NO340854B1 - Kondenserte imidazolderivater, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og anvendelse for behandling av sykdommer forbundet med hemmingen av aldosteronsyntase og aromatase - Google Patents
Kondenserte imidazolderivater, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og anvendelse for behandling av sykdommer forbundet med hemmingen av aldosteronsyntase og aromatase Download PDFInfo
- Publication number
- NO340854B1 NO340854B1 NO20081466A NO20081466A NO340854B1 NO 340854 B1 NO340854 B1 NO 340854B1 NO 20081466 A NO20081466 A NO 20081466A NO 20081466 A NO20081466 A NO 20081466A NO 340854 B1 NO340854 B1 NO 340854B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrrolo
- dihydro
- alkyl
- imidazol
- mmol
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 59
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 30
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 title claims description 26
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 title claims description 26
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 12
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 title description 20
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 title description 20
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 246
- -1 (C1.7) aloxy Chemical group 0.000 claims description 170
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 133
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 63
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 26
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 11
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 9
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- IQYIPFBUFPVAHS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 IQYIPFBUFPVAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPHSJBUORZJFRD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazole Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 QPHSJBUORZJFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- GCPQNRLRMYBJOW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OC)C1=CC=C(OC)C(F)=C1 GCPQNRLRMYBJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLRGANPHGAPABO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 FLRGANPHGAPABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048654 Muscle fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- FOHUMZKJXQSNPL-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=C1 FOHUMZKJXQSNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDBVUEYHEAZKDU-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=C1 ZDBVUEYHEAZKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDFWAFSGZBPRLU-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-ethylbenzonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 XDFWAFSGZBPRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000005758 Adenosylmethionine decarboxylase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010070753 Adenosylmethionine decarboxylase Proteins 0.000 claims description 2
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940122588 Heparanase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121856 Somatostatin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N THREONINE Chemical compound CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- KYWLZZYEVYDWMN-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC(=O)C1(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)Cl)N2C=NC=C2CC1 KYWLZZYEVYDWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTZJUYRYIRFXBL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-cyano-5-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)phenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC(C#N)=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=C1 UTZJUYRYIRFXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEABVXXNAKRQDN-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethyl 5-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)OCCOC(C)C)N2C=NC=C2CC1 JEABVXXNAKRQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ANDDLZUJSXKNMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 ANDDLZUJSXKNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUMKPHLUUKJBNN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-2-ethylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(CC)=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=C1 NUMKPHLUUKJBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIXAIFSCQRUDBN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 HIXAIFSCQRUDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQBBLIGVEXCCQK-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 LQBBLIGVEXCCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFBBUTBCYNRRAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-methyl-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)C(=O)C1(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)OC)N2C=NC=C2CC1 QFBBUTBCYNRRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXQDOJMGSWYKAE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)NCCC=2C=CC(F)=CC=2)N2C=NC=C2CC1 KXQDOJMGSWYKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 claims 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- ICYFMPBAQQQPTE-UHFFFAOYSA-N butyl 5-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OCCCC)C1=CC=C(C#N)C=C1OC ICYFMPBAQQQPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- YWPCYMRQLYDCNF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-cyano-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1OC(F)(F)F YWPCYMRQLYDCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNFNXIIIFQUOKN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-cyano-2-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F HNFNXIIIFQUOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 178
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 66
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 54
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 49
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 30
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 23
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 22
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 21
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical class CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 10
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 5
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- SYHJILPZUNKNHQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SYHJILPZUNKNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWKYKQSLKAJOBT-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=C1CBr OWKYKQSLKAJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZESZAIOGACKOMB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1CBr ZESZAIOGACKOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 4
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ANFRBSIDRSLCBH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(4-fluorophenyl)benzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1CBr ANFRBSIDRSLCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRRYWIHEVLJSQQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Br)=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=C1 HRRYWIHEVLJSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAXKTNGSGCCHRR-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[1-hydroxy-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound FC=1C=C(C#N)C=C(F)C=1C(O)CCC(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VAXKTNGSGCCHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGQYEILVGLSMRU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1Br MGQYEILVGLSMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWKRYMGLNZFYCG-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1CBr HWKRYMGLNZFYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- FYABKRMRKNFDRV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 FYABKRMRKNFDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQTQZGRVQLSKDN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)O)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl KQTQZGRVQLSKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 3
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- YZJGKSLPSGPFEV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-oxo-6-phenylmethoxyxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC=C(C2=C3C=CC(=O)C=C3OC3=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=C32)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YZJGKSLPSGPFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- DKPMAQFMVLAJQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC)C(F)=C1 DKPMAQFMVLAJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCDIWLDKYWMKNU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(OC)C(F)=C1 VCDIWLDKYWMKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSUWVSSCCGVYLS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound C1=NC(CCC(=O)OC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FSUWVSSCCGVYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 3
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 3
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CXHBDLBUHRTUCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(C(=O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXHBDLBUHRTUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEIIMCCTNYVCY-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-bromophenyl)methyl]-5-(3-chloropropyl)imidazole Chemical compound ClCCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1Br MVEIIMCCTNYVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUMGDRYNFPAHFM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(OC)C=C1C CUMGDRYNFPAHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJSMFMHNXGZJOU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tritylimidazol-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=NC(CC(=O)O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJSMFMHNXGZJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGCGACBWMXEHHA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound C1=NC(CCO)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGCGACBWMXEHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(F)C=C1 CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOVQCPSLQZIRSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C(Br)=C1 FOVQCPSLQZIRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YLOUDHXZAFVYCU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanal Chemical compound C1=NC(CCC=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YLOUDHXZAFVYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPFFERSTAIDBSV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(2-bromophenyl)methyl]imidazol-4-yl]propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1Br IPFFERSTAIDBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPHQVKZONHNOBV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 VPHQVKZONHNOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJONNJXILPKWMX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 MJONNJXILPKWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWFGJTVNWUXQMD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[[5-(3-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound OCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1Br FWFGJTVNWUXQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVDKMNIQLNMYEA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[[5-(4-chlorobutyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound ClCCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1Br FVDKMNIQLNMYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXYDUAIOADWCBX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(5-methyl-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C)C1=CC=C(C#N)C=C1F CXYDUAIOADWCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHXSUIRWRXBBU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(7-methylidene-5,6-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2C(=C)C1 ODHXSUIRWRXBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYLBTDTWWDEFFI-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[(5-iodoimidazol-1-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1CN1C(I)=CN=C1 QYLBTDTWWDEFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXVPHJAPOZJGSY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[1-(5-iodoimidazol-1-yl)but-3-enyl]benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C(CC=C)N1C(I)=CN=C1 VXVPHJAPOZJGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTKDJKXGCJIOHW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[1-hydroxy-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propyl]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(F)=C1C(O)CCC1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 LTKDJKXGCJIOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- INZQCVVDTIOFTJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C=1C(C#N)=CC=C(C2N3C=NC=C3CCC2)C=1C1=CC=CC=C1 INZQCVVDTIOFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UILQPYSKTBRYIP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 UILQPYSKTBRYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEVJPBJPCKHTNT-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 IEVJPBJPCKHTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAZGMWDRUGPMAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 GAZGMWDRUGPMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFWKGSLMVXHIGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(OC)C=C1CBr ZFWKGSLMVXHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLCAMMCMQQXPGA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-(trifluoromethoxy)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC(C#N)=CC=C1CBr OLCAMMCMQQXPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTIBFWZBRANTIA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C#N)=CC=C1CBr UTIBFWZBRANTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVOJMSXNCBJLFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1CBr MVOJMSXNCBJLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULVVDUOECVASGY-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(CO)N2C=NC=C2CC1 ULVVDUOECVASGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- BQUIGXFORXGPBK-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]-3-phenylbenzonitrile Chemical compound OCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=CC=C1 BQUIGXFORXGPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOICMDMBGDNVIC-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]imidazol-1-yl]methyl]-3-nitrobenzonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O OOICMDMBGDNVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQCRVTNJCBKIBH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethoxy)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC(C#N)=CC=C1Br QQCRVTNJCBKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJFOZHCYFVILPI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(trifluoromethoxy)benzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1OC(F)(F)F XJFOZHCYFVILPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJHCKUWRTRVRTJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC(F)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 IJHCKUWRTRVRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDGCPMVHDBCMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 XBDGCPMVHDBCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIDWMKNMANNFD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2C(C)CCC1C1=CC=CC=C1Br NWIDWMKNMANNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CETYHXLCJBBAHU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CETYHXLCJBBAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQBOEVQLUXDSEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)O)C1=CC=C(C#N)C=C1F WQBOEVQLUXDSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOXJMQBSULTPA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethoxycarbonyl-2-fluorophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1(C(O)=O)N2C=NC=C2CC1 LNOXJMQBSULTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-naphthalen-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(=N2)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=C1 GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJYUFUVTQSRGKQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)phenyl]-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 MJYUFUVTQSRGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVQKIDLSVHRBGZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-hydroxy-2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(O)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YVQKIDLSVHRBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-ylsulfonyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHLUSLIDHKGQNJ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C2N3C=NC=C3CCC(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 VHLUSLIDHKGQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- SXSZNDIMVUTKMI-UHFFFAOYSA-N [2-(4-fluorophenyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 SXSZNDIMVUTKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N boroxin Chemical compound B1OBOBO1 BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YSHPSUHENLCWLM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-tritylimidazol-4-yl)acetate Chemical compound C1=NC(CC(=O)OC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YSHPSUHENLCWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKJDVZRCVOGRP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloro-4-cyanophenyl)-2-[5-(2-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]acetate Chemical compound C1=NC=C(CCO)N1C(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl ALKJDVZRCVOGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONHTYFKYCSPWLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloro-4-cyanophenyl)-2-[5-(2-methylsulfonyloxyethyl)imidazol-1-yl]acetate Chemical compound C1=NC=C(CCOS(C)(=O)=O)N1C(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl ONHTYFKYCSPWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUORMUTVYWBFID-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-[5-(2-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]acetate Chemical compound C1=NC=C(CCO)N1C(C(=O)OC)C1=CC=C(OC)C(F)=C1 JUORMUTVYWBFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFJQBNFFHMBNKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(Br)=C1 CFJQBNFFHMBNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRLPEWCHUMEPPN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1F CRLPEWCHUMEPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XELWTGCFFYIGRX-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-2-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)phenyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 XELWTGCFFYIGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IOWGHQGLUMEZKG-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Br IOWGHQGLUMEZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VHSPKQAESIGBIC-HSZRJFAPSA-N (2r)-3-[3-(4-chloro-3-ethylphenoxy)-n-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methyl]anilino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CC)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)N(C[C@@H](O)C(F)(F)F)CC=2C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=2)=C1 VHSPKQAESIGBIC-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid O5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl] ester O3-methyl ester Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- OBOHLLUZZMDIOB-IBGZPJMESA-N (5s)-5-(2-phenylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1([C@@H]2CCCC3=CN=CN32)=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OBOHLLUZZMDIOB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KBVYVDQDFKLJQF-IBGZPJMESA-N (5s)-5-[2-(2-chlorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1[C@H]1N2C=NC=C2CCC1 KBVYVDQDFKLJQF-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- MQIZYAWPLAGNHH-FYJGNVAPSA-N (e)-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-(1-tritylimidazol-4-yl)pent-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(=O)\C=C\CCC=2N=CN(C=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 MQIZYAWPLAGNHH-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RJATYSZSUHQNLT-UHFFFAOYSA-N 1'-ethyl-2'-oxospiro[6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5,3'-indole]-6'-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C#N)C=C2N(CC)C(=O)C11N2C=NC=C2CC1 RJATYSZSUHQNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCBMIZVYBLKQA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound C1=NC(C(O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMCBMIZVYBLKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJIQLSCDIEJFC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(F)C=C1 SZJIQLSCDIEJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAOZDTZLUMALO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-bromo-4-fluorophenyl)methyl]-5-(4-chlorobutyl)imidazole Chemical compound BrC1=CC(F)=CC=C1CN1C(CCCCCl)=CN=C1 LVAOZDTZLUMALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYZIMWARKBKDM-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-bromophenyl)methyl]-5-(4-chloro-2-methylbutan-2-yl)imidazole Chemical compound ClCCC(C)(C)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1Br VRYZIMWARKBKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- REOWJVOLONKAEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-cyano-2-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)phenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 REOWJVOLONKAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRSRTWLEJBIAIT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(OC)C=C1C LRSRTWLEJBIAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWPCNMLEVZGSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN WSWPCNMLEVZGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURNBRZIFABCRU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1F VURNBRZIFABCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBUSPJNCYTUME-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)phenyl]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 DLBUSPJNCYTUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUACTGMRSAJLKA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-cyano-2-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O GUACTGMRSAJLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJGCKQSPFXTBD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(4-fluorophenyl)phenyl]methyl]imidazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 BIJGCKQSPFXTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRXCARDKBDDHJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Br)=CC(C2N3C=NC=C3CCCC2)=C1 OVRXCARDKBDDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUYWYVUDJUUZHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[[5-(4-chlorobutyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound ClCCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C(Br)=C1 IUYWYVUDJUUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006087 2-oxopyrrolodinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQRJCYZGWCCSMG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(C2N3C=NC=C3CCCC2)C=C1C1=CC=CC=C1 FQRJCYZGWCCSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASEPMKHDWBTJNW-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethyl 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OCCOC(C)C)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl ASEPMKHDWBTJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004610 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl group Chemical group O=C1NC(=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CQXZSEXZQVKCHW-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C#N)=C1 CQXZSEXZQVKCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUZNOFTKGDLLN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-yl)pyridine Chemical compound O1CCCOB1C1=CC=CN=C1 ZUUZNOFTKGDLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYABMALKDBQMS-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 LTYABMALKDBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXOBXASPVNSAM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 WHXOBXASPVNSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBJPPFZDPWSKT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-4-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound N12C=NC=C2C(C)CCCC1C1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 INBJPPFZDPWSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLFRMJMKXSMSR-KOENEWCDSA-N 3-[[(2s)-2-[[1-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC(=O)C(N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GWLFRMJMKXSMSR-KOENEWCDSA-N 0.000 description 1
- YZJOXKHVQXQQDT-UHFFFAOYSA-M 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YZJOXKHVQXQQDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARQJSOCFLUUZIX-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-(1-tritylimidazol-4-yl)pentan-1-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(O)CC(CCC=2N=CN(C=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ARQJSOCFLUUZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVWITGSFPHRNI-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-(1-tritylimidazol-4-yl)pentan-1-one zinc Chemical compound [Zn].C(C1=CC=CC=C1)C(CC(=O)C1=CC(=CC(=C1)OC)OC)CCC=1N=CN(C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KCVWITGSFPHRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFHMORZWOMOXDX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(5-prop-2-enyl-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=C1C1(CC=C)N2C=NC=C2CCCC1 IFHMORZWOMOXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJNTTIKYVSULM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound N12C=NC=C2C(C)CCCC1C1=CC=C(C#N)C=C1Br WTJNTTIKYVSULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRGANPHGAPABO-ZDUSSCGKSA-N 3-bromo-4-[(5s)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=C1[C@H]1N2C=NC=C2CC1 FLRGANPHGAPABO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FONIMWUVACBPTB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[[4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutyl]imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1=NC(CCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1Br FONIMWUVACBPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPLZBIMOJPRLM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[[5-(5-chloropentan-2-yl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound ClCCCC(C)C1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1Br FIPLZBIMOJPRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARRNDOIBYYQECU-UHFFFAOYSA-N 3-butoxy-4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound CCCCOC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 ARRNDOIBYYQECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQZVZPKOLQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(5-ethyl-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1CCCC2=CN=CN2C1(CC)C1=C(Cl)C=CC=C1C#N YXQZVZPKOLQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRWMBPYXCHOOI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 IQRWMBPYXCHOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGYBDAXJPXXFO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 PMGYBDAXJPXXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQKAFSKKJQXAL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[5-(piperidine-1-carbonyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)N2CCCCC2)N2C=NC=C2CC1 FAQKAFSKKJQXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIBUXZKCNMNAD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[[5-(4-chlorobutyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound ClCCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1Cl APIBUXZKCNMNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEMHABDFCKBID-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1Cl INEMHABDFCKBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENWRDHZQKBEPY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 SENWRDHZQKBEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVWARVJVDCWCQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 QIVWARVJVDCWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBOZBITLCASGX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 IZBOZBITLCASGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRUHQEXDWYNPOH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 JRUHQEXDWYNPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZAGUOQAPJKSHV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[5-(piperidine-1-carbonyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)N2CCCCC2)N2C=NC=C2CC1 QZAGUOQAPJKSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LLERMIBIMBWBTG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4-(5-propyl-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1CCC2=CN=CN2C1(CCC)C1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=CC=C1 LLERMIBIMBWBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWXKYPDQIGWLT-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C=1C(C#N)=CC=C(C2N3C=NC=C3CCCC2)C=1C1=CC=CN=C1 NMWXKYPDQIGWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXWCYNXALGFGN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C=1C(C#N)=CC=C(C2N3C=NC=C3CCCC2)C=1C1=CC=NC=C1 YAXWCYNXALGFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FSTSXVVXTJVBGW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[1,5-a]azepin-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)benzonitrile Chemical compound C1CCCC2=CN=CN2C1(CC)C1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 FSTSXVVXTJVBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBWOVHDEQQDMCH-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-3-phenylbenzonitrile Chemical compound C1CCC2=CN=CN2C1(C)C1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=CC=C1 DBWOVHDEQQDMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUFWRQVZVNWON-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-2-(4-fluorophenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=CC=C1C#N OCUFWRQVZVNWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXADEWQUFZATNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-2-ethenylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C=C)=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=C1 HXADEWQUFZATNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKXMZKNUSRUORE-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(C2N3C=NC=C3CC2)C=C1N1CCCC1 AKXMZKNUSRUORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUEBCHTVEKAGGK-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3,5-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(F)=C1C1N2C=NC=C2CC1 SUEBCHTVEKAGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRNASXTOWQETQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-(5-fluoro-1h-indol-2-yl)benzonitrile Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 VBRNASXTOWQETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLDVTRLCULDQE-NSCUHMNNSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-[(e)-prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C\C=C\C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 KGLDVTRLCULDQE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- OGCRLGDRSOZARH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-ethenylbenzonitrile Chemical compound C=CC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 OGCRLGDRSOZARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFQKEWNCSWPLH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-propylbenzonitrile Chemical compound CCCC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 VJFQKEWNCSWPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZBCANTFJHGDP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-4-fluorocyclohexa-1,5-diene-1-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1C1(F)CC=C(C#N)C=C1 NBZBCANTFJHGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-CQSZACIVSA-N 4-[(5r)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1[C@@H]1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N 4-[(5r)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1[C@@H]1N2C=NC=C2CC1 USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- USUZGMWDZDXMDG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(5s)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1[C@H]1N2C=NC=C2CC1 USUZGMWDZDXMDG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QGOGSVTXDBRJQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2-bromophenyl)methyl]imidazol-4-yl]butoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1Br QGOGSVTXDBRJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWOLIKQRGFCBIW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutyl]imidazol-1-yl]methyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=NC(CCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1F GWOLIKQRGFCBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGHSOHLGDNSPK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutyl]imidazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1CN1C=C(CCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N=C1 ANGHSOHLGDNSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHFVCLRHLVQGKK-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(2-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]-3-nitrobenzonitrile Chemical compound OCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O YHFVCLRHLVQGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWPQHAFJWOIJIW-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chloropropyl)imidazol-1-yl]methyl]-3-phenylbenzonitrile Chemical compound ClCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=CC=C1 AWPQHAFJWOIJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPXOMBUWWBRPR-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-chlorobutyl)imidazol-1-yl]methyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1CN1C(CCCCCl)=CN=C1 NPPXOMBUWWBRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBLDXFNWMXCPK-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-chlorobutyl)imidazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1CN1C(CCCCCl)=CN=C1 ZLBLDXFNWMXCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNJPSMLILRHZOW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(trifluoromethoxy)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1OC(F)(F)F QNJPSMLILRHZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KPKPKJZTRRZHHR-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enyl-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(CCC=C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KPKPKJZTRRZHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(I)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAGJCPTOFPGIS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F YWAGJCPTOFPGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXYFYRAXTRJYML-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-4-cyanophenyl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)C1=CC=C(C#N)C=C1Br GXYFYRAXTRJYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHKFTSBTNSCFT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-4-cyanophenyl)-n-(cyclohexylmethyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)NCC2CCCCC2)N2C=NC=C2CC1 TZHKFTSBTNSCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKIHLAWBJZAQF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-4-cyanophenyl)-n-ethyl-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)NCC)C1=CC=C(C#N)C=C1Br QXKIHLAWBJZAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPPHVULFZMBQRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound BrC1=CC(F)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 PPPHVULFZMBQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXXRBNXDHCFKP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-8,8-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2C(C)(C)CCC1C1=CC=CC=C1Br BAXXRBNXDHCFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCYTRDPUOWWNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)N)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl UUCYTRDPUOWWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFJSDHZBOROSH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-n,n-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)N(C)C)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl PDFJSDHZBOROSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLSJQPXYHSJBG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-n-(2,2-dimethoxyethyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)NCC(OC)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl JOLSJQPXYHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWLICRXYIISIE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-n-ethyl-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)NCC)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl VMWLICRXYIISIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHSRZMPJQGASY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-n-methyl-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)NC)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl AOHSRZMPJQGASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLPNQPBPROXIKG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)N(C)CC(C)C)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl YLPNQPBPROXIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDWRVHVCCPJGQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-n-methyl-n-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C=1C(=CC(=CC=1)C#N)Cl)C(=O)N(C)CCC1=CC=CC=C1 DUDWRVHVCCPJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDGAJJHFLUZJN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1-[[2-(4-fluorophenyl)phenyl]methyl]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1CN1C(CCCl)=CN=C1 ZQDGAJJHFLUZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOHLLUZZMDIOB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2CCCC1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OBOHLLUZZMDIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPBMVZOGXHUMA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound C1CCCC2=CN=CN2C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZGPBMVZOGXHUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTOXNZAGSRCFE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylphenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazole Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RTTOXNZAGSRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFRKQDYKROJHI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-pyridin-3-ylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2CCCC1C1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 LOFRKQDYKROJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJHSJNMZDOXHRU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-pyridin-4-ylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2CCCC1C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 MJHSJNMZDOXHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYAWFRXKFLZRM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-thiophen-2-ylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2CCCC1C1=CC=CC=C1C1=CC=CS1 WMYAWFRXKFLZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLGISOFNNGCY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-thiophen-3-ylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2CCCC1C1=CC=CC=C1C=1C=CSC=1 ZCXLGISOFNNGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJSNWQJIUFOBU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1(C(O)=O)N2C=NC=C2CC1 GRJSNWQJIUFOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLYSFHGBLPXQK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(O)=O)N2C=NC=C2CC1 KXLYSFHGBLPXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIJNDVYAFURJD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyclopropylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1CC1C1=CC=C(C2N3C=NC=C3CCC2)C=C1 RHIJNDVYAFURJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLILAHIXNLLMSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-phenylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2N3C=NC=C3CCC2)C=1C1=CC=CC=C1 XLILAHIXNLLMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHZNEMGHPTFFD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-phenylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2N3C=NC=C3CCCC2)C=1C1=CC=CC=C1 LTHZNEMGHPTFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCARBSSYFTTNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-thiophen-3-ylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2N3C=NC=C3CCC2)C=1C=1C=CSC=1 GOCARBSSYFTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJRSWYQYNGBOH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-chlorophenyl)-4-fluorophenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2N3C=NC=C3CCC2)C=1C1=CC=CC=C1Cl APJRSWYQYNGBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVYVDQDFKLJQF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-chlorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 KBVYVDQDFKLJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUOUBKMAJZSHH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-chlorophenyl)phenyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 BSUOUBKMAJZSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRIWRAPZGZDBB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-ethoxyphenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RVRIWRAPZGZDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMKVDIKGNCLQO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-fluorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CPMKVDIKGNCLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQNBYDEPUJZBF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-methoxyphenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 FZQNBYDEPUJZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXYOWQHBQEHIS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-methylphenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 AZXYOWQHBQEHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKPRZHRJJCSTHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dichlorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 NKPRZHRJJCSTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOOCHZODNOJRG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,5-difluorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C2N3C=NC=C3CCC2)=C1 XFOOCHZODNOJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQFSXGNZPVLCW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,5-dimethylphenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C2N3C=NC=C3CCC2)=C1 RXQFSXGNZPVLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSSKAZHUPRZJS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chlorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C2N3C=NC=C3CCC2)=C1 JYSSKAZHUPRZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQFQMDBVOJGFY-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-nitrophenyl)phenyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C2N3C=NC=C3CCCC2)=C1 MSQFQMDBVOJGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVPUAIGNBVCLL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-chlorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 BQVPUAIGNBVCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZWQVMIXTYLISA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 IZWQVMIXTYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDPWIAWHSSXOA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)phenyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 OQDPWIAWHSSXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVGFOTDJLAUEHF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methoxyphenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CVGFOTDJLAUEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNRRZSSMHPNKR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-propan-2-ylphenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 WLNRRZSSMHPNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTHGAJEORUPKD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(furan-2-yl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2CCCC1C1=CC=CC=C1C1=CC=CO1 OFTHGAJEORUPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCQNSIRFXLFTN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(methoxymethyl)phenyl]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound COCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 MHCQNSIRFXLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIQJRYURSKLRCW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 SIQJRYURSKLRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPOANYVDIHYGO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 UUPOANYVDIHYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUUKKLCASAWJU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UQUUKKLCASAWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCAQDWPHUDSHX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-fluoro-2-(2-fluorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2N3C=NC=C3CCC2)C=1C1=CC=CC=C1F DDCAQDWPHUDSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFJRPVEPDAPGB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-fluoro-2-(4-fluorophenyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RBFJRPVEPDAPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-indol-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2C=C1 PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGVNZWSVJDZLH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2CC1 WWGVNZWSVJDZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDYSWMAMRPMST-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O HCDYSWMAMRPMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFLZWAZSSPLCO-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptyl Chemical group C1[C-]2C([CH2+])([CH2-])[C+]1CCC2 HXFLZWAZSSPLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTYWZZVCYGXJF-UHFFFAOYSA-N 8,8-dimethyl-5-(2-phenylphenyl)-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2C(C)(C)CCC1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YZTYWZZVCYGXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTUWUWHLZWYAB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(2-phenylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12C=NC=C2C(C)CCC1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 BYTUWUWHLZWYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 108010015661 ATPase inhibitory protein Proteins 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- VIGZLBSVORNJOP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(F)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)Cl)N2C=NC=C2CC1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)Cl)N2C=NC=C2CC1 VIGZLBSVORNJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOGLVLAAUQYSV-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)Cl)N2C=NC=C2CC1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)Cl)N2C=NC=C2CC1 WHOGLVLAAUQYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOIFDQGQRNVROG-UHFFFAOYSA-N CCCCNC(=O)N=C Chemical compound CCCCNC(=O)N=C IOIFDQGQRNVROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCMSEPLWMNHKE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)NCCC=2C(=CC=CC=2)F)N2C=NC=C2CC1 Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)NCCC=2C(=CC=CC=2)F)N2C=NC=C2CC1 MGCMSEPLWMNHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQFHSAEDVCCRG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)NCCC=2C=C(F)C=CC=2)N2C=NC=C2CC1 Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)NCCC=2C=C(F)C=CC=2)N2C=NC=C2CC1 JGQFHSAEDVCCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZCCCXDKRHQBKD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(CCNC(=O)C2(N3C=NC=C3CC2)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)OC)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC(CCNC(=O)C2(N3C=NC=C3CC2)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)OC)=C1 XZCCCXDKRHQBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024332 Cytochrome P450 11B1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010064945 D-4F peptide Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229910003600 H2NS Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000761956 Homo sapiens Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940096915 Imidazoline receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VSFNAZLYGOOSEY-UHFFFAOYSA-N Imidazolylpropionic acid Natural products OC(=O)CCN1C=CN=C1 VSFNAZLYGOOSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000003819 Madia Nutrition 0.000 description 1
- 240000004516 Madia sativa Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HRRBJVNMSRJFHQ-UHFFFAOYSA-N Naftopidil Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)COC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 HRRBJVNMSRJFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005478 Saprisartan Substances 0.000 description 1
- DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N Saprisartan Chemical compound NC(=O)C=1N(CC=2C=C3C(Br)=C(OC3=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CC)=NC=1C1CC1 DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010153 Sch 34826 Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012036 alkyl zinc reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N anipamil Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC(OC)=C1 PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011530 anipamil Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N bufetolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC1OCCC1 AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009385 bufetolol Drugs 0.000 description 1
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- KHBXORBAOCQNMC-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1CCCC2=CC(C(O)C[NH2+]C(C)CC)=CC=C21 KHBXORBAOCQNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N butofilolol Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009191 butofilolol Drugs 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L calcium;(2s)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWZVMIYIIVABD-OEMFJLHTSA-N candoxatril Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229950004548 candoxatril Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- CHHJDCVKYCVTHD-UHFFFAOYSA-N chloromethyl formate Chemical compound ClCOC=O CHHJDCVKYCVTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005686 cross metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZFLAEHBSVFWEHW-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl formate Chemical compound O=COCC#N ZFLAEHBSVFWEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N dapiprazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3CCCCC3=NN=2)CC1 RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002947 dapiprazole Drugs 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-LJQANCHMSA-N ecadotril Chemical compound C([C@H](CSC(=O)C)C(=O)NCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZVQXPUMRSJGLSF-MSOLQXFVSA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(2-methylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC1=CC=CC=C1C ZVQXPUMRSJGLSF-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 229950005203 fasidotril Drugs 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 229960002912 fenspiride Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 1
- 125000006086 furo[3,2-b]pyridinyl] group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004440 glymidine Drugs 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-imidazol-5-yl)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CN=CN1 MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000004155 insulin signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- OYOXKESECMPXNQ-HNNXBMFYSA-N methyl (5s)-5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1([C@]2(N3C=NC=C3CC2)C(=O)OC)=CC=C(C#N)C=C1Cl OYOXKESECMPXNQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CRLPEWCHUMEPPN-HNNXBMFYSA-N methyl (5s)-5-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1([C@]2(N3C=NC=C3CC2)C(=O)OC)=CC=C(C#N)C=C1F CRLPEWCHUMEPPN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BBMGQNWIPDLBBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]imidazol-1-yl]-2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=NC=C(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N1C(C(=O)OC)C1=CC=C(OC)C(F)=C1 BBMGQNWIPDLBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITCRIQOLWJSQW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCC1=CN=CN1 AITCRIQOLWJSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGSCBBMEWFEAX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[(2-bromophenyl)methyl]imidazol-4-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1Br DNGSCBBMEWFEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFAZCHVUHVNFQA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]azepin-5-yl)benzoate Chemical compound BrC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCCC1 FFAZCHVUHVNFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMMBYMKVNCAGV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-[[5-(4-chlorobutyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound BrC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C(CCCCCl)=CN=C1 YKMMBYMKVNCAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYOXKESECMPXNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl OYOXKESECMPXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLKJKVXJCSPRI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-cyanophenyl)-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CCC2=CN=CN2C1(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1 SNLKJKVXJCSPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N nadoxolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CC(/N)=N/O)=CC=CC2=C1 UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004501 nadoxolol Drugs 0.000 description 1
- 229950005705 naftopidil Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 229950010800 niguldipine Drugs 0.000 description 1
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 1
- APDNHFWSFZTFSE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OC(C)C)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl APDNHFWSFZTFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHCLORLQAJJBB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OC(C)C)C1=CC=C(C#N)C=C1F XGHCLORLQAJJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 108700040249 racecadotril Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- HWECMADGHQKSLK-OLTWBHDESA-N rosenonolactone Chemical class C([C@H]1C(=O)C[C@@H]23)[C@@](C)(C=C)CC[C@@]1(C)[C@@]31CCC[C@]2(C)C(=O)O1 HWECMADGHQKSLK-OLTWBHDESA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006241 saprisartan Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- RIKMHTQYFJDGLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-cyano-2-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)phenyl]-5-fluoroindole-1-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=1C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 RIKMHTQYFJDGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJSLKMCHKRUKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-(1-tritylimidazol-4-yl)ethoxy]silane Chemical compound C1=NC(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TUJSLKMCHKRUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVCYIXSNIQZNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-(3-trityl-2h-imidazol-1-yl)ethoxy]silane Chemical compound C1=CN(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJVCYIXSNIQZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCMAKALNWSECR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[4-(1-tritylimidazol-4-yl)butoxy]silane Chemical compound C1=NC(CCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXCMAKALNWSECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLPWZTYGYPAOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[4-(1-tritylimidazol-4-yl)pentoxy]silane Chemical compound C1=NC(C(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UDLPWZTYGYPAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N tolazoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NCCN1 JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002312 tolazoline Drugs 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N xibenolol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1C RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001124 xibenolol Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye imidazolderivater som anvendes som aldosteronsyntase og aromatasehemmere, så vel som for anvendelse av slike forbindelser til behandling av en lidelse eller sykdom mediert av aldosteronsyntase eller aromatase.
Det beskrives en forbindelse med formel (I)
hvor
n er 1 eller 2 eller 3;
R er hydrogen, (C1.7) alkyl eller (C2-7) alkenyl, nevnte (C1.7) alkyl og (C2-7) alkenyl er valgfritt substituert med en til fem substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -O-Rg og -N(R8)(R9), der R8og R9er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1.7) alkyl, acyl, aryl og heteroaryl, hver av dem er videre valgfritt substituert med en til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo,
(C1.7) alkoksy og (C1.7) alkyl; eller
R er -C(0)0-Rioeller -C(0)N(Rn)(Ri2), hvor Ri0, Rnog Ri2er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1.7) alkyl, (C3.8) cykloalkyl, aryl, aryl-(Ci-7) alkyl,
(C1.7) haloalkyl og heteroaryl, hver er videre valgfritt substituert med 1 til 4
substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksyl, (C1.7) alkoksy,
(C1.7) alkyl og aryl, der Rnog R12er tatt sammen med nitrogenatomet som de er festet til, valgfritt danner en ring med 3-8 medlemmer;
Ri, R2, R3, R4og R5er valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, (C2-7)
alkenyl, (C1.7) alkyl, (C3.8) cykloalkyl, halo, cyano, nitro, H2N~, (C1.7) haloalkyl, (C1.7) alkoksy, (C3.8) cykloalkoksy, aryloksy, aryl, heteroaryl, -(C(O)ORioog -N(Ri3)(Ri4),
nevnte (C1.7) alkyl, (C2-7) alkenyl, (C1.7) aloksy, aryl og heteroaryl er videre valgfritt substituert med en til tre substituenter valgt fra (C1.7) alkyl, hydroksyl, halo, (C1.7) alkoksy, nitro, cyano, (C1.7) dialkylamino, (C1.7) alkoksy-(Ci-7) alkyl og (C1.7) haloalkyl, nevnte Rio har de samme betydningene som definert over, nevnte R13og R14er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1.7) alkyl, (C3.8) cykloalkyl, (C1.7) haloalkyl, (C1.7) haloalkoksy, aryl og cyano, med det forbehold at ikke mer enn tre av Ri, R2, R3, R4og R5er samtidig hydrogen;
Rn og R14danner sammen med nitrogenatomet som de er festet til valgfritt en ring med 3-8 medlemmer;
R og Ri sammen danner valgfritt en ring med 5-7 medlemmer sominneholder 0-1 heteroatom valgt fra O, N eller S;
Re og R7er uavhengig hydrogen, hydroksyl, (C1.7) alkyl, (C1.7) alkoksy, fenyl eller benzyl, hvor fenyl og benzyl valgfritt er substituert med 1-4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, (C1.7) alkoksy og (C1.7) alkyl;
når Re og R7er festet til det samme karbonatomet danner de valgfritt en del (A) representert ved den følgende strukturen:
hvor Ra og Rber uavhengig hydrogen, (C1.7) alkyl, (C1.7) alkoksy, acyl, ~ COOR15eller
-COR15, nevnte R15er hydrogen, (C1.7) alkyl, (C1.7) haloalkyl, aryl eller -NEfe; eller
når Re og R7er festet til det samme karbonatomet danner de sammen med karbonatomet valgfritt en ring med 3-8 medlemmer; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av den; eller en optisk isomer av den; eller en blanding av optiske isomerer.
Spesielt beskrives en forbindelsen med formel (I), hvor R er hydrogen, (Cm) alkyl, (C2-4) alkenyl, -C(O)O-Ri0eller - C(0)N(Rn)(Ri2), nevnte (Cm) alkyl og (C2.4) alkenyl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra hydroksyl, (C1.4) alkoksy, halo, ~ NH2eller (C1.4) dialkylamino;
hvor Rio, Rnog Ri2er uavhengig hydrogen, (C1.4) alkyl, (C6-io) aryl-(d-C4) alkyl- -, (C3.8) cykloalkyl eller (C1.4) alkenyl, hver er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, hydroksyl eller (C1.4) alkoksy; hvor Rnog R12sammen med nitrogenatomet som de er festet til valgfritt danner en ring med tre til åtte medlemmer;
Ri, R2, R3, R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, cyano, ~NH2, (Cm) dialkylamino, (Cm) alkoksy, (C2-4) alkenyl, (Cm) alkyl, (Cm) haloalkyl, (C6-10) aryl eller et heteroaryl med 5-9 medlemmer, nevnte (Cm) alkoksy, (C2-4) alkenyl, (Cm) alkyl og (C6-10) aryl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra (C1.4) alkoksy, (Cm) alkyl, ~ NH2, cyano, nitro, (Cm) alkoksy-(Ci-4) alkyl—eller (C1.4) haloalkyl, med det forbehold at ikke flere enn tre av Ri, R2, R3, R4og R5er samtidig hydrogen; R og Ri danner sammen valgfritt en ring med 5-6 medlemmer som inneholder 0-1 heteroatom valgt fra O, N eller S;
Re og R7er uavhengig hydrogen, (Cm) alkyl, (C3.8) cykloalkyl, (Cm) alkoksy, fenyl eller benzyl, nevnte fenyl og benzyl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, (Cm) alkyl eller (Cm) alkoksy;
når Re og R7er festet til det samme karbonatomet danner de valgfritt en del (A) som beskrevet over, hvor Ra og Rber uavhengig hydrogen, eller (Cm) alkyl, eller så danner Ra og Rbsammen med nevnte karbonatom valgfritt en 3-8 medlemmers ring; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem; eller en optisk isomer av dem; eller en blanding av optiske isomerer.
EP 0 426 225, WO93/15097 og WO 2004/046145 beskriver imidazopyridin-forbindelser med eller uten hydrogenert pyridinring som er strukturelt forskjellig fra forbindelene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I en første utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (IT)
hvor
R, Ri, R2, R3, R4, R5, Ré og R7har de betydninger som definert ifølge krav 1, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av det; eller en optisk isomer av det; eller en blanding av optiske isomerer av den; eller en blanding av optiske isomerer av den.
Helst tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen forbindelsen med formel (TJ), hvor R er hydrogen, (Ci-*) alkyl, (C2.4) alkenyl, -C(O)O-Ri0eller - C(0)N(Rn)(Ri2), nevnte (C1-4) alkyl og (C2.4) alkenyl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra hydroksyl, (C1.4) alkoksy, ~ NH2eller (C1.4) dialkylamino;
hvor Rio, Rn og Ri2er uavhengig hydrogen, (C1.4) alkyl, (C6-io) aryl-(Ci-C4) alkylog (C3-8) cykloalkyl, hver er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, hydroksyl eller (C1.4) alkoksy; hvor Rnog Ri2sammen med nitrogenatomet som de er festet til valgfritt danner en ring med tre til åtte medlemmer;
Ri, R2, R3, R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, cyano, ~NH2, (C1.4) dialkylamino, (C1.4) alkoksy, (C2.4) alkenyl, (C1.4) alkyl, (C1.4) haloalkyl, (C6-10) aryl eller heteroaryl med 5-9 medlemmer, nevnte (C1.4) alkoksy, (C2.4) alkenyl, (C1.4) alkyl og (C6-10) aryl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, (C1-4) alkoksy, (C1.4) alkyl, ~NH2, cyano, nitro, (C1.4) alkoksy-(Ci-4) alkyl—eller (C1-4) haloalkyl, med det forbehold at ikke flere enn tre av Ri, R2, R3, R4og R5er samtidig hydrogen; der R3 er en av de nevnte gruppene unntatt nitro, cyano, (C1-C4) dialkylamino og (C1-C4) alkoksy;
Re og R7er uavhengig hydrogen, (C1.4) alkyl, (C3-8) cykloalkyl, (C1.4) alkoksy, fenyl eller benzyl, nevnte fenyl og benzyl er eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, (C1.4) alkyl eller (C1.4) alkoksy;
når Re og R7er festet til det samme karbonatomet, danner de valgfritt en del (A) som beskrevet over hvor Ra og Rber uavhengig hydrogen eller (C1.4) alkyl eller så danner Ra og Rbsammen med nevnte karbonatom valgfritt en ring med 3-8 medlemmer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem; eller en blanding av optiske isomerer.
Det beskrives også en forbindelse med formel ( ISS)
hvor
R Ri, R2, R3, R4, R5, Ré og R7har de samme betydningene som de som er definert for formel ( S) over, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av det; eller en optisk isomer av den; eller en blanding av optiske isomerer av den; eller en blanding av optiske isomerer av den.
