RU2663455C2 - КОМБИНАЦИЯ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА С ИНГИБИТОРАМИ 11β- ГИДРОКСИЛАЗЫ - Google Patents
КОМБИНАЦИЯ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА С ИНГИБИТОРАМИ 11β- ГИДРОКСИЛАЗЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663455C2 RU2663455C2 RU2014145351A RU2014145351A RU2663455C2 RU 2663455 C2 RU2663455 C2 RU 2663455C2 RU 2014145351 A RU2014145351 A RU 2014145351A RU 2014145351 A RU2014145351 A RU 2014145351A RU 2663455 C2 RU2663455 C2 RU 2663455C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- cushing
- combination
- patients
- syndrome
- Prior art date
Links
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title claims description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 title description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 68
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N 4-[(5r)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1[C@@H]1N2C=NC=C2CC1 USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- -1 pasireotide somatostatin analogue Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 86
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 43
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 29
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 29
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 29
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 28
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 27
- NEEFMPSSNFRRNC-HQUONIRXSA-N pasireotide aspartate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 NEEFMPSSNFRRNC-HQUONIRXSA-N 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 8
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 8
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 8
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 8
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 8
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 6
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 2
- 229940123967 11-beta-hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000017265 ACTH-independent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 201000010878 atypical lipomatous tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical group OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010120 metabolic dysregulation Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 229940127059 octreoscan Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 2
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000022752 well-differentiated liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 208000017275 ACTH-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001155 adrenomedullary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000000876 binomial test Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001369 pituitary-adrenal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к комбинации соединения А (R)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила и аналога соматостатина пасиреотида, где активные вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме, в форме комплекса или в форме фармацевтически приемлемой соли, способу лечения и применению комбинации для получения лекарственного средства для лечения синдрома Кушинга или болезни Кушинга. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к комбинации, которая включает (а) аналог соматостатина и (b) ингибитор 11β-гидроксилазы; каждый из которых находится в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; к применению такой комбинации для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с повышенным уровнем гормонов стресса; к продажной упаковке или продукту, включающему такую комбинацию; и к способу лечения теплокровных животных, в частности, человека.
Уровень техники, к которой относится изобретение
Класс соматостатинов известен как класс маленьких пептидов, включающих соматостатин-14 естественного происхождения и аналоги, имеющие близкую к соматостатину активность, например, как описал A.S. Dutta в Small Peptides, Vol. 19, Elsevier (1993). Под «аналогом соматостатина», как применяют здесь, имеют в виду любой полипептид с прямой цепью или циклический полипептид, имеющий структуру, основанную на структуре природного соматостатина-14, где одна аминокислотная единица или более удалена и/или замещена на одну аминогруппу или более, и/или где одна функциональная группа или более замещена одной другой или несколькими функциональными группами, и/или одна группа или более замещена одной или несколькими другими изостерическими группами. В целом, термин включает все модифицированные производные природного соматостатина-14, которые обладают близкой к соматостатину активностью, например, они связываются с по меньшей мере одним из пяти рецепторов соматостатина (SSTR), предпочтительно в наномолярном диапазоне. Хорошо известными аналогами соматостатина являются октреотид, вапреотид, ланреотид, паcиреотид.
Пасиреотид имеет химическую структуру, как показано ниже:
Пасиреотидом называют цикло[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], в котором Phg означает -HN-CH(C6H5)-CO- и Bzl означает бензил, в свободной форме, в форме соли, в форме комплекса или в защищенной форме.
Синдром Кушинга представляет собой гормональное расстройство, вызываемое высокими уровнями кортизола в крови. Это может быть вызвано приемом глюкокортикоидов или опухолями, которые продуцируют кортизол или адренокортикотропный гормон (ACTH, АКТГ) или кортиколиберин (CRH). Болезнь Кушинга предполагает одну конкретную причину развития синдрома: опухоль (аденома) гипофиза, которая продуцирует большое количество АКТГ, который вызывает подъем уровня кортизола. Это является наиболее распространенной причиной синдрома Кушинга, ответственной за 70% случаев за исключением случаев, связанных с глюкокортикоидами. Значительное снижение уровней кортизола у пациентов с болезнью Кушинга на пасиреотиде поддерживает его потенциальное применение в качестве целенаправленного лечения болезни Кушинга (Colao с соавт. Т Engl J Med 2012; 366: 32-42).
Соединение А представляет собой эффективный ингибитор фермента, ограничивающего скорость 11-β-гидроксилазы, последней стадии синтеза кортизола. WO 2011/088188 предлагает возможное применение соединения А в лечении заболевания или расстройства, характеризующегося повышенными уровнями гормонов стресса и/или сниженными уровнями андрогенов, включая возможное применение соединения А в лечении сердечной недостаточности, кахексии, острого коронарного синдрома, синдрома хронического стресса, синдрома Кушинга или метаболического синдрома.
Соединение А, также называемое (R)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил, имеет формулу (II)
Соединение А можно синтезировать или производить и анализировать при помощи методов, описанных в WO 2007/024945.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение является в том числе основанным на данных 10-недельного клинического исследования для подтверждения концепции, демонстрирующего эффективность соединения А с удовлетворительным профилем безопасности у пациентов с болезнью Кушинга. Соединение А значительно снижает свободный кортизол мочи (UFC) у всех пациентов, для большинства пациентов до нормального диапазона UFC. Тем не менее, для некоторых пациентов исследования уровень UFC возвращается к превышающему верхнюю границу нормы (ULN) через две недели после прекращения приема лекарства. Более того, уровень АКТГ становится вдвое выше у половины пациентов. Таким образом, целью настоящего изобретения является поддержание и улучшение влияния соединения А, в частности, на снижение уровня кортизола в целом, и в частности, на эффективность соединения А в лечении или улучшении течения заболевания или расстройства, характеризующегося повышением уровней гормонов стресса, в частности, повышением уровня кортизола, включая потенциальное применение соединения А в лечении сердечной недостаточности, кахексии, острого коронарного синдрома, синдрома хронического стресса, синдрома Кушинга или метаболического синдрома.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения предоставляет комбинацию (будет называться комбинацией изобретения в рамках этой заявки) (a) соединения А (R)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила; и (b) аналога соматостатина, где (а) и (b) присутствуют в каждом случае в свободной форме, в форме комплекса или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В одном предпочтительном варианте осуществления аналогом соматостатина является октреотид, вапреотид, ланреотид или пасиреотид. В одном предпочтительном варианте осуществления аналогом соматостатина является пасиреотид или любая из его фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительными солями являются лактат, аспартат, бензоат, сукцинат и памоат, включая моно- и дисоли, более предпочтительно дисоль аспартат и моносоль памоат. Конкретные соли пасиреотида образуют гель в водной среде, такие как соль аспартата, например, моно- или диаспартат, глутамат, например, моно- или диглутамат, или сукцинат, например, моно- или дисукцинат, лактат, ацетат или цитрат. В одном предпочтительном варианте изобретения фармацевтически приемлемой солью пасиреотида является соль памоат.
Предпочтительной солью соединения А является фосфатная или азотная соль. Более предпочтительно ею является дигидрогенфосфат. Термин “фосфатная соль”, как применяют в настоящей заявке, относится к кислотно-аддитивной соли соединения А с фосфорной кислотой. Более конкретно, он относится к дигидрогенфосфату однократно протонированного соединения А, иначе говоря, соединение А однократно протонировано и, таким образом, каждая молекула несет единичный положительный заряд, в то время как противоион представляет собой H2PO4 -.
Удивительно то, что такая комбинация поддерживает кортизол-снижающий эффект соединения А. Более того, аналог соматостатина и соединение А потенциируют эффект друг друга, что приводит к большей эффективности, снижению необходимой эффективной дозы.
Настоящее изобретение также относится к комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения, такой как фиксированная комбинация, включая нефиксированную комбинацию или фармацевтическую фиксированную комбинацию. Фиксированная комбинация относится к обоим активным ингредиентам, присутствующим в одной лекарственной форме, например, в одной таблетке или в одной капсуле. Таким образом, фармацевтическая фиксированная комбинация настоящего изобретения включает (а) аналог соматостатина и (b) соединение А, в котором в каждом случае присутствуют (а) и (b) в свободной форме, в форме комплекса или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно аналогом соматостатина является пасиреотид.
Фармацевтически приемлемый носитель включает любые растворители, дисперсионные среды, покрытия, сурфактанты, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, средства, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, лекарства, стабилизаторы лекарств, связывающие вещества, эксципиенты, дезинтегрирующие средства, лубриканты, подсластители, ароматизирующие вещества, красители, им подобные материалы и комбинации вышеупомянутых веществ, как известно среднему специалисту в данной области техники.
Термин “нефиксированная комбинация”, как применяется здесь, определяет, что сочетание ингредиентов (а) и (b), как определено здесь, можно дозировать независимо друг от друга с различными количествами сочетаемых ингредиентов (а) и (b), т.е. одновременно или в разные периоды времени. Термин “нефиксированная комбинация” включает “набор частей”. Части набора частей можно затем, например, вводить одновременно или в хронологическом порядке, то есть в разные периоды времени и с одинаковыми или разными интервалами для любых частей комплекта деталей.
Предпочтительно, временные интервалы выбирают таким образом, что эффект на пролечиваемое заболевание при комбинированном применении (а) и (b) больше, чем эффект, получаемый при применении только одного из ингредиентов комбинации (а) и (b). Соотношение общего количества ингредиента комбинации (а) к ингредиенту комбинации (b) для введения в фиксированную комбинацию может варьироваться, например, с целью соответствия нуждам подгруппы пролечиваемых пациентов или нуждам одного пациента, чьи нужды могут отличаться от других пациентов из-за возраста, пола, веса тела и т.д. Предпочтительно имеет место по меньшей мере один положительных эффект, например, взаимное усиление влияния ингредиентов комбинации (а) и (b), в частности, синергизм, например, сверх аддитивный эффект, дополнительные положительные эффекты, меньшие побочные эффекты, комбинированный терапевтический эффект при неэффективной дозировке одного или обоих ингредиентов комбинации (а) и (b) и очень предпочтительно сильный синергизм ингредиентов комбинации (а) и (b).
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет Комбинацию Изобретения для применения в лечении болезненных состояний, характеризующихся повышением уровней гормонов стресса. Термин “гормон стресса”, как применяют здесь, относится к гормону, который секретируется в ответ на необычное жизненное воздействие. Ответ на стресс вовлекает активацию как симпатической адреномедуллярной системы с секрецией эпинефрина и норэпинефрина, так и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) системы с секрецией кортизола. В предпочтительном варианте осуществления гормонами стресса являются альдостерон или кортизол, предпочтительно кортизол.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретения предоставляет комбинацию изобретения для применения в лечении заболевания, характеризующегося повышенным уровнем кортизола. Термин “повышенный уровень кортизола”, как применяют здесь, относится к уровню кортизола, превышающему нормальный диапазон кортизола индивидуума. Нормальный уровень UFC для популяции составляет 10-100 мкг на 24 часа (мкг/24 ч или мкг/24 ч). Таким образом, термин “повышенный уровень кортизола” можно дополнительно определить как превышающий 30 мкг/24 ч, превышающий 50 мкг/24 ч, превышающий 70 мкг/24 ч, превышающий 85 мкг/24 ч или превышающий 100 мкг/24 ч. Термин “повышенный уровень кортизола” можно дополнительно определить как превышающий 125 мкг/24 ч, превышающий 125 мкг/24 ч или превышающий 200 мкг/24 ч. Свободный кортизол мочи (UFC) измеряют как среднее значение свободного кортизола в моче за 24 часа, высчитывая его из четырех 24-часовых образцов, собираемых в течение 2 недель. Предпочтительно термин “повышенный уровень кортизола” относится к уровню, превышающему 80 мкг/24 ч, превышающему 100 мкг/24 ч или превышающему 120 мкг/24 ч или превышающему 150 мкг/24 ч.
