JPH04279522A

JPH04279522A - 血清カルシウム濃度調整薬

Info

Publication number: JPH04279522A
Application number: JP4036791A
Authority: JP
Inventors: Kazutomo Takamura; 高村　一知
Original assignee: TAKAMURA IYAKUHIN KAIHATSU KENKYUSHO KK
Current assignee: TAKAMURA IYAKUHIN KAIHATSU KENKYUSHO KK
Priority date: 1991-03-07
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 1992-10-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＡの投与によ
る血清カルシウム濃度の調整に関する。具体的には本発
明は、ビタミンＤの投与に起因する血清カルシウム濃度
の急激な上昇、あるいはその他の原因による高カルシウ
ム症を、ビタミンＡの投与によって予防および治療する
ことに関する。

【０００２】

【従来の技術】カルシウムはホルモン分泌や代謝調節等
、生体制御の重要な役割を担っている。そして、生体に
おける血清カルシウム濃度は厳しくコントロールされて
おり、通常は血清１００ｍｌ当り９ｍｇ〜１０ｍｇに維
持されている。血清カルシウム値がこれより低下すると
このコントロール機能が働き、腸管においては食物から
カルシウムを盛んに摂取し、腎臓においては尿中に排泄
されたカルシウムを再び吸収しようとする。さらに足り
ない場合には、骨を構成するリン酸カルシウムが動員さ
れ、かくして血清カルシウム濃度は正常値に回復維持さ
れる。一方、血清カルシウム値が上記範囲を越えて上昇
した場合にも上記コントロール機能が働き、カルシウム
の摂取が抑えられると共にカルシウムの排泄が盛んにな
り、やはり血清カルシウム濃度は正常値に維持される。

【０００３】血清カルシウム濃度の上記コントロールの
過程においてビタミンＤが深く関与していることが知ら
れている。ビタミンＤは腸管におけるカルシウムの吸収
や腎臓におけるカルシウムの再吸収に必要であるとされ
ており、低下したカルシウム濃度を正常値に回復すべく
上記コントロール機能が円滑に働くにあたって、ビタミ
ンＤの存在は必須である。

【０００４】一般に、血清カルシウム濃度が８ｍｇ／１
００ｍｌ以下になったまま回復しない状態を低カルシウ
ム血症と呼ぶが、これは腎透析患者、腎臓や肝臓のガン
患者などにおいてビタミンＤが欠乏した場合にしばしば
見られ、食物からのカルシウムの摂取や尿からのカルシ
ウムの再吸収ができなくなっているために起こることが
多い。この状態が続くと骨組織からのリン酸カルシウム
の脱離が進行し、骨粗鬆症等を引き起こすことになる。したがってこの場合には、患者にビタミンＤを投与する
ことが有効であり、このような治療がしばしば行われて
いる。この場合、ビタミンＤとしては、天然に存在する
ビタミンＤ２やビタミンＤ３、あるいはこれらのビタミ
ンＤが肝臓あるいは腎臓で水酸化された活性形であるビ
タミンＤホルモン［１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３］、
又はそのプロドラッグである［１α−（ＯＨ）−Ｄ３］
等が使用されている。

【０００５】一方、血清カルシウム濃度が１１ｍｇ／１
００ｍｌ以上になったまま下がらない状態を高カルシウ
ム血症と呼ぶ。この状態が続くと消化器系統の不調、多
尿、結石、筋力低下、錯乱、昏睡等の多彩な非特異的症
状が生ずる。このような高カルシウム血症は種々の原因
で引き起こされるが、その一つとしてはビタミンＡやＤ
の過剰中毒が挙げられる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】前述のように、腎透析
患者、ガン患者、骨粗鬆症患者などの治療薬としてビタ
ミンＤやその活性代謝体であるビタミンＤホルモン［１
α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３］などが用いられている。また、ガンや乾癬症に対する治療薬としても用いられて
いる。しかしながら、ビタミンＤを投与すると、血清カ
ルシウム濃度の上昇は急激であり、その際に患者に様々
な副作用を引き起こすことがある。場合によっては、一
時的に正常値を越えて上昇することもあり、その場合に
は副作用も著しいことになる。このようなときにはビタ
ミンＤの投与を中止し、自然に生体自身の持つ作用でカ
ルシウム値の下がるのを待たねばならない。この間、治
療薬としてのビタミンＤは患者に投与できないことにな
り、このことは患者にとって重要な問題である。したが
って、急激に上昇した血清カルシウム値を速やかに下げ
、治療薬の投与が続けられるようにすることが要請され
ている。また、ビタミンＤの投与の際の血清カルシウム
濃度の上昇は極めて迅速でそれによる副作用も著しいこ
とから、患者にビタミンＤを投与する際には患者の血清
カルシウム濃度の上昇を注意深く観察しながら慎重に投
与量を調整する必要がある。すなわち、ビタミンＤの投
与による低カルシウム血症の治療は十分な管理のもとに
行わなくてはならないのが現状であり、より簡便な投与
手段の開発が強く望まれている。さらに、低カルシウム
血症の治療にビタミンＤの投与が有効であることは前述
の通りであるが、それに匹敵するような高カルシウム血
症の治療に有効な手段は未だに見出だされておらず、簡
便な高カルシウム血症治療手段の開発が強く望まれてい
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ビタミンＡ
が生体の血清カルシウム濃度コントロール機能に関与し
ていることを見出だし、本発明をなすに至ったものであ
る。具体的には本発明者は、ビタミンＡが上記コントロ
ール機能の作用において血清カルシウム値を低下させる
ことに寄与していることを見出だし、本発明をなすに至
ったものである。さらに本発明者は、ビタミンＡをビタ
ミンＤと同時に投与するとビタミンＤによる血清カルシ
ウム濃度の急激な上昇が緩和されることを見出だし、本
発明をなすに至ったものである。すなわち、本発明の一
つの局面は、高カルシウム血症の予防または治療のため
のビタミンＡ製剤を提供するものである。本発明の別の
局面は、ビタミンＤ製剤を投与した際にしばしば起こる
急激な血清カルシウム濃度の上昇を予防し、あるいはそ
れを治療するためのビタミンＡ製剤を提供するものであ
る。本発明のさらに別の局面は、低カルシウム血症の治
療のためのビタミンＤとビタミンＡとを含む製剤を提供
するものである。

【０００８】

【作用】本発明者の知見によれば、哺乳類の飼育に際し
て、飼料としてカルシウム及びビタミンＤが欠乏したも
のを与えるだけではその血清カルシウム値は低下せず、
ビタミンＡも与えることにより血清カルシウム値が低下
する。また、血清カルシウム値が低下した哺乳類に対し
て標準量のビタミンＡを投与し続けると、その低いカル
シウム値が維持される。従って、本発明のビタミンＡを
含む血清カルシウム濃度調整薬は、血清カルシウム値を
低下させることについて有用となる。また、血清カルシ
ウム値が低下した哺乳類にビタミンＤと共にビタミンＡ
を投与すると、血清カルシウム値は緩やかな速度で正常
値へ回復するので、本発明のビタミンＤおよびビタミン
Ａを含む血清カルシウム濃度調整薬は、血清カルシウム
濃度の急激な上昇や過剰状態を引き起こすことなく低カ
ルシウム血症を治療することについて有用となる。また
、ガンその他の治療薬としてのビタミンＤの投与を中断
させることなく継続的に行うことが可能となる。

【０００９】上記作用を、以下に示す実験の結果に基づ
いてさらに説明する。［実験方法］実験動物生後３週間のウィスター系白ネズミ（ラット）を実験動
物として用いた。このラットに次の組成のラット用ビタ
ミンＤ欠乏飼料（Ｔ．　Ｓｕｄａ，　Ｈ．　Ｆ．　Ｄｅ
Ｌｕｃａ　ａｎｄＹ．　Ｔａｎａｋａ，　Ｊ．　Ｎｕｔ
ｒ．，　１００，　１０４９（１９７０）による）を５
週間与え、かつビタミンＡアセテート２５ｍｇ％、ビタ
ミンＥ（トコフェロール）５００ｍｇ％、ビタミンＫ３
（メナジオン）６０ｍｇ％の割合で綿実油に溶解した脂
溶性ビタミン（Ａ、Ｅ、Ｋ）を週３回２〜３滴ずつ経口
的に与えて、Ｄ欠乏動物群（１）を得た。なお、このビ
タミンの投与量は、標準量に比べて過剰量となっている
。ラット用ビタミンＤ欠乏飼料の組成デキストロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　６４．２　　％カゼイン（ビタミンを除去した
もの）　　１８．０シスチン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２０塩化コ
リン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．２０綿実油　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．００ＣａＣ
Ｏ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．０９等モルＰＯ４　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．９塩類（Ｃａ、
Ｐを含まない）　　　　　　　　　　　　２．００ビタ
ミン混合物（Ａ、Ｄを含まない）　　　　０．１０ｒｏ
ｕｇｈａｇｅ−ｃｅｌｌｕｆｌｏｕｒ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３．０同じ条件でＤ欠乏飼料を
与え、かつ前述の脂溶性ビタミンからビタミンＡを取り
除いたものを同様に与えてＤ欠乏動物群（２）を得た。一方、上記ラットにオリエンタル工業社製のラット用標
準飼料を５週間与え、かつ綿実油を前記と同様に投与し
て正常動物群を得た。

【００１０】実験群実験群は１群〜９群とし、各群について次のような条件
で実験を行った。１群は、正常動物群を用い、引き続き
同じ条件で、ラット用標準飼料を与え綿実油のみを連日
投与した。２群は、Ｄ欠乏動物群（２）を用い、引き続
き同じ条件で、Ｄ欠乏飼料を与え綿実油のみを連日投与
した。３群は、Ｄ欠乏動物群（１）を用い、引き続き同
じ条件で、Ｄ欠乏飼料を与え綿実油に溶解した標準量の
ビタミンＡ２０００ＩＵを連日投与した。４群は、Ｄ欠
乏動物群（１）を用い、試験開始時に綿実油０．３ｍｌ
に溶解したビタミンＤ２の４０ＩＵを投与した後、引き
続き同じ条件でＤ欠乏飼料を与えたが、ビタミンＡの投
与は中止し、綿実油のみを連日投与した。５群は、Ｄ欠
乏動物群（１）を用い、試験開始時に綿実油０．３ｍｌ
に溶解したビタミンＤ２の４０ＩＵを投与した後、引き
続き同じ条件で、Ｄ欠乏飼料を与え綿実油に溶解した標
準量のビタミンＡ２０００ＩＵを連日投与した。６群は
、Ｄ欠乏動物群（１）を用い、試験開始時に綿実油０．
３ｍｌに溶解したビタミンＤ３の４０ＩＵを投与した後
、引き続き同じ条件でＤ欠乏飼料を与えたが、ビタミン
Ａは標準量の３倍量（６０００ＩＵ）を綿実油０．３ｍ
ｌに溶解したものを連日投与した。７群は、Ｄ欠乏動物
群（１）を用い、試験開始時に綿実油０．３ｍｌに溶解
したビタミンＤホルモン［１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ
３］の４０ＩＵを投与した後、引き続き同じ条件でＤ欠
乏飼料を与えたが、ビタミンＡの投与は中止し、綿実油
のみを連日投与した。８群は、Ｄ欠乏動物群（１）を用
い、試験開始時に綿実油０．３ｍｌに溶解したビタミン
Ｄホルモン［１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３］の４０Ｉ
Ｕを投与した後、引き続き同じ条件で、Ｄ欠乏飼料を与
え綿実油に溶解した標準量のビタミンＡ２０００ＩＵを
連日投与した。９群は、Ｄ欠乏動物群（１）を用い、試
験開始時にビタミンＤ２の４０ＩＵを投与後、Ｄ欠乏飼
料（但し、カルシウム分を全て取り除いたもの）は与え
るが脂溶性ビタミン（Ａ、Ｅ、Ｋ）は与えることなく飼
育した。上記ビタミンＡおよびビタミンＤ２（またはビ
タミンＤ３）あるいはビタミンＤホルモン［１α、２５
−（ＯＨ）２−Ｄ３］の投与は、１匹の動物に対し、当
該薬物を綿実油０．３ｍｌに溶解し、ラット用ゾンデに
て経口投与することにより行った。上記のようにビタミ
ンＡは連日投与とし、ビタミンＤ２（またはビタミンＤ
３）あるいはビタミンＤホルモン［１α，２５−（ＯＨ
）２−Ｄ３］は単回投与とした。なお、ビタミンＤ２（
エルゴカルシフェロール）とビタミンＤ３（コレカルシ
フェロール）の薬効は、一般に変わらないとされている
。

【００１１】血清中のカルシウムの定量ラットの尾静脈
より血液を採取し、血清を得た。この血清０．２ｍｌに
０．５ｍｌのＳｔｏｋ　　Ｌａ−ＴＣＡ溶液およびイオ
ン交換水１．８ｍｌを加えて撹拌した後、３０００ｒｐ
ｍで１０分間遠心する。その上澄み液について原子吸光
分光光度計（Ｖａｒｉａｎ．ＡＡ−１２７５型）でカル
シウムを定量した。

【００１２】［実験結果］１群〜９群の各群についての
カルシウム濃度の変動をそれぞれ表１〜表９に示す。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【００１３】表１より、正常動物群の血清カルシウム濃
度の平均値は８．２３〜９．３５ｍｇ／ｄｌの範囲にあ
ることがわかる。表２を表１と比較することにより、ビ
タミンＤ欠乏飼料を与えていても、ビタミンＡを与えな
い場合には血清カルシウム濃度は低下しないことがわか
る。表３を表２と比較することにより、ビタミンＤ欠乏
飼料とビタミンＡを含まない脂溶性ビタミン（ビタミン
Ｅ、Ｋ）とを与えて飼育したＤ欠乏動物群（２）は血清
カルシウム濃度が正常な範囲にあるが、ビタミンＡも含
む脂溶性ビタミン■（ビタミンＡ、Ｅ、Ｋ）を与えたＤ
欠乏動物群（１）は血清カルシウム濃度が低下している
ことがわかる。また、血清カルシウム濃度が低下してい
るＤ欠乏動物群（１）に標準量のビタミンＡを与え続け
ても、それ以上さらに血清カルシウム濃度が低くなるこ
とはなく、また高カルシウム血症のように血清カルシウ
ム濃度が高くなることもなく、当初の低い値が維持され
ることがわかる。表４を表１および表３と比較すること
により、低下した血清カルシウム濃度はビタミンＤの投
与により回復することがわかる。表５を表１、表３およ
び表４と比較することにより、低下した血清カルシウム
濃度はビタミンＤとビタミンＡの双方を投与した場合に
も回復し、この場合、ビタミンＡを投与することなくビ
タミンＤを投与した場合に比べて血清カルシウム濃度は
ゆっくりと回復することがわかる。表６を表５と比較す
ることにより、ビタミンＡの上記作用は標準量のビタミ
ンＡを与えた場合でも３倍量のビタミンＡを与えた場合
でも有意の差がないことがわかる。表７を表１および表
３と比較することにより、低下した血清カルシウム濃度
は［１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３］を投与すれば回復
することがわかる。表８を表１、表３および表７と比較
することにより、低下した血清カルシウム濃度の回復は
標準量のビタミンＡを与えている場合でも生じる。しか
しビタミンＡを与えない場合も与えた場合も血清カルシ
ウム濃度の回復には有意の差はなかった。これにより、
血清カルシウム濃度の回復を穏やかにさせる場合にはビ
タミンＡをビタミンＤホルモンよりもビタミンＤ２やＤ
３と併せて用いることが有効であることがわかる。表９
を表４と比較することにより、低下した血清カルシウム
濃度は、ビタミンＤを与えていてもカルシウム分を一切
摂取させない場合には、正常値まで回復しないことがわ
かる。

【００１４】本発明に従って、ビタミンＡを投与するに
は、既知の各種方法が利用できる。投与経路は経口投与
が一般的であるが、これに限られることはない。したが
って剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤など
の経口投与に適したものの他、注射剤、坐剤、軟膏剤な
どの他の投与経路によるものも含まれる。また、ビタミ
ンＤとビタミンＡを同時投与する場合には、これら両者
を所定の割合で含む製剤を投与するのが簡便であり、し
たがって好ましい。さらに、カルシウムも配合すること
により、食物から摂取するカルシウムの不足も補えるの
でより好ましい。

【００１５】投与量は症状、年齢、体重等により異なる
が、一般に成人に投与する場合、ビタミンＤの投与量は
４００ＩＵ（０．０１ｍｇ）〜５０，０００ＩＵ（１．
２５ｍｇ）程度が好ましく、それと同時に投与するビタ
ミンＡの投与量は２，０００ビタミンＡ単位（２ｍｇ）
〜１００，０００ビタミンＡ単位（１００ｍｇ）程度が
好ましい。したがって、ビタミンＤとビタミンＡの投与
比は１：１．６〜１：１０，０００程度が好ましい。

【００１６】

【発明の効果】以上のように、高カルシウム症状を予防
しあるいは治療するためにビタミンＡを投与すれば、比
較的簡便かつ安全に血清カルシウム濃度を低下させるこ
とができる。また、低カルシウム血症の治療のためにビ
タミンＤを投与する場合、同時にビタミンＡを投与すれ
ば血清カルシウム濃度の急激な上昇が抑えられ、当該急
上昇や高カルシウム血症状に基づく副作用が防止される
ため、血清カルシウム濃度の管理を必ずしも厳密に行わ
なくともよくなり、かくしてビタミンＤの投与を簡便に
行うことができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　ビタミンＡを含むことを特徴とする血
清カルシウム濃度調整薬。
【請求項２】　　ビタミンＤおよびビタミンＡを含むこ
とを特徴とする血清カルシウム濃度調整薬。
【請求項３】　　ビタミンＤがビタミンＤ２及び／又は
ビタミンＤ３である請求項２記載の血清カルシウム濃度
調整薬。
【請求項４】　　ビタミンＤとビタミンＡの含有比がＤ
：Ａ＝１：１．６〜１：１０，０００である請求項２記
載の血清カルシウム濃度調整薬。
【請求項５】　　さらにカルシウムを含むことを特徴と
する請求項２〜４のいずれかに記載の血清カルシウム濃
度調整薬。