Spesielt beskrives forbindelser med formel ( ISS), hvor R er hydrogen, (C1.4) alkyl, (C2-4) alkenyl, -C(O)O-Ri0eller - C(0)N(Rn)(Ri2), nevnte (Cm) alkyl og (C2.4) alkenyl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra hydroksyl, (Cm) alkoksy, halo, ~ NH2eller (Cm) dialkylamino;
hvor Rio, Rn og R12er uavhengig hydrogen, (Cm) alkyl, (C6-io) aryl-(Ci-C4) alkyl- -, (C3-8) cykloalkyl eller (C2-4) alkenyl, hver er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, hydroksyl eller (Cm) alkoksy; hvor Rnog R12sammen med nitrogenatomet som de er festet til valgfritt danner en ring med tre til åtte medlemmer;
Ri, R2, R3, R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, cyano, ~NH2, (C1.4) dialkylamino, (C1.4) alkoksy, (C2.4) alkenyl, (C1.4) alkyl, (C1.4) haloalkyl, (C6.10) aryl eller heteroaryl med 5-9 medlemmer, nevnte (C1.4) alkoksy, (C2-4) alkenyl, (C1.4) alkyl og (C6.10) aryl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, (C1.4) alkoksy, (C1.4) alkyl, ~NH2, cyano, nitro, (C1.4) alkoksy-(Ci-4) alkyl—eller (C1.4) haloalkyl, med det forbehold at ikke flere enn tre av Ri, R2, R3, R4og R5er samtidig hydrogen; R og Ri danner sammen valgfritt en ring med 5-6 medlemmer som inneholder 0-1 heteroatom valgt fra O, N eller S;
Re og R7er uavhengig hydrogen, (C1.4) alkyl, (C3.8) cykloalkyl, (C1.4) alkoksy, fenyl eller benzyl, nevnte fenyl og benzyl er eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, (C1.4) alkyl eller (C1.4) alkoksy;
når Re og R7er festet til det samme karbonatomet, danner de valgfritt en del (A) som beskrevet over hvor Ra og Rber uavhengig hydrogen eller (C1.4) alkyl eller så danner Ra og Rbsammen med nevnte karbonatom valgfritt en ring med 3-8 medlemmer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem; eller en blanding av optiske isomerer.
Det beskrives også en forbindelse med formel (IV)
hvor
R Ri, R2, R3, R4, R5, Réog R7har de samme betydningene som de som er definert for formel ( I) over, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av det; eller en optisk isomer av den; eller en blanding av optiske isomerer av den; eller en blanding av optiske isomerer av den.
Spesielt beskrives en forbindelse med formel (IV), hvor R er hydrogen, (C1.4) alkyl, (C2.4) alkenyl, -C(O)O-Ri0eller - C(0)N(Rn)(Ri2), nevnte (Cm) alkyl og (C2.4) alkenyl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra hydroksyl, (Cm) alkoksy, halo, ~ NH2eller (Cm) dialkylamino;
hvor Rio, Rnog Ri2er uavhengig hydrogen, (d.4) alkyl, (C6-io) aryl-(Ci-C4) alkyl- -, (C3.8) cykloalkyl eller (Cm) alkenyl, hver er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, hydroksyl eller (Cm) alkoksy; hvor Rnog Ri2sammen med nitrogenatomet som de er festet til valgfritt danner en ring med tre til åtte medlemmer;
Ri, R2, R3, R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, cyano, ~NH2, (Cm) dialkylamino, (Cm) alkoksy, (Cm) alkenyl, (Cm) alkyl, (Cm) haloalkyl, (C6-10) aryl eller heteroaryl med 5-9 medlemmer, nevnte (Cm) alkoksy, (Cm) alkenyl, (Cm) alkyl og (C6-10) aryl er valgfritt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, (C1.4) alkoksy, (Cm) alkyl, ~NH2, cyano, nitro, (Cm) alkoksy-(Ci-4) alkyl—eller (C1.4) haloalkyl, med det forbehold at ikke flere enn tre av Ri, R2, R3, R4og R5er samtidig hydrogen; R og Ri danner sammen valgfritt en ring med 5-6 medlemmer som inneholder 0-1 heteroatom valgt fra O, N eller S;
Re og R7er uavhengig hydrogen, (Cm) alkyl, (C3.8) cykloalkyl, (Cm) alkoksy, fenyl eller benzyl, nevnte fenyl og benzyl er eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra halo, (Cm) alkyl eller (Cm) alkoksy;
når Re og R7er festet til det samme karbonatomet, danner de valgfritt en del (A) som beskrevet over hvor Ra og Rber uavhengig hydrogen eller (Cm) alkyl eller så danner Ra og Rbsammen med nevnte karbonatom valgfritt en ring med 3-8 medlemmer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem; eller en blanding av optiske isomerer.
For tolkningsformål for denne spesifikasjon vil de følgende definisjonene benyttes, og der hvor det er passende vil uttrykk anvendt i enkelform også inkludere flertallsform og omvendt.
Som anvendt her refererer uttrykket "alkyl" seg til en fullstendig mettet forgrenet eller uforgrenet hydrokarbondel. Helst omfatter alkylet 1 til 6 karbonatomer, mer ønskelig 1 til 16 karbonatomer, 1 til 10 karbonatomer, 1 til 7 karbonatomer eller 1 til 4 karbonatomer. Representative eksempler på alkyler inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, 3-metylheksyl, 2,2-dimetylpentyl, 2,3-dimetylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl og lignende.
Som anvendt her refererer uttrykket "alkoksy" til alkyl-O-, hvor alkyl er definert ovenfor. Representative eksempler på alkoksy inkluderer, men er ikke begrenset til metoksy, etoksy, propoksy, 2-propoksy, butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, cyklopropyloksy,-, cykloheksyloksy- og lignende. Som anvendt her refererer uttrykket "lavere alkoksy" seg til alkoksygruppene som har ca 1-7, og helst ca 1-4 karbonatomer.
Som anvendt her referer uttrykket "acyl" seg til en gruppe R-C(O)- på fra 1 til 10 karbonatomer som har en rett, forgrenet eller cyklisk konfigurasjon eller en kombinasjon av dem, festet til foreldrestrukturen gjennom karbonylfunksjonalitet. En slik gruppe kan være mettet eller umettet, og alifatisk eller aromatisk. Helst er R i acylresiduet alkyl, eller alkoksy, eller aryl eller heteroaryl. Helst kan også et eller flere karboner i acylresiduet erstattes med nitrogen, oksygen eller svovel så lenge som festningspunktet til forelderstrukturen forblir ved karbonylet. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, acetyl, benzoyl, propionyl, isobutyryl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og lignende. Lavere acyl refererer til acyl som inneholder en til fire karboner.
Som anvendt her refererer uttrykket "cykloalkyl" seg til valgfritt substituerte mettede eller umettede monosykliske, bisykliske eller trisykliske hydrokarbongrupper med 3-12 karbonatomer, som hver kan være substituert med en eller flere substituenter, slik som alkyl, halo, okso, hydroksy, alkoksy, alkanoyl, acylamino, karbamoyl, alkylamino, dialkylamino,tiol, alkyltio, nitro, cyano, karboksy, alkoksykabonyl, sulfonyl, sulfonamido, sulfamoyl, heterocyklyl og lignende. Eksempler på monosykliske hydrokarbongrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl og cykloheksenyl og lignende. Eksempler på bisykliske hydrokarbongrupper inkluderer bornyl, indyl, heksahydroindyl, tetrahydronaftyl, decahydronaftyl, bicyklo[2.1.1]heksyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[2.2.1]heptenyl, 6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]heptyl, 2,6,6-trimetylbicyklo[3.1.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl og lignende. Eksempler på trisykliske hydrokarbongrupper inkluderer adamantyl og lignende.
Som anvendt her refererer uttrykket "cykloalkoksy" seg til ~ O ~ cykloalkylgrupper.
Uttrykket "aryl" refererer til monosykliske eller bisykliske aromatiske hydrokarbongrupper som har 6-20 karbonatomer i ringdelen. Helst er arylet en (C6-10) aryl. Ikke-begrensende eksempler inkluderer fenyl, bifenyl, naftyl eller tetrahydronaftyl, som hver kan være valgfritt substituert med 1-4 substituenter slik som alkyl, trifluormetyl, cykloalkyl, halogen, hydroksy, alkoksy, acyl, alkyl-C(0)-0~, aryl-O--, heteroaryl-0--, amino, HS--, alkyl-S--, aryl-S--, nitro, cyano, karboksy, alkyl-O-C(O)--, karbamoyl, alkyl-S(O)--, sulfonyl, sulfonamido, heterocyklyl og lignende, hvor R er uavhengig hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-alkyl—, heteroaryl-alkyl— og lignende.
Uttrykket "aryl" som anvendt her, refererer videre til en aromatisk substituent som kan være en enkelt aromatisk ring eller flere aromatiske ringer som er fusert sammen, koblet kovalent eller koblet til en felles gruppe slik som en metylen- eller etylendel. Den samme koblingsgruppen kan også være et karbonyl som i benzofenon eller oksygen som i difenyleter eller nitrogen som i difenylamin.
Som anvendt her refererer uttrykket "karbamoyl" til H2NC(0)-, alkyl-NHC(O)-, (alkyl)2NC(0)-, aryl-NHC(O)-, alkyl(aryl)-NC(0)-, heteroaryl-NHC(O)-, alkyl(heteroaryl)-NC(0)-, aryl-alkyl-NHC(O)-, alkyl(aryl-alkyl)-NC(0)- og lignende.
Som anvendt her refererer uttrykket "sulfonyl" seg til R-S02~, hvor R er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-alkyl, heteroaryl-alkyl, aryl-O--, heteroaryl-O--, alkoksy, aryloksy, cykloalkyl eller heterocyklyl.
Som anvendt her refererer uttrykket "sulfonamido" til alkyl-S(0)2-NH-, aryl-S(0)2-NH-, aryl-alkyl-S(0)2-NH-, heteroaryl-S(0)2-NH-, heteroaryl-alkyl-S(0)2-NH, alkyl-S(0)2-N(alkyl)-, aryl-S(0)2-N(alkyl)-, aryl-alkyl-S(0)2-N(alkyl)-, heteroaryl-S(0)2-N(alkyl)-, heteroaryl-alkyl-S(0)2-N(alkyl)- og lignende.
Som anvendt her refererer uttrykket "heterocyklyl" eller "heterocyklo" til en valgfri substituert, fullstendig mettet eller umettet, aromatisk eller ikke-aromatisk syklisk gruppe, for eksempel som er et 4- til 7-medlemmers monosyklisk eller et 7- til 12-medlemmers bisyklisk eller 10- til 15-medlemmers trisyklisk ringsystem som har minst et heteroatom i minst en karbonatomsinneholdende ring. Hver ring i den heterosykliske gruppen som inneholder et heteroatom kan ha 1,2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer eller svovelatomer, hvor nitrogenet og svovelheteroatomene også kan være valgfritt oksyderte. Den heterosykliske gruppen kan være festet til et heteroatom eller et karbonatom.
Eksempler på monosykliske heterosykliske grupper inkluderer pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, triazolyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolyl, piperidinyl,
piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolodinyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon, 1,3-dioksolan og tetrahydro-l,l-dioksotienyl, l,l,4-triokso-l,2,5-tiadiazolidin-2-yl og lignende.
Eksempler på bisykliske heterosykliske grupper inkluderer indolyl, dihydroidolyl, benzotiazolyl, benzoksazinyl, benzoksazolyl, benzotienyl, benzotiazinyl, kinuklidinyl, kinolinyl, tetrahydrokinolinyl, decahydrokinolinyl, isokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, decahydroisokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, coumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (slik som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,2-b]-pyridinyl] eller furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl, dihydrokinazolinyl (slik som 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl), ftalazinyl og lignende.
Eksempler på trisykliske grupper inkluderer karbazolyl, dibenzoazepinyl, ditienoazepinyl, benzindolyl, fenantrolinyl, akridinyl, fenantridiinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, xantenyl, karbolinyl og lignende.
Uttrykket "heterocyklyl" refererer videre til heterosykliske grupper som definert her som er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppene bestående av følgende: (a) alkyl; (b) hydroksyl (eller beskyttet hydroksy); (c) halo; (d) okso, det vil si =0; (e) amino, alkylamino eller dialkylamino; (f) alkoksy; (g) cykloalkyl; (h) karboksy; (i) heterocyklooksy, der heterocyklooksy betegner en heterosyklisk gruppe bundet gjennom en oksygenbro; 0) alkyl-O-C(O)--; (k) mercapto; (1) nitro; (m) cyano; (n) sulfamoyl eller sulfonamido; (o) aryl; (p) alkyl-C(0)-0~; (q) aryl-C(0)-0--; (r) aryl-S-; (s) aryloksy; (t) alkyl-S-; (u) formyl, det vil si HC(0)~; (v) karbamoyl;
(w) aryl-alkyl—; og
(x) aryl substituert med alkyl, cykloalkyl, alkoksy, hydroksy, amino, alkyl-C(O)-NH--, alkylamino, dialkylamino eller halogen.
Som anvendt her refererer uttrykket "sulfamoyl" til H2NS(0)2-, alkyl-NHS(0)2-, (alkyl)2NS(0)2-, aryl-NHS(0)2-, alkyl(aryl)-NS(0)2, (aryl)2NS(0)2-, heteroaryl-NHS(0)2-, aralkyl-NHS(0)2-, heteroaralkyl-NHS(0)2- og lignende.
Som anvendt her refererer uttrykket "aryloksy" til både en - O-aryl og en — O-heteroarylgruppe, hvor aryl og heteroaryl er definert her.
Som anvendt her refererer uttrykket "heteroaryl" til et 5-14 medlemmers monosyklisk eller bisyklisk eller fusert polysyklisk ringsystem som har 1-8 heteroatomer valgt fra N, O eller S. Helst er heteroarylet et 5-10 eller 5-7 medlemmers ringsystem. Vanlige heteroarylgrupper inkluderer 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-pyrrolyl, 2-, 4-eller 5-imidazolyl, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5-isotiazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3-, 4- eller 5-isoksazolyl, 3- eller 5-1,2,4-triazolyl, 4- eller 5-1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 3- eller 4-pyridazinyl, 3-, 4-eller 5-pyrazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl.
Uttrykket "heteroaryl" refererer også til en gruppe hvor en heteroaromatisk ring er fusert til en eller flere aryl, cykloalifatiske eller heterosykliske ringer, hvor radikalet eller festepunktet er på den heteroaromatiske ringen. Ikke begrensende eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-indolizinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-isoindolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-purinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- eller 9-kinolizinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinoliyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isokinoliyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ftalazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-naftyridinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 6- eller 7-pteridinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-4aH karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-karbzaolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- eller 9-karbolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- eller 10-fenantridinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-eller 9-adridinyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- eller 9-perimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- eller 10-fenatrolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- eller 9-fenazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, eller 10-fenotiazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- eller 10-fenoksazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- eller 10-benzisokinolinyl, 2-, 3-, 4- eller tieno[2,3-b]furanyl, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- eller ll-7H-pyrazino[2,3-c]karbazolyl, 2-, 3-, 5-, 6- eller 7-2H-furo[3,2-b]-pyranyl, 2-, 3-,4-, 5-, 7- eller 8-5H-pyrido[2,3-d]-o-oksazinyl, 1-, 3- eller 5-lH-pyrazolo[4,3-d]-oksazolyl, 2-, 4- eller 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolyl, 3-, 5- eller 8-pyrazino[2,3-d]pyridazinyl, 2-, 3-, 5- eller 6-imidazo[2,l-b]tiazolyl, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-eller 9-furo[3,4-c]cinnolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- eller ll-4H-pyrido[2,3-c]karbazolyl, 2-, 3-, 6- eller 7-imidazo[l,2-b][l,2,4]triazinyl, 7-benzo[b]tienyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzoksazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzimidazolyl, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzotiazolyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- eller 9-benzoksapinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-benzoksazinyl, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- eller ll-lH-pyrrolo[l,2-b][2]benzazapinyl. Typisk fuserte heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isokinolinyl, 2-, 3-, 4- , 5-, 6- eller 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzo[b]tienyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzoksazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzotiazolyl.
En heteroarylgruppe kan være mono-, bi-, tri- eller polysyklis, foretrukket mono-, bi-eller trisyklisk, mer foretrukket mono- eller bisyklisk.
Som anvendt her refererer uttrykket "halogen" eller "halo" seg til fluor, klor, brom og iod.
Som anvendt her refererer uttrykket "acylamino" seg til acyl-NH--, hvor "acyl" er definert her.
Som anvendt her refererer uttrykket "alkoksykarbonyl" seg til alkoksy-C(O)--, hvor alkoksy er definert her.
Som anvendt her refererer uttrykket "alkanoyl" seg til alkyl-C(O)--, hvor alkyl er definert her.
Som anvendt her refererer uttrykket "alkenyl" seg til en rett eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 2-20 karbonatomer og som inneholder minst en dobbeltbinding. Alkenylgruppene har helst ca 2-8 karbonatomer.
Som anvendt her refererer uttrykket "haloalkyl" seg til et alkyl som definert her som er substituert med en eller flere halogrupper som definert her. Helst kan haloalkylet være monohaloalkyl, dihaloalkyl eller polyhaloalkyl som inkluderer perhaloalkyl. Et monohaloalkyl kan ha et iod, brom, klor eller fluor innen alkylgruppen. Dihaloalkyl og polyhaloalkylgrupper kan ha to eller flere av de samme haloatomene eller en kombinasjon av forskjellige halogrupper innen alkyl et. Helst inneholder polyhaloalkyl et opptil 12, 10 eller 8, eller 6 eller 4 eller 3 eller 2 halogrupper. Ikke-begrensende eksempler på haloalkyl inkluderer fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklometyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl. Et perhaloalkyl refererer til et alkyl som har alle hydrogenatomene erstattet med haloatomer.
Som anvendt her refererer uttrykket "haloalkoksy" seg til haloalkyl-O--, hvor haloalkyl er definert her.
Som anvendt her refererer uttrykket "alkylamino" seg til alkyl-NH--, hvor alkyl er definert her.
Som anvendt her refererer uttrykket "dialkylamino" seg til (alkyl)(alkyl)N~, hvor alkyl er definert her.
Som anvendt her refererer uttrykket "isomerer" seg til forskjellige forbindelser som har den samme molekylformelen. Også som anvendt her refererer uttrykket "en optisk isomer" seg til enhver av de forskjellige stereoisomere konfigurasjonene som kan eksistere for en gitt forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen og som inkluderer geometriske isomerer. Det må forstås at en substituent kan være festet til et kiralt senter i et karbonatom. Derfor inkluderer oppfinnelsen enantiomerer, diastereomerer eller racemiske isomerer av forbindelsen. "Enantiomerer" er et par med stereoisomerer som ikke er kopierte speilbilder av hverandre. En 1:1-blanding av et par med enantiomerer er en "racemisk" blanding. Uttrykket anvendes for å betegne en racemisk blanding der hvor det er passende. "Diastereoisomerer" er stereoisomerer som har minst to asymmetriske atomer, men som ikke er speilbilder av hverandre. Den absolutte stereokjemien er spesifisert i henhold til Cahn- Ingold- Prelog R-S system. Når en forbindelse er en ren enantiomer kan stereokjemien til hvert kiralt karbon spesifiseres ved enten R eller S. Bestemte forbindelser hvis absolutte konfigurasjon er ukjent kan betegnes (+) eller (-) avhengig av retningen (dekstro eller levorotatorisk) som de roterer plan polarisert lys ved bølgelengden til natrium D-linjen. I tillegg kan bestemte forbindelser hvis absolutte konfigurajon er ukjent betegnes ved høytrykksflytende kromatografi (HPLC) retensjonstid (tr) ved å anvende en kiral adsorbent. Noen av forbindelsene som er beskrevet her inneholder et eller flere asymmetriske sentere, og kan dermed gi opphav til enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomere former som de kan defineres, i lys av absolutt stereoiskjemi, som (R)- eller (S)-. Den foreliggende oppfinnelsen er ment å inkludere alle slike mulige isomerer, inkludert racemiske blandinger, optisk rene former og intermediatblandinger. Optisk aktive (R)-og (S)-isomerer kan lages ved å anvende kirale syntoner eller kirale reagenser, eller oppløst ved å anvende konvensjonelle teknikker. Hvis forbindelsen inneholder en dobbeltbinding, kan substituenten være E- eller Z-konfigurasjon. Hvis forbindelsen inneholder et disubstituert cykloalkyl, kan cykloalkylsubstituenten ha en cis- eller transkonfigurasjon. Alle tautomere former er også ment å være inkludert.
Som anvendt her refererer uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" seg til salter som bevarer den biologiske effektiviteten og egenskaper til forbindelser i denne oppfinnelsen og som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. I mange tilfeller er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen i stand til å danne sure og/eller basiske salter ved hjelp og tilstedeværelsen av amino- og/eller karboksylgrupper eller grupper som ligner dem. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan dannes med uorganiske syrer og organiske syrer. Uorganiske syrer som salter kan utledes fra inkluderer for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende. Organiske syrer som salter kan utledes fra inkluderer for eksempel eddiksyre, propeinsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, maleinsyre, malonsyre, cyklinsyre, fumarsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og lignende. Farmasøytisk akseptable basiske addisjonssalter kan dannes med uorganiske og organiske baser. Uorganiske baser som salter kan utledes fra inkluderer for eksempel, natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern, sink, kobber, mangan, aluminium og lignende; spesielt foretrukket er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Organiske baser som salter kan utledes fra inkluderer for eksempel primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer som inkluderer naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer, basiske ioneutbyttelsesresiner og lignende, spesielt slik som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin og etanolamin. De farmasøytisk akseptable saltene i den foreliggende oppfinnelsen kan syntetiseres fra en foreldreforbindelse, en basisk eller sur del, ved hjelp av konvensjonelle kjemiske fremgangsmåter. Generelt kan slike salter lages ved å la frie syreformer av disse forbindelser reagere med en støkiometrisk mengde av den passende basen (slik som Na, Ca, Mg eller K-hydroksid, karbonat, bikarbonat eller lignende), eller ved å la frie baseformer av disse forbindelsene reagere med en støkiometrisk mengde av en passende syre. Slike reaksjoner utføres vanligvis i vann eller i et organisk løsemiddel, eller i en blanding av de to. Generelt er ikke vandige medier som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket, hvor det er mulig. Lister over tilleggspassende salter kan finnes i for eksempel Remingtong' s Farmasøytisk Sciences, 20. utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), som her er inkorporert med referanse.
Som anvendt her inkluderer uttrykket "farmasøytisk akseptabel bærer" ethvert og alle løsemidler, dispergeringsmedier, overtrekkinger, overflateaktive stoffer, antioksidanter, konserveringsmidler (for eksempel antibakterielle midler, antisoppmidler), isotone midler, absorpsjonsforsinkende midler, salter, konserveringsmidler, medikamenter, medikamentstabilisatorer, bindere, hjelpestoffer, disintegreringsmidler, smøremidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, farger slik som materialer og kombinasjoner av dem, som ville være kjent for en fagperson i fagfeltet (se for eksempel Remington's Farmasøytisk Sciences, 18. utg. Mack Printing Company, 1990, s. 1289-1329, inkorporert her ved referanse). Unntatt for så vidt som enhver konvensjonell bærer er ikke kompatibel med den aktive ingrediensen, så blir dets anvendelse i de terapeutiske og farmasøytiske sammensetningene overveid.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen refererer til en mengde av forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen som vil fremkalle den biologiske eller medisinske responsen i et individ eller forbedre symptomer, moderere eller forsinke sykdomsprogresj on eller forhindre en sykdom osv. I en foretrukken utførelsesform refererer "den effektive mengden" til mengden som hemmer eller reduserer uttrykk av enten aldosteronsyntase eller aromatase.
Som anvendt her refererer uttrykket "individ" seg til et dyr. Helst er dyret et pattedyr. Et individ refererer også til for eksempel primater (for eksempel mennesker), kyr, sauer, geiter, hester, hunder, katter, kaniner, rotter, mus, fisk, fugler og lignende. I en foretrukken utførelsesform er individet et menneske.
Som anvendt her refererer uttrykket "en lidelse" eller "en sykdom" til enhver forstyrrelse eller abnormalitet av funksjon; en morbid fysisk eller mental tilstand. Se Dorland' s IllustratedMedicalDictionary, (W.B. Saunders Co. 27. utg. 1988).
Som anvendt her refererer uttrykket "hemming" eller "å hemme" seg til reduksjonen eller undertrykkelsen av en gitt tilstand, symptom eller sykdom eller en signifikant reduksjon i grunnlinjeaktiviteten til en biologisk aktivitet eller prosess. Helst skyldes tilstanden det unormale uttrykk av alderssteronsyntase eller aromatase og den biologiske aktiviteten eller prosessen er assosiert med det unormale uttrykket av aldosteronsyntase eller aromatase.
Som anvendt her refererer uttrykket "å behandle" eller "behandling" av enhver sykdom eller lidelse i en utførelsesform, forbedringen av sykdommen eller lidelsen (for eksempel ved å arrestere eller redusere utviklingen av sykdommen eller minst et av de kliniske symptomene av dem). I en annen utførelsesform refererer "å behandle" eller "behandling" til å forbedre minst en fysisk parameter, som ikke kan sjeldnes av pasienten. I enda en annen utførelsesform refererer "å behandle" eller "behandling" til å modulere sykdommen eller lidelsen, enten fysisk (ved å stabilisere et merkbart symptom), fysiologisk (for eksempel stabilisering av en fysisk paramter) eller begge. I enda en annen utførelsesform refererer "å behandle" eller "behandling" til å forhindre eller å forsinke starten eller utviklingen eller progresjonen av sykdommen eller lidelsen.
Som anvendt her refererer uttrykket "unormal" seg til en aktivitet eller trekk som skiller seg fra en normal aktivitet eller et normalt trekk.
Som anvendt her refererer uttrykket "unormal aktivitet" seg til en aktivitet som skiller seg fra aktiviteten til villtype eller det native genet eller proteinet, eller som skiller seg fra aktiviteten til genet eller proteinet i et frikst individ. Den unormale aktiviteten kan være sterkere eller svakere enn den normale aktiviteten. I en utførelsesform inkluderer "den unormale aktiviteten" den unormale (enten over eller under) produksjonen av mRNA transkribert fra et gen. I en annen utførelsesform inkluderer den "unormale aktiviteten" den unormale (enten over eller under) produksjonen av polypeptid fra et gen. I en annen utførelsesform refererer den unormale aktiviteten seg til et nivå av et mRNA eller et polypeptid som skiller seg fra et normalt nivå av nevnte mRNA eller polypeptid med ca 15%, ca 25%, ca 35%, ca 50%, ca 65%, ca 85%, ca 100% eller mer. Helst kan det unormale nivået til mRNA'et eller polypeptidet være enten høyere eller laverte enn det normale nivået av nevnte mRNA eller polypeptid. I en enda annen utførelesform refererer den unormale aktiviteten til funksjonell aktivitet av et protein som er forskjellig fra en normal aktivitet av villtypeproteinet som skyldes mutasjoner i det korresponderende genet. Helst kan den unormale aktiviteten være sterkere eller svakere enn den normale aktiviteten. Mutasjonene kan være i den kodende regionen til genet, eller de ikke-kodende regionene slik som transkripsjonelle promoterregioner. Mutasjonene kan være substitusjoner, delesjoner eller innsettinger.
Som anvendt her skal uttrykket "en", "et", "den" og lignende uttrykk anvendt i sammenhengen med den foreliggende oppfinnelsen (spesielt i sammenhengen med kravene) forstås slik at de dekker både enkelt- og flertallsformer med mindre annet er indikert her eller klart motsies ved sammenhengen. Opplesning av verdiområder her er kun ment å tjene som en stenografisk fremgangsmåte for å referere individuell til hver separat verdi som faller innenfor området. Med mindre annet er indikert her så er hver individuell verdi inkorporert inn i spesifikasjonen som om den ble individuelt oppløst her. Alle fremgangsmåter beskrevet her kan utføres i enhver passende rekkefølge med mindre annet er indikert her, og på annen måte klart motsatt av sammenhengen. Anvendelsen av ethvert og alle eksempler, eller eksempler på språk (for eksempel "slik som" som tilveiebringes her, er kun ment å bedre belyse oppfinnelsen og skal ikke være noen begrensning for omfanget av oppfinnelsen som ellers kreves. Ingen språk i spesifikasjonen bør forstås som å indikere ethvert ikke-krevet element til å være esensiell til utførelsen av oppfinnelsen.
Ethvert asymetrisk karbonatom på forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen kan være tilstede i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjonen, helst i (R)- eller (S)-konfigurasjonen. Substituenter ved atomer med umettede bindinger kan, hvis det er mulig, være tilstede i cis- (Z)- eller trans (E)-formen. Derfor kan forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen være i formen av en av de mulige isomerene eller blandingene av dem, for eksempel som vesentlig rene geometriske (cis eller trans) isomerer, diastereomerer, optiske isomerer (antipoder), racemiske isomerer eller blandinger av dem.
Enhver resulterende blanding av isomerer kan separeres på grunnlag av de fysiokjemiske forskjellene av bestanddelene, til rene geometriske eller optiske isomerer, diastereomerer, racemiske isomerer, for eksmepel ved kromatografi og/eller fraksjonell krystalli sering.
Enhver resulterende racemisk ismer av sluttprodukter eller intermediater kan oppløses til de optiske antipodende ved hjelp av kjente fremgangsmåter, for eksempel ved separering av diastereometriske salter av dem, skaffet tilveie ved en optisk aktiv syre eller base, og å frigjøre den optisk aktive sure eller basiske forbindelsen. Spesielt kan imidazolyldelen dermed brukes for å oppløse forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen til deres optiske antipoder, for eksempel ved fraksjonell krystalli sering av et salt dannet med en optisk aktiv syre, for eksempel tartarsyre, dibenzoyltartarsyre, diacetyltartarsyre, di-0,0'-p-toluoyltartarsyre, mandelinsyre, malinsyre eller kamfor-10-sulfonsyre. Racemiske produkter kan også oppløses ved kiral kromatografi, for eksempel høytrykksflytende kromatografi (HPLC) ved å anvende en kiral adsorbent.
Til slutt blir forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen enten skaffet tilveie i den frie formen, som et salt av den eller som promedikamentderivater av den.
Når en basisk gruppe er tilstede i forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen, kan forbindelsene omdannes til sure tilleggssalter av dem, spesielt sure tilleggssalter med imidazolyldelen av strukturen, helst farmasøytisk akseptable salter av dem. Disse dannes med organiske syrer eller organiske syrer. Passende uorganiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, saltsyre, svovelsyre, en fosfor- eller en hydrohalisk syre. Passende organiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, karboksylsyrer slik som (C1.4) alkankarboksylsyrer som for eksempel ikke er substituert eller substituert med halogen, for eksempel eddiksyre, slik som mettede eller umettede dikarboksyl syrer, for eksempel oksalsyre, sukkinsyre, malein- eller fumarsyre, slik som hydroksykarboksylsyrer, for eksempel glykolsyre, melkesyre, malinsyre, tartar- eller sitronsyre, slik som aminosyrer, for eksempel aspargin- eller glutaminsyre, organiske sulfonsyrer, slik som (C1.4) alkyl sulfonsyrer, for eksempel metansulfonsyre; eller arylsulfonsyrer som er ikke substituerte eller substituerte for eksmepel med halogen. Foretrukket er salter som er dannet med saltsyre, metansulfonsyre og maleinsyre.
Når en sur gruppe er tilstede i forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen, kan forbindelsene omdannes til salter med farmasøytisk akseptable baser. Slike salter inkluderer alkaliske metallsalter, som natrium-, litium- og kaliumsalter. Alkaliske jordmetallsalter, som kalsium- og magnesiumsalter; ammoniumsalter med organiske baser, for eksempel trimetylaminsalter, dietylaminsalter, tris(hydroksymetyl)metylaminsalter, dicykloheksylaminsalter og N-metyl-D-glukaminsalter; salter med aminosyrer som argjnin, lysin og lignende. Salter kan dannes ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter, med fordel i nærværet av et eter eller alkoholløsemiddel, slik som en lavere alkanol. Fra løsningene av det sistnevnte, kan saltene presipiteres med eter, for eksempel dietyleter. Resulterende salter kan omdannes til de frie oppfinnelsene ved behandling med syrer. Disse eller andre salter kan også anvendes for rensing av forbindelsene som blir skaffet tilveie.
Når både en basisk gruppe og en syregruppe er tilstede i det samme molekylet, kan forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen også danne interne salter.
Det beskrives også promedikamenter av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen som omdannes in vivo til forbindelsene til den foreliggende oppfinnelsen. Et promedikament er en aktiv eller innaktiv forbindelse som modifiseres kjemisk gjennom in vivo-fysiologjsk virkning, slik som hydrolyse, metabolisme og lignende, til en forbindelse i denne oppfinnelse etter administrering av promedikamentet til et individ. Velegnetheten og teknikkene som er involvert i å lage og å anvende promedikamenter er velkjent for fagfolk. Promedikamenter kan begrepsmessig deles inn i to ikke-eksklusive kategorier, bioforløperpromedikamenter og bærerpromedikamenter. Se The Practice ofMedicinal Chemistry, kap. 31-32 (Ed. Wermuth. Academic Pres, San Diego, Calif, 2001). Generelt er bioforløperpromedikamenter forbindelser som er innaktive eller som har lav aktivitet sammenlignet med den korresponderende aktive medikamentforbindelsen, som inneholder en eller flere beskyttende grupper og som blir omdannet til en aktiv form ved metabolisme eller solvolyse. Både den aktive medikamentformen og ethvert frigjort metabolsk produkt, har aksepterbar lav toksisitet. Vanligvis involerer dannelsen av aktiv medikamentforbindelse en metabolsk prosess eller reaksjon som er en av de følgende typene: 1. Oksidative reaksjoner slik som oksidering av alkohol, karbonyl og sure funksjoner, hydroksylering av alifatiske karboner, hydroksylering av alisykliske karbonatomer, oksydering av aromatiske karbonatomer, oksydering av karbon-karbon dobbeltbindinger, oksidering av nitrogen-inneholdende funksjonelle grupper, oksidering av silikon, fosfor, arsenikk og svovel, oksidativ N-dealkylering, oksidativ O- og S-dealkylering, oksidativ deaminering så vel som andre oksidative reaksjoner. 2. Reduktive reaksjoner slik som reduksjon av karbonylgrupper, reduksjon av alkoholgrupper og karbon-karbon-dobbeltbindinger, reduksjon av nitrogeninneholdende funksjonelle grupper og andre reduksjonsreaksjoner. 3. Reaksjoner uten forandring i oksideringstilstanden, slik som hydrolyse av estere og etere, hydrolytisk kløyvning av karbonnitrogenenkle bindinger, hydrolytisk kløyvning av ikke-aromatiske heterocykler, hydrering og dehydrering ved flere bindinger, nye atomkoblinger som er resultat fra dehydreringsreaksjoner, hydrolytisk dehalogenering, blanding av hydrogent halidmolekyl og andre slike reaksjoner.
Bærerpromedikamenter er medikamentforbindelser som inneholder en transportdel, for eksempel som har bedre opptak og/eller lokalisert til levering til et virkningssted eller - steder. Ønskelig for et slikt bærerpromedikament, er at koblingen mellom medikamentdelen og transportdelen er en kovalent binding, promedikamentet er innativt eller mindre aktivt enn medikamentforbindelsen, og enhver frigitt transportdel er akseptabelt ikke-toksisk. For promedikamenter og transportdelen er ment å forsterke opptak, så bør vanligvis frigjøringen av transportdelen være rask. I andre tilfeller er det ønskelig å benytte en del som tilveiebringer langsom frigjøring, for eksempel visse polymerer eller andre deler, slik som cyklodekstriner. Se Cheng et al., US20040077595, søknad serienr. 10/656,838, inkorporert her ved referanse. Slike bærerpromedikamenter er ofte fordelaktig for oral administrerte medikamenter. Bærerpromedikamenter kan for eksempel anvendes for å forsterke en eller flere av de følgende egenskapene: øket lipofilisitet, øket varighet av farmakologiske effekter, øket setespesifisitet, nedsatt toksisitet for alvorlige reaksjoner og/eller forbedring i medikamentformulering (for eksempel stabilitet, vannoppløselighet, undertrykkelse av en uønsket organoleptic eller fysiokjemisk egenskap). For eksempel kan lipofilisitet økes ved esterifisering av hydroksygrupper med lipofile karboksyl syrer eller av karboksylsyregrupper med alkoholer, for eksempel alifatiske alkoholer. Wermuth, The Practice ofMedicinal Chemistry, kap. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif,m 2991.
Eksempler på promedikamenter er for eksempel estere av frie karboksylsyrer og S-acyl og O-acylderivater av tioler, alkoholer eller fenoler, hvor acyl har en betydning som definert her. Foretrukket er farmasøytisk akseptable esterderivater som kan omdannes ved solvolyse under fysiologiske betingelser til foreldrekarboksylsyren, for eksempel lavere alkylestere, cykloalkylestere, lavere alkenylestere, benzylestere, mono- eller di substituerte lavere alkylestere, slik som co-(amino-, mono- eller dilavere alkylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl)-lavere alkylestere, a-(lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyl eller dilavere alkylaminokarbonyl)-lavere alkylestere, slik som pivaloyloksymetylesteren og lignende som konvensjonelt anvendes i fagfeltet. I tillegg er aminer blitt maskerte som arylkarbonyloksymetyl substituerte derivater som kløyves ved hjelp av esterase in vivo og frigjør det frie medikamentet og formaldehydt (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Videre har medikamenter som inneholder en sur NH-gruppe, slik som imidazol, imid, indol og lignende, blitt markert med N-acyloksymetylgrupper (Bundgaard, Design ofProdrugs, Elsevier (1985)). Hydroksygrupper har blitt markert som estere og etere. EP 039,051 (Sloan and Little) utgreier Mannich-base hydroksamiske sure promedikamenter, deres tillaging og anvendelse.
I lys av det nære forholdet mellom forbindelsene, forbindelsene i formen av deres salter og promedikamenter, må enhver referanse til forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen forstås som og refererer også til de korresponderende promedikamentene av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen ettersom det er passende og hensiktsmessig.
Videre kan forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen inkludert deres salter, også skaffes tilveie i formen av deres hydrater eller inkluderer andre løsemidler som er anvendt for deres krystallisering.
Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen er nyttig som aldesteronsyntasehemmere. Aldosteronsyntase (CYP11B2) er et mitokondrielt cytokrom P450 enzym som katalyserer det siste trinnet i aldosteronproduksjon i binyrebarken, for eksmepel omdannelsen av 11-deoksykortikosteron til aldosteron. Aldosteronsyntase har vært vist å være uttrykt i alle kardiovaskulære vev slik som hjerte, navlesnor, mesentere og lungearterieer, aorta, endotel og vaskulære celler. Videre er utbyttet av aldosteronsyntase nært korrelert med aldosteronproduksjon i celler. Det er blitt observert at økning av aldosteronaktiviteter eller aldosteront nivå induserer forskjellige sykdommer slik som kongestiv hjertefeil, hjerte eller hjertemuskelfibrose, nyrefeil, hypertensjon, ventrikulært arytmi og andre alvorlige effekter, osv., og at hemmingen av aldosteron eller aldosteronsyntase ville være nyttige terapeutiske tilnærmingsmåter. Se for eksempel Ulmschenider et al. "Development and evaluation of a pharmacophore modell for hemmere of aldesterone syntase (CYP11B2)", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16:25-30 (2006); Bureik et al., "Development of test systems for the discovery of selevtive human aldosterone synthase (CYP11B2) and 1 ip-hydroksylase (CYP11B1) hemmere, discovery of a new lead forbindelse for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension, " Moleculare and Cellular Endocrinology, 217:249-254 (2004); Bos et al., "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist, " J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1):8-13 (2005), Jaber and Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan and Movahed, "The role of aldesterone and aldosterone-receptr antagonists in heart failure, " Rev. Cardiovasc Med.. 5(2):71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment, " Cyrr. Heart Fail, 1(4): 171-175 (2004); Harris and Rangan, "Retardation of kidney failure - applying principles to practice,"^4««. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005): Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation, " Steroids, online publication November 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ damage, " Curr. Opin. NephrolHypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists, " Curr. Farmasøytisk Design, 11:2235-2242
(2005); Declayre and Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone, " J. Mol. Cell. Cardiol, 34: 1577-1584 (2002). Ifølge den foreliggende oppfinnelsen somaldosteronsyntasehemmere også nyttig for behandlingen av en lidelse eller sykdom styrt av aldosteronsyntase eller som responderer på hemming av aldosteronsyntase. Spesielt er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen som aldosteronsyntasehemmere nyttig for behandlingen av en lidelse eller sykdom som erkarakterisert vedunormal aldosteronsyntaseaktivitet. Helst er forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen også nyttig for behandlingen av en lidelse eller sykdom som er valgt fra hypokalemi, hypertensjon, kongestiv hjertefeil, artriell fibrillering, nyrefeil, spesielt kronisk nyrefeil, restenose, atherosklerose, syndrom X, fedme, nefropati, post-hjerteinfarkt, koronare hjertesykdommer, inflammasjon, øket dannelse av kollagen, fibrose slik som hjerte- eller hjertemuskelfibrose og remodelering etter hypertensjon og endotelial dysfunksjon.
Videre er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen nyttige som aromatasehemmere. Aromatase er et cytokrom P450 enzym, det spiller en sentral rolle i den ekstragonadale biosyntesen av østrogener slik som estradiol, estron og estrol, og er vidt distribuert i muskel- og fettvev (Longcope C, Pratt J. H, Schneider S H, Fineberg S E, 1977, J. Clin. Endocrinol. Metab. 45:1134-1145). En økning i aromataseaktivitet er blitt bekreftet å være assosiert med østrogenavhengjge lidelser eller sykdommer. Følgelig er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen også nyttige for behandlingen av en lidelse eller sykdom som erkarakterisert vedunormalt uttrykk av aromatase. Helst er forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen nyttig for behandling av en østrogenavhengjg lidelse eller sykdom. Mer ønskelig er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen nyttig for behandling av en østrogenavhengjg lidelse eller sykdom valgt fra gynekomasti, osteoporose, prostatacancer, endometriose, uterine fibroider, dysfunksjonen livmorsblødning, endometriell hyperplaci, polycystisk eggstokksykdom, infertilitet, fibrocystisk brystsykdom, brystcancer og fibrocystisk mastopati.
I tillegg tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen, som definert i patentkravene: - en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen ved anvendelse som et medikament; - anvendelsen av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen for tillagingen av en farmasøytisk sammensetning for forsinkelsen av progresjon og/eller behandling av en lidelse eller sykdom styrt av aldosteronsyntase, eller som er responsiv på hemming av aldosteronsyntase, eller som erkarakterisert vedunormal aktivitet eller uttrykk av aldosteronsyntase; - anvendelsen av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen for tillagingen av en farmasøytisk sammensetning har forsinkelsen av progresjon og/eller behandling av en lidelse eller sykdom styrt av aromatase eller som responderer for hemming av aromatase eller som erkarakterisert vedunormal aktivitet eller uttrykk av aromatase; - anvendelsen av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen for tillagingen av en farmasøytisk sammensetning for forsinkelsen av progresjon og/eller behandlnig av en lidelse eller sykdom valgt fra hypokalemi, hypertensjon, kongestiv hjertefeil, atriell fibrillering, nyrefeil, spesielt kongestiv nyrefeil, restinose, aterosklerose, syndrom X, fedme, nefropati, posthjerteinfarkt, koronare hjertesykdommer, økt dannelse av kollagen, fibrose slik som hjerte-eller hjertemuskelfibrose og remodulering etter hyptensjon og endotelial dysfunksjon; - anvendelsen av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen for tillagingen av en farmasøytisk sammensetning for forsinkelsen av progresjon og/eller behandling av en lidelse eller sykdom valgt fra gynekomasti, osteoporose,
prostatacancer, endometriose, livmorfibroider, dysfunksjonen livmorblødning, endometrial hyperplasi, polycystisk eggstokksykdom, infertilitet, fibrocystisk
brystsykdom, brystcancer og fibrocystisk mastopati.
Forbindelsene med formlene (T)-(IV) kan lages ved hjelp av prosedyrene som er beskrevet i de følgende seksjoner.
Generelt kan forbindelsene med formel (II) lages i henhold til skjema 1 som inneholder 13 trinn.
Som de individuelle trinnene i skjemaet over, involverer trinn 1 introduksjonen av en passende beskyttende gruppe på NI i imidazolt til (V), helst trifenylmetyl, ved å la (V) reagere med et passende reagens slik som trifenylmetylklorid, i nærværet av pyridin. Trinn 2 involverer reduksjonen av karboksylsyren med et passende reduserende middel, helst BH3.TFIF-kompleks. Trinn 3 involverer beskyttelsen av alkoholet som er et resultat fra trinn 2 som en siilyleter, helst som t-butyldimetylsilyleter, med et passende reagens slik som t-butyldimetylsilylklorid i nærværet av en passende base, helst Et3N eller imidazol, og et aprotisk løsemiddel, helst DMF eller CH2CI2for å tilveiebringe
(VI).
Alternativt kan (VI) lagres fra (V) via en fire trinnssekvens. I trinn 1 blir (V) omdannet til den korresponderende metylesteren ved reaksjon med metanol i nærværet av en syre, helst HC1. Trinn 3 involverer reduksjonen av estere som er dannet i trinn 1 ved å reagere med et passende reduksjonsmiddel, LiAlFL,, i et aprotisk løsemiddel, helst THF. Trinn 4 involverer beskyttelsen av den resulterende alkoholdelen som en silyleter til som beskrevet i trinn 3 i den foregående paragrafen for å tilveiebringe (VI).
Trinn 4 involverer reaksjonen av en (VI) med det passende alkyleringsmiddelet (VII), slik som X = Br, i et aprotisk løsemiddel, helst CH3CN for å tilveiebringe (VEI). Alkyleringsmidlene (VU) eller (IX) kan lages ved behandling av det korresponderende toluen eller fenyleddiksyresterderivåtet med et passende brominerende middel, for eksempel NBS, i nærværet av en passende radikalinitiator, slik som AIBN eller benzoylperoksyd. Alternativt kan alkyleringsmidler (VII) dannes ved omdannelse av en substituert benzylalkohol til det korresponderende halidet ved behandling med for eksempel CBr4og PPh3.
Trinn 6 involverer reaksjonen av (VIII) med en passende base, helst LHMDS, og passende elektrofilt reagens, helst cyanometylformiat eller klormetylformiat. Trinn 7 involverer fjerningen av den t-butyldimetylsilylbeskyttende gruppen ved behandling med syre, helst HC1, for å tilveiebringe ester (X).
Alternativt kan (X) lages ved alkylering av (VI) med et passende alkyleringsreagens (IX), helst hvor X= Br, vist i trinn 5 etter fjerningen av den silylbeskyttende gruppen som beskrevet i trinn 7.
Trinn 8 involverer omdannelse av alkohol (X) til en passende forlatende gruppe, helst mesylat, ved å la (X) reagere med metansulfonylkorid i nærværet av en passende base, helst Et3N og et aprotisk løsemiddel, helst CH2CI2. Trinn 9 involverer den intramolekylære alkyleringen ved reaksjonen av mesylatet fra trinn 8 med en passende base, helst Et3N, i et polart aprotisk løsemiddel, helst DMF eller CH3CN, for å tilveiebringe forbindelser med formel ( X) hvor R = CH2alkyl.
I tillegg kan forbindelser fra trinn 9 hvor R = CC^alkyl, behandles med et passende metallalkoksyd, helst litiumhydroksyd i et løsemiddel, for eksempel H20 og THF, for å tilveiebringe forbindelser fra trinn 10 hvor R = CO2H. Trinn 11 involverer dekarboksylering av forbindelsene, hvor R = CO2H ved å varme i et passende løsemiddel, helst DMSO for å tilveiebringe forbindelser fra trinn 12 hvor R = H.
Tilleggsforbindelser med formel (I) kan lages ved omdannelse av karboksylsyre (I), hvor R = CO2H, til det korresponderende sure kloridet ved behandling med et passende klorineringsreagens, helst oksalylklorid, i et aprotisk løsemiddel, helst CH2CI2. Det sure kloridet som så skaffes tilveie reagerer så med den passende nukleofilen, helst en alkohol eller en amin, i nærværet av en passende base for å tilveiebringe forbindelser med formel (I) hvor R = C02Rieller C02NRnNRi2(trinn 12).
Alternativt kan forbindelsene med formel (II) lages i henhold til skjema 2, som inneholder fire trinn.
Med hensyn til de individuelle trinnene i skjema 2 over involverer trinn 1 reduksjon av den kjente karboksylesteren (XI) til det korresponderende aldehydt (XII) ved behandling med et passende reduseringsmiddel, helst DIBAL-H, og et passende løsemiddel, helst CH2CI2. Trinn 2 involverer reaksjonen mellom aldehyd (XII) og et passende organometallisk reagens (XIII), helst hvor M = Li, MgBr eller MgCl, for å tilveiebringe alkohol (XIV). De organometalliske reagensene (XIII) skaffes tilveie fra kommersielle kilder eller genereres under standard betingelser ved virkningen av en sterk base, for eksempel n-BuLi.
Trinn 3 involverer omdannelsen av alkoholdelen i (XIV) til en forlatende gruppe, helst mesylat, ved reaksjon mellom (XIV) med metansulfonylklorid, og en passende base, helst Et3N, i et løsemiddel, helst CH2CI2. Trinn 4 involverer den intramolekylære N3-alkyleringen av imidazolt ved å varme opp mesylatet laget i trinn 3 i et polart aprotisk løsemiddel, helst CH3CN eller DMF for å tilveiebringe forbindelser med formel (II).
Alternativt kan forbindelsene med formel (II) lages fra andre forbindelser med formel (II), hvor Ri, R2eller R3representerer et halogen eller pseudohalogen, for eksempel bromid eller triflat ved palladium eller kobber katalysert kobling av et alkyl, syre, borester eller boroksin; organostannan; organosink; metallalkoksyd; alkohol; amid eller lignende for å gi den korresponderende alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy eller acylaminoanalogen. Disse transformeringer involverer omdannelsen av forbindelser med formel (II) hvor Ri, R2og/eller R3kan være likt et halogen eller pseudohalogen, slik som Br, for å gi forbindelser med formel (II) hvor Ri, R2og/eller R3kan være alkyl eller aryl ved Suzuki krysskobling med en borsyre eller lignende, i nærværet av en katalysator, helst Pd(PPh3)4, en base, helst kaliumhydroksyd og natriumkarbonat, for å tilveiebringe forbindelser med formel (Tf). Tilleggsforbindelser med formel (Tf) lages fra eksisterende forbindelser med formel (Tf) ved uavhengig manipulering av radikaler R, Ri, R2, R3, R4og R5ved hjelp av fremgangsmåter kjent for fagfolk, slik som for eksempel reduksjon av en nitrogruppe til en anilin eller reduksjon av en ester til en alkhol.
Alternativt kan forbindelser med formel (Tf) lages i henhold til skjema 3 som inneholder tre trinn.
Som til de individuelle trinnene i skjema 3, trinn 1 involverer alkyl ering av N3 av imidazol (XV) med elektrofiler (VIT) for å gi (XVI). Trinn 2 involverer konverteringn av alkoholen til (XVI) til en forlatende gruppe, foretrukket klorid, ved reaksjon med et egnet klorineringsreagens, fortrinnsvis tionylklorid. Trinn 3 involverer den intramolekylære alkyl ering til reaksjonen av kloridet resulterende fra trinn 2 med en base, fortrinnsvis LD A, for å gi forbindelser med formel (H) hvor R=H.
Generelt, forbindelser med formel (III) eller (IV) kan fremstilles i henhold til skjema 4 ved analogi til cykliseringsbeskrivelsen ovenfor som trinn 2 og 3 i skjema 3 for fremstillingen av (II), for eksempel ved konversasjon av en alkohol (XVII) til en egnet forlatende gruppe, fortrinnsvis kloridet generert ved behandling med SOCI2, fulgt av deprotonering til sterk base, slik som t-BuOK, LDA eller LHMDS, eller lignende, for å forårsake cyklering av det resulterende anionet på den forlatende gruppen.
Alternativt kan forbindelser med formel ( SIS) eller (IV) lages i henhold til skjema 5 ved omdannelse av et sekundært alkohol (XVIIII) til en passende forlatende gruppe, for eksempel klorid eller mesylat (trinn 1), og påfølgende intramolekylær cyklering (trinn 2) ved analogi til trinnene 3 og 4 i skjema 2 over.
I tillegg blir forbindelser med formel ( ISS) eller (IV) laget fra eksisterende forbindelser med formel (III) eller (IV) ved uavhengig manipulering av radikaler R, Ri, R2, R3, R4og R5ved hjelp av fremgangsmåter kjent for fagfolk, slik som for eksempel reduksjon av en nitrogruppe til et anilin eller reduksjon av en ester til en alkohol. For eksempel kan forbindelser med formel ( ISS) eller (IV) lages fra andre forbindelser med formel ( SIS) eller (IV), hvor Ri, R2eller R3representerer et halogen eller pseudohalogen, for eksempel bromid eller triflat ved palladium eller kobberkatalysert kobling av et alkyl, alkenyl eller arylborsyre, borester eller boroksin; organostannan; organosink; metalloksyd; alkohol; amid; eller lignende for å gi den korresponderende alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy eller acylaminoanalogen. Disse transformeringer involverer omdannelsen av forbindelser med formel (III) eller (IV) hvor Ri, R2og/eller R3kan være lik et halogen eller pseudohalogen, slik som Br, til forbindelser med formel ( ISS) eller ( SV) hvor Ri, R2og/eller R3kan være alkyl eller aryl ved Suzuki krysskobling med en borsyre, eller lignende, i nærværet av en katalysator, helst Pd(PPh3)4, en base, helst kaliumhydroksyd og natriumkarbonat, for å tilveiebringe forbindelser med formel ( ISS) eller ( SV). Tilleggsforbindelser med formel ( ISS) eller (IV) genereres ved behandling av forbindelser (III9 eller ( SV) hvor R = H med en sterk base, for eksempel LHMDS, etterfulgt av en passende elektrofil, for eksempel metyliodid
eller allylbromid til å gi forbindelser med formel (III) eller (IV) hvor R ikke er lik H.
I tillegg blir forbindelser med formel ( S) generert fra eksisterende forbindelser med formel ( S) hvor R og Ri ikke er lik H og R og Ri kan reageres til å danne forbindelser hvor R og Ri sammen omfatter en ring.
Intermediatalkoholer (XVII) lages ved å avbeskytte en siilyleter (XIX), helst en TBS-eter, under for eksempel sure betingelser eller ved reduksjon av analogesteren (XX), helst med NaBFL,, i henhold til skjema 6.
Etere (XIX) og estere (XX) genereres ved N-alkylering av henholdsvis passende beskyttede imidazolr (XXI) eller (XXII), ved å anvende en passende elektrofil (VII) i henhold til skjema 7.
De N-beskyttede imidazolintermediatene (XXI) og (XXII) lages i henhold til skjema 8. Esterifisering av syre (XXIII) med en alkohol, helst metanol eller etanol, under sure betingelser etterfulgt av beskyttelse av imidazolnitrogenet, helst N-tritylanalogen gir (XXII) med R6og R.7lik hydrogen. Reduksjon av (XXII) til alkoholet med et passende reduseringsmiddel, helst NaBFL;, etterfulgt av avbeskyttelse av TBS-etere gir (XXI). Estere (XXII) hvor R6og R7ikke begge er hydrogen genereres ved alkylering av estere (XXII) med en passende elektrofil, for eksempel et benzylbromid, under basiske betingelser. Omdannelse av esteren (XXII) til eteren (XXI) med R6og R7ikke begge hydrogen kan utføres ved reduksjon og beskyttelse av den resulterende alkoholen ved analogi til ovenfor nevnte. Substituenter Re og/eller R7som ikke er lik hydrogen kan introduseres til karbonet som er tilstøtende imidazolt i behandling av ester (XXV) med en passende base, for eksempel LD A og elektrofil, slik som metyliodid. Estere (XXII) hvor R7er lik H kan genereres ved olifinering av ketoner (XXIV) ved analogi til fremgangsmåter som er skissert i Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273. Påfølgende reduksjon av den olefiniske delen med et passende reduseringsmiddel slik som hydrogen, ved å bruke en palladiumkatalysator gir ester (XXII). Estere (XXV) produseres ved alkylering av esteren (XXV) hvor Re og/eller R7er hydrogen under basiske betingelser i nærværet av en passende elektrofil, for eksempel metyliodid. Stadfesting av ester (XXV) til eter (XXI) kan oppnås ved reduksjon av et passende middel som LAH, fulgt av oksidering til aldehydt, behandling av aldehydt med ylidet generert fra metoksymetyltrifenylfosfoniumklorid til å produsere det homologe aldehydt. Reduksjon av aldehydt og påfølgende beskyttelse av alkoholen gir eterne
(XXI).
Forbindelser med formel (IV) hvor R7er definert over, lages fra aldehyd eller keton (XXIV), ved hjelp av Wittig definering ved å benytte et passende substituert fosfoniumsalt, for eksempel 3-(tert-butyldimetylsilyloksy)propyl trifenylfosfoniumbromid i nærværet av en base, helst n-BuLi i henhold til skjema 9. Reduksjon av det resulterended olefinene gir den mettede eteren (XXI) hvor R6er lik hydrogen som kan være en alkylert med et bromid (VII) ved analogi til trinn 4 skissert i skjema 1 for omdannelsen av (VI) til (VIII).
I tillegg kan substituent R6som ikke er lik hydrogen introduseres til forbindelser med formel (IV) i henhold til skjema 10 ved omdannelse av ester (XXII) til olefin (XXVI) ved en tre trinnsprosess: 1) reduksjon til den primære alkoholen, Swern oksydering til aldehydt og 3) omdannelse av olefinet (XXVI) ved hjelp av Wittig definering. Kryssmetatese av olefin (XXVI) med enon (XXVII) ved å bruke Grubbs andre genereringskatalysator tilveiebringer enon (XXVIII) som gjennomgår kobbermediert konj ugattilsetting med et passende nukleofil, slik som et alkylsinkreagens til å gi mettet keton (XXIX). Reduksjon av (XXIX) med et passende reagens, slik som NaBFL,, tilveiebringer sekundært alkohol (XVIII).
Generelt kan enantiomerer av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen lages ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent i fagfeltet for å oppløse racemiske blandinger slik som ved dannelse og rekrystallisering av diastereomere salter eller ved kiral kromatografi eller HPLC-separering ved å benytte kirale stasjonære faser.
Ved å starte forbindelser og intermediater som omdannes til forbindelsene i oppfinnelsen på en måte som er beskrevet her, blir funksjonelle grupper som er tilstede, slik som amino, tiol, karboksyl og hydroksylgrupper, valgfritt beskyttet ved konvensjonelle beskyttende grupper som er vanlige i preparativ organisk kjemi. Beskyttet amino, tiol, karboksyl og hydroksylgrupper er de som kan omdannes under milde betingelser til frie aminotiol, karboksyl og hydroksylgrupper uten at den molekylære leserammen blir ødelagt eller at andre uønskede bireaksjoner finner sted.
Formålet med å introdusere beskyttende grupper er å beskytte de funksjonelle gruppene fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponenter under betingelsene som er anvendt for å utføre en ønsket kjemisk transformering. Behovet og valg av beskyttende grupper for en bestemt reaksjon er kjent for fagfolk, og er avhengig av naturen til den funksjonelle gruppen som skal beskyttes (hydroksylgruppe, aminogruppe osv), strukturen og stabiliteten til molekylet som substituenten er en del av og reaksj onsbetingelsene.
Velkjente beskyttende grupper som møter disse tilstandene og deres introduksjon og fjerning er beskrevet for eksempel i McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); and Greene and Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
De ovenfor nevnte reaksjonene utføres i henhold til standardfremgangsmåter, i nærværet eller fraværet av henholdsvis fortynner, helst slik som er uvirksomt for reagensene og er løsemidler for dem, av katalysatorer, kondenserings- eller andre nevnte midler, og/eller uvirksomme atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller forhøyede temperaturer, helst ved eller nær kokepunktet for løsemidlene som anvendes, og et atmosfærisk eller superatmosfærisk trykk. De foretrukne løsemidlene, katalysatorene og reaksj onsbetingelsene er satt fram i de vedlagte illustrative eksemplene.
Det beskrives videre enhver variant av de foreliggende prosessene hvor et intermediatprodukt som kan skaffes tilveie ved ethvert trinn i dem anvendes som startmateriale og de gjenværende trinnene blir utført eller hvor startmaterialene dannes in situ under reaksj onsbetingelsene, eller hvor reaksj onskomponentene anvendes i formen av deres salter eller optisk rene antipoder.
Forbindelser i oppfinnelsen og intermediater kan også omdannes til hver andre i henhold til fremgangsmåter generelt kjent per se.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Den farmasøytiske sammensetningen kan formuleres for bestemte administreringsruter slik som oral administrering, parenteral administrering og rektal administrering osv. I tillegg kan de farmasøytiske sammensetningene i den foreliggende oppfinnelsen lages i en fast form som inkluderer kapsler, tabelltter, piller, granulater, pulvere eller stikkpiller, eller i en flytende form som inkluderer løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske sammensetningene kan utsettes for konvensjonelle farmasøytiske operasjoner slik som sterilisering og/eller så kan de inneholde konvensjonelle uvirksomme fortynnere, smøremidler eller buffermidler, så vel som adjuvanter, slik som konserveringsmidler, stabilisatorer, bløtgjøringsmidler, emulgeringsmidler og buffere osv.
Helst er de farmasøytiske sammensetningene tabelltter og gelatinkapsler som omfatter den aktive ingrediensen sammen med
a) fortynnere, for eksempel laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin; b) smøremidler, for eksempel silika, talkeum, stearinsyre, dens magnesium eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykold; for tabelltter også c) bindere, for eksempel magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller
polyvinylpyrrolidon, hvis ønskelig
d) disintegranter, for eksempel stivelser, agar, algjnsyre eller dets natriumsalt, eller bruseblandinger; og/eller
e) absorbenter, fargestoffer, smaks- og søtningsstoffer.
Tabelltter kan være enten filmovertrukket eller enterisk overtrukket i henhold til
fremgangsmåter kjent i fagfeltet.
Egnede sammensetninger for oral administrering inkluderer en effektiv mengde av en forbindelse i oppfinnelsen i formen av tabelltter, pastiller, vandige eller oljeaktive suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granulater, emulsjon, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer. Sammensetninger som er ment for oral anvendelse lages i henhold til enhver fremgangsmåte som er kjent i fagfeltet for produksjonen av farmasøytiske sammensetninger og slike sammensetninger kan inneholde en eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsstoff, smaksmiddel, fargemiddel og konserveirngsmiddel for å tilveiebringe farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabelltter inneholder den aktive ingrediensen i blandinger med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable hjelpestoffer som er passende for produksjonen av tabelltter. Disse hjelpestoffer er for eksempel uvirksomme fortynnere slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreirngsmidler, for eksempel på maisstivelse eller algjnsyre; bindingsmidler for eksempel stivelse, gelatin eller alkasia; og smøremidler som for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkeum. Tabellttene er ikke overtrukne eller overtrukne med kjente teknikker for å forsinke desintegrering eller absorbsjon i fordøyelsessystemet og dermed tilveiebringe en vedvarende virkning over en lang periode. For eksempel kan et tidsforsinkingsmateriale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat kan benyttes. Formuleringer for oral anvendelse kan presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive ingrediensen er blandet med en uvirksom fast fortynner, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive ingrediensen blandes med vann eller et oljemedium, for eksmepel peanøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.
Injiserbare tilsetninger er helst vandige isotone løsninger eller suspensjoner, og stikkpiller blir fordelaktig lagret fra fettlignende emulsjoner eller suspensjoner. Nevnte sammensetninger kan steriliseres og/eller inneholde adjuvanter, slik som konserveringsmidler, stabiliseirngsmidler, bløtgjøringsmidler eller emulgeringsmidler, løsningsfremmere, salter for å regulere det osmotiske trykket og/eller buffere. I tillegg kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Nevnte sammensetninger laget i henhold til henholdsvis konvensjonell blanding, granulering eller overtrekkingsfremgangsmåter, og inneholder ca 0.1 til 75%, helst ca 1-50% av den aktive ingrediensen.
Passende sammensetninger for transdermal bruk inkluderer en effektiv mengde av en forbindelse i oppfinnelsen med bærer. Fordelaktige bærere inkluderer absorberbare farmakologisk akseptable løsemidler for å assistere passasje gjennom huden til verten. For eksempel er transdermale innretninger i formen av en bandasje som omfatter et støttemedlem, et reservoar som inneholder forbindelsen valgfritt med bæreren, valgfritt en hastighetskontrollerende barriere for å levere forbindelsen i huden til verten ved en kontroll og på forhåndsbestemt hastighet over en forlenget tidsperiode, og er ment å sikre innretningen til huden.
Passende sammensetninger for tropikal bruk, for eksempel til huden eller øynene, inkluderer vandige løsninger, suspensjoner, salver, kremer, geler eller spraybare formuleringer, for eksempel for levering ved aerosol eller lignende. Slike topikale leveringssystemer vil spesielt være passende for hudanvendelse, for eksempel for behandling av hudcancer, for eksempel profilaktisk anvendelse i solkremer, lotioner, sprayer og lignende. De er dermed spesielt passet for anvendelse i topikale inkludert kosmetiske formuleringer som er velkjent i fagfeltet. Slike kan inneholde oppløsere, stabilisatorer, tonisitetsforsterkende midler, buffere og konserveringsmidler.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre anhydrerte farmasøytiske sammensetninger og doseformer som omfatter forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen som aktive ingredienser, fordi vann kan fasilitere degraderingen av noen forbindelser. For eksempel er tilsettingen av vann (for eksempel 5%) vidt akseptert i de farmasøytiske artene som en måte å stimulere langtidslagring for å bestemme karakteristika slik som hylleliv og/eller stabiliteten til formuleringene over tid. Se for eksempel Drug Stability: Principles & Pracitce, 2. utg. Marcel Dekker, NY, N. Y., 1995, s. 379-80.1 effekt aksellererer vann og varmedekomponeringen av noen forbindelser. Effekten av vann på en formulering kan dermed være av stor signifikans fordi fuktighet og/eller humiditet vanligvis påtreffes under produksjon, håndtering, pakking, lagring, forsendelse og anvendelse av formuleringer.
Anhydrerte farmasøytiske sammensetninger og doseformer av oppfinnelsen kan lages ved å anvende anhydrerte eller lavfuktighetsinneholdende ingredienser, og lav fuktighet eller lav humiditetsbetingelser. Farmasøytiske sammensetninger og doseformer som omfatter laktose og minst en aktiv ingrediens som omfatter et primært eller sekundært amin er helst anhydrert hvis det forventes vesentlig kontakt med fuktighet og/eller humiditet under produksjonen, pakkingen og/eller lagringen.
En anhydrert farmasøytisk sammensetning bør lages og oppbevares slik at dets anhydrerte natur opprettholdes. Følgelig blir anhydrerte sammensetninger helst pakket ved å anvende materialer som er kjent for å forhindre eksponering for vann slik at de kan inkluderes i passende formuleringskit. Eksempler på passende pakkinger inkluderer, men er ikke begrenset til hermetisk forseglede folier, plastikk, enhetsdosebeholdere (rør), blærepakker og stippakker.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger og doseformer som omfatter en eller flere midler som reduserer hastighete som forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen som en aktiv ingrediens vil dekomponere. Slike midler som refereres til her som "stabilisatorer", inkluderer men er ikke begrenset til, antioksidanter slik som askorbinsyre, pH-buffere eller saltbuffere osv.
De farmasøytiske sammensetningene inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i oppfinnelsen som definert over, enten alene eller i kombinasjon med et eller flere terapeutiske midler, for eksempel hver ved en effektiv terapeutisk dose som rapportert i fagfeltet. Slike terapeutiske midler inkluderer minst en eller to eller flere valgt fra de følgende gruppene:
(i) angiotensin II reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem, (ii) HMG-Co-A-reduktasehemmer eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem, (iii) angiotensin omdannende enzym (ACE) hemmer eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem, (iv) kalsiumkanalblokker (CCB) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem, (v) tosidig angjotensinomdannende enzym/nøytral endopeptidase (ACE/NEP) hemmer eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem,
(vi) endotelinantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem,
(vii) reninhemmer eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem,
(viii) diuretisk eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem,
(ix) en ApoA-I etterligning;
(x) et antidiabetisk middel;
(xi) et fedmereduserende middel;
(xii) en aldosteron reseptorblokker;
(xiii) en endotelin reseptorbl okker;
(xiv) en CETP-hemmer;
(xv) en hemmer av Na-K-ATPase membranpumpe;
(xvi) en P-adrenerg reseptorbl okker eller en a-adrenerg reseptorblokker;
(xvii) en neutral endopeptidase (NEP) hemmer; og
(xviii) et inotropisk middel.
En angiotensin II reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem forstås å være en aktiv ingrediens som binder seg til ATi-reseptor subtypen til angiotensin II reseptoren, men som ikke resulterer i aktivering av reseptoren. Som en konsekvens av hemmingen av ATi-reseptoren så kan disse antagonistene for eksempel brukes som antihypertensive midler eller for å behandle kongistiv hjertefeil.
Klassen av ATi-reseptorantagonister omfatter forbindelser som har forskjellige strukturelle sett, vesentlig foretrukket er de som ikke er peptider. For eksempel så kan nevnes at forbindelsene som er valgt fra gruppen bestående av valsartan, losartan, kandesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, forbindelsen med betegnelsen E-1477 med den føgende formelen
forbindelsen med betegnelsen SC-52458 med den følgende formelen og forbindelsen med betegnelsen ZD-8731 med følgende formel
eller, i hvert tilfelle, et farmaøsytisk akseptabelt salt derav.
Forerukket ATi-reseptoragonist er de midler som er blitt markedsført, mest foretrukket er valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem.
HMG-Co-A-reduktasehemmere (også kalt P-hydroksy-P-metylglutaryl-co-enzym-A reduktasehemmere) forstås å være de aktive midler som kan anvendes for å senke lipidnivåene inkludert kolesterol i blod.
Klasse med HMG-Co-A-reduktasehemmere omfatter forbindelser som har forskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan det nevnes forbindelsene som er valgt fra gruppen bestående av atorvastatin,cerivastatin, pitavastatin, mevastatin, pravastatin, rivastatin, simvastatin og velostatin, eller i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt av dem. Foretrukne HMG-Co-A-reduktasehemmere er de midler som er blitt markedsført, mest foretrukket er fluvastatin og pitavastin eller i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt av dem.
Avbrytelsen av den enzymatiske degraderingen av antiotenisn I til angiotensin II med såkalte ACE-hemmere (også kalt angjotensinomdannende enzymhemmere) er en vellykket variant for reguleringen av blodtrykk og gjør dermed også tilgjengelig en terapeutisk fremgangsmåte for behandlingen av kongjstiv hjertefeil.
Klassen med ACE-hemmere omfatter forbindelser som har forskjellig strukturelle trekk. For eksempel kan nevnes forbindelsene som er valgt fra gruppen som består av alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, peindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril og trandolapril, eller i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne ACE-hemmere er de midler som er blitt markedsført, mest foretrukket er benazepril og enalapril.
Klassen av CCB'er omfatter essensielt dihydropyridinr (DHP'er) og ikke-DHP'er slik som diltiazemtype og verapamiltype CCB'er.
En CCB som er nyttig i nevnte kombinasjon er helst en DHP som representativ er valgt fra gruppen bestående av amlodipin, felodipin, ryosidin, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, niguldipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin og nivaldipin, og er helst et ikke-DHP representativt valgt fra gruppen som består av flunarizin, prenylamin, diltiazem, fendilin, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil og verapamil, og i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt av dem. Alle disse CCB'er blir terapeutisk anvendt, for eksempel som anti-hypertensive midler, anti-angjnapektoris eller anti-arytmiske midler.
Foretrukne CCB'er omfatter amlodipin, diltiazem, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin og verapamil, eller for eksempel avhengig av den spesifikke CCB'en, et farmasøytisk akseptabelt salt av dem. Spesielt foretrukket som DHP er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt, spesielt besylatet, av den. En spesielt foretrukket representant av ikke-DHP'er er verapamil eller et farmasøytisk akseptabelt salt, spesielt hydrokloridet, av den.
En foretrukket tosidig angiotensinomdannende enzym/nøytral endopeptidase (ACE/NEP)-hemmer er for eksempel omapatrilat (cf. EP 629627), fasidotril eller fasidotrilat, eller hvis det er passende, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En foretrukket endotelinantagonist er for eksempel bosentan (cf. EP 526708A), videre tezosentan (cf. WO 96/19459) eller i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Passende reninhemmere inkluderer forbindelser som har forskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan nevnes forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av detekiren (kjemisknavn: [lS-[lR*,2R*,4R*(lR*,2R*)]]-l-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-L-prolyl I-L-fenylalanyl-N-[2-hydroksy-5-metyl-1 -(2-metylpropyl)-4-[[[2-metyl-1 -[[(2-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]butyl]amino]karbonyl]heksyl]-N-a-metyl-L-histidinamid);terlakiren (kjemisk navn:[R-(R<*>,S<*>)]-N-(4-morfolinylkarbonyl)-L-fenylalanyl-N-[l-(cykloheksyl imetyl)-2-hydroksy-3-(l-metyletoksy)-3-oksopropyl]-S-metyl-L-cysteinamid); og zankiren (kjemisk navn:[lS-[lR<*>[R<*>(R<*>)],2S<*>,3R<*>]]-N-[l-(cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-m etylheksyl]-a-[[2-[[(4-metyl-l-piperazinyl)sulfonyl]metyl]-l-okso-3-fenylpropyl]-amino]-4-tiazolpropanamid), helst i hvert tilfelle, hydrokloridsaltet av dem, SPP630, SPP635 og SPP800 som utvikles av Speedel.
Foretrukket reninhemmer av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer RO 66-1132 og RO 66-1168 med henholdsvis formel (A) og (B)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem.
Spesielt vedrører oppfinnelsen en reninhemmer som er et 8-amino-y-hydroksy-co-aryl-alkanoinsyreamidderivat av formelen (C) hvor Ri er halogen, Ci-6halogenalkyl, Ci-6alkoksy-Ci-6alkyloksy eller Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl; R2er halogen, Ci-4alkyl eller Ci.4alkoksy; R3og R4er uavhengig forgrenet C3.6alkyl; og R5er cykloalkyl, Ci-6alkyl, Ci-6hydroksyalkyl, Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl, Ci.6alkanoyloksy-Ci-6alkyl, Ci-6aminoalkyl, Ci-6alkylamino-Ci-6alkyl, Ci-6dialkylamino-Ci.6alkyl, Ci.6alkanoylamino-Ci.6alkyl, HO(0)C-Ci.6alkyl-0-(0)C-Ci.6alkyl, H2N-C(0)-Ci.6alkyl, Ci.6alkyl-HN-C(0)-Ci.6alkyl eller (Ci.6alkyl)2N-C(0)-Ci.6alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som et alkyl kan Ri være lineær eller forgrenet og helst omfatte 1 til 6 C-atomer, spesielt 1 eller 4 C-atomer. Eksempler er metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl, pentyl og heksyl.
Som et halogenalkyl kan Ri være lineær eller forgrenet, og helst omfatte 1 til 4 C-atomer, spesielt 1 eller 2 C-atomer. Eksempler er fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, 2-kloretyl og 2,2,2-trifluoretyl.
Som en alkoksy kan Ri og R2være forgrenet og helst omfatte 1 til 4 C-atomer. Eksempler er metoksy, etoksy, n- og i-propyloksy, n-, i- og t-butyloksy, pentyloksy og heksyloksy.
Som et alkoksyalkyl kan Ri være lineær eller forgrenet. Alkoksygruppen omfatter helst 1 til 4, og spesielt 1 eller 2 C-atomer, og alkylgruppe omfatter helst 1 til 4 C-atomer. Eksempler er metoksymetyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 4-metoksybutyl, 5-metoksypentyl, 6-metoksyheksyl, etoksymetyl, 2-etoksyetyl, 3-etoksypropyl, 4-etoksybutyl, 5-etoksypentyl, 6-etoksyheksyl, propyloksymetyl, butyloksymetyl, 2-propyloksyetyl og 2-butyloksyetyl.
Som Ci-6alkoksy-Ci-6alkyloksy, kan Ri være lineær eller forgrenet. Alkoksygruppen omfatter helst 1 til 4 og spesielt 1 eller 2 C-atomer, og alkoksygruppen omfatter helst 1 til 4 C-atomer. Eksempler er metoksymetyloksy, 2-metoksyetyloksy, 3-metoksypropyloksy, 4-metoksybutyloksy, 5-metoksypentyloksy, 6-metoksyheksyloksy, etoksymetyloksy, 2-etoksyetyloksy, 3-etoksypropyloksy, 4-etoksybutyloksy, 5-etoksypentyloksy, 6-etoksyhekyloksy, propyloksymetyloksy, butyloksymetyloksy, 2-propyloksyetyloksy og 2-butyloksyetyloksy.
I en foretrukket utførelsesform er Ri metoksy- eller etoksy-Ci^alkyloksy og R2er helst metoksy eller etoksy. Spesielt foretrukket er forbindelser med formel ( ISS), hvor Ri er 3-metoksypropyloksy og R2er metoksy.
Som et forgrenet alkyl omfatter R3og R4helst 3 til 6 C-atomer. Eksempler er i-propyl, i- og t-butyl og forgrenede isomerer av pentyl og heksyl. I en foretrukket utførelsesform er R3og R4i forbindelser med formel (C) i hvert tilfelle i-propyl.
Som et cykloalkyl kan R5helst omfatte 3 til 8 ringkarbonatomer, 3 eller 5 er spesielt foretrukket, noen eksempler er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cyklooktyl. Cykloalkylet kan valgfritt substitueres med en eller flere substituenter, slik som alkyl, halo, okso, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, nitro, cyano, heterocyklyl og lignende.
Som et alkyl kan R5være lineær eller forgrenet i formen av alkyl og helst omfatte 1 til 6 C-atomer. Eksempler på alkyl er opplistet herover. Metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl er foretrukket.
Som et Ci.6hydroksyalkyl kan R5være lineært eller forgrenet, og helst omfatte 2 til 6 C-atomer. Noen eksempler er 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-, 3-eller 4-hydroksybutyl, hydorksypentyl og hydroksy heksyl.
Som et Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl kan R5være lineær eller forgrenet. Alkoksygruppen omfatter helst 1 til 5 C-atomer og alkylgruppen helst 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er 2-metoksyetyl, 2-metoksypropyl, 3-metoksypropyl, 3-, 3- eller 4-metoksybutyl, 2-etoksyetyl, 2-etoksypropyl, 3-etoksypropyl og 2-, 3- eller 4-etoksybutyl.
Som et Ci-6alkanoyloksy-Ci.6alkyl kan R5være lineær eller forgenet. Alkanoyloksygruppen omfatter helst 1 til 4 C-atomer og alkylgruppen helst 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er formyloksymetyl, formyloksyetyl, acetyloksyetyol, propionyloksyetyl og butyroyloksyetyl.
Som et Ci.6aminoalkyl kan R5være lineær eller forgrenet og helst omfatte 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er 2-aminoetyl, 2- eller 3-aminopropyl og 2-, 3- eller 4-aminobutyl.
Som Ci.6alkylamino-Ci.6alkyl og Ci-6dialkylamino-Ci.6alkyl kan R5være lineær eller forgrenet. Alkylaminogruppen omfatter henholdsvis Ci^alkylgrupper og alkylgruppen har helst 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er 2-metylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, 2-etylaminoetyl, 2-etylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 3-dimetylaminopropyl, 4-metylaminobutyl og 4-dimetylaminobutyl.
Som et HO(0)C-Ci.6alkyl kan R5være lineær eller forgrenet og alkylgruppen helst omfatte 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl og karboksybutyl.
Som et Ci-6alkyl-0-(0)C-Ci.6alkyl kan R5være lineært eller forgrenet, og alkylgruppene helst omfatte uavhengig av hverandre 1 til 4 C-atomer. Noen eksempler er metoksykarbonylmetyl, 2-metoksykarbonyletyl, 3-metoksykarbonylpropyl, 4-metoksy-karbonylbutyl, etoksykarbonylmetyl, 2-etoksykarbonyletyl, 3-etoksykarbonylpropyl og 4-etoksykarbonylbutyl.
Som et H2N-C(0)-Ci-6alkyl kan R5være lineær eller forgrenet og alkylgruppen helst omfatte 2 til 6 C-atomer. Noen eksempler er karbamidometyl, 2-karbamidoetyl, 2-karbamido-2,2-dimetyletyl, 2- eller 3-karbamidopropyl, 2-, 3- eller 4-karbamidobutyl, 3-karbamiod-2-metylpropyl, 3-karbamido-l,2-dimetylpropyl, 3-karbmido-3-etylpropyl, 3-karbamido-2,2-dimetylpropyl, 2-, 3-, 4- eller 5-karbamidopentyl, 4-karbamido-3,3-eller -2,2-dimetylbutyl. Foretrukket er R52-karbamido-2,2-dimetyletyl.
Følgelig er det foretrukket at S-amino-y-hydroksy-co-aryl-alkanoinsyreamidderivater med formelen (C) har formelen.
hvor Ri er 3-metoksypropyloksy; R2er metoksy og R3og R4er isopropyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den; kjemisk definert som 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-
amino-2,2-dimetyl-3-oksopropyl)-2,7-di(l-metyletyl)-4-hydroksy-5-amino-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propoksy)fenyl]-oktanamid, også kjent som aliskiren.
Uttrykket "aliskiren", hvis det ikke er definert spesifikt, skal forstås både om den frie basen og som et salt av den, spesielt et farmasøytisk akseptabelt salt av den, mest ønskelig et hemifumaratsalt av den.
Et diuretika er for eksempel et tiazidderivat valgt fra gruppen som består av klortiazid, hydroklortiazid, metylklotiazid og klortalidon. Det mest foretrukne er hydroklortiazid.
En ApoA-I-etterligning er for eksempel D4F-peptid, spesielt med formel D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F.
Et antidiabetisk middel inkluderer insulinutskillingsforsterkere som er aktive ingredienser som har egenskapen å fremme utskillingen av insulin fra pankreatiske P-celler. Eksempler på insulinutskillingsforsterkere er biguanidderivat, for eksempel metformin eller, hvis det er passende, et farmasøytisk akseptabelt salt av det, spesielt hydrokloridsaltet av det. Andre insulinutskillende forsterkere inkluderer sulfonylurea (SU), spesielt de som fremmer utskillingen av insulin fra pankreatiske P-celler ved å overføre signaler for insulinutskilling via SU-reseptorer i cellemembranen, inkludert men ikke begrenset til tolbutamind; klorpropamid; tolazamid; acetoheksamid; 4-klor-N-[(1 -pyrolidinylamino)karbonyl]-benznsulfonamid (glykopyramid); glibenclamid (glyburid); gliclazid; l-butyl-3-metanilylurea; karbutamid; glibunurid; glipizid; gliquidon; glisoksepid; glybutiazol; glibuzol; glyheksamid; glymidin; glypinamid; fenabutamid og tolylcyklamid, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Insulinutskillingsforsterkere inkluderer videre kortvirkende insulinutskillingsforsterkere slik som fenylalaninderivatet nateglinid pST-(trans-4-isopropylcykloheksyl-karbonyl)-D-fenylalanin] (cf. EP 196222 og EP 526171) med formelen
og repaglinid [(S)-2-etoksy-4-{2-[[3-metyl-l-[2-(l-piperidinyl)fenyl]butyl]amino]-2-oksoetyljbenzosyre]. Repaglinid er utgreiet i EP 589874, EP 147850 A2, spesielt
eksempel 11 på side 61, og EP 207331 Al. Den kan administreres i formen som den markedsføres som, for eksempel under varemerket NovoNorm™; kalsium (2S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro- 2-isoindolinlykarbonyl)-propionat dihydrat (mitiglinid - cf. EP 507534); videre representanter for den nye generasjon av SU'er slik som glimepiride (cf. EP 31058); i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform. Uttrykket nateglinide omfatter på samme måte krystallmodifikasjoner slik som utgreies i henholdsvis EP 0526171 Bl eller US 5,488,510, innholdet i disse, spesielt med hensyn til identifikasjonen, produksjonen og karakteriseringen av krystallmodifikasjoner, er her inkorporert ved referanse til denne søknad, spesielt emne i kravene 8-10 i nevnte USA patent (som refererer til H-form krystallmodifikasjon) så vel som de korresponderende referansene i B-type krystallmodifikasjon i EP 196222 Bl-innholdet, spesielt med hensyn til identifikasjonen, produksjonen og karakteriseringen av B-formkrystallmodifikasjonen. I den foreliggende oppfinnelsen blir helst B- eller H-typen, mer foretrukket H-typen, anvendt. Nateglinidet kan administreres i formen som den markedsføres for eksempel under varemerket STARUX™.
Insulin utskillingsforsterkere inkluderer på samme måte de langtidsvirkende insulin utskillingsforsterker DPP-IV-hemmerne, GLP-1- og GLP-l-agonister.
DPP-IV er ansvarlig for å innaktivere GLP-1. Mer partikulært genererer DPP-IV en GLP-1 reseptorantagonist og forkorter dermed den fysiologiske responsen til GLP-1. GLP-1 er en hovedsimulator for pankreatisk insulinsekresjon og har direkte gunstige effekter på glukosefjerning.
DPP-IV-hemmeren kan være et peptid eller helst et ikke-peptid. DPP-IV-hemmere er i hvert tilfelle generisk og er spesifikt utgreiet i for eksempel WO 98/19998, DE 196 16 486 Al , WO 00/34241 og WO 95/15309, i hvert tilfelle spesielt i forbindelseskravene og i sluttproduktene til arbeidseksemplene, innholdet i sluttproduktene, i de farmasøytiske prepratene og kravene er hermed inkorporert inn i den foreliggende søknaden ved referanse til disse publikasjoner. Foretrukket er de forbindelser somer spesifikt utgreiet i eksempel 3 i henholdsvis WO 98/19998 og eksempel 1 i WO 00/34241.
GLP-1 er et insulinotropisk protein som er blitt beskrevet, for eksempel ved W.E. Schmidt et al. i Diabetologia, 28, 1985, 704-707 og i US 5,705,483.
Uttrykket "GLP-l-agonister" anvendt her betyr varianter og analoger av GLP-1 (7-36)NH2som er utgreiet i spesielt i US 5,120,712, US 5,118666, US 5,512,549, WO 91/11457 og av C. Orskov et al i J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Uttrykket "GLP-l-agonister" omfatter spesielt forbindelser GLP-1 (7-37), hvor den karboksyterminale amidfunksjonaliteten til Arg<36>er erstattet i forbindelsen med Gly i den 37. posisjonen til GLP-1 (7-36)NH2molekylet og varianter og analoger av det inkludert GLN<9->GLP-1(7-37), D-GLN<9->GLP-1 (7-37), acetyl LYS<9->GLP-l(7-37), LYS<18->GLP-l(7-37) og spesielt, GLP-l(7-37)OH, VAL<8->GLP-1 (7-37), GLY<8->GLP-l(7-37), TH R8-G LP- 1(7-37), MET<8->GLP-l(7-37) og 4-imidazopropionyl-GLP-i. Spesiell preferanse er også gitt i GLP-agonistanalogen eksendin-4, beskrevet av Greig et al i Diabetologia 1999, 42, 45-50.
En insulinsensitivitetsforsterker gjenvinner skadet insulin reseptorfunksjon for å redusere insulinresistens og dermed forsterker insulinsensitiviteten.
En passende insulinsensitivitetsforsterker er, for eksempel, et passende hypoglysemisk tiazolidinedionderivati (glitazon).
Et passende glitazon er for eksempel, (S)-((3,4-dihydro-2-(fenyl-metyl)-2H-l-benzopyran-6-yl)metyl-tiazolidin-2,4-dion (englitazon), 5-{[4-(3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-1 -oksopropyl)-fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion (darglitazon), 5-{[4-(l-metyl- cykloheksyl)metoksy)-fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(l - indolyl)etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion (BM-13.1246), 5-(2-naftylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dion (AY-31637), bis{4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinyl)metyl]fenyl}metan (YM268), 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4- dion (AD-5075), 5-[4-(l -fenyl-1 -cyklopropankarbonylaminoj-benzyll-tiazolidin™- dion (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihydroindol-l -yl)etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-klor-fenyl])-2-propynyl]-5-fenylsulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4- klorfenyl])-2-propynyl]-5-(4-fluorofenyl-sulfonyl)tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(metyl- 2-pyridinyl-amino)-etoksy)fenyl]rnetyl}-tiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon), 5-{[4-(2-(5- etyl-2-pyridyl)etoksy)fenyl]-metyl}tiazolidin-2,4-dion (pioglitazon), 5-{[4-((3,4- dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl)metoksy)-fenyl]-metyl}- tiazolidin-2,4-dion (troglitazon), 5-[6-(2-fluoro-benzyloksy)naftalen-2-ylmetyl]- tiazolidin-2,4-dion (MCC555), 5-{[2-(2-naftyl)-benzoksazol-5-yl]-metyl}tiazolidin-2,4- dion (T-174) og 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoksy-N-(4-trifluorometyl- benzyl)benzamid (KRP297). Foretrukket er pioglitazon, rosiglitazon og troglitazon.
Andre antidiabetiske midler inkluderer insulinsignaleringsreaksjonsveismodulatorer, som hemmere av proteintyrosinfosfataser (PTPaser), antidiabetiske ikke-små molekyletterligningsforbindelser og hemmere av glutamin-fruktose-6-fosfat amidotransferase (GFAT); forbindelser som influerer en dysregulert hepatisk glukoseproduksjon, som hemmere av glukose-6-fosfatase (G5Pase), hemmerer av fruktose-1,6-bisfosfatase (F-l ,6-BPase), hemmere av glykogenfosforylase (GP), glukagon reseptorantagonister og hemmere av fosfoenolpyruvat karboksykinas (PEPCK); pyruvat dehydrogenasekinase (PDHK) hemmere; hemmere av magetømming; insulin; hemmere av GSK-3; retinoid X-reseptor (RXR) agonister; agonister av P-3 AR; agonister av avkoblingsproteiner (UCP'er); ikke-glitazontype PPARy-agonister; tosidige PPARa/ PPARy-agonister; antidiabetiske vanadiuminneholdende forbindelser; inkretinhormoner, som glucagonlignende peptid-1 (GLP-1) og GLP-l-agonister; P-celleimidazolin reseptorantagonister; miglitol; og a2-adrenerge antagonister; hvor de aktive ingrediensene er tilstede i hvert tilfelle i fri form eller i formen av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Et fedmereduserende middel inkluderer lipasehemmere slik som orlistat og appetitundertrykkere slik som sibutramin, fentermin.
En aldosteronreseptorblokker inkluderer spironolakton og eplerenon.
En endotelinreseptorblokker inkluderer bosentan, etc.
En CETP-hemmer refererer til en forbindelse som hemmer den kolesterylester overføringsprotein (CETP) medierte transporten av diverse kolesterylestere og triglycerider fra HDL til LDL og VLDL. Slik CETP-hemmingsaktivitet bestemmes lett av fagfolk i henhold til standardanalyser (for eksempel U.S. patentnr. 6,140,343). CETP-hemmeren inkluderer de som er utgreiet i U.S. patentnr. 6,140,343 og U. S. Patentnr. 6,197,786. CETP-hemmere utgreiet i disse patenter inkluderer forbindelser, slik som [2R,4S]4-[(3,5-bis- trifluorometyl-benzyO-metoksykarbonyl- amino]-2-etyl-e-trifluorometyl-3,4-dihydro-2H- kinolin-l-karboksylsyre etylester, som også er kjent som torcetrapib. CETP-hemmere er også beskrevet i U.S. patentnr. 6,723,752, som inkluderer en rekke CETP-hemmere inkludert (2R)-3-{[3-(4-Klor-3-etyl-fenoksy)-fenyl]-[[3-(l ,1,2,2-tetrafluoro-etoksy)-fenyl]-metyl]-amino}-l ,1 ,l-trifluoro-2-propanol. CETP-hemmere inkluderer også de som er beskrevet i U.S. patent søknadsserienr. 10/807,838 inngitt 23. mara 2004. U.S. patentnr. 5,512,548 utgreier visse polypeptidderivater som har aktivitet som CETP-hemmere, også visse CETP-hemmende rosenonolaktonderivater og fosfatinneholdende analoger av kolesterylester som utgreiet i henholdsvis J. Antibiot, 49(8): 815- 816 (1996), og Bioorg. Med. Chem. Lett; 6:1951-1954 (1996). Videre inkluderer CETP-hemmere også de som er utgreiet i WO2000/017165, WO2005/095409 og WO2005/097806.
En Na_K-ATPase-hemmer kan anvendes for å hemme Na og K-utbyttingen over cellemembranene. Slik hemmer kan for eksempel være digoksin.
En P-adrenergisk receptorblokker inkluderer men er ikke begrenset til: esmolol spesielt hydrokloridet av dem; acebutolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,857, 952; alprenolol, som kan lages som utgreiet i nederlandsk patentsøknadsnr. 6,605,692; amosulalol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,217,305; arotinolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,932,400; atenolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,663,607 eller 3,836,671; befunolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,853,923; betaksolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,252,984; bevantolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,857,981 ; bisoprolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,171 , 370; bopindolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4, 340,541 ; bucumolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3, 663,570; bufetolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3, 723,476; bufuralol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3, 929,836; bunitrolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,940, 489 og 3,961 ,071 ; buprandolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,309,406; butiridin hydroklorid, som kan lages som utgreiet i fransk patentnr. 1,390,056; butofilolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,252,825; carazolol, som kan lages som utgreiet i tysk patentnr. 2,240,599; carteolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,910,924; carvedilol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,503,067; celiprolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,034, 009; cetamolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,059, 622; cloranolol, som kan lages som utgreiet i tysk patentnr. 2,213, 044; dilevalol, som kan lages som utgreiet i Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, som kan lages som utgreiet i europeisk patent publikasjonssøknadsnr. 41 ,491 ; indenolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4, 045, 482; labetalol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,012, 444; levobunolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4, 463,176; mepindolol, som kan lages som utgreiet i Seeman et al., Heiv. Chim. Acta, 1971, 54, 241 ; metipranolol, som kan lages som utgreiet i tsjekkisk patent applikasjonsnr. 128,471 ; metoprolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr.
3,873,600; moprolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,501,7691; nadolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,935,267; nadoksolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,819,702; nebivalol, som kan lages som utgreiet i U.S.
patentnr. 4,654,362; nipradilol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,394,382; oksprenolol, som kan lages som utgreiet i britisk patentnr. 1, 077,603; perbutolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,551 ,493; pindolol, som kan lages som utgreiet i sveitsisk patentnr. 469,002 og 472,404; praktolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,408,387; pronethalol, som kan lages som utgreiet i britisk patentnr. 909,357; propranolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,337,628 og 3,520,919; sotalol, som kan lages som utgreiet i Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, som kan lages som utgreiet i tysk patentnr. 2,728,641; talindol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,935,259 og 4,038,313; tertatolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,960,891 ; tilisolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,129,565; timolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,655,663; toliprolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,432,545; og xibenolol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,018,824.
En oc-adrenergisk reseptorblokker inkluderer, men er ikke begrenset til: amosulalol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,217, 307; arotinolol, som kan lages som utgreiet i U. S. patentnr. 3, 932,400; dapiprazol, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,252,721 ; doksazosin, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4,188,390; fenspirid, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,399,192; indoramin, som kan fremstilles som vedlagt i U.S. patentnr. 3,527,761 ; labetolol, som kan fremstilles som framsatt ovenfor; naftopidil, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,997,666; nicergolin, som kan lages som utgreiet i U. S. patentnr. 3,228, 943; prazosin, som kan lages som utgreiet i U. S. patentnr. 3,511 , 836; tamsulosin, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 4, 703,063; tolazolin, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 2,161 ,938; trimazosin, som kan lages som utgreiet i U.S. patentnr. 3,669,968; og yohimbin, som kan være isolert fra naturlige kilder i henhold til fremgangsmåter velkjent for de utdannet i fagfeltet.
De natriuretiske peptidene utgjør en familie med peptider som inkluderer de atrielle (ANP), hjerneutledede (BNP) og C-type natriuretiske (CNP) peptider. De natriuretiske peptidene påvirker vasodilasjon, natriurese, diurese, nedsatt aldosteronfrigjøring, nedsatt cellevekst, og hemming av det sympatiske nervesystemet og det renin angiotensinaldosteronsystemet som indikerer deres involvering i reguleringen av blodtrykk og av natrium og vannbalanase. Neutrale endopeptidase 24. 11 (NEP) hemmere forhindrer degradering av natriuretiske peptider og fremkaller farmakologiske virkninger som potensielt er gunstige i håndteringen av flere radiovaskulære lidelser. En NEP-hemmer er nyttig i den nevnte kombinasjonen er et middel valgt fra gruppen representert ved candoksatril, sinorphan, SCH 34826 og SCH 42495.
Et inotropisk middel er valgt fra gruppen bestående av: digoksin, digitoksin, digitalis, dobutamin, dopamin, epinefrin, milrinon, amrinon og norepinefrin, etc.
En forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen kan administreres enten samtidig, før eller etter den andre aktive ingrediensen, enten separat ved den samme eller ved en forskjellig administreringsrute eller sammen i den samme farmasøytiske formuleringen.
Videre kan kombinasjonene som beskrevet over administreres til et individ via samtidig, separat eller sekvensiell administrering (anvendelse). Samtidig administrering (anvendelse) kan finne sted i formen av en fiksert kombinasjon med to eller tre eller flere aktive ingredienser eller ved samtidig administrering av to eller tre eller flere forbindelser som er formulert uavhengig. Sekvensiell administrering (anvendelse) betyr helst administrering av en (eller flere) forbindelser eller aktive ingredienser av en kombinasjon ved et tidspunkt, andre forbindelser eller aktive ingredienser ved forskjellige tidspunkt, det vil si på en alternerende måte, helst slik at kombinasjonen viser mer effektivitet enn de enkelte forbindelser administrert uavhengig (som spesielt viser synergi). Referatadministrering (anvendelse) betyr helst administrering av forbindelsene eller de aktive ingrediensene av kombinasjonen uavhengig av hverandre ved forskjellige tidspunkter, og betyr helst at to eller tre eller flere forbindelser blir administrert slik at ingen overlapp av målbare blodnivåer av begge forbindelser er tilstede på en overlappende måte (ved det samme tidspunktet).
Også kombinasjoner av to eller tre eller flere av sekvensielle, separate eller samtidige simulteringer er mulige, spesielt slik at kombinasjonen forbindelsemedikamentet viser en forbundet terapeutisk effekt som overgår effekten som finnes når kombinasjonen forbindes med medikamentet anvendes uavhengig ved tidsintervaller som er så store at ingen gjensidig effekt på deres terapeutiske effektivitet kan finnes, en synergistisk effekt er spesielt foretrukket.
Alternativt inneholder farmasøytiske sammensetninger en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i oppfinnelsen som defineres over, enten alene eller i en kombinasjon med en eller flere terapeutiske midler, for eksempel hver i effektiv terapeutisk dose som rapportert i fagfeltet, valgt fra gruppen bestående av et antiøstrogen; et anti-androgen; en gonadorelinagonist; en topoisomerase I-hemmer; en topoisomerase H-hemmer; et mikrotubules aktivt middel; et alkyleringsmiddel; en antineoplastisk antimetabolit; en platinaforbindelse; en forbindelse som målretter/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet eller en protein- eller lipidfosfataseaktivitet, en antiangiogen forbindelse; en forbindelse som induserer celledifferensieringsprosesser; monoklonale antistoffer; en cyklooksygenasehemmer; et bifosfonat; en heparanasehemmer; en biologisk responsmodifier; en hemmer av Ras onkogene isoformer; en telomerasehemmer; en proteasehemmer, en matriks metalloproteinasehemmer, en metioninaminopeptidasehemmer; en proteasomhemmer; midler som måretter, reduserer eller hemmer aktivitetet til Flt-3; en HSP90-hemmer; antiproliferative antistoffer; en FflDAC-hemmer; en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten/funksjonen til serin/teronin mTOR-kinase; en somatostatin reseptorantagonist; en antileukemisk forbindelse; tumorcelleødeleggende tilnærmingsmåter; en EDG-binder; en ribonukleotid reduktasehemmer; en S-adenosylmetionin dekarboksylasehemmer; et monoklonalt antistoff ved VEGF eller VEGFR; fotodynamisk terapi; et angiostatisk steroid; et implantat inneholdende kortikosteroider; en ATI-reseptorantagonist; og en ACE-hemmer.
I tillegg beskrives:
- en farmasøytisk sammensetning eller kombinasjon av den foreliggende oppfinnelse for anvendelse som et medikament; - anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning eller kombinasjon av den foreliggende oppfinnelsen for forsinkingen av progresjon og/eller behandling av en lidelse eller sykdom mediert av aldosteronsyntase eller responsiv for hemming av aldosteronsyntase ellerkarakterisert vedunormal aktivitet eller uttrykk av aldosteronsyntase. - anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning eller kombinasjon av den foreliggende oppfinnelsen for forsinkingen av progresjon og/eller behandling av en lidelse eller sykdom mediert av aromatase eller som er responsiv for hemming av aromatase eller som erkarakterisert vedunormal aktivitet eller uttrykk av aromatase. - anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning eller kombinasjon av den foreliggende oppfinnelsen for forsinkingen av progresjon og/eller behandling av en lidelse eller sykdom valgt fra hypokalemi, hypertensjon, kongistiv hjertefeil, atriell fibrillering, nyrefeil, spesielt kronisk nyrefeil, restenose, aterosklerose, syndrom X, fedme, nefropati, post-hjerteinfarkt, koronare hjertesykdommer, økt dannelse av
kollagen, fibrose slik som hjerte eller muskelfibrose og remodelering etter hypertensjon og endotelial dysfunksjon. - anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning eller kombinasjon av den foreliggende oppfinnelsen for forsinkelsen av progresjon og/eller behandling av en lidelse eller sykdom valgt fra gynekomasti, osteoporose, prostatacancer, endometriose, livmorfibroider, dysfunksjonen livmorblødning, endometriell hyperplasi, polycystisk eggstokksykdom, infertilitet, fibrocystisk brystsykdom, brystcancer og fibrocystisk mastopati.
Den farmasøytiske sammensetningen eller kombinasjonen av den foreliggende oppfinnelsen kan være i enhetsdose på ca 1-1000 mg av aktive ingredienser for et individ på ca 50-70 kg, helst ca 5-500 mg aktive ingredienser. Den terapeutisk effektive dosen til en forbindelse, den farmasøytiske sammensetningen eller kombinasjonene av dem, er avhengig av arten til individet, kroppsvekten, alderen og den individuelle tilstanden, lidelsen eller sykdommen eller alvorligheten av den som skal behandles. En lege, kliniker eller veterinær med vanlig erfaring kan lett bestemme den effektive mengden av hver av de aktive ingrediensene som er nødvendig for å forhindre, behandle eller å hemme progresjonen til lidelsen eller sykdommen.
De ovenfor siterte doseegenskapene kan demonstreres in vitro- og in vivo-tester ved å anvende fordelaktige pattedyr, for eksempel mus, rotter, hunder, aper eller isolerte organer, vev og tillaginger av den. Forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen kan brukes in vitro i formen av løsninger, for eksempel helst vandige løsninger og in vivo enten enteralt, parenteralt, fordelaktig intravenøst, for eksempel som en stikkpille eller i vandig løsning. Dosen in vitro kan være i området mellom ca 10 3 molar og IO9 molar konsentrasjoner. En terapeutisk effektiv mengde in vivo kan være i området avhengig av administreringsruten, mellom ca 0.1-500 mg/kg, helst mellom ca 1-100 mg/kg.
Aktivitetene til en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan bedømmes ved de følgende in vitro & in vivo fremgangsmåtene som er godt beskrevet i fagfeltet. Se Fieber, A et al. (2005), "Aldosterone Synthase Hemmer Ameliorates Angiotensin 11-lnduced Organ Damage," Circulation, 111 :3087-3094; se også Stresser DM, Turner SD, McNamara J, et al (2000), "A high-throughput screen to identify hemmere of aromatase (CYP19)," Anal Biochem; 284:427-30. Alle referanser som er sitert her er inkorporert ved referanse i deres helhet.
Spesielt kan aldosteronsyntase og aromatasehemmende aktiviteter in vitro bestemmes ved de følgende analysene.
Human adrenokortikal karcinoma NCI-H295R cellelinje kan skaffes tilveie fra American Type Culture Collection (Manassas, VA). Insulin/transferrin/selenium (ITS)-A supplement (100x), DMEM/F-12, antibiotika/antisopp (100x), og fetalt kalveserum (FCS) er kjøpt fra Gibco (Grand Island, NY). Antimus PVT scintillasjons proksimitetsanalyse (SPA) kuler og NBS 96-brønners plater kan skaffes tilveie fra henholdsvis Amersham (Piscataway, NJ) og Corning (Acton, MA). Faste sorte 96-brønners plater med platebunner kjøpes fra Costar (Corning, NY). Aldosteron og angiotensin (Ang II) er kjøpt fra Sigma (St. Louis, MO). D-[l ,2,6,7-<3>H(N)]aldosteron ble kjøpt fra PerkinElmer (Boston, MA). Nu-serum var et produkt fra BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). NADPH regenererende systemet, dibenzylfluorescein (DBF) og humane aromatase supersomer<®>kan skaffes tilveie fra Gentest (Woburn, MA).
For in vitro måling av aldosteronaktivitet, blir humane adrenokortikale karcinoma NCI-H295R-celler sådd ut i NBS 96-brønners plater ved en tetthet på 25,000 celler/brønn i 100 ul av et vekstmedium som inneholder DMEM/F12 supplementert med 10% FCS, 2.5% Nu-serum, 1 ug ITS/ml og lx antibiotika/antisopp. Mediet byttes etter dyrking i 3 dager ved 37C under en atmosfære på 5% C02/95% luft. På den følgende dagen blir cellene skylt med 100 ul DMEM/F12 og inkubert med 100 ul av behandlingsmedium som inneholder 1 uM Ang II og en forbindelse med forskjellige konsentrasjoner i kuadruplikate brønner ved 37°C i 24 timer. På slutten av inkuberingen blir 50 ul medium tatt ut fra hver brønn for måling av aldosteronproduksjon ved en RIA ved å anvende muse anti-aldosteron monoklonale antistoffer.
Måling av aldosteronaktivitet kan også utføres ved å anvende et 96-brønners plateformat. Hver testprøve inkuberes med 0.02 uCi D-[l ,2,6,7-<3>H(N)]aldosteron og 0.3 ug anti-aldosteron antistoff i fosfatbuffret saltvann (PBS) som inneholder 0.1% Triton X-100, 0.1% bovint serumalbumin, og 12% glycerol i et totalvolum på 200 ul ved romtemperature i 1 time. Antimus PVT SPA-kuler (50 ul) blir så tilsatt til hver brønn og inkuberte over natt ved romtemperatur før telling i en mikrobeta plateteller. Mengden aldosteron i hver prøve beregnes ved å sammenligne med en standardkurve generert ved å anvende kjente mengder av hormonet.
For å måle aromataseaktivitet blir den humane aromataseanalysen utført i 96-brønners plater med flat bunn i henhold til en publisert protokoll (Stresser et al, 2000) med mindre modifikasjoner. I korthet blir 10 ul av et NADPH regenererende system inneholdende 2.6 mM NADP<+>, 6.6 mM glukose 6-fosfat, 6.6 mM MgCl2og 0.8 U/ml glukose-6-fosfat dehydrogenase i 50 mM kaliumfosfat, pH 7.4, er pre-inkubert med testforbindelsen ved en ønsket konsentrasjon ved 30°C i 10 min. i et totalvolum på 100 ul. Deretter blir 4 pmol av human aromatase, 20 ug av kontroll mikrosomalt protein og 4 uM DBF i 100 ul 50 mM kaliumfosfat, pH 7.4, tilsatt til hver brønn og inkuberte ved 30°C i 90 min. Reaksjonen blir terminert ved tilsettingen av 75 ul 2 N NaOH til hver brønn. Etter 2 timer blir produktet, fluorescein, målt ved et fluorimeter ved å anvende eksidasjons- og emisjonsbølgelengder på henholdsvis 485 og 538 nm.
Fulle konsentrasjonsresponskurver av testforbindelsen ble utført minst 3 ganger. IC50-verdiene blir utledet ved å anvende et ikke-lineært minstekvadraters kurvetilpasningsprogram fra Microsoft XLfit.
In vivo-hemmende aktiviteter for aldosteronsyntase og aromatase kan bestemmes ved de følgende analysene.
Test forbindelser (det vil si potensielle aldosteron syntasehemmere) profileres in vivo i en bevisst rottemodell med akutt sekundær hyperaldosteronisme. Villtyperotter blir utstyrt med kronisk iboende materielle og venøse kanyler, sånn som ses tydelig gjennom et tau/virvel system. De ambulatoriske rottene oppholder seg i spesialiserte bur for å tillate blodtaking og parenteral medikamentadministrering uten å forstørre dyrene. Angiotensin II blir kontinuerlig infusert intravenøst ved et nivå som er tilstrekkelig å heve plasma aldosteronkonsentrasjon (PAC) med~200-ganger til 1-5 nM. Denne økning i PAC vedvarer på et stabilt nivå i minst 8-9 timer. Testforbindelser administreres p.o. (via oral "gavage") eller parenteralt (via det arterielle kateteret) etter en time med angiotensin II infusjon på en tid når PAC har økt til et steady-statenivå. Arterielle blodprøver samles før og ved varierende tider (opptil 24 timer) etter testmiddeladministrering for senere bestemmelse av PAC og konsentrasjon av testmiddel. Fra disse målinger kan diverse parametere utledes, for eksempel 1) start og varighet av PAC-reduksjon ved testmiddel et, 2) farmakokinetiske parametere av testmiddel et slik som halveringstid, fjerning, distribusjonsvolum og oral biotilgjengelighet, 3) dose/PAC-respons, dose/test-middelkonsentrasjon og testmiddelkonsentrasjon/PAC-responsforhold og 4) dose- og konsentrasjonspotenser og effektivitet av testmiddelet. En vellykket testforbindelse reduserer PAC på en dose- og tidavhengig måte i doseområdet på ca 0.01 til ca 10 mg/kg i.a. eller p.o.
Forkortelser
DCM: diklormetan
DIBAL: diisobutylaluminumhydrid i DMAP: A/,A/-dimetylaminopyridin DME: dimetoksyetan
DMF: A/,A/-dimetylformamid DMSO: dimetylsulfoksid
ESI: elektrosprayioni sering
h: timer
HPLC: høytrykks væskekromatografi
HRMS: høy ressolusjon massespektrometri IPA: iso-propylalkohol
IR: infrarød spektroskopi
KHMDS: kalium heksametyldisilazid
LAH: litium aluminumhydrid
LCMS: flytende kromatografi/massespektrometri LDA: litium diisoproylamid
LHMDS: litium heksametyldisilazid
min: minutter
MS: massespektrometri
NBS: N-bromosuksinimid NMR: nukleær magnetisk resonans
PS -PPh3-Pd(0): polymer støttet palladium trifenylfosfinkompleks TBSCI: tert-butyldimetylsilylklorid
TF A: trifluoreddiksyre
THF: tetrahydrofuran
TMEDA: tetrametyletylendiamin
TBS: tert-butyl dimetylsilyl
TMSCI: trimetylsilylklorid
TLC: tynnskiktskromatografi
Tr: trityl
tr: retensjonstid
TMEDA: tetrametyletylendiamin
EKSEMPLER
De følgende eksemplene er ment å illustrere oppfinnelsen, og må ikke ses på som å være begrensende for den. Temperaturer er gitt i grader celsius. Hvis ikke annet er nevnt blir alle evaporeringene utført under redusert trykk, helst mellom ca 15 mm Hg og 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Strukturen til sluttproduktene, intermediatene og startmaterialene blir bekreftet ved standardanalytiske fremgangsmåter, for eksempel mikroanalyse og spektroskopi ske karakteristika, for eksempel MS, IR, NMR. Forkortelse anvendt er de som er konvensjonelle i fagfeltet. Forbindelsene i de følgende eksemplene har vært funnet å ha ICso-verdier i området på ca 0. lnM til ca 10,000 nM for både aldosteronsyntase og aromatase.
Referanse eksempel 1
Benzylbromider
A. 4-Bromometyl-3-klorbenzonitril (cas # 21924-83-4)
3- Klor-4-metylbenzonitril (2.34 g, 15.4 mmol), NBS (3.0 g, 16.9 mmol) og benzoylperoksid (0.37 g, 1.54 mmol) blir tatt opp i karbontetraklorid (50 ml, 0.3M) og tilbakestrømmet inntil reaksjonen bedømmes å være fullstendig ved hjelp av TLC. Blandingen fikk så lov til å kjøle seg ned til romtemperatur og blir filtrert. Filtratet konsentreres og renses via flashkolonnekromatografi (0-5% EtOAc/heksanr) til å gi 4-bromometyl-3-klorbenzonitril som et hvitt faststoff.
HRMS (ESI) m/z 229.9133 (229.9193 beregnet for CgHsCIBrN, M+H).
Laget på samme måte er de følgende forbindelsene fra de korresponderende toluenene: 4- Bromometyl-3-fluorobenzonitril (cas # 105942-09-4)
4-Bromometyl-2-bromobenzonitril (cas # 89892-38-6)
4-Bromometyl-3-metoksybenzonitril (cas # 104436-60-4)
4-Bromometyl-3~nitrobenzonitril (cas # 223512-70-7)
3-Bromo-4-bromometylbenzosyre metylester (cas # 78946-25-5)
B. 4-Bromometyl-3-trifluorometylbenzonitril
4-Metyl-3-trifluorometylbenzonitril blir brominert med NBS i henhold til eksempel IA for å gi 4-bromometyl-3-trifluorometylbenzonitril.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 7.94 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.63 (s,2H).
C. 4-Bromometyl-3-trifluorometoksybenzonitril
Til en blanding av CuBr2(25.5 g, 114 mmol) i CH3CN (500 ml) ved 0°C ble det tilsatt f-butylnitrit (17.7 ml, 148 mmol). Deretter ble 4-amino-3-trifluorometoksybenzonitril (20.0 g, 99.0 mmol) tilsatt i 4 porsjoner iløpet av 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. Løsemiddelet fjernes og det gjenværende blir delt mellom Et20 og 1 M HCI. Den vandige fasen er videre ekstrahert med Et20 og de kombinerte organiske lagene blir tørket (Na2S04) og konsentrert. Faste residuer blir så triturert med heksanr til å gi 4-brom-3-trifluorometoksybenzonitril som et gult krystallinsk faststoff.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 7.47 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H).
En blanding av 4-brom-3-trifluorometoksybenzonitril (10.0 g, 37.6 mmol), K2CO3(15.6 g, 113 mmol), trimetylboroksin (5.5 ml, 39.5 mmol) og DMF (150 ml) blir avgasset iløpet avr 10 min. med nitrogen før Pd(PPli3)4 (4.34 g, 3.76 mmol) blir tilsatt. Blandingen blir så forseglet og varmet opp til 120°C i 14 timer. Blandingen blir så konsentrert og deretter delt mellom Et20 og 50% saltløsning. Den vandige fasen blir videre ekstrahert med Et20 og de kombinerte organiske lagene blir tørket (Na2S04) og konsentrert. Det gjenværende blir renset via flash kromatografi (10% EtOAc/heksanr) til å gi 4-metyl-3- trifluorometoksybenzonitril.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 2.40 (s, 3H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 202.1.
4-Metyl-3-Trifluorometoksybenzonitril blir brominert med NBS i henhold til eksempel IA til å gi 4-bromometyl-3-trifluorometoksybenzonitril.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 4.51 (s, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.59 (d, J=8.0z, 1 H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
D. 4-Bromometyl-2,5-dimetoksybenzonitril
Med analogi til trinnene skissert i J. Med. Chem. 1976, 19(12), 1400-1404 blir 2,5-dimetoksy-4-metylbenzaldehyd (14.8 g, 82.2 mmol) løst i pyridin (300 ml) og tilsatt hydroksylamin hydroklorid (6.8 g, 98.6 mmol). Suspensjonen varmes ved 105 °C i 2 timer. Eddiksyre anhydrid (15.5 ml, 164 mmol) blir så tilsatt til reaksjonen og røringen fortsetter i enda 2 timer. Løsningen blir evaporert til tørrhet og delt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Den organiske fraksjonen blir tørket (Na2S04) og evaporert til å gi et gult faststoff som tas opp i heksanr og filtreres til å gi 2,5- dimetoksy-4-metylbenzonitril som et hvitt faststoff, (cas # 51267-09-5) MS (ESI) m/z 178.2 (M+H).
2,5-Dimetoksy-4-metylbenzonitril (4.06 g, 21.5 mmol) bromineres med NBS i henhold til eksempel IA til å gi 4-bromometyl-2,5-dimetoksybenzonitril.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 6.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
Laget på samme måte blir følgende:
4-Bromometyl-3-bromobenzonitril (cas # 89892-39-7).
<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 7.87 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.58 (s, 2H).
D. 2-Bromometyl-4'-fluorobifenyl (cas # 791078-01 -8)
Til en blanding av 4-fluorofenylborsyre (2.5 g, 13.4 mmol), 2-bromobenzylalkohol (2.81 g, 20.1 mmol) og Pd(PPh3)4(0.25 g, 0.216 mmol) i DME (20 ml) blir det tilsatt en vandig løsning avf Na2C03 (11.5 ml, 2.7 M, 31 mmol). Blandingen varmes til 115 °C i forseglede rør over natt. Reaksjonen blir nedkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc og vann. Det vandige laget ekstraheres videre med EtOAc (2X). De kombinerte organiske lagene vaskes med vann, mettet NH4CI, saltløsning og ble tørket over Na2SC>4. Etter konsentrering blir det resulterende gjenværende renset med flashkromatografi (heksan/CI^Ct) til å gi (4'-fluorobifenyl-2-yl)-metanol som en olje.
(cas # 773871-75-3)
XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 7.46-7.43 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.68 (br s, 1 H).
Til en løsning av (4'-fluorobifenyl-2-yl)-metanol (2.58 g, 12.8 mmol) i CH2CI2(100 ml), blir karbon tetrabromid (7.40 g, 22.3 mmol) tilsatt. Løsningen nedkjøles til 0 °C og deretter blir trifenylfosfin (7.53 g, 28.7 mmol) tilsatt porsjonsvis. Reaksjonen røres ved 0°C i 1.5 timer og deretter ved romtemperatur i 90 timer før løsemiddelet fjernes. Det resulterende gjenværende deles mellom Et20 og vann og deretter filtrert. Lagene separeres og det vandige laget ekstraheres med Et20. De kombinerte organiske lagene vaskes med vann, saltløsning og tørkes over Na2SC>4. Etter konsentrering blir det gjenværende renset med flash kromatografi (heksan) for å gi 2-bromometyl-4'-fluorobifenyl som en olje. (en alternativ tillaging finnes i J. Med. Chem. 2004, 47(22), 5441).
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.53-7.50 (m, 1 H), 7.43-7.31 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1 H), 7.15-6.80 (m, 2H), 4.42 (s, 2H).
E. Bromo-(3-lfuoro-4-metoksyfenyl)eddiksyre metylester
(3-Fluoro-4-metoksyfenyl)eddiksyre (5.0 g, 27.1 mmol) blir løst i MeOH (100 ml). Til dette blir det tilsatt konsentrert H2SO4(5 ml) og løsningen varmes til gjennomstrømning i 2 timer. Ved dette punkt blir løsningen evaporert til tørrhet og tatt opp i EtOAc. Løsningen vaskes med mettet vandig NaHC03, tørkes (Na2S04) og evaporeres til å gi (3-fluoro- 4-metoksyfenyl)eddiksyre metylester (cas# 588-14-7) som en gul olje.
MS (ESI) m/z 199.3 (M+H).
(3-fluoro-4-metoksyfenyl)eddiksyre metylesteren (5.16 g, 26.0 mmol) blir løst i karbon tetraklorid (300 ml) sammen med NBS (5.56 g, 31.3 mmol) og benzoylperoksid (0.63 g, 2.60 mmol) og gjenomstrømmes i 2 timer. Løsningen får så kjøle seg til romtemperatur og blir filtrert. Filtratet evaporeres og det gjenværende blir renset via flashkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner 5:95—>EtOAc/heksaner 2:8) for å gi bromo-(3- fluoro-4-metoksyfenyl)eddiksyre metylester som en gul olje.
^NMR (CDCI3) 8 7.37 (d, J = 12 Hzi1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H)i6.93 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.81 s, 3H).
Referanse eksempel 2
Substituerte imidazolintermediater
A. l-Trityl-4-karboksaldehyd-liZ-imidazol (cas #33016-47-6)
I henhold til prosedyren skissert i J. Med. Chem. 2002, 45(1), 177, blir trietylamin (43.8 ml, 312 mmol) tilsatt til imidazol-4- karboksaldehyd (15.0 g, 156.2 mmol) i DMF (300 ml.) etterfulgt av trityl klorid (44.4 g, 159.0 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved omgivelsestemperatur i 18 timer før løsemiddelet fjernes i våkum. Det resulterende faste stoffet blir løst i diklormetan og vaskes med natrium bikarbonat og vann. Den organiske fasen konsentreres i våkum til å gi det ønskede materialet som et fast stoff.
B. l-(l-Trityl-liZ-imidazol-4-yl)etanol (cas #62256-50-2)
Til l-trityl-4-karboksaldehyd-l#-imidazol (11.7 g, 34.6 mmol) i THF (250ml) ved 0°C blir det tilsatt metylmagnesiumbromid (12.6 ml, 38 mmol, 3.0 M i dietyleter). Reaksj onsblandingen røres ved 15°C i 4 timer før bremsing med vann (10 ml), etterfulgt av vandig ammoniumklorid. Reaksjonen ekstraheres til etylacetat og vaskes med 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Det organiske løsemiddelet fjernet i våkum. Kromatografi (silikagel, etylacetatheksaner, 1:1 til 1 :0) gir det ønskede produktet. MS (ESI) /77/Z 355 (M+H). (laget lignende i J. Med. Chem. 1977, 20(5), 721)
C. l-(l-Trityl-li<y->imidazol-4-yl)etanon (cas #116795-55-2)
Til l-(l-trityl-l#-imidazol-4-yl)etanol (8.06 g, 22.7 mmol) i dioksan (400 ml) ble det tilsatt mangandioksid (9.9 g, 113.8 mmol). Reaksj onsblandingen varmes til 90°C og røres i 18 timer. Reaksjonen får kjøle seg til romtemperatur og blir filtrert gjennom diatoméjord. Det filtrerte løsemiddelet fjenes i våkum for å gi produktet.
MS (ESI) m/z 353 (M+H) (laget på en lignende måte i Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2251.)
D. (l-Trityl-liZ-imidazol-4-yl)eddiksyre (cas # 168632-03-9)
Tritylklorid (51 g, 0.18 mol) blir tilsatt til en suspensjon av (lH-imidazol-4-yl)eddiksyre hydroklorid (25 g, 0.15 mol) i pyridin (500 ml). Dette røres ved romtemperatur i 16 timer, på slutten bli MeOH (150 ml) tilsatt. Denne løsning røres ved romtemperatur i 1 time. Løsemidler blir evaporert og det gjenværende blir tatt opp i CH2CI2og vasket med 1 M vandig sitronsyoppløsning (2X) og saltløsning. Den organiske fasen tørkes over anhydrert Na2SC>4 og blir evaporert for å gi et klebrig stoff som når det tas opp i dietyleter og evaporeres ga produktet som et hvitt faststoff som anvendes uten videre rensing.
MS (ESI) m/z 368.9 (M+H) (prosedyre adaptert fra J. Org. Chem. 1993, 58, 4606, også lagetiWO2003013526)
E. 2-(l -Trityl-liZ-imidazol-4-yl)etanol (cas # 127607-62-9)
(l-Trityl-lH-imidazol-4-yl)eddiksyre (65 g, 0.17 mol) suspenderes i THF (400 ml) og nedkjøles til 0°C. Til dette tilsettes BH3THF-løsning (350 ml, 1.0 M). Den klare løsningen som ble skaffet tilveie røres ved 0°C i 30 minutter før den ble oppvarmet til romtemperatur inntil LCMS indikerte at reaksjonen var fullstendig. Løsningen nedkjøles igjen til 0°C og bremses forsiktig med vann (250 ml). Den resulterende løsningen fortynnes med EtOAc (300 ml) og overføres til en separeringstrakt og det vnadige laget ekstraheres med EtOAc. Den organiske fasen tørkes over anhydrert
Na2SC>4og evaporeres for å gi et klebrig stoff som tas opp i etanolamin (800 ml) og varmes til 90°C i 2 timer. Reaksjonen overføres til en separeringstrakt, fortynnet med EtOAc (11) og ble vasket med vann (3 X 600 ml). Den organiske fasen tørkes over anhydrert Na2S04og evaporeres for å gi 2-(l-trityl- lH-imidazol-4-yl)-etanol som et hvitt faststoff som anvendes som det er uten videre rensing.