Заболевания, характеризующиеся повышенным уровнем кортизола, включают, но не ограничиваются хронической сердечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью со снижением толерантности к нагрузкам, хронической сердечной недостаточностью с мышечной слабостью, сердечной кахексией, кахексией, вызванной ХНЗЛ, кахексией, вызванной циррозом, кахексией, вызванной опухолью, кахексией, вызванной ВИЧ, острой сердечной недостаточностью, острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, острым коронарным синдромом, синдромом хронического стресса, синдромом Кушинга, метаболическим синдромом и повышенным содержанием кортизола в крови.
Состояния хронической сердечной недостаточности, как и хронической сердечной недостаточности со сниженной толерантностью к нагрузкам и мышечной слабостью, характеризуются повышением уровней альдостерона плазмы, как показал Bolger с соавт. в Circulation 2002; 106:92-99, повышенным уровнем дегидроэпиандростерона плазмы, как показал Anker с соавт. в European Heart Journal 1999; 20: 683-693, и снижением уровней андрогена, как показал Jankowaska с соавт. в Circulation 2006; 114: 1829-1837.
Сердечная кахексия представляет собой серьезное осложнение хронической сердечной недостаточности, поскольку пациенты страдают общей потерей жировой ткани, мышечной ткани и костной ткани. При сердечной кахексии у пациентов наблюдаются повышенные уровни альдостерона и кортизола в плазме, а также пониженные уровни дегидроэпиандростерона, как описал Anker с соавт. в Circulation 1997; 96: 526-534.
Кахексия, вызванная ХНЗЛ, кахексия, вызванная циррозом, кахексия, вызванная опухолью и кахексия, вызванная ВИЧ, характеризуются повышенными уровнями альдостерона плазмы, как отмечено в WO 2000/21509 или US 2009/0023639, и лечатся анаболическим андрогеном или производными андрогена, как сообщает Yeh с соавт, в Chest 2002; 122: 421-428 и Cuerda с соавт. в Nutrition Clinical Practice 2005 20; 93-97.
Инфаркт миокарда вызывает подъем уровней кортизола, что влияет на ремоделирование сердца, как отмечает Mihailidu с соавт. в Hypertension 2009 в печати. Масштаб кортизолового ответа связан с размером произошедшего инфаркта, как показал Bain с соавт. в International Journal of Cardiology 1992; 27: 145-150.
Хронические стрессовые расстройства с их физическими и физиологическими последствиями связаны с чрезмерными уровнями альдостерона и кортизола в соответствии с Kubzansky и Adler, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2009; 5: 1-7. В частности, чрезмерная и сохраняющаяся секреция кортизола может привести к депрессии, гипергликемии и супрессии иммунной системы.
Синдром Кушинга описывает состояние хронического чрезмерного высвобождения кортизола. Повышение уровня кортизола может быть прямым следствием наличия опухоли надпочечников или вторичным от опухоли гипофиза (болезнь Кушинга) или эктопической опухоли, которая выделяет адренокортикотропин, как показал Boscaro и Arnaldi в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 94: 3121-3131.
Метаболический синдром определяет состояние метаболической дисрегуляции, характеризующееся инсулинорезистентностью и предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа, центральному и висцеральному ожирению, гипертензии и дислипидемии. Метаболическая дисрегуляция может быть вызвана лежащим в основе эндокринным дисбалансом, регулируемым стероидами надпочечников - альдостероном и кортизолом, как сообщает Kidamby с соавт. в Hypertension 2007; 49: 704-711.
Гиперкортизолемия относится к состоянию, которое характеризуется высокими уровнями циркулирующего кортизола. Высокие уровни кортизола плазмы могут прямо указывать на патологическое состояние, представляя собой признак патологического состояния, или иметь непатологическую природу.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет комбинацию изобретения для применения в лечении синдрома Кушинга. Комбинация изобретения поддерживает кортизол-снижающий эффект соединения А. Не будучи связанными или ограниченными теорией, следует понимать, что аналог соматостатина, в частности пасиреотид, улучшает или поддерживает эффект соединения А, адресно воздействуя на АКТГ. Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления синдром Кушинга представляет собой АКТГ-зависимый синдром Кушинга, предпочтительно болезнь Кушинга.
В добавление к повышенному уровню АКТГ из-за секретирующей АКТГ опухоли гипофиза, другие ткани, например, опухоли вне нормальной гипофизарно-надпочечниковой системы, такие как мелкоклеточный рак легкого, могут вырабатывать АКТГ, что влияет на надпочечники. Таким образом, в одном варианте осуществления у пациента с синдромом Кушинга имелся повышенный уровень АКТГ негипофизарной природы.
С другой стороны настоящее изобретение также рассматривает улучшенное лечение синдрома Кушинга, в котором повышенный уровень кортизола является независимым от АКТГ. Не будучи связанным или не ограничиваясь теорией, пасиреотид снижает уровень АКТГ, повышение которого может быть потенциально вызвано из-за введения соединения А.
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет соединение А для применения в комбинации с аналогом соматостатина, предпочтительно пасиреотида, для лечения синдрома Кушинга.
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения синдрома Кушинга, включающий введение (1) соединения А и (2) аналога соматостатина пациенту одновременно, раздельно или последовательно.
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет применение комбинации изобретения для получения лекарственного средства для лечения синдрома Кушинга.
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет применение соединения А в свободной форме, форме комплекса или в форме фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в комбинации с аналогом соматостатина.
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет продажную упаковку, включающую комбинацию изобретения вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного его применения для лечения синдрома Кушинга.
Предпочтительно указанным аналогом соматостатина является пасиреотид.
Способ поясняется фиг. 1-3.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше, но, тем не менее, не намерены каким-либо образом ограничивать объем изобретения. Другие тестовые модели, известные специалистам в области техники, также могут определить положительные эффекты изобретения.
Пример 1
Фосфатная соль 4-(R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил-3-фторбензонитрила (Форма А)
2 г свободного основания растворяют в 40 мл этанола и добавляют 1 эквивалент фосфорной кислоты в течение нескольких минут. После добавления, сухие вещества собирают при помощи фильтрации. Сухие вещества высушивают при 22°C под потоком азота. Собирают приблизительно 1,8 г.
Молярное соотношение фосфата к 4-(R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил-3-фторбензонитрилу в полученной соли составляет 1:1.
В воде соль фосфата является растворимой при 0,1% целевой концентрации и стабильной в течение двухдневного периода при 50°C. Свободное основание остается в значительно мере нерастворимым. Оно превращается из свободного плавающего сухого вещества в маслянистый материал за короткий период времени после контакта с водой и остается таковым в течение двухдневного периода при 50°C.
Гидрофильность
Изотермы сорбции/десорбции измеряют при помощи VTI 100 микробаланса влажности (VTI Corporation, Hialeah, FL, USA). Измерения проводят при 25°C. Образцы высушивают под потоком N2 при 25°C.
Гидрофильность фосфатной соли оказывается равной 0% водопоглощения при 5% относительной влажности (RH) и 0,9% водопоглощения при 75% относительной влажности.
Излишки сухих веществ приводят в равновесие в каждом растворителе в течение более 24 часов при 25°C±0,1. Концентрацию в надосадочной жидкости измеряют при помощи гравиметрии для органических растворителей и при помощи ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии, HPLC) для водных растворителей и пропиленгликоля.
Следующие результаты получены для фосфатной соли в сравнении со свободным основанием:
Таблица 1-1 Профиль растворимости (мг/мл) |
||
Растворитель | Свободное основание | Фосфатная соль |
pH 1 | >50 | >50 |
pH 6,8 | 28,6 | >50 |
Вода | 7,2 | >50 |
Этанол | >50 | 5,8 |
Ацетон | >50 | 1,5 |
Пропиленгликоль | 34,4 | 1,5 |
Этилацетат | >50 | Не определено |
Это показывает, что растворимость фосфатной соли является сравнительно низкой в неводных растворах, которые, таким образом, являются для соли антирастворителями, таким образом, делая возможным достижение хорошей преципитации и, следовательно, хорошего выхода продукта и хорошей чистоты. С другой стороны, растворимость в воде лучше для свободного основания, что является преимущественным для предоставления пероральных или парентеральных форм.
Точку плавления определяют при помощи TG/DTA, как описано выше, и определяют равной 210,2°C.
Пример 2
Пациенты с болезнью Кушинга достигают нормального кортизола мочи при помощи соединения А, сильного ингибитора 11β-гидроксилазы: предварительные результаты многоцентрового клинического исследования для подтверждения концепции.
Введение: Клинические признаки и осложнения синдрома Кушинга исходят из хронического избытка циркулирующего кортизола, обычно измеряемого в виде 24-часового свободного кортизола мочи (UFC). Соединение А является сильным ингибитором 11β-гидроксилазы. Поскольку 11β-гидроксилаза катализирует финальную стадию синтеза кортизола, соединение А является потенциально новым лечением для всех форм синдрома Кушинга.
Методы: Взрослые пациенты с умеренным-тяжелым течением болезни Кушинга (UFC>1,5x верхняя граница нормы [ULN], в среднем три сбора за 14 дней) получают перорально соединение А в течение 10 недель в открытом исследовании. Соединение А начинают применять в виде 2 мг 2 р/д. Увеличение дозы планируется каждые 2 недели до 5, 10, 20 и 50 мг 2 р/д до нормализации UFC, в случае которой дозу поддерживают до 70 дня, когда лечение прекращают. Снижение дозы для переносимости запрещается. UFC оценивают в предпоследний день каждого двухнедельного периода. Пациентов наблюдают до 84 дня. Начальная конечная точка составляет UFC≤ULN или ≥50% снижение от исходной отметки на 70 день с применением среднего значения 3 образцов UFC, собираемых в течение недели перед 70 днем.
Результаты: двенадцать пациентов (в возрасте 25-55 лет; 4 мужчин) включены в исследование и 9 завершают исследование к дате. Их уровни UFC, дезоксикортизола и АКТГ индивидуально показаны на фигурах. Девяти пациентам предварительно проводится оперативное вмешательство. Исходный диапазон UFC равен 1,6-17,0×ULN (среднее UFC±SD, мкг/24 ч, 346±385; диапазон 115-153). Уровни UFC нормальны по меньшей мере в одном измерении у 11 из 11 пациентов во время исследования. Начальная конечная точка достигнута всеми 9 пациентами, которые завершили фазу активного лечения, у 8 из которых наблюдаются нормальные уровни UFC на 70 день. После окончания лечения UFC превышает ULN у 6 пациентов с измерениями на 84 день. Средняя дозировка соединения А, связанная с нормализацией UFC, находится между 5 и 10 мг 2 р/д. На 70 день среднее SBP (систолическое артериальное давление) снижается на 13,1 мм рт.ст. от исходной величины. Соединение А в целом хорошо переносится; наиболее частыми сообщаемыми побочными эффектами являются слабость (7/12), тошнота (4/12) и головная боль (3/12). У пяти пациентов уровни АКТГ в 2 раза превышают исходные. У четырех пациентов развивается зависимая от исследуемого лекарственного средства гипокалиемия (К+<3,5 ммоль/л; мин 3,1 ммоль/л). Не наблюдаются серьезные побочные эффекты (AE), заподозренные в связи с лекарственным средством.
Вывод: Соединение А демонстрирует эффективность с удовлетворительным профилем безопасности в этом клиническом исследовании для подтверждения концепции у пациентов с болезнью Кушинга.
Пример 3
Исследование комбинации соединения А и пасиреотида на крысах
Целью этого неклинического исследования является определение токсичности соединения А и SOM230 в комбинации. Сочетанная терапия включает ежедневное пероральное введение крысам соединения А и однократную ежедневную подкожную инъекцию SOM230. В дополнение, определяют токсикокинетические характеристики соединения А/SOM230.
Соединение А, произведенное в ультрачистой воде, вводят перорально через зонд (5 мл/кг) отдельно или в комбинации с SOM230, произведенным с буферным раствором ацетата с pH 4,5 для инъекции USP, и вводят при помощи подкожной инъекции (в межлопаточное пространство, 1 мл/кг) 5 группам (10/пол/группа) крыс Wistar Hannover с ежедневной дозировкой соединения А/SOM230 1,5/0,03, 5/0,1, 20/0,3, 20/ и /0,3 мг/кг/день. Другая группа крыс (10/пол) получают ежедневные дозировки ультрачистой воды, вводимые перорально через зонд, и буферный раствор ацетата с pH 4,5, для инъекции USP при помощи подкожной инъекции, выступающие в роли контроля. На время начальной дозировки возраст животных составляет приблизительно 7-8 недель, особи мужского пола весят от 176 до 216 г, а особи женского пола от 123 до 165 г.
Мероприятия исследования включают клинические обследования, включающие дважды в день обследование на летальность и признаки заболевания или реакцию на лечение, ежедневные наблюдения в клетке перед введением дозировки и через 1 час после введения, еженедельные тщательные обследования, взвешивание тела и потребление еды, два офтальмологических обследования (перед лечением и на 13 неделе), лабораторную диагностику (анализ крови, коагулограмму и биохимический анализ крови, анализ мочи) и иммунологическое обследование в конце дозировок (адренокортикотропный гормон, кортикостерон, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста и анализ мочи на кортикостерон). Токсикокинетическая оценка производится на 1 день и в течение 11 недели (через 0,5, 1, 3, 7 и 24 часа после введения дозировки) в группах, получающих комбинацию соединение А/SOM230. Посмертные анализы включают макроскопические наблюдения, оценку веса органа (абсолютного и относительно тела) и микроскопические исследования.
Прижизненные наблюдения: не наблюдаются смерти, клинические признаки токсичности, побочные эффекты на потребление еды или глазные изменения связанные с соединением А/SOM230, во время проведения этого исследования.
Эффекты на кортикостерон сыворотки (маркер PD): соединение А или SOM230 по отдельности вызывают снижение сывороточного кортикостерона только у женских особей. Введение соединения А/SOM230 в комбинации вызывает умеренное снижение кортикостерона сыворотки у особей мужского и женского пола во всех уровнях тестируемых дозировок (таблица 1). Эти данные предполагают, что комбинация соединения А и SOM230 обеспечивает лучшую эффективность по сравнению с каждым средством по отдельности.
Таблица 1 Изменения сывороточного кортикостерона у крыс, получающих соединение А/SOM230 по сравнению с контролем |
|||||||
Дозировка (SOM230/соединение А) | 0/0 | 1,5/0,03 | 5/0,1 | 20/0,3 | 20/- | -/0,3 | |
Средний уровень сывороточного кортикостерона (n=10) | Мужской пол (n=10) | 236,23 | 170,92 | 146,44 | 177,80 | 221,83 | 233,68 |
Женский пол (n=10) | 259,50 | 167,52 | 149,53 | 176,34 | 166,76 | 190,56 | |
Изменения по сравнению с контролем (%) | Мужской пол | -28% | -38% | -25% | -* | -* | |
Женский пол | -35% | -42% | -32% | -36% | -27% | ||
*: Знак (-) обозначает отсутствие изменения в группе. |
Эффекты на надпочечники (потенциальный орган адресного воздействия токсичности): лечение соединением А связано с увеличенным весом надпочечников (больше выражено у женского пола), совместное лечение с применением SOM230 предотвращает увеличение веса надпочечников под действием соединения А (таблица 2). В дополнение, лечение соединением А вызывает гипертрофию надпочечников у крыс женского пола, и совместное лечение с применением SOM230 предотвращает гипертрофию надпочечников под действием соединения А у крыс женского пола. Эти данные предполагают, что такое совместное лечение с SOM230 может предотвратить побочные эффекты на надпочечники, вызванные соединением А.
Таблица 2 Вес надпочечников у крыс женского и мужского пола |
|||||||
Дозировка (SOM230/соединение А) | 0/0 | 1,5/0,03 | 5/0,1 | 20/0,3 | 20/- | -/0,3 | |
Абсолютный вес надпочечников (г) | Мужской пол (n=10) | 0,04511 | 0,04136 | 0,03747 | 0,03617 | 0,04969 | 0,03615 |
Женский пол (n=10) | 0,05444 | 0,05809 | 0,05549 | 0,05296 | 0,07002 | 0,04585 | |
Относительный вес надпочечников (% от веса тела) | Мужской пол (n=10) | 0,01235 | 0,01237 | 0,01265 | 0,01271 | 0,01386 | 0,01326 |
Женский пол (n=10) | 0,02531 | 0,02649 | 0,02635 | 0,02593 | 0,02907 | 0,02432 |
В заключение, введение соединения A/SOM230 в комбинации путем ежедневного перорального введения через зонд/подкожную инъекцию крысам в течение 13 недель хорошо переносится в течение жизни и не усугубляет токсичность органов адресного воздействия по сравнению с SOM230 и соединением А по отдельности. Более того, совместное лечение, кажется, обеспечивает лучшую эффективность, как показывает стабильное снижение уровня сывороточного кортикостерона, и лучшую безопасность, как показывает снижение побочных эффектов на надпочечники.
Пример 4
Сочетанное исследование соединения А и пасиреотида в отношении синдрома Кушинга
Дизайн клинического исследования
Исследование состоит из периода отбора 60 дней, 10-14 дневного расчетного периода и 10-недельного (70 дней) периода лечения с последующим увеличением дозировки с последующим 12-недельной фазой лечения соединением А 2 р/д, где пациенты продолжают получать соединение А в максимально переносимой дозировке с возможностью вхождения в спасательную фазу SOM230 при необходимости. На 22 неделе производится оценка пациентов для определения вхождения в одну из двух групп на 4 недели: (1) соединение А 2 р/д плюс пасиреотид или (2) соединение А в дозировке один раз в день. Добавление пасиреотида п/к может иметь место раньше (между 10 неделей и 22 неделей), если будет необходимо в качестве резервного лечения. В конце 26 недели пациенты, принимающие соединение А в ежедневной дозировке, смогут вступить в фазу дополнительного лечения на 12 месяцев.
* Заметка: пациенты с исходным UFC>3×ULN начинают с 5 мг 2 р/д (вместо 2 мг 2 р/д).
Популяция:
В популяцию исследования включены пациенты мужского и женского пола с эндогенным повышением уровня кортизола из-за надпочечникового синдрома Кушинга (АКТГ-независимого) или из-за повышенной выработки АКТГ гипофизом (болезнь Кушинга) или эктопического происхождения (эктопический АКТГ). Пациенты должны либо пройти неудачную терапию (включая хирургическое лечение), либо это могут быть первичные пациенты, для которых оперативное лечение не является возможным.
Критерии включения/исключения:
Включение:
1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18-75 лет.
2. Диагноз синдрома Кушинга:
Как видно из следующих критериев:
а. Болезнь Кушинга:
- UFC>1,5×ULN (средняя величина трех 24-часовых образцов мочи, собранных в течение 14 дней).
- Утренняя плазма.
- Подтверждение гипофизарного происхождения избытка АКТГ, по меньшей мере одно из трех следующих:
- МРТ подтверждение аденомы гипофиза в анамнезе (большей или равной 6 мм) с положительным динамическим тестом (например, CRH или тест подавления высокими дозами дексаметазона) или
- Градиент нижнего каменистого синуса в анамнезе >3 после стимуляции CRH или
- Предшествующее оперативное вмешательство на гипофизе с гистопатологическим исследованием, подтверждающим АКТГ-окрашиванием аденому.
b. Надпочечниковый синдром Кушинга:
- UFC>1,5×ULN (средняя величина трех 24-часовых образцов мочи, собранных в течение 14 дней).
- АКТГ утренней плазмы < нижней границы нормы, не реагирует на CRH.
- Подтверждение надпочечникового источника избыточного содержания кортизола, по меньшей мере одно из следующих:
- Очевидное отображение повреждений надпочечников сравнимых с АКТГ-независимым синдромом Кушинга или
- Предшествующее оперативное вмешательство в анамнезе с гистопатологическим исследованием, подтверждающим продуцирующую аденому или карциному.
c. Эктопический АКТГ-синдром Кушинга:
- UFC>1,5×ULN (средняя величина трех 24-часовых образцов мочи, собранных в течение 14 дней).
- АКТГ утренней плазмы ≥ нижней границы нормы, не реагирует на CRH.
- Подтверждение вненадпочечникового источника избыточного содержания АКТГ, по меньшей мере одно из трех следующих:
* Отсутствующий гипофиз на МРТ-изображении и отрицательный CRH-тест вместе с:
- Очевидным негипофизарным источником АКТГ (опухоль грудной клетки на КТ и/или октреоскане (Octreoscan), клинически подтвержденной опухолью любой локализации или
- Градиентом нижнего каменистого синуса ≤3 после CRH-стимуляции или
- Предшествующим оперативным вмешательством с гистопатологическим исследованием, подтверждающим АКТГ окрашиванием аденому/карциному.
3. Для пациентов на следующем лекарственном лечении периоды отмывки должны завершиться до проведения оценки исходной эффективности, как описано ниже:
- Ингибиторы стероидогенеза (кетоконазол, метирапон): 1 неделя.
- Агонисты допамина (бромокриптин, каберголин), агонисты PPAR (рецептора, активируемого пролифератором пероксисом)-гамма (росиглитазон или пиоглитазон): 4 недели.
- Октреотид LAR, пасиреотид LAR и лантреотид автогель: 8 недель.
- Мифепристон, ланреотид SR: 4 недели.
- Октреотид и пасиреотид (препарат с немедленным высвобождением): 1 неделя.
- Другие экспериментальные терапии, по меньшей мере 5 периодов полувыведения.
Исключение:
1. Применение исследуемых лекарственных средств во время включения в исследование.
2. Гиперчувствительность к любому из лекарственных средств исследования или к лекарственным средствам сходных химических классов в анамнезе.
3. Озлокачествление любой системы органов в анамнезе (отличное от локализованной базальноклеточной карциномы кожи и отличное от связанными с синдромом Кушинга, например, карциномы надпочечников или карциноида/карциномы, секретирующей АКТГ), пролеченные или нелеченные, в течение 5 последних лет, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
4. Беременность или кормление (лактация) для женщин.
5. Женщины, способные к деторождению.
6. Фертильные мужчины, кроме тех случаев, когда субъект соглашается с двумя эффективными методами контрацепции на всем протяжении исследования.
7. Пациенты, которые получали лечение митотаном в течение последних 6 месяцев до 1 Визита.
8. Пациенты с компрессией зрительного перекреста, с целью исключения пациентов с опухолью, вызывающей компрессию, требующей оперативного вмешательства.
9. Пациенты с псевдо-синдромом Кушинга [для пациентов со средним UFC<3×ULN требуется дополнительное тестирование для выявления этого состояния, кроме тех случаев, когда болезнь Кушинга или эктопический или надпочечниковый источник подтверждается гистопатологически]. По меньшей мере 2 из 3 тестов должны быть не в норме с целью исключения псевдо-синдрома Кушинга: супрессионный тест низкими дозами дексаметазона, дексаметазон-CRH тест или поздний ночной слюнной или сывороточный кортизол.
10. Пациенты с нарушением работы почек (установленный клиренс креатинина <60 мл/мин по формуле MDRD), сывороточным креатинином >2,0×ULN.
11. Пациенты, которые не имеют биохимически нормальную функцию щитовидной железы.
12. Пациенты, которым проводилась крупное оперативное вмешательство за последний месяц до периода отбора.
13. Пациенты-диабетики с плохо контролируемым диабетом, что подтверждает HbA1C>9%.
14. Пациенты, которые имеют застойную сердечную недостаточность (NYHA класс III или IV), нестабильную стенокардию, постоянную форму желудочковой тахикардии, клинически значимую брадикардию, прогрессирующую блокаду сердца, острый инфаркт миокарда в анамнезе менее, чем за год до вхождения в исследование или клинически значимое нарушение сердечно-сосудистой функции.
15. Пациенты с заболеванием печени, таким как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит, или пациенты с АЛТ/АСТ, превышающим 3×ULN, сывороточным билирубином >2,0×ULN.
Если встречаются любые из следующих исключений для пасиреотида, пациент не может принимать пасиреотид.
1. Пациенты с диабетом с плохо контролируемым уровнем глюкозы, что подтверждает HbA1с>8%.
2. Пациенты с факторами риска для желудочковой тахикардии типа “пируэт”, т.е. пациенты с QTcF>470 мс, гипокалиемией, гипомагниемией, неконтролируемым гипотиреозом, семейным анамнезом синдрома удлинения интервала QT.
3. Пациенты с заболеванием печени в анамнезе, таким как цирроз, хронический активный гепатит В и С, или пациенты с АЛТ или АСТ>2×ULN или общим билирубином >1,5×ULN.
4. Присутствие поверхностного антигена Гепатита В (HbsAg).
5. Присутствие антител в Гепатите С (anti-HCV).
6. Известные заболевания желчного пузыря или желчевыводящих путей, острый или хронический панкреатит.
7. Пациенты с надпочечниковым синдромом Кушинга или эктопическими АКТГ-синдромом Кушинга.
Исследуемый препарат и препарат сравнения: Исследование начинается с новыми взятыми в исследование пациентами как с 2 мг 2 р/д соединения А, если исходный mUFC≤3×ULN, или 5 мг 2 р/д, если исходный mUFC>3×ULN, и дозировки увеличиваются каждые 2 недели до 10 недели. Все пациенты продолжают принимать соединение А 2 р/д в качестве монотерапии с недели до 22 недели. 300 мг пасиреотида 2 р/д п/к будет потенциально вводиться в качестве дополнительной терапии (недели 22-26) или при необходимости раньше (недели 10-22) в качестве резервного лечения. Пациентам, которые не получают пасиреотид на 22 неделе или раньше, можно потенциально вводить соединение А в однократной дневной дозировке (1 р/д) вместо 2 р/д в течение 4 недель.
Оценка эффективности/фармакодинамическая оценка: Оценка эффективности включает свободный кортизол мочи, АКТГ плазмы, кортизол, 11-дезоксикортизол и ренин, дезоксикортикостерон плазмы и мочи, альдостерон плазмы и мочи, натрий и калий в плазме и моче, кортизол и альдостерон в слюне, тестостерон и эстрадиол, ЛГ, ФСГ, ИФР-1, ТТГ, свободный Т4, HbA1c и инсулин плазмы.
Анализ данных: Основную переменную определяют как пропорцию ответивших на лечение соединением А. Пациент считается ответившим на лечение, если средний уровень UFC с 10 недели в 24-часовых образцах мочи ≤ULN или представляет ≥50% снижение от исходного уровня. Пациенты, которые прекращают прием лекарственного средства из-за причин, связанных с заболеванием или лечением (например, из-за смерти, побочных эффектов, клинического прогрессирования заболевания и т.д.), или у которых средние уровни UFC на 10 неделе в 24-часовых образцах выше, чем граница нормы, и чье снижение UFC<50%, считаются не ответившими на лечение. Пациентов, которые имеют 24-часовое измерение UFC<2 исходных или пост-исходных, не включаются в первичный анализ.
Пропорцию ответивших на лечение и связанный 95% доверительный интервал определяют при помощи Точного Биномиального Теста.
Основной показатель эффективности определяют как пропорцию ответивших на монотерапию соединением А на 22 неделе. Пациент, нуждающийся в резервном лечении до 22 недели, также классифицируется как не ответивший на лечение.
Ответивших на лечение классифицируют дополнительно в пациентов с контролируемым UFC и частично контролируемым UFC.
Claims (7)
1. Комбинация (а) соединения А (R)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила; и (b) аналога соматостатина пасиреотида, где (а) и (b) присутствуют в каждом случае в свободной форме, в форме комплекса или в форме фармацевтически приемлемой соли, для применения в лечении синдрома Кушинга или болезни Кушинга.
2. Комбинация по п.1 для одновременного, раздельного или последовательного применения.
3. Комбинация по п.1, которая является фиксированной комбинацией.
4. Комбинация по п.3, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель.
5. Комбинация по п.1 или 2, которая представляет собой нефиксированную комбинацию.
6. Способ лечения синдрома Кушинга или болезни Кушинга, включающий введение (1) соединения А (R)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила и (2) аналога соматостатина пасиреотида пациенту одновременно, раздельно или последовательно.
