CN114269348A - 用于治疗和预防癌症的激素d(维生素d)及其衍生物 - Google Patents

Abstract

激素D(维生素D)及其衍生物属于开环甾类化合物，其是衍生自类固醇的化合物，其中存在环断裂。在暴露于阳光发出的290至315nm窄波段的紫外线辐射时，人类通过光合作用在皮肤中从7‑脱氢胆固醇产生维生素D，因此，维生素D是一种类固醇激素，而不是真正的维生素。7‑脱氢胆固醇位于真皮成纤维细胞和表皮角质形成细胞中。以每日中等剂量口服激素D₃(维生素D₃)治疗几种非黑色素瘤性皮肤癌后，所有这些都被完全治愈了。

Description

用于治疗和预防癌症的激素D(维生素D)及其衍生物

维生素D的术语非常混乱，甚至是错误的。在暴露于阳光发出的290至315nm窄波段的紫外线辐射期间，人类通过光合作用在皮肤中从7-脱氢胆固醇产生维生素D，因此，维生素D是一种类固醇激素，而不是真正的维生素。7-脱氢胆固醇位于真皮成纤维细胞和表皮角质形成细胞中。

由于衰老会降低人体皮肤产生维生素D的能力，因此那些无法通过使皮肤暴露于环境阳光中获得足够维生素D的人必须从他们的饮食中获得这种必需的激素(MacLaughlin和Holick，1985)。维生素D有两种形式，维生素D₂和维生素D₃，也分别称为麦角钙化醇和胆钙化醇。维生素D₂来源于麦角甾醇的辐照，其在自然条件下于浮游生物中一定程度地发生并用于从麦角霉菌(mold ergot，含有高达2％的麦角甾醇)中生产维生素D2。维生素D₂是通过紫外线照射酵母和真菌(即蘑菇)中的麦角甾醇制成的。它不在植物材料(例如蔬菜、水果和谷物)中发现，并且在肉类和其他动物食物来源中含量很低(除了在极少数情况下，如鱼肝油和有毒植物蜡叶(waxy-leaf)茄属植物硫球柳(Solanum glaucophyllum))。维生素D₃存在于多脂鱼(即沙丁鱼、鲑鱼和鲭鱼)、鸡蛋和小牛肝中。维生素D₃在肝脏中通过细胞色素P450酶、25-羟化酶(CYP2R1)羟基化为25-羟基维生素D₃(25(OH)D₃)，也称为骨化二醇，是维生素D的主要循环形式。它在肾脏近端肾小管细胞中被羟基化为活性代谢物1β,25-二羟基维生素D₃(1,25(OH)₂D₃)或骨化三醇。D₃(1,25(OH)₂D₃)与靶器官中的核维生素D受体(VDR)结合，然后与类视黄醇X受体一起形成异二聚体并募集其他调节靶基因转录的转录辅因子，包括那些参与细胞增殖、分化和凋亡的因子。最后，另一种酶25-羟基维生素D 24-羟化酶(CYP24A1)将25(OH)D₃)和(1,25(OH)₂D₃)分别灭活为无生物活性的代谢物24,25(OH)D₃和24,25(OH)₂D₃。与其他激素一样，1β,25-二羟基维生素D₃以皮克浓度循环，而其前体以纳克浓度循环。这可能部分地解释了为什么25(OH)D₃(其也比1β,25(OH)₂D₃更稳定)目前用于评估临床维生素D状态，但1β,25(OH)₂D₃具有对于维生素D受体更大的亲和力，更有效，并可能是维生素D₃的唯一生物活性形式。(图1)。

鸟类1α,25(OH)₂D₃(可能是1β,25(OH)₂D₃)已被克隆并被证明是包括雌激素、孕酮、糖皮质激素、甲状腺素(T₃)、醛固酮和视黄酸受体在内的核反式作用受体家族(transacting receptor family)的一员。生物活性形式1β,25(OH)₂D₃属于具有相似作用机制的类固醇激素家族。根据IUPAC的建议(Nomenclature of vitamin D.Pure&Appl Chem54,8:1511-16,1982)，强烈建议不要使用诸如1,25-(OH)₂D₃这样的形式。我们使用术语激素而不是维生素，我们使用术语D₃、25-羟基D₃和1β,25-二羟基D₃而不是胆钙化醇，骨化二醇和骨化三醇(根据IUPAC，仍可使用术语胆钙化醇，尽管如此，但钙醇不应用于命名代谢物)，因为激素D₃具有广泛的功能(不仅与钙代谢有关)，如细胞增殖、分化和细胞凋亡。类固醇激素与高亲和力细胞内受体结合(Evans，1988；Minghetti和Norman，1988)。骨化三醇的生物合成通过提高甲状旁腺激素(PTH)的水平来增强，当血清钙或磷酸盐水平较低时，甲状旁腺激素水平升高。

1650年，Francis Glisson发表了第一部关于佝偻病的正式医学论文。Glisson称他已经研究佝偻病五年了，它是一种“……绝对新的疾病，任何古代或现代作者都从未在他们的实用书籍中描述过，这些实用书籍在当今儿童疾病方面仍然存在。但这种疾病在Dorset和Somerset城邦在大约30年后才首次被发现”(Glisson，1650年)。

然而，Arnold de Boot医生在1649年发表了一篇非常值得称道的佝偻病著作。DeBoot于1604年出生于荷兰的戈尔库姆。他于1630年左右前往伦敦行医，并于1636年定居都柏林(de Boot，1649)。

1822年，Sniadecki报道了佝偻病与缺乏阳光照射有关(Sniadecki，1840)。McCollum和他的同事在1922年发表了他们称之为维生素D的因子治愈佝偻病，但其被错误地命名为维生素，因为正如我们之前所说的那样，它是一种激素(McCollum等人，1922年)。

Miyaura及其同事在1981年报道了1α,25-二羟基维生素D₃[1α,25(OH)₂D₃](可能是1β)诱导HL-60分化为巨噬细胞-单核细胞样细胞(Miyaura，1981)。然而，如图1所示，维生素D₃的生物活性代谢物的C-1上的羟基的构型是β，由于热异构化，在C-3位置的羟基是α，在甾体化合物的化学和生物化学中很常见。许多研究人员在尝试显示化合物之间的关系时使用了针对琐碎名称的修改版本。根据IUPAC，除非另有说明，否则3-羟基的构型相对于母体四环类固醇的3β-羟基的构型保持不变。我们报道了20-酮孕糖苷的酸差向异构化，尽管位置不同(García，2011)。对于IUPAC，类固醇规则应用于维生素D衍生物的主要混淆在于，“α”和“β”的描述仅适用于环A与母体类固醇取向一样的情况。也许我们需要一些规则的实现。

对文献的综述表明，维生素D₃在我们寻求对包括癌症在内的所有人类疾病的灵丹妙药的基础研究和人口研究中发挥了中心作用，但仅在由美国国家科学院医学研究所膳食参考摄入量报告(钙和维生素D膳食参考摄入量，Dietary Reference Intakes forCalcium and Vitamin D，2011年)特别挑选出的骨骼健康和骨质疏松症预防方面存在发挥有益作用的足够证据。对于包括癌症、心血管疾病、糖尿病和自身免疫性疾病在内的骨骼外结果，证据不一致，因果关系不确定，也不足以推广为国家要求(Albanes，2015)。

使用PubMed数据库检索1966年1月至2005年12月，进行meta分析综述，确定了五项血清25(OH)D₃与结直肠癌风险相关的研究。所有研究均为巢式病例对照研究，其跟踪了2-25年的发病率。与<12ng/mL相比，血清25(OH)D₃≥33ng/mL(85nmol/L)与50％的结直肠癌发病率相关(Gorham等，2007)。

在妇女健康倡议(Women’s Health Initiative，WHI)试验中，Wactawski-Wande和同事发现，在平均7年的随访期间，结直肠癌风险与补充1000mg碳酸钙形式的元素钙和400IU维生素D₃之间没有显著的相互作用，可能是因为剂量低(Wactawski-Wende等人，2006)。

2008年，国际癌症研究机构审查了血清25(OH)D₃与结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌以及结直肠腺瘤风险之间的联系。结果显示，血清25-羟基维生素D₃水平低则结直肠癌和结直肠腺瘤的风险增加，而对于乳腺癌的证据有限，没有前列腺癌的证据(国际癌症研究机构，2008年)。

一项在芬兰男性吸烟者群体中进行的巢式病例对照研究报告称，与那些25(OH)D₃浓度<32.0nmol/L(<12.4ng/mL)相比，浓度>65.5nmol/L(>25.2ng/mL)与胰腺癌风险显著增加3倍相关。作者报告称，该数据反映了芬兰在北纬，太阳UVB光子暴露较少，皮肤维生素D₃生物合成较少。研究中约40％的对照处于25(OH)D₃不足的范围内(Stolzenberg-Solomon等人，2006)。

在一项针对美国男性和女性人群的前列腺、肺、结直肠和卵巢筛查试验组中进行的大型随机多中心试验中，作者没有观察到诊断前25(OH)D₃浓度与胰腺癌风险之间的风险降低。此外，据报道，与较低的25(OH)D₃水平相比，最高五分之一的25(OH)D₃状态与非显著性胰腺癌风险增加45％相关。病例中25(OH)D₃的浓度范围为13.2至135.5nmol/L，对照组为16.2至126.0nmol/L。在联合效应模型中，在具有较低25(OH)D₃浓度的受试者中，与胰腺癌呈正相关，而在具有中度至高度住宅UBV暴露的受试者中，25(OH)D₃浓度与胰腺癌无关(Stolzenberg-Solomon等人，2009)。

罕见癌症的队列联盟维生素D汇集项目(The Cohort Consortium Vitamin DPooling Project of Rarer Cancers)表明，没有证据证明维生素D₃状态(以25-羟基维生素D₃(25(OH)D₃)的血清浓度测量)与不太常见的癌症风险(包括子宫内膜癌、食管癌、胃癌、肾癌、卵巢癌和胰腺癌以及非霍奇金淋巴瘤)的降低之间存在关联。此外，据报道，血清水平≥40ng/mL(≥100nmol/L)时胰腺癌的风险增加。在25(OH)D₃的低范围内，也观察到在亚洲人中上消化道癌的风险较低(Helzlsouer，2010)。

一项长达16年的随访研究报告称，女性确诊前血浆维生素D₃与结直肠癌之间存在显著的负相关。当25(OH)D₃水平大于29ng/mL时，观察到结直肠癌发病率和结直肠癌死亡率下降幅度最大。多变量调整的模型显示该关联仅具有临界意义。然而，结直肠癌病例的基线血浆25(OH)D₃显著低于对照组(21.9ng/mL对23.9ng/mL)。本研究的局限性包括仅对25(OH)D₃进行单一测量，并且未确定胆钙化醇(维生素D₃)和1β,25(OH)₂D₃(活性形式)的水平(Chandler等人，2015)。

在对欧洲血统男性进行的一项大型汇总分析中，作者发现维生素D₃基因变异与侵袭性前列腺癌直接相关，对于六种减少的维生素D₃类别，血清25(OH)D₃浓度中位数分别为65、61、58、54、53和43nmol/L(25.22-16.68ng/mL)(Mondul等人，2016)，最高血清25(OH)D₃的风险高出40％到50％(Albanes等人，2011)，在具有较高循环维生素D₃结合蛋白(DBP)浓度的男性中，这种情况似乎更强(Weinstein等人，2013；Yuan等人，2018)。当他们检查诊断前血清25(OH)D₃水平和前列腺癌存活率时，发现具有较高血清25(OH)D₃的男性死于前列腺癌的可能性较小(Mondul等人，2016年)。

一项随机临床试验报告了口服维生素D₃，初始大丸剂剂量为200,000IU，随后每月剂量100,000IU，或安慰剂长达4年，不加钙。癌症的主要结果包括328例癌症(259例侵袭性和69例原位恶性肿瘤，排除非黑色素瘤性皮肤癌)，并在维生素D组2558名参与者中的105名(6.5％)和安慰剂组2550名参与者中的163名(6.4％)中发生。作者得出结论，每月服用高剂量维生素D补充剂可能无法预防癌症(Scrogg等人，2018)。

Manson及其同事进行了一项随机、安慰剂对照试验，其中维生素D₃每天2000IU的剂量，amega-3脂肪酸每天1g的剂量，用于预防癌症和心血管疾病持续5年。作者得出结论，在最初健康的美国成年人中，每天补充大剂量维生素D持续5年并不能降低癌症或主要心血管事件(心肌梗塞、中风和心血管原因引起的死亡)的发病率(Manson等人，2009)。

这些人体研究的最大局限性在于没有直接测量维生素D₃的状态。生物活性形式1β,25(OH)₂D₃(在C-1具有β构型)而不是1α,25(OH)₂D₃(在C-1具有α构型)被用作免疫调节激素和分化激素，另外它在矿物内环境稳态中具有经典作用。

维生素D₃受体(VDR)是核受体超家族的成员，在维生素D的生物学作用中发挥着核心作用(Wang等人，2012a)。VDR影响近1000个基因的转录，因为它存在于肠细胞(Boos等人，2007)、成骨细胞(Peppel和van Leeuwen，2014)、肾小管远端和近端细胞、肾小球旁器肾小球壁细胞的致密斑和足细胞(Wang等人，2012b)的靶细胞中。已经报道了维生素D受体在大脑中的细胞内分布(Prufer等人，1999)。通过使用免疫组织化学、蛋白质印迹分析或定量RNA研究和蛋白质组学技术的研究得到大量证据证明这种受体存在于哺乳动物大脑中(Eyles等，2005)。VDR在非实质细胞、枯氏细胞(Kupffer cells)、血窦内皮细胞和特别是肝星状细胞(Ding等人，2013)、非恶性、恶性和正常甲状腺组织(Clinskspoor等人，2012；Clinskspoor和Hauben，2012)，免疫系统(早幼粒细胞、B和T淋巴细胞)、心肌细胞(Tishop等人，2008年)、脂肪组织(综述见Narvaez CJ等人，2018)、骨髓(Bellido等人，1993)、脑下垂体细胞(Pérez-Fernandez等人，1997)、人类睾丸、前列腺和人类精子(Corbet等人，2006)中高度表达。在甲状旁腺、胰腺、垂体和胎盘组织中检测到激素D核受体(Pike等人，1979)。在人类子宫内膜、子宫肌层、卵巢、宫颈和乳房组织中检测到VDR mRNA和蛋白质(Friedrich等人，2003；Vienonen等人，2004)。已在毛囊和皮肤角质形成细胞中检测到激素D受体，并调节皮肤中的至少两个中枢过程，即叶间表皮分化(IFE)和毛囊循环(HFC)(Bikle等人，2015；Bikle，2015)。激素D和钙是公认的角质形成细胞增殖和分化调节剂(Bikle，2015)。VDR也在癌细胞中表达(Norman，2006；Sandgran等人，1991；Lorentzon等人，2000；d'Alesio等人，2005)。

肝脏中的VDR也有报道(Segura等人，1999；Garcon Barre等人，2003)，尽管其他研究组(Pike等人，1979；DeLuka等人，1991)使用特异性单克隆抗体等方法未能证实这些报道。然而，Han和Chiang报道了VDR蛋白和mRNA在HepG2和人原代肝细胞中的表达。肝细胞占肝脏质量的90％以上(Han和Chiang，2009)。还报道了配体诱导的VDR从胞质溶胶到细胞核和质膜两者的细胞内易位，其中VDR与蛋白caveolin-1共定位。与在其他组织和细胞中一样，VDR在人类肝细胞中具有基因组和非基因组作用。膜VDR信号传导的非基因组作用是对细胞刺激的非常快速的反应(可能以毫秒为单位)以激活细胞信号传导途径，而VDR的基因组作用对激素配体的反应相对较慢，从几分钟到几小时，通过VDR与RXR的二聚和向基因启动子募集共激活因子和/或辅助遏子以调节靶基因转录的速率(Han等人，2010；Mizwicki等人，2009)。

VDR表达非常低或不存在的少数细胞或组织包括成纤维细胞、肾小球系膜细胞和肾小球旁细胞(Wang等人，2012b)、间质心脏(O'Connel和Simpson，1996；Fraga等人，2002)、红细胞，例如原始红细胞祖细胞或成红细胞(Barmincko等人，2018；Isern等人，2011)、间质心脏和骨骼肌(Bischoff等人，2001)和平滑肌(Bouillon等人，2018；Wang和DeLuka，2011)，以及一些高度分化的脑细胞，例如小脑的浦肯野细胞(Purkinje cells)(Eyles等人，2005)。

重要的发现是在许多细胞类型中鉴定出在细胞核和质膜小窝内都有激素D₃受体，小窝(caveolae)是一种特殊的亚微观囊泡细胞器，富含胆固醇、鞘糖脂、参与细胞信号传导和膜转运蛋白的膜受体，包括钙泵，在许多脊椎动物细胞类型中都很丰富。小窝于1953年由Palade首次发现，现在已作为与小窝蛋白(caveolin)表达相关的细胞传感器出现，小窝蛋白与外壳蛋白一起调节小窝的形成以及源自小窝的信号向多个细胞目的地的传输。然而，小窝蛋白的生物物理特性，例如其结构、拓扑结构和寡聚行为，才刚刚被曝光。据报道，小窝功能障碍与肌肉萎缩症和癌症等人类疾病之间存在联系(Parton，2013年)。

越来越多的观察表明1,25(OH)₂D₃信号传导在甲状腺癌的发生和进展中的作用，以及结构类似物在多模式治疗去分化碘抵抗甲状腺癌中的潜力(Clickspoor等人，2013)。改变的1,25(OH)₂D₃-VDR信号传导不会影响正常的甲状腺发育或甲状腺功能，但确实会影响c细胞功能，至少在啮齿动物中是这样。

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，约占所有肿瘤的1％。其中，分化型甲状腺癌(DTC)以乳头状(85％的病例)和滤泡状(10％)亚型最为常见。据报道，CYP24A1基因内的单体型、低循环1,25(OH)₂D₃水平(缺乏)和向1,25(OH)₂D₃转化的减少会增加DTC的风险。与正常甲状腺相比，滤泡性腺瘤(FA)和DTC中VDR、CYP27B1和CYP24A1表达增加，而在有淋巴结转移的乳头状亚型(PTC)中，VDR和CYP24A1与非转移性PTC相比降低。此外，在间变性甲状腺癌(ATC)中，VDR表达经常丢失，而CYP27B1/CYP24A1表达与DTC相似。作者得出结论，在非恶性和分化的恶性甲状腺肿瘤中，与1,25(OH)₂D₃信号传导相关的因子增加，而在局部淋巴结尤其是远处转移中，所述因子被证明是减少的。这项工作的一个重点是在患者和对照组中都测量了25(OH)D₃和1,25(OH)₂D₃(Clinskspor和Hauben，2012)。

与类固醇和甲状腺激素有关的类视黄醇作用模式的相似性已随着发现属于类固醇/甲状腺激素受体超家族的视黄酸核受体得到证实(DeLuka，1991)。

雄激素通过与细胞内雄激素受体相互作用介导其功能，在许多生理过程中发挥重要作用。雄激素受体是配体反应性转录修饰物超家族的成员，其包括类固醇激素受体，例如激素D₃受体、甲状腺激素受体和视黄酸受体。它们都显示出相似的功能结构(Evans，1988)。

生态学研究表明，阳光照射与乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胰腺癌以及非霍奇金淋巴瘤的死亡率降低有关(Lorentzon等人，2000；d’Alesio等人，2005；Wang等人，2012；Norman，2006)。此外，生态学研究表明，在阳光照射较多的地区，癌症和心血管疾病的死亡率低于阳光照射较少的地区(Institute of Medicine，2011，Manson等人，2012)。然而，非洲黑人后裔的维生素D₃水平低于其他人群的既定范围，但他们似乎没有维生素D₃缺乏。因为维生素D₃的内源性生产取决于纬度位置和褪黑激素含量，因此，当皮肤褪黑激素含量高时，维生素D₃生物合成需要更长时间的阳光照射(O'Connor等人，2013；Giovanucci等人，2006)。与补充激素D的普通人群相比，已显示正常体重女性患癌症的风险降低，超重或肥胖者患癌症的风险增加，此外，在肥胖者体内，甲状旁腺激素(PTH)在低25-羟基激素D水平被抑制。Shapses和同事表明，对于普通人群和肥胖女性，PTH抑制的接近最大点分别发生在21.7ng/mL和11.1ng/mL，这可以解释与肥胖相关的激素失调导致补充剂的益处减少。

1β,25(OH)₂D₃的类似物在体外抑制胰腺癌细胞增殖、诱导分化和促进细胞凋亡(Zugmaier等人，1996；Petterson等人，2000；Segura等人，1999；Fraga等人，2002)。此外，在一项关于第六个月补充钙(2000mg/天)和维生素D₃(800IU/天)的影响的随机临床试验结果表明，钙和维生素D₃可能基于细胞凋亡的分子标志物的变化增强正常结肠黏膜的细胞凋亡(Golden等，2012)。类固醇通过诱导细胞凋亡具有抗癌作用。在之前的一项工作中，我们报道了fuscastatin(一种孕烷类固醇化合物)对人黑色素瘤SK-MEL-1细胞(数据未显示)和人HL-60细胞的细胞抑制活性。Fuscastatin显示出对人髓性白血病细胞系HL-60的细胞毒性，这是由流式细胞术确定的细胞凋亡诱导引起的(García等人，2011)。我们还研究了细胞抑制性甾体化合物fuscastatin诱导细胞凋亡的潜在机制(结果未发表)。

石胆酸(LCA)是一种高度疏水和有毒的胆汁酸，通过肠道细菌作用衍生自胆汁酸鹅去氧胆酸(CDCA)，是激素D受体(VDR,NR111)(Makishima M，1996)和孕烷X受体(NR 112)(Standinger等人，2001)的有效内源性配体。

我们已经通过以每天466IU的中等剂量，在6到8个月之间，以口服激素D₃(维生素D₃)治疗了12例非黑色素瘤性皮肤癌，所有这些人都完全被治愈。

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Claims (7)

1.化合物D₃；和/或其衍生物25-(OH)₂D₃和1β,25-(OH)₂D₃；在制备用于治疗和预防癌症中的用途。

2.化合物D₂；和/或其衍生物25-(OH)₂D₂和1β,25-(OH)₂D₂；在制备用于治疗和预防癌症中的用途。

3.药物组合物，其包含协同量的化合物D₃；和/或其衍生物25-(OH)₂D₃和1β,25-(OH)₂D₃；和/或化合物D₂和/或其衍生物25-(OH)₂D₂和1β,25-(OH)₂D₂；其用于治疗和预防癌症。

4.药物组合物，其包含协同量的化合物D₃；和/或其衍生物25-(OH)₂D₃和1β,25-(OH)₂D₃；和/或化合物D₂和/或其衍生物25-(OH)₂D₂和1β,25-(OH)₂D₂；和镁或其盐；其用于治疗和预防癌症。

5.药物组合物，其包含协同量的化合物D₃；和/或其衍生物25-(OH)₂D₃和1β,25-(OH)₂D₃；和/或化合物D₂和/或其衍生物25-(OH)₂D₂和1β,25-(OH)₂D₂；和维生素K₂；其用于治疗和预防癌症。

6.药物组合物，其包含协同量的至少化合物D₃；和/或其衍生物25-(OH)₂D₃和1β,25-(OH)₂D₃；和/或化合物D₂和/或其衍生物25-(OH)₂D₂和1β,25-(OH)₂D₂；和镁或其盐；和维生素K₂；其用于治疗和预防癌症。

7.根据权利要求1至6的药物组合物，其用于治疗和预防非黑色素瘤性皮肤癌。

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