MS (ESI) m/z 354.8 (M+H) (laget ved alternativ fremgangsmåte i J. Med. Chem. 1996, 39(19), 3806)
F. 4-[2-(tert-Butyldimetylsilanyloksy)etyl]-l -trityl-liZ-imidazol
2-(l -Trityl-lH/-imidazol-4-yl)etanol (20 g, 56.5 mmol) blir løst i CH2CI2(500 ml). Til dette tilsettes imidazol (11.5 g, 169 mmol) og terf-butyldimetylsilylklorid (10.2 g, 67.8 mmol). Løsningen røres ved romtemperatur inntil LCMS indikerte at reaksjonen var fullstendig. Løsningen deles mellom CH2CI2og vandig mettet NaHC03. Det organiske laget vaskes videre med vandig mettet NaHC03og saltløsning. Den organiske fasen tørkes over anhydrert Na2S04og evaporeres for å gi en olje som renses via flash kolonnekromatografi (EtOAc/heksaner 3:7) for å gi 3-[2-(tert-butyldimetylsilanyloksy)etyl]-l-trityl-lH-imidazol som et hvitt faststoff. MS (ESI) m/z 469.3 (M+H). G. Metyl 4-[(l-Trityl-lÆ-imidazol-4-yl)]propionsyreester (cas# 102676-60-8)
Til en hvit suspensjon av 3-(lH-imidazol-4-yl)propionsyre (5 g, 35.7 mmol) i MeOH (140 ml.) ble det tilsatt dråpevis HCI/Dioksan (4M, 29 ml, 116 mmol). Den resulterende klare løsningen varmes langsomt opp til omgivelsestemperatur og røres over natt. Reaksj onsblandingen konsentreres i våkum og tørkes på en høyvakumpumpe for å gi en olje.
Til en løsning av 3-(lH-imidazol-4-yl)propionsyre metylester hydroklorid (6.8 g, 35.7 mmol) i CH3CN (160 ml) blir det tilsatt tritylklorid (11.0 g, 39.5 mmol) i porsjon ved 0°C og etterfulgt av trietylamin (40 ml). Den hvite suspensj onsblandingen røres ved omgivelsestemperatur over natt. Løsemiddelet evaporeres og det gjenværende suspenderes i 200 ml H20-is og røres i 1 time. Det faste stoffet blir samlet og tørket under en høyvakumpumpe til å gi et hvitt faststoff, (laget i J. Med. Chem. 1996, 39(6), 1220.)
H. (l-Trityl-liZ-imidazol-4-yl)eddiksyre metylester (cas# 145133-11-5)
Laget fra den korresponderende syren i henhold til prosedyren G over, (laget i US5140034) I. 4-[3-(tert-Butyldimetylsilanyloksy)propyl]-l-trityl-lfl-imidazol
Til en suspensjon av LAH (1.0 g, 26.4 mmol) i THF (80 ml) ved 0°C er det tilsatt 3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)propansyre metylester (6.76 g, 17.1 mmol) i porsjon. Deretter blir den resulterende blanding rørt ved omgivelsestemperatur over natt. Reaksjonen quenches med vann, 15% natriumhydroksid og vann, deretter fortynnet med metylenklorid og filtrert. Precipitatet på filteret ble vasket med metylenklorid. Filtratet fordampes til tørrhet for å gi den rå forbindelsen.
Til en løsning av den ovenfor nevnte råe forbindelse (7.46 g, 20.3 mmol) i DMF (60 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt imidazol (2.07 g, 30.4 mmol), tert-butyldimetylsilylklorid (3.5 g, 23.2 mmol) og etterfulgt av DMAP (70 mg). Blandingen røres ved omgivelsestemperatur over natt. Blandingen deles mellom EtOAc og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og ble konsentrert for å gi den ønskede forbindelsen.
J. 3-(l-Trityl-li<y->imidazol-4-y[)smørsyre etylester (cas# 698367-52-1)
Tittelesteren lages i henhold til strategien som er skissert i Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273. Til en suspensjon avNaH (60% dispersjon i mineralolje, 1.7 g, 42.5 mmol) i THF (10 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt dråpevis trietylfosfonoacetat (8.53 ml, 42.6 mmol). Til denne blandingen blir det sakte tilsatt en løsning av 1-(1-trityl-1 H-imidzao!-4- yl)etanon (10 g, 28.4 mmol) i THF (100 ml). Den resulterende blandingen varmes ved gjennomstrømning i 3 timer. Reaksj onsblandingen helles på is og ekstraheres med EtOAc. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over anhydrert Na2S04og ble konsentrert til å gi det råe faste stoffet.
Til en avgasset løsning med 3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)but-2-enoinsyre etylester (5 g, 11.8 mmol) i etanol (100 ml.) i en Parrflaske ble det tilsatt 5% palladium på karbon (0.5 g). Flasken ble blåst gjennom med nitrogen, evakuaert og hydrogengass (15 psi) ble tilsatt. Flasken plasseres på et Parr hydrogeneringsapparat og ristet i 18 timer. Hydrogenet evakueres og flasken ble gjennomblåst med nitrogengass. Reaksj onsblandingen ble så filtrert gjennom kieselgul jord og den klare flytende løsningen ble samlet og løsemiddelet fjernet i våkum for å gi den rå oljen, som utsettes for flashkromatografi (silikagel) med eluering med MeOH:CH2Cl2for å gi den ønskede forbindelsen.
K. 2,2-Dimetyl-2-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)-propionsyre metylester
Til en løsning av (l-trityl-lH-imidazol-4-yl)eddiksyre metylester (10 g, 26.2 mmol) i THF (150 ml) ved 0°C ble det tilsatt NaH-pulver (60% oppløsning i mineralolje, 3.15 g, 78.8 mmol). Suspensjonen røres ved 0°C i 0.5 timer, og deretter blir CH3I (4 ml, 64.1 mmol). Den resulterende blandingen varmes opp til omgivelsestemperatur og røres over natt. Til suspensjonsblandingen ble det tilsatt Florisil (2.5 g), og det faste stoffet fjernes ved filtrering gjennom eb celitepute. Filtratet konsentreres, og det gjenværende fordeles mellom EtOAc og saltløsning, og det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over anhydrert Na2S04og konsentreres for å gi den råe oljen, som utsettes for flashkromatografi (silikagel) eluert med MeOH:CH2Cl2til å gi den ønskede forbindelsen. L. 2,2-Dimet>l-2-(l-trit>l-l//-imidazol-4-yl)propionaldehyd (cas# 64464-49-9)
Til en løsning av 2,2-dimetyl-2-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)propionsyre metylester (4.2 g, 10.2 mmol) i THF (40 ml) ved 0°C ble det tilsatt LAH (600mg, 15.8 mmol). Den resulterende suspensjon røres ved 0°C i 2 timer. Reaksjonen quenches med vann, 15% natriumhydroksid og vann, deretter fortynnes den med metylenklorid og filtreres. Precipitatet på filteret vaskes med metylenklorid. Filtratet evaporeres til tørrhet for å gi den råe forbindelsen.
Til en løsning av den ovenfor nevnte råe forbindelsen (3.83 g, 10.0 mmol) i CH2CI2(50 ml) ved omgivelsestemperatur blir det tilsatt Dess-Martin periodinan i porsjon. Den resulterende klare løsning røres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonen quenches med 1 N vandig Na2S203, mettet vandig NaHC03og ekstraheres med CH2CI2. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over anhydrert Na2S04og konsentreres for å gi den råe olje som utsettes for flashkromatografi (silikagel) og elueres med MeOH:CH2Cl2til å gi den ønskede forbindelsen, (laget ved en alternativ fremgangsmåte i Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2251.)
M. 3,3-Dimetyl-3-(l -trityl-li7-imidazol-4-yl)butan-l -ol
Til en suspensjon av metoksymetyl trifenylfosfoniumklorid (11.0 g, 32.1 mmol) i THF (15 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt f-BuOK/THF (1.0 M, 30 ml, 30 mmol). Den resulterende blandingen røres ved omgivelsestemperatur ca 10 minutter, og deretter tilsetter den en løsning av 2,2-dimetyl-2-(l -trityl-1 H-imidazol-4-yl)propionaldehyd (3.6 g, 9.5 mmol) i THF (70 ml). Blandingen røres ved omgivelsestemperatur over natt. Reaksjonen bremses med mettet NH4CI, og blandingen deles mellom EtOAc og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes og konsentreres for å gi en olje, som utsettes for flash kromatografi (silikagel) eluert med MeOH:CH2Cl2til å gi den ønskede forbindelsen.
Til forbindelsen over (1.04g, 2.55 mmol) i 10% H20-THF (22 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt TsOH-resin. Blandingen røres ved omgivelsestemperatur i 2 timer.
Reaksj onsblandingen filtreres fra resinet og vaskes med CH2CI2. Det organiske laget nøytraliseres og vaskes med saltløsning, tørkes og konsentreres for å gi den råe forbindelsen.
Til den råe forbindelsen over i THF (10 ml) ved 0°C gle det tilsatt LAH (150 mg, 3.95 mmol) og blandingen røres ved 0°C i 30 min. Reaksjonen ble bremset med vann, 15% natriumhydroksid og vann, deretter blir den fortynnet med metylenklorid og filtrert. Precipitatet på filteret vaskes med metylenklorid. Filtratet evaporeres til tørrhet til å gi en olje som utsettes for flashkromatografi (silikagel) eluert med MeOH:CH2CI2til å gi den ønskede forbindelsen.
N. 4-[3-(tetr-Butyldimetylsilanyloksy)-l,l-dimetyl-propyl]-l-trityl-llf-imidazol
Til en løsning av 3,3-dimetyl-3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)butan-l-ol (0.87 g, 2.2 mmol) i CH2CI2(10 ml) ved omgivelsestemperatur blir det tilsatt imidazol (200 mg, 2.94 mmol), tert-butyldimetylsilylklorid (350 mg, 2.32 mmol). Blandingen røres ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen porsjoneres mellom EtOAc og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og konsentreres for å gi en olje som utsettes for flashkromatografi (silikagel) som elueress med MeOH:CH2Cl2til å gi den ønskede forbindelsen.
O. (E og Z)-4-[4-etrt-Butyl-dimetyl-silanyloksy)-but-l-enyl]-l-trityl-l/T-imidazol
Til 3-(tert-butyldimetylsilanyloksy)propyl-l -bromid omdannes til trifenylfosfoniumsaltet i henhold til tidligere litteratur (Tetrahedron Letters 1997, 38(20), 3647-3650). Til bromidet (25 g, 95 mmol) i toluen (200 ml.) ble det tilsatt trifenylfosfin (40 g, 158 mmol). Reaksj onsblandingen røres ved 105 °C i 18 timer. Blandingen nedkjøles deretter til romtemperatur iløpet av en time. Det hvite faste stoffet filtreres av, vaskes med heksan (50 ml) og deretter vaskes det med etylacetat og tørkes under våkum i 24 timer.
Til [3-(tert-butyldimetylsilanyloksy)propyl]tirfenylfosfonium bromid (35.5 g, 68.9 mmol) blir det tilsatt anhydrert THF (300 ml) via kanyle. Denne suspensjon nedkjøles til -78°C og n-butyllitium i heksaner (2.5 M, 30 ml, 75 mmol) blir tilsatt via sprøyte. Blandingen røres i 20 minutter ved -78°C før en løsning av l-trityl-4-karboksaldehyd-1H- imidazol (20.0 g, 59.1 mmol) i THF (300 ml) tilsettes via kanyle. Blandingen varmes til romtemperatur iløpet av 30 minutter, og røres deretter enda 3.5 timer ved romtemperatur. Reaksjonen renses ved tilsettingen av metanol (20 ml) etterfulgt av vandig mettet ammoniumklorid. Reaksj onsblandingen blir så delt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget konsentreres i våkum til å gi rått produkt. Kromatografirensing (silikagel, etylacetat: heksaner 0:1 til 3:2) gir produktet som et hvitt faststoff, en blanding av cis- og trans-isomerer.
MS (ESI) m/z 495 (M+H)
P. (E og Z)-4-[4-tert-Butyldimetylsilanyloksy)-l-metyl-but-l-enyl]-l-trityl-lH-imidazol
Tittelforbindelsen lages fra eksempel 2C på en lignende måte for å lage O over.
MS (ESI) m/z 509 (M+H)
Q. 4-[4-(^er^-Butyldimetylsilanyloksy)butyl]-l-trityl-lfl-imidazol
Til en blanding av E- og Z-4-[4-tert-butyldimetylsilanyloksy)but-l-enyl]-l-trityl-lH-imidazol (7.4 g, 14.9 mmol) i avgasset etanol i en Parr-flaske ble det tilsatt 5% palladium på karbon (0.1 g). Flasken gjennomblåses med nitrogen, evakueres og hydrogengass (30 psi) blir tilsatt. Flasken plasseres på et Parr-hydrogeneringsapparat og ristes i 18 timer. Hydrogenet evakueres og flasken blir gjennomblåst med nitrogengass. Reaksj onsblandingen blir deretter filtrert gjennom kieselgul jord og den klare flytende løsningen blir samlet og løsemiddelet fjernet i våkum for å gi produktet som et hvitt faststoff.
MS (ESI) m/z 497 (M+H)
R. 4-[4-(tert-butyldimetylsilanyloksy)-l -metylbutyl]-l-trityl-lH-imidazol
Tittelforbindelsen lages fra en blanding av E- og Z-4-[4-tert- butyldimetylsilanyloksy)-l-metylbut-l-enyl]-l -trityl-lH-imidazol på en lignende måte som for tillaging av Q over.
MS (ESI) m/z 511 (M+H)
Eksempel 3
A. 4-{5-[2-tert-Butyldimetylsilanyloksy)etyl]imidazol-l-ylmethyI}-3-chlorobenzonitril
4-[2-(tert-Butyldimetylsilanyloksy)etyl]-l-trityl-lH-imidazol (3.98 g, 8.5 mmol) og 4-bromometyl-3-klorbenzonitril (2.93 g, 12.7 mmol) løses i MeCN (40 ml.) og varmes ved 80°C i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir MeOH (40 ml) og Et2NH (7 ml) tilsatt og løsningen varmes ved 70°C i 1 time. Løsningen evaporeres til tørrhet og det gjenværende renses via flashkolonnekromatografi (aceton/CHzCL; 1:3 —> MeOH/
CH2CI25:95) for å gi 4-{5-[2-tert-butyl-dimetylsilanyloksy)etyl]-imidazol-l-ylmetyl}-3-klorbenzonitril som en olje.
MS (ESI) m/z 376.3, 378.3 (M+H).
B. {5-[2-7etr-butyldimetylsilanyloksy)etyl]imidazol-l-yl}-(2-klor-4-cyanofenyl) eddiksyre metyl ester
4-{5-[2-tert-Butyldimetylsilanyloksy)etyl]imidazol-l-ylmetyl}-3-klorbenzonitril (1.7 g, 4.52 mmol) blir løst i anhydrisk THF (30 ml) og røres ved -78°C før en THF-løsning av LHMDS (8.1 ml, 1.0 M) blir tilsatt. Etter 15 minutt blir metyl cyanoformat (0.38 ml, 4.74 mmol) tilsatt og løsningen får stå ved -78°C i 2 timer. Overskudd LHMDS quenches med vandig mettet NH4CI og blandingen får varme seg til romtemperatur. Blandingen blir deretter fortynnet med EtOAc og vaskes med vandig mettet NH4CI (2X). Det organiske tørkes (Na2S04) og evaporeres. Det råe gjenværende stoffet renses via flash kolonnekromatografi (EtOAc/heksaner 1:1 —> EtOAc) for å gi {5-[2-tert-butyldimetylsilanyloksy)etyl]-imidazol-l -yl}-(2-klor-4-cyanofenyl)eddiksyre metylester som en olje.
MS (ESI) m/z 434.3, 436.3 (M+H).
C. 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5fl-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester
{ 5 -[2-tert-Butyldimetylsilanyloksy)etyl] -imidazol-1 -yl} -(2-klor-4-cyanofenyl)-eddiksyre metylester (2.8 g, 6.46 mmol) i THF (25 ml) avkjøles til 0°C før en løsning av HCI i 1 ,4-dioksan (10 ml, 4.0 M, 40 mmol) tilsettes. Etter at reaksjonen er ferdig som bedømt ved LCMS, blir løsningen fordelt mellom EtOAc og vandig mettet NaHC03. Det organiske laget tørkes (Na2S04) og evaporeres for å gi den råe alkoholen, (2-klor-4-cyanofenyl)-[5-(2-hydroksyetyl)imidazol-l-yl]-eddiksyre metylester som anvendes uten videre rensing.
MS (ESI) m/z 320.1 , 322.1 (M+H).
Den råe (2-klor-4-cyanofenyl)-[5-(2-hydroksyetyl)imidazol-l-yl]eddiksyre metylesteren (2.06 g, 6.46 mmol) blir løst i CH2CI2(25 ml.) og rørt ved O<0>C før Et3N (1.4 ml, 9.69 mmol) og metansulfonylklorid (0.6 ml, 7.75 mmol) blir tilsatt. Etter at reaksjonen er ferdig blir løsningen delt mellom CH2CI2og vandig mettet NaHC03. Det organiske laget tørkes (Na2S04), og evaporeres for å gi den råe (2-klor-4-cyanofenyl)-[5-(2-metansulfonyloksyetyl)imidazol-l-yl]-eddiksyre metylesteren som anvendes uten videre rensing.
MS (ESI) m/z 398.2, 400.2 (M+H).
Den råe (2-klor-4-cyanofenyl)-[5-(2-metansulfonyloksyetyl)imidazol-l-yl]- eddiksyre metylesteren (2.56 g, 6.45 mmol) blir løst i tørr DMF (50 ml) og til denne blir det tilsatt K2C03(2.67 g, 19.4 mmol), Nal (2.9 g, 19.4 mmol) og Et3N (2.7 ml, 19.4 mmol). Reaksjonen røres ved 80°C i 2 timer før den blir konsentrert til tørrhet. Det gjenværende blir deretter fortynnet med EtOAc og vaskes med vann. Det organiske laget tørkes (Na2S04) og evaporeres for å gi et rått residue som renses via flash kolonnekromatografi (aceton/ CH2CI21 :3) for å gi 5-(2-klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2- c]imidazol-5-karboksylsyre metylester som en olje.
MS (ESI) m/z 302.2, 304.2 (M+H). *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.64-2.76 (m, 2 H), 2.97-3.06 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.86-3.93 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.50 (obs d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H).
D. 5-(2-klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5fl-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre
5-(2-klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester (0.6 g, 2.0 mmol) blir løst i THF/vann 3:2 (20 ml) og til det blir det tilsatt LiOH (0.17 g, 4.0 mmol). Blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer før nøytralisering til pH 6 med 1 M HCI. Løsningen evaporeres til tørrhet til å gi syre, 5-(2-ldor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre som et faststoff.
MS (ESI) m/z 288.2, 290.2 (M+H);<*>H NMR (400 MHz, MeOD) (ammoniumsalt) 8 ppm 2.64-2.74 (m, 1 H), 2.77-2.86 (m, 1 H), 2.94-3.02 (m, 1 H)i3.74 (ddd, 7=13.1 , 9.1 , 8.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.91 (s, 1 H).
E. 3-Klor-4-(6,7-dihydro-5fl-pyrrolo [1,2-c] imidazol-5-yl)benzonitril
5-(2-klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (0.02g, 70 umol) blir løst i DMSO (2 ml) og Et3N (0.2 ml) og varmes opp ved 100 °C i 2 timer. Løsningen fordampes til tørrhet og residuet renses via reversfase HPLC (5-100% MeCN/vann w/ 0.1% TF A) for å gi 3-klor-4-(6,7-dihydro-5i/-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-benzonitril som et hvitt faststoff.
MS (ESI) m/z 244.2, 246.2 (M+H);<*>H NMR
(400 MHz, CDCI3) (TFA salt) 8 ppm 2.60-2.73 (m, 1 H), 3.08-3.20 (m, 2 H), 3.22-3.36 (m, 1 H), 6.04 (dd, J=7.6, 5.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
Laget på samme måte er de følgende forbindelsene (tabell 2):
F. Kiral oppløsning av valgte forbindelser av formel II gitt som eksempel 3.
1) (R) og (S)-3-Klor-4-(6,7-dihydro-5ZT-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril
Oppløsning av enantiomerene til tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak IA-kolonne med en 70% EtOAc:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 22.4 min) og enantiomer B (tr= 41.9 min). 2) (R) og (S)-5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksyisyre metylester.
Oppløsning av enantiomerene til tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS kolonne med en 15% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 51.8 min) og enantiomer B (tr= 63.2 min). 3) (R) og (S)- 4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-metoksybenzonitril Oppløsning av enantiomerene til tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne med en 1 % EtOH:MeCN mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 16.7 min) og enantiomer B (tr= 25.7 min). 4) (R) og (S)-5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihyciro-5H-pyrrolo[l,2-c]imiclazol- 5-karboksylsyre metylester.
Oppløsning av enantiomerene til tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AD-kolonne med en 30% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A {tr= 31.6 min) og enantiomer B (tr= 41.7 min).
5) (R) og (S)-4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-fluorobenzonitril
Oppløsning av enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne med en MeCN mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 16.7 min) og enantiomer B (tr= 22.5 min). 6) (R) og (S)-5-(4-Cyano-2-fluorofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester.
Oppløsning av enantiomerene til tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-kolonne med en 20% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 61.4 min) og enantiomer B (tr= 73.8 min).
7) (R) og (S)-3-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril
Oppløsning av enantiomerene til tittelforbindelsene oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne med en 25% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 44.0 min) og enantiomer B (tr= 66.0 min). 8) (R) og (S)-4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-trifluorometoksyb enzonitril.
Oppløsning av enantiomerene til tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne med en 10% IPA:heptan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 53.4 min) og enantiomer B (tr= 59.4 min).
Eksempel 4
A. 4-(6,7-Dihydro-5lf-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-metylbenzonitril
Til en løsning av 3-bromo-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril (0.100 g, 0.347 mmol) gitt i eksempel 3 (tabell 2) og trimetylboroksin (0.145 g, 1.04 mmol) i DME (3 ml), blir vandige løsninger av Na2C03(0.69 ml, 2 M) og KOH (0.17 ml, 2 M) tilsatt. Etter avgassing med nitrogen blir Pd(PPh3)4(0.040 g, 0.035 mmol) tilsatt. Blandingen varmes opp i en mikrobølgereaktor ved 130°C i 1.5 time. Ved det punkt viste LCMS forbruk av startmateriale. Løsningen fortynnes med etylacetat og mettet natriumbikarbonat. Det resulterende vandig laget ekstraheres videre med etylacetat (3X). De kombinerte organiske lagene vaskes med saltløsning og tørkes over anhydrert natriumsulfat. Etter konsentrering blir det råe produktet filtrert gjennom 0.45 um filter og deretter renset med preparativ HPLC (0% i 5 minutter og 0 - 34% acetonitril med 0.1% TFA i 17 minutter).
MS (ESI) m/z 224.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.33-2.42 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.84-2.95 (m, 2 H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=8.1 , 4.8 Hz, 1 H)j6.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H) , 7.32 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerne til tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne og 9:1 heksan/EtOH for å gi enantiomer A (tr= 84 min) og enantiomer B (tr= 104 min).
Det følgende eksempler lages på lignende måte:
I) 4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-vinylbenzonitril.
MS (ESI) m/z 236.2 (M+H);
*HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.36-2.51 (m, 1 H), 2.83-2.96 (m, 2 H), 3.05-3.18 (m, 1 H), 5.57 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J=8.1 , 4.5 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.90 (dd, J=17.2, 11.1 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerne av tittelforbindelsen oppnås ved å anvende kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne med en 4:1 heptan/IPA-mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 32.3 min) og enantiomer B (tr= 58.2 min).
2) 4-(6,7-Dihydro-5ZT-pyrrololo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-((E)-propenyl)benzonitril. MS (ESI) m/z 250.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.97 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.37- 2.49 (m, 1 H), 2.82-2.95 (m, 2 H), 3.04-3.18 (m, 1 H), 5.62 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H), 6.16- 6.30 (m, 1 H), 6.53 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H)i6.84 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.42 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H).
Fra2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril gitt i eksempel 3 (tabell 2) det følgende eksempler er fremstilt i henhold til eksempel 4A:
1) 4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-2-vinylbenzonitril.
MS (ESI) m/z 236.1 (M+H);
XHNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.43-2.56 (m, 1 H), 2.85-3.01 (m, 2 H), 3.05-3.17 (m, 1 H), 5.35 (dd, J=7.8, 5.6 Hz, 1 H), 5.57 (d, J=ll.l Hz, 1 H), 5.90 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.01-7.10 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.35 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.1Hz, 1H).
2) 4-(6,7-Dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-2-metylbenzonitril.
MS (ESI) m/z 224.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CD3CN) (TFA salt) 8 ppm 2.51 (s, 3 H), 2.52-2.61 (m, 1 H), 2.94-3.20 (m, 3 H), 5.65 (app t, J=6.9 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.18-7.23 (obs m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
B. 6-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]-imidazol-5-yl)-4'-fluoro-bifenyl-3-karbonitril
Til en løsning av 3-bromo-4-(6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril (0.100 g, 0.347 mmol) og 4-fluorofenylborsyre (0.158 g, 1.04 mmol) i DME (2 ml) blir vandige løsninger av Na2C03(0.69 ml, 2 M) og KOH (0.17 ml, 2 M) tilsatt. Etter avgassing med nitrogen blir Pd(PPli3)4 (0.040 g, 0.035 mmol) tilsatt. Blandingen varmes i en mikrobølgereaktor ved 130°C i 20 minutter. LCMS viser forbruk av startmateriale. Løsningen blir sår fortynnet med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Det resulterende vandige laget ekstraheres videre med etylacetat (3X). De kombinerte organiske lagene vaskes med saltløsning og tørkes over anhydrert natriumsulfat. Etter konsentrering blir det råe produktet renset med flashkromatografi (heksan/EtOAc, og deretter 10% MeOH/DCM) etterfulgt av preparativ HPLC (0 - 50% acetonitril med 0.1% TFA i 21 minutter). Etter konsentrering og fri basing, blir 6-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2- c]imidazol-5-yl)-4'-fluorobifenyl-3-karbonitril skaffet tilveie som et hvitt pulver.
MS (ESI) m/z 304.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.38-2.54 (m, 1 H), 2.76-3.03 (m, 3 H), 5.33 (app t, J=6.7 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 3 H), 7.29 (dd, J=13.4, 5.1 Hzi2 H), 7.54-7.65 (m, 2 H).
Det følgende eksempler ble laget på lignende måte:
1 ) 6-(6,7-Dihydro-5//pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-4'-metoksybifenyl-3-karbonitril MS (ESI) m/z 316.1 (M+H);
^NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.60-2.73 (m, 1 H), 2.96-3.10 (m, 2 H), 3.12-3.24 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 5.63 (app t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.32 (br s, 1 H). 2) 2-[5-Cyano-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)fenyl]-5-fluoroindole-l-karboksylsyreferf-butylester.
MS (ESI) m/z 443.2 (M+H)
3) 4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-(5-fluoro-l H-indol-2-yl)benzonitril. MS (ESI) m/z 343.1 (M+H);
^NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.50-2.61 (m, 1 H), 2.86-3.04 (m, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 5.77 (dd, J=8.0, 5.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (app dt, J=9.1 , 2.5 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.93 (br s, 1 H).
Fra2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril gitt i eksempel 3 (tabell 2) ble det følgende laget ved analogi til eksempel 4B:
5-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-4'-fluorobifenyl-2-karbonitril.
MS (ESI) m/z 304.1 (M+H);
<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.48-2.62 (m, 1 H), 2.89-3.05 (m, 2 H), 3.08-3.20 (m, 1 H), 5.42 (dd, J=7.7, 5.9 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.04 (app t, J=9.0 Hz, 2 H), 7.13-7.21 (m, 3 H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H).
C. 4-(6,7-Dihydro-5lf-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-(/7-propyl)benzonitrU
En suspensjon av 4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-((E)-propenyl)benzonitril (0.150 g, 0.602 mmol), 20% (w/w) palladium på karbon (0.040 g), THF (15 ml) og EtOH (15 ml) blir rørt under en hydrogenatmosfære (1 atm.) i 601. Suspensjonen filtreres og filtratet blir konsentrert. Det gjenværende blir deretter renset med flashkromatografi (Heksan/EtOAc, og deretter 10% MeOH/EtOAc) for å gi 4-(6,7-Dihydro- 5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-(n-propyl)benzonitril som et hvitt faststoff.
MS (ESI) m/z 252.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.63-1.77 (m, 2 H), 2.33-2.45 (m, 1 H), 2.62-2.80 (m, 2 H), 2.92 (app t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.04-3.19 (m, 1 H), 5.58 (dd, J=7.8, 5.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H)i6.81 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.51 (s, 1H).
Det følgende eksempler ble laget på lignende måte:
1) 4-(6,7-Dihydro-5 i/-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-etylbenzonitril.
MS (ESI) m/z 238.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.34 (t, J=1.6 Hz, 3 H), 2.34-2.47 (m, 1 H), 2.68-2.88 (m, 2 H), 2.89-2.97 (m, 2 H), 3.07-3.19 (m, 1 H), 5.59 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.43 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.3 Hz, 1 H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerene av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne og 4:1 heptan//'-PrOH for å gi enantiomer A (tr= 28.1 min) og enantiomer B (tr= 43.1 min).
2) 4-(6,7-Dihydro-5 #-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-2-etylbenzonitril.
MS (ESI) m/z 238.1 (M+H);
<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.37-2.55 (m, 1 H), 2.78-3.01 (m, 4 H), 3.02-3.18 (m, 1 H), 5.26-5.40 (m, 1 H), 6.82 (br s, 1 H), 6.99 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
D. 4-(6,7-Dihydro-5 H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-etoksybenzonitril
En løsning av 3-bromo-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril (0.090 g, 0.312 mmol) gitt i eksempel 3 (tabell 2), Pd2(dba)3(0.029 g, 0.031 mmol), BINAP (0.039 g, 0.062 mmol), Cs2C03(0.204 g, 0.625 mmol), EtOH (0.091 ml, 1.54 mmol) og DME (4 ml) varmes opp i en mikrobølgereaktor ved 135°C i 1.5 time. Ved det punkt viste LCMS forbruk av startmateriale. Blandingen filtreres og filtratet blir så konsentrert. Det gjenværende blir deretter renset med flashkromatografi (0-10% MeOH/DCM) til å gi 4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-etoksybenzonitril.
MS (ESI) m/z 254.1 (M+H);
<*>H NMR (400 MHz, MeOD) (TFA salt) 8 ppm 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.69- 2.82 (m, 1 H), 3.07-3.22 (m, 3 H), 4.02-4.22 (m, 2 H), 5.92-6.03 (m, 1 H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (Si 1 H), 7.36 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H).
Det følgende eksempler ble laget på lignende måte:
3-Butoksy-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril. MS (ESI) m/z 282.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.46-1.59 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.38-2.49 (m, 1 H), 2.77-2.93 (m, 2 H), 3.02-3.15 (m, 1 H), 4.06 (app t, J=6.3 Hz, 2 H)i5.67 (dd, J=8.2, 4.2 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.13 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H).
Fra2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril gitt i eksempel 3 (tabell 2) blir det følgende eksempler laget ved analogi til eksempel 4D:
1) 4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-2-metoksybenzonitril.
MS (ESI) m/z 240.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CD3CN) (TFA salt) 8 ppm 2.97-3.17 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 5.65 (app t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.65 (d, J=SAHz, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
2) 4-(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-2-pyrrolidin-l-yl-benzonitril. MS (ESI) m/z 279.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.97- 2.03 (m, 4 H), 2.44-2.58 (m, 1 H), 2.85-2.98 (m, 2 H), 2.99-3.13 (m, 1 H), 3.53-3.60 (m, 4 H), 5.25 (dd, J=7.7, 5.9 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=1.3 Hzi1 H)i6.38 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H). E. 3-Fluoro-4-(5-metyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril En løsning av 4-(6,7-dihydro-5 H -pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-4-fluorobenzonitril (0.050 g, 0.220 mmol) gitt i eksempel 3 (tabell 2), 18-krone-6 (0.006 g, 0.022 mmol), og THF (2 ml) nedkjøles til -78°C. KHMDS (0.66 ml, 0.5 M) blir deretter tilsatt. Etter 20 min blir Mel (0.07 ml, 1.10 mmol) så tilsatt. Etter 2.5 t blir løsningen fortynnet med mettet vandig NaHC03og DCM. Det vandige laget ekstraheres videre med DCM (3 x 20 ml). De kombinerte organiske lagene blir tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Det gjenværende blir renset via flashkromatografi (50-100% EtOAc/heksaner) for å gi 3-fluoro-4-(5-metyl- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril som et hvitt faststoff.
MS (ESI) m/z 242.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.01 (s, 3 H), 2.49-2.62 (m, 1 H), 2.73-2.99 (m, 3 H), 6.35 (app t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H).
F. 3-Fluoro-4-(7-metylene-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril
3-Fluoro-4-(5-iodo-imidazol-1 -ylmetyl)benzonitril
En blanding av 4-iodo-l-trityl-l H-imidazol (17.1 g, 39.2 mmol) og 4-bromometyl-3-fluorobenzonitril (9.65 g, 45.08 mmol) i 150 ml tørr actetonitril røres ved romtemperatur i 7 dager. Etter konsentrering blir det gjenværende blandet med metanol og varmet til gjennomstrømming i 1.5 t. Løsemiddelet blir deretter fjernet og det gjenværende behandles med IM HCI (300 ml). Den resulterende suspensjonen filtreres og vaskes med HCI (1 M). Den kombinerte løsningen justeres til pH 9-10 med mettet NaHC03-løsning. Den resulterende precipiteringen samles ved filtrering, tørkes i vakumovn.
MS (ESI) m/z (M+H) 328.1.
3-Fluoro-4-[l -(5-iodo-imidazol-l -yl)-but-3-enyl]benzonitril
LDA (1.5 M in THF, 20.85 ml, 31.7 mmol) er tilsatt dråpevis til en suspensjon av 3-Fluoro-4-(5-iodo-imidazol-l-ylmetyl)benzonitril (7.98 g, 24.4 mmol) i 150 ml tørr THF ved -78°C. Etter 1 time ved denne temperatur blir allylbromid (2.09 ml, 24.4 mmol) tilsatt sakte, og den resulterende blandingen røres ved -78°C i 3 timer. Reaksjonen bremses med mettet NH^CI-løsning, og ekstraheres med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene blir vasket med saltløsning og tørkes over anhydrert Na2SC>4. Etter filtrering og konsentrering blir det gjenværende renset med flashkolonne.
MS (ESI) m/z (M+H) 368.0.
En blanding av 3-Fluoro-4-[l-(5-iodo-imidazol-l-yl)-but-3-enyl]benzonitril (2.14 g, 5.83 mmol), PS-PPh3-Pd (0.06 mmol) og Et3N (4.0 ml, 29.15 mmol) i 20 ml DMF varmes ved 150°C ved mikrobølge i 1 time. Etter filtrering og evaporering blir det gjenværende på det meste oppløst ved 1 M HCI-løsning. Den resulterende sorte blandingen filtreres, og løsningen blir deretter justert til pH 9-10 med mettet NaHC03- løsning. Den resulterende blandingen ekstraheres med CH2CI2, og de kombinerte ekstraktene blir vasket med saltløsning og tørkes over anhydrert Na2SC>4. Etter filtrering og konsentrering blir det gjenværende renset med flashkolonne.
MS (ESI) m/z 240.3 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1 H).
Oppløsning av enantiomerene av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende den KiralPak IA-kolonnen med en EtOH-heksaner (20%, v/v) mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 21 min) og enantiomer B (tr= 25 min).
G. 5'-P-fluoro-4-cyano-fenyl]-5',6'-dihydrospiro[cyklopropan-l,7'-pyrrolo[l ,2-c] imidazol]
En løsning av TFA (0.234 ml, 3 rmmol) i 0.6 ml tørr CH2CI2blir tilsatt dråpevis til en løsning av Et2Zn (IM i heksaner, 3.06 ml, 3.06 mmol) ved 0°C. Den resulterende suspensjon blir deretter behandlet med en løsning av CH2I2(0.246 ml, 3.06 mmol) i CH2CI2(0.4 ml). Etter 21 ved 0°C blir en løsning av 3-fluoro-4-(7-metylen-6,7-dihydro-5i/-pyrrolo[l ,2- c]imidazol-5-yl)benzonitril (333.8 mg, 1.392 mmol) i CH2CI2tilsatt. Etter over natt blir reaksjonen bremset med mettet NaHC03-løsning, og ekstrahert med CH2CI2(20 ml x 4). De kombinerte ekstraktene vaskes med saltløsning, tørkes over anhydrert Na2S04. Etter filtrering og evaporering blir det gjenværende renset med kromatografi og ga 112 mg olje.
MS (ESI) m/z 254.2 (M+H).
*H NMR (400.3 MHz, CDCI3): 8 8.93 (s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.27 (brs, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.61 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.33-1.19 (m, 2H), 1.16-1.14 (m, 1 H), 0.90-0.85 (m, 1 H).
Eksempel 5
A. 5-(3-Fluoro-4-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester
4-[2-(ter^Butyl-dimetylsilanyloksy)etyl]-l-tirtyl-lH-imidazol (6.5 g, 14.0 mmol) og bromo-(3-fluoro-4-metoksyfenyl)eddiksyre metylester (5.8 g, 21.0 mmol) røres i 60 ml MeCN ved romtemperatur i 2 dager. Ved det punkt blir MeOH (50 ml) og Et2NH (50 ml) deretter tilsatt og den resulterende løsning blir varmet opp ved 75°C i 0.5 timer. Løsningen blir evaporert og det gjenværende renset via flash kolonnekromatografi (EtOAc/DCM 1 :9^EtOAc/DCM 1 :1) for å gi {5-[2-(tert-butyldimetylsilanyloksy)etyl]-imidazol-l-yl}-(3- fluoro-4-metoksyfenyl)eddiksyre metylester som en olje.
MS (ESI) m/z 423.3 (M+H).
{ 5 -[2-(ef/*f-butyldimetyl silanyloksy)etyl]-imidazol-1 -yl} -(3 -fluoro-4- metoksyfenyl)-eddiksyre metylesteren (3.1 g, 7.34 mmol) blir løst i THF (100 ml) og avkjølt til 0°C og deretter blir HCI i dioksan (11 ml, 4.0 M) tilsatt. Etter 2 timer blir løsningen evaporert til tørrhet, og den resulterende alkoholen, (3-fluoro-4-metoksyfenyl)-[5- (2-hydroksyetyl)-imidazol-l-yl]eddiksyre metylester, anvendes uten videre rensing.
MS (ESI) m/z 309.2 (M+H).
(3-fluoro-4-metoksyfenyl)-[5-(2-hydroksyetyl)imidazol-l-yl]-eddiksyre metylesteren (2.26 g, 7.34 mmol) blir løst i DCM (100 ml) og kjølt ned til 0°C før Et3N (5.1 ml, 36.7 mmol) og metansulfonylklorid (0.7 ml, 8.81 mmol) tilsettes. Etter 1 time blir løsningen overført til en separat trakt og delt mellom DCM og mettet vandig NaHC03. Det organiske blir tørket (Na2S04) og evaporert til å gi et rått residue som renses via flashkolonnekromatografi (DCM—>MeOH/DCM 5:95) for å gi det rene intermediatet mesylat som gul olje.
MS (ESI) m/z 387.2 (M+H).
Det ovenfor nevnte mesylatet (1.8 g, 4.66 mmol) blir løst i tørr THF (50 ml) og nedkjølt til -78°C. Til denne løsning blir det tilsatt LHMDS (5.6 ml, LOM THF). Løsningen blir deretter varmet gradvis til romtemperatur iløpet av 12 timer. Løsningen blir så delt mellom EtOAc og mettet vandig NH4CI. Det organiske laget blir tørket (Na2S04) og konsentrert. Det gjenværende renset via flash kolonnekromatografi (DCM—►MeOH/DCM 5:95) for å gi 5-(3-fluoro-4-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5- karboksylsyre metylester.
MS (ESI) m/z 291.2 (M+H);
<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.64-2.86 (m, 3 H), 3.31-3.40 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.62-6.68 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.80-6.89 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H).
B. 5-(3-fluoro-4-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol
5-(3-fluoro-4-metoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester (0.530 g, 1.82 mmol) blir løst i THF/vann (20 ml) (3:2) og til løsningen tilsettes LiOH (0.230 g, 9.58 mmol). Etter 1 time blir løsningen bragt til pH 4-5 med 1 M HCI og deretter evaporert til tørrhet for å gi 5-(3-fluoro-4-metoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre som anvendes uten videre rensing. MS (ESI) m/z 277.2 (M+H).
Den ovenfor nevnte syren (0.500 g, 1.81 mmol) blir løst i DMSO (8.0 ml) og Et3N (3.0 ml) og varmes i en mikrobølgereaktor ved 200°C i 0.5 t. Løsningen evaporeres til tørrhet og renset via flash kolonnekromatografi (MeOH/DCM 5:95->-MeOH/DCM 1 :9) for å gi 5-(3-fluoro-4-metoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol som et blekgult faststoff.
MS (ESI) m/z 233.3 (M+H);
<X>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.44-2.58 (m, 1 H), 2.81-3.11 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.25 (app t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.82-6.91 (m, 3 H), 6.95 (app t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1H).
