JPH07291868A - 湿疹・皮膚炎群治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な湿疹・皮膚炎群治療剤を提供する。 【構成】 １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシ
フェロールをールを有効成分とする湿疹・皮膚炎群治療
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な湿疹・皮膚炎群治
療剤に関する。更に詳しくは、本発明は１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分
として含有する新規な湿疹・皮膚炎群治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】湿疹・
皮膚炎群は、湿疹・皮膚炎型反応（ｅｃｚｅｍａｔｏｕ
ｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）を示
す炎症性皮膚症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｒｍ
ａｔｏｓｅｓ）であり、表皮に海綿状態（ｓｐｏｎｇｉ
ｏｓｉｓ）化、（表皮）肥厚不全角化、（表皮内）炎症
細胞の浸潤等が認められる皮膚疾患を一括した呼称であ
る。臨床的には、紅斑、丘疹、水疱、膿疱、結痂、鱗屑
などの新旧の小病巣が混在し、掻痒を呈し、急性・亜急
性・慢性の経過をとり、慢性化すると苔癬化を示すこと
が多い。

【０００３】湿疹・皮膚炎群の分類については、普遍的
な病理形態学的統一性はなく、因襲的概念が色濃いとさ
れており、（斉藤脩「臨床医と病理医のための皮膚病理
学」シュプリンガー．フェアラーク東京刊．１９９２
年、９４頁〜）、若干の概念の重複を避けられないが、
通常使用されているものを列挙すると急性、亜急性、又
は慢性の湿疹、接触性皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性
皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ビダール苔癬、異汗症性皮
膚炎、剥離性皮膚炎、日光皮膚炎、口囲皮膚炎、おむつ
皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、主婦湿疹、皮脂欠
乏性湿疹等があげられる。

【０００４】これらの疾患の発症は例えばアトピー性皮
膚炎の如く近年増加しつつあるが、その原因については
多くの物理的・化学的因子やアレルギー機序が考えられ
ているものの明らかでないものが多い。

【０００５】これらの疾患の薬物療法には炎症性疾患で
あるため従来抗炎症剤が使用されており、例えばプロピ
オン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾンジフルプレド
ナート、プロピオン酸デキサメタゾン等の副腎皮質ホル
モン（ステロイド）剤や、イブプロフェンピコノール、
ウフェナアート、グルチルレチン酸、クロタミトン、ス
ピロフェン等の非ステロイド系薬剤が主に外用剤として
使用されている。

【０００６】しかし、これらの薬物療法が十分なもので
はないのが現状である。即ち、ステロイド系薬剤につい
ては、その対症療法的な有効性は認められているもの
の、副作用あるいは一時休止後の再発時の症状悪化など
（リバウンド現象）が広く知られている。

【０００７】上記の副作用としては皮膚の感染症、過敏
症、下垂体・副腎皮質系機能の抑制、ステロイド褥瘡、
眼瞼皮膚への使用による眼圧亢進、緑内障、後嚢白内障
等があげられ、眼科については使用が禁じられているも
のが多い。叉、顔面、首等の疾患部位は該部位の皮膚の
薬物の吸収性が高いためステロイド系薬剤の全身的副作
用が発症しやすく、該部位へのステロイド系薬剤の塗布
は極力避けられている。一方非ステロイド系薬剤につい
ては、ステロイド系薬剤と比較して有効性が低い、塗布
部位にかぶれが生じやすい、眼科には使用できないもの
が多い等の欠点があり、治療薬としては不十分といえよ
う。

【０００８】上記のような副作用、使用上の懸念等があ
る上に湿疹・皮膚炎群疾患が特に乳児、幼児、小児や女
性あるいは他疾患併発者等の比較的皮膚が敏感な患者に
多いことがこのような薬剤を一層使用しにくくしてい
る。従って、湿疹・皮膚炎群患者に対し有効で安全であ
り、前述の湿疹・皮膚炎群疾患の複数が複合的に発症し
ているか、併発的に発症している湿疹・皮膚炎群患者
や、他疾患併発の湿疹・皮膚炎群患者に対しても有効で
安全であり、例えば顔面などの薬物吸収性の高い部位に
も使用できる、使用しやすい薬剤が強く望まれている。

【０００９】ところで、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールは活性型ビタミンＤ₃ 類に属す
る化合物である。１α−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル、１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール、
１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールなどの
活性型ビタミンＤ₃ 類は、生体内のカルシウムレベルを
調節する作用を有し、骨粗鬆症、骨軟化症などのいわゆ
る骨減少症に有用であることが知られている〔ベイシッ
ク・リサーチ・アンド・イッツ・クリニカル・アプリケ
ーション（Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｉ
ｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ）、１０９９〜１１０６（１９７９）〕。

【００１０】一方、近年において活性型ビタミンＤ₃ 類
の新たな薬理作用、例えば増殖抑制作用、分化誘導作用
等が見いだされ、骨減少症以外の他の患者の治療剤とし
ての可能性が検討されている。例えば、関節リウマチ治
療剤（特開昭５６−２６８２０号公報）、癌細胞の分化
誘導剤（特開昭５７−１４９２２４号公報）等への活性
型ビタミンＤ₃ 類の適用が検討されている。

【００１１】本発明者らは既に、上記状況に鑑み、活性
型ビタミンＤ₃ 類の新たな治療剤としての可能性につい
て研究した結果、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールが皮膚疾患の一種である乾癬の治療剤
として有効であること、更には１α，２４（Ｒ）−ジヒ
ドロキシコレカルシフェロールを乾癬治療剤として使用
する場合には、特定の溶剤と特定の親油性基剤からなる
軟膏剤が特に好適であること等を見い出し、既に、１
α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを
有効成分として含有し、剤形が１α，２４（Ｒ）−ジヒ
ドロキシコレカルシフェロールを溶解する脂肪酸エステ
ル類、高級アルコール類及び炭酸プロピレンからなる群
から選ばれる一種あるいは二種以上の混合物である疎水
性または無水性の溶剤と、白色ワセリン、黄色ワセリ
ン、流動パラフィン及び流動パラフィンのポリエチレン
ゲルから選ばれる一種あるいは二種以上の混合物である
親油性基剤とからなる軟膏剤であって、該疎水性または
無水性の溶剤の量が、該軟膏剤の０．０１〜２５．０重
量％である乾癬治療剤を提案した。（特公平３−６８０
０９号公報参照）。

【００１２】上記の乾癬は組織学的には表皮層で表皮細
胞の浸潤が認められるが、真皮層には異常な変化はない
とされている。一方、湿疹・皮膚炎群疾患は表皮層では
上記乾癬と同じ変化が認められる他に、真皮層でも好中
球、リンパ球、単球等の浸潤、血管拡張浮腫、血管新
生、弾性線維の消失、抗原呈示細胞の増加が認められ、
その点で乾癬とは異なる病態である。

【００１３】湿疹・皮膚炎群への活性型ビタミンＤ₃ 類
の適用については従来報告はほとんどなく、唯一ＥＰ―
Ａ―０１２９００３号明細書で１α−ヒドロキシコレカ
ルシフェロールあるいは１α，２５−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールを含有する外用剤が開示され、湿疹、
乾癬、皮膚炎、乾皮症等への効果が示されている。

【００１４】しかしながら、ＥＰ―Ａ―０１２９００３
号に開示されている１α−ヒドロキシコレカルシフェロ
ールは、活性型である１α，２５−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロールの前駆体であり、そのためその活性型ビ
タミンＤ₃ 作用（分化誘導、増殖抑制作用等）は弱く、
皮膚局所疾患の湿疹・皮膚炎群の治療には実際には適当
ではないと考えられるのである。即ち、１α−ヒドロキ
シコレカルシフェロールを疾患部位の皮膚局所に塗布し
ても、皮膚中には活性型ビタミンＤ₃ である１α，２５
−ジヒドロキシコレカルシフェロールへの転換酵素であ
る２５−ヒドロキシラーゼが少なく、局所で薬効を呈す
る活性型ビタミンＤ₃ への転換は望めない。叉、経口投
与等により１α−ヒドロキシコレカルシフェロールを全
身的に投与し、肝臓で活性型である１α，２５−ジヒド
ロキシコレカルシフェロールに転換させることが出来る
が、その場合疾患部位の皮膚局所に分布される１α，２
５−ジヒドロキシコレカルシフェロール量は極めて少な
く、その薬効は多くは期待出来ないと考えられる。

