DE69737066T2 - Verwendung von aktivem Vitamin D analog zur Behandlung von Prostataerkrankungen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung hyperproliferativer Prostataerkrankungen und insbesondere die Verwendung aktiver Formen von Vitamin D in einem Medikament zur Hemmung der hyperproliferativen Zellaktivität dieser Erkrankungen und zur Förderung der Zelldifferenzierung.
  • Die Prostata ist ausschließlich bei männlichen Säugetieren zu finden und unterliegt bestimmten hyperproliferativen Erkrankungen. Die Proliferation von Basalzellen und Stromazellen der Prostata hat eine gutartige Prostatahyperplasie, die eine häufige Prostataerkrankung ist, zur Folge. Eine andere häufige Prostataerkrankung ist Prostatakrebs, insbesondere Prostataadenokarzinom. Ein Adenokarzinom der Prostata ist die häufigste Form eines letalen pathophysiologischen Prostatakrebses und umfasst typischerweise eine maligne Transformation der Epithelzellen in der peripheren Region der Prostata. Sowohl Prostatahyperplasie als auch Prostatakrebs haben eine hohe Häufigkeitsrate in der älteren menschlichen männlichen Bevölkerung. Etwa jeder vierte Mann mit einem Alter von über 55 Jahren leidet unter einer Prostataerkrankung in der einen oder anderen Form.
  • Prostatakrebs ist bei amerikanischen Männern nach Lungenkrebs derzeit die zweithäufigste Ursache für Tod durch Krebs. Die Mortalitätsraten für Prostatakrebs steigen logarithmisch mit dem Alter und sind bei schwarzen US-Bürgern doppelt so hoch als bei weißen US-Bürgern. International gesehen sind die Mortalitätsraten bei schwarzen US-Bürgern und bei Bürgern Nordeuropas am höchsten und bei Bürgern Japans am niedrigsten. Bis zum Jahr 2000 wird ein 90%iger Anstieg der jährlichen Inzidenz der Erkrankung und ein 37%iger Anstieg der jährlichen Mortalitätsraten erwartet. Obwohl Prostatakrebs ein relativ indolentes Neoplasma bei Älteren sein mag, beträgt der Gesamtrückgang der Lebenserwartung bei Patienten mit dieser Erkrankung etwa 10 Jahre.
  • Verbesserungen der Behandlung von Prostatakrebs haben sich auf Früherkennung konzentriert. In den letzten Jahren haben Screeningtests, die bestimmte Proteine oder Peptide, welche von der Prostata sekretiert werden, detektieren, d.h. Marker (z.B. prostataspezifisches Antigen (PSA), saure Prostata-Phosphatase („prostatic acid phosphatase", PAP), Prostatainhibin (PIP)), die Fähigkeit zur Diagnose dieser Erkrankung bei asymptomatischen Patienten erhöht.
  • Die Behandlung von Prostatakrebs bei Männern unter 65 Jahren hat sich auf radikale Chirurgie konzentriert, z.B. Prostatektomie, und/oder Strahlentherapie, der Einfluss dieser aggressiven Ansätze auf das allgemeine Überleben bleibt jedoch umstritten. Der Ansatz zur Behandlung von Männern über 65 Jahren ist historisch gesehen konservativer gewesen und basierte auf der Ablation oder Regulierung der Testosteronproduktion. Eine solche Ablation oder Regulierung wird für gewöhnlich durch chirurgische Kastration, durch Verabreichung von Hypophysengonadotropin-Inhibitoren, wie z.B. Östrogenen, oder Analoga des Luteotropinfreisetzungshormons (LHRH) oder eine Kombination dieser Behandlungsverfahren erreicht. Östrogene, wie z.B. Diethylstilböstrol, sind wirksame Inhibitoren der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH), des Gonadotropins, welches die Testosteronproduktion reguliert, aus der Hypophyse, folglich kann die Östrogenverabreichung einen Rückgang des Testosterons auf Kastrationsausmaße zur Folge haben. Eine maximale Unterdrückung des Plasmatestosterons wird typischerweise durch eine Dosierung von 3 mg Diethylstilböstrol pro Tag erreicht. Andere Östrogene, wie z.B. konjugierte Östrogene, sind in etwa ebenso wirksam zur Senkung des Plasmaspiegels wie Diethylstilböstrol. Diethylstilböstrol hat jedoch eine schlechtes kardiovaskuläres Profil, und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist bei Menschen, die mit hohen Diethylstilböstroldosen behandelt werden, nicht ungewöhnlich. Während Dosen von bis zu 3 mg Diethylstilböstrol pro Tag typischerweise sicher sind, ist dieser Behandlungsplan für Männer mit einer zuvor bestehenden kardiovaskulären Erkrankung nicht angegeben.
  • Ein Prostatakarzinom metastasiert oft an die Pelvis und die Lendenwirbel, wodurch Knochenverlust und damit verbundene Schmerzen entstehen. Die Hormonmanipulation resultiert oft in einer signifikanten Linderung des metastatischen Prostatakrebses mit einer Verbesserung des Knochenschmerzes und anderer, mit dieser Krankheit verbundener Symptome. Androgenablation ist daher eine der Hauptzusatztherapien bei fortgeschrittenem metastatischem Prostatakrebs.
  • Trotz anfänglicher Verbesserung der Hormonbehandlung reagierte eine Mehrheit von Patienten mit einer lokal nicht resektierbaren oder metastatischen Erkrankung letztendlich nicht auf weitere Hormontherapien. Eine neue Studie schlägt vor, dass menschliche Prostatakrebszellen zwischen androgenunabhängig und androgenabhängig zyklieren können. Ein solches Zyklieren kann für die Rückkehr des Krebses nach einer anfänglichen Verbesserung verantwortlich sein. Bei dieser großen Patientengruppe sind andere Behandlungsformen leider weit weniger wirksam. Strahlentherapie kann auch die Symptome von Knochenschmerz lindern, jedoch nicht heilen. Im Laufe der Zeit kann die Erkrankung mit einem letalen Ergebnis fortschreiten.
  • Wie hierin zuvor erwähnt, ist die Prostatahyperplasie eine weitere häufige hyperproliferative Erkrankung der Prostata. Die Erkrankung betrifft Männer über 45 Jahren und wird mit dem Alter häufiger. Prostatahyperplasie beginnt in der Periurethralregion als lokalisierte Proliferation und schreitet fort, um die restliche normale Drüse zu komprimieren. Die Hyperplasie kann die Urethra komprimieren und blockieren. Die Behandlung umfasst die Chirurgie und Verabreichung von Hypophysengonadotropin-Inhibitoren und/oder 5α-Reductaseenzym-Inhibitoren.
  • In einem anderen Bereich der Physiologie und Biochemie, dem Bereich des Vitamin D, hat die umfassende Forschung abgesehen von seiner klassischen Rolle im Knochen- und Mineralstoffwechsel in den letzten zwei Jahrzehnten wichtige biologische Rollen für Vitamin D festgelegt. Spezifische Nuklearrezeptoren für 1α,25-Dihydroxyvitamin D3, die hormonell aktive Form von Vitamin D, liegen in Zellen verschiedener Organe vor, die in die Calciumhomöostase nicht involviert sind. Zum Beispiel haben Miller et al., Cancer Res. 52, 515–520 (1992), spezifische, biologisch aktive Rezeptoren für 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 in der menschlichen Prostatakarzinomzelllinie, LNCaP, gezeigt.
  • Es ist berichtet worden, dass bestimmte Vitamin-D-Verbindungen und -Analoga wirksame Inhibitoren maligner Zellproliferation und Induktoren/Stimulatoren der Zelldifferenzierung sind. Zum Beispiel offenbarte US Patent Nr. 4.391.902 an Suda et al., dass 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindungen, insbesondere 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 und 1α-Hydroxyvitamin D3, aufgrund der Induktion der Differenzierung maligner Zellen (speziell Leukämiezellen) zu nicht-malignen Makrophagen (Monozyten) wirksame antileukämische Aktivität besitzen und zur Behandlung von Leukämie zweckdienlich sind. Es sind antiproliferative und differenzierende Wirkungen von 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 und anderen Vitamin-D3-Analoga hinsichtlich Prostatakrebszelllinien berichtet worden. Kürzlich ist von einer Verbindung zwischen Vitamin-D-Rezeptorgenpolymorphie und Prostatakrebsrisiko berichtet worden, was darauf schließen lässt, dass Vitamin-D-Rezeptoren eine Rolle in der Entwicklung und möglichen Behandlung von Prostatakrebs spielen.
  • Diese früheren Studien haben sich ausschließlich auf Vitamin-D3-Verbindungen konzentriert. Obwohl diese Verbindungen zur Förderung der Differenzierung maligner Zellen in Kultur hoch wirksam sein mögen, ist deren praktische Verwendung in der Differenzierungstherapie als Antikrebsmittel aufgrund ihrer gleich hohen Wirkung als Mittel zur Beeinflussung des Calciumstoffwechsels stark eingeschränkt. Bei jenen Spiegeln, die in vivo zur effektiven Anwendung z.B. von Mitteln gegen Leukämie erforderlich sind, können dieselben Verbindungen durch ihre inhärente kalzämische Aktivität stark erhöhte und potenziell gefährliche Blutcalciumwerte auslösen. Das bedeutet, dass die klinische Verwendung von 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 und anderer Vitamin-D3-Analoga als Antikrebsmittel durch das Risiko einer Hyperkalzämie ausgeschlossen oder stark eingeschränkt ist. Dies zeigt den Bedarf an Verbindungen mit einer viel spezifischeren Wirkungsaktivität und -selektivität, d.h. Vitamin-D-Verbindungen mit antiproliferativen und differenzierenden Wirkungen, die jedoch eine geringere kalzämische Aktivität zeigen. Der Bedarf an solchen Verbindungen ist nicht höher als bei der Behandlung neoplastischer und hyperplastischer Prostataerkrankungen.
  • WO 96/40153A betrifft die Verwendung von Vitamin-D4-Derivaten zur Behandlung von Krebs, z.B. der Brust, des Colons oder der Haut. Die D4-Derivate werden gegebenenfalls in Kombination mit anderen aktiven Inhaltsstoffen, wie z.B. Antiöstrogenen, konjugierten Östrogenen, Calcitonin, Biphosphonaten, Calciumergänzungen, Cobalamin, Pertussis-Toxin oder Bor, verwendet.
  • Endocrinology, Band 136, 20–26 (R.J. Skowronski et al.), diskutiert die Wirkung verschiedener Vitamin-D3-Analoga auf menschliche Prostatakrebszelllinien.
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung, die aus 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 und 1α-Hydroxyvitamin D2 ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Prostataerkrankung, die durch abnorme Zelldifferenzierung oder Zellproliferation bei einem männlichen Säugetier gekennzeichnet ist, bereit. Zum Beispiel kann das Medikament zur Behandlung von Prostatakrebs oder Prostatahyperplasie eingesetzt werden, es kann zur Hemmung abnormen Zellwachstums verwendet werden und Zelldifferenzierung fördern.
  • Die wirksame oder therapeutische Menge der 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung an Patienten zu verabreichen ist, die diese benötigen, reicht auf täglicher Basis pro Kilogramm Körpergewicht von 0,01 μg/kg/Tag bis 2,0 μg/kg/Tag.
  • Zur Behandlung von Prostataleiden wird die 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung auf geeignete Weise als alleiniger aktiver Inhaltsstoff, d.h. als erstes Antikrebsmittel, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einem Gemisch verabreicht, das ein zweites Antikrebsmittel, ein Androgenablationsmittel, einen 5α-Reductase-Inhibitor oder Kombinationen davon umfasst.
  • In einem anderen Aspekt ist die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Prostataerkrankung, umfassend:
    • (a) eine aus 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 und 1α-Hydroxyvitamin D2 ausgewählte 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung; und
    • (b) ein aus (i) einem zweiten Antikrebsmittel, (ii) einem Androgenregulator, ausgewählt aus einem LHRH-Analogon und Antiandrogenen; und (iii) einem 5α-Reductaseenzym-Inhibitor ausgewähltes Mittel.
  • Andere Vorteile und eine vollständigere Beurteilung der spezifischen Anpassungen, Variationen der Zusammensetzungen und physikalischen Eigenschaften können nach einer Untersuchung der folgenden detaillierten Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen erhalten werden, die zusammen mit den beigefügten Ansprüchen gesehen werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem wirksamen Verfahren zur Behandlung neoplastischer und hyperplastischer Erkrankungen bereit. Insbesondere können die durch die vorliegende Erfindung hergestellten Medikamente in therapeutischen Verfahren zur Hemmung, Verbesserung oder Linderung der hyperproliferativen Zellaktivität von Prostataerkrankungen, z.B. Prostatakrebs und Prostatahyperplasie, verwendet werden und die Zelldifferenzierung in den erkrankten Zellen induzieren, verstärken oder fördern. Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine neue Behandlung eines Patienten, der an einer hyperproliferativen Erkrankung, wie z.B. Prostatakrebs oder Prostatahyperplasie, leidet, mit einer 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung, die aus 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 und 1α-Hydroxyvitamin D2 ausgewählt ist. Die 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung wird dem Patienten bereitgestellt, ohne eine dosiseinschränkende Hyperkalzämie und Hyperkalzurie, d.h. unphysiologisch hohe und schädliche Blutcalciumspiegel bzw. Urincalciumspiegel, zu verursachen. Diese Eigenschaften werden durch spezifische chemische Eigenschaften der Verbindungen erreicht.
  • Wenn Patienten mit Prostatakrebs oder Prostatahyperplasie wirkungsvolle Mengen der 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung verabreicht werden, wird die proliferative Aktivität der abnormen Prostatazellen gehemmt oder gelindert und die Zelldifferenzierung induziert, gefördert oder verstärkt, wodurch sich eine signifikant geringere Hyperkalzämie und Hyperkalzurie ergibt als bei der Verabreichung derselben Menge des aktivierten Vitamin D3 in zuvor bekannten Formulierungen beobachtet wurde. Daher zeigen die Verbindungen einen verbesserten therapeutischen Index in Bezug auf aktive Formen von Vitamin-D3-Analoga.
  • Es ist bekannt, dass Vitamin D3 an den C-1- und C-25-Positionen vor seiner Aktivierung hydroxyliert sein muss, bevor es aktiviert wird, d.h. bevor es eine biologische Reaktion produziert. Ein ähnlicher Metabolismus scheint erforderlich zu sein, um andere Formen von Vitamin D, z.B. Vitamin D2, zu aktivieren.
  • Vitamin-D-Verbindungen, wie z.B. 1α-Hydroxyvitamin D2, die nur an der C-1-Position hydroxyliert sind, werden hierin als „Prodrugs" bezeichnet. Solche Verbindungen sind einer weiteren In-vivo-Hydroxylierung unterworfen, und deren Metaboliten binden den VDR (Vitamin-D-Rezeptor).
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindungen sind jene, die insbesondere in Bezug auf Zellen bei Prostataerkrankungen, d.h. Prostatakrebs und Prostatahyperplasie, eine wirkungsvolle antiproliferative Aktivität und Zelldifferenzierungsaktivität aufweisen (d.h. Umkehr einer malignen Transformation), sie zeigen jedoch eine geringere Tendenz oder ein Unvermögen zur Verursachung unerwünschter Nebenwirkungen von Hyperkalziämie und/oder Hyperkalzurie. In anderen Worten können die Verbindungen in Dosierungen verabreicht werden, die ihnen ermöglichen, wenn sie malignen oder anderen hyperproliferativen Zellen ausgesetzt sind, als antiproliferative Mittel und Zelldifferenzierungsmittel zu wirken, ohne den Calciummetabolismus signifikant zu verändern. Diese Selektivität und Spezifität der Wirkung macht die 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindungen zu zweckdienlichen und bevorzugten Mitteln zur sicheren Hemmung von Hyperproliferation und Förderung maligner oder hyperplastischer Zelldifferenzierung. Die 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, beseitigen daher die Nachteile bekannter zuvor beschriebener aktiver Vitamin-D3-Verbindungen und können als bevorzugte Mittel zur Regulierung und Behandlung maligner Erkrankungen wie z.B. Prostatakrebs wie auch gutartiger Prostatahyperplasie angesehen werden.
  • Die verwendeten 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindungen sind: 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 und 1α-Hydroxyvitamin D2. Bei Verbindungen, die in der Seitenkette ein chirales Zentrum aufweisen, wie z.B. C-24, wird verstanden, dass beide Epimere (z.B. R und S) und das racemische Gemisch im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung ein Medikament zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung maligner prostatischer Zellen wie auch anderer hyperproliferativer prostatischer Zellen bereit (d.h. Hemmung ihrer hyperproliferativen Aktivität und/oder Induktion und Verstärkung ihrer Differenzierung) mit einer wirkungsvollen Menge der oben beschriebenen 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung. Die wirkungsvolle Dosismenge pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten pro Tag reicht von etwa 0,01 μg/kg/Tag bis etwa 2,0 μg/kg/Tag.
  • Die Verbindungen sind zur Behandlung von Prostatakrebs und Prostatahyperplasie bei betroffenen Patienten nützlich. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der unter den hyperproliferativen Zellwirkungen von Prostatakrebs und Prostatahyperplasie leidet, indem dem Patienten eine therapeutisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung, ausgewählt aus 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 und 1α-Hydroxyvitamin D2, verabreicht wird.
  • Die biologischen Wirksamkeiten dieser 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindungen sind studiert und mit jenen von 1α,25-Dihydroxyvitamin D3, der aktiven hormonellen Form von Vitamin D, und dem Standard, gegen welchen alle Vitamin-D-Verbindungen und -Analoga gemessen werden, verglichen worden. Zum Beispiel ist festgestellt worden, dass die Vitamin-D-Rezeptor-(VDR-)Bindungsaffinitäten der Verbindungen oder ihrer aktive Metaboliten im Wesentlichen der Affinität von 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 entsprechen (d.h. gleich oder bis zu dreimal schwächer sind). Diese Rezeptorbindungsaffinitäten geben die wirksame biologische Aktivität an.
  • Zur selben Zeit ist festgestellt worden, dass die Verbindungen signifikant weniger toxisch sind als ihre entsprechenden Vitamin-D3-Analoga.
  • In US-Patent Nr. 5.403.831 und US Patent Nr. 5.104.864 ist gezeigt worden, dass 1α-Hydroxyvitamin D2 dieselbe biologische Wirksamkeit aufweist wie 1α-Hydroxyvitamin D3 und 1α,25-Dihydroxyvitamin D3, jedoch weniger toxisch ist. Sogar Dosierungen von bis zu 10 μg 1α-Hydroxyvitamin D2 pro Tag bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause lösten nur geringfügige Hyperkalzurie (U. Ca > 300 mg/24 h) aus, und es war keine signifikante Hyperkalzämie (S. Ca > 1,0 mg/dl) rein aufgrund von 1α-Hydroxyvitamin D2 klar ersichtlich. Zusätzlich dazu beeinflusste die Verbindung die Nierenfunktion nicht negativ, wie durch Kreatininclearance und BUN bestimmt wurde, noch erhöhte sie die Urinexkretion von Hydroxyprolin, was das Fehlen jeglicher stimulierenden Wirkung auf die Knochenresorption anzeigte. Die Verabreichung von 1α-Hydroxyvitamin D2 an gesunde erwachsene Männer in Dosierungen von bis zu 8 μg/Tag zeigte keine klinisch signifikante Hyperkalzämie oder andere Nebenwirkungen.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind als aktive Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen nützlich, die im Vergleich zu den bekannten Analoga aktiver Formen von Vitamin D3 weniger Nebenwirkungen und geringe Toxizität zeigen.
  • Die pharmakologisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können mithilfe herkömmlicher Verfahren der Pharmazie verarbeitet werden, um medizinische Wirkstoffe zur Verabreichung an Patienten, z.B. Säugetiere, einschließlich Menschen, zu produzieren. Zum Beispiel können die Verbindungen in Gemischen mit herkömmlichen Arzneimittelträgern, z.B. pharmazeutisch annehmbaren Trägesubstanzen, die zur enteralen (z.B. oralen) oder parenteralen Anwendung geeignet sind und mit den aktiven Verbindungen nicht schädlich reagieren, verwendet werden.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen unter anderem Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummiarabikum, pflanzliche Öle (z.B. Maisöl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Olivenöl, Kokosnussöl), Fischleberöle, ölige Ester wie z.B. Polysorbat 80, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate (z.B. Laktose, Amylose oder Stärke), Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaenthritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon etc.
  • Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, wenn gewünscht, mit Hilfsmitteln, z.B. Gleitmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, Farb-, Geschmackstoffen und/oder mit einem oder mehreren aktiven Mitteln gemischt werden.
  • Zur parenteralen Anwendung sind insbesondere injizierbare, sterile Lösungen, bevorzugt ölige oder wässrige Lösungen, wie auch Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Zäpfchen, geeignet. Ampullen sind geeignete Einheitsdosierungen.
  • Zur enteralen Verabreichung sind insbesondere Tabletten, Dragees, Flüssigkeiten, Tröpfchen, Lutschpastillen, Pulver oder Kapseln geeignet. Es kann ein Sirup, Elixier oder dergleichen verwendet werden, wenn ein gesüßter Träger erwünscht ist.
  • Zur rektalen Verabreichung werden Verbindungen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen geformt, die eine Zäpfchenbasis, wie z.B. Kakao-Öl oder andere Triglyceride, enthalten. Zur Verlängerung der Haltbarkeit umfasst die Zusammenfassung bevorzugt ein Antioxidans, wie z.B. Ascorbinsäure, Butylhydroxyanisol oder Hydrochinon.
  • Die orale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt. Die Dosierung der Verbindungen zur Behandlung von Prostatakrebs oder Prostatahyperplasie gemäß dieser Erfindung liegt im Allgemeinen von etwa 0,01 bis etwa 2,0 μg/kg/Tag, bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 1,0 μg/kg/Tag. Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung mittels Einheitsdosierungsform in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht.
  • Zur Behandlung von Prostatakrebs liegt die parenterale Dosierung der Verbindungen der Formel (I) von etwa 0,01 μg/kg/Tag bis etwa 1,0 μg/kg/Tag.
  • Es versteht sich, dass die tatsächlich bevorzugten Mengen der aktiven Verbindung in einem speziellen Fall abhängig von der Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung, den speziell formulierten Zusammensetzungen, der Anwendungsform und der Lage und dem behandelten Organismus variieren. Zum Beispiel hängt die spezifische Dosis für einen bestimmten Patienten vom Alter, Körpergewicht, von dem allgemeinen Gesundheitszustand, der Ernährung, dem Zeitpunkt und der Art der Verabreichung, der Exkretionsrate, von Medikamenten, die in Kombination verwendet werden, und von der Schwere der speziellen Erkrankung ab, für welche die Therapie eingesetzt wird. Die Dosierungen für einen bestimmten Wirt können unter Einsatz herkömmlicher Überlegungen, z.B. durch einen herkömmlichen Vergleich der verschiedenen Aktivitäten der speziellen Verbindungen und jener eines bekannten Mittels, wie z.B. durch ein geeignetes herkömmliches pharmakologisches Protokoll, bestimmt werden.
  • Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst auch die Herstellung eines zuvor beschriebenen Medikaments zur gemeinsamen Verabreichung mit bekannten Mitteln zur Androgenregulierung, Ablation oder Testosteronspiegelsenkung, wie z.B. Östrogene (z.B. Diethylstilböstrol), LHRH-Analoga, 5α-Reductaseenzym-Inhibitoren, wie z.B. Finasterid, Antiöstrogene (z.B. TamoxifenTM) und Antiandrogene (z.B. Flutamid). Siehe z.B. US-Patent Nr. 5.372.996. Es wird davon ausgegangen, dass mit diesen verschiedenen Kombinationen eine symbiotische Wirkung erreicht werden kann und eine verstärkte therapeutische Wirkung bereitgestellt wird. Es besteht auch das Potenzial, eine Therapie bereitzustellen, worin die negativen Nebenwirkungen mit einigen dieser Mittel, z.B. die schädlichen kardiovaskulären Wirkungen von Östrogenen, im Gegensatz zur alleiniger Verwendung dieser Mittel in größeren Dosierungen beachtlich reduziert werden. Mögliche Dosisbereiche dieser zusammen verabreichten Androgenregulations- oder testosteronspiegelsenkenden Mittel reichen von etwa 0,01 bis 0,20 μg/kg/Tag.
  • Weiters umfasst der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung die Herstellung eines Medikaments gemäß dem ersten zuvor beschriebenen Aspekt zur gemeinsamen Verabreichung mit einem zweiten Antikrebsmittel, z.B. einem zytotoxischen Mittel, insbesondere bei metastatischem Prostatakrebs, worin sich nach der Hormonbehandlung ein Rückfall ereignet hat. Diese Mittel können in geeigneter Weise Estramustinphosphat, Prednimustin, Cisplatin, 5-Fluoruracil, Melphalan, Hydroxyharnstoff, Mitomycin, Idarubicin, Methotrexat, Adriamycin und Daunomycin umfassen. Es wird davon ausgegangen, dass die 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung, die in Verbindung mit verschiedenen Antikrebsmitteln verwendet wird, eine signifikant höhere zytotoxische Wirkung auf Krebszellen hat, wodurch eine verstärkte therapeutische Wirkung bereitgestellt wird. Insbesondere weil mit den zuvor offenbarten Kombinationen unter Einsatz geringerer Konzentrationen der Antikrebsmittel verglichen mit den Behandlungsplänen, in welchen die Medikamente alleine verwendet werden, eine signifikant verstärkte wachstumshemmende Wirkung erhalten wird, kann eine Therapie bereitgestellt werden, bei welcher negative Nebenwirkungen von Antikrebsmedikamenten beträchtlich reduziert werden können als normalerweise bei Antikrebsmitteln zu beobachten ist, die in größeren Dosen alleine verwendet werden. Mögliche Dosisbereiche für diese gemeinsam verabreichten zweiten Antikrebsmittel liegen von etwa 0,1 bis 1 μg/kg/Tag.
  • Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst auch die Herstellung eines Medikaments des ersten Aspekts der Erfindung zur gemeinsamen Verabreichung mit Hormonen oder anderen Mitteln, z.B. Östrogenen, von denen bekannt ist, dass sie Knochenerkrankungen oder -leiden lindern. Wie zuvor erwähnt metastasiert Prostatakrebs oft an Knochen, wodurch Knochenverlust und damit verbundene Schmerzen verursacht werden. Diese Knochenmittel können konjugierte Östrogene oder deren Äquivalente, Calcitonin, Biphosphonate, Calciumergänzungen, Cobalamin, Pertussis-Toxin und Bor umfassen. Mögliche Dosisbereiche für diese gemeinsam verabreichten Knochenmittel sind in Tabelle 1 bereitgestellt.
  • TABELLE 1
    Figure 00140001
  • Antiöstrogene, wie z.B. TamoxifenTM, sind auch bekannte Knochenmittel und können in geeigneter Weise gemeinsam mit den 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die jedoch den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken sollen, weiter erklärt.
  • VDR-BINDUNGSANALYSEN
  • Beispiel 1: 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 [1α,24-(OH)2D2]
  • Die Affinität von 1α,24-(OH)2D2 für den Säugetier-Vitamin-D-Rezeptor (VDR) wurde unter Einsatz handelsüblicher Sets von Rinderthymus-VDR und Standard-1,25- (OH)2D3-Lösungen von Incstar (Stillwarten, Minnesota) beurteilt. Die halbmaximale Bindung von chemisch synthetisiertem 1α,24-(OH)2D2 betrug etwa 150 pg/ml, während die von 1α,25-(OH)2D3 80 pg/ml betrug. Daher wies 1α,24-(OH)2D2 eine sehr ähnliche Affinität für Rinderthymus-VDR wie 1α,25-(OH)2D3 auf, was zeigte, dass 1α,24-(OH)2D2 eine wirksame biologische Aktivität hatte.
  • Beispiel 2: 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 [1α,24-(OH)2D2]
  • Die VDR-Bindung von Vitamin-D-Verbindungen durch Prostatazellen wird unter Verwendung der Verfahren von Skowronski et al., Endocrinology 136, 20–26 (1995), das hierin durch Verweis aufgenommen ist, gezeigt. Von der Prostata stammende Zelllinien werden fast bis zur Konfluenz kultiviert, gewaschen und mittels Abschaben geerntet. Die Zellen werden mittels Zentrifugation gewaschen und das Zellpellet in einer gepufferten Salzlösung resuspendiert, die Protease-Inhibitoren enthält. Die Zellen werden mittels Beschallung zerstört, während sie auf Eis gekühlt werden. Der Überstand, der durch die 35-minütige Zentrifugation der zerstörten Zellen bei 207.000 × g bei 4 °C erhalten wird, wird auf Bindung getestet. 200 μl eines löslichen Extrakts (1–2 mg Protein/ml Überstand) wird mit einem 1 nM 3H-1α,25-(OH)2D3 und steigenden Konzentrationen von 1α,24-(OH)2-D2 (0,01–100 nM) 16–20 Stunden lang bei 4 °C inkubiert. Gebundene und freie Hormone werden mit Hydroxylapatit unter Einsatz von Standardverfahren getrennt. Die spezifische Bindung wird mittels Subtraktion einer nichtspezifischen Bindung, die in Gegenwart eines 250fachen Überschusses von nichtradioaktivem 1α,25-(OH)2D3 erhalten wird, von der gemessenen Gesamtbindung berechnet. Die Ergebnisse zeigen, dass 1α,24-(OH)2D2 eine starke Affinität für Prostata-VDR aufweist, was zeigt, dass 1α,24-(OH)2D2 eine wirksame biologische Aktivität hinsichtlich Prostatazellen aufweist.
  • GENEXPRESSION
  • Beispiel 3 (Vergleich): 1α,24-Dihydroxyvitamin D4 [1α,24-(OH)2D4]
  • Unter Verwendung der Plasmide p(CT4)4TKGH, eines Vitamin-D-Rezeptor- (VDR)-exprimierenden Plasmids, und pSG5-hVDR1/3, eines Plasmids, das ein Wachstumshormon-(GH-)Gen umfasst, unter der Kontrolle eines Vitamin-D reagierenden Elements (VDRE) wurden Versuche durchgeführt, um die Fähigkeit von 1α,24-(OH)2D4 im Vergleich zu jener von 1α,25-(OH)2D3 zu untersuchen, ein Vitamin-D-abhängiges Wachstumshormon zu induzieren, das als Reportergen wirkt. Zellen in Kultur wurden mit diesen beiden Plasmiden transfiziert. Ein Plasmid enthielt das Gen für das Wachstumshormon (GH) unter der Kontrolle des auf Vitamin D reagierenden Elements (VDRE), und das andere Plasmid enthielt das Strukturgen für den Vitamin-D-Rezeptor (VDR). Diese transfizierten Kulturen wurden mit 1α,24-(OH)2D4 oder 1α,25-(OH)2D3 inkubiert, und es wurde die Produktion des Wachstumshormons gemessen. Die nachstehende Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse dieses Tests.
  • TABELLE 2
    Figure 00160001
  • Diese Daten zeigen, dass die Fähigkeit von 1α,24-(OH)2D4, vitamin-D-abhängiges Wachstumshormon zu stimulieren, etwa jener von 1α,25-(OH)2D3 entspricht.
  • Beispiel 4: 1α,24(S)-Dihydroxyvitamin D2 und 1α,24(R)-Dihydroxyvitamin D2 [1α,24(S)-(OH)2D2 und 1α,24(R)-(OH)2D2]
  • Die Genexpressionsstudie, die in Beispiel 3 beschrieben ist, wurde durchgeführt, um die biologische Aktivität von chemisch synthetisiertem 1α,24(S)-(OH)2D2 und 1α,24(R)-(OH)2D2 mit 1α,25-(OH)2D3 und 25-OH-D3 zu vergleichen. Es wurde das vitamin-D-abhängige Transkriptionsaktivierungsmodellsystem verwendet, bei welchem die Plasmide pSG5-hVDR1/3 und p(CT4)4TKGH gemeinsam in AGMK-COS-1-Zellen transfiziert wurden.
  • Transfizierte Zellen wurden mit Vitamin-D-Metaboliten inkubiert, und es wurde die Wachstumshormonproduktion gemessen. Wie in Tabelle 3 dargestellt hatten sowohl 1,24(S)-(OH)2D2 als auch sein Epimer 1α,24(R)-(OH)2D2 eine signifikant höhere Aktivität in diesem System als 25-OH-D3, wobei 1α,24(S)-(OH)2D2 fast dieselbe Aktivität besitzt wie 1α,25-(OH)2D3.
  • TABELLE 3
    Figure 00180001
  • HEMMUNG DER PROSTATAZELLPROLIFERATION
  • Beispiel 5: 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 [1α,24-(OH)2D2]
  • Die Hemmung der Zellproliferation wird unter Einsatz der Verfahren von Skowronski et al., Endocrinology 132, 1952–1960 (1993), und Endocrinology 136, 20–26 (1995), beide hierin durch Verweis aufgenommen, gezeigt. Die Zelllinien LNCaP und PC-3, die von einem menschlichen Prostataadenomkarzinom abstammen, werden bei einer Dichte von etwa 50.000 Zellen/Platte in 6-Well-Gewebskulturplatten gesät. Nachdem sich die Zellen angeheftet und stabilisiert hatten, etwa 2–3 Tage, wird das Medium mit einem Medium, das ein Vehikel oder das aktive Vitamin-D-Analogon 1α,24-(OH)2D2 enthält, in Konzentrationen von 10–11 M bis 10–7 M aufgefüllt. Das Medium, welches das Testanalogon oder Vehikel enthält, wird alle drei Tage ersetzt. Nach 6–7 Tagen wird das Medium entfernt, die Zellen werden gespült, mit kalter 5 % Trichloressigsäure ausgefällt und mit kaltem Ethanol gewaschen. Die Zellen werden mit 0,2 N Natriumhydroxid gelöst, und mittels Standardverfahren wird die DNA-Menge bestimmt. Die Ergebnisse zeigen, dass Kulturen, die mit 1α,24-(OH)2D2 gemäß der vorliegenden Erfindung inkubiert wurden, signifikant weniger Zellen aufweisen als Kontrollkulturen.
  • STIMULATION VON PROSTATAZELLDIFFERENZIERUNG
  • Beispiel 6: 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 [1α,24-(OH)2D2]
  • Unter Verwendung der Verfahren von Skowronski et al., Endocrinology 132, 1952–1960 (1993), und Endocrinology 136, 20–26 (1995), werden Zellen der Zelllinie LNCaP, die aus menschlichem metastatischem Prostataadenokarzinom gewonnen wird und von der bekannt ist, dass sie PSA exprimiert, in 6-Well-Gewebskulturplatten bei einer Dichte von etwa 50.000 Zellen/Platte gesät. Nachdem sich die Zellen etwa angeheftet und stabilisiert hatten, 2–3 Tage, wird das Medium mit einem Medium, das ein Vehikel oder das aktive Vitamin-D-Analogon 1α,24-(OH)2D2 enthält, in Konzentrationen von 10–11 M bis 10–7 M aufgefüllt. Nach 6–7 Tagen wird das Medium entfernt und bei –20°C zur Analyse des prostataspezifischen Antigens (PSA) aufbewahrt.
  • Die Zellen paralleler Kulturen werden gespült, ausgefällt und die DNA-Menge mittels Standardverfahren bestimmt. PSA wird durch bekannte Standardverfahren bestimmt. Kulturen, die mit 1α,24-(OH)2D2 inkubiert wurden, besitzen signifikant mehr PSA als Kontrollkulturen, wenn sie als Masse von PSA/Zelle ausgedrückt werden.
  • KLINISCHE STUDIEN
  • Beispiel 7: 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 [1α,24-(OH)2D2]
  • Patienten mit fortgeschrittenem androgen-unabhängigem Prostatakrebs nehmen an einer offen-markierten Studie von 1α,24-(OH)2D2 teil. Qualifizierte Patienten sind zumindest 40 Jahre alt, zeigen einen histologischen Beweis für ein Adenokarzinom der Prostata und eine progressive Erkrankung, die zuvor auf hormonelle Interventionen) reagiert hatte. Wenn Patienten zur Studie zugelassen werden, beginnen sie mit einem Therapieablauf mit oralem 1α,24-(OH)2D2, der 26 Wochen lang anhält, während jegliche vorherige Verwendung von Calciumergänzungen, Vitamin-D-Ergänzungen und Vitamin-D-Hormonersatztherapien abgebrochen wird. Während der Behandlung wird bei den Patienten in regelmäßigen Intervallen Folgendes überwacht: (1) Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie, Hyperkalzurie, Hyperphosphaturie und andere Toxizität; (2) Hinweise auf Veränderungen im Fortschreiten der Metastasierung und (3) Einhaltung der verschriebenen Testmedikamentdosierung.
  • Die Studie wird in zwei Phasen durchgeführt. Während der ersten Phase wird die maximal tolerierte Dosis (MTD) des täglich oral verabreichten 1α,24-(OH)2D2 durch Verabreichung progressiv höherer Dosierungen an weitere Patientengruppen bestimmt. Alle Dosen werden morgens vor dem Frühstück verabreicht. Die erste Patientengruppe wird mit 25,0 μg 1α,24-(OH)2D2 behandelt. Weitere Patientengruppen werden mit 50,0, 75,0 und 100,0 μg/Tag behandelt. Die Dosierung wird ohne Unterbrechung während der gesamten Dauer der Studie durchgeführt, wenn nicht das Serumcalcium 11,6 mg/dl übersteigt oder eine andere Toxizität des Grads 3 oder 4 zu beobachten ist, wobei in diesem Fall die Dosierung bis zur Auflösung der beobachteten toxischen Wirkungen) ausgesetzt wird und dann wieder in einem Ausmaß fortgesetzt wird, das um 10,0 μg verringert worden ist.
  • Die Ergebnisse der ersten Phase der Studie zeigen, dass die MTD für 1α,24-(OH)2D2 über 20,0 μg/Tag liegt, ein Ausmaß, das 10- bis 40-mal höher ist als jenes, das mit 1α,25-(OH)2D3 erreicht werden kann. Eine Analyse der Blutproben, die in regelmäßigen Intervallen von den teilnehmenden Patienten entnommen wurden, zeigen, dass die Mengen des zirkulierenden 1α,24-(OH)2D2 proportional mit der verabreichten Dosierung ansteigen, bei den höchsten Dosierungen auf Maximalwerte von weit über 100 pg/ml steigen und dass zirkulierende Mengen von 1α,25-(OH)2D3 oft auf nicht detektierbare Mengen gedrückt werden. Serumcalcium und Urincalcium sind auf Dosis-Wirkung-Art erhöht. Patienten, die mit der MTD von 1α,24-(OH)2D2 zumindest 6 Monate lang behandelt werden, berichten, dass Knochenschmerzen in Zusammenhang mit Metastasierung signifikant verringert werden.
  • In der zweiten Phase werden Patienten 24 Monate lang mit 1α,24-(OH)2D2 mit 0,5-mal der MTD und 1,0-mal der MTD behandelt. Nach ein bzw. zwei Behandlungsjahren zeigen CAT-Scans, Röntgen- und Knochenscans, die zur Beurteilung des Fortschreitens von Metastasierung verwendet werden, bei vielen Patienten, die mit der geringeren Dosis behandelt wurden, eine stabile Erkrankung oder eine partielle Remission und bei vielen Patienten, die mit der höheren Dosis behandelt wurden, eine stabile Erkrankung und partielle oder vollständige Remission.
  • Beispiel 8: 1α-Hydroxyvitamin D2 [1α-OH-D2]
  • Die Studie aus Beispiel 7 wird für die aktive Vitamin-D-Verbindung 1α-OH-D2 wiederholt. Die Ergebnisse der Studie der ersten Phase zeigen, dass Patienten, die zumindest 6 Monate lang mit der MTD von 1α-OH-D2 behandelt wurden, berichten, dass die Knochenschmerzen in Zusammenhang mit Metastasierung signifikant verringert wurden. Die Ergebnisse der Studie der zweiten Phase zeigen nach zwei Jahren, dass CAT-Scans, Röntgen- und Knochenscans, die zur Evaluierung des Fortschreitens von Metastasierung verwendet werden, bei vielen Patienten, die mit der niedrigeren Dosis behandelt wurden, eine stabile Erkrankung oder teilweise Remission zeigen und bei vielen Patienten, die mit der höheren Dosis behandelt wurden, eine stabile Erkrankung und partielle oder vollständige Remission zeigen.

Claims (15)

  1. Verwendung einer 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung, die aus 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 und 1α-Hydroxyvitamin D2 ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch anomale Zelldifferenzierung oder Zellproliferation gekennzeichnete Prostataerkrankung bei einem männlichen Säugetier.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament für die Verabreichung an einen Menschen bestimmt ist, um die hyperproliferative Aktivität von menschlichen neoplastischen oder hyperplastischen Prostatazellen zu hemmen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Medikament für die Behandlung von menschlichem Prostatakrebs bestimmt ist.
  4. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Medikament für die Hemmung der Proliferation von und für die Induktion und Förderung der Differenzierung der Prostatazellen bestimmt ist.
  5. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die außerdem ein aus folgenden ausgewähltes Mittel umfasst: (i) ein zweites Antikrebsmittel, (ii) ein Knochenmittel, (iii) einen Androgenregulator und (iv) einen 5α-Reductaseenzym-Inhibitor und Kombinationen davon.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Medikament für die gemeinsame Verabreichung mit einem aus folgenden ausgewählten Mittel bestimmt ist: (i) einem zweiten Antikrebsmittel, (ii) einem Knochenmittel, (iii) einem Androgenregulator und (iv) einem 5α-Reductaseenzym-Inhibitor und Kombinationen davon.
  7. Verwendung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, worin das zweite Antikrebsmittel aus der aus Estramustinphosphat, Prednimustin, Cisplatin, 5-Fluoruracil, Melpha lan, Hydroxyharnstoff, Mitomycin, Idarubicin, Methotrexat, Adriamycin und Daunomycin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, worin der Androgenregulator aus der aus einem Östrogen, einem LHRH-Analogon, einem Antiöstrogen und einem Antiandrogen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, worin der 5α-Reductaseenzym-Inhibitor Finasterid ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, worin das Knochenmittel aus der aus konjugierten Östrogenen, Antiöstrogenen, Calcitonin, Natriumfluorid, Bisphosphonat, Calciumergänzungen, Cobalamin, Pertussis-Toxin und Bor bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  11. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Medikament einen Dosierungsbereich von etwa 0,01 μg/kg/Tag bis etwa 2,0 μg/kg/Tag der Vitamin-D-Verbindung bereitstellt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Prostataerkrankung, umfassend: (a) eine aus 1α,24-Dihydroxyvitamin D2 und 1α-Hydroxyvitamin D2 ausgewählte 1α-Hydroxyvitamin-D-Verbindung; und (b) ein aus (i) einem zweiten Antikrebsmittel; (ii) einem Androgenregulator, ausgewählt aus einem LHRH-Analogon und Antiandrogenen; und (iii) einem 5α-Reductaseenzym-Inhibitor ausgewähltes Mittel.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, umfassend ein zweites Antikrebsmittel, ausgewählt aus Estramustinphosphat, Prednimustin, Cisplatin, 5-Fluoruracil, Melphalan, Hydroxyharnstoff, Mitomycin, Idarubicin, Methotrexat, Adriamycin und Daunomycin.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, den 5α-Reductaseenzym-Inhibitor Finasterid umfassend.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, einen Androgenregulator umfassend, der aus einem LHRH-Analogon und Antiandrogenen ausgewählt ist.
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