CZ298999A3 - Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon - Google Patents
Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298999A3 CZ298999A3 CZ19992989A CZ298999A CZ298999A3 CZ 298999 A3 CZ298999 A3 CZ 298999A3 CZ 19992989 A CZ19992989 A CZ 19992989A CZ 298999 A CZ298999 A CZ 298999A CZ 298999 A3 CZ298999 A3 CZ 298999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- growth hormone
- synthesis inhibitor
- metabolic syndrome
- cortisol synthesis
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Použití inhibitoru syntézy kortisolu, s výhodou ketokonazolu,
a růstového hormonu pro výrobu léčiva pro léčbu
metabolického syndromu nebo pro zmenšení hmoty
viscerálního tuku spojeného s metabolickým syndromem;
kombinovaný therapeutický prostředek, směs a kit obsahující
dvě výše uvedené látky. Prostředek, směs nebo použití
uvedené výše mohou být doplněny pohlavním hormonem,
vybraným z testosteronu a přirozených nebo syntetických
estrogenů.
Description
Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prevence a léčby metabolického syndromu. Přesněji se vynález týká léčiv, prostředků a způsobu léčby, které obsahují inhibitory syntézy kortisolu a růstový hormon, pro léčbu stavů, které obsahují metabolický syndrom.
Dosavadní stav techniky
Jak u mužů, tak u žen je hromadění viscerálního (intra-abdominálního) tuku spojeno se zvýšeným rizikem vzniku diabetes mellitus nezávislého na inzulínu, infarktu myokardu, mrtvice a jiných aterosklerotických onemocnění, včetně inzulínové resistence, zvýšených hladin lipidů v krvi, zvýšení koncentrace glukosy v krvi a hypertenze. Tyto rizikové faktory dohromady byly označeny jako metabolický syndrom, který se také nazývá syndrom X, syndrom inzulínové resistence, nebo deadly quarter. Tento syndrom je také charakterizován jednou nebo více endokrinními poruchami a proto bývá také nazýván neuroendokrinní syndrom (Marin, P., Neuroendocrine News, 21(3), 1996, 2). Tyto poruchy zahrnují nízké sérové koncentrace pohlavních steroidů (testosteronu u mužů a estrogenů u žen), příznaky sníženého působení růstového hormonu a nadměrnou sekreci kortisolu.
Poslední uvedený jev byl klinicky prokázán jako hlavní příčina vzniku metabolického syndromu, a to úspěšnou léčbou inhibitorem syntézy kortisolu ketokonazolem (WO 96/04912).
Mezi stavy příbuzné s metabolickým syndromem patří diabetes mellitus II. typu (IDDM), diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (NIDDM), infarkt myokardu, mrtvice a jiná aterosklerotická • · · · • · · · onemocnění, stejně jako rizikové faktory pro tyto onemocnění, obecně inzulínová resistence, abdominální obezita způsobená hromaděním intra-abdominálního tuku, zvýšené koncentrace sérových lipidů a zvýšený diastolický a/nebo systolický krevní tlak.
Ačkoliv jsou inhibitory syntézy kortisolu významnými prostředky pro léčbu výše uvedených stavů, existují ještě možnosti zlepšení prevence a léčby stavů, které jsou obecně známé jako metabolický syndrom, nebo příznaků metabolického syndromu. Některé známé inhibitory mají nežádoucí vedlejší účinky v terapeuticky účinných dávkách a cílem výzkumníků a lékařů je zlepšit účinnost léčby a/nebo snížit množství aktivní složky, které musí být podáno pro dosažení určitého účinku.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje účinný způsob pro prevenci a léčbu stavů, které jsou obecně známé jako metabolický syndrom.
Nyní bylo zjištěno, že účinná terapie metabolického syndromu a/nebo příznaků a stavů spojených s metabolickým syndromem, může být provedena současným podáním inhibitoru syntézy kortisolu a růstového hormonu.
Proto v jednom aspektu obsahuje předkládaný vynález způsob pro léčbu metabolického syndromu u savců, který obsahuje podání inhibitoru syntézy kortisolu a růstového hormonu uvedenému savci v množstvích účinných pro léčbu klinických příznaků metabolického syndromu.
Termín léčba, jak je zde použit, zahrnuje jak terapeutickou léčbu, tak profylaxi (preventivní léčbu), a proto vynález obsahuje způsoby pro léčbu a prevenci metabolického syndromu.
• · • · • · • · ♦ · · • · 9 · · *·· 9 9 · « ··· • 9···· «·
Termín metabolický syndrom, jak je zde použit, označuje akumulaci viscerálního tuku a rizikové faktory s ní spojené, stejně jako endokrinní poruchy uvedené výše, které charakterizují syndrom. Termín také zahrnuje stavy příbuzné s metabolickým syndromem, IDDM, NIDDM atd., jak jsou uvedeny výše.
Steroidní glukokortikoidní hormon kortisol je syntetizován v nadledvinách z pregnenolonu přes progesteron a účastní se sám o sobě metabolismu proteinů, uhlovodíků a lipidů ve většině tkání a dále se účastní v potlačování zánětlivých reakcí. Termín inhibitory syntézy kortisolu označuje činidla redukující, ale ne zcela blokující syntézu kortisolu v lidském těle. Tato činidla jsou podávána pro redukci zvýšených koncentrací kortisolu na normální nebo mírně podnormální hladiny.
mnoha činidlech je známo, že potlačují produkci glukokortikoidů nebo že inhibují vazbu na jejich receptory u lidí a patří sem například: valporat sodný (Aggernaes, H. et al., Acta Psychiatr. Scand. (1988) 77: 170 - 174); enkefaliny a jejich syntetické analogy (Stubbs, W.A. et al., The Lancet (1978), 1225 - 1227); opiáty jako je loperamid, který je komerčně dostupný pod obchodním názvem IMODIUM od Janssen Pharmaceutica N.V.; antihypertensivum clonidin (Slowinska-Srzednicka, J. et al. , European Journal of Clinical Pharmacology (1988) 35: 115 - 121); oxytocin (Legros, J.J. et al., Endocrinologica (1987) 114: 345 349) a Mifepriston, známý jako RU 486 nebo RU 38486, dostupný od Roussel-Uclaf.
Jakékoliv z výše uvedených činidel nebo jakýkoliv z velkého počtu známých inhibitorů syntézy kortisolu může být použit jako inhibitor syntézy kortisolu podle předkládaného vynálezu.
Nicméně, většina z inhibitorů syntézy kortisolu se podává lokálně pro léčbu mykotických infekcí; jejich nežádoucí účinky a/nebo • to ···· · ··ί »· · · · 4 • 4 k · · · nízká absorpce z gastrointestinálního traktu je činí méně vhodnými pro použití v předkládaném vynálezu. Předkládaný vynález umožňuje orální podání inhibitoru syntézy kortisolu. Bylo ujištěno, že pro předkládaný vynález jsou zejména vhodné způsoby léčby a léky obsahující inhibitor syntézy kortisolu ketokonazol, hlavně vzhledem k jeho nízké toxicitě a chybění jiných nežádoucích účinků. Mechanismu účinku ketokonazolu vede k synteze substance známé jako poškozený kortisol místo normálního kortisolu, kde uvedená substance postrádá biologické funkce přirozeného kortisolu. Také mohou být použity deriváty ketokonazolu.
Mezi další použitelné inhibitory syntézy kortisolu patří ekonazol (Squibb, U.K.) a mikonazol (Janssen, Belgie) a jejich deriváty. Ketokonazol, ekonazol nebo mikonazol ve spojení s růstovým hormonem proto představují výhodná provedení předkládaného vynálezu.
Lidský růstový hormon je protein mající 191 aminokyselin a molekulovou hmotnost 22000 daltonů a je produkován v předním laloku hypofýzy nebo adenohypofýzy. Hormon je syntetizován ve formě prekursoru a po zpracování na aktivní formu je secernován z buňky. Mechanismus účinku lidského růstového hormonu (hGH) není zcela známý, ale stimuluje játra k produkci somatomedinu-1, který potom způsobuje růst svalů a kostí; stimuluje diferenciaci buněk tuku, svalu a chrupavky, stejně jako ovlivňuje metabolismus lipidů a uhlovodíků. Analogy růstového hormonu jsou známé také u jiných druhů a může být použit jakýkoliv savčí růstový hormon (GH) nebo jeho derivát.
V předkládaném vynálezu může být použit extrahovaný a přečištěný GH, ale výhodné je použití rekombinantního GH (rGH), zejména rekombinantního lidského růstového hormonu (rhGH). Takové • · · « rekombinantní techniky jsou v oboru známé; US 5268277, například, popisuje způsob pro výrobu lidského růstového hormonu identického s přirozeným růstovým hormonem z transformované kultury Bacillus subtilis.
Termín růstový hormon zahrnuje také kromě přirozených sekvencí sekvenčně a chemicky modifikované varianty savčího peptidu, zejména hGH o 191 aminokyselinách. Všechny peptidové fragmenty obsahující aminokyselinové substituce, adice nebo delece kompletního hormonu, jsou zahrnuty v tomto termínu, pokud si uchovávají, výhodně všechnu nebo téměř všechnu, biologickou aktivitu přirozeného růstového hormonu. Testy na aktivitu růstového hormonu jsou známé v oboru a mohou být založeny na diferenciaci preadipocytů na adipocyty (Green, H et al.,
Differentiation 1985, 29: 195 - 198) . Jakýkoliv rekombinantní růstový hormon by měl být alespoň z 65% homologní s přirozeným peptidem.
Příklady, které následují, uvádějí klinicky pozorovatelné příznaky a stavy spojené s metabolickým syndromem, které mohou být léčeny způsobem podle předkládaného vynálezu a uvádějí očekávaná zlepšení.
Přesněji obsahuje předkládaný vynález způsob pro snížení množství viscerálního tuku spojeného s metabolickým syndromem u savců, který obsahuje podání inhibitoru syntézy kortisolu a růstového hormonu v množství účinném pro redukci množství viscerálního tuku.
V dalším aspektu vynález obsahuje použití inhibitoru syntézy kortisolu a růstového hormonu pro výrobu léčiva pro léčbu metabolického syndromu.
·· ·· • ♦ · · • · · · • · · · • ·
·· · ···
V této souvislosti má termín léčivo širší význam a není omezen na prostředky, které obsahují fyzikální směs právě dvou aktivních složek. Kromě toho, ve výhodném provedení nejsou dvě aktivní složky ve směsi, protože inhibitor syntézy kortisolu je podán orálně a růstový hormon subkutáně. Dále, termín léčivo není omezen na prostředky, které jsou podány simultáně z hlediska doby podání.
V ještě dalším provedení vynález obsahuje výrobek obsahující (a) inhibitor syntézy kortisolu a (b) růstový hormon jako kombinovaný prostředek pro simultání, separátní nebo sekvenční použití v léčbě metabolického syndromu.
Aktivní složky nebo činidla tak nemusí být nutně podány simultáně. Separátní nebo sekvenční použití v profylaktické nebo terapeutické léčbě metabolického syndromu jsou ve skutečnosti upřednostňovány ve způsobech podle předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu vynález obsahuje farmaceutický prostředek obsahující inhibitor syntézy kortisolu spolu s růstovým hormonem pro použití v léčbě metabolického syndromu.
Z jiného pohledu tento aspekt vynálezu také poskytuje kit pro použití v léčbě metabolického syndromu, který obsahuje:
(a) první zásobník obsahující inhibitor syntézy kortisolu; a (b) druhý zásobník obsahující růstový hormon.
Farmaceutický prostředek může výhodně obsahovat alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu.
Opět, termín farmaceutický prostředek má Širší význam a není omezen na jednu entitu, která obsahuje směs dvou aktivních složek. Nicméně, provedení předkládaného vynálezu obsahuje * · 4 · « · 4 9
4 • 4 ·
4
4444 4444 • · * ♦ · · • · · 4
444 444 ·
* · * · farmaceutický prostředek obsahující obě činidla, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.
Ve výhodném provedení vynálezu je pacientovi také podáno farmakologicky účinné množství testosteronu nebo jeho analogu nebo derivátu pro kompenzaci snížených hladin testosteronu, které jsou způsobeny podáním inhibitoru syntézy kortisolu. Použití kombinace inhibitoru syntézy kortisolu, lidského růstového hormonu a testosteronu je vhodné pouze pro léčbu mužů.
Ve výhodném provedení vynálezu je pacientovi také podáno farmakologicky účinné množství přirozeného nebo syntetického estrogenu, například estradiolu včetně jeho analogů nebo derivátů, pro kompenzaci snížených hladin estrogenu, které jsou způsobeny podáním inhibitoru syntézy kortisolu. Použití kombinace inhibitoru syntézy kortisolu, lidského růstového hormonu a přirozeného nebo syntetického estrogenu je vhodné pouze pro léčbu žen.
Farmakologicky účinné množství označuje farmakologicky účinné množství pro každou složku samostatně, to znamená množství dostatečné pro získání detekovatelné koncentrace inhibitoru syntézy kortisolu v plasmě a zvýšení koncentrací hGH a testosteronu nad normální hladiny pro jednotlivého pacienta.
Normální hladiny kortisolu u pacientů nepostižených metabolickým syndromem vykazují výrazné denní variace, s maximálními koncentracemi časně ráno. Bylo zjištěno, že pro dosažení nej lepších výsledků by měl být inhibitor syntézy kortisolu podán večer, aby se ovlivnilo toto maximum. Průměrné koncentrace kortisolu v plasmě u zdravých dospělých jedinců jsou okolo 10 /^g/100 ml. Data o biosyntese kortisolu u pacienta jsou získána měřením kortisolu v moči během dne, kdy referenční • · ♦·9 999 interval je od přibližně 80 do přibližně 400 mmol za 24 hodin.
Aktivní složky podle předkládaného vynálezu jsou výhodně podány časovaným způsobem. Časovaný způsob označuje intermitentní nebo zpomalené uvolňování farmakologicky účinných množství aktivních činidel, s významným přesahováním načasování jejich opakovaných podání (nebo zpomaleného uvolňování). Jinými slovy, ačkoliv je inhibitor syntézy kortisolu (nebo alespoň část jeho dávky) výhodně podán večer, před spaním, je růstový hormon výhodně podán ráno. Pokud je také podáván pohlavní hormon, tak by měl být podán ve formě náplastí, které umožňují konstantní uvolňování hormonu během dne. Nicméně, může být použit jiný způsob časovaného podání, který může být určen lékařem podle klinické potřeby nebo podle praxe a technik známých v oboru.
Inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon jsou výhodně podány denně během alespoň 80% období podávání. Pohlavní hormon je výhodně podáván denně po dobu nejméně 50% období podávání.
Takový režim podávání léku výhodně trvá alespoň jeden měsíc, lépe 6 měsíců nebo déle. Úspěšná léčba je charakterizována, mimo jiné, redukcí množství viscerálního tuku, snížením krevního tlaku, zvýšením sensitivity na inzulín, redukcí koncentrací glukosy v krvi na lačno a redukcí sérového cholesterolu a triglyceridů.
Léky a prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny běžným způsobem, ve směsi s farmaceuticky přijatelnými, inertními ředidly, nosiči a přísadami. Vhodné prostředky jsou uvedeny v příkladech. Prostředky obsahující hGH mohou být lyofilizovány pro získání suchého prášku, nebo mohou být v kapalné formě pro okamžité použití. WO 9535116 popisuje prostředky pro hGH, které obsahují sacharosu a které jsou zejména
9 9 • ·99
9 ··· • 9 * 9
9
9 9 vhodné pro takové prostředky, které obsahují rekombinantní lidský růstový hormon. Jakýkoliv z výše uvedených prostředků může být použit v souladu se znalostmi v oboru v předkládaném vynálezu. Prostředky mohou obsahovat od 1 do 99% aktivních složek. Pokud je to žádoucí, může prostředek obsahující inhibitor syntézy kortisolu obsahovat směs takových inhibitorů. Aktivní činidla nebo prostředky mohou být vyrobeny jako tablety, pilulky, kapsle, čípky, pesary a podobně, nebo jako roztoky, suspenze, krémy, pasty, gely, implantáty, transdermální náplasti atd., nebo mohou být ve formě jakýchkoliv jiných prostředků.
Jak bylo uvedeno výše, aktivní činidla mohou být připravena společně, nebo výhodněji odděleně. Mohou být použity jakékoliv dostupné způsoby podání a aktivní činidla mohou být podána například obě enterálně (například orálně nebo rektálně), parenterálně (například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutáně), lokálně (včetně slizničního a transdermálního způsobu podání) nebo jinak.
Zatímco je inhibitor syntézy kortisolu výhodně podán orálně, pohlavní hormon je výhodně podán transdermálně, například pomocí náplasti nebo intramuskulární injekcí, výhodně ve formě mikrokapslí nebo pomocí prostředku pro implantaci a růstový hormon je výhodně podán pomocí subkutání injekce.
Vynález bude nyní popsán podrobněji v následujících neomezujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. Podání ketokonazolu
I
4 4
4 4
4
4444 4444 • 444 4
4
4 4 • 4 4
Ketokonazol (cis-l-acetyl-4-[4-[[2-2(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]fenyl]piperazin; U.S. patenty č. 4144346 a 4223036; tablety obsahující 200 mg ketokonazolu vyrábí Janssen (Belgie) a jsou prodávány pod obchodním názvem FungoralR. Dávka je (pro dospělé) 1-4 tablet na den (výhodná dávka je od 50 mg do 1 g na den) a alespoň 50% denní dávky je podáno před spaním.
B. Podání růstového hormonu
Rekombinantní lidský růstový hormon (somatotropin) vyrábí Novo Nordisk (Dánsko) a je prodáván pod obchodním názvem Norditropin3*. Kapalina pro injekci obsahuje 12 IE (I+II)/ml. Podává se subkutání nebo intramuskulární injekcí; 0,2 - 2 ml tohoto roztoku se podávají jednou denně.
C. Podání testosteronu
Testosteron enanthat 250 mg/ml v benzylbenzoatu/ricinovém oleji je vyráběn Schering AG (Germany) a je prodáván pod obchodním názvem TestovironR Depot. Podává se intramuskulární injekcí v intervalech přibližně 3 týdny. Výhodnými jednotlivými dávkami jsou 0,2 - 1,0 ml. Alternativním způsobem podání je podání v náplastech uvolňujících přibližně 2,5 mg/den, kde tyto náplasti jsou podávány pod obchodním názvem AtmosR od AB Astra (Švédsko). Výhodně se podávají 1 až 3 náplasti za den (2 - 10 mg testosteronu za 24 hodin).
D. Podání estradiolu
Náplasti uvolňující 24 μ$ 17β-estradiolu (EstradermR, Ciba) během 24 hodin se aplikují v počtu dostatečném pro kompenzaci snížených koncentrací estrogenů.
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 • 9 99 • · · 9 • 9 * 9 9
9 •999 9999
99
9 9 ·
9 9 9
9 999 9
9 9
9 9
Příklad 2
Pozorování provedená na třech pacientech
Pacienti (2 muži, věk 47 a 62 let; 1 žena, věk 57 let) měli střední až značnou nadváhu se zvýrazněnou viscerální adipositou. Všichni měli zvýšení krevní tlak a redukovanou sensitivitu na inzulín. Medikace (přípravky jsou uvedené výše): ketokonazol, 2 3 tablety na den, z nich jedna až dvě před spaním; hHG 0,15 0,20 IU/kg tělesné hmotnosti, podkožně jednou denně (obvykle ráno); testosteron 2 až 3 náplasti za den.
Během prvních 6-8 týdnů léčby se pomalu zmenšovala viscerální tuková hmota; během tohoto období nebyly pozorovány žádné jiné klinické příznaky. Během další fáze, do 9 - 12 měsíců od počátku léčby, se dále pozorovalo zmenšování viscerální tukové hmoty a celkové snížení bylo od 20% do 30% (typicky přibližně 8 až 5,5 kg), jak bylo stanoveno výpočetní tomografií (CT). Systolický krevní tlak se snížil ze 180 na 165 mm Hg a diastolický krevní tlak se snížil ze 92 na 84 mm Hg. Sensitivita na insulin, jak je měřena zátěžovou metodou, se zvýšila průměrně přibližně o 45% (z 2 - 4 na 3 - 8 mg glukosy/1). Koncentrace glukosy v krvi na lačno se snížila o přibližně 0,5 až 1,0 mmol/1, například z 5,8 na 5,0 mmol/1 u pacienta bez diabetů a z 9 na 6,5 u pacienta s manifestním diabetem. Celkový sérový cholesterol se snížil z 7,8 na 5,9 mmol/1; sérové triglyceridy se snížili z 2,7 na 1,9 mmol/1. U pacientů také došlo ke zlepšení jejich fyzického a mentálního zdravotního stavu.
Příklad 3
Dvě ženy a dva muži byly léčeni inhibitorem syntézy kortisolu (ketokonazolem v dávce 400 mg) a růstovým hormonem v dávce 0,15 ·· 00
0 9 0
0
0
0 •000 0900
0 » 0
0
IU/kg tělesné hmotnosti. U všech pacientů byla přítomna abdominální obezita a jeden muž a jedna žena měly také diabetes. Všichni měly příznaky metabolického syndromu. Po 8 měsících bylo u všech pacientů zjištěno zlepšení v následujících parametrech:
0 0
0 0
0 00 ·
I 0
000
| Pacient 1 (muž, 58 let) | Před | Po |
| Glukosa na lačno | 6,3 mmol/1 | 5,7 mmol/1 |
| Systolický krevní tlak | 187 mmHg | 176 mmHg |
| Diastolický krevní tlak | 102 mmHg | 97 mmHg |
| Sensitivita na inzulín | 5,4 mg glukosy | 6,4 mg glukosy |
| (jak je měřena popsanou | /kg/min | /kg/min |
| zátěžovou metodou) | ||
| Cholesterol na lačno/S | 8,3 mmol/1 | 7,5 mmol/1 |
| Pacient 2 (muž, 62 let) | Před | Po |
| Glukosa na lačno | 5,3 mmol/1 | 5,0 mmol/1 |
| Systolický krevní tlak | 173 mmHg | 169 mmHg |
| Diastolický krevní tlak | 97 mmHg | 92 mmHg |
| Sensitivita na inzulín | 6,5 mg glukosy | 7,5 mg glukosy |
| (jak je měřena popsanou | /kg/min | /kg/min |
| zátěžovou metodou) Cholesterol na lačno/S | 7,9 mmol/1 | 7,5 mmol/1 |
| Pacient 3 (žena, 64 let) | Před | Po |
| Glukosa na lačno | 5,9 mmol/1 | 5,2 mmol/1 |
| Systolický krevní tlak | 164 mmHg | 159 mmHg |
»♦ ·· • 4« 4
4
4
4
4444····
4 4 4
4 4 4 • 4 4 *
444 444 «
44
444
| Diastolický krevní tlak | 90 mmHg | 86 mmHg |
| Sensitivita na inzulín | 4,8 mg glukosy | 5,9 mg glukosy |
| (jak je měřena popsanou | /kg/min | /kg/min |
| zátěžovou metodou) Cholesterol na lačno/S | 6,9 mmol/1 | 6,2 mmol/1 |
| Pacient 4 (žena, 67 let) | Před | Po |
| Glukosa na lačno | 5,2 mmol/1 | 4,9 mmol/1 |
| Systolický krevní tlak | 171 mmHg | 162 mmHg |
| Diastolický krevní tlak | 89 mmHg | 85 mmHg |
| Sensitivita na inzulín | 6,8 mg glukosy | 7,9 mg glukosy |
| (jak je měřena popsanou | /kg/min | /kg/min |
| zátěžovou metodou) | ||
| Cholesterol na lačno/S | 6,5 mmol/1 | 6,0 mmol/1 |
| Kromě toho popisovali | pacienti 1, 2 a 4 zlepšen | i jejich |
| fyzikálního a mentálního | zdravotního stavu. |
Po 8 měsících byl k léčebnému režimu přidán testosteron, s cílem obnovit hladiny testosteronu na normální hodnoty u mužů a tato léčba dále zlepšila výše uvedené parametry. Ostatní léčba zůstala beze změn. U žen byla přidána léčba estrogenem a tato léčba dále mírně zlepšila výše uvedené parametry.
Konečně, bylo pozorováno snížení jaterních transaminas u všech pacientů o přibližně 35 - 40%, což ukazuje na redukci jaterni steatosy.
Claims (12)
1. Použití inhibitoru syntézy kortisolu a růstového hormonu pro výrobu léčiva pro léčbu metabolického syndromu nebo pro zmenšení hmoty viscerálního tuku spojeného s metabolickým syndromem.
2. Kombinovaný therapeutický prostředek pro simultání, separátní nebo sekvenční použití při léčbě metabolického syndromu nebo pro zmenšení hmoty viscerálního tuku spojeného s metabolickým syndromem vyznačující se tím, že obsahuje (a)inhibitor syntézy kortisolu a (b) růstový hormon.
3. Směs obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon pro použití při léčbě metabolického syndromu nebo pro zmenšení hmoty viscerálního tuku spojeného s metabolickým syndromem.
4. Prostředek, směs nebo použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že inhibitor syntézy kortisolu je vybrán ze skupiny zahrnující ketokonazol, ekonazol a mikonazol a jejich deriváty.
5. Prostředek, směs nebo použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitorem syntézy kortisolu je ketokonazol.
6. Prostředek, směs nebo použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že dále zahrnují pohlavní hormon vybraný z testosteronu a přirozených nebo syntetických estrogenů.
7. Prostředek, směs nebo použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že pohlavní hormon je
-15···· ·· • · ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · « frfr · • ·· · · frfr · v prostředku s kontrolovaným uvolňováním, který uvolňuje farmakologicky účinná množství pohlavního hormonu po dobu alespoň 50% období podávání.
8. Prostředek, směs nebo použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačuj ící se t í m, že inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon jsou podávány časovaným způsobem.
9. Prostředek, směs nebo použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že inhibitor syntézy kortisolu je podán pacientovi 9?ánro a růstový hormon je podán večer-.
Ιΰ.
Prostředek, směs nebo použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že inhibitor syntézy kortisolu je podán pacientovi kterýkoliv den alespoň 7 hodin po růstovém hormonu.
11. Prostředek, směs nebo použití podle nároku 10, vyznačující se tím, že inhibitor syntézy kortisolu je podán pacientovi alespoň 10 hodin po růstovém hormonu.
12. Kit pro použití v léčbě metabolického syndromu, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) první zásobník obsahující inhibitor syntézy kortisolu; a (b) druhý zásobník obsahující růstový hormon.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992989A CZ298999A3 (cs) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992989A CZ298999A3 (cs) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ298999A3 true CZ298999A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=5465962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992989A CZ298999A3 (cs) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298999A3 (cs) |
-
1998
- 1998-02-24 CZ CZ19992989A patent/CZ298999A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2198679C2 (ru) | Препараты для лечения метаболического синдрома, содержащие гормон роста человека в комбинации с ингибитором синтеза кортизола | |
| JP3441459B2 (ja) | ホルモン補充のための薬剤の調整方法 | |
| Davis et al. | Clinical review 82: androgens and the postmenopausal woman | |
| EP0424954B1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis | |
| JP5042312B2 (ja) | Ｈｇｈを含む経口送達用医薬組成物 | |
| JP2557779B2 (ja) | ２成分型骨粗鬆症用薬剤 | |
| CZ20022411A3 (cs) | Drospirenon pro hormonální substituční léčbu | |
| Falsetti et al. | Effects of long-term administration of an oral contraceptive containing ethinylestradiol and cyproterone acetate on lipid metabolism in women with polycystic ovary syndrome | |
| US5891853A (en) | Compositions and methods for enhancement of dehydroepiandrosterone | |
| HU214598B (hu) | Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JP2001519774A (ja) | ホルモン性避妊及び／又は乳腺腫瘍の処置及び／又は予防用の薬剤、応用及び方法 | |
| JP2024028337A (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物 | |
| JP2008516994A (ja) | 成長ホルモン分泌促進因子およびその使用 | |
| Pontiroli et al. | Selective and extremely long inhibition of prolactin release in man by 1‐ethyl‐3‐(3′‐dimethylaminopropyl)‐3‐(6′‐allylergoline‐8′‐beta‐carbonyl)‐urea‐diphosphate (FCE 21336). | |
| NZ518791A (en) | Treatment of osteoporsis, Paget's disease and other bone mineral density disesases using calcitonin and DHEA (an androgen) | |
| RU2663455C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА С ИНГИБИТОРАМИ 11β- ГИДРОКСИЛАЗЫ | |
| CA2044511A1 (en) | Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions, their preparation and use | |
| KR100214194B1 (ko) | 1알파,25-디히드록시-22(이)-데히드로-비타민디3로 이루어지는 골다공증 치료용 제약 조성물 | |
| CZ298999A3 (cs) | Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon | |
| Ottesen et al. | Influence of pregnancy and sex steroids on concentration, motor effect and receptor binding of VIP in the rabbit female genital tract | |
| KR20030036640A (ko) | 만성 소화 장애증의 치료 방법 | |
| Frost et al. | Growth hormone/insulin-like growth factor axis in human immunodeficiency virus-associated disease | |
| JP2001503728A (ja) | 骨粗鬆症治療用のエストロゲン及び副甲状腺ホルモン | |
| Pugeat et al. | Hormonal substitution in older men | |
| US9339458B2 (en) | Use of vaginal insulin sensitizing agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |