JP3045179B2 - １α，２４−（ＯＨ）▲下２▼−Ｖ．Ｄ▲下３▼乳剤性組成物 - Google Patents

１α，２４−（ＯＨ）▲下２▼−Ｖ．Ｄ▲下３▼乳剤性組成物

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JP3045179B2 JP7508038A JP50803895A JP3045179B2 JP 3045179 B2 JP3045179 B2 JP 3045179B2 JP 7508038 A JP7508038 A JP 7508038A JP 50803895 A JP50803895 A JP 50803895A JP 3045179 B2 JP3045179 B2 JP 3045179B2
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秀夫 松木
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規な１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤
に関する。更に詳しくは本発明は主薬１α,24−（OH）
２−V.D3の皮膚浸透性が良好な１α,24−（OH）２−V.D
3クリーム剤に関する。更に詳しくは、本発明は、主薬
１α,24−（OH）２−V.D3の皮膚浸透性が良好で、かつ
主薬１α,24−（OH）２−V.D3の化学的安定性が改良さ
れ、更にクリーム剤として物理的安定性に優れ、皮膚塗
布時の感触に優れた１α,24−（OH）２−V.D3クリーム
剤に関する。
背景技術 １α,25−（OH）２−V.D3（１α,25−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール）、１α,24−（OH）２−V.D3（１
α,24−ジヒドロキシコレカルシフェロール）等はV.D3
の生理作用として知られるCa調節作用等を呈する本体で
あるところから、活性型V.D3類とよばれる。活性型V.D3
類の生理作用は多岐にわたり、上記のCa調節作用の他、
骨形成作用、細胞の分化誘導作用、副甲状腺の分泌抑制
作用等が挙げられる。これらの中でも、Ca調節作用につ
いては、すでに臨床で骨粗鬆症、骨軟化症等のいわゆる
骨減少症に経口剤として投与されており優れた治療効果
が認められている。一方、細胞の分化誘導作用について
もCa調節作用よりおくれてではあるが臨床応用が検討さ
れた。特に難治性皮膚疾患である乾癬は表皮細胞の未分
化及び増殖亢進がその原因と考えられていることから活
性型V.D3類の適用が検討された。乾癬は皮膚外層の表皮
層の疾患であることから、経口投与、注射投与等の全身
投与よりは皮膚疾患部位への局所投与の方がバイオアベ
イラビリティの面で有利であり、かつ全身性の副作用を
防ぐことが可能であり好適な投与法と考えられた。
皮膚局所投与のための剤型としては軟膏剤、クリーム
剤等の半固形剤、テープ剤、パップ剤、粉末剤等がある
が乾癬の病態を考慮すると半固形剤が好適である。１
α,24−（OH）２−V.D3の軟膏剤としては既に本発明者
らによる無水系の軟膏剤の処方が開示されている（特公
平３−68009号明細書参照）。この無水系軟膏剤により
良好な治療効果が報告されているが、軟膏基剤が白色ワ
セリンであるため塗布した後、油っぽくべとつき感を避
けることはできず、顔面等への塗布には感触がより改善
された外用剤が望まれていた。
クリーム剤は多量の水を含む、軟膏のようにべとつか
ない、外用剤として古くから使用されており、組成によ
り水中油型（O/W）あるいは油中水型（W/O）の二種のエ
マルジョン（乳剤）性クリーム剤と水性ゲル性クリーム
剤等に分類されている。これら三種を塗布時に皮膚上で
擦られる時の状態で比較すると、水性ゲル性クリーム剤
はゲル性基剤である高分子が皮膚上に析出し、油中水型
（W/O）エマルジョン性クリーム剤は白色等の外観の色
が容易に消えないという欠点がある。これらに対して、
水中油型（O/W）エマルジョン性クリーム剤は白色等の
外観の色が容易に消えて使いやすいという利点がある。
しかしながら、乾癬では特に顔面に多く発症するため
に、外観の色が容易に消えるだけでなく、塗布部分がめ
だたない、特に塗布部分がぎらぎら光らない等の塗布時
の感触がよい水中油型のエマルジョン性クリーム剤が望
まれている。
水中油型エマルジョン性クリーム剤は、通常主に常温
で固体あるいは半固体の固形油分と常温で液体の液体油
分とからなる油相と、プロピレングリコールあるいはグ
リセリン等の保湿剤等を含んでなる水相と、界面活性剤
等から構成されている。（これらのクリーム剤に関する
一般的な技術については例えば、「新化粧品学」光井武
夫編、1993年、南山堂刊を参照） 上記固形油分としては、白色ワセリン、固形パラフィ
ン等の炭化水素類；セチルアルコール、ステアリルアル
コール等の高級アルコール類；パルミチン酸等の高級脂
肪酸類；ミツロウ、カルナウバロウ等のロウ（エステ
ル）類；ラノリン等のステロールエステル類が、また上
記液上油分としては、流動パラフィン、スクワラン等の
炭化水素類；中鎖脂肪酸トリグリセリド、アーモンド
油、オリーブ油、アジピン酸ジイソプロピル等のエステ
ル類等が通常使用される（Dermatological Formulatio
n:B.W.Barry著、Marcel Dekker社刊、1983）。
また、上記界面活性剤としては多くの非イオン性界面
活性剤、イオン性界面活性剤が１種あるいは２種以上の
組み合わせで使用されており、水中油型エマルジョンの
乳化には界面活性剤のHLB値は一般的に約８〜約18の範
囲が適当といわれている。（例えば、「分散、乳化系の
化学」北原ら著、昭和63年、光学図書刊のP.63参照） さて、活性型V.D3類のクリーム剤については既にいく
つかの先行技術が開示されている。
例えば、EP−Ａ−0,129,003号明細書には１α−OH−
V.D3あるいは１α,25−（OH）２−V.D3のクリーム剤が
開示され、固形油分としてミツロウ20重量部、液状油分
として流動パラフィン40重量部、アーモンド油１重量部
を含んでなるクリーム剤処方が記載されている。また、
特開昭60−174705号明細書中には１α,25−（OH）２−
V.D3のクリーム剤が開示され、ワセリン、ミツロウ、高
級脂肪酸等からなる固形油分と、流動パラフィン、スク
ワラン等からなる液状油分を含むクリーム剤処方が記載
されている。
また、特開平４−210903号明細書には１α,25−（O
H）２−V.D3の乳剤性局所用薬剤組成物が開示され、セ
チルアルコール、ステアリルアルコール等の固形油分
（同明細書には粘度調節剤と記載されている）と、流動
パラフィン等の液状油分（同明細書には親油性可溶化剤
と記載されている）等を含んでなるクリーム剤処方が記
載され、１α,25−（OH）２−V.D3の乳剤性組成物中の
１α,25−（OH）２−V.D3の化学的安定性がpHを約6.5〜
約7.5に調節することにより達成させることが記載され
ている。
また、WO92/01454号明細書、同91/1280号明細書に
は、カルシポトリオールあるいは20（Ｒ）−22−オキサ
−V.D3誘導体のクリーム剤が開示され、白色ワセリン、
セトステアリルアルコール等からなる固形油分と、流動
パラフィンからなる液状油分を含むクリーム剤処方が記
載されている。
これらの例示されたクリーム剤あるいは乳剤性組成物
は通常クリーム剤製剤に使用される成分から構成されて
いる（例えば、前掲のBarryの書籍を参照）。その成分
あるいは分量について特記すべき特徴としては、特開平
４−210903号明細書で主薬の安定化のためにpHを約6.5
から約7.5に調節するとされているが、それ以外には何
も触れられていない。すなわち、油相を構成する成分や
界面活性剤の成分については何の特定も認められなかっ
た。
しかし、本発明者らは活性型V.D3の一種である１α,2
4−（OH）２−V.D3のクリーム剤を製造するために、前
掲の開示された技術により試作した各種のクリーム剤を
鋭意検討した結果、（１）従来の技術では主薬１α,24
−（OH）２−V.D3の十分な皮膚浸透性が得られず、動物
試験において優れた薬理効果をあげることが出来なかっ
た（特に本発明者らによる軟膏剤（特公平３−68009号
明細書参照）と比較して劣っていた）、（２）従来の技
術では主薬１α,24−（OH）２−V.D3の化学的安定性に
改良の余地を認めた、（３）従来開示されてきた技術に
よるクリーム剤の中には物理的安定性に不十分なものを
認めた、（４）従来開示された技術によるクリーム剤の
中には皮膚塗布時にべとついたり塗布部位がぎらぎらひ
かるなど感触の面で不十分なものを認めた、という問題
点に遭遇した。
即ち、EP−Ａ−0,129,003号明細書、特開昭60−17470
5号明細書、特開平４−210903号明細書及びWO92/01454
号、同91/1280号明細書に開示されている処方に従って
主薬を１α,24−（OH）２−V.D3とした場合の１α,24−
（OH）２−V.D3クリーム剤では、１α,24−（OH）２−
V.D3の皮膚浸透性及びその薬理効果はいずれも本発明者
らによる軟膏剤（特公平３−68009号明細書参照）のそ
れよりも劣っており、またその化学的安定性にも改良の
余地を認めた。
また、EP−Ａ−0,129,003号明細書あるいは特開昭60
−174705号明細書に開示されている処方は、塗布時にべ
とつき、塗布部位もギラギラひかり、また加熱下、ある
いは重力負荷下に容易に油相と水相とが分離するという
物理的安定性に問題があった。また特開平４−210903号
明細書に開示されている処方では加熱下、あるいは重力
負荷下に容易に油相と水相とが分離するという物理的安
定性に問題があり、WO92/01454号明細書、同91/1280号
明細書に例示されている処方では塗布部位のギラギラ感
を払拭できなかった。
すなわち、これらの開示された従来技術には活性型V.
D3類の乳剤性組成物（クリーム剤）の処方例としていく
つかの例示はなされているものの、１α,24−（OH）２
−V.D3の皮膚浸透性ないし薬理活性、化学的安定性が不
十分であり、クリーム剤としての物理的安定性、塗布時
の感触もかならずしも満足できるものではなかった。
発明の開示 従って、本発明が解決しようとする課題は、主薬の１
α,24−（OH）２−V.D3の皮膚浸透性が向上し、その結
果十分な薬理効果が発揮され、かつその化学的安定性の
改良された１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤を提供
することにある。また更に同時に物理的安定性および塗
布時の感触が改良された１α,24−（OH）２−V.D3クリ
ーム剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究した結
果、主薬の１α,24−（OH）２−V.D3の皮膚浸透性はク
リーム剤の成分、さらに詳しくは油相成分の種類と分量
に依存していること、１α,24−（OH）２−V.D3のクリ
ーム剤中の化学的安定性は界面活性剤の種類と分量に大
きく依存していることを初めて明らかにするとともに、
クリーム剤の物理的安定性は油相中の固形油分と液状油
分との比率に依存していること、及び塗布時の感触は特
に液状油分の種類に深く係わっていることを知見し本発
明に到達したものである。以下に上記の知見に至った経
緯と発明の技術思想について述べる。
第一の皮膚浸透性について、一般的にクリーム剤中の
主薬の皮膚浸透性を向上させるためには、クリーム剤中
にできるだけ飽和溶解度に近い濃度の主薬を含有せしめ
ることが望ましいが、１α,24−（OH）２−V.D3が化学
的に不安定でまた非極性溶媒にはほとんど溶解しないた
め通常のクリーム剤の処方に従う場合には、そのような
飽和に近い濃度の１α,24−（OH）２−V.D3を安定に存
在せしめることは非常に困難である。
一方、クリーム剤の固形油分として例えばセチルアル
コール、ステアリルアルコール、あるいはセトステアリ
ルアルコール等の高級アルコール類と炭化水素類の混合
物を用いることは知られている。
しかしながら驚くべきことに、固形油分として高級ア
ルコール類と白色ワセリンの混合物を用い、液状油分と
してスクワランを用いた場合、１α,24−（OH）２−V.D
3の皮膚浸透性はそれらの組成に著しく依存することを
知見した。即ち、主薬の１α,24−（OH）２−V.D3の皮
膚浸透性は油相成分の種類とその分量に依存し、例えば
ステアリルアルコールとセチルアルコールの混合比をか
えて１α,24−（OH）２−V.D3の皮膚浸透性を比較した
ところ、ステアリルアルコールの比率が約70％以上とな
ると急激に増加することを知見した。更に、皮膚浸透性
の増大が乾癬症モデル動物での１α,24−（OH）２−V.D
3の薬理効果にも反映し、前記ステアリルアルコール比
率が約65％、なかでも約70％以上になると本発明者らが
以前提案し実用化されている無水系軟膏剤と同等の薬理
効果を示すことを知見した。
第二に主薬の１α,24−（OH）２−V.D3の化学的安定
性の要因については、本発明者らは１α,24−（OH）２
−V.D3をできるだけ油相に分配させることが長期の化学
的安定性にとって重要であり、そのため、上記油相成分
の種類とその分量に加えて、界面活性剤の種類とその分
量が１α,24−（OH）２−V.D3の油水分配率を左右する
因子として重要であることを知見した。
即ち、本発明のクリーム剤全体の2.5〜7.5重量部を構
成する界面活性剤類の少なくとも50重量％以上はHLB値
が約５以下の界面活性剤であり、界面活性剤全体のHLB
値は約８〜約18、より好ましくは約８〜約12であること
が１α,24−（OH）２−V.D3の油相への高分配に、ひい
ては１α,24−（OH）２−V.D3の化学的安定化に必要で
あることが知見された。
第三に、クリーム剤の物理的安定性、特に加熱下（熱
負荷下）、あるいは重力負荷下における油相と水相の分
離の要因については、本発明者らは油相を構成する固形
油分と液状油分との構成比率が重要であることを知見し
た。即ち、クリーム剤がそのような苛酷な条件下におか
れた場合でもクリーム状態を保つためには、油相の中の
固形油分と液状油分との比率（固形油分／液状油分：重
量比）が約２以上であることが望ましいことが判明し
た。
一般的に、例えばべとつきを少なくする等の皮膚塗布
時の感触を良好にするためには、液状油分の分量を多く
するという方法が採用されるのであるから、固形油分の
分量を多くする、特に固形油分と液状油分との重量比率
を約２以上とすることによってクリーム剤の物理的安定
性が改善されたということは驚くべき知見である。
この観点から従来技術をみると、EP−Ａ−0,129,003
号明細書に開示されたクリーム剤処方中の固形油分はミ
ツロウ20重量部、液状油分は流動パラフィン40重量部と
アーモンド油１重量部、計41重量部であり固形油分対液
状油分の重量比は0.5以下であった。また、特開昭60−1
74705号明細書に開示されたクリーム剤処方中の固形油
分は白色ワセリン10重量部、固形パラフィン４重量部、
ミツロウ３重量部、ステアリン酸２重量部計19重量部、
液状油分は流動パラフィン25重量部とオリーブ油５重量
部計30重量部であり固形油分対液状油分の重量比は約0.
63であった。また、特開平４−210903号明細書に開示さ
れた乳剤性局所用組成物の処方中の固形油分はセチルア
ルコール1.5重量部、ステアリルアルコール2.5重量部計
４重量部、液状油分は流動パラフィンの４重量部であり
固形油分対液状油分の重量比は１であった。
一方、WO92/01454号あるいはWO91/1280号明細書に開
示されたクリーム剤処方中の固形油分は白色ワセリン17
重量部、セトステアリルアルコール６重量部計23重量部
であり、液状油分は流動パラフィン５重量部であり、固
形油分対液状油分の重量比は4.6であった。
第四に、クリーム剤塗布時の感触の要因について、一
般的にクリーム剤のべとつきを抑えるためには油相の比
率をできるだけ少なく、かつ油相成分としては感触の良
い液状油分を選択することが行なわれるが、本発明の１
α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤の場合には、上記の
物理的安定性の点から液状油分を油相成分の1/3以下に
する必要があるため、そのような一般的な方法を採用す
ることが困難である。
一方、一般的に液状油分としては前記のように炭化水
素類及びエステル類に属する数多くのものが使用されて
いる。しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは、
液状油分としてスクワランを使用する場合には、従来技
術において用いられている例えば流動パラフィンを使用
する場合に比べ、塗布時のべとつきがより少なく、塗布
部位のギラギラ感が格段に少ない、という優れた塗布時
の感触が得られることを知見した。
従って、本発明に従えば、 （ａ）治療有効量の１α,24−（OH）２−V.D3、 （ｂ）（ア）５〜20重量部の白色ワセリンおよび５〜15
重量部の高級アルコール類からなる固形油分及び （イ）３〜10重量部のスクワランからなる液状油
分 とからなる油相成分、 （ｃ）水相成分、及び （ｄ）2.5〜7.5重量部の２種以上からなる界面活性剤 とを含んでなる１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤で
あって、該固形油分と該液状油分との重量比（該固形油
分／該液状油分）が約２以上であり、該高級アルコール
類がステアリルアルコール及びセチルアルコールとから
なり、該ステアリルアルコールと該高級アルコール類と
の重量比（該ステアリルアルコール／該高級アルコール
類）が約0.65〜約0.9であり、該界面活性剤の50重量％
以上がHLB値が約５以下の１種以上の界面活性剤であ
り、該界面活性剤全体のHLB値は約８〜約18である１α,
24−（OH）２−V.D3クリーム剤及びかかるクリーム剤を
含んでなる乾癬治療剤が提供される。
図面の簡単な説明 以下、図面を参照して本発明を更に詳しく説明する。
図１は参考実験４において用いた実験装置を示す。
発明を実施するための最良の形態 本発明の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤を構成
する油相成分は５〜20重量部の白色ワセリンおよび５〜
15重量部の高級アルコール類からなる固形油分、及び３
〜10重量部のスクランからなる液状油分とからなる。
本発明の白色ワセリンは石油から得られる炭化水素類
の混合物を脱色して精製したものであり、その規格につ
いては例えば日本薬局方に定められるものが使用され
る。なかでも、１α,24−（OH）２−V.D3の安定性にと
っては純度の高いものが望ましく、例えば過酸化物価が
0.5以下のようなものが望ましい。また、本発明の高級
アルコール類はセチルアルコールとステアリルアルコー
ルとの混合物であり、混合物中のステアリルアルコール
の全体に占める重量比は約0.65から約0.9である。なか
でも好ましくは約0.7〜約0.9、特に好ましくは約0.70〜
約0.85の範囲を挙げることができる。セチルアルコール
単品からステアリルアルコールを徐々に増加させるに従
って皮膚浸透性は増加傾向にあり、ステアリルアルコー
ルの重量比が約0.7をこえると急激に皮膚浸透性が増大
しステアリルアルコール単品で最大になるが、その比率
が約0.9をこえるとエマルジョンとしての物理的安定
性、特に加熱時の物理的安定性が劣化する傾向がある。
一般に市販されているセチルアルコールやステアリル
アルコールはそれぞれ純品でないものもある。例えば、
セチルアルコールと称されていてもセチルアルコール約
0.7とステアリルアルコール約0.3の混合物もあり、さら
にはセトステアリルアルコールといわれるもののように
セチルアルコール約0.6〜約0.3とステアリルアルコール
約0.4〜約0.7の混合物もある。本発明のセチルアルコー
ルとステアリルアルコールとはそれぞれ純粋なものを指
し、それらの混合比率はそれらを基に計算される。
また、本発明のスクワランは、例えば深海にすむサメ
類の肝油から得られる炭化水素を還元して得られる飽和
炭化水素であり、その規格については例えば化粧品原料
基準に定められるものが使用される。
本発明の油相成分には上述した白色ワセリン、高級ア
ルコール類、スクワランの他に、他の固形油分、液状油
分を添加してもよい。固形油分としては固形パラフィン
が挙げられ、その添加量は本発明の目的のひとつである
例えば物理的安定性が維持される範囲内であればよく、
例えば本発明の固形油分の1/10重量部以下であることが
クリーム剤として適度の硬度を維持できるので好まし
い。液状油分としては中鎖脂肪酸トリグリセリド、アジ
ピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等の
エステル類が挙げられる。これら液状油分の添加量は本
発明の目的のひとつである例えば１α,24−（OH）２−
V.D3の皮膚浸透性が維持される範囲内であればよく、ス
クワランの3/10重量部以下であることが１α,24−（O
H）２−V.D3の良好な皮膚浸透性を維持できるので好ま
しい。
本発明の界面活性剤は２種以上の界面活性剤からな
り、それらの合計はクリーム剤全体の2.5〜7.5重量部で
ある。更に、この界面活性剤の50重量％以上はHLB値が
約５以下の１種以上の界面活性剤であり、この界面活性
剤全体のHLB値は約８〜約18である。より好ましくは約
８〜約12である。
しかして本発明に用いられる界面活性剤のうち、50重
量％以上を構成するHLB値が約５以下の１種以上の界面
活性剤としては、例えばソルビタンモノオレート、ソル
ビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレート、
ソルビタントリオレート、グリセリルモノステアレー
ト、グリセリルモノオレート、プロピレングリコールモ
ノステアレート等からなる群から選ばれる１種以上の界
面活性剤があげられる。残りの界面活性剤としては全体
のHLB値が約８〜約18、より好ましくは約８〜約12とな
るようなものであれば特に限定されないが、例えばポリ
オキシエチレン（30あるいは40あるいは60）ソルビット
テトラオレート、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ
油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミ
テート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウ
レート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパル
ミテート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノス
テアレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン（10）モノラウレート、
ポリオキシエチレン（23あるいは25あるいは30）セチル
エーテル等からなる群から選ばれる１種以上の界面活性
剤があげられる。
本発明のクリーム剤の油相成分には酸化防止剤を添加
することができる。酸化防止剤としてはブチルヒドロキ
シトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｄ−α−
トコフェロール等が、より好適にはｄ−α−トコフェ
ロールが添加され、その添加量は通常0.001〜5.0重量部
であり、より好適には0.01〜3.0重量部である。
本発明の１α,24−（OH）２−V.D3クリームの水相成
分には保湿剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤等を添加す
ることができる。保湿剤としてはプロピレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール等が挙げられ、その添加
量は１〜20重量部、より好適には２〜15重量部である。
防腐剤としてはメチルパラベン、プロピルパラベン、そ
れらの混合物等のパラベン類；クロロブタノール；モノ
チオグリセロール；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム；
ベンジルアルコール等が挙げられ、その添加量は0.001
〜10.0重量部であり、より好適には0.01〜5.0重量部で
ある。キレート剤としてはクエン酸、クエン酸ナトリウ
ム；エデト酸ナトリウム等が挙げられ、その添加量は0.
001〜5.0重量部であり、より好適には0.01〜3.0重量部
である。緩衝剤としてはリン酸水素２ナトリウム、リン
酸２水素ナトリウム等が挙げられ、水相成分のpHを6.5
〜8.0に調節するのに必要な量比で添加される。
本発明の主薬である１α,24−（OH）２−V.D3として
は、１α,24（Ｒ）−（OH）２−D3及び１α,24（Ｓ）−
（OH）２−V.D3のうち、１α,24（Ｒ）−（OH）２−D3
がその薬理活性が優れているという点で好ましい。ま
た、１α,24（Ｒ）−（OH）２−V.D3のうち純度の点か
ら結晶が好ましく、例えばその１水和物を用いることが
できる。
本発明の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤に含有
される主薬の１α,24−（OH）２−V.D3の量は適用され
る皮膚疾患に治療上有効な量であり、通常、クリーム剤
中の濃度として約0.00005〜約0.01重量％の範囲であ
る。
本発明の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤は常法
どおり主薬１α,24−（OH）２−V.D3の必要量を油相成
分に界面活性剤とともに加熱溶解し、乳化機中で加熱さ
れた水相成分と混合し、ついで乳化し均一な乳化物と
し、冷却して製造される。
本発明の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤は、例
えば尋常性乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬、紅皮型乾癬、
関節症乾癬、重症型乾癬等の各種乾癬の治療に用いるこ
とができ、その投与量は、疾患の程度等により異なる
が、例えば１α,24−（OH）２−V.D3の濃度が100μｇ〜
0.1μg/gのクリーム剤を１日１〜数回投与するのが好ま
しい。
かくして、本発明の主薬１α,24−（OH）２−V.D3の
皮膚浸透性が良好で、かつその化学的安定性が改良さ
れ、更にクリーム剤として物理的安定性に優れ、皮膚塗
布時の感触に優れた１α,24−（OH）２−V.D3クリーム
剤が提供される。本発明により同含量の無水系軟膏剤と
薬理活性が同等の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤
が臨床の場に提供される意義は大である。また、皮膚浸
透性及び薬理活性が良好であるばかりでなく、皮膚塗布
時の感触が良好で、乳剤としての物理的安定性に優れ、
かつ主薬１α,24−（OH）２−V.D3の化学的安定性の良
好な１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤が臨床の場に
提供される意義は極めて大きい。
実施例 以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明
をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまで
もない。以下の実施例に用いられる各種の実験方法につ
いて先ず説明する。
1. 塗布時の感触の試験方法 健常な被験者５人の前腕部にサンプルであるクリーム
剤を被験者自身が塗布し、（１）塗布時のべとつき感、
（２）白色の消える容易さ、（３）塗布後のべとつき
感、ギラギラ感についてそれぞれ５段階で評価した。ク
リーム剤の塗布量は50mgとし、それを前腕部3cm×3cmの
正方形の部分に塗布した。５段階評価は好ましいものを
大となるようにした。
2. クリーム剤の物理的安定性試験方法 ２−１ 重力負荷試験 サンプルのクリーム剤1gを遠沈管にとり、遠心分離器
で約4000rpmで３時間回転させた後取り出し、クリーム
剤の外観を観察し、油相と水相との分離の有無を確認し
た。
２−２ 熱負荷試験（加熱試験） サンプルのクリーム剤1gをガラス製サンプル管に取
り、密閉して60℃の恒温槽内に保存し、経時的にクリー
ム剤の外観を観察し、油相と水相との分離の有無を確認
した。
3. クリーム剤からの１α,24−（OH）２−V.D3の皮膚
浸透性を比較する試験方法 本実験には図１に示す実験装置を使用した。図中、１
は切除皮膚、２はサンプルのクリーム剤、３はサンプリ
ング用口、４はリザーバー液、５はセルを表す。皮膚に
は除毛したWistar ratから切除した皮膚（full skin＝
角質、表皮、真皮を含むもの）を、リザーバー液にはハ
ンクス緩衝液（pH＝7.4）に10％牛胎児血清を加えたも
のを使用した。セルは37℃に保ち、皮膚上面にサンプル
のクリーム剤を5mg/cm2となるように塗布し、一定時間
後にサンプリング用口からリザーバー液をサンプリング
してリザーバー液中の１α,24−（OH）２−V.D3をHPLC
で定量した。（定量法は以下を参照のこと） なお、クリーム剤中の１α,24−（OH）２−V.D3の濃
度を50μg/gとして実験した。
4. クリーム剤中の１α,24−（OH）２−V.D3の化学的
安定性試験方法 クリーム剤中の１α,24−（OH）２−V.D3の定量は下
記の方法により実施した。
クリーム剤400mgを遠沈管にとり内部標準液（プレド
ニゾロン130mcg/エタノールml）30mcl、ジクロロメタン
3ml及び飽和食塩水0.5mlを加え、10分震盪後５℃に冷却
しながら3000rpmで10分遠心分離する。下層のジクロロ
メタン層をとりその一部をHPLCに注入して１α,24−（O
H）２−V.D3を定量した。HPLC条件は下記の通りであ
る。
カラム:Inertsil5C18 4.6＊250mm カラム温度:40℃ 溶離液:n−hexane/EtOH（89/11） 流 速:1.2ml/min 5.1α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤の薬理活性の試験
方法 乾癬の動物モデルとして、１α,24−（OH）２−V.D3
の細胞増殖抑制活性を、細胞の増殖活性のマーカーとし
てODC（オルニチンデカルボキシラーゼ）活性を用いて
評価した。すなわちヘアレスマウス皮膚にTPA（12−Ｏ
−テトラデカノイルホルボール−13−アセテート）を処
理して表皮細胞増殖を亢進させておき、そこへ１α,24
−（OH）２−V.D3クリーム剤を投与してその増殖の抑制
をODC活性を測定することにより評価した。より詳細に
説明すると、まず表皮細胞の増殖を亢進させるためにヘ
アレスマウスの背部３×3cm2にTPAを10nmol投与する。
ついで投与群には被験サンプル（クリーム剤）を50mg同
じ部位に投与する（対照群には投与しない）。５時間後
に投与部位の皮膚を切除しそのODC活性をChiba,K.,et
al.の方法（Cancer Res.,44:1387〜1391（1984））によ
り測定する。対照群のODC活性に対し投与群のそれの比
をとり抑制比とし、１α,24−（OH）２−V.D3クリーム
剤の薬理活性の指標とした。
6. クリーム剤中の１α,24−（OH）２−V.D3の油水分
配率の測定 クリーム剤10gをとり超遠心（15000g＊240min）で油
相と水相とを分離し水相中の１α,24−（OH）２−V.D3
を上記４項に準じた方法で定量し、１α,24−（OH）２
−V.D3の油水分配率を算出した。
実施例１ 下記表１に記載の固形油分（成分２〜４）、液状油分
（成分５）、界面活性剤（成分６〜８）、抗酸化剤（成
分10）、防腐剤（成分12）を取り、混合し80℃に加熱し
て均一な溶液とし、そこへ成分１を添加して均一な溶液
（溶液Ａ）とした。一方、水（成分15）に、保湿剤（成
分９）、防腐剤（成分11）、緩衝剤（成分13,14）を添
加して製した均一な溶液（溶液Ｂ）を80℃に加熱した。
真空乳化機（みずほ製）内で溶液Ａと溶液Ｂとを混合し
乳化して均一な乳化組成物とした後、室温まで冷却して
白色のクリーム（実施例１）を得た。
対照例１ EP−Ａ−0,129,003号明細書に開示されている処方に
ならって流動パラフィン40重量部、アーモンド油１重量
部の混合物中に１α,24（Ｒ）−（OH）２−V.D3を溶解
して80℃に保ち、そこへ自己乳化型ミツロウ20重量部を
80℃の水40重量部とともに添加して乳化し冷却して１
α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤（対照例１）を得
た。
対照例２ 特開昭60−174705号明細書に開示されている方法に従
って下記処方の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤
（対照例２）を得た。
対照例３ 特開平４−210903号明細書に開示されている下記処方
の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤（対照例３）を
同明細書の記述に従って製造した。
対照例４ WO92/01454及び91/1280号明細書に開示されている下
記処方の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤（対照例
４）を同明細書の記述に従って製造した。
対照例５ 特公平３−68009号明細書に開示された方法に従って
下記の処方の１α,24−（OH）２−V.D3無水軟膏剤（対
照例５）を得た。
参考実験１ 実施例１のクリーム剤中の１α,24−（OH）２−V.D3の
化学的安定性試験 実施例１、対照例１、同２のクリーム剤及び実施例１
の白色ワセリンに代えてミツロウを使用したもの（対照
例６）、実施例１の白色ワセリンに代えてステアリン酸
を使用したもの（対応例７）、実施例１の白色ワセリン
に代えてラノリンを使用したもの（対照例８）、実施例
１の高級アルコール類に代えてステアリン酸を使用した
もの（対照例９）を用いた。それぞれのクリーム剤をア
ルミチューブに包装したものを40℃に６ケ月保存し１
α,24−（OH）２−V.D3の対初期値残存率（％）を実験
方法４によりもとめた。結果を表２に示す。
上記の結果は、ロウ類（対照例1,2,6）、ラノリン
（対照例８）等の天然物由来の成分はおそらく不純物の
ために、また高級脂肪酸類（対照例7,9）はその酸性の
ために、１α,24−（OH）２−V.D3の安定性にとって不
適当であることを示している。この結果、１α,24−（O
H）２−V.D3クリーム剤の固形油分としては白色ワセリ
ンや高級アルコール類が好適であることが判る。
参考実験２ 実施例１のクリーム剤の皮膚塗布時の感触の試験 実験方法１に従ってクリーム剤塗布時の感触を被験者
５人を用いて比較した。試料には、実施例１、対照例1,
2,3,4のクリーム剤及び実施例１のスクワランに代えて
流動パラフィンを使用したもの（対照例10）、実施例１
のスクワランに代えて中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用
したもの（対照例11）を用いた。結果を表３に示す。
表３より液状油分として流動パラフィンが多く配合さ
れている対照例１及び２のクリーム剤は塗布時に皮膚上
でクリーム剤の白色が容易に消えず、さらに塗布時のべ
とつき感、ぎらぎら感がかなりあって塗布時の感触が著
しく劣ることがわかる。
これら対照例1,2に比べ、流動パラフィンが配合され
ている対照例3,4及び10のクリーム剤は比較的塗布後べ
とつき感、白色消失、塗布後ぎらぎら感が改善されてい
るものの未だ十分とは言えず、これらに対し、流動パラ
フィンをスクワランや中鎖脂肪酸トリグリセリドで置換
すると（実施例１、対照例11）解決されることが示され
た。
参考実験３ 実施例１のクリーム剤の物理的安定性試験 実験方法２に従ってクリーム剤の物理的安定性を重力
及び熱負荷して試験を行った。試料には実施例１、対照
例1,2,3,4のクリーム剤及び実施例１のスクワラン５重
量部を10重量部としたもの（実施例２）、実施例１の白
色ワセリン10重量部、ステアリルアルコール８重量部、
セチルアルコール２重量部、スクワラン５重量部をそれ
ぞれ７重量部、４重量部、１重量部、４重量部としたも
の（実施例３）、実施例１のスクワラン５重量部を13重
量部としたもの（対照例12）、実施例１の白色ワセリン
10重量部、ステアリルアルコール８重量部、セチルアル
コール２重量部、スクワラン５重量部をそれぞれ６重量
部、４重量部、１重量部、10重量部としたもの（対照例
13）、また実施例１のステアリルアルコール８重量部、
セチルアルコール２重量部をそれぞれ10重量部、０重量
部としたもの（対照例14）を用いた。評価は重力負荷に
ついては取り出し後の油水分離の有無、また熱負荷につ
いては油水分離するまでに要する日数を観測した。結果
を表４に示す。
表４から、これらの試料の固形油分と液状油分との重
量比と物理的安定性との関係を考察すると、物理的安定
性のたおには同比が２以上であることが好適であること
が示された。ただし、同比が２以上でも固形油分の高級
アルコール類としてステアリルアルコールのみを含有す
る対照例14は加熱下の物理的安定性においてやや劣って
いた。
参考実験４ 実施例１のクリーム剤からの１α,24−（OH）２−V.D3
の皮膚浸透性試験 実験方法３に従ってクリーム剤からの１α,24−（O
H）２−V.D3の皮膚浸透性試験を行った。対照例５の無
水系軟膏剤で３時間後にリザーバー側に透過した１α,2
4−（OH）２−V.D3の量を100としたときのそれぞれの試
料の相対透過率（％）を表６に示した。
なお、試料には実施例１、対照例１〜４のクリーム剤
の他に、対照例10,11（参考実験２を参照）、実施例１
のステアリルアルコールとセチルアルコールとの重量比
を表５のように変更した実施例4,5及び対照例14〜21の
クリーム剤を用いた。また、本実験ではクリーム剤、軟
膏剤中の１α,24−（OH）２−V.D3の濃度を50μg/gとし
た。
これらの結果から実施例１の本発明のクリーム剤は対
照例１〜４の従来開示されている活性型V.D3類のクリー
ム剤と比較して皮膚浸透性が優れていること、本発明の
クリーム剤の１α,24−（OH）２−V.D3皮膚浸透性は高
級アルコール類の組成に依存しステアリルアルコールの
全体に占める割合が約0.7以上となると著しく増大する
ことがわかる。なお、対照例14のクリーム剤は皮膚浸透
性は優れているもののクリーム剤としての物理的安定性
が不十分であることは前記参考実験３でのべた。また、
対照例10のクリーム剤は感触の点で本発明のクリーム剤
に劣るものの（参考実験２、表３参照）透過性では十分
すぐれていること、対照例11は感触の点では本発明のク
リーム剤と同等であるが（参考実験２、表３参照）皮膚
浸透性で大きく劣ることもわかる。
参考実験５ 実施例１のクリーム剤の薬理活性試験 実験方法５に従って参考実験４の試料と同じクリーム
剤（但し、クリーム剤中の主薬の含量は２μg/gとし
た。）及び軟膏剤（但し、軟膏剤中の主薬の含量は２μ
g/gとした。）の薬理活性比較試験を行った結果を表７
に示す。対照例５の無水系軟膏剤のODC活性阻害剤を100
としたときのそれぞれの相対阻害率（％）で示した。
表７から、乾癬症の動物モデルにおいて、本発明のク
リーム剤（実施例1,4,5）が対照例５の無水系軟膏剤と
同等の１α,24−（OH）２−V.D3の薬理活性を示すこと
がわかる。さらにこれらの結果は、本発明のクリーム剤
が参考実験４で示された皮膚浸透性に依存して薬理活性
の面でも優れていることをしめしている。
参考実験６ 実施例１のクリーム剤中の１α,24−（OH）２−V.D3の
油水分配率の試験 実験方法６に従ってクリーム剤中の１α,24−（OH）
２−V.D3の油水分配率をもとめた。試料としては、実施
例1,2,3,4,5、対照例2,3,4のクリーム剤の他に、実施例
１の界面活性剤を表８のようにかえたものを使用した。
これらの試料の水相分配率（％）とこれらの試料をア
ルミチューブに包装し40℃に６ケ月保存したときの１
α,24−（OH）２−V.D3の残存率（％）を表９に示す。
表９より、界面活性剤の50重量％以上はHLB値が約５
以下の親油性のものを含有することがクリーム剤中の１
α,24−（OH）２−V.D3のクリーム剤を油相へ多く分配
することに寄与し、その結果１α,24−（OH）２−V.D3
の安定性にも貢献することが明かである。
参考実験７ クリーム剤の油相あるいは界面活性剤分量の限界を示す
実施例 実施例１の油相と界面活性剤の分量をかえて下記の実
施例9,10のクリーム剤を製造した。これらのクリーム剤
の性質を表10に示す。いずれも実施例１と同様に優れた
クリーム剤であることが示された。
参考実験８ 実施例１の１α,24−（OH）２−V.D3 0.0002重量部
の代わりに0.00005重量部としたクリーム剤（実施例1
1）及び0.01重量部としたクリーム剤（実施例12）を製
造した。それらの皮膚浸透性を実験方法３に従い同一濃
度の無水系軟膏剤（対照例５と同じ処方）と比較したと
ころ、相対透過量はほぼ99％であった。
参考実験９ 液状油分の追加に関する実験例 実施例１の液状油分スクワラン５重量部に同成分とし
てアジピン酸ジイソプロピルを1,1.5, ２重量部加えた
クリーム剤（それぞれ実施例13、実施例14、対照例27）
を製造した。実施例13及び14のクリーム剤の性質（感
触、物理的安定性、皮膚透過性、薬理活性、油水分配
率、化学的安定性等）は実施例１のクリーム剤とほぼ同
様であったが、対照例27のクリーム剤の皮膚透過性を実
験方法３に従い実施例１のクリーム剤と比較したところ
相対透過量80％と劣っていた。液状油分としてスクワラ
ンの他にエステル類を添加することもできるが１α,24
−（OH）２−V.D3の溶解度が上昇しすぎると皮膚透過性
が落ちるためその量はスクワランの約30％程度に限られ
ると推定される。
参考実験10 主薬を酢酸ヒドロコーチゾンとしたときの高級アルコー
ル混合比の皮膚浸透性に及ぼす効果 酢酸ヒドロコーチゾン0.25重量部を含むクリーム剤に
おいて、主薬以外の成分を実施例1,4,5、対照例14〜21
と同様にし、実験方法３に準じて酢酸ヒドロコーチゾン
の皮膚透過性を比較した所、１α,24−（OH）２−V.D3
の場合とは異なり、透過性はステアリルアルコールとセ
チルアルコールとの量比とはほとんど無関係であった。
本発明の１α,24−（OH）２−V.D3の皮膚透過性が高級
アルコールの成分、分量に大きく依存するという知見は
その含量が著しく少ないがために起こりうることであ
り、従来よく知られているステロイドクリームでは本実
験のようにありえないことを示すものと言える。
産業上の利用可能性 前述の如く、本発明に従ったクリーム剤は、含量１
α,24−（OH）２−V.D3の皮膚浸透性に優れるばかりで
なく、主薬の化学的安定性に優れ皮膚への塗布時の感触
が良好であり、かつ乳剤としての物理的安定性も良好で
あるので、１α,24−（OH）２−V.D3をクリーム剤とし
て皮膚等に効果的に適用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/59 A61K 47/44 A61K 47/10 A61K 47/14 A61K 9/107 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）治療有効量の１α,24−（OH）２−
    V.D3、 （ｂ）（ア）５〜20重量部の白色ワセリンおよび５〜15
    重量部の高級アルコール類からなる固形油分及び （イ）３〜10重量部のスクワランからなる液状油分 とからなる油相成分、 （ｃ）水相成分、及び （ｄ）2.5〜7.5重量部の２種以上からなる界面活性剤 とを含んでなる１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤で
    あって、該固形油分と該液状油分との重量比（該固形油
    分／該液状油分）が２以上であり、該高級アルコール類
    がステアリルアルコール及びセチルアルコールとからな
    り、該ステアリルアルコールと該高級アルコール類との
    重量比（該ステアリルアルコール／該高級アルコール
    類）が0.65〜0.9であり、該界面活性剤の50重量％以上
    がHLB値が５以下の１種以上の界面活性剤であり、該界
    面活性剤全体のHLB値は８〜18である１α,24−（OH）２
    −V.D3クリーム剤。
  2. 【請求項２】HLB値が５以下の少なくとも１種以上の界
    面活性剤が、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノ
    ステアレート、ソルビタンセスキオレート、ソルビタン
    トリオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリ
    ルモノオレート、プロピレングリコールモノステアレー
    トからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の界面活
    性剤である請求の範囲第１項に記載の１α,24−（OH）
    ２−V.D3クリーム剤。
  3. 【請求項３】１α,24−（OH）２−V.D3を0.00005〜0.01
    ％（重量比）含有する請求の範囲第１項又は第２項に記
    載の１α,24−（OH）２−V.D3クリーム剤。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項に記載の１α,24−（O
    H）２−V.D3クリーム剤を含んでなる乾癬治療剤。
JP7508038A 1993-09-01 1994-09-01 １α，２４−（ＯＨ）▲下２▼−Ｖ．Ｄ▲下３▼乳剤性組成物 Expired - Lifetime JP3045179B2 (ja)

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