Eksempel 5a
A. 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3,5-difluorobenzonitril
3-(l-Trityl-lH-imidazol-4-yl)propionsyre metylester (7.75 g, 19.5 mmol), J. Org. Chem. 2000, 65, 2229-2230, blir løst i DCM (300 ml) og avkjølt til -78°C. Til denne blir det tilsatt en toluenløsning av DIB AL (21.0 ml, 1.5 M). Etter 21 blir MeOH (20 ml.) tilsatt etterfulgt av mettet vandig Rochelle saltløsning (50 ml). Blandingen porsjoneres mellom DCM og mettet vandig Rochelle saltløsning. Den organiske fasen tørkes (Na2S04) og evaporeres. Det råe residuet blir renset via flash kolonnekromatografi (MeOH/DCM 1 :99 MeOH/DCM 5:95) for å gi aldehydet, 3-(l-trityl-lH-imidazol-4- yl)propionaldehyd som en gul gummi (cas # 184030-88-4).<*>HNMR (CDCI3) 8 9.83 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 10H), 7.16-7.12 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H). Diisopropylamin (0.53 ml, 3.75 mmol) blir løst i 5 ml THF og deretter nedkjølt til -78°C. Til dette blir det tilsatt n-BuLi (2.3 ml, 1.6M i heksaner). Etter 15 min. blir en løsning av 3,5- difluorobenzonitril (0.52 g, 3.75 mmol) og THF (5 ml) tilsatt, og løsningen blir opprettholdt ved den temperatur i 0.5 t før tilsetting av en løsning av 3-(l-trityl-lH-imidazol-4- yl)propionaldehyd og THF (20 ml). Etter 2 timer blir løsningen fortynnet med EtOAc og bremset med mettet vandig NH4CI. Blandingen blir deretter porsjonert mellom EtOAc og mettet vandig NH4CI. Det organiske blir tørket (Na2S04) og evaporert. Det gjenværende blir renset via flash kolonnekromatografi (EtOAc/heksaner 2:8->EtOAc) for å gi 3,5- difluoro-4-[l-hydroksy-3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)-propyl]benzonitril som et gult pulver.
MS (ESI) m/z 506.2 (M+H).
3,5-Difluoro-4-[l-hydroksy-3-(l-trityl-l//-imidazol-4-yl)-propyl]benzonitril (0.105 g, 0.21 mmol) blir løst i DMF (5 ml) og avkjølt til 0°C. Til dette blir det tilsatt Et3N (0.043 ml, 0.31 mmol) og metansulfonylklorid (0.019 ml, 0.25 mmol). Etter 2 timer viser
LCMS nærværet av intermediatet mesylat [MS (ESI) m/z 584.3 (M+H)]. Løsningen evaporeres til tørrhet og oppløses i DMF (5 ml), og til dette blir K2C03(0.086 g, 0.62 mmol) og Nal (0.093 g, 0.62 mmol) tilsatt, og blandingen varmes opp til 90°C i 0.5 t. Løsningen blir deretter evaporert, oppløst i MeCN og filtrert. Det råe residuet blir renset via flash kolonnekromatografi (MeOH/DCM 1 :99 MeOH/DCM 1 :9) for å gi A-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3,5-difluorobenzonitril.
MS (ESI) m/z 246.2 (M+H);<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.72-2.85 (m, 1 H), 2.93-3.05 (m, 1 H), 3.08-3.21 (m, 2 H), 5.75 (app t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.18-7.41 (m, 3 H).
B. 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazoI-5-yl)-3-fluoro-5-metoksybenzonitril
Betingelser anvendt for å syntetisere 3-fluoro-4-[l-hydroksy-3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)- propyl]-5-metoksybenzonitril er lignende til prosedyren over for syntesen av 3,5-difluoro-4-[l-hydroksy-3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)-propyl]benzonitril.
MS (ESI) m/z 537.2 (M+H).
3-fluoro-4-[l -hydroksy-3-(l -trityl-lH-imidazol-4-yl)-propyl]-5-metoksybenzonitril (0.283 g, 0.55 mmol) blir løst i DCM (5 ml) som tionylklorid (0.12ml, 1.64 mmol) blir tilsatt til. Løsningen varmes ved refluks i 1 h før reaksjonen nedkjøles til omgivelsestemperatur og porsjoneres mellom DCM og mettet vandig NaHC03. Det organiske blir tørket (Na2S04) og evaporert.
Det råe kloridet blir oppløst i DMF (5 ml), og til dette blir det tilsatt K2C03(0.243 g, 1.76 mmol) og Nal (0.25 g, 1.66 mmol), og blandingen varmes til 120°C i 0.5 t i mikrobølge. Løsningen blir deretter evaporert, oppløst i MeCN og filtrert. Det råe gjenværende stoffet renset via flash kolonnekromatografi (MeOH/DCM 1 :99 —> MeOH/DCM 1 :9) og til slutt HPLC for å gi 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-fluoro-5- metoksybenzonitril som et TFA-salt.
MS (ESI) m/z 258.3 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (TFA salt) 8 ppm 2.79-2.93 (m, 1 H), 3.05-3.19 (m, 2 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 6.05 (app t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.10 (dd, J=9.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H).
Eksempel 6
A. 4-(6,6-Dihydro-5//-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-nitrobenzonitril
3- [2-(te/-r-Butyldimetylsilanyloksy)etyl]-l-trityl-lH-imidazol (1.00 g, 2.13 mmol) og 4-bromometyl-3-nitrobenzonitril (cas# 223512-70-7, laget i WO9919301) (0.77 g, 3.20 mmol), fremstilt via den generelle benzyl bromineringsprosedyren som er beskrevet tidligere, løst i MeCN (11 ml) og røres ved romtemperatur i 15 t. Ved det tidspunkt ble løsningen fortynnet med MeOH (5 ml) og Et2NH (1 ml) og deretter varmet til 70°C i 1.5 t. Løsningen ble deretter evaporert til tørrhet, og det gjenværende renset via flash kolonnekromatografi (20-100% EtOAc/heksaner) for å gi 4-{ 5-[ 2-( tert-butyldimetylsilanyloksy)etyl]imidazol-l-ylmetyl}-3-nitrobenzonitril som en olje.
MS (ESI) m/z 387.0 (M+H).
4- { 5-[2-(tert-Butyldimetyl silanyloksy)etyl]imidazol-1 -ylmetyl} -3 -nitrobenzonitril (0.540 g, 1.40 mmol) blir løst i THF (8 ml) og MeOH (2 ml) og nedkjølt til 0°C. Deretter blir en dioksanløsning av HCI (1.75 ml, 4.0 M, 7 mmol) tilsatt. Etter 0.5 timer blir løsningen konsentrert.
Det råe residuet, 4-[5-(2-hydroksyetyl)imidazol-l-ylmetyl]-3-nitrobenzonitril, blir deretter tatt opp i CH2CI2(10 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med Et3N (0.58 ml, 4.19 mmol). Til denne løsningen tilsettes metansulfonylklorid (0.13 ml, 1.68 mmol). Etter 0.5 t blir løsningen fortynnet med CH2CI2(10 ml) og mettet vandig NaHC03(20 ml). Det organiske laget ble videre ekstrahert med CH2CI2(3 X 20 ml) og de kombinerte lagene blir tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi den råe metansulfonsyre 2-[3-(4-cyano-2-nitrobenzyl)- 3H-imidazol-4-yl]etylester. En suspensjon av metnsulfonsyre 2-[3-(4-cyano-2- nitrobenzyl)-3/-/-imidazol-4-yl]-etylesterresidue, DMF (17 ml), natriumiodid (0.630 g, 4.19 mmol), Et3N (0.58 ml, 4.19 mmol) og kaliumkarbonat (0.580 g, 4.19 mmol) varmes til 60°C i 1 time og deretter 75°C i ytterligere 2 timer. Ved det punkt blir suspensjonen konsentrert og fortynnet med CH2CI2(20 ml) og mettet vandig NaHC03(20 ml). Det organiske laget ekstraheres videre med CH2CI2(3 X 20 ml) og de kombinerte lagene blir tørket (T^SC^). Det gjenværende blir deretter renset via HPLC (reversfase, CH3CN/H20) for å gi 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-nitrobenzonitril som et faststoff.
MS (ESI) m/z 254.9 (M+H);
<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.48-2.57 (m, 1 H), 2.81-2.92 (m, 1 H), 2.92-3.01 (m, 1 H), 3.35-3.47 (m, 1 H), 6.03 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
B. 3-Amino-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril
4- (6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-3-nitrobenzonitril (0.054 g, 0.212 mmol) blir løst i THF (2 ml) og EtOH (2 ml) og 5% palladium på karbon (våt) (15 mg) blir deretter tilsatt. Blandingen plasseres under en hydrogenatmosfære over natten. Blandingen blir deretter filtrert og konsentrert. Det gjenværende renses via HPLC (reversfase, CH3CN/H2O) for å gi 3-amino-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5- yl)benzonitril som et faststoff.
MS (ESI) m/z 225.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CH3CN) (TFA salt) 8 ppm 2.45-2.57
(m, 1 H), 2.99-3.16 (m, 3 H), 4.47 (br s, 2 H), 5.68-5.75 (m, 1 H), 6.69 (d, J=I. ,8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H).
C. 1 -[5-Cyano-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)fenyl]-3-etylurea
Til en løsning av 3-Amino-4-(6,7-ctihydro-5i/-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril (0.090 g, 0.420 mmol), gitt som eksempel 6B og DMF (5 ml) ble det tilsatt etylisocyanat (0.040 ml, 0.510 mmol). Løsningen varmes til 70°C i en mikrobølgereaktor i 1.5 t etterfulgt av oppvarming ved 70°C i et oljebad over natt. Løsningen blir deretter konsentrert og det gjenværende renset via flashkromatografi (1-10% MeOH/CH2CI2) for å gi l-[5-Cyano-2- (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)fenyl]-3 -etylurea.
MS (ESI) m/z 296.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.47-2.62 (m, 1 H), 2.82-3.04 (m, 2 H), 3.05-3.17 (m, 1 H), 3.21-3.33 (m, 2 H), 5.63 (app t, J=6.8 Hz, 1 H), 5.80 (br s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.30 <dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1 H).
D. N-[5-Cyano-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-fenyl]-butyramid
En DMF (3 ml) løsning av 3-Amino-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)benzonitril (0.095 g, 0.42 mmol), gitt som eksempel 6B, behandles med Et3N (0.09 ml, 0.64 mmol) og butyrylklorid (0.05 ml, 0.51 mmol) ved romtemperatur. Etter 1 time blir løsningen konsentrert. Rensing via preparativ HPLC gir N-[5-Cyano-2-(6,7-dihydro-5H- pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)-fenyl]-butyramid.
MS (ESI) m/z 295.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.67-1.80 (m, 2 H), 2.35 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.49- 2.61 (m, 1 H), 2.88-3.01 (m, 2 H), 3.05-3.18 (m, 1 H), 5.56 (dd, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
Eksempel 7
A. 5-(4'-Fluorobifenyl-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol
Til en suspensjon av 2-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)etanol (0.65 g, 1.80 mmol), acetonitril (9 ml) og CH2CI2(12 ml) blir det tilsatt en løsning av 2-bromometyl-4'- fluorobifenyl (0.478 g, 1.80 mmol) i CH2CI2(2 ml). Den resulterende blandingen røres ved romtemperatur over natten. Løsningen blir konsentrert, og det gjenværende blir tatt opp i MeOH og varmet til 75°C i 3.5 time. Løsningen blir deretter konsentrert, og det gjenværende blir porsjonert mellom CH2CI2og vandig 5% NaHC03. Det vandige laget blir deretter ekstrahert med CH2CI2(3X). De kombinerte organiske lagene blir deretter vasket med saltløsning og tørket over Na2S04. Det gjenværende blir deretter renset med flashkromatografi (CHjCLyMeOH) til å gi 2-[3-(4'- fluorobifenyl-2-ylmetyl)-3H-imidazol-4-yl]etanol.
MS (ESI) m/z 297.1 (M+H).
Til en løsning av 2-[3-(4'-fluorobifenyl-2-ylmetyl)-3H-imidazoI-4-yl]etanol (0.341 g, 1.15 mmol) i CH2CI2(10 ml) blir det tilsatt tionylklorid (0.11 ml, 1.50 mmol) ved 0°C. Blandingen blir deretter varmet til gjenomstrømming i 3 timer før løsemiddelet fjernes og det gjenværende tørkes under redusert trykk for å gi 5-(2-kloretyl)-l-(4'-fluorobifenyl-2-ylmetyl)-lH- imidazol. Det gjenværende blir takt opp i THF (60 ml). TMEDA (0.71 ml, 4.72 mmol) blir tilsatt, etterfulgt av en heksan/THF-løsning av LD A
(2.62 ml, 1.8 M) ved -78°C. Den resulterende blandingen røres ved -78°C i 5 timer. Overskudds-LDA blir deretter quenchet ved tilsetting av mettet NH4CI. Blandingen blir deretter fortynnet med CH2CI2og vann. Det organiske laget blir separert og vasket med vann, saltløsning og tørkes over Na2S04. Etter konsentrering blir det gjenværende renset med flashkromatografi (CH2Cl2/MeOH) for å gi 5-(4'-fluorobifenyl-2-yl)- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol.
MS (ESI) m/z 279.1 (M+H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerene av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AD-kolonne og 13% IPA:heksan for å gi enantiomer A (tr= 9.6 min) og enantiomer B (tr= 12.6 min). For enantiomer B:
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (HCI salt) 8 ppm 2.68-2.79 (m, 1 H),
2.95-3.06 (m, 2 H), 3.13-3.22 (m, 1 H), 5.55 (app t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.18 (app t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.40- 7.49 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H).
Det følgende eksempler lages på lignende måte:
5-Bifenyl-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol.
MS (ESI) m/z 261.3 (M+H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerene av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AD-kolonne og 13% IPA:heksan for å gi enantiomer A (tr= 9.1 min) og enantiomer B (tr= 12.4 min). For enantiomer B:<*>H NMR (400 MHz, MeOD) (TFA salt) 8 ppm 2.65-2.74 (m, 1 H), 3.00 (ddd, J=15.6, 10.8, 8.5 Hz, 2H), 3.09-3.19 (m, 1 H), 5.67- 5.73 (m, 1 H), 7.08-7.14 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.32-7.41 (m, 3 H), 7.42-7.50 (m, 5 H), 8.66 (s, 1 H) .
Eksempel 8
A. 5-(4-Cyano-2-fluorofenyl)-6,7-dihydro-5/Z-pyrrolo [1,2-c] imidazol-5-karboksylsyre isopropylester
Til en løsning av 5-(4-cyano-2-fluorofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester (0.186 g, 0.652 mmol) i THF (15 ml), blir en vandig løsning av LiOH (0.065 ml, 2 M) tilsatt. Løsningen røres ved romtemperatur i 20 min, på dette tidspunktet viste LCMS kun startmateriale. Ved det tidspunkt blir tilleggs H20 (1.5 ml) tilsatt. Etter enda 1 time hadde startmaterialet blitt forbrukt. Løsningen blir deretter nøytralisert med pH 5-6 med 1 N HCI og evaporert til tørrhet. Den råe syren, 5-(4-cyano-2-fluoro-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre, anvendes uten videre rensing.
MS (ESI) m/z 272.0 (M+H).
5-(4-Cyano-2-fluorofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (0.15 g, 0.279 mmol) suspenderes i CH2CI2(3 ml) og DMF (O.Olml) og avkjøles til 0°C. En løsning av oksalylklorid (0.31 ml, 2 M) i CH2CI2blir tilsatt dråpevis. Etter lt blir IPrOH (3 ml) tilsatt. Etter 21 blir Et3N tilsatt til basisk og løsningen konsentrert. Det resulterende slammet blir løst i CH2CI2, vaskes med vandig mettet NaHC03/H20 (1:1) og saltløsning, deretter tørket over Na2S04. Etter konsentrering blir det gjenværende renset med HPLC (2- 38% MeCN/H20 inneholdende 0.1% TF A) for å gi 5-(4-cyano-2-fluorofenyl)-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre isopropylester som et faststoff.
MS (ESI) m/z 314.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CD3CN) (TFA salt) 5 ppm 1.22 (d, J=6.06 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.06 Hz, 3 H), 3.01-3.18 (m, 3 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 5.08-5.18 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.34 (app t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.62-7.68 (m, 2 H) 8.52 (s, 1 H).
Det følgende eksempler ble laget på lignende måte:
1 ) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre isopropylester. MS (ESI) m/z 330.2, 332.2 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 2.63- 2.77 (m, 2 H), 2.94-3.07 (m, 1 H), 3.81-3.93 (m, 1 H), 5.09-5.22 (m, 1 H), 6.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H). 2) 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5 //-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre isopropylester. MS (ESI) m/z 326.3 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 2.55-2.64 (m, 1 H), 2.65-2.76 (m, 1 H), 2.97 (ddd, J=15.4, 9.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.61-3.71 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 5.04-5.14 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H). 3) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre 2-isopropoksyetylester. MS (ESI) m/z 374.2, 376.2 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (HCI salt) 8 ppm 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 2.89-3.02 (m, 2 H), 3.17- 3.28 (m, 1 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 3.61 (app t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.88-3.96 (m, 1 H), 4.25-4.33 (m, 1 H), 4.57-4.65 (m, 1 H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.81 (s, 1
H), 8.69 (s, 1 H), 10.6 (br s, 1 H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak IA-kolonne med en 2:8 IPA/heksan mobilefase for å gi enantiomer A (tr= 23.9 min) og enantiomer B (tr= 38.6 min). 4) 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5 #-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre 2-isopropoksyetylester.
MS (ESI) m/z 370.2 (M+H);
<X>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.08 (d, J=QA , 3 H), 1.10 (d, J=6.1 , 3 H), 2.58-2.78 (m, 2 H), 2.92-3.03 (m, 1 H), 3.44-3.58 (m, 3 H), 3.62-3.73 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.14-4.23 (m, 1 H), 4.35-4.44 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.15 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=I. Q, 1.3 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
5) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5#-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre 4-fluorobenzylester. MS (ESI) m/z 396.1 , 398.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.68-2.80 (m, 2 H), 2.99-3.09 (m, 1 H), 3.84-3.91 (m, 1 H), 5.22 (ABq, J=11.9 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.01-7.08 (m, 2 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1 H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerene av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak IA-kolonne og 3:7 /-PrOH/heksaner for å gi enantiomer A (tr= 39.2 min) og enantiomer B (tr= 60.3 min). 6) 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5# -pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre 4-fluorobenzylester. MS (ESI) m/z 392.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.59 (ddd, J=13.0, 8.1 , 3.0 Hz, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.92-3.00 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.61-3.71 (m, 1 H), 5.15 (ABq, J=11.9 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.00-7.08 (m, 3 H), 7.20 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H).
Eksempel 9
A. 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5ZT-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (4-fluorobenzyl)metylamid
Rå 5-(4-cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (0.168 g, 0.59 mmol) suspenderes i CH2CI2(3 ml) og avkjøles til 0°C. Til den er det tilsatt DMF (0.2 ml.) etterfulgt av tilsetting av CHzCk-løsning av oksalylklorid (0.6 ml, 2.0 M). Etter 2 timer blir 4-fluoro-N-metylbenzylamin (0.23 ml, 1.78 mmol) tilsatt. Reaksjonen røres i ytterligere 2 timer, evaporeres til tørrhet og porsjoneres mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen tørkes (Na2S04), filtreres og konsentrert. Det råe residuet blir renset via flash kolonnekromatografi (2-5% MeOH/ CH2CI2) for å gi 5-(4-cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5- karboksylsyre (4-fluorobenzyl)metylamid som et gult faststoff.
MS (ESI) m/z 405.2 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.60 (s, 3 H), 2.76-2.88 (m, 2 H), 2.95-3.04 (m, 1 H) , 3.57- 3.69 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.43 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 4.58-4.70 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.86- 6.94 (m, 1 H), 6.96-7.05 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.19-7.25 (m, 3 H), 7.55 (s, 1 H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer til tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AD-kolonne med en 6:4 EtOH/heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 30.2 min) og enantiomer B (tr= 36.0 min).
Det følgende eksempler ble laget på lignende måte:
I) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre etylamid. MS (ESI) m/z 315.0, 317.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (TFA salt) 8 ppm 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.72-2.81 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 3.15-3.27 (m, 2 H), 3.32-3.42 (m, 1 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.53 (obs d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.54 (S, 1 H), 7.78 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H). 2) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylamid.
MS (ESI) m/z 301.0, 303.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (TFA salt) 8 ppm 2.74-2.79 (obs m, 1 H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 2.85-2.94 (m, 1 H), 3.19-3.28 (m, 1 H), 4.13-4.22 (m, 1 H), 6.83 (d, J=8.1 Hzj1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.48 (s, 1 H).
3) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre dimetylamid. MS (ESI) m/z 315.0, 317.0 (M+H);
<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) (TFA salt) 8 ppm 2.73 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 3.17-3.22 (m, 2 H), 3.35-3.44 (m, 2 H), 3.52-3.62 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H). 4) 3-Klor-4-[5-(morfolino-4-karbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl]benzonitril. MS (ESI) m/z 356.9, 358.9 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (TFA salt) 8 ppm 2.97-3.64 (m, 8 H), 3.74 (br s, 4 H), 7.15 (s, 1 H), 7.39-7.53 (m, 1 H), 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H). 5) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5#-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (2-metoksyetyl)metylamid. MS (ESI) m/z 359.0, 361.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (HCI salt) 8 ppm 2.78 (s, 3H), 2.98-3.12 (m, 1 H), 3.13-3.40 (m, 6 H), 3.42-3.75 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.46 (s, 1H). 6) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (4-fluorobenzyl)metylamid.
MS (ESI) m/z 409.2, 411.2 (M+H).
MS (ESI) m/z 405.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.61 (br s, 3 H), 2.64-2.86 (m, 2 H), 2.98-3.10 (m, 1 H), 3.97-4.12 (m, 1 H), 4.37-4.51 (m, 1 H), 4.68-4.84 (m, 1 H), 6.63-6.77 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.01 (app t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.15-7.26 (m, 2 H), 7.48-7.58 (m, 2 H), 7.73 (br s, 1H).
7) 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1 ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (2-fluorobenzyl)metylamid. MS (ESI) m/z 405.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.68 (br s, 3 H), 2.72-2.92 (m, 2 H), 3.00 (app dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H), 3.57-3.89 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.49-4.82 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.91 (br s, 1 H), 6.99- 7.18 (m, 3 H), 7.18-7.32 (m, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.54 (br s, 1H)... 8) 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1 ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (3-fluorobenzyl)metylamid. MS (ESI) m/z 405.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.63 (br s, 3 H), 2.73-2.84 (m, 1 H), 2.84-2.93 (m, 1 H), 2.97-3.07 (m, 1 H), 3.59-3.73 (m, 1 H), 3.82 (br s, 3 H), 4.44 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.96-7.07 (m, 2 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 7.19-7.35 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H). 9) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (4-metoksybenzyl)metylamid. MS (ESI) m/z 421.1 , 423.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.57 (br s, 3 H), 2.60-2.77 (m, 2 H), 2.95-3.06 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.04-4.18 (m, 1 H), 4.28-4.40 (m, 1 H), 4.71-4.87 (m, 1 H), 6.54-6.68 (m, 1 H), 6.78-6.90 (m, 4 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.38-7.53 (m, 2 H), 7.72 (br s, 1 H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende en KiralPak IA-kolonne og CH3CN for å gi enantiomer A (tr= 25.9 min) og enantiomer B (tr= 40.3 min). 10) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre isobutylmetylamid. MS (ESI) m/z 357.1. 359.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0.87-0.93 (m, 6 H), 1.95-2.12 (m, 1 H), 2.59-2.80 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.96-3.06 (m, 1 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.31-3.46 (m, 1 H), 3.95-4.12 (m, 1 H), 6.61-6.75 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.75 (s, 1 H). 11 ) 5-(2-Bromo-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre etylamid. MS (ESI) m/z 359.0, 361.0(M+H);
*HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.54-2.68 (m, 1 H), 2.86 (ddd, J=13.4, 8.1 , 2.5 Hz, 1 H), 2.99 (ddd, J=15.5, 9.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.33-3.45 (m, 2 H), 3.85-3.97 (m, 1 H), 5.57 (app t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.57 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H). 12) 5-(2-Bromo-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1 ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre cykloheksylmetylamid. MS (ESI) m/z 427.2, 429.2 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0.80-0.97 (m, 2 H), 1.06-1.29 (m, 3 H), 1.44-1.58 (m, 1 H), 1.57-1.76 (m, 5 H), 2.56- 2.70 (m, 1 H), 2.83-2.94 (m, 1 H), 2.94-3.03 (m, 1 H), 3.08-3.25 (m, 2 H), 3.83-3.96 (m, 1 H), 5.63 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.57 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H). 13) 5-(2-Bromo-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (2,2,2-trifluoroetyl)amid. MS (ESI) m/z 413.0, 415.0 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.56-2.67 (m, 1 H), 2.87 (ddd, J=13.3, 8.1 , 2.5 Hz, 1 H), 3.01 (ddd, J=15.9, 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.78-3.92 (m, 1 H), 3.94-4.04 (m, 1 H), 4.05-4.20 (m, 1 H), 6.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1 H). 14) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (2,2-dimetoksyetyl)amid. MS (ESI) m/z 375.1 , 377.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.57-2.70 (m, 1 H), 2.81 (ddd, J=13.3, 8.0, 2.4 Hz, 1 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.30-3.36 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.58 (ddd, J=13.8, 6.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.84- 3.94 (m, 1 H), 4.39 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 5.89 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=SA, 1.8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.76 (d, J=1.5Hz, 1H). 15) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (2-hy droksyetyl)ami d. MS (ESI) m/z 331.2, 333.2 (M+H);
*H NMR (400 MHz, DMSO- Cf6) 8 ppm 2.52-2.62 (m, 1 H), 2.88 (dd, J=13.8, 8.7 Hz, 1 H), 3.05-3.15 (m, 1 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 3.34-3.49 (m, 2 H), 3.71-3.84 (m, 1 H), 4.64 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 6.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.02 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.5 Hz, 1 H). 16) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre amid. MS (ESI) m/z 287.3, 289.3 (M+H);
<*>HNMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 2.53- 2.66 (m, 2 H), 2.84-2.94 (m, 1 H), 3.69-3.78 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.84 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H). 17) 3-Klor-4-[5-(piperidin-l-karbonyl)-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl]benzonitril. MS (ESI) m/z 355.3, 357.3 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.20 (br s, 2 H), 1.60 (br s, 4 H), 2.58-2.75 (m, 2 H), 2.96-3.07 (m, 1 H)i3.13-3.42 (m, 3 H), 3.84- 4.02 (m, 1 H), 3.99-4.12 (m, 1 H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.76 (d, J=1.5Hz, 1H). 18) 3-Metoksy-4-[5-(piperidin-l -karbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl]benzonitril. MS (ESI) m/z 351.1 (M+H);
<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.58 (br s, 4 H), 1.88 (br s, 2 H), 2.72-2.89 (m, 2 H), 2.95-3.06 (m, 1 H), 3.32 (br s, 4 H), 3.59-3.74 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 6.87-6.99 (m, 1 H), 7.19 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H). 19) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5#-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre cykloheksylmetylamid.
MS (ESI) m/z 383.3, 385.3 (M+H);
XHNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.24-1.86 (m, 10 H), 2.54 (s, 3 H), 2.56-2.78 (m, 2 H), 2.93-3.11 (m, 1 H), 3.15-3.32 (m, 1 H), 3.98-4.16 (m, 1 H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.44-7.60 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H).
20) 5-(2-Klor-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylphenetylamid. MS (ESI) m/z 405.3, 407.3 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.56 (br s, 3 H), 2.60-2.76 (m, 2 H), 2.79-3.25 (m, 3 H), 3.55 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.67-3.83 (m, 1 H), 3.98-4.13 (m, 1 H), 6.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.13-7.36 (m, 5 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.76 (br s, 1H). 21 ) 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (3-metoksybenzyl)metylamid.
MS (ESI) m/z 417.4 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.62 (br s, 3 H), 2.76-2.88 (m, 1 H), 2.88-2.99 (m, 1 H), 2.98-3.09 (m, 1 H), 3.58-3.73 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.82 (br s, 3 H)i4.43-4.72 (m, 2 H), 6.75-6.89 (m, 4 H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.24 (d, J=9.9 Hz,
2 H), 7.62 (br s, 1 H).
22) 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5 #-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (4-metoksybenzyl)metylamid. MS (ESI) m/z 417.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.59 (br s, 3 H), 2.71-2.92 (m, 2 H), 2.94-3.06 (m, 1 H), 3.58-3.70 (m, 1 H), 3.75 (br s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.36-4.48 (m, 1 H), 4.54-4.72 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.81- 6.95 (m, 3 H), 7.11 (br s, 1 H), 7.14-7.27 (m, 3 H), 7.53 (br s, 1 H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne med en 3:7 EtOH/Heptan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 28.9 min) og enantiomer B (tr= 92.3 min). 23) 5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5# -pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (2-metoksybenzyl)metylamid. MS (ESI) m/z 417.1 (M+H);
B. 1,2,6',7'-Tetrahydro-2-okso-l-(2,2,2-trifluoroetyl) spiro[3H-indole-3,5'
[5H]pyrrolo[l,2-c]imidazol]-6-karbonitril.
En suspensjon av 5-(2-Bromo-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5#-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (2,2,2-trifluoroetyl)amid (0.168 g, 0.405 mmol), gitt i eksempel 9, Cul (0.004 g, 0.021 mmol), N, NT-dimetyletylendiamin (0.005 ml, 0.042 mmol), Cs2C03(0.198 g, 0.609 mmol) og THF (15 ml.) blir varmet til 110 °C i 60 timer. Blandingen blir deretter filtrert og konsentrert. Det gjenværende blir renset via flashkromatografi (EtOAc/heksaner) for å gi 1 ,2,6',7'-Tetrahydro-2-okso-l-(2,2,2-tirfluoroetyl) spiro[3#-indole- 3,5'-[5H]pyrrolo[l ,2-c]imidazol]-6-karbonitril.
MS (ESI) m/z 333.1 (M+H);
<X>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.85-2.96 (m, 1 H), 3.03-3.18 (m, 2 H), 3.27-3.39 (m, 1 H), 4.20-4.34 (m, 1 H), 4.43-4.57 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H).
Det følgende eksempler ble laget på lignende måte:
1 ) l-(Cykloheksylmetyl)-l ,2,6',7'-tetrahydro-2-oksospiro[3//-indole-3 5'-[5H]pyrrolo[l ,2-c]imidazol]-6-karbonitril. MS (ESI) m/z 347.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0.99-1.14 (m, 2 H), 1.21 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 1.61-1.72 (m, 4 H), 1.73-1.89 (m, 3 H), 2.79-2.91 (m, 1 H), 2.99-3.15 (m, 2 H), 3.27-3.37 (m, 1 H), 3.58 (dd, 2.7 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.16 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H). 2) 1 -Etyl-1,2,6',7'-tetrahydro-2-oksospiro[3H-indole-3,5'pyrrolo[ 1,2- c]imidazol]-6-karbonitril. MS (ESI) m/z 279.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.77-2.89 (m, 1 H), 2.99-3.15 (m, 2 H), 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 3.73- 3.90 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H). Eksempel 10
5-(4-Etoksykarbonyl-2-fluorofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre
Til en løsning av 5-(4-cyano-2-fluorofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester (0.250 g, 0.877 mmol) i THF/EtOH (2:1, 21 ml) blir en vandig løsning av LiOH (0.88 ml, 2 M) tilsatt. Etter 2.5 time blir løsningen konsentrert, og det resulterende residuet renset med HPLC (2-23% MeCN/vann inneholdende 0.1% TF A). Tittelforbindelsen, 5-(4-etoksykarbonyl-2-fluorofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2- c]imidazol-5-karboksylsyre, blir isolert som et hovedprodukt.
MS (ESI) m/z 319.0 (M+H).
Eksempel 11
4-(5-Hydroksymetyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-metoksybenzonitril
5-(4-Cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-ctihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester (0.100 g, 0.336 mmol) blir løst i THF (3 ml) og avkjølt til -10°C. En THF-løsning av litium borhydrid (0.08 ml, 2 M) blir deretter tilsatt. Løsningen fjernes fra det kalde badet og tillatt oppvarmet til romtemperatur før oppvarming til 40°C hvorved ytterligere litiumborhydrid (0.08 ml, 2 M) blir tilsatt. Løsningen opprettholdes ved temperaturen iløpet av 1.5 time før tillatt til avkjøling til romtemperatur og quenching ved tilsetting av 1 M HCI. Etterfulgt av vandig workup vil det gjenværende varmes til 80°C u etanolamin/CHsCN (1 :3) i 1 time. Løsningen blir deretter konsentrert, og det gjenværende renset via prep HPLC (reverserfase; 5-100% CH3CN/H20 og 0.1% TF A). Konversasjon til den frie base forsynt med 4-(5-hydroksymetyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2- c]imidazol-5-yl)-3-metoksybenzonitril som et hvitt faststoff.
MS (ESI) m/z 270.1 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.55-2.67 (m, 1 H), 2.78-2.96 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.10 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.13- 7.18 (obs m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H).
Eksempel 12
A. 3-[3-(2-Bromobenzyl)-3//-imidazol-4-yl]propionsyre metylester
Til en løsning av 3-(l-trityl-l#-imidazol-4-yl)propansyre metylester (5.0 g, 12.6 mmol) i CH3CN (80 ml) blir det tilsatt en løsning av 2-bromobenzylbromid (2.84 g, 11.4 mmol) i CH3CN (20 ml). Den resulterende klarer løsning røres ved omgivelsestemperatur iløpet av helgen. Blandingen blir konsentrert og den gjenværende oljen tas opp i 85 ml metanol og oppvarmes ved 70°C i 2 timer. Deretter blir blandingen konsentrert for å gi en gul olje, som tas opp i EtOAc og vaskes med mettet vandig NaHC03og saltløsning, tørkes over anhydriskNa2S04, og konsentreres til å gi en viskøs olje. Den råe reaksj onsblandingen gir i denne anledning flashkromatografi (silikagel) eluert med MeOH:CH2Cl2for å gi den ønskede forbindelse.
MS (ESI) m/z 323 (M+H).
B. 3-[3-(2-Bromobenzyl)-3//-imidazol-4-yl]propan-l-ol
Til en løsning av 3-[3-(2-bromobenzyl)-3H-imidazol-4-yl]propionsyre metylester (1.89 g, 5.85 mmol) i MeOH ved 0°C blir det tilsatt NaBIL,, og den resulterende blandingen blir rørt ved 0°C i 1 time og varmet opp for å gi omgivelsestemperatur. Blandingen røres ved omgivelsestemperatur i 3 timer, og blir quenchet med mettet vandig NH4CI, og adjustert pH til 7 med mettet vandig Na2C03. Deretter blir reaksj onsblandingen konsentrert og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske laget vaskes med halvmettet vandig NaCI, tørkes over anhydrert Na2S04, og konsentreres til å gi et utbytte av et hvitt faststoff.
MS (ESI) m/z 295 (M+H).
C. 1 -(2-Bromobenzyl)-5-(3-klorpropyl)-l/7-imidazol
Til en løsning av SOCI2(0.55 ml, 7.54 mmol) i CH2CI2(15 ml) ved 0°C blir det tilsatt 3-[3- (2-bromobenzyl)-3H-imidazol-4-yl]propan-l-ol i porsjon og den resulterende hvite suspensjonen reflukseres i 1.5 time. Blandingen avkjøles med is, og samles for å gi et bufferfarget faststoff, som porsjoneres mellom CH2CI2og mettet vandig NaHC03. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over vandig Na2SC>4 og konsentreres for å gi en olje.
MS (ESI) m/z 313 (M+H).
D. 5-(2-Bromofenyl)-5,6,7,8,-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin
Til en slurry av l-(2-bromobenzyl)-5-(3-klorpropyl)-lH-imidazol (0.662 g, 2.12 mmol) og TMEDA (0.683 ml, 4.55 mmol) i THF (10 ml) ved -78°C blir det tilsatt LDA (1.8 M i heptan/THF/etylbenzen, 2.5 ml, 4.5 mmol) og den gule, klare løsningen røres ved -
78°C. Etter 3.5 time blir reaksjonen quenchet ved mettet vandig NH4CI, og blandingen porsjoneres mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes og konsentreres for å gi en olje, som i denne anledning flash kromatografi (silikagel) eluert med MeOH:CH2CI2for å gi den ønskede forbindelse. MS (ESI) m/z 277 (M+H).
Det følgende eksempler ble laget på lignende måte: 5-(4-Bromofenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 277
(M+H).
Den følgende forbindelse blir på lignende måte fremstilt ved å anvende LHMDS (1.0 M i THF) som base istedet for LDA for cykliseringen: 5-(2-Bromo-4-fluorofenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 295 (M+H).
Fra materialet vist i eksempel 2J ovenfor blir prosedyren over gitt det cykliserte materiale: 5-(2-Bromofenyl)-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 291 (M+H).
Referanseeksempel 13
A. 5-(2-Tiofen-2-yl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin
Til en løsning av 5-(2-bromofenyl)-5,6,7,8,-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyridin, Eksempel 12D (120 mg, 0.43 mmol) i DME (2 ml) blir det tilsatt thiofen-2-borsyre (166 mg, 1.3 mmol), vandig Na2C03(2M, 1.0 ml, 2.0 mmol) og Pd(PPh3)4(20 mg). Reaksj onsblandingen blir refluksert over natten. Blandingen porsjoneres mellom EtOAc og IM NaOH. Det organiske laget vaskes med mettet NaHC03, tørkes og konsentreres for å gi en olje. Den rå reaksj onsblandingen blir i denne anldning til flashkromatografi (silikagel) eluert med aceton:heksan som gir den ønskede forbindelse.
MS (ESI) m/z 280 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.58-1.74 (m, 1 H), 1.85-2.01 (m, 2 H), 2.14-2.27 (m, 1 H), 2.74-2.94 (m, 2 H), 5.45 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.00-7.05 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.10 (dd, J=5.3, 3.5 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.41-7.46 (m, 1 H).
B. 5-(2-Tiofen-3-yl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin På lignende måte, unntatt for Suzuki koblingsprosedyren, blir det deretter også fremstilt følgende referanseforbindelse:
Til en løsning av 5-(2-bromofenyl)-5,6,7,8,-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin (95 mg, 0.343 mmol) i DME (2 ml.) blir det tilsatt tiofen-3-borsyre (53 mg, 0.414 mmol), vandig Na2C03(2M, 0.5 ml, 1.0 mmol) og Pd(PPh3)4(20 mg). Reaksjonblandingen kjøres under mikrobølgestråling ved 120°C i 20 min. Blandingen porsjoneres mellom EtOAc og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og konsentreres for å gi en olje. Den råe reaksjoneblandingen er underkastet til flashkromatografi eluertg med acetonheksan for å gi den ønskede forbindelse.
MS (ESI) m/z 280 (M+H).
De følgende referanseeksempler ble laget på lignende måte:
1) 5-Bifenyl-2-yl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 275 (M+H).
2) 5-(2-Furan-2-yl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1 ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 264 (M+H).
De følgende referanseeksempelforbindelser fremstilles på lignende måte med unntak av at PS-PPI13- Pd(O) resin anvendes istedet for Pd(PPli3)4 Suzuki-koblingsreaksj on:
3) 5-(4'-Fluorobifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 293 (M+H);
<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1.55-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.07 (m, 2 H), 2.06- 2.26 (m, 1 H), 2.68-3.01 (m, 2 H), 5.32 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.99-7.09 (m, 1 H), 7.17-7.29 (m, 3 H)i7.29-7.38 (m, 1 H), 7.38-7.51 (m, 4 H).
Tilsvarende, ved å følge den samme Suzuki-koblingsprosedyre, er de følgende referanseeksempler fremstilt: 4) 5-(4'-Trifluorometylbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a] pyridin. MS (ESI) m/z 343 (M+H). 5) 5-(4'-Metoksybifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 305 (M+H). 6) 5-(2'-Klorbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 309, 311 (M+H).
7) 5-(3'-Klorbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 309, 311 (M+H);
<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1.47-1.74 (m, 1 H), 1.84-2.03 (m, 2 H), 2.08-2.23 (m, 1 H), 2.71-2.99 (m, 2 H), 5.30 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.00- 7.10 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27-7.39 (m, 2 H), 7.41-7.47 (m, 3 H), 7.47-7.53 (m, 2 H).
8) 5-(4'-Klorbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 309, 311 (M+H);
<J>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1.51-1.70 <m, 1 H), 1.81-2.01 (m, 2
H), 2.03-2.21 (m, 1 H), 2.66-2.96 (m, 2 H), 5.29 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.95- 7.07 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m, 4 H), 7.44-7.54 (m, 2H). 9) 5-(3',5,-Diklorbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 343, 345, 347 (M+H). 10) 5-(3',5'-Difluorobifenyl-2-yI)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 311 (M+H);
XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.49-1.70 (m, 1 H), 1.76-1.90 (m, 1 H), 1.90-2.00 (m, 1 H), 2.02-2.16 (m, 1 H), 2.68-2.83 (m, 1 H), 2.88 (dt, J=16.2, 5.1 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J=9.1 , 5.1 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.82-6.91 (m, 3 H), 7.05 (s, 1 H), 7.06-7.10 (m, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.32-7.41 (m, 2 H).
11 ) 5-(3',5'-Dimetylbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 303 (M+H). 12) 5-(3'-Klor-4,-fluorobifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 327,329 (M+H). 13) 5-(3',4'-Diklorbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 343, 345, 347 (M+H). 14) 5-(4'-isopropylbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 317 (M+H). 15) 5-(2'-Fluorobifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 293 (M+H). 16) 5-(2'-Metoksybifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 305 (M+H). 17)A^7Y-Dimetyl-[2'-(5,67,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)-bifenyl-4 yl]amine. MS (ESI) m/z 318 (M+H). 18) 5-(2'-Trifluorometylbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 343 (M+H). 19) 5-(2'-Metylbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 289 (M+H). 20) 5-(2'-Etoksybifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 319 (M+H). 21) 5-(2'-Metoksymetyl-bifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 319 (M+H).
Ved analogi til forbindelsene beskrevet over blir de følgende referanseeksempler fremstilt fra 5-(2- Bromo-4-fluorofenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyridin, gitt som eksempel 12D:
1) 5-(5-Fluorobifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 293 (M+H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerene av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AD-kolonne med en IPA/heksan mobilfase for å gi enantiomer A og enantiomer B. For enantiomer B: *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.42- 1.67 (m, 1 H), 1.76-1.88 (m, 1 H), 1.88-1.97 (m, 1 H), 2.01-2.13 (m, 1 H), 2.65-2.80 (m, 1 H), 2.86 (dt, J=15.9, 5.1 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=9.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.97-7.02 (m, 1 H), 7.02-7.10 (m, 3 H), 7.28-7.36 (m, 2 H), 7.36-7.49 (m, 3 H). 2) 5-(5,4'-Difluorobifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 311 (M+H); *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.33-1.60 (m, 1 H), 1.66-1.79 (m, 1 H), 1.79-1.91 (m, 1 H), 1.90-2.03 (m, 1 H), 2.60-2.73 (m, 1 H), 2.79 (dt, J=16.2, 4.6 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=9.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.89 (dt, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.92-7.00 (m, 3 H), 7.01-7.13 (m, 2 H), 7.16-7.24 (m, 2 H). 3) 5-(5,2'-Difluorobifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 311 (M+H). 4) 5-(2'-Klor-5-fluorobifenyI-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5-a]pyridin. MS (ESI) m/z 327 (M+H).
5) 5-(4-Fluoro-2-tiofen-3-yl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 299 (M+H): *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.58-1.68 (m, 1 H), 1.74-2.02 (m, 2 H), 2.05-2.22 (m, 1 H), 2.67-2.82 (m, 1 H), 2.88 (dt, J=16.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.99-7.06 (m, 4 H), 7.08 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=2.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=4.8, 3.0 Hz, 1 H).
C. 5-(2-Pyridin-3-yl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pyridin
Den følgende forbindelse fremstilles på følgende måte ved å anvende den modifiserte Suzuki-koblingsprosedyre:
Til en løsning av 5-(2-bromofenyl)-5,6,7i8,-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin (89 mg, 0.321 mmol) i dioksan (2 ml) blir det tilsatt pyridin-3-borsyre 1 ,3-propandiol syklisk ester (105 mg, 0.644 mmol), K3P04(105 mg, 0.707 mmol) og PS-PPh3Pd (0) harpiks (0.13 mmol/g, 100 mg). Reaksj onsblandingen blir kjørt på en mikrobølge ved 130°C i 20 minutter. Blandingen porsjoneres mellom EtOAc og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og konsentrert for å gi en olje. Den råe reaksj oneblandingen er underkastet til flashkromatografi (silikagel) eluert med MeOH:CH2Cl2som gir den ønskende forbindelse.
MS (ESI) m/z 275 (M+H).
De følgende referanseeksempler ble laget på lignende måte:
1) 5-(2-Pyridin-4-yl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 275 (M+H)
2) 2'-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[ 1,5-a]pyridin-5-yl)bifenyl-2-karbonitril.
MS (ESI) m/z 300 (M+H).
D. ( R)- og (S)-5-Bifenyl-2-yl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin
Oppløsning av enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AD-kolonne med en 25% IPA/Heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 5.3 min) og enantiomer B (tr= 8.1 min). For enantiomer B: XH NMR (400 MHz, DMSO- Cf6) 8 ppm 1.34-1.59 (m, 1 H), 1.64-1.87 (m, 2 H), 1.90-2.12 (m, 1 H), 2.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.23 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.81-6.95 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 3 H), 7.44-7.52 (m, 2 H).
Det følgende referanseeksempler ble laget på lignende måte:
1) (R)- og (S)-5-(2'-Klorbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin
KiralPak AD-kolonne med en 20% IPA/Heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 7.0 min) og enantiomer B (tr= 8.8 min).
2) (R)- og (S)-5-(2,-Trifluorometylbifenyl-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-ajpyridin
KiralPak AS-kolonne med en 10% IPA/Heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 15 min) og enantiomer B (tr= 21 min). For enantiomer B: 1HNMR(400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.45-1.54 (m, 1 H), 1.78-1.90 (m, 1 H), 1.90-1.98 (m, 1 H), 1.99-2.09 (m, 1 H), 2.67- 2.81 (m, 1 H), 2.81-2.92 (m, 1 H), 4.74 (dd, J=10.1 , 4.5 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.30-7.43 (m, 3 H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1
H).
E. 5-(2-Cyklopropylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin Fra 5-(2-bromofenyl)-5,6,7,8,-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyridin, eksempel 12D, blir omdannet til tittelforbindelsen i henhold til fremgangsmåten viser seg i Tet. Lett. 2002, 43, 6987.
MS (ESI) m/z 239 (M+H); *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0.78 (br s, 2 H), 1.02 (br s, 2 H), 1.79 (br s, 1 H), 2.00 (br s, 3 H), 2.31 (br s, 1 H), 2.84-2.97 (m, 2 H), 5.83 (dd, J=7.6, 5.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.09-7.13 (m, 2 H), 7.15 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=7.3 Hz, 1 H).
På lignende måte ble følgende referanseeksempel fremstilt fra 5-(4-Bromofenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin er: 5-(4-cyklopropylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5-a]pyridin.
MS (ESI) m/z 239 (M+H);
<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 0.68 (br s, 2 H), 0.96 (br s, 2 H), 1.71-1.83 (m, 1 H)i1.87-2.04 (m, 3 H), 2.22-2.33 (m, 1 H), 2.81-2.94 (m, 2 H), 5.26 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 6.74 (S, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.14 (br s, 1 H).
F. 5-Bifenyl-2-yl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin
Til en løsning av 5-(2-bromofenyl)-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyridin (573 mg, 1.97 mmol) i DME (10 ml) blir tilsatt fenylborsyre (480 mg, 3.94 mmol), vandig Na2C03(2M, 4 ml, 8.0 mmol) og Pd(PPh3)4(500 mg). Reaksj onsblandingen blir omrørt ved reflux over natten. Blandingen porsjoneres mellom EtOAc og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og konsentreres for å gi en olje, som er underkastet til flashkromatografi (silikagel) eluert med MeOH:CH2Cl2for å gi den ønskede forbindelse.
MS (ESI) m/z 289 (M+H)
Oppløsning av stereoisomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AD-kolonnen med en 15% IPA/Heksan mobilfase for å gi isomer A (tr= 7.8 min), isomer B (tr= 9.9 min), isomer C (tr= 17 min) og isomer D (tr= 24 min). For isomer B: *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.35 <d, J=6.8Hz, 3 H), 1.45-1.58 (m, 1 H), 1.63-1.74 (m, 1 H), 1.84-2.00 (m, 2 H), 2.88-3.00 (m, 1 H), 5.41 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.20-7.51 (m, 8 H).
Referanseeksempel 14
A. 6-[5-(3-Hydroksypropyl)-imidazol-l-ylmetyl]bifenyl-3-karbonitril
Til en løsning av 3-bromo-4-[5-(3-hydroksypropyl)-imidazol-l-ylmetyl]benzonitril (1.02 g, 3.2 mmol) som frenstilles ved alkylering av imidazol fra eksempel 21 med bromid beskrevet i eksempel 1C etterfulgt av fjerning av den silylbeskyttende gruppen analog til det første trinn i eksempel 3C i DME (10 ml) er tilsatt fenylborsyre (586 mg, 4.8 mmol), vandig Na2C03(2M, 4.8 ml, 9.6 mmol) og PS-PPh3-Pd (0) harpiks (0.13 mmol/g, 1 g). Reaksjonsblanding er kjørt i en mikrobølge ved 130°C i 20 minutt. Blandingen porsjoneres mellom EtOAc og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og konsentrert for å gi olje.
B. 6-[5-(3-Klorpropyl)-imidazol-l-ylmetyl]bifenyl-3-karbonitril
Til en løsning av SOCI2(0.382 ml, 5.24 mmol) i CH2CI2(20 ml) ved 0°C blir tilsatt 6-[5- (3-hydroksypropyl)imidazol-l-ylmetyl]bifenyl-3-karbonitril i porsjoner og den resulterende hvite suspensjon er refluksert i 1.5 time. Blandingen avkjøles på is og porsjonert mellom CH2CI2og mettet vandig NaHC03. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over anhydrert Na2S04og konsentrert for å gi et oljeskum.
C. 6-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)-bifenyl-3-karbonitril
Til en løsning av 6-[5-(3-klorpropyl)imidazol-l-ylmetyl]bifenyl-5-karbonitril (1.0 g, 3.0 mmol) i THF (16 ml) ved 0°C blir det tilsatt f-BuOK/THF (1.0 M, 6 ml, 6.0 mmol). Blandingen varmes opp til omgivelsestemperatur og røres i 2 timer. Reaksj onsblandingen quenches ved mettet vandig NH4CI og porsjoneres mellom CH2CI2og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over anhydrert Na2SC>4og konsentrert for å gi den urene oljen, som er underkastes til flashkromatografi (silikagel) eluert med MeOH:CH2Cl2for å gi den ønskede forbindelse.
MS (ESI) m/z 300 (M+H); *H NMR (400 MHz, CDCi3) 5 ppm 1.50-1.66 (m, 1 H), 1.73-1.83 (m, 1 H), 1.83-1.95 (m, 1 H), 1.95-2.16 (m, 1 H), 2.68-2.95 (m, 2 H), 5.28 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.01-7.15 (m, 2 H), 7.27-7.35 (m, 2 H), 7.43-7.54 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H). Oppløsning av enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås med Kiral HPLC ved å anvende KiralPak AD-kolonne med en 20% IPA/Heksan mobilfase.
Referanseeksempel 15
A. 3-Bromo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril
4-{5-[3-Hydroksypropyl]imidazol-1 -ylmetyl}-3-bromobenzonitril omdannes til korresponderende klorid i henhold til eksempel 14B. Det resulterende klorid behandles med en base, slik som t-BuOK som i eksempel 14C ovenfor, for å frenkalle syklisering tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/z 302.1, 304.1 (M+H);
<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 5.88 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=IO Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.5Hz, 1H).
De følgende referanseeksempler ble laget på lignende måte:
1) 3-Fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril.
MS (ESI) m/z 242.1 (M+H);<*>H NMR (400 MHziMeOD) (HCI salt) 8 ppm 1.88-1.98 (m, 1 H), 2.02- 2.11 (m, 1 H), 2.14-2.24 (m, 1 H), 2.39-2.47 (m, 1 H), 2.92-3.00 (m, 1 H), 3.02-3.09 (m, 1 H), 5.83 (dd, J=9.1 , 5.3 Hz, 1 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.86-7.90 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H). Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-H-kolonne og 30 IPA:heksan for å gi enantiomer A (tr= 24 min) og enantiomer B (tr= 30 min).
2) 3-Klor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril.
MS (ESI) m/z 258.1, 260.1 (M+H);<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 6 ppm 1.74-1.85 (m,
2 H), 2.07-2.17 (m, 1 H), 2.33-2.44 (m, 1 H), 2.81-2.91 (m, 1 H), 2.91-3.00 (m, 1 H), 5.92 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.1 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=QA , 1.5 Hz, 1 H), 7.89-7.95 (m, 1 H).
3) 3-Metoksy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril.
MS (ESI) m/z 254.1 (M+H);<*>H NMR (400 MHz, MeOD) (HCI salt) 8 ppm 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.95-2.04 (m, 1 H), 2.18-2.28 (m, 1 H), 2.31-2.41 (m, 1 H), 2.99 (s, 2 H), 3.88-3.94 (m, 3 H), 5.85-5.92 (m, 1 H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.32-7.41 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
B. 3-Metyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril 3-Bromo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril, fremstilt ovenfor, omdannes til det korresponderende toluen ved metoden vises i Tet. Lett. 2000, 41 , 6237. MS (ESI) m/z 238.1 (M+H);<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1.77-1.89 (m, 2 H), 1.91-2.00 (m, 1 H), 2.29-2.39 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.86-2.93 (m, 2 H), 5.71 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H). C. S-Cyklopropyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-yl)benzonitril 3-Bromo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril, fremstilt ovenfor, til det korresponderende cyklopropanet ved hjelp av fremgangsmåten skissert i Tet. Lett. 2002, 43, 6987. MS (ESI) m/z 264.1 (M+H);<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0.69-0.80 (m, 2 H), 0.94-1.06 (m, 2 H), 1.69-1.80 (m, 2 H), 1.93-2.04 (m, 2 H), 2.24-2.34 (m, 1 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 5.95 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.64-6.72 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H). Referanseeksempel 17 5-(4-Cyano-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-a] pyridin-5-karboksylsyre metyl ester. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.67-1.77 (m, 2 H), 2.10-2.17 (m, 1 H), 2.78-2.88 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2 H). Referanseeksempel 18 4-((i?)-l-Bromo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril
Til (R)-4-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril (1.2 g, 5.4 mmol) i acetonitril (50 ml) ved 0°C blir det tilsatt NBS ( 0.96 g, 5.4 mmol). Reaksjonen røres inntil fullstendig forbruk av startmateriale (ca 2 timer) før den blir konsentrert under redusert trykk. Det gjenværende porsjoneres mellom CH2CI2og saltløsning. Den separerte organiske fasen vaskes med fresh saltløsning (2x), tørkes (Na2S04) og konsentreres under redusert trykk. Det gjenværende renses med flashkromatografi og elueres med 2.5% MeOH i CH2CI2. Det resulterende skummet fortynnes med CH2CI2og HCI (g) bobles gjennom i 10 min. Produktet isoleres ved konsentrering under redusert trykk.
<*>H NMR (400 MHz, MeOD) (HCI salt) 8 ppm 1.88-1.99 (m, 1 H), 2.01-2.17 (m, 2 H), 2.34-2.50 (m, 1 H), 2.80- 2.95 (m, 2 H), 5.64 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.54 (s, 1 H).
Eksempel 18
A. 3-[3-(2-Bromobenzyl)-3//-imidazol-4-yl]-3-metylbutan-l-ol
Til en løsning av 4-[3-(ter^but<y>ldimet<y>lsilan<y>loks<y>)-l,l-dimet<y>l<p>ro<p>yl]-l-trit<y>l-l//- imidazol (650 mg, 1.27 mmol) i CH3CN (10 ml) ved omgivelsestemperatur blir det tilsatt en løsning av 2-bromobenzylbromid (420 mg, 1.68 mmol) i CH3CN (10 ml). Den resulterende løsning røres ved 80°C i 6 timer. Blandingen nedkjøles til omgivelsestemperatur og dietylamin (2 ml) blir tilsatt, etterfulgt av MeOH (10 ml.) og blandingen varmes ved 75°C i 1 time og røres ved omgivelsestemperatur over natt. Til reaksj onsblandingen blir det tilsatt HCI/dioksan (4 M, 5 ml, 20 mmol) og røres ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen nøytraliseres med mettet vandig NaHC03og konsentreres. Det gjenværende porsjoneres mellom CH2CI2og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og konsentreres for å gi en olje, som utsettes for flashkromatografi (silikagel) eluert med MeOH:MeOH::CH2Cl2til å gi den ønskede forbindelsen.
MS (ESI) m/z 323 (M+H).
B. l-(2-Bromobenzyl)-5-(3-klor-l,l-dimetylpropyl)-l//-imidazol
Med analogi til eksempel 14B blir tittelforbindelsen laget fra alkohol 18 A. MS (ESI) m/z 341 (M+H).
C. 5-(2-Bromofenyl)-8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-a] pyridin
Forbindelse 16B sykliseres i henhold til prosedyren skissert i 14C.
MS (ESI) m/z 305 (M+H).
D. 5-Bifenyl-2-yl-8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin
Tittelforbindelsen lages fra bromidet 16C ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 A.
MS (ESI) m/z 303 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.40 (s, 3 H), 1.44 (S, 3 H), 1.59-1.74 (m, 1 H), 1.76-1.92 (m, 1 H), 2.12-2.32 (m, 2 H)j5.19-5.35 (m, 1 H), 6.94-7.05 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.29-7.34 (m, 2 H), 7.34-7.40 (m, 1 H), 7.40-7.52 (m, 5 H), 7.89 ( s, 1 H).
Referanseeksempel 19
A. 6-(5-Metyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril
Til en løsning av 6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril (53 mg, 0.177 mmol) i THF (2 ml) ved -40°C blir det tilsatt LHMDS (1.0 M i THF, 0.27 ml, 0.27 mmol). Den resulterende brune løsningen røres ved -30°C i 0.5 timer. Til reaksj onsblandingen blir det tilsatt metyliodid (0.017 ml, 0.272 mmol) og blandingen varmes opp til omgivelsestemperatur og røres over natt. Reaksj onsblandingen quenches med mettet vandig NH4CI og reaksjonen porsjoneres mellom CH2CI2og saltløsning. Det organiske laget vaskes med saltløsning, tørkes over anhydrert Na2SC>4 og konsentrert for å gi den råe oljen som utsettes for flashkromatografi (silikagel) og elueres med MeOH:CH2Cl2til å gi den ønskede forbindelse.
MS (ESI) m/z 314 (M+H).
På lignende måte blir følgende referanseeksempel laget:
6-(5-allyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril.
6-(5-Allyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril fremstilles fra 6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril og allylbromid ved analogi til 19A ovenfor.
MS (ESI) m/z 340 (M+H);
XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm (HCI salt) 1.73-1.98 (m, 2 H), 2.02-2.16 (m, 1 H), 2.23-2.38 (m, 1 H), 2.54- 2.65 (m, 1 H), 2.68-2.83 (m, 1 H), 2.86-3.02 (m, 1 H), 3.00-3.14 <m, 1 H), 5.11 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.44-5.69 (m, 1 H), 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.02-7.12 (m, 1 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 7.27-7.39 (m, 3 H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H).
B. 6-(5-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril
Til en løsning av 6-(5-allyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril (35 mg, 0.103 mmol) i EtOH (2 ml) ved omgivelsestemperatur blir det tilsatt H2NNH2/THF (1.0 M, 15 ml, 15 mmol) og mettet vandig CuS04(0.1 ml). Reaksj onsblandingen røres ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen blir konsentrert og løst i EtOAc, som vaskes med vann, tørkes over anhydrert Na2S04og konsentreres for å gi den råe oljen, som utsettes av flashkromatografi (silikagel) ved å eluere med MeOH:CH2Cl2til å gi den ønskede forbindelse.
MS (ESI) m/z 342 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm (HCI salt) 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.21-1.33 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.09-2.37 (m, 3 H), 2.59-2.68 (m, 1 H), 2.71-2.85 (m, 1 H), 6.81- 6.88 (m, 1 H), 6.90-6.98 (m, 2 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.27-7.39 (m, 3 H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.10-8.18 (m, 1 H).
Referanseeksempel 20
cis- and <rans-3-Fluoro-4-[7-(4-f luorobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a] pyridin-5-yl] benzonitril
Esteren skaffet tilveie i eksempel 2g (5.Og, 12.6 mmol) tørkes azeotropisk med toluen og oppløses deretter i THF (20 ml). Denne løsningen blir tilsatt dråpevis til en løsning av LHMDS (IM i heksaner, 15.7 ml, 15.7 mmol) i THF (20 ml.) ved -75°C (tørr isacetonbad). Etter 10 minutter blir 4-fluorobenzylbromid (3.57 g, 18.9 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen røres ved -75°C i 4 timer, hvoretter 10% vandig eddiksyre tilsettes og kjølebadet fjernes. Etter ekstraksjon med etylacetat, blir den organiske fasen tørket over Na2S04og konsentrert i våkum. Rensing med silikagelkromatografi (etylacetat-heksaner, 85:15) ga produktet som en olje.
Esteren skaffet tilveie over (2.15 g, 4.26 mmol) blir løst i THF (15 ml) og avkjøles til -20°C. LiAIFL, (IM i THF, 10.7 ml, 10.7 mmol) blir tilsatt, og det avkjølte badet blir fjernet. Etter 1 time ved romtemperatur blir mettet vandig NaHC03forsiktig tilsatt. Etter ekstraksjon med etylacetat blir den organiske fasen tørket over Na2S04og konsentrert i våkum til å gi produktet som en olje.
Alkoholen skaffet tilveie over (3.6 g, 7.56 mmol), TBSCI (1.25 g, 8.31 mmol), DMAP (0.092 g, 0.756 mmol) og imidazol (1.54 g, 22.6 mmol) løses i DMF (10 ml) og varmes til 75°C i 4 timer. Etter fortynning med etylacetat blir blandingen vasket tre ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over Na2S04og konsentreres i våkum for å gi produktet som en olje.
Silyleteren skaffet tilveie ovenfor (2.0 g, 3.38 mmol) and 2-fluoro-4-cyanobenzyl bromid (0.94 g, 4.40 mmol) blir løst i acetonitril (10 ml) og refluksert over natten. Etter avkjøling til romtemperatur blir metanol (5 ml) tilsatt, og blandingen blir gjennomstrømmet i 3 timer, hvoretter det flyktige blir fjernet i våkum. Det gjenværende renses med silikagelkromatografi (diklormetan-metanol, 19:1) for å gi produktet som en olje.
Alkoholen skaffet tilveie ovenfor (0.65 g, 1.70 mmol) blir løst i karbon tetraklorid (5 ml) og tionylklorid (0.51 g, 4.29 mmol) blir tilsatt. Blandingen reflukseres i 1.5 time, nedkjøles til romtemperatur og quenches med mettet vandig NaHC03. Den vandige fasen ekstraheres med diklormetan. Den kombinerte organiske fasen tørkes over Na2SC>4og konsentreres i våkum. Rensing med silikagelkromatografi (diklormetan-metanol, 19:1) ga produktet som en olje.
Kloridet skaffet tilveie over (0.46 g, 1.20 mmol) blir løst i THF (45 ml) og avkjølt til 0°C. Kalium tert-butoksid (LOM i THF, 4.8 ml, 4.8 mmol) blir tilsatt dråpevis og etter ytterligere 30 min, 10% vandig eddiksyre blir tilsatt. Etter ekstrahering med etylacetat, den organiske fasen tørkes over Na2SC>4 og konsentreres i våkum. Rensing ved silikagelkromatografi (diklormetan-metanol, 9:1) gir den rene cisisomer og en blanding av cis- og transisomerer. Den rene transisomer oppnås ved preparativ HPLC rensing av blandingen.
MS (ESI) m/z 350 (M+H); for cisisomer,
<*>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1.64-1.73 (m, 1 H), 2.05 - 2.20 (m, 2 H), 2.35 (dd, 7=15.0, 12.8 Hz, 1 H), 2.65 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.81 - 2.88 (m, 1 H), 5.40 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.87 - 6.96 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 2 H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H); For transisomer,<*>HNMR(400MHz, MeOD) 8ppm 1.85-2.13 (m, 3 H), 2.39 (dd, J=16.0, 11.0Hz, 1 H), 2.49-2.61 (m, 2 H), 2.87 (dd, J=16.0, 4.7 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.81-6.90 (m, 2 H), 6.95-7.01 (m, 2 H)j7.38 (dd, J=8.1 , 1.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.47-7.50 (d, J=10.2, 1.3 Hz, 1 H).
På lignende måte blir følgende referanseeksempel laget: /ra«5-3-Metoksy-4-[7-(4-fluorobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-5-yljbenzonitril.
MS (ESI) m/z 362 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (TFA salt) 8 ppm 1.88- 2.12 (m, 3 H), 2.40 (dd, J=16.0, 9.6 Hz, 1 H), 2.54 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H), 2.89 (dd,
J=16.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.80 (dd, J=5.3, 3.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.88-7.04 (m, 4 H), 7.09-7.16 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H).
Referanseeksempel 21
A. 3-Bromo-4-{4-[4-(terf-butyldimetylsilanyloksy)butyl]imidazol-l-ylmetyl} benzonitril
Til 4-[4-(tert-butyldimetylsilanyloksy)butyl]-l-trityl-lH-imidazol (3.95 g, 7.95 mmol) blir tilsatt acetonitril (300 ml). Til denne løsningen blir det tilsatt 3-brom-4-bromometylbenzonitril (2.14 g, 7.78 mmol). Løsningen blir regulert ved 40°C i 18 timer. Løsemiddelet blir deretter fjernet i vakeun og metanol (300 ml) blir tilsatt. Løsningen varmes til 55°C og røres i 1.5 time. Mettet natriumbikarbonat blir deretter tilsatt og røres i 10 minutter. Det organiske løsemiddelet fjernes i våkum, og det rå produktet ekstraktet til etylacetat og vaskes med vann. Det organiske løsemiddelet fjeres i våkum for å gi det rå produktet. Kromatografi (silikagel, 1 :0 til 1 :1 til 0:1 heksaner: etylacetat) gir det urene produktet.
MS (ESI) m/z 448, 450 (M+H).
Ved å følge denne protokoll fremstilles også de følgende referanseeksempler: 1 ) 3-Klor-4-{4-[4-(et/*r-butyldimetylsilanyloksy)butyl]-imidazol-l-ylmetyl }benzonitril.
MS (ESI) m/z 404, 406 (M+H). 2) 3-Metoksy-4-{4-[4-(te/*r-butyldimetylsilanyloksy)butyl]-imidazol-l-ylmetyl }benzonitril.
MS (ESI) m/z 400 (M+H). 3) 3-Fluoro-4-{4-[4-(te/*r-butyldimetylsilanyloksy)butyl]-imidazol-l-ylmetyl }benzonitril.
MS (ESI) m/z 388 (M+H).
4) 2-Bromo-4-{5-[4-te/*r-butyldimetylsilanyloksy)butyl]-imidazol-l-ylmetyl}benzonitril. MS (ESI) m/z 448,450 (M+H). 5) 1 -(2-Bromo-4-Fluorobenzyl)-5-[4-te/*r-butyldimetylsilanyloksy)butyl]-l//-imidazol. MS (ESI) m/z 441 , 443 (M+H). 6) l-2-Bromo-benzyl-5-[4-(te/*^-butyldimetylsilanyloksy)-butyl]-lH-imidazol. MS (ESI) m/z 423, 425 (M+H) . 7) 3-Bromo-4-{5-(4-ter^butyldimetylsilanyloksy)-l-metylbutylimidazol-l-ylmetyl-benzonitril.
MS (ESI) m/z 462, 464 (M+H).
8) 3-Bromo-4-{5-[4-(et/*r-butyldimetylsilanyloksy)butyl]-imidazol-l-ylmetyl}-benzosyre metyl ester.
MS (ESI) m/z 481 , 484 (M+H).
Referanseeksempel 22
3-Bromo-4-[5-(4-klorbutyI)-imidazol-l-ylmetyI]benzonitril
Til 3-bromo-4-{4-[4-te/*^-butyldimetylsilanyloksybutyl]-imidazol-l-ylmetyl}-benzonitril ( 1.09 g, 2.4 mmol) blir det tilsatt metanol (100 ml). Til denne løsningen blir det tilsatt hydrogenklorid, som en 4 M-løsning i dioksan (1.0 ml, 4.0 mmol). Løsningen blir rørt i 30 minutter. Løsemiddelet blir deretter fjernet i våkum for å gi produktet som et hydrogenkloridsalt. Produktet ekstraheres til metylenklorid og vaskes med mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen blir tatt opp og løsemiddelet fjernes i våkum for å gi intermediatealkoholen som den frie base. Til dette intermediatet blir det tilsatt metylenklorid (100 ml). Til denne løsningen blir det tilsatt tionylklorid (1.0 ml, 13.6 mmol) ved romtemperatur. Løsningen blir varmet til 40°C og røres i 3 timer. Løsningen blir tillatt avkjølt, og løsemiddelet og overskuddet tionylklorid fjernes i våkum. Det resulterende faststoff blir ekstrahert inn i metylenklorid og vaskes med mettet natrium bikarbonat. Den organiske fasen blir tatt opp og fjernet i våkum for å gi produktet. MS (ESI) m/z 352, 354,356 (M+H).
Ved å følge denne protokoll fremtilles også:
1) 3-Klor-4-[5-(4-klorbutyl)imidazol-l-ylmetyl]benzonitril.
MS (ESI) m/z 308, 310, 312 (M+H).
2) 3-Metoksy-4-[5-(4-klorbutyl)imidazol-l-ylmetyl]benzonitril. MS (ESI) m/z 304, 306 (M+H). 3)3 -Fluoro-4-[5-(4-klorbutyl)-imidazol-1 -ylmetyl ]benzonitril. MS (ESI) m/z 292, 294 (M+H). 4) 2-Bromo-4-[5-(4-klorbutyl)imidazol-l-ylmetyl]benzonitril. MS (ESI) m/z 352, 354, 356 (M+H). 5) 3-Bromo-4-[5-(4-klor-l-metylbutyl)-imidazol-l-ylmetyl]benzonitril. MS (ESI) m/z 366, 368, 370 (M+H). 6) 1 -(2-Bromobenzyl)-5 -(4-klorbutyl)- l#-imidazol. MS (ESI) m/z 327, 329, 331 (M+H). 7) l-(2-Bromo-4-fluorobenzyl)-5-(4-klorbutyl)-l//-imidazol. MS (ESI) m/z 345, 347, 349 (M+H). 8) 3-Bromo-4-[5-(4-klorbutyl)imidazol-l-ylmetyl]benzosyre metylester. MS (ESI) m/z 385, 387, 389 (M+H).
Referanseeksempel 23
3-Bromo-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5//-imidazo[l,5-a]azepin-5-yl)benzonitril
Til 3-Bromo-4-[5-(4-klorbutyl)imidazol-l-ylmetyl]benzonitril (0.672 g, 1.9 mmol) blir det tilsatt anhydrert THF (40 ml). Løsningen blir deoksygenert med nitrogen boblet gjennom den i 15 minutter. En løsning av kalium f-butoksid i THF (3.41 ml, IM, 3.41 mmol) blir tilsatt. Reaksjonen tillates å fortsette i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen blir deretter quenchet ved tilsetting av metanol (3 ml) etterfulgt av vandig ammoniumklorid. Produktet ekstraheres i etylacetat og vaskes med mettet natrium bikarbonat. Det organiske laget fjernes i våkum for å gi rått produkt. Kromatografi (reversfase HPLCigradient 1 :9 acetonitril:vann til 7:3 acetonitril:vann, iløpet av 8 minutter, pH 2) gir det rene produkt.
MS (ESI) m/z 316, 318 (M+H)
Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak IA-kolonne med en 20% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 24.0 min) og enantiomer B (tr= 29 minutter).
Ved å følge denne protokoll fremtilles også de følgende referanseeksempler:
1) 3-Fluoro-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzonitril.
MS (ESI) m/z 256 (M+H).
Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av den ovenforstående forbindelse oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak IA-kolonne med en 20% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 18.2 min) og enantiomer B (tr= 20.3 minutter). For enantiomer
A:
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.38-1.67 (m, 2 H), 1.72-1.93 (m, 2 H), 1.96-2.14 (m, 1 H), 2.44-2.74 (m, 2 H), 2.97 (dd, J=15.4, 6.3 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=6.1 , 2.8 Hz, 1 H)i6.80-6.94 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.39-7.42 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H).
2) 3-Klor-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzonitril.
MS (ESI) m/z 272, 274 (M+H); *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.50-1.87 (m, 4 H), 1.97- 2.19 (m, 1 H), 2.42-2.61 (m, 1 H), 2.67-2.85 (m, 1 H), 2.85-3.00 (m, 1 H), 5.71 (dd, J=7.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H)i7.56 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av den ovenfor nevnte forbindelse oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak IA-kolonne med en 20% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 24.0 min) og enantiomer B (tr= 29.0 minutter).
3) 3-Bromo-4-(9-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5i/-imidazo[ 1,5-a]azepin-5-yl)benzonitril MS (ESI) m/z 330, 332 (M+H).
4) 2-Bromo-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzonitril.
MS (ESI) m/z 316, 318 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.39-1.57 (m, 2 H), 1.73-1.96 (m, 2 H), 2.04-2.17 (m, 1 H), 2.18-2.37 (m, 1 H), 2.47-2.73 (m, 1 H), 2.81-3.03 (m, 1 H), 5.50-5.70 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.93-7.00 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.65 (d, J=QAHzi1
H).
Referanseeksempel 24 5-(2-Bromofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l,5-a]azepin.
Til 5-(2-bromofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin (1.65 g, 4.75 mmol) blir det tilsatt anhydrert THF (100 ml). Nitrogen bobles gjennom løsningen i 15
minutter og LHMDS (10 ml, 1.0 M, 10 mmol) blir tilsatt. Reaksjonen tillates å fortsette i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen blir deretter quencher ved tilsetting av metanol (5 ml) etterfulgt av vandig ammoniumklorid. Produktet ekstraheres inn i etylacetat og vaskes med mettet natrium bikarbonat. Det organiske laget fjernes i våkum for å gi det råe produktet. Kromatografi (reversfase HPLC, gradient 1:9 acetonitril:vann til 7:3 acetonitril:vann, iløpet av 8 minutter, pH 2) gir det rene produktet.
MS (ESI) m/z 291 , 293 (M+H);
1HNMR(400 MHz, CDCI3)5ppm 1.54-1.67 (m, 1 H), 1.70-1.83 (m, 1 H), 1.83-1.96 (m, 2 H), 2.12-2.23 (m, 1 H), 2.27-2.40 (m, 1 H), 2.77-2.87 (m, 1 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 5.58 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.20-7.29 (m, 2 H), 7.33-7.41 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H).
Ved å følge denne protokoll fremtilles også de følgende referanseeksempler:
1) 5-(2-Bromo-4-fluorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[ 1 ,5-a]azepin.
MS (ESI) m/z 309, 311 (M+H);
XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.54-1.63 (m, 1 H), 1.72-1.94 (m, 3 H), 2.10-2.33 (m, 2 H), 2.75-2.97 (m, 2 H), 5.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.01-7.13 (m, 1 H), 7.16-7.28 (m, 1 H), 7.40 (dd, J=8.1 , 2.5 Hz, 1 H).
2) 3-Bromo-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzosyre metylester. MS (ESI) m/z 349, 351 (M+H). 3) 3-Metoksy-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[ 1,5-a]azepin-5-yl)benzonitril. MS (ESI) m/z 268 (M+H). Referanseeksempel 25 4'-Fluoro-6-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l,5-a]azepin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril
Til 3-bromo-4-(6 7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzonitril (0.507 g, 1.59 mmol) blir det tilsatt DME (7.0 ml). Til dette blir det tilsatt vandig 2M natriumkarbonat (3.0 ml, 6 mmol) etterfulgt av 4-fluorofenylborsyre (0.552 g, 3.97 mmol). Denne blandingen overføres til en mikrobølge trygg medisinflaske. Tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (0.03 g, 0.025 mmol) blir tilsatt, og flasken forseglet. Blandingen røres kort (30 sekunder) og plasseres i en mikrobølge i 25 minutter ved 125°C. Flasken tillates å avkjøles og ta av forseglingen. Blandingen blir ekstrahert inn i etylacetat og og vaskes med mettet natriumbikarbonat. Det organiske laget fjernes i våkum. Det resulterende materiale blir i denne anledning kromatografert (Silikagel, 1 :50 to 1 :25 metanokmetylenklorid) for å gi det ønskede produkt.
MS (ESI) m/z 332 (M+H)
Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av tittelforbindelsen oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak IA-kolonne med en 20% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 17.6 min) og enantiomer B (tr= 23.0 minutter). For enantiomer A: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.40-1.57 (m, 2 H), 1.77-1.92 (m, 2 H), 1.94-2.04 (m, 2 H), 2.43 (dd, J=15.0, 9.7 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=7.5, 3.2 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.01-7.12 (m, 4 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=QA, 1.8 Hz, 1 H).
Ved å følge denne protokoll fremtilles også følgende referanseeksempler:
1) 5-Bifenyl-2-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l,5-a]azepin.
MS (ESI) m/z 289 (M+H); *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.35-1.56 (m, 2 H), 1.80-1.89 (m, 1 H), 1.89-1.98 (m, 1 H), 1.99-2.08 (m, 2 H), 2.28-2.41 (m, 1 H), 2.87 (dd, J=15.3, 6.2 Hz, 1 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 6.80 (br s, 1 H), 6.97 (br s, 1 H), 7.03-7.10 (m, 2 H), 7.31-7.36 (m, 4 H), 7.40- 7.48 (m, 3 H).
Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av den ovenforstående forbindelse oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-kolonne med en 20% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (t r = 7.5 min) og enantiomer B (tr= 10.8 minutter).
2) 5-(4'-Fluorobifenyl-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin
MS (ESI) m/z 307 (M+H);
*H NMR (400 MHziCDCI3) 8 ppm 1.34-1.56 (m, 2 H), 1.81-1.99 (m, 2 H), 2.02-2.09 (m, 2 H), 2.28-2.41 (m, 1 H), 2.89 (dd, J=15.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.98-5.05 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 7.28-7.34 (m, 1 H), 7.39-7.52 (m, 3 H).
Oppløsning av (R)- og (S)-enantiomerer av den ovenforstående forbindelse oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak AS-kolonne med en 15% IPA:heksan mobilfase for å gi enantiomer A (tr= 9.3 min) og enantiomer B (tr= 11.6 minutter).
3) 5-(2'-Klorbifenyl-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin.
MS (ESI) m/z 323, 325 (M+H).
4) 2'-(6,7,8,9)-Tetrahydro-5H-imidazo[ 1,5-a]azepin-5-yl)bifenyl-4-karbonitril.
MS (ESI) m/z 314 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.33-1.58 (m, 2 H), 1.84-1.96 (m, 1 H), 1.96-2.16 (m, 3 H), 2.26-2.38 (m, 1 H), 2.92 (dd, J=15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.90-4.97
(m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.28-7.37 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
5) 5-(2'-Trifluorometylbifenyl-2-yl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[ 1 ,5-a]azepin. MS (ESI) /77/Z 357 (M+H);
<1>HNMR(400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.27-1.39 (m, 1 H), 1.41-1.55 (m, 1 H), 1.86-1.95 (m, 1 H), 1.97-2.13 (m, 3 H), 2.14-2.25 (m, 1 H), 2.84 (dd, J=15.4, 6.1 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.44-7.51 (m, 2 H), 7.56 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
6) 5-(3'-Nitrobifenyl-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin.
MS (ESI) m/z 334 (M+H);
1HNMR(400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.34-1.58 (m, 2 H), 1.84-1.93 (m, 1 H), 1.95-2.17 (m, 3 H), 2.25-2.36 (m, 1 H), 2.90 (dd, J=15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J=9.1 , 1.5 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.45-7.57 (m, 4 H), 8.07 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.18-8.25 (m, 1 H).
7) 5-(5-Fluorobifenyl-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l,5-a]azepin. MS (ESI) m/z 307 (M+H). 8) 4'-Fluoro-6-(9-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l,5-a]azepin-5-yl)bifenyl-3-karbonitril.
MS (ESI) m/z 346 (M+H).
Oppløsning av (R)(R)-, (R)(S)-, (S)(R)- og (S)(S)-isomerer av den ovenfor nevnte forbindelse oppnås ved kiral HPLC ved å anvende KiralPak IA-kolonne med en 15% IPA:heksan mobilfase for å gi isomer A (t r = 18.1 min), isomer B (tr= 21.8 minutter), isomer C (tr= 24.8 minutter) og isomer D (tr= 27.5 minutter). For isomer D: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.31-1.35 (m, 1 H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.64-1.77 (m, 1 H), 1.91-2.00 (m, 1 H), 2.10- 2.23 (m, 2 H), 2.26-2.34 (m, 1 H), 2.51-2.60 (m, 1 H), 5.24 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 6.94-7.02 (m, 2 H), 7.08-7.15 (m, 3 H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H). 9) 3-(3,5-Dimetylisoksazol-4-yl)-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzonitril.
MS (ESI) m/z 333 (M+H)
10) 3-Pyridin-4-yl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzonitril. MS (ESI) m/z 315 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.37-1.63 (m, 2 H), 1.77-1.95 (m, 2 H), 1.96-2.10 (m, 2 H), 2.35-2.52 (m, 1 H), 2.86 (dd, J=15.5, 7.2 Hz, 1 H), 5.04-5.13 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.98-7.07 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=6.1 Hz, 2 H). 11 ) 3-Pyridin-3-yl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzonitril. MS (ESI) m/z 315 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (HCI salt) 8 ppm 1.41-1.63 (m, 2 H),
1.70-1.93 (m, 2 H), 1.95-2.13 (m, 2 H), 2.29-2.54 (m, 1 H), 2.84 (dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.11 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.1 , 1.8 Hz, 1 H), 8.39-8.53 (m, 1 H), 8.68 (t, J=3.3 Hzj1 H).
12) 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)bifenyl-2-karbonitril. MS (ESI) m/z 314 (M+H).
Referanseeksempel 26
4-(5-Allyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l,5-a]azepin-5-yl)-3-bromobenzonitril. Til 4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)-3-bromobenzonitril (0.330 g, 1.04 mmol) blir det tilsatt anhydrert tetrahydrofuran (60 ml). Nitrogen bobles gjennom løsningen i 15 minutter. LDA i THF (2.2 ml, LOM, 2.2 mmol) blir tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonen tillates omrøring i 15 minutt ved romtemperatur. Allylbromid (12.78 g, 90.6 mmol) blir deretter tilsatt. Reaksjonen tillates røring i ytterligere 5 minutter. Reaksjonen blir deretter quenchet ved tilsetting av metanol (2 ml) etterfulgt av vandig ammoniumklorid. Produktet ekstraheres inn i etylacetat og vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget fjernes i våkum for å gi rått produkt. Kromatografi (silikagel, metanol :metylenklorid, gradient 0% metanol til 5% metanol iløpet av 30 minutter gir det rå produkt.
MS (ESI) m/z 356, 358 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.35-1.52 (m, 2 H), 1.67-1.77 (m, 1 H), 1.84-2.00 (m, 3 H), 2.82 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1 H), 3.15-3.41 (m, 3 H), 5.14-5.30 (m, 2 H), 5.67-5.82 <m, 1 H), 6.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
Ved å følge denne protokoll fremtilles også følgende referanseeksempler:
1 ) 3-Klor-(5-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)benzonitril.
MS (ESI) m/z 300, 302 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.24-1.52 (m, 2 H), 1.60-1.79 (m, 1 H), 1.86-2.07 (m, 3 H), 2.19-2.44 (m, 1 H), 2.50-2.62 (m, 1 H)i2.84 (dd, J=15.4, 5.8 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J=14.8, 5.7 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.71 (d, J=I .8 Hz, 1 H).
2)6-(5-Etyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)-4'-fluorobifenyl-3-karbonitril.
MS (ESI) m/z 360 (M+H).
3) 6-5-Metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)-4'-fluorobifenyl-3-karbonitril. MS (ESI) m/z 346 (M+H). Eksempel 27 S'-Metylen-2' ,3' ,6,7,8,9-heksahydrospiro [imidazo [l,5-a]-azepin-5,l '-indene]-5'-karbonitril
Til 4-(5-allyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l ,5-a]azepin-5-yl)-3-bromobenzonitril (0.275 g, 0.76 mmol) blir det tilsatt DME (3.0 ml). Til denne løsningen blir det tilsatt vandig 2M natriumkarbonat (1.5 ml, 3.0 mmol) etterfulgt av 4-fluorofenylborsyre (0.269 g, 1.92 mmol). Denne blandingen overføres til en mikrobølge trygg flaske. Tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (0.04 g, 0.034 mmol) blir tilsatt, og flasken forseglet. Blandingen røres kort (30 sekunder) og plasseres i en mikrobølge i 25 minutter ved 130°C. Flasken tillates til avkjøling og holdes uforseglet. Blandingen blir ekstrahert med etylacetat og vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat. Det separate organiske laget blir konsentrert i våkum. Det resulterende materiale blir i denne forbindelse satt til to sekvensielle kromatografiprosedyrer (1 : Silikagel, 1 :50 til 1 :25 metanol :metylenklorid. 2: reversfase HPLC, gradient 10-95% acetonitril: vann, pH2, iløpet av 8 minutter) for å gi produktet.
MS (ESI) m/z 276 (M+H);
<1>HNMR(400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.47-1.61 (m, 1 H), 1.85-1.99 (m, 1 H), 2.01-2.16 (m, 3 H), 2.25-2.36 (m, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 2.99 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=15.5, 5.7 Hz, 1 H), 3.23-3.32 (m, 1 H), 5.21-5.25 (m, 1 H), 5.62-5.67 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.54- 7.58 (m, 1 H), 7.66-7.70 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H).
Referanseeksempel 28
7-Benzyl-5-(3,5-dimetoksy-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l,5-a]azepin
A. 3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)propionaldehyd
Til en løsning av DMSO (3.57 g, 45.6 mmol) i diklormetan (100 ml) ved -78°C under nitrogen blir det tilsatt oksalylklorid (2.0M i DCM, 17.1 ml, 34.2 mmol). Etter 20 minutter ved -78°C blir alkoholen fremstilt i trinn 2 (8.41 g, 22.82 mmol) i diklormetan (30 ml) tilsatt med kanyle dråpevis. Etter 30 minutter ved -78°C blir trietylamin (9.24 g, 91.3 mmol) tilsatt dråpevis, og blandingen blir oppvarmet til romtemperatur. Blandingen fortynnes med dietyleter (800 ml) og vasket med mettet vandig ammoniumklorid (2 x 200 ml) og saltløsning (200 ml). Den kombinerte organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etter konsentrering i våkum blir produktet skaffet tilveie som en orange gummi.
B. 4-but-3-enyl-l-trityl-lH-imidazol
tert-BuOK (5.78 g, 51.53 mmol) blir løst i THF (80 ml) og tilsatt til en suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (20.00 g, 56.00 mmol) i THF (120 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter 30 minutter ved 0°C blir aldehydet oppnådd i trinn 3 (8.5 g) i THF (40 ml) tilsatt dråpevis med kanyle. Kjølebadet fjernes så og etter 1 time blir blandingen fortynnet med etylacetat (800 ml), og vaskes med mettet vandig ammoniumklorid (400 ml) og saltløsning (400 ml). Den kombinerte organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Det gjenværende renses med silikagelflashkromatografi (eluering med heksaner-etylacetat, 1 :1) for å gi th-alken (6.72 g) som et mattgult faststoff.
C. (E)-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)pent-2-en-l-on
Toluen (100 ml) blir tilsatt til (PPh3)2Pd(BnCI) (0.151 g, 0.199 mmol) og 3,5-dimetoksybenzoylklorid (4.00 g, 19.94 mmol) under nitrogen, etterfulgt med tributylvinyltin (6.11 g, 21.93 mmol). Den gule løsningen varmes til 80°C, for å gi en mattgul løsning.
Etter 1.5 timer blir blandingen delvis konsentrert og helt på en kolonne med 10% wt KF i silikagel. Eluering med heksaner, og deretter heksaner-etylacetat 10 til 15 % ga l-(3,5-dimetoksyfenyl) propenon (3.57 g) som en mattgul olje.
En del (1.32 g, 6.86 mmol) blir tilsatt til en løsning av alkenet som ble laget over (1.00 g, 2.74 mmol) i diklormetan (25 ml). p-Toluenesulfonsyre (0.574 g, 3.018 mmol) blir tilsatt, løsningen blir avgasset ved bobling av nitrogen i 25 minutter og blir deretter gjennomstrømmet i 30 minutter. Etter nedkjøling blir andre generasjon Grubbs' katalysator (0.116 g, 0.137 mmol) tilsatt, og den rødfiolette løsningen varmes til gjenomstrømning. Etter 45 minutter blir blandingen nedkjølt, fortynnet med eter og vasked med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning. Etter tørking over MgSC>4 og filtrering blir silikagel (2 g) tilsatt og blandingen blir konsentrert i våkum. Det gjenværende absorberes på en pute av silikagel i en sintret trakt, etterfulgt av eluering med etylacetat-heksaner, 1 :1 til 4:1. Filtratet konsentreres i våkum for å gi et residue som renses med flash silikagelkromatografi (heksaner-etylacetat, 1 :1 til 3:7) for å gi produktet som en brun gummi.
D. 3-benzyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)pentan-l-on Sinkfolie (0.556 g, 8.512 mmol) blir delt opp i små deler og dekket med TF1F (0.5 ml) i en tørr flaske under nitrogen. Dibromoetan (0.132 g, 0.704 mmol) blir tilsatt, og flasken blir forsiktig oppvarmet med en varmepistol i to minutter, hvor TMSCI (0.039 g, 0.355 mmol) blir tilsatt. Blandingen røres ved romtemperatur i 10 minutter, og benzylbromid (passert gjennom en propp av aluminium, 1.20 g, 7.04 mmol) i THF (2 ml) blir tilsatt dråpevis iløpet av 10 minutt. Den fargeløse blandingen røres i enda 2 timer, og en porsjon (1.87 M antatt basert på 85% utbytte og 3.2 ml målt volum, 2.00 ml, 3.74 mmol) blir tilsatt til en løsning av CuCN (0.231 g, 2.580 mmol) og LiCI (tørkes ved 150°C under våkum i 2 timer, 0.234 g, 5.512 mmol) i THF (15 ml) ved -78°C. Blandingen varmes til -20°C, røres ved denne temperatur i 5 minutter og nedkjøles igjen til -78°C. TMSCI (0.68 g, 5.28 mmol) blir tilsatt, fulgt med ketonet som er laget over (0.620 g, 1.173 mmol) i THF (10 ml) iløpet av 10 minutt for å gi et gult slam. Etter 3 timer blir blandingen plassert i et -25°C-bad (cryobad) og røres ved denne temperatur i 30 timer, hvor den blir fortynnet med eter, bremset med 10% v/v vandig ammoniakkvann mettet ammoniumklorid, og rørt kraftig i 15 minutter. Det organiske laget vaskes med saltløsning. Etter tørking over MgSC^, filtrering og konsentrering i våkum, så blir det gjenværende (0.63 g) tatt opp i eter (100 ml) og røres med vandig 1 M HCI i 5 minutter. Den organiske fasen separeres, vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat, saltløsning og tørkes over MgSCv Etter tørking over MgSC>4 og filtrering blir blandingen konsentrert i våkum for å gi det råe produktet.
E. 3-Benzyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)pentan-l-ol Det råe ketonet laget over (0.53 g, 0.854 mmol) blir løst i diklormetan (4 ml) og metanol (8 ml), og natriumborhydrid (0.129 g, 3.415 mmol) blir tilsatt. Etter 30 minutter blir vann (25 ml) tilsatt, og det flyktige blir evaporert i våkum. Den vandige fasen ekstraheres med diklormetan, og den kombinerte organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres gjennom en bomullsplugg og konsentreres i våkum. Rensing med silikagel flashkromatografi (eluering med heksaner-etylacetat, 1:1 til 3:7) ga alkoholen som et hvitt skumn og 1 :1-blanding av diastereomerer.
F. 7-Benzyl-5-(3,5-dimetoksy-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[l,5-a]azepin Alkoholen laget over (0.150 g, 0.241 mmol) blir løst i diklormetan (10 ml) og tionylklorid (0.100 g, 0.843 mmol) blir tilsatt. Etter 30 minutter blir 10 dåper av mettet vandig natriumbikarbonat tilsatt. Blandingen tørkes over MgSC^, filtreres og konsentreres i våkum. Blandingen oppløses igjen i tørr acetonitril, og varmes til gjennomstrømning. Etter 48 timer blir metanol (5 ml) tilsatt, og etter 2 timer blir blandingen evaporert til tørrhet i våkum og tatt opp i 1 M vandig HCI og etylacetat. Den vandige fasen vaskes med eter. pH justeres til ca. 10 med 2M vandig natriumhydroksyd og blir så ekstrahert med diklormetan. De kombinerte diklormetanfraksjonene tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i våkum. Det gjenværende renses med silikagel flashkromatografi (eluering med diklormetan-metanol, 19:1 til 9:1) for å gi cis diastereomeren.
MS (ESI) m/z 363 (M+H);
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (HCI salt) 8 ppm 1.17-1.27 (m, 1 H), 1.84 (dt, J=14.1 , 10.9 Hz, 1 H), 1.98 - 2.10 (m, 2 H), 2.25 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 2.53-2.65 (m, 3 H), 3.01 (ddd, J=15.4, 6.3, 1.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 6 H), 4.89 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 6.44-6.52 (m, 3 H), 6.76 (br s, 2 H), 7.11-7.22 (m, 3 H), 7.25-7.30 (m, 2 H)
Claims (6)
1.
Forbindelse med formel ( II)
karakterisert vedat
R er hydrogen, (C1.7) alkyl eller (C2-7) alkenyl, nevnte (C1.7) alkyl og (C2-7) alkenyl er valgfritt substituert med en til fem substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -O-Rg og -N(R8)(R9), der Rg og R9er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1.7) alkyl, acyl, aryl og heteroaryl, hver av dem er videre valgfritt substituert med en til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, (C1-7) alkoksy og (C1.7) alkyl; eller
R er -C(0)0-Rio eller -C(0)N(Rn)(Ri2), hvor Rio, Rn og Ri2er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1.7) alkyl, (C3-8) cykloalkyl, aryl, aryl-(Ci-7) alkyl, (C1-7) haloalkyl og heteroaryl, hver er videre valgfritt substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksyl, (C1.7) alkoksy, (C1-7) alkyl og aryl, der Rnog R12er tatt sammen med nitrogenatomet som de er festet til, valgfritt danner en ring med 3-8 medlemmer;
Ri, R2, R4og R5er valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, (C2-7) alkenyl, (C1-7) alkyl, (C3-8) cykloalkyl, halo, cyano, nitro, H2N--, (C1.7) haloalkyl, (C1.7) alkoksy, (C3-8) cykloalkoksy, aryloksy, aryl, heteroaryl, -(C(O)ORioog -N(Ri3)(Rh), nevnte (Ci.
7) alkyl, (C2-7) alkenyl, (C1.7) aloksy, aryl og heteroaryl er videre valgfritt substituert med en til tre substituenter valgt fra (C1.7) alkyl, hydroksyl, halo, (C1.7) alkoksy, nitro, cyano, (C1.7) dialkylamino, (C1.7) alkoksy-(Ci-7) alkyl og (C1.7) haloalkyl, nevnte Rio har de samme betydningene som definert over, nevnte R13og R14er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1.7) alkyl, (C3.8) cykloalkyl, (C1.7) haloalkyl, (C1.7) haloalkoksy, aryl og cyano,
R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C2.7) alkenyl, (C1.7) alkyl, (C3.8) cykloalkyl, halo, cyano, (C1.7) haloalkyl, (C3.8) cykloalkoksy, aryloksy, aryl, heteroaryl og -(C(O)ORio, nevnte (C1.7) alkyl, (C2.7) alkenyl, (C1.7) aloksy, aryl og heteroaryl er videre valgfritt substituert med en til tre substituenter valgt fra (C1.7) alkyl, hydroksyl, halo, (C1.7) alkoksy, nitro, cyano, (C1.7) dialkylamino, (C1.7) alkoksy, (C1.7) alkyl og (C1.7) haloalkyl, nevnte Rio har de samme betydningene som definert over,
med det forbehold at ikke flere enn tre av Ri, R2, R3, R4og R5er samtidig hydrogen; Rn og R14danner sammen med nitrogenatomet som de er festet til valgfritt en ring med 3-8 medlemmer;
Re og R7er uavhengig hydrogen, hydroksyl, (C1.7) alkyl, (C1.7) alkoksy, fenyl eller benzyl, hvor fenyl og benzyl valgfritt er substituert med 1-4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, (C1.7) alkoksy og (C1.7) alkyl;
når Re og R7er festet til det samme karbonatomet danner de valgfritt en del (A) representert ved den følgende strukturen:
hvor Ra og Rber uavhengig hydrogen, (C1.7) alkyl, (C1.7) alkoksy, acyl, ~ COOR15eller -COR15, nevnte R15er hydrogen, (C1.7) alkyl, (C1.7) haloalkyl, aryl eller -NFfe; eller
når Re og R7er festet til det samme karbonatomet danner de sammen med karbonatomet valgfritt en ring med 3-8 medlemmer; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av derav; eller en optisk isomer derav; eller en blanding av optiske isomerer, eller
en forbindelse valgt fra gruppen bestående av
5-(3-Fluoro-4-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester,
5-(3-Fluoro-4-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l,2-c]imidazol,
1 -[5-Cyano-3-(6,7-dihydro-5//-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-yl)fenyl]-3-etylurea, 5-(2-Bromo-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5#-pyrrolo[l ,2-c]imidazol-5-karboksylsyre cykloheksylmetylamid,
1,2,6' ,7'terahydro-2-okso-l -(2,2,2-trifluoroetyl)spiro[3//-indole-3,5' [5#]pyrrolo[ 1,2-c]imidazol]-6-karbonitril, l-(cykloheksylmetyl)-l ,2,6',7'-tetrahydro-2-oksospiro[3//-indole-3,5'-[5//]pyrrolo[ 1,2-c]imidazol]-6-karbonitril, l-etyl)-l ,2,6',7'-tetrahydro-2-oksospiro[3//-indole-3,5'- [5//]pyrrolo[l,2-c]imidazol]-6-karbonitril og 3'-metylen-2',3',6,7,8,9-heksahydrospiro[imidazo[l,5-a]-azepin-5,r-indene]-5'-karbonitril, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller en optisk isomer derav; eller en blanding av optiske isomerer.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-yl)-3 -etyl-benzonitril; 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-2-etyl-benzonitril; 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-yl)-3 -metyl-benzonitril; 4-(R)(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-fluoro-benzonitril; 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-2-metoksy-benzonitril; 4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-yl)-3 -metoksy-benzonitril; 3-bromo-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-benzonitril;
3- kloro-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-benzonitril;
4- (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-2-metyl-benzonitril;
3-amino -4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-benzonitril;
5- (4-cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre butylester; 5-(4-cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (4-metoksy-benzyl)-metylamid; 5-(4-cyano-2-trifluorometoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester; 5-(4-cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-5-karboksylsyre 2-isopropoksyetylester; 5-(2-kloro-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre 4-fluorobenzylester;
5-(2-Woro-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester; 5-(4-cyano-2-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre (4- fluorobenzyl)-metylamid; 5-(4-kloro-4-cyanofenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester;
3- kloro-4-[5-(morfolino-4-karbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5 yl]-benzonitril; 5-(4-cyano-2-trifluorometylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-karboksylsyre metylester; og 5-(3-fluoro-4-metoksyfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol.
3.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 4- (R)(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-fluoro-benzonitril i fri form, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 4-(R)(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-c]imidazol-5-yl)-3-fluoro-benzonitril.
5.
R-enantiomeren av en forbindelse ifølge krav 1 som har formelen
6.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 5 for anvendelse som et medikament for behandling av et dyr eller menneske.
7.
Forbindelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling aven lidelse eller sykdom mediert av aldosteronsyntase eller som er responsiv for hemmingen av aldosteronsyntaseaktivitet valgt fra hypokalemi, hypertensjon, kongestiv hjertefeil, atriell fibrilering, nyrefeil, spesielt kronisk nyrefeil, restionose, atherosklerose, syndrom X, fedme, nefropati, post-hjerteinfarkt, koronare hjertesykdommer, inflammasjon, øket dannelse av kollagen, fibrose slik som hjerte- eller hjertemuskelfibrose og remodelering etter hypertensjon og endotelial dysfunksjon.
8.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for behandling av en lidelse eller sykdom valgt fra hypokalemi, hypertensjon, kongestiv hjertefeil, atriell fibrilering, nyrefeil, spesielt kronisk nyrefeil, restionose, atherosklerose, syndrom X, fedme, nefropati, post-hjerteinfarkt, koronare hjertesykdommer, inflammasjon, øket dannelse av kollagen, fibrose slik som hjerte- eller hjertemuskelfibrose og remodel ering etter hypertensjon og endotelial dysfunksjon.
9.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en terapautisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-5 og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
10.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse ifølge krav 1-5, og en eller to eller flere terapeutisk aktive midler valgt fra angiotensin II receptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, HMG-Co-A reduktasehemmer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; angiotensinomdannende enzym (ACE) hemmer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; kalsiumkanalblokker (CCB) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den; tosidig angiotensinomdannende enzym/nøytral endopeptidase (ACE/NEP) inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; endotelinantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; reninhemmer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; diuretisk eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; en ApoA-1 etterligning; et antidiabetisk middel; et fedmereduserende middel; en aldosteron receptorblokker; en endotelin receptorblokker; en CETP-inhibitor; en inhibitor av Na-K-ATPase membranpumpe; en P-adrenergisk receptorblokker eller en oc-adrenergisk reseptorblokker; en nøytral endopeptidase (NEP) inhibitor; og et inotropisk middel.
11.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1 og en eller to eller flere terapeutiske aktive midler valgt fra et antiøstrogen; et antiandrogen; en gonadorelinagonist; en topoisomerase I-hemmer; en topoisomerase II-hemmer; et mikrotubulaktivt middel; et alkyleringsmiddel; en antineoplastisk antimetabolitt; en platinaforbindelse; en forbindelse som målretter/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet eller en protein- eller lipidfosfataseaktivitet, en antiangiogen forbindelse; en forbindelse som induserer felledifferensieringsprosesser; monoklonale antistoffer; en cyklooksygenasehemmer; et bifosfonat; en heparanasehemmer; en biologisk responsmodifikator, en hemmer av Ras onkogene isoformer; en telomerasehemmer; en proteasehemmer; en matriks metalloproteasehemmer; en metionin aminopeptidasehemmer; en proteasomhemmer; midler som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til Flt-3; en HSP90-hemmer; antiproliferative antistoffer; en FIDAC-hemmer; en forbindelse som måretter, reduserer eller hemmer aktiviteten/funksjonen til serin/teronin mTOR-kinase; en somatostatin reseptorantagonist; en anti-leukemiforbindelse; tumorcelleødeleggende tilnærmingsmåte; en EDG-binder; en ribonukleotid reduktasehemmer; en S-adenosylmetionin dekarboksylasehemmer; et monoklonalt antistoff av VEGF eller VEGFR; fotodynamisk terapi; et angiostatisk steroid; et implantat som inneholder kortikosteroider; en ATI receptorantagonist; og en ACE-hemmer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71144205P | 2005-08-25 | 2005-08-25 | |
PCT/US2006/032912 WO2007024945A1 (en) | 2005-08-25 | 2006-08-23 | Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20081466L NO20081466L (no) | 2008-05-23 |
NO340854B1 true NO340854B1 (no) | 2017-07-03 |
Family
ID=37610275
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20081466A NO340854B1 (no) | 2005-08-25 | 2008-03-25 | Kondenserte imidazolderivater, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og anvendelse for behandling av sykdommer forbundet med hemmingen av aldosteronsyntase og aromatase |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8314097B2 (no) |
EP (3) | EP2256118B1 (no) |
JP (2) | JP5225086B2 (no) |
KR (3) | KR101549762B1 (no) |
CN (2) | CN102408429B (no) |
AR (1) | AR057772A1 (no) |
AU (1) | AU2006283105C1 (no) |
BR (1) | BRPI0615095B8 (no) |
CA (1) | CA2619660C (no) |
DK (1) | DK1919916T3 (no) |
EA (1) | EA014940B1 (no) |
EC (1) | ECSP088201A (no) |
ES (2) | ES2417498T3 (no) |
GT (1) | GT200600381A (no) |
HK (1) | HK1117518A1 (no) |
HR (1) | HRP20130797T1 (no) |
IL (2) | IL189024A (no) |
JO (1) | JO2882B1 (no) |
MA (1) | MA29771B1 (no) |
MX (1) | MX2008002545A (no) |
MY (1) | MY151601A (no) |
NO (1) | NO340854B1 (no) |
NZ (1) | NZ565476A (no) |
PE (2) | PE20070517A1 (no) |
PH (1) | PH12013502342A1 (no) |
PL (1) | PL1919916T3 (no) |
PT (1) | PT1919916E (no) |
SG (1) | SG165319A1 (no) |
SI (1) | SI1919916T1 (no) |
TN (1) | TNSN08082A1 (no) |
TW (2) | TWI487708B (no) |
UA (1) | UA96737C2 (no) |
WO (1) | WO2007024945A1 (no) |
ZA (1) | ZA200800589B (no) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200716105A (en) * | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Imidazole compounds |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US9884031B2 (en) * | 2007-05-09 | 2018-02-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of HDAC inhibitors for treatment of cardiac rhythm disorders |
EP2095819A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Maastricht University | N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors |
AR076707A1 (es) | 2009-05-28 | 2011-06-29 | Novartis Ag | Derivados amino-propionicos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
EP2435402B1 (en) | 2009-05-28 | 2016-04-13 | Novartis AG | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2011019882A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | William Marsh Rice University | Nanostructure-beta-blocker conjugates |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
AU2011205290C1 (en) * | 2010-01-14 | 2014-11-06 | Recordati Ag | Use of an adrenal hormone-modifying agent |
US8080568B1 (en) | 2010-06-29 | 2011-12-20 | Ewha University - Industry Collaboration Foundation | 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
AR086665A1 (es) * | 2011-06-14 | 2014-01-15 | Lilly Co Eli | Inhibidor de aldosterona sintasa y composiciones farmaceuticas |
TWI627167B (zh) | 2011-07-08 | 2018-06-21 | 諾華公司 | 用於高三酸甘油酯個體治療動脈粥狀硬化之方法 |
US10813630B2 (en) | 2011-08-09 | 2020-10-27 | Corquest Medical, Inc. | Closure system for atrial wall |
US10307167B2 (en) | 2012-12-14 | 2019-06-04 | Corquest Medical, Inc. | Assembly and method for left atrial appendage occlusion |
US10314594B2 (en) | 2012-12-14 | 2019-06-11 | Corquest Medical, Inc. | Assembly and method for left atrial appendage occlusion |
AP2014007762A0 (en) | 2012-01-17 | 2014-07-31 | Novartis Ag | New forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2C]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor |
KR102093526B1 (ko) | 2012-03-01 | 2020-03-25 | 어레이 바이오파마 인크. | 세린/트레오닌 키나제 억제제 |
WO2013131879A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Novartis Ag | New application for pasireotide |
RU2663455C2 (ru) * | 2012-04-12 | 2018-08-06 | Новартис Аг | КОМБИНАЦИЯ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА С ИНГИБИТОРАМИ 11β- ГИДРОКСИЛАЗЫ |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
US20140142689A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Didier De Canniere | Device and method of treating heart valve malfunction |
PT2956464T (pt) | 2013-02-14 | 2018-07-04 | Novartis Ag | Derivados de ácido bisfenil butanóico fosfónico substituído como inibidores de nep (endopeptidase neutra |
EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
SG11201600208RA (en) | 2013-07-25 | 2016-02-26 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
AP2016009021A0 (en) | 2013-07-25 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
JP2015093831A (ja) * | 2013-11-08 | 2015-05-18 | 日本メジフィジックス株式会社 | アルドステロン合成酵素阻害剤 |
US9566443B2 (en) | 2013-11-26 | 2017-02-14 | Corquest Medical, Inc. | System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
KR102442436B1 (ko) | 2014-03-14 | 2022-09-15 | 노파르티스 아게 | Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도 |
PL3166596T3 (pl) | 2014-07-07 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Farmaceutyczne postaci dawkowania |
US10020185B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-07-10 | Samsung Sdi Co., Ltd. | Composition for forming silica layer, silica layer, and electronic device |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
AU2015333687B2 (en) | 2014-10-14 | 2021-03-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof |
US10842626B2 (en) | 2014-12-09 | 2020-11-24 | Didier De Canniere | Intracardiac device to correct mitral regurgitation |
US20160172188A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-16 | Samsung Sdi Co., Ltd. | Rinse solution for silica thin film, method of producing silica thin film, and silica thin film |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
KR101837971B1 (ko) | 2014-12-19 | 2018-03-13 | 삼성에스디아이 주식회사 | 실리카계 막 형성용 조성물, 실리카계 막, 및 전자 디바이스 |
KR101833800B1 (ko) | 2014-12-19 | 2018-03-02 | 삼성에스디아이 주식회사 | 실리카계 막 형성용 조성물, 실리카계 막의 제조방법 및 상기 실리카계 막을 포함하는 전자 소자 |
WO2016109361A2 (en) * | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 3-fluoro-benzonitrile inhibitors of 11-beta-hydroxylase |
KR20170103970A (ko) | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 노파르티스 아게 | 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체 |
PT3250555T (pt) * | 2015-01-29 | 2021-04-27 | Recordati Ag | Processo para a produção de derivados de imidazolo condensado |
SG11201706756VA (en) | 2015-03-10 | 2017-09-28 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling |
PT3317301T (pt) | 2015-07-29 | 2021-07-09 | Novartis Ag | Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3 |
WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
KR20170014946A (ko) | 2015-07-31 | 2017-02-08 | 삼성에스디아이 주식회사 | 실리카 막 형성용 조성물, 실리카 막의 제조방법 및 실리카 막 |
CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
WO2017170765A1 (ja) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規含窒素複素環化合物 |
US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
KR20230037680A (ko) | 2016-10-27 | 2023-03-16 | 다미안 파르마 에이쥐 | 알도스테론 합성효소 저해제 |
CN107737125A (zh) * | 2016-11-26 | 2018-02-27 | 王玉美 | 一种治疗药物流产后子宫出血的药物 |
CN110582278B (zh) | 2017-03-10 | 2023-04-18 | 伊姆贝拉神经疗法公司 | 药物组合物及其用途 |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
JP2022509184A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-20 | ノバルティス アーゲー | 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン/ケキシン9型(pcsk9)阻害剤としての環状ペプチド |
CN113166101A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状五聚体化合物 |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
CN111592546B (zh) * | 2020-05-26 | 2023-08-25 | 上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司 | 奥德司他的制备方法 |
JP2021195367A (ja) | 2020-06-10 | 2021-12-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 |
CN117580962A (zh) * | 2021-05-19 | 2024-02-20 | 动量生物技术有限公司 | 通过基因表达分析检测肾脏疾病或受损的方法和系统 |
TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
CN115304591A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-11-08 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种桥环甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0426225A2 (en) * | 1989-11-01 | 1991-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]-imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives |
WO1993015079A1 (en) * | 1992-01-27 | 1993-08-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1h-benzimidazole derivatives as aromatase inhibitors |
WO2004046145A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Novartis Ag | Imidazo[1, 5a]pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases |
Family Cites Families (119)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2161938A (en) | 1934-07-31 | 1939-06-13 | Soc Of Chemical Ind | Imidazolines |
NL291944A (no) | 1960-05-04 | |||
DE1236523C2 (de) | 1962-02-15 | 1975-06-12 | Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz Gmbh, 4019 Monheim | Verfahren zur herstellung von basischen phenylaethern und deren salzen |
US3228943A (en) | 1962-06-11 | 1966-01-11 | Lumilysergol derivatives | |
NL300886A (no) | 1962-11-23 | |||
NL301580A (no) | 1962-12-11 | |||
GB1069343A (en) | 1963-09-10 | 1967-05-17 | Ici Ltd | Propanolamine derivatives |
US3238215A (en) | 1963-10-17 | 1966-03-01 | Sterling Drug Inc | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines |
FR1390056A (fr) | 1964-04-21 | 1965-02-19 | Holding Ceresia S A | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du tétrahydronaphtalène et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire |
NL127065C (no) | 1964-04-22 | |||
NL130749C (no) | 1964-09-10 | |||
GB1078852A (en) | 1964-09-30 | 1967-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
US3466325A (en) | 1965-04-30 | 1969-09-09 | Haessle Ab | 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof |
US3929836A (en) | 1965-05-11 | 1975-12-30 | Hoffmann La Roche | 2-(2-Lower alkylamino-1-hydroxy-ethyl)-substituted benzofurans |
CH472404A (de) | 1966-03-04 | 1969-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
CH469002A (de) | 1966-06-21 | 1969-02-28 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
US3961071A (en) | 1967-02-06 | 1976-06-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Therapeutic compositions and method |
US3940489A (en) | 1967-02-06 | 1976-02-24 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Therapeutic compositions and method |
DE1668055B2 (de) | 1967-03-10 | 1973-09-06 | Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung |
US3511836A (en) | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
US3857952A (en) | 1967-12-22 | 1974-12-31 | May & Baker Ltd | Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders |
US4045482A (en) | 1968-11-12 | 1977-08-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy indene |
GB1285038A (en) | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
US3836671A (en) | 1969-02-21 | 1974-09-17 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade |
US3655663A (en) | 1969-04-21 | 1972-04-11 | Burton K Wasson | 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles |
US3663570A (en) | 1969-04-28 | 1972-05-16 | Sankyo Co | Coumarin derivatives |
CA956632A (en) | 1969-05-16 | 1974-10-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | Phenoxy-aminopropanol derivatives |
US4012444A (en) | 1969-07-08 | 1977-03-15 | Allen & Hanburys Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof |
US4018824A (en) | 1969-11-28 | 1977-04-19 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives |
US3935259A (en) | 1970-01-08 | 1976-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | New amines and processes for their manufacture |
US4038313A (en) | 1970-01-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Cycloalkylureido phenoxy propanolamines |
SE354851B (no) | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
GB1308191A (en) | 1970-04-06 | 1973-02-21 | Science Union & Cie | Thiochroman derivatives and a process for preparing them |
US3669968A (en) | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
US4059622A (en) | 1970-05-27 | 1977-11-22 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
DE2130393C3 (de) | 1970-06-22 | 1981-02-26 | E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) | 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen |
FR2092895B1 (no) | 1970-06-29 | 1973-07-13 | Lafon Victor | |
US3853923A (en) | 1971-05-13 | 1974-12-10 | Kakenyaku Kako Kk | 2-substituted-(2-hydroxy-3-lower alkaminopropoxy)-benzofurans |
DE2815926A1 (de) | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US3910924A (en) | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
GB1435139A (en) | 1972-08-17 | 1976-05-12 | Sumitomo Chemical Co | Thiazole derivatives |
US3857981A (en) | 1973-06-20 | 1974-12-31 | Armour & Co | Preserving red color in red meats |
AT334385B (de) | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
NL175059C (nl) | 1974-02-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten. | |
GB1501632A (en) | 1974-06-28 | 1978-02-22 | Cm Ind | Aromatic ketones having cardiovascular activity |
US4129565A (en) | 1975-07-11 | 1978-12-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isocarbostyril derivatives |
US4340541A (en) | 1975-08-15 | 1982-07-20 | Sandoz Ltd. | 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole |
FR2330383A1 (fr) | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
GB1544872A (en) | 1976-06-25 | 1979-04-25 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxyphenylalkanolamine derivatives and preparation thereof |
DE2645710C2 (de) | 1976-10-09 | 1985-06-27 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
DE2733747C2 (de) | 1977-07-27 | 1979-09-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 2,2 Dichlorhydrazobenzol |
CA1147342A (en) | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
US4188390A (en) | 1977-11-05 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines |
IT1094076B (it) | 1978-04-18 | 1985-07-26 | Acraf | Cicloalchiltriazoli |
DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
JPS56110665A (en) | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation |
PT72878B (en) | 1980-04-24 | 1983-03-29 | Merck & Co Inc | Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
SE8004087L (sv) | 1980-06-02 | 1981-12-03 | Haessle Ab | Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ... |
US4394382A (en) | 1980-06-17 | 1983-07-19 | Kowa Company, Ltd. | Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition comprising said compounds |
US4463176A (en) | 1982-09-13 | 1984-07-31 | Mead Johnson & Company | Process for resolution of optical isomers |
US4728645A (en) | 1982-12-21 | 1988-03-01 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors |
US5428160A (en) | 1982-12-21 | 1995-06-27 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives |
US4889861A (en) | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
US4654362A (en) | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
DE3347565A1 (de) | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS6354321A (ja) | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
US4937250A (en) | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
JPS6469518A (en) | 1987-09-09 | 1989-03-15 | Sumitomo Spec Metals | Grinding of calcined powder for superconducting ceramics |
US5057521A (en) | 1988-10-26 | 1991-10-15 | Ciba-Geigy Corporation | Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism |
US5140034A (en) | 1989-03-14 | 1992-08-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered ring systems with bonded imidazolyl ring substituents |
US5066656A (en) * | 1989-11-01 | 1991-11-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives |
NZ236440A (en) | 1989-12-15 | 1993-07-27 | Merck & Co Inc | Reversal of sexual phenotype in poultry using an inhibitor of steroid biotransformation and/or aromatase inhibitor, poultry produced by this process |
CA2073856C (en) | 1990-01-24 | 2002-12-03 | Douglas I. Buckley | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
US5162337A (en) | 1990-10-05 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Animal growth promotion |
AU654331B2 (en) | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
AU1893492A (en) | 1991-04-17 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor |
EP0514015A1 (en) | 1991-04-19 | 1992-11-19 | Merck & Co. Inc. | Control of sex differentiation in fish |
CH683151A5 (de) | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
JPH05176659A (ja) | 1991-04-26 | 1993-07-20 | Merck & Co Inc | 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法 |
RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
JP2921982B2 (ja) | 1991-06-21 | 1999-07-19 | ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | (s)(+)−2−エトキシ−4−[n−[1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチル−1−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法 |
DK0526171T3 (da) | 1991-07-30 | 1997-08-25 | Ajinomoto Kk | Krystaller af N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-Dphenylalanin og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
EP0618803A4 (en) | 1991-12-19 | 1995-03-22 | Southwest Found Biomed Res | POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS. |
US5457102A (en) * | 1994-07-07 | 1995-10-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1H-benzimidazole derivatives |
US5272260A (en) | 1992-01-29 | 1993-12-21 | Abbott Laboratories | Reagents and methods for the determination of glycohydrolytic enzymes |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5488510A (en) | 1994-07-26 | 1996-01-30 | Lemay; Edward J. | Enhanced depth perception viewing device for television |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
TW313568B (no) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
JPH0971586A (ja) | 1995-09-07 | 1997-03-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体 |
DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
ES2237850T3 (es) | 1997-10-14 | 2005-08-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compuestos de piperazina y su uso medicinal. |
US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
US6333335B1 (en) * | 1999-07-23 | 2001-12-25 | Merck & Co., Inc. | Phenyl-protein transferase inhibitors |
US6521607B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-02-18 | Pharmacia Corporation | (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
GB0008921D0 (en) | 2000-04-11 | 2000-05-31 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
JP2003530343A (ja) | 2000-04-12 | 2003-10-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アルドステロンシンターゼインヒビター単体またはat1−レセプターアンタゴニストとの組み合わせの新規医薬使用 |
PL204934B1 (pl) | 2000-11-17 | 2010-02-26 | Takeda Pharmaceutical | Pochodne imidazolu i ich sole diastereomeryczne, kompozycje farmaceutyczne i środki do zmniejszania poziomu androgenu zawierające te pochodne oraz sposoby ich wytwarzania |
WO2003013526A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Merck & Co. Inc. | Anticoagulant compounds |
CA2497792C (en) | 2002-09-06 | 2014-08-05 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
HUP0203976A3 (en) | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PL1732933T3 (pl) | 2004-03-26 | 2008-12-31 | Lilly Co Eli | Związki do leczenia dyslipidemii |
UA90269C2 (ru) | 2004-04-02 | 2010-04-26 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения |
DE102004037475A1 (de) | 2004-07-30 | 2006-03-23 | Heinrich, Hans-Werner, Prof. Dr. | Filtersystem zur membrangetrennten, adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten |
TW200716105A (en) * | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Imidazole compounds |
GT200600381A (es) * | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US8168794B2 (en) | 2008-03-03 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
PL2268618T3 (pl) | 2008-03-03 | 2015-11-30 | Novartis Ag | Związki i kompozycje jako modulatory aktywności receptorów TLR |
EP2507234B1 (en) * | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
-
2006
- 2006-08-21 GT GT200600381A patent/GT200600381A/es unknown
- 2006-08-23 NZ NZ565476A patent/NZ565476A/en unknown
- 2006-08-23 ES ES06789951T patent/ES2417498T3/es active Active
- 2006-08-23 UA UAA200802418A patent/UA96737C2/ru unknown
- 2006-08-23 BR BRPI0615095A patent/BRPI0615095B8/pt active IP Right Grant
- 2006-08-23 SG SG201006235-4A patent/SG165319A1/en unknown
- 2006-08-23 JP JP2008528107A patent/JP5225086B2/ja active Active
- 2006-08-23 EA EA200800488A patent/EA014940B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-23 PT PT67899518T patent/PT1919916E/pt unknown
- 2006-08-23 EP EP10175269.9A patent/EP2256118B1/en active Active
- 2006-08-23 MX MX2008002545A patent/MX2008002545A/es active IP Right Grant
- 2006-08-23 SI SI200631630T patent/SI1919916T1/sl unknown
- 2006-08-23 CN CN201110280901.7A patent/CN102408429B/zh active Active
- 2006-08-23 WO PCT/US2006/032912 patent/WO2007024945A1/en active Application Filing
- 2006-08-23 EP EP10175231A patent/EP2270011A1/en not_active Withdrawn
- 2006-08-23 US US11/508,445 patent/US8314097B2/en active Active
- 2006-08-23 MY MYPI20080130 patent/MY151601A/en unknown
- 2006-08-23 AR ARP060103664A patent/AR057772A1/es active IP Right Grant
- 2006-08-23 AU AU2006283105A patent/AU2006283105C1/en active Active
- 2006-08-23 CA CA2619660A patent/CA2619660C/en active Active
- 2006-08-23 PL PL06789951T patent/PL1919916T3/pl unknown
- 2006-08-23 KR KR1020137015359A patent/KR101549762B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-23 KR KR1020087004280A patent/KR101324872B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-23 DK DK06789951.8T patent/DK1919916T3/da active
- 2006-08-23 EP EP06789951.8A patent/EP1919916B8/en active Active
- 2006-08-23 ES ES10175269.9T patent/ES2527209T3/es active Active
- 2006-08-23 CN CN200680031011XA patent/CN101248078B/zh active Active
- 2006-08-23 KR KR1020137000479A patent/KR101549759B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-24 PE PE2006001030A patent/PE20070517A1/es active IP Right Grant
- 2006-08-24 TW TW101137345A patent/TWI487708B/zh active
- 2006-08-24 JO JO2006282A patent/JO2882B1/en active
- 2006-08-24 PE PE2009001318A patent/PE20100263A1/es active IP Right Grant
- 2006-08-24 TW TW095131075A patent/TWI382986B/zh active
-
2008
- 2008-01-21 ZA ZA200800589A patent/ZA200800589B/xx unknown
- 2008-01-24 IL IL189024A patent/IL189024A/en active IP Right Grant
- 2008-02-19 EC EC2008008201A patent/ECSP088201A/es unknown
- 2008-02-22 TN TNP2008000082A patent/TNSN08082A1/en unknown
- 2008-03-11 MA MA30736A patent/MA29771B1/fr unknown
- 2008-03-25 NO NO20081466A patent/NO340854B1/no unknown
- 2008-07-24 HK HK08108223.4A patent/HK1117518A1/xx unknown
-
2012
- 2012-07-02 US US13/540,113 patent/US20120277215A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-24 JP JP2012185257A patent/JP5658719B2/ja active Active
- 2012-09-10 IL IL221869A patent/IL221869A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-06-26 US US13/927,514 patent/US8835646B2/en active Active
- 2013-08-22 HR HRP20130797TT patent/HRP20130797T1/hr unknown
- 2013-11-13 PH PH12013502342A patent/PH12013502342A1/en unknown
-
2014
- 2014-08-14 US US14/459,567 patent/US9278969B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0426225A2 (en) * | 1989-11-01 | 1991-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]-imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives |
WO1993015079A1 (en) * | 1992-01-27 | 1993-08-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1h-benzimidazole derivatives as aromatase inhibitors |
WO2004046145A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Novartis Ag | Imidazo[1, 5a]pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2619660C (en) | Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase | |
EP2057163A1 (en) | Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase | |
BRPI0721284A2 (pt) | Compostos orgânicos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: RECORDATI AG, CH |