7. Применение комбинации (а) соединения А (R)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила; и (b) аналога соматостатина пасиреотида для получения лекарственного средства для лечения синдрома Кушинга или болезни Кушинга.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261623117P | 2012-04-12 | 2012-04-12 | |
US61/623,117 | 2012-04-12 | ||
PCT/EP2013/057515 WO2013153129A1 (en) | 2012-04-12 | 2013-04-10 | Combination of somatostatin-analogs with 11beta-hydroxylase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014145351A RU2014145351A (ru) | 2016-06-10 |
RU2663455C2 true RU2663455C2 (ru) | 2018-08-06 |
Family
ID=48289057
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014145351A RU2663455C2 (ru) | 2012-04-12 | 2013-04-10 | КОМБИНАЦИЯ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА С ИНГИБИТОРАМИ 11β- ГИДРОКСИЛАЗЫ |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9333234B2 (ru) |
EP (1) | EP2836228B1 (ru) |
JP (1) | JP6383352B2 (ru) |
KR (1) | KR102136214B1 (ru) |
CN (1) | CN104321074B (ru) |
AU (1) | AU2013246908B2 (ru) |
BR (1) | BR112014025058B1 (ru) |
CA (1) | CA2869442C (ru) |
IN (1) | IN2014DN09240A (ru) |
MX (1) | MX362533B (ru) |
RU (1) | RU2663455C2 (ru) |
WO (1) | WO2013153129A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2598708C2 (ru) * | 2010-01-14 | 2016-09-27 | Новартис Аг | Применение агента, обладающего модифицирующими свойствами в отношении гормонов надпочечников |
EP3166596B1 (en) * | 2014-07-07 | 2018-06-06 | Novartis AG | Pharmaceutical dosage forms |
WO2016048984A1 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Cortendo Ab (Publ) | Methods and compositions for the treatment of cushing's syndrome using 2s, 4r ketoconazole |
KR102197526B1 (ko) | 2016-01-19 | 2020-12-31 | 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 이소성 쿠싱 증후군의 감별 진단 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007024945A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Novartis Ag | Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase |
WO2011088188A1 (en) * | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Novartis Ag | Use of an adrenal hormone-modifying agent |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9912609A (pt) * | 1998-07-30 | 2001-05-02 | Sod Conseils Rech Applic | Métodos de uso de um análogo de somatostatina |
US7312304B2 (en) * | 2001-04-09 | 2007-12-25 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Somatostatin agonists |
JP5575913B2 (ja) * | 2009-11-30 | 2014-08-20 | ノバルティス アーゲー | アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
WO2013131879A1 (en) * | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Novartis Ag | New application for pasireotide |
-
2013
- 2013-04-10 RU RU2014145351A patent/RU2663455C2/ru active
- 2013-04-10 CN CN201380027076.7A patent/CN104321074B/zh active Active
- 2013-04-10 MX MX2014012321A patent/MX362533B/es active IP Right Grant
- 2013-04-10 IN IN9240DEN2014 patent/IN2014DN09240A/en unknown
- 2013-04-10 JP JP2015504946A patent/JP6383352B2/ja active Active
- 2013-04-10 WO PCT/EP2013/057515 patent/WO2013153129A1/en active Application Filing
- 2013-04-10 BR BR112014025058-8A patent/BR112014025058B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-10 EP EP13720275.0A patent/EP2836228B1/en active Active
- 2013-04-10 KR KR1020147031324A patent/KR102136214B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-10 US US14/391,416 patent/US9333234B2/en active Active
- 2013-04-10 AU AU2013246908A patent/AU2013246908B2/en active Active
- 2013-04-10 CA CA2869442A patent/CA2869442C/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007024945A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Novartis Ag | Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase |
WO2011088188A1 (en) * | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Novartis Ag | Use of an adrenal hormone-modifying agent |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BOSCARO M ET AL, "Treatment of Pituitary-Dependent Cushings Disease with the Multireceptor Ligand Somatostatin Analog Pasireotide (SOM230): A Multicenter, Phase II Trial", JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, vol. 94, no. 1, pages 115-122, 2009. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104321074A (zh) | 2015-01-28 |
CN104321074B (zh) | 2017-09-08 |
KR20150004831A (ko) | 2015-01-13 |
BR112014025058B1 (pt) | 2022-07-12 |
WO2013153129A1 (en) | 2013-10-17 |
BR112014025058A2 (ru) | 2017-06-20 |
US9333234B2 (en) | 2016-05-10 |
AU2013246908A1 (en) | 2014-10-23 |
AU2013246908B2 (en) | 2016-06-30 |
EP2836228B1 (en) | 2024-03-20 |
JP2015512923A (ja) | 2015-04-30 |
CA2869442A1 (en) | 2013-10-17 |
RU2014145351A (ru) | 2016-06-10 |
EP2836228A1 (en) | 2015-02-18 |
JP6383352B2 (ja) | 2018-08-29 |
MX2014012321A (es) | 2015-09-24 |
IN2014DN09240A (ru) | 2015-07-10 |
US20150087588A1 (en) | 2015-03-26 |
MX362533B (es) | 2019-01-23 |
KR102136214B1 (ko) | 2020-07-22 |
CA2869442C (en) | 2020-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kamenický et al. | Growth hormone, insulin-like growth factor-1, and the kidney: pathophysiological and clinical implications | |
TWI621624B (zh) | 合成的三萜系化合物及其使用於治療疾病之方法 | |
US20200088745A1 (en) | Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome | |
RU2663455C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА С ИНГИБИТОРАМИ 11β- ГИДРОКСИЛАЗЫ | |
Lontchi-Yimagou et al. | Insulin-sensitizing effects of vitamin D repletion mediated by adipocyte vitamin D receptor: Studies in humans and mice | |
Kannan | The pituitary gland | |
Rijnberk | Adrenals | |
JP7444889B2 (ja) | ソマトスタチン受容体陽性腫瘍のイメージング及び治療のための方法 | |
Bhatti et al. | Effects of growth hormone-releasing peptides in healthy dogs and in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism | |
JPH08502969A (ja) | 肥満の予防または治療方法 | |
JP2006501154A (ja) | 下垂体腫瘍およびクッシング症候群のような関連状態の処置としてのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)−γリガンドの使用 | |
Salemi et al. | Effect of adrenomedullin infusion on basal and stimulated aldosterone secretion in conscious sheep with cervical adrenal autotransplants | |
Jinnouchi et al. | Changes in urinary glucose concentration and body weight in patients treated with the selective SGLT2 inhibitor luseogliflozin | |
Rieu et al. | Paradoxical effect of somatostatin analogues on the ectopic secretion of corticotropin in two cases of small cell lung carcinoma | |
US20150359854A1 (en) | Insulin receptor induced elastin production | |
Szylberg et al. | Oxytocin and its role and effects-recent findings | |
Zachmann et al. | Interactions of growth hormone with other hormones | |
EP2224947B1 (en) | Use of somatostatin analogs in meningioma | |
WO2023287755A1 (en) | High dose histamine h2-receptor antagonists for the treatment of hypoleptinemia and associated metabolic disorders including methods and compositions to said treatment | |
Tarim | Abnormal endocrine test results due ton on-endocrine condirtions | |
WO2019046952A1 (en) | SUBCUTANEOUS PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING INSULIN (S) AND ANTI-INFLAMMATORY AGENT FOR REDUCING TISSUE INFLAMMATORY RESPONSE IN DIABETIC PATIENTS | |
Kannan et al. | Central Hypothyroidism—Trophoprivic Hypothyroidism | |
Hamdani et al. | Pegvisomant-A New Agent to Treat Acromegaly | |
CZ298999A3 (cs) | Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon |