KR100214194B1 - 1알파,25-디히드록시-22(이)-데히드로-비타민디3로 이루어지는 골다공증 치료용 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 뼈의 질량 손실이 특징인 폐경기 후의 골다공증, 노인성 골다공증 및 스테로이드로 유발된 골다공증 등과 같은 각종 공지된 골다공증의 치료 또는 예방하기 위한 유효량의 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3로 이루어지는 제약조성물에 관한 것이다.

Description

1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3로 이루어지는 골다공증 치료용 제약 조성물
본 발명은 골다공증의 결과로써 뼈로부터 칼슘이 고갈되는 것을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 뼈의 질량 손실이 특징중의 하나인 각종 공지의 골다공증 형태, 예를 들면 폐경기 후의 골다공증, 노인성 골다공증 및 스테로이드로 유발된 골다공증의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
폐경기의 여성은 뼈의 질량이 뚜렷히 손실되어 결국 골다공증을 일으켜 자발적인 척추의 압박 골절 및 장골의 압박 골절을 유발시키는 것이 공지되어 있다. 이 질병은 폐경기 후의 골다공증으로서 일반적으로 공지되어 있고, 여성의 수명이 적어도 60 내지 70세에 이르는 미합중국 및 대부분의 다른 나라 모두에서 주요한 의학적 문제점을 야기한다. 흔히 골통이 수반되고 물리적 활성이 감소되는 질병은 뼈의 질량이 감소하는 징후와 함께 1 또는 2개의 척추 압박 골절에 의해 진단된다. 이 질병은 칼슘 흡수능을 감소시키고, 성 호르몬, 특히 에스트로겐 및 안드로겐의 농도를 감소시키고, 음성적 칼슘 균형을 동반하는 것이 공지되어 있다.
뼈의 손실과 유사한 증상은 노인성 골다공증 및 스테로이드로 유발된 골다공증의 특징이고, 후자는 특정 질병 상태에 대해 장기간 글루코코르티코이드(코르티코-스테로이드) 치료요법에 의한 결과이다.
이 질병의 치료 방법은 상당히 변화되었으나, 현재까지 전적으로 만족할만한 치료가 아직 공지되어 있지 않다. 종래 치료 방법은 환자에게 칼슘 보충물을 투여하는 것이다. 그러나, 칼슘 보충물 그 자체가 이 질병의 예방 또는 치료에 성공적인 것은 아니었다. 또다른 종래 치료방법은 폐경기 후의 여성에게 경험되는 빠른 뼈의 질량 손실을 예방하는데 효과적인 것으로 보고된 성호르몬, 특히 에스트로겐을 주사하는 것이다. 그러나, 이 기술은 발암될 가능성이 있으므로 복잡하였다. 가변적 결과가 보고된 다른 치료 방법에는 다투여량의 비타민D, 칼슘 및 불화물의 병용이 포함된다. 이러한 접근 방법의 주된 문제점은 망상골이라 칭해지는 구조적으로 불량한 골격을 유도하고, 또한 골절의 출현을 증가시키고 투여되는 다량의 불화물에 대한 위장의 반응과 같은 많은 부효과를 생성시킨다는 것이다. 제안된 또다른 방법은 칼시토닌을 주사하거나 또는 포스포네이트를 제공함으로써 뼈의 재흡수를 차단하는 것이다.
미합중국 특허 제4,255,596호에는 뼈의 질량 손실의 징후를 나타내거나 또는 생리적으로 뼈의 질량이 손실되는 경향이 있는 포유 동물체 내에서 칼슘 흡수 및 체류를 증가시키기 위한 비타민 D3의 각종 대사 산물의 사용을 제시하고 있다. 이 특허에 상세히 지정된 대사 산물, 즉 1α-히드록시비타민D3, 1α-히드록시비타민D2,1α,25-디히드록시비타민D3,1α,25-디히드록시비타민D2및 1,24,25-트리히드록시비타민D3는 또한 이 특허에서 기재되고 청구된 활성능을 가짐에도 불구하고, 특히 통상의 칼슘 보충물 치료에 사용된다면 과칼슘혈증을 유발시키는 불리함이 있다는 것이 특징이다. 그러므로, 골다공증을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 것이 광범위하게 수용되지는 않았다. 미합중국 특허 제3,833,622호 및 제3,901,928호 각각에는 이들 화합물의 사용에 대한 일반적 표현으로 골다공성을 치료하기 위해 25-히드록시비타민D3및 1α-히드록시비타민D3의 수화물을 사용하는 것이 제시되어 있다. 이들 화합물 모두는 과칼슘혈증의 위험을 포함하여 종래의 비타민 D와 유사한 활성을 나타내는 것이 공지되어 있다.
또한, 미합중국 특허 제4,588,716호에는 골다공증과 같은 뼈의 질량 손실로 특징되는 뼈의 장애를 치료하기 위해 1α,25-디히드록시-24-에피-비타민D2의 사용이 제시되어 있다. 이 화합물이 장의 칼슘 전달을 증가시키고 새로운 뼈의 광화 작용을 자극하는 것과 같은 칼슘 물질 대사를 일으키는 몇몇 비타민 D와 유사한 특성들을 나타내나, 뼈로부터 칼슘을 이동시키는데 최소의 효율성을 갖는다는 잇점이 있다. 24-에피 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 뼈의 이동 유도 화합물, 예를 들면 호르몬 또는 1α-히드록시비타민D3또는 -D2, 또는 1α,25-디히드록시비타민D3또는 -D2와 같은 비타민 D화합물과 혼합하여 투여될 수 있다.
골다공증의 특징인 뼈의 질량 손실은 뼈의 질량을 증가시킬만큼 충분량의 1α-히드록시비타민D3의 투여에 의해 효과적으로 치료될 수 있음이 발견되었다. 더욱 구체적으로는, 골다공증의 치료 방법은 유효량의 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3을 투여하는 것으로 이루어진다. 상기 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 다른 제약학적으로 허용되는 약제와 혼합하여 투여될 수 있다. 개별적 화합물 그 자체 또는 혼합물 0.5㎍/일 내지 약 3㎍/일 이하의 투여 용량이 일반적으로 유효하다. 이 방법은 이 화합물의 극소의 뼈의 이동 활성으로 인해 뼈의 질량을 회복시키고, 또한 이 화합물은 적합한 화합물 투여 용량이 사용되는 한 1일 단위로 하여 계속 투여될지라도 과칼슘혈증을 유발하지 않는다는 뚜렷한 잇점을 갖는데, 여기서 투여 용량 단위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정된 환자의 반응에 따라 조절되는 것으로 이해된다.
1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3의 지시 투여 용량을 투여하는 상기 방법은 뼈의 질량을 회복 또는 유지시키기에 유효하므로 폐경기 후의 골다공증, 노인성 골다공증 및 스테로이드로 유발된 골다공증과 같은 각종 형태의 골다공증 치료 또는 예방을 위한 신규한 방법을 제공한다. 이 방법이 뼈의 질량 손실을 지시하는 것 이외의 질병 상태의 예방 또는 치료에 사용할 준비가 되어 있음은 명확해 질 것이다.
본 치료 방법에 유효한 비타민 D 화합물은 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3이다. 상기 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 다른 제약학적으로 허용되는 약제와 혼합해서 투여될 수 있다. 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3는 하기 일반식으로 특징된다.
비타민 D 화합물 또는 그의 혼합물은 주사 또는 정맥내, 또는 경구 투여 용량 형태의 소화관, 또는 경피, 또는 좌약으로 무균 비경구 용액으로서 용이하게 투여될 수 있다. 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3화합물 그 자체 또는 다른 1α-히드록실화 비타민 D 화합물과 혼합하여 1일 당 약 0.5 ㎍ 내지 3 ㎍의 투여량이 일반적으로 본 발명을 실행하는데 유효하고, 혼합된 혼합물 각각의 비는 수용될 특정 질병 상태 및 뼈의 광화 작용의 정도 및(또는) 목적하는 뼈의 이동성에 따라 좌우된다. 모든 경우에 있어서, 충분량의 화합물이 뼈의 질량을 회복시키는데 사용되어야 한다. 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3화합물 또는 이 화합물과 다른 1α-히드록실화 비타민 D 화합물과의 혼합물을 1일당 약 3 ㎍의 과량으로 사용하는 것은 일반적으로 목적하는 결과를 달성하는데 불필요하고, 과칼슘혈증을 초래할 수 있으며, 경제적으로 정상적인 실행이 아닐 수도 있다. 실제로, 보다 낮은 투여량이 예방 목적에 일반적으로 사용되는 반면, 질병 상태의 치료학적 치료가 의도하는 결과인 경우 보다 높은 투여량이 사용되는데, 임의의 주어진 경우에 투여되는 특정 투여 용량은 투여되는 특정 화합물, 치료할 질병, 환자의 상태 및 당업자에게 공지된 바와 같은 약물의 활성 또는 환자의 반응을 변양시킬 수 있는 다른 관련된 의학적 사실에 따라 조절됨은 물론이다. 예를 들면, 유효하기 위해서 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3는 바람직하게는 0.5-3 ㎍/일의 투여 용량으로 투여된다. 일반적으로, 당업계에 공지된 바와 같이 단일 1일 투여량 또는 분할 1일 투여 용량이 사용될 수 있다.
각종 화합물의 투여 제형은 이들을 비독성의 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴으로써 당업계에 공지된 즉시 방출 또는 서방 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 담체는 고상 또는 액상, 예를 들면 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 및 프로필렌 글리콜일 수 있다. 고상 담체가 사용되면, 화합물의 투여 체형은 정제, 캡슐제, 분제, 트로키 또는 함당정제일 수 있다. 액체 담체가 사용되면, 연젤라틴 캡슐제, 또는 시럽 또는 액상 현탁액제, 에멀젼제 또는 용액제가 투여 제형일 수 있다. 또한, 투여 제형은 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 용액 촉진제 등과 같은 보조제를 사용할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료학적으로 중요한 성분을 함유할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 치료의 효능 및 골다공증의 예방 또는 치료에의 적합성을 설명한다.
[실시예 1]
이 실시예는 추전된 투여 용량의 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3의 투여로 뼈로부터 칼슘이 이동되지 않는 반면, 1α,25-(OH)2D3는 이 점에 있어서 강력하게 활성임을 설명한다. 저칼슘 식이를 한 동물에 있어서, 혈청 칼슘의 상승은 뼈로부터 칼슘이 이동되었음을 반영하는 것이다.
표 1에 제시된 혈청 칼슘 데이터의 경우에 있어서, 젖을 갓 뗀 쥐에게 0.02 %의 칼슘, 0.3 % 아린산, 비타민 D 결핍 음식물을 3주 동안 공급하였다. 이어서, 이들을 7일 동안 1일에 프로필렌 글리콜 95 %, 에탄올 5 %의 화합물의 지시 투여량을 알제트(Alzet) 미니 펌프를 사용하여 전달하여 충전시켰다. 이어서, 이들 쥐를 죽이고, 장의 칼슘 운반에 대해 외전된 낭 측정 및 혈청 칼슘 측정에 사용하였다. 이들 결과를 표 1에 나타내었다. 이들 결과는 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3는 소장으로부터 칼슘의 흡수를 유발시키는데 있어서 1α,25-(OH)2D3와 거의 같은 활성임을 보여준다. 뼈의 이동활성에 있어서, 5.0±0.1의 혈청 칼슘은 Δ22,22E-1α,25-(OH)2-D3가 뼈로부터 칼슘을 이동시키는데는 약간의 활성을 갖고 있으나, 이 활성은 5.7 ± 0.1의 혈청 칼슘을 갖는 1α,25-(OH)2D3보다 훨씬 덜하다는 것을 지시한다. 표시된 바와 같이 1α,25-(OH)2D3는 뼈의 이동성에 있어서 매우 뚜렷하게 활성이고, 즉, 이는 뼈를 희생하여 혈청 칼슘을 상승시켰다.
[실시예 2 ]
이 실시예는 숫쥐에서 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D의 항구루활성을 설명한다. 이 실시예에서, 젖을 갓 뗀 쥐에게 1.2 % 칼슘, 0.1 % 아린산, 비타민 D가 결핍된 음식물을 3주 동안 공급하였다. 시험 화합물 또는 1α,25-(OH)D의 지시 투여 용량을 7일 동안 매일 5 % 에탄올/95% 프로필렌 글리콜 0.1ml로 복강내 주사하였다. 이들 쥐를 죽이고, 그들의 대퇴골을 뼈의 회분 측정을 위해 제거하였다. 군 당 8마리의 쥐로 하였고, 그 값은 평균값 ± S.E.M.을 나타내었다. 이들 결과를 표 2에 나타내었다. 이들 결과는 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D로 처한 동물은 대조 군에 대하여 골격 질량이 효과적으로 증가되었고, 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D는 새로운 뼈의 형성의 자극능에 있어서 1α,25-(OH)D와 유사함을 보여준다. 실시예 1과 결합된 이 실험은 이 화합물이 뼈의 질량을 상승시키는 놀라운 능력이 있음을 설명한다.
[실시예 3]
이 실시예는 본 발명의 화합물이 난소척제술에 의해 폐경된 쥐에서의 뼈의 질량을 회복시키는데 유효함을 설명한다. 성숙한 암쥐는 미합중국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 스프라그 돌리 캄파니(Sprague Dawley Company)사로부터 의사 수술된(sham-operated) 쥐 또는 난소척제된 쥐로서 얻었다. 이들 동물을 3주 동안 0.25 % 칼슘, 0.3 % 아린산, 정제된 음식물 상에 놓고, 8마리의 의사 수술된 쥐 및 8마리의 난소척제된 쥐를 희생시켰다. 이 때, 양 군은 대퇴골 당 회분 400 mg을 갖고, 회분 백분율은 61±2 %이었고, 이는 완전히 광화된 뼈 또는 골연화증의 징후가 없음을 지시한다. 이어서, 남아있는 쥐들을 하기 표에 의해 8마리의 군으로 나누었다. 이들을 약 5개월 동안 음식물을 주어 대퇴골의 광물 함량을 감소시켰다. 이때, 이들 동물을 적절한 군으로 나누고, 제시된 화합물로 18일 동안 투여시켰다. 투여는 1일당 13 ㎕ 용액을 전달하고 pmol 단위로 지시 투여량을 제공하는 알제트 미니 펌프 중에서 95 % 프로필렌 글리콜/5%에탄올 용액으로 수행되었다. 18일 중 마지막에, 이들 동물을 죽이고, 대퇴골을 제거하고, 속슬렛(Soxhlet) 추출기를 사용하여 에탄올로 24 시간 동안 및 클로로포름으로 24시간 동안 추출하고, 이어서 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다. 이어서 600 ℃의 머플로(muffle furnace)에서 24시간 동안 두었다. 잔류한 회분을 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 기록하였다. 이들 갑을 대퇴골당 총 회분 또는 회분 백분율로 표시하였다. 군 당 8마리의 동물이 있었고, 이들 결과를 평균값 ± S.E.M.으로 표시하였다. 이들 결과는 표 3으로 설명되어 있다. 의사 수술된 동물과 난소척제된 동물 사이의 비교로 뼈가 에스트로겐 결핍의 결과로 상실되었다는 것이 밝혀졌다. 투여된 동물에 있어서 난소척제된 대조군에서 뼈의 질량 증가는 뼈 회복도를 나타내었다. 표 3의 데이터로부터 Δ ,22E-1α,25-(OH)-D는 대퇴골 회분 mg으로 나타내어진 65 pmol/일 투여용량, 즉 383±3.5 mg 대 388±7.1 mg으로 뼈의 질량을 회복하는데 있어서 1α,25-(OH)-D만큼 거의 유효하다는 것이 명백하다. 그 결과 Δ ,22E-1α,25-(OH)-D는 뼈의 질량을 회복시키는데 유효하였다.

Claims (10)

  1. 유효량의 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3및 제약학적으로 허용되는 부형제로 이루어지는 골다공증 치료용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 골다공증이 폐경기 후의 골다공증인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 골다공증이 노인성 골다공증인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 골다공증이 스테로이드로 유발된 골다공증인 제약 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 폐경기 동안 및 폐경기 이후의 여성에게 투여하기 위한 제약 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 폐경기 시작 전에 여성에게 투여하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 유효량의 1α,25-디히드록시-22(E)-데히드로-비타민D3이 1일 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 3 ㎍의 양인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 환자에 의해 섭취될 수 있고, 환자에게 비독성인 액상 비이클의 용액중에 캡슐화된 형태로 경구 투여하기 위한 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 서방형 제형인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 분할 투여용량으로 매일 투여하기 위한 제약 조성물.
KR1019930006848A 1992-04-24 1993-04-23 1알파,25-디히드록시-22(이)-데히드로-비타민디3로 이루어지는 골다공증 치료용 제약 조성물 KR100214194B1 (ko)

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