對映異構體B(tr=10.8 min)。
2)5-(4'-氟聯苯-2-基)6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯MS(ESI)m/z 307(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.34-1.56(m,2 H),1.81-1.99(m,2 H),2.02-2.09(m,2 H),2.28-2.41(m,1 H),2.89(dd,J=15.2,6.6 Hz,1 H),4.98-5.05(m,1 H),6.79(s,1 H),6.90(s,1 H),7.02(d,J=7.6 Hz,4 H),7.28-7.34(m,1 H),7.39-7.52(m,3 H)。
上述化合物之(R)及(S)對映異構體之離析係藉由使用ChiralPak AS管柱及15% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成對映異構體A(tr=9.3 min)及對映異構體B(tr=11.6 min)。
3)5-(2'-氯聯苯-2-基)6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯。MS(ESI)m/z 323,325(M+H)。
4)2'-(6,7,8,9)-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-4-腈。
MS(ESI)m/z 314(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.33-1.58(m,2 H),1.84-1.96(m,1 H),1.96-2.16(m,3 H),2.26-2.38(m,1 H),2.92(dd,J=15.3,6.7 Hz,1 H),4.90-4.97(m,1 H),6.83(s,1 H),6.94(s,1 H),7.17(d,J=7.6 Hz,2 H),7.28-7.37(m,1 H),7.45-7.57(m,3 H),7.65(d,J=8.3 Hz,2 H)。
5)5-(2'-三氟甲基聯苯-2-基)6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯MS(ESI)m/z 357(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.27-1.39(m,1 H),1.41-1.55(m,1 H),1.86- 1.95(m,1 H),1.97-2.13(m,3 H),2.14-2.25(m,1 H),2.84(dd,J=15.4,6.1 Hz,1 H),4.61(d,J=9.9 Hz,1 H),6.80(s,1 H),6.87(d,J=7.6 Hz,1 H),6.98(s,1 H),7.29(d,J=7.6 Hz,1 H),7.37(t,J=7.6 Hz,1 H),7.44-7.51(m,2 H),7.56(d,J=3.8 Hz,2 H),7.78(d,J=8.1 Hz,1 H)。
6)5-(3'-硝基聯苯-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯。MS(ESI)m/z 334(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.34-1.58(m,2 H),1.84-1.93(m,1 H),1.95-2.17(m,3 H),2.25-2.36(m,1 H),2.90(dd,J=15.3,6.7 Hz,1 H),4.97(dd,J=9.1,1.5 Hz,1 H),6.81(s,1 H),6.91(s,1 H),7.23-7.28(m,1 H),7.34-7.38(m,1 H),7.45-7.57(m,4 H),8.07(t,J=1.9 Hz,1 H),8.18-8.25(m,1 H)。
7)5-(5-氟聯苯-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯。
MS(ESI)m/z 307(M+H)。
8)4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-腈。MS(ESI)m/z 346(M+H)。
上述化合物之(R)(R)、(R)(S)、(S)(R)及(S)(S)異構體之離析係藉由使用ChiralPak IA管柱及15% IPA：己烷流動相之對掌性HPLC來完成以生成異構體A(tr=18.1 min)、異構體B(tr=21.8 min)、異構體C(tr=24.8 min)及異構體D(tr=27.5 min)。對於異構體D而言：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.31-1.35(m,1 H),1.40(d,J=6.8 Hz,3 H),1.64-1.77(m,1 H),1.91-2.00(m,1 H),2.10-2.23(m,2 H), 2.26-2.34(m,1 H),2.51-2.60(m,1 H),5.24(d,J=10.1 Hz,1 H),6.94-7.02(m,2 H),7.08-7.15(m,3 H),7.70(d,J=1.8 Hz,1 H),7.77(d,J=8.1 Hz,1 H),7.85(s,1 H),7.89(dd,J=8.2,1.6 Hz,1 H)。
9)3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 333(M+H)
10)3-吡啶-4-基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 315(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.37-1.63(m,2 H),1.77-1.95(m,2 H),1.96-2.10(m,2 H),2.35-2.52(m,1 H),2.86(dd,J=15.5,7.2 Hz,1 H),5.04-5.13(m,1 H),6.85(s,1 H),6.89(s,1 H),6.98-7.07(m,2 H),7.58(d,J=8.1 Hz,1 H),7.64(d,J=1.5 Hz,1 H),7.82(dd,J=8.3,1.8 Hz,1 H),8.67(d,J=6.1 Hz,2 H)。
11)3-吡啶-3-基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 315(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(HCl鹽)δ ppm 1.41-1.63(m,2 H),1.70-1.93(m,2 H),1.95-2.13(m,2 H),2.29-2.54(m,1 H),2.84(dd,J=15.4,7.3 Hz,1 H),5.11(t,J=5.1 Hz,1 H),6.82(s,1 H),6.90(s,1 H),7.28-7.39(m,2 H),7.55(d,J=8.3 Hz,1 H),7.64(d,J=1.5 Hz,1 H),7.80(dd,J=8.1,1.8 Hz,1 H),8.39-8.53(m,1 H),8.68(t,J=3.3 Hz,1 H)。
12)5-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-2-腈。MS(ESI)m/z 314(M+H)。
實例26 4-(5-烯丙基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)-3-溴苯甲腈
向4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)-3-溴苯甲腈(0.330 g,1.04 mmol)中添加無水四氫呋喃(60 mL)。用氮氣在溶液中鼓泡15分鐘。在室溫下添加於THF中之LDA(2.2 mL,1.0 M,2.2 mmol)。將反應在室溫下攪拌15 min。接著添加烯丙基溴(12.78 g,90.6 mmol)。使反應再攪拌5 min。接著藉由添加甲醇(2 mL)接著添加氯化銨水溶液來終止反應。將產物萃取至乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在真空中移除有機層以生成粗產物。層析(矽膠，甲醇：二氯甲烷，經30分鐘梯度0%甲醇至5%甲醇)生成純產物。MS(ESI)m/z 356,358(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.35-1.52(m,2 H),1.67-1.77(m,1 H),1.84-2.00(m,3 H),2.82(dd,J=15.3,5.7 Hz,1 H),3.15-3.41(m,3 H),5.14-5.30(m,2 H),5.67-5.82(m,1 H),6.26(d,J=8.1 Hz,1 H),6.86(s,1 H),7.45(dd,J=8.3,1.8 Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.94(d,J=1.8 Hz,1 H)。
類似地製備下列化合物：
1)3-氯-(5-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)苯甲腈。MS(ESI)m/z 300,302(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.07(t,J=7.3 Hz,3 H),1.24-1.52(m,2 H),1.60-1.79(m,1 H),1.86-2.07(m,3 H),2.19-2.44(m,1 H),2.50-2.62(m,1 H),2.84(dd,J=15.4,5.8 Hz,1 H),3.18(dd,J=14.8,5.7 Hz,1 H),6.21(d,J=8.3 Hz,1 H),6.88(s,1 H),7.40(dd,J=8.5,1.9 Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.71(d,J=1.8 Hz,1 H)。
2)6-(5-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)-4'-氟聯苯-3-腈。MS(ESI)m/z 360(M+H)。
3)6-(5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)- 4'-氟聯苯-3-腈。MS(ESI)m/z 346(M+H)。
實例27 3'-亞甲基-2',3',6,7,8,9-六氫螺[咪唑幷[1,5-a]氮呯-5,1'-茚]-5'-腈
向4-(5-烯丙基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯-5-基)-3-溴苯甲腈(0.275 g,0.76 mmol)中添加DME(3.0 mL)。向此溶液中添加2 M碳酸鈉水溶液(1.5 mL,3.0 mmol)，接著添加4-氟苯基硼酸(0.269 g,1.92 mmol)。將此混合物轉移至微波安全瓶中。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.04 g,0.034 mmol)並密封容器。簡單攪拌混合物(30秒)且將其置於130℃下微波中25分鐘。將瓶子冷卻並打開。將混合物萃取至乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使經分離 之有機層在真空中濃縮。所得之物質經兩個連續之層析程序(1：矽膠，1：50至1：25甲醇：二氯甲烷；2：反相HPLC，梯度10-95%乙腈：水，pH 2，經8分鐘)以生成產物。MS(ESI)m/z 276(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.47-1.61(m,1 H),1.85-1.99(m,1 H),2.01-2.16(m,3 H),2.25-2.36(m,1 H),2.63(t,1 H),2.99(d,J=16.4 Hz,1 H),3.10(dd,J=15.5,5.7 Hz,1 H),3.23-3.32(m,1 H),5.21-5.25(m,1 H),5.62-5.67(m,1 H),6.50(s,1 H),6.78(s,1 H),7.54-7.58(m,1 H),7.66-7.70(m,1 H),7.88(s,1 H)。
實例28 7-苯甲基-5-(3,5-二甲氧基-苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯
A. 3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醛
於-78℃氮氣下向DMSO(3.57 g,45.6 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(2.0 M於DCM中，17.1 mL,34.2 mmol)。20 min後在-78℃下，用套管逐滴加入於二氯甲烷(30 mL)中之步驟2所製備之醇(8.41 g,22.82 mmol)。30 min後在-78℃下，逐滴添加三乙胺(9.24 g,91.3 mmol)且使混合物溫熱至室溫。混合物用乙醚(800 mL)稀釋，並用飽和氯化銨水溶液(2×200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。經合併之有機相經硫酸鎂乾燥且過濾。在真空中濃縮之後，獲得橙色膠狀產物。
B. 4-丁-3-烯基-1-三苯甲基-1H-咪唑
將第三丁醇鉀(5.78 g,51.53 mmol)溶解於THF(80 mL)中，且於0℃氮氣下將其添加至甲基三苯基溴化鏻(20.00 g,56.00 mmol)於THF(120 mL)中之懸浮液中。30 min後在0℃下，用套管逐滴添加於THF(40 mL)中步驟3中所得之醛(8.5 g)。移除冷卻浴且在1 h之後，混合物經乙酸乙酯(800 mL)稀釋且經飽和氯化銨水溶液(400 mL)及鹽水(400 mL)洗滌。經合併之有機相經硫酸鎂乾燥且過濾。藉由矽膠急驟層析(用己烷-乙酸乙酯(1：1)溶離)純化殘餘物以生成淺黃色固體狀之烯烴(6.72 g)。
C. (E)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)戊-2-烯-1-酮
在氮氣下將甲苯(100 mL)添加於(PPh3)2Pd(BnCl)(0.151 g,0.199 mmol)及3,5-二甲氧基苯甲醯氯(4.00 g,19.94 mmol)中，接著添加三丁基乙烯基錫(6.11 g,21.93 mmol)。將黃色溶液加熱至80℃以生成較淺黃色溶液。1.5 h之後，使混合物部分濃縮且將其倒至於矽膠中10重量% KF之管柱上。用己烷接著用己烷-乙酸乙酯10至15%溶離以生成淺黃色油狀1-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酮(3.57 g)。
將一部分(1.32 g,6.86 mmol)添加至上文所製備之烯烴 (1.00 g,2.74 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中。添加對甲苯磺酸(0.574 g,3.018 mmol)，藉由用氮氣鼓泡25 min以使溶液脫氣，且接著使其回流30 min。冷卻後，添加第二代Grubbs催化劑(0.116 g,0.137 mmol)且將紫色溶液加熱至回流。45 min後，冷卻混合物，用醚稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥及過濾之後，添加矽膠(2 g)且使混合物在真空中濃縮。在經燒結之漏斗中之矽膠墊上吸收殘餘物，接著用乙酸乙酯-己烷(1：1至4：1)溶離。使濾液在真空中濃縮以生成殘餘物，其藉由急驟矽膠層析(己烷-乙酸乙酯，1：1至3：7)純化生成褐色膠狀產物。
D. 3-苯甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)戊-1-酮
將鋅箔(0.556 g,8.512 mmol)切成小片，且在氮氣下在乾燥燒瓶中用THF(0.5 mL)覆蓋。添加二溴乙烷(0.132 g,0.704 mmol)且用熱氣槍溫和地加熱兩分鐘，其後添加TMSCl(0.039 g,0.355 mmol)。在室溫下攪拌混合物10 min，且在10 min內逐滴添加於THF(2 mL)中之苯甲基溴(穿經氧化鋁塞子，1.20 g,7.04 mmol)。再攪拌無色混合物2 h，並在-78℃下將一部分(以85%產率及3.2 mL量測體積計為1.87 M，2.00 mL,3.74 mmol)添加至CuCN(0.231 g,2.580 mmol)及LiCl(於150℃下真空乾燥2 h，0.234 g,5.512 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中。將混合物溫熱至-20℃，在此溫度下攪拌5 min並使其再冷卻至-78℃。添加TMSCl(0.68 g,5.28 mmol)，接著經10 min添加於THF(10 mL)中之上文中所製備之酮(0.620 g,1.173 mmol)以生成黃色漿液。3 h之後，將混合物置於-25℃浴(低溫浴)中並在此溫度下攪拌30 h，其後將其用醚稀釋，用10% v/v氨水-飽和氯化銨水溶液終止且劇烈攪拌15 min。有機層經鹽水洗滌。經MgSO4乾燥、過濾且在真空中濃縮之後，將殘餘物(0.63 g)溶解於醚(100 mL)中並與1 M HCl水溶液一起攪拌5 min。有機相經分離，經飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。經MgSO4乾燥及過濾之後，將混合物在真空中濃縮以生成粗產物。
E. 3-苯甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)戊-1-醇
將上文所製備之粗酮(0.53 g,0.854 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)及甲醇(8 mL)中，且添加硼氫化鈉(0.129 g,3.415 mmol)。30 min之後，添加水(25 mL)且在真空中蒸發揮發物。用二氯甲烷萃取水相且使經合併之有機相經MgSO4乾燥，經由棉塞過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(用己烷-乙酸乙酯(1：1至3：7)溶離)純化生成白色泡沫狀之醇及非對映異構體之1：1混合物。
F. 7-苯甲基-5-(3,5-二甲氧基-苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[1,5-a]氮呯
將上述所製備之醇(0.150 g,0.241 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且添加亞硫醯氯(0.100 g,0.843 mmol)。30 min之後，添加10滴飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物經MgSO4乾燥，經過濾且在真空中濃縮。將混合物再溶解於 乾乙腈中且加熱至回流。48 h之後，添加甲醇(5 mL)，且2 h之後將混合物在真空中蒸發至乾燥並溶解於1 M HCl水溶液及乙酸乙酯中。水相用醚來洗滌。用2 M氫氧化鈉水溶液將pH調節至約10，且用二氯甲烷萃取。經合併之二氯甲烷溶離份經MgSO4乾燥，經過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(用二氯甲烷-甲醇(19：1至9：1)溶離)純化殘餘物生成順式非對映異構體。MS(ESI)m/z 363(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)(HCl鹽)δ ppm 1.17-1.27(m,1 H),1.84(dt,J=14.1,10.9 Hz,1 H),1.98-2.10(m,2 H),2.25(d,J=14.1 Hz,1 H),2.53-2.65(m,3 H),3.01(ddd,J=15.4,6.3,1.8 Hz,1 H),3.79(s,6 H),4.89(d,J=10.4 Hz,1 H),6.44-6.52(m,3 H),6.76(br s,2 H),7.11-7.22(m,3 H),7.25-7.30(m,2 H)。
其他實施例
其他實施例將對熟習此項技術者為顯而易見。應理解前述詳細描述僅為清楚瞭解本文而提供且僅為例示性。本發明之精神及範疇並不限制於上述實例，但由下列申請專利範圍所涵蓋。

Claims (25)

  1. 一種式(I)之化合物： 其中n為1或2或3；R為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)烯基，該等(C1-C7)烷基及(C1-C7)烯基視情況經一至五個獨立選自由-O-R8及-N(R8)(R9)組成之群之取代基取代，其中R8及R9獨立選自由氫、(C1-C7)烷基、醯基、芳基及雜芳基組成之群，其各自進一步視情況經一至四個獨立選自由鹵基、(C1-C7)烷氧基及(C1-C7)烷基組成之群之取代基取代；或R為-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，其中R10、R11及R12獨立選自由氫、(C1-C7)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、芳基-(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基及雜芳基組成之群，其各自進一步視情況經一至四個獨立選自由鹵基、羥基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基及芳基組成之群之取代基取代，其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自由氫、(C1-C7)烯基、 (C1-C7)烷基、(C3-C8)環烷基、鹵基、氰基、硝基、H2N-、(C1-C7)鹵代烷基、(C1-C7)烷氧基、(C3-C8)環烷氧基、芳氧基、芳基、雜芳基、-C(O)OR10及-N(R13)(R14)組成之群，該等(C1-C7)烷基、(C1-C7)烯基、(C1-C7)烷氧基、芳基及雜芳基進一步視情況經一至三個選自(C1-C7)烷基、羥基、鹵基、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C7)二烷基胺基、(C1-C7)烷氧基-(C1-C7)烷基-及(C1-C7)鹵代烷基之取代基取代，該R10具有與上文所定義相同之含義，該等R13及R14獨立選自由氫、(C1-C7)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C7)鹵代烷基、(C1-C7)鹵代烷氧基、芳基及氰基組成之群，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R13及R14與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R及R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、羥基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、苯基或苯甲基，其中苯基及苯甲基視情況經一至四個獨立選自由鹵基、(C1-C7)烷氧基及(C1-C7)烷基組成之群之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成下述結構所表示之部分(A)： 其中Ra及Rb獨立為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、醯基、-COOR15或-COR15，該R15為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基、芳基或-NH2；或當R6及R7與相同碳原子相連時，其與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物；條件為該化合物不為4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈。
  2. 如請求項1之化合物，其中R為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，該等(C1-C4)烷基及(C1-C4)烯基視情況經一至三個獨立選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、-NH2或(C1-C4)二烷基胺基之取代基取代；其中R10、R11及R12獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環烷基或(C1-C4)烯基，其各自視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自氫、鹵基、氰基、-NH2、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)-員雜芳基，該等(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基及(C6-C10)芳基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷氧 基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或(C1-C4)鹵代烷基之取代基取代，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R與R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯甲基，該等苯基及苯甲基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成上文所述之部分(A)，其中Ra及Rb獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Ra及Rb與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
  3. 一種式(II)之化合物： 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有與上文式(I)所定義之含義相同之含義，或 其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或其光學異構體之混合物；或其光學異構體之混合物；條件為該化合物不為4-(6,7-二氫-5H-吡咯幷[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈。
  4. 如請求項3之化合物，其中R為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，該等(C1-C4)烷基及(C1-C4)烯基視情況經一至三個獨立選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、-NH2或(C1-C4)二烷基胺基之取代基取代；其中R10、R11及R12獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環烷基或(C1-C4)烯基，其各自視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自氫、鹵基、氰基、-NH2、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)-員雜芳基，該等(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基及(C6-C10)芳基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或(C1-C4)鹵代烷基之取代基取代，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R與R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環； R6及R7獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯甲基，該等苯基及苯甲基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成上文所述之部分(A)，其中Ra及Rb獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Ra及Rb與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
  5. 一種式(III)之化合物： 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有與上文式(I)所定義之含義相同之含義，或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或其光學異構體之混合物；或其光學異構體之混合物。
  6. 如請求項5之化合物，其中R為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，該等(C1-C4)烷基及(C1-C4)烯基視情況經一至三個獨立選自羥基、(C1-C4) 烷氧基、鹵基、-NH2或(C1-C4)二烷基胺基之取代基取代；其中R10、R11及R12獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環烷基或(C1-C4)烯基，其各自視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環；R1、R2、R3、R4及R5獨立選自氫、鹵基、氰基、-NH2、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)-員雜芳基，該等(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基及(C6-C10)芳基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或(C1-C4)鹵代烷基之取代基取代，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R與R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯甲基，該等苯基及苯甲基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成上文所述之部分(A)，其中Ra及Rb獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Ra及Rb與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥 學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
  7. 一種式(IV)之化合物： 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有與上文式(I)所定義之含義相同之含義，或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或其光學異構體之混合物；或其光學異構體之混合物。
  8. 如請求項7之化合物，其中R為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，該等(C1-C4)烷基及(C1-C4)烯基視情況經一至三個獨立選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、-NH2或(C1-C4)二烷基胺基之取代基取代；其中R10、R11及R12獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環烷基或(C1-C4)烯基，其各自視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；其中R11及R12與其所連接之氮原子一起視情況形成3-8員環； R1、R2、R3、R4及R5獨立選自氫、鹵基、氰基、-NH2、(C1-C4)二烷基胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)-員雜芳基，該等(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷基及(C6-C10)芳基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或(C1-C4)鹵代烷基之取代基取代，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中不超過三者同時為氫；R與R1一起視情況形成含有0或1個選自O、N或S之雜原子之5-6員環；R6及R7獨立地為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯甲基，該等苯基及苯甲基視情況經一至三個獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代；當R6及R7與相同碳原子相連時，其視情況形成上文所述之部分(A)，其中Ra及Rb獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Ra及Rb與該碳原子一起視情況形成3-8員環；或其醫藥學上可接受之鹽；或其光學異構體；或光學異構體之混合物。
  9. 一種抑制個體體內醛固酮合酶活性之方法，其中該方法包含對該個體投予治療有效量之如請求項1之化合物。
  10. 一種治療個體體內由醛固酮合酶所介導或對醛固酮合酶活性抑制有反應之病症或疾病之方法，其中該方法包含對該個體投予治療有效量之如請求項1之化合物。
  11. 如請求項10之方法，其中個體體內之病症或疾病之特徵為醛固酮合酶之異常活性。
  12. 如請求項10之方法，其中該病症或該疾病係選自低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房纖顫、腎衰竭(尤其為慢性腎衰竭)、血管再狹症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎炎、心肌梗塞後、冠心病、炎症、增加之膠原質形成、纖維化(諸如心臟或心肌纖維化)及高血壓及內皮細胞功能不良後重塑。
  13. 一種抑制個體體內芳香酶活性之方法，其中該方法包含對該個體投予治療有效量之如請求項1之化合物。
  14. 一種治療個體體內由芳香酶所介導或對芳香酶活性抑制有反應之病症或疾病之方法，其中該方法包含對該個體投予治療有效量之如請求項1之化合物。
  15. 如請求項14之方法，其中個體體內之病症或疾病之特徵為芳香酶之異常活性。
  16. 如請求項14之方法，其中該病症或疾病為選自下列病症或疾病組成之群之雌激素依賴性病症或疾病：男子女乳症、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮肌瘤、功能失調性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢疾病、不孕症、纖維囊性乳病、乳癌及纖維囊性乳腺病。
  17. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  18. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化合物及一或兩種或兩種以上選自下列藥劑之治療活性 劑：血管收縮素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽、HMG-Co-A還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、鈣通道阻斷劑(CCB)或其醫藥學上可接受之鹽、雙重血管收縮素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、內皮素拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽、腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、利尿劑或其醫藥學上可接受之鹽、類ApoA-I、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、CETP抑制劑、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、β-腎上腺素受體阻斷劑或α-腎上腺素受體阻斷劑、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑及強心劑。
  19. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化合物及一或兩種或兩種以上選自下列藥劑之治療活性劑：抗雌激素藥；抗雄激素藥；性腺釋素促效劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減少蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物，抗血管生成化合物；誘發細胞分化過程之化合物；單株抗體；環加氧酶抑制劑；雙磷酸酯；肝素酶抑制劑；生物反應改質劑；Ras致癌異構體抑制劑；末端酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；靶向、減少或抑制Flt-3活性之藥劑；HSP90抑制劑；抗增殖抗體；HDAC抑制 劑；靶向、減少或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶之活性/功能之化合物；生長抑素受體拮抗劑；抗白血病化合物；腫瘤細胞損害方法；EDG黏合劑；核糖核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑；VEGF或VEGFR之單株抗體；光動力學療法；血管生成抑制類固醇；含有皮質類固醇之植入物；AT1受體拮抗劑及ACE抑制劑。
  20. 如請求項1之式I之化合物，其係用作藥物。
  21. 一種如請求項1之式I化合物之用途，其係用於製備供治療個體體內由醛固酮合酶所介導或對醛固酮合酶活性抑制有反應之病症或疾病使用之醫藥組合物。
  22. 一種如請求項1之式I化合物之用途，其係用於製備供治療個體體內由芳香酶所介導或對芳香酶活性抑制有反應之病症或疾病使用之醫藥組合物。
  23. 如請求項17或18或19之醫藥組合物，其係用作藥物。
  24. 一種如請求項17或18之醫藥組合物之用途，其係用於製備供治療個體體內由醛固酮合酶所介導或對醛固酮合酶活性抑制有反應之病症或疾病使用之藥物。
  25. 一種如請求項17或19之醫藥組合物之用途，其係供製備用於治療個體體內由芳香酶所介導或對芳香酶活性抑制有反應之病症或疾病使用之藥物。
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