JPH08507073A

JPH08507073A - カルシウム代謝障害の治療のための２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１アルファ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの使用

Info

Publication number: JPH08507073A
Application number: JP6519231A
Authority: JP
Inventors: フロイドデルーカ，ヘクター; 陽介小椋
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1993-02-19
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1996-07-30
Also published as: AU6076498A; US5942502A; AU6247194A; KR960700729A; WO1994018985A1; US5571802A; EP0684827A1; BR9405735A

Abstract

(57)【要約】カルシウム代謝障害によりもたらされるヒトの病気を治療する方法であって、その病気の患者に２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール化合物の約０．０５μｇ〜約２．０μｇの量とした有効な毎日の投与量を投与することを含んでなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】カルシウム代謝障害の治療のための２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１アルファ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの使用発明の背景本発明は、カルシウム代謝障害による病気を治療する新規な方法に関する。より詳細には、本発明は、ビタミンＤ₃の誘導体である２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールを使用する方法に関する。ビタミンＤ₃は、カルシウムおよびリンのホメオスタシスを調節するための周知の薬剤である。効果的であるためには、ビタミンＤ₃がそのヒドロキシル化体に変換されねばならないことも周知である。たとえば、このビタミンは、肝臓でまずヒドロキシル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ₃を形成し、さらに腎臓でヒドロキシル化されて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃または２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を生じる。ビタミンの１α−ヒドロキシル化体は、通常、ビタミンの生理学的活性体またはホルモン体として考えられ、そして、ビタミンＤ様活性と称せられるものを、例えば、リン酸カルシウムの腸吸収の増加、骨無機質の可動化および腎臓でのカルシウムの再吸収を支配すると考えられている。ビタミンＤ₃の生物学的に活性な代謝産物の発見以来、これらの代謝産物の構造的類似体の製造に関心が払われているが、その理由は、そのような化合物が、カルシウム代謝障害により起こる病気の治療用の有用な治療薬となり得るからである。さまざまなビタミンＤ様の化合物がこれまでに合成された。（例えば、１α−ヒドロキシコレカルシフェロールに関する米国特許第３，７４１，９９６号、１α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールに関する米国特許第３，９０７，８４３号、２２−デヒドロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロールに関する米国特許第３，７８６，０６２号、３−デオキシ−１α− ヒドロキシコレカルシフェロールに関する米国特許第３，９０６，０１４号および各種側鎖フッ素化ビタミンＤ₃誘導体と側鎖フッ素化ジヒドロタキステロール類似体の製造に関する米国特許第４，０６９，３２１号を参照。）特に関心のもたれるビタミンＤ₃の受け入れられたホルモン形である１，２５ −ジヒドロキシコレカルシフェロール（１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃）のフロオロ誘導体は、２４，２４−ジフルオロ−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃であり、その理由は、これが、１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃よりも大きくないまでも少なくとも同じ程度に大きな活性により特徴づけられるからである（米国特許第４，２０１，８８１号を参照）。２５−ヒドロキシコレカルシフェロールの２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ誘導体（米国特許第４，２４８，７９１号参照）および１α ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ誘導体（米国特許第４，３５８，４０６号参照）も関心のもたれるものである。後者は、骨からカルシウムを可動化し、腸内でのカルシウムの輸送を刺激するその能力においておよびラットの線条試験に従うその抗くる病活性において、ビタミンＤ₃のホルモン形すなわち１，２５− ジヒドロキシコレカルシフェロールよりも実質的により大きいビタミンＤ様の活性により特徴づけられる。事実、米国特許第４，３５８，４０６号にあるデータは、この後者のヘキサフルオロ誘導体が、１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の活性の少なくとも１０倍大きい活性を示すことを証明している。これらの公知のビタミンＤ₃化合物のいくつかは、生体内または生体外で高度に効果的な活性を示し、有利な活性プロフィールを有し、よって、カルシウム代謝障害から起こるさまざまな病気、例えば、腎臓骨ジストロフィー、ビタミンＤ不足くる病およびさまざまな種類の骨粗鬆症の治療に使用されているしまた使用されるように提案されている。ビタミンＤ化合物は、また、乾癬およびある種の悪性腫瘍の治療に用いるように提案されている。しかしながら、そのような増加した活性から、増加した毒性も生じることが一般的に受け入れられている。結果として、高度に活性な化合物の投与用量が患者への毒性を避けるように適当に減少されることが必要であることが通常受け入れられている。よって、より高度に活性なビタミンＤ化合物は、活性度の低いビタミンＤ化合物と同様に患者にそれほど効果的ではなかたった。閉経時の女性が、最終的にオステオペニア（ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ）となる骨の質量の顕著な減少を受ける（これは、椎骨の自然挫傷骨折と長い骨の骨折を起こす）ということが良く知られている。この病気は、通常、閉経後の骨粗鬆症として知られ、米国および女性の寿命が少なくとも６０〜７０才に到達するほとんどのほかの国々で重要な医学的問題となっている。通常、骨の痛みと身体活動の減少とをしばしば伴う病気には、少なくなった骨の質量の形跡を伴った１つまたは２つの椎骨の挫傷骨折が診断される。この病気は、カルシウムを吸収する小さくなった能力、性ホルモン特にエストロゲンとアンドロゲンの減少したレベルおよび負（ｎｅｇａｔｉｖｅ）のカルシウムバランスを伴うことが知られている。骨の減少の同様な症状は、エストロゲン不足骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症およびステロイドにより誘発された骨粗鬆症（これは、ある病気状態に対する長期間のグルココルチコイド（コルチコーステロイド）治療の認識された結果である）の特徴となっている。骨粗鬆症の治療法は、かなりさまざまであるが、現在まで、完全に満足な治療はまだ知られていない。従来の治療法は、患者にカルシウムの補充投与を行うことである。しかしながら、カルシウムの補充そのものは、病気を防ぐあるいは直すのに好首尾とはなっていない。もう１つの従来の治療法は、性ホルモン特にエストロゲンの注入であり、これは、閉経後の女性に起こる骨の質量の迅速な減少を防ぐのに効果的であると報告されている。しかしながらこの技術は、その起こり得る発ガン性の恐れにより複雑である。さまざまな結果が報告されているほかの治療法には、大投与量のビタミンＤ、カルシウムおよびフッ化物の組み合わせがある。このアプローチの主な問題は、フッ化物がウーブン骨（ｗｏｖｅｎｂｏｎｅ）と呼ばれる構造的に健康でない骨を誘発し、さらに、多数の副作用、例えば増加した骨折発生率および多量の投与フッ化物に対する胃腸の反応を生じる。もう１つの提案される方法は、カルシトニンの注入によるかまたはホスホネートを与えることにより骨吸収を阻止することである。カルシトリオールすなわち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を用いる研究、オロイアら（Ｏｌｏｉａｅｔａｌ．）『閉経後骨粗鬆症の治療でのカルシトリオール（ＣａｌｃｉｔｒｉｏｌＩｎＴｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔＯｆＰｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）』、Ａｍｅｒ．Ｊｏｕｒ．ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、１９８８年、第８４巻、第４０１−４０８頁では、カルシトリオールの治療法が、カルシウム吸収を増加し、骨吸収を減少させることにより閉経後骨粗鬆症の女性の骨の減少を減じたが、骨の形成に影響しなかったと報告した。オロイアらの研究で用いたカルシトリオールの平均投与量は、１日当たり０．８μｇであった。高カルシウム尿症がカルシトリオールで治療したすべての被検者に起こり、高カルシウム血症が１２人の被検者のうち１１人に起こった。結果として、食事の（ｄｉｅｔａｒｙ）カルシウムが、カルシトリオール治療した患者のそれぞれで低下された。オロイアらの研究で、カルシトリオールの低投与量（１日当たり０．５μｇ以下）での効果と安全性のさらなる研究が関心のもたれるものであると結論づけられた。ティリヤードら（Ｔｉｌｙａｒｄｅｔａｌ．）の『カルシトリオールまたはカルシウムによる閉経後骨粗鬆症の治療（ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＷｉｔｈＣａｌｃｉｔｒｉｏｌＯｒＣａｌｃｉｕｍ）』、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２年、第３２６巻、第６号、３５７−３６２頁では、カルシトリオールすなわち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を１日当たり０．５μｇの投与量で３年間受けた閉経後骨粗鬆症にかかった女性が、同じ期間にわたり毎日元素カルシウムの１グラム相当の補充カルシウムで治療を受けた女性よりも新たな椎骨骨折の割合で有意的減少をしたと報告した。ティリヤードらの研究における女性のカルシトリオール治療は、ひどい高カルシウム血症を伴ってなく、したがって、平均食事カルシウム摂取量８００ｍｇの閉経後の女性へ、１日２回の０．２５μｇの用量でのカルシトリオールを経口投与すると、高カルシウム血症を誘発する可能性が限定されると結論づけた。しかしながら、また、ティリヤードらの研究では、そのような治療の副作用として高カルシウム血症の可能性により、カルシトリオール治療を受けている患者では血清カルシウム濃度を監視すべきであると結論づけられた。オロイアらおよびティリヤードらにより発表された結果の観点から、カルシトリオールが、閉経後骨粗鬆症の女性の治療での実行可能な治療選択肢であり得る。しかしながら、高カルシウム血症を避けるために、食事カルシウム摂取量とカルシトリオール投与量をよく監視する必要をもたらす毒性と有効性との間の比較的に小さな投与量の『窓（ｗｉｎｄｏｗ）』または許容度がある。したがって、高カルシウム血症を誘発するカルシトリオールの可能性が、閉経後骨粗鬆症およびカルシウム代謝障害からくるほかの病気を治療するカルシトリオールの使用を限定してきた。米国特許第４，２５５，５９６号は、骨の質量の減少の証拠を示すまたは骨の質量の減少に対して生理学的な傾向を持つほ乳動物のからだの中のカルシウムの吸収と保持を増加させるビタミンＤ₃のさまざまな代謝産物の使用を提案している。この特許で特定的に名前の挙げてある代謝産物、すなわち、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、１α−ヒドロキシビタミンＤ₂、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂および１，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₃は、該特許に記載されクレームされた活性能力があるが、特に、従来のカルシウム補充治療と共に用いると、高カルシウム血症を起こす欠点を有することも特徴である。したがって、骨粗鬆症を治療するためにこれらの化合物を用いることは、広く受け入れられてはいない。米国特許第３，８３３，６２２号および同第３，９０１，９２８号は、それぞれ、２５−ヒドロキシビタミンＤ₃ および１α−ヒドロキシビタミンＤ₃の水和物をこれらの化合物の利用の一般的表現として骨粗鬆症の治療に用いることを提案している。これら化合物の両方は、高カルシウム血症の危険を含め従来のビタミンＤ様の活性を表すことが周知である。米国特許第４，５８８，７１６号も、骨粗鬆症のような骨の質量の減少を特徴とする骨の障害を治療するのに１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エピービタミンＤ₂の使用を提案している。この化合物は、腸カルシウム輸送の増加および新しい骨の無機質化（ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）の刺激のごときカルシウム代謝に影響を及ぼすビタミンＤ₃様の特徴のいくつかを表すが、骨からカルシウムを移動させる最小の効果の利点を有する。この２４−エピ化合物は単独で投与してもよくまたは骨の移動化を誘導する化合物、例えばホルモンまたはビタミンＤ化合物、例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ₃もしくは−Ｄ₂、または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃もしくは−Ｄ₂と組み合わせて投与してもよい。発明の要約カルシウム代謝障害によりもたらされる病気が、十分な量のヘキサフルオロビタミンＤ₃化合物の投与により効果的に治療され得ることが見い出された。さらに詳細には、カルシウム障害によりもたらされる病気の治療方法は、有効量の２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の投与を含む。上記の化合物は、単独で投与してもよくあるいはほかの薬学的に受け入れられる薬剤と組み合わせて投与してもよい。化合物自体をまたは化合物を組み合わせて約０．０５μｇ以上／日〜約２．０μｇ以下／日の投与量が、通常有効である。この方法は、病気を治療し得る明確な利点を有し、同時に、適当な化合物投与量で用いる限り（投与レベルは、当業者に公知の方法により監視される被検者の応答に依存して調節されることが理解される）この化合物を毎日継続的に投与しても、この化合物は高カルシウム血症を有利にも起こし得ない。ヒトでのヘキサフルオロ化合物の有効性と毒性との間の『窓』または許容性は比較的に大きいことがわかった。ヘキサフルオロ化合物が１α，２５ −ジヒドロキシビタミンＤ₃のような化合物の約１０倍の活性があることが公知であるが、このことが比較的有効で安全な治療をもたらす。２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の示した投与量の投与を含む上記の方法は、カルシウム代謝障害によりもたらされるさまざまなヒトの病気、たとえば、腎臓の骨ジストロフィー、上皮小体機能低下症、偽上皮小体機能低下症、低カルシウム症、骨軟化症、ビタミンＤ不足くる病およびさまざまな形の骨粗鬆症たとえば閉経後骨粗鬆症、エストロゲン不足骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症もしくはステロイドにより誘発される骨粗鬆症の新規な治療または防止方法を提供する。本方法は、骨の質量の減少が徴候となっている上記の名前以外の病気状態の防止または治療に容易に適用できるであろうことが明白であろう。図面の簡単な説明図１〜４は、それぞれＳＴ−６３０の０．２５μｇ、０．５μｇ、１μｇおよび２μｇ／人の投与後の時間でのＣａ、ＰおよびＭｇの血清の濃度のグラフであり、図５〜８は、それぞれＳＴ−６３０の０．２５μｇ、０．５μｇ、１μｇおよび２μｇ／人の投与後の時間でのＣａ、ＰおよびＭｇの尿排泄のグラフであり、図９〜１２は、それぞれＳＴ−６３０の０．２５μｇ、０．５μｇ、１μｇおよび２μｇ／人の投与後の時間でのＣａ／Ｃｒ、Ｐ／ＣｒおよびＭｇ／Ｃｒ比の尿排泄のグラフであり、図１３は、投与量２．０μｇでのＳＴ−６３０の吸収への食事の影響を時間に関して示すグラフであり、図１４は、７日間にわたり１日の投与量１．０μｇとしたＳＴ−６３０の毎日の投与後の時間に関するＣａ、ＰおよびＭｇの血清濃度のグラフであり、図１５は、７日間にわたり１日の投与量１．０μｇとしたＳＴ−６３０の毎日の投与の後の時間に関するＡＬＰの血清濃度のグラフであり、図１６〜１７は、７日間にわたり１日の投与量１μｇとしたＳＴ−６３０の毎日の投与の後の時間に関するそれぞれＣａおよびＣａ／Ｃｒ比の尿の排泄のグラフであり、図１８〜１９は、７日間にわたり１日の投与量１μｇとしたＳＴ−６３０の毎日の投与の後の時間に関するそれぞれＰおよびＰ／Ｃｒ比の尿の排泄のグラフであり、図２０〜２１は、７日間にわたり１日の投与量１μｇとしたＳＴ−６３０の毎日の投与の後の時間に関するそれぞれＭｇおよびＭｇ／Ｃｒ比の尿の排泄のグラフであり、図２２は、７日間にわたり１日の投与量１μｇとしたＳＴ−６３０の毎日の投与の後の時間に関するヒドロキシプロリンの尿の排泄のグラフであり、図２３は、７日間にわたり１日の投与量１μｇとしたＳＴ−６３０の毎日の投与の後の時間に関する尿の周期的ＡＭＰ排泄のグラフであり、そして、図２４は、さまざまな投与量でＳＴ−６３０および１α−ヒドロキシビタミンＤ₃により治療した卵巣摘出ラットの大腿骨の破壊荷重と血清カルシウムとの間の関係のグラフである。発明の開示カルシウム代謝障害からもたらされるさまざまなヒトの病気の新規治療方法が見いだされた。この方法は、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃）の使用を含む。この高度に活性なヘキサフルオロ化合物は、患者に毒性をもたらさないで活性の劣るビタミンＤ化合物で用いるのと同じ投与量レベルで患者に投与してよい。すなわち、ヒトでのヘキサフルオロ化合物の有効度と毒性との間の『窓』または許容度が、比較的大きいことが見いだされた。カルシウム代謝障害によりもたらされるヒトの病気を治療するこの方法は、病気の患者に１日当たり約０．０５μｇ〜約２．０μｇの量の有効な毎日の投与量の２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１α，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃を延長した期間、すなわち最小で少なくとも７日間投与することを含む。好ましい投与量範囲は、当業者に周知のように治療を受ける病気と治療を受ける患者の応答とに依存する。たとえば、骨粗鬆症の治療についての好ましい範囲は、０．１μｇ／日〜０．５μｇ／日であろうし、また、腎臓の骨ジストロフィーの治療については、０．１μｇ／日〜０．３μｇ／日であろう。本発明の方法で用いられる２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₅−１α ，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃化合物は、公知の手順に従って容易に合成され得る。参考文献を挙げるとデルーカら（ＤｅＬｕｃａｅｔａｌ）の１９８２年１１月９日発行の『２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５ −ジヒドロキシコレカルシフェロールおよびその製造方法』と題する米国特許第４，３５８，４０６号の第２〜６欄の２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆ −１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の合成についての開示（ここに特に参考として入れた）がある。２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の生物学的活性および有効性も周知である。参考としてこの場合も米国特許第４，３５８，４０６号の第６〜８欄の２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１ α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の生物学的活性についての開示（参考として特に入れた）がある。米国特許第４，３５８，４０６号に開示され、ここに参考として入れたデータからビタミンＤ不足動物のビタミンＤ応答システムで、２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃が、ビタミンのホルモン形であり、最も生物学的に有効なビタミンＤ誘導体とこれまでみなされた１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の活性の少なくとも１０倍大きい活性を示すと結論づけられる。骨粗鬆症の治療での２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１α，２５ −（ＯＨ）₂Ｄ₃（以下『ＳＴ−６３０』と呼ぶ）の使用を含む臨床的研究は、次の手順を含む：１．研究の設計１．１検査と測定のパラメータ１）自覚的な症状２）問診、聴診、打診３）重大な徴候血圧、心拍数、体温および呼吸数４）ＥＣＧ５）実験室テスト（１）血液学ＲＢＣ、ＷＢＣ、ヘモグロビン、血小板カウント、ヘマトクリット識別（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）ＷＢＣ、網状赤血球カウントおよびＥＳＲ（２）血液生化学：全タンパク質分画、ＢＵＮ、クレアチン、全コレステロール、中性脂肪、リン脂質、血清電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、Ｐ、Ｍｇ）、Ａｌ −Ｐ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、γ−ＧＴＰ、ＣＰＫ、血液グルコース、ＨＢｓ抗原／抗体^*1 、梅毒についての血清学的テスト、活性化された部分トロンボプラスチン時間^*2およびプロトロンビン時間^*2 （３）尿検査：ｐＨ、潜在出血、タンパク質、グルコース、ビリルビン、ウロビリノゲン、沈渣およびクレアチニンクリアランス（２４時間法）６）臨床的薬物学（１）血清濃度：ＳＴ−６３０、Ｃａ、Ｐ、ＭｇおよびＡ１−Ｐ（２）尿排泄ＳＴ−６３０、Ｃａ、Ｐ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｋ、クレアチニン、ｃ−ＡＭＰ^*3およびヒドロキシプロリン^*3 ^*1：検査に先立ってのみ行なった。 ^*2：反復投与量の研究でのみ行なった。 ^*3：食事効果の研究と反復投与量の研究で行なった。２．３．結果２．３．１．血液生化学テスト図１〜４に示すようにＣａ、ＰまたはＭｇに大きな変化は見られなかった。２．３．２電解質の尿排泄２．０μｇの投与量で、全尿Ｃａ排泄と尿Ｃａ／Ｃｒ比の増加が見られた。２．０μｇより下では、図５〜１２に示されるように尿電解質の有意的な増加は見られなかった。２．３．３．要約０．０１２５μｇ〜２．０μｇの８つの等級の投与量を用いた。ＳＴ−６３０の血清濃度を段階５（０．２５μｇ／投与量）から求めた。血液生化学または血清電解質で変化は見られなかった。２．０μｇの投与量では、全尿Ｃａ排泄と尿Ｃａ／Ｃｒ比での増加が見られた。３．食事の影響の研究（図１３を参照）３．１．投与スケジュール３．２．要約ＳＴ−６３０の吸収への食事の影響を、２．０μｇの投与量でクロスオーバー法により調べた。図１３に示すように、ＳＴ−６３０のＡＵＣ（血清濃度曲線の下の面積）は、絶食状態での投与よりも食後投与でわずかに高かった。４．反復投与量での研究（図１４〜２３参照）４．１．投与スケジュール（食後投与）４．３．要約ＳＴ−６３０を、毎日１．０μｇの投与量で７日間、食後投与した。血清Ｃａ濃度がわずかに上昇する傾向があったが、変化は正常な範囲内であった。尿Ｃａ／Ｃｒ比は、投与の数とともに増加したが、投与の完了後にただちに対照値に戻った。５．１．要約自覚的症状と客観的症状に関し、段階５（０．２５μｇ）の１つの症例に頭痛が見られ、単一投与量研究の段階１（０．０１２５μｇ）および段階８（２．０ μｇ）のそれぞれ１つの症例で赤血球沈降速度の増加が見られた。食事の影響の研究または反復投与量の研究では、症状は見られなかった。したがって、ＳＴ−６３０は、カルシウムの吸収を促進したが、高カルシウム血症を起こさず、安全に関し注目すべき問題のないことを示した。ヒトへのＳＴ −６３０の有効性と毒性との間の『窓』または許容性はこのように比較的大きい。前記のデータから、２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１α，２５ −（ＯＨ）₂Ｄ₃がカルシウム代謝障害からもたらされるさまざまなヒトの病気に罹患した患者へ長期ベースで投与されることが結論づけられる。例えば、腎臓の骨ジストロフィー、上皮小体機能低下症、偽上皮小体機能低下症、低カルシウム症、骨軟化症、ビタミンＤ不足くる病およびさまざまな形の骨粗鬆症例えば閉経後骨粗鬆症、エストロゲン欠乏骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症もしくはステロイドにより誘発される骨粗鬆症などの病気が、ＳＴ−６３０により治療される。特に、上記のデータは、２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃が下記に説明した方法と投与量とで投与されることを示している。本発明の方法で用いられる２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ₆−１α ，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃は、滅菌非経口的溶液として注射もしくは静脈からまたは経口投与の形式で消化管によりまたは経皮的にまたは座剤により容易に投与される。２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃化合物自体のまたはほかの１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物との組み合わせでの１日当たり約０．０５μｇ〜約２．０μｇの投与量が、ビタミンＤ様の活性の特徴ある生理学的応答を得るのに有効であり、約０．１μｇ〜１．０μｇの維持量が少なくとも上記の期間、患者に毒性を誘発することなく適当である。ヘキサフルオロ化合物の割合または組み合わせの中の各化合物の割合は、扱う特定の病気の状態と望ましい応答の程度に依存する。ヘキサフルオロ化合物またはほかの１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物とのヘキサフルオロ化合物の組み合わせの約２．０マイクログラム／日を越える量は、所望の結果を得るのに通常必要ではなく、高カルシウム症をもたらすかもしれず、そして経済的に健全な実施とはならないであろう。実際、より高い投与量は病気の状態の治療処置が望ましい結果である場合に用いられ、より低い投与量は通常、予防的目的について用いられ、いずれかの与えられた場合で投与された特定の投与量は、当業者に周知の様に、投与される特定の化合物、治療される病気、被検者の状態および薬剤の活性もしくは被検者の応答を変え得るほかの関連する医療的事実に従って調節され得ることが理解される。通常、本分野で周知のように、一回とした毎日の投与量または何回かに分けた毎日の投与量のいずれかが用いられよう。化合物の投与形態は、本分野で周知の様に、化合物を無毒な薬学的に受け入れられるキャリヤーと組み合わせて、即効配合物または遅放出配合物を作ることで調製される。そのようなキャリヤーは、固体または液体でよく、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、落花生油、オリーブ油、ごま油、プロピレングリコールおよび水である。固体のキャリヤーを用いるなら、本発明の化合物の投与の形式は、錠剤、カプセル、粉末、トローチまたはロゼンジである。液体キャリヤーが用いられるなら、ソフトゼラチンカプセルまたはシロップまたは液体懸濁物、エマルジョンまたは溶液が投与形式である。投与形式は、また、補助薬、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶液化促進剤などを含んでいてもよい。これらは、また、ほかの治療学的に価値ある物質を含んでいてもよい。投与量範囲が与えられているが、ホストに投与されるべき特定の投与量は、治療される特定の病気の状態および特定の場合に求められる最終的な結果さらにはそのような医学的薬剤の治療学的使用での当業者に公知のほかの因子に依存し得ることが理解されるべきである。卵巣摘出されたラット（ｒａｔｅ）モデル９〜１０か月令の雌のフィッシャーラット（Ｆｉｓｈｅｒｒａｔ）を卵巣摘出し、０．４５％のカルシウムおよび０．３％のリンを含むビタミンＤ−不足食事を与えた。ラットには、この実験を通じて１週間に一度、１５１ＵのビタミンＤ₃を経口投与した。手術の４週間後、ラットには、ＳＴ−６３０（３０、１００または３００ｐモル／ｋｇ）または１α−ヒドロキシビタミンＤ₃（１００または３００ｐモル／ｋｇ）を、２３週間にわたり、１週間に３回経口投与した。データは、血清カルシウムおよびリンのレベルがＳＴ−６３０または１α−ヒドロキシビタミンＤ₃による治療により投与量に依存して増加したことを示す（表１）。また、ＳＴ−６３０は、１α− ヒドロキシビタミンＤ₃よりもより効果的に大腿骨の破壊荷重、灰重量および乾量の減少を防いだ（表１）。大腿骨の破壊荷重の増加と血清カルシウムレベルの増加との間の相関関係は、それぞれの薬剤が血清カルシウムレベルの増加を同じレベルまで起こす投与量でＳＴ−６３０が１α−ヒドロキシビタミンＤ₃よりもより有効に骨の機械的強さを増したことを示した（図２４）。毒性ＬＤ₅₀データは、テストグループの５０％の死をもたらす投与量を示す。雌のラットでの単一（急性）投与量について、ＳＴ−６３０では１４日でのＬＤ₅₀は０．０４３ｍｇ／ｋｇであり、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃では０．２ｍｇ／ｋｇであった。したがって、ＳＴ−６３０は、ラットで、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃よりも約５倍の毒性があるといえる。長期投与に関して、一群６匹の雌ビーグル犬に、ＳＴ−６３０または１α−ヒドロキシビタミンＤ₃の一方を０．３ｍｇ／ｋｇ、３か月にわたり毎日経口投与した。３か月の終わりに、ＳＴ−６３０を投与したすべての６匹の犬は死亡し、これに対し、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃を投与した６匹の犬のうち２匹だけが死亡した。これらのデータは、ラットおよび犬で、ＳＴ−６３０が１α−ヒドロキシビタミンＤ₃よりもより毒性であるという結論を支持する。典型的には、１μｇ／日が、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃のヒトへの投与について用いられる安全な投与量である。ＳＴ−６３０が１α−ヒドロキシビタミンＤ₃より５倍毒性であることを上記のＬＤ₅₀データが示すので、ＳＴ−６３０の０．２μｇ／日がヒトへの投与についての適当な上限投与量であろうと、ラットと犬における上記の毒性データからは信じられる。その代わり、ＳＴ−６３０は、図２（０．５μｇ）、図３（１μｇ）および図４（２μｇ）のデータに示されるように毒性の問題を伴わずに、より大きい投与量でヒトに投与される。したがって、結果的な毒性の問題を伴わないＳＴ−６３０の高い投与量を投与できる能力は、ＳＴ−６３０が骨粗鬆症に対してより有効となることを意味する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．カルシウム代謝障害によりもたらされるヒトの病気を治療する方法であって、その病気の患者に２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ− １α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール化合物の約０．０５μｇ〜約２．０μｇの量とした有効な毎日の投与量を投与することを含んでなる方法。２．前記化合物が、無毒な薬学的に受け入れられるキャリヤーと組み合わせられて、液体の形で投与される請求項１記載の方法。３．前記化合物が、注射により投与される請求項２記載の方法。４．前記化合物が、静脈投与される請求項２記載の方法。５．前記化合物が、経口投与される請求項２記載の方法。６．前記化合物が、無毒な薬学的に受け入れられるキャリヤーと組み合わせられて、固体の形で投与される請求項１記載の方法。７．前記化合物が、座剤により投与される請求項６記載の方法。８．前記化合物が、経口投与される請求項６記載の方法。９．前記病気が、腎臓の骨ジストロフィー、上皮小体機能低下症、偽上皮小体機能低下症、低カルシウム症、骨軟化症、ビタミンＤ不足くる病、閉経後骨粗鬆症、エストロゲン欠乏骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症およびステロイドにより誘発される骨粗鬆症からなる群から選択される請求項１記載の方法。１０．カルシウム代謝障害によりもたらされるヒトの病気を治療する方法であって、その病気の患者に２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ −１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール化合物の１日当たり約０．０５μｇ〜約２．０μｇの量とした有効な治療投与量を投与し、その後、前記化合物の１日当たり約０．１ μｇ〜約１．０μｇとした量の有効な維持量を投与することを含んでなる方法。１１．前記化合物が、無毒な薬学的に受け入れられるキャリヤーと組み合わせられて、液体の形で投与される請求項１０記載の方法。１２．前記化合物が、注射により投与される請求項１１記載の方法。１３．前記化合物が、静脈投与される請求項１１記載の方法。１４．前記化合物が、経口投与される請求項１１記載の方法。１５．前記化合物が、無毒な薬学的に受け入れられるキャリヤーと組み合わせられて、固体の形で投与される請求項１０記載の方法。１６．前記化合物が、座剤により投与される請求項１５記載の方法。１７．前記化合物が、経口投与される請求項１５記載の方法。１８．前記病気が、腎臓の骨ジストロフィー、上皮小体機能低下症、偽上皮小体機能低下症、低カルシウム症、骨軟化症、ビタミンＤ不足くる病、閉経後骨粗鬆症、エストロゲン欠乏骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症およびステロイドにより誘発される骨粗鬆症からなる群から選択される請求項１０記載の方法。１９．前記有効な治療投与量が、最低限７日間、毎日投与される請求項１０記載の方法。２０．骨粗鬆症を治療する方法であって、骨粗鬆症の患者に２６，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１ α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール化合物の約０．０５μｇ〜約２．０μｇの量とした有効な毎日の投与量を最少で７日間投与することを含んでなる方法。２１．その後、前記化合物の１日当たり約０．１μｇ〜約１．０μｇとした量の有効な維持量を最少で７日間投与する段階をさらに含む請求項２０記載の方法。