【００１５】また、ＥＰＡ０１２９００３号に開示され
ている１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
は、その後の研究によって、その局所投与（外用）によ
り高Ｃａ尿症が発生することが報告されている（例えば
第７回ビタミンＤワークショッププロシーデイング、Ｗ
ａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ社、ベルリン、ニュ
ーヨーク、１９８８年刊、Ａ．Ｌａｎｇｎｅｒ らの報
告）。すなわち、同剤の安全性に疑問が投げかけられて
いるのが現状である。

【００１６】すなわち本発明の目的は、新規な１α，２
４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成
分として湿疹・皮膚炎群治療剤を提供することにある。

【００１７】また、本発明の目的は、その有効性、安全
性に優れた新規な湿疹・皮膚炎群治療剤を提供すること
にある。

【００１８】更に本発明の目的は、その有効性、安全性
に優れ、かつ副作用又はリバウンド現象等の低減化され
た、新規な湿疹・皮膚炎群治療剤を提供することにあ
る。

【００１９】また更に、本発明の目的は、その有効性、
安全性に優れ、また副作用又はリバウンド現象等が低減
化され、かつ、顔面等にも使用できる使用し易い剤形で
ある、新規な湿疹・皮膚炎群治療剤を提供することにあ
る。

【００２０】本発明者らはこのような従来技術及び湿疹
・皮膚炎群への活性型ビタミンＤ₃類の薬理効果、臨床
効果及び安全性を鋭意検討した結果、１α，２４（Ｒ）
−ジヒドロキシコレカルシフェロールが湿疹・皮膚炎群
に対して優れた薬理作用及び治療効果等を有することを
初めて見い出し、且つ１α−ヒドロキシコレカルシフェ
ロール、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル等の活性型ビタミンＤ₃ 類と比べて１α，２４（Ｒ）
−ジヒドロキシコレカルシフェロールが、有効性、安全
性等の点でより優れていることを見い出して本発明に至
った。

【００２１】

【課題を解決するための手段】しかして、本発明は１
α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを
有効成分として含有する湿疹・皮膚炎群治療剤である。

【００２２】１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカル
シフェロールは公知の化合物であり、例えばジャーナル
・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ），９５，２７４８
（１９７３）；ケミカル・ファーマコロジカル・ブレテ
イン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、２１，２
５６８（１９７８）；米国特許第４０２２８９１号明細
書等に記載された方法によりより容易に合成し得るもの
である。また本発明の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ
コレカルシフェロールとして、安定性に優れている点で
その結晶状態にあるもの、例えば特公平３−５９０６３
号公報に記載されている１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールの１水塩を用いることも好まし
い。

【００２３】本発明の湿疹・皮膚炎群とは、例えば急
性、亜急性、又は慢性の、湿疹、接触性皮膚炎、貨幣状
湿疹、自家感作性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ビダール
苔癬、異汗症性皮膚炎、剥離性皮膚炎、日光皮膚炎、口
囲皮膚炎、おむつ皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
主婦湿疹、及び皮脂欠乏性湿疹等からなる表皮に海綿状
態化、（表皮）肥厚、不全角化、（表皮内）炎症細胞の
浸潤等が認められる炎症性皮膚症等や、例えば腎透析や
老人性乾皮症等の各種疾患に伴うそう痒症等をあげるこ
とができる。

【００２４】これらのなかでも、本発明の湿疹・皮膚炎
群としては、急性、亜急性、又は慢性の、湿疹、アトピ
ー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、痒疹、ビダール苔癬、接触
性皮膚炎、前記各種疾患に伴うそう痒症が好ましく、な
かでも急性、亜急性又は慢性の湿疹（好ましくは急性・
慢性湿疹、なかでも慢性湿疹）、脂漏性皮膚炎、アトピ
ー性皮膚炎、痒疹、又はそう痒症を特に好ましいものと
してあげることができる。

【００２５】なお、本発明の湿疹・皮膚炎群のうち、例
えばアトピー性皮膚炎においては、痒疹に見られるよう
な丘疹及び／又は著しいそう痒を伴う痒疹型アトピー性
皮膚炎も含まれるが、このような痒疹型アトピー性皮膚
炎も好ましいものとして挙げられる。

【００２６】また、同様にアトピー性皮膚炎症状を繰り
返しているうちに発症すると言われているアトピー性皮
膚炎性痒疹、結節性痒疹、又は亜急性痒疹も好ましいも
のとして挙げられる。これらのなかでもアトピー性皮膚
炎性痒疹をより好ましいものとして挙げられる。

【００２７】本発明の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ
コレカルシフェロールを湿疹・皮膚炎群の治療に利用す
る時は、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールは局所的あるいは全身的に投与される。局所的
には外用剤として、軟膏・クリーム等の半固型剤、ロー
ション等の液剤、あるいはテープ剤の剤型で皮膚の疾患
部位に直接投与される。一方全身的には注射剤、経口
剤、経鼻剤等として血管内、組織内、胃腸管、粘膜等へ
水性注射剤、油性注射剤、錠剤、顆粒剤、液剤、カプセ
ル剤、ソフトカプセル剤、経鼻液剤、経鼻粉剤等の剤型
で投与される。

【００２８】かかる全身投与の場合、これらの剤型への
製剤化方法については、原則としては通常の方法に従う
ものであるが、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロールの投与量が少なく、且つ、物理化学的に
も不安定であることから、水性注射剤としては特開平２
−８０３１７号に開示した方法、錠剤としては特公昭６
３−６０００７号に開示した方法、あるいは特開平２−
２２９１１５号に開示した方法等により好適に製剤化さ
れる。

【００２９】上記の如く全身的にも投与されるものであ
るが、疾患部位の局所濃度がより高い方がより有効であ
ることから、皮膚疾患部位に局所的に投与した方が有利
である。外用剤でもその処方によって、安全性、治療効
果等が異なり得るのが、例えば本発明者らが乾癬治療軟
膏剤として提案した（特公平３−６８００９号公報）軟
膏剤、あるいは乳剤性組成物として別個提案した（特願
平５−２１７２６１号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９
４／０１４４３号明細書）クリーム剤は、他の処方より
治療効果等に優れており、有用である。

【００３０】即ち、軟膏剤としては、（ａ）主薬として
の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルと、（ｂ）１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカル
シフェロールを溶解する脂肪酸エステル類、高級アルコ
ール類及び炭酸プロピレンからなる群から選ばれる一種
あるいは二種以上の混合物である疎水性・無水性の溶剤
と、（ｃ）白色ワセリン、黄色ワセリン、流動パラフィ
ン及び流動パラフィンのポリエチレンゲルから選ばれる
一種あるいは二種以上の混合物である親油性基剤とから
なる軟膏剤であって、該疎水性・無水性の溶剤の量が、
該軟膏剤の０．０１〜２５．０重量％であり、該脂肪酸
エステル類が、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸
デシル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、トリアセチン、トリカプロン酸グリセリン、トリカ
プリル酸グリセリン、トリカプリン酸グリセリン、トリ
ラウリン酸グリセリン、トリリノール酸グリセリン、ジ
カプリル酸プロピリングリコール、ジペラルゴン酸プロ
ピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール
からなる群から選ばれた一種叉は二種以上の混合物であ
り、該高級アルコール類がオクチルドデカノール、セチ
ルアルコール、オレイルアルコールからなる群から選ば
れた一種叉は二種以上の混合物である軟膏剤が有用であ
る。

【００３１】またクリーム剤としては、（ａ）主薬とし
ての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールと、（ｂ）（ア）５〜２０重量部の白色ワセリンお
よび５〜１５重量部の高級アルコール類からなる固形油
分、及び（イ）３〜１０重量部のスクワランからなる液
状油分とからなる油相成分と、（Ｃ）水相成分と、及び
（ｄ）２．５〜７．５重量部の２種以上からなる界面活
性剤とを含んでなる１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコ
レカルシフェロールクリーム剤であって、該固形油分と
該液状油分との重量比（該固形油分／該液状油分）が約
２以上であり該高級アルコール類がステアリルアルコー
ル及びセチルアルコールとからなり、該ステアリルアル
コールと該高級アルコール類との重量比（該ステアリル
アルコール／該高級アルコール類）が約０．６５〜約
０．９であるクリーム剤が有用である。

【００３２】本発明の湿疹・皮膚炎群の剤形が、例えば
上記の軟膏剤であるとき、そのような軟膏剤は特公平３
―６８００９号公報の記載に従って得ることができる。

【００３３】具体的には、上記親油性基剤を単独で、あ
るいは２種以上を組み合わせ、これに疎水性・無水性の
溶剤を添加した後処方して、あるいは基剤にあらかじめ
主薬を溶解した疎水性・無水性の溶剤を添加した後処方
して、軟膏剤とすることもできる。このような軟膏剤に
おいて、疎水性・無水性の溶剤の量は、より好ましく
は、０．１〜１０．０重量％である。

【００３４】また、本発明の湿疹・皮膚炎群治療剤の剤
形が上記クリーム剤であるとき、このようなクリーム剤
としては、例えば国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９４／０１４４
３号明細書に記載されたものを好ましいものとして挙げ
ることができる。

【００３５】より具体的には、 （ａ）主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール （ｂ）（ア）５〜２０重量部の白色ワセリンおよび５〜
１５重量部の高級アルコール類からなる固形油分および （イ）３〜１０重量部のスクワランからなる液状油分 とからなる油相成分、 （ｃ）水相成分、及び （ｄ）２．５〜７．５重量部の２種以上からなる界面活
性剤 とを含んでなる１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロールクリーム剤であって、該固形油分と該液
状油分との重量比（該固形油分／該液状油分）が約２以
上であり、該高級アルコール類がステアリルアルコール
及びセチルアルコールとからなり、該ステアリルアルコ
ールと該高級アルコール類との重量比（該ステアリルア
ルコール／該高級アルコール類）が約０．６５〜約０．
９であり、該界面活性剤の５０重量％以上がＨＬＢ値が
約５以下の１種以上の界面活性剤であり、該界面活性剤
全体のＨＬＢ値は約８〜約１８であるクリーム剤が好ま
しいものである。

【００３６】かかるクリーム剤の白色ワセリンは石油か
ら得られる炭化水素類の混合物を脱色して精製したもの
であり、その規格については例えば日本薬局方に定めら
れるものが使用される。なかでも、１α，２４（Ｒ）−
ジヒドロキシコレカルシフェロールの安定性にとっては
純度の高いものが望ましく、例えば過酸化物価が０．５
以下のようなものが望ましい。また、高級アルコール類
はセチルアルコールとステアリルアルコールとの混合物
であり、混合物中のステアリルアルコールの全体に占め
る重量比は約０．６５から約０．９である。なかでも好
ましくは約０．７〜約０．９、特に好ましくは約０．７
０〜約０．８５の範囲を挙げることができる。セチルア
ルコール単品からステアリルアルコールを徐々に増加さ
せるに従って皮膚浸透性は増加傾向にあり、ステアリル
アルコールの重量比が約０．７をこえると急激に皮膚浸
透性が増大しステアリルアルコール単品で最大になる
が、その比率が約０．９をこえるとエマルジョンとして
の物理的安定性、特に加熱時の物理的安定性が劣化する
傾向がある。

【００３７】一般に市販されているセチルアルコールや
ステアリルアルコールはそれぞれ純品でないものもあ
る。例えば、セチルアルコールと称されていてもセチル
アルコール約０．７とステアリルアルコール約０．３の
混合物もあり、さらにはセトステアリルアルコールとい
われるもののようにセチルアルコール約０．６〜約０．
３とステアリルアルコール約０．４〜約０．７の混合物
もある。本発明のセチルアルコールとステアリルアルコ
ールとはそれぞれ純粋なものを指し、それらの混合比率
はそれらを基に計算される。

【００３８】また、かかるクリーム剤におけるスクワラ
ンは、例えば深海にすむサメ類の肝油から得られる炭化
水素を還元して得られる飽和炭化水素であり、その規格
については例えば化粧品原料基準に定められるものが使
用される。

【００３９】クリーム剤の油相成分には上述した白色ワ
セリン、高級アルコール類、スクワランの他に、他の固
形油分、液状油分を添加してもよい。固形油分として固
形パラフィンが挙げられ、その添加量は例えば物理的安
定性が維持される範囲内であればよく、例えば固形油分
の１／１０重量部以下であることがクリーム剤として適
度の硬度を維持できるので好ましい。液状油分としては
中鎖脂肪酸トリグリセリド、アシピン酸ジイソプロピ
ル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類が挙げら
れる。これら液状油分の添加量は例えば１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの皮膚浸透
性が維持される範囲内であればよく、スクワランの３／
１０重量部以下であることが１α，２４（Ｒ）−ジヒド
ロキシコレカルシフェロールの良好な皮膚浸透性を維持
できるので好ましい。

【００４０】上記クリーム剤の界面活性剤は２種以上の
界面活性剤からなり、それらの合計はクリーム剤全体の
２．５〜７．５重量部であるのが好ましい。更に好まし
くは、この界面活性剤の５０重量％以上はＨＬＢ値が約
５以下の１種以上の界面活性剤であり、この界面活性剤
全体のＨＬＢ値は約８〜約１８である。より好ましくは
約８〜約１２である。

【００４１】このような５０重量％以上を構成するＨＬ
Ｂ値が約５以下の１種以上の界面活性剤としては、例え
ばソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレー
ト、ソルビタンセスキオレート、ソルビタントリオレー
ト、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレ
ート、プロピレングリコールモノステアレート等からな
る群から選ばれる１種以上の界面活性剤があげられる。
残りの界面活性剤としては全体のＨＬＢ値が約８〜約１
８、より好ましくは約８〜約１２となるようなものであ
れば特に限定されないが、例えばポリオキシエチレン
（３０あるいは４０あるいは６０）ソルビットテトラオ
レート、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ソ
ルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテー
ト、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレ
ート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパル
ミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン（１０）モノラウレー
ト、ポリオキシエチレン（２３あるいは２５あるいは３
０）セチルエーテル等からなる群から選ばれる１種以上
の界面活性剤があげられる。

【００４２】以上説明したようなクリーム剤は、例えば
常法どおり主薬としての１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールの必要量を油相成分に界面活性
剤とともに加熱溶解し、乳化機中で加熱された水相成分
と混合し、ついで乳化し均一な乳化物とし、冷却して製
造することができる。かくして得られたクリーム剤は、
１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール
の化学的安定性に優れ、しかも１α，２４（Ｒ）−ジヒ
ドロキシコレカルシフェロールの皮膚浸透性が向上し、
その結果十分な薬理効果を有し、同時に、物理的安定性
及び塗布時のべとつき、ギラギラ感がない等のその感触
に優れるという効果も備えた製剤である。

【００４３】本発明の湿疹・皮膚炎群治療剤の剤形とし
ては上述のような局所用製剤又は全身用製剤が挙げられ
るが、なかでも前述した各種の湿疹・皮膚炎群治療剤に
おいて、その剤形が例えば軟膏剤、クリーム剤、ローシ
ョン剤またはテープ剤の組み合わせが好ましい。

【００４４】なかでも本発明の湿疹・皮膚炎群治療剤に
おいて湿疹・皮膚炎群が急性亜急性、又は慢性の湿疹、
前記のようなアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、前記の
ような痒疹、又はそう痒症等である場合に、その剤形が
それぞれ、例えば軟膏剤、クリーム剤、またはローショ
ン剤等の外用剤、なかでも前記のような特定の組成の軟
膏剤又はクリーム剤である場合を、より好ましい組み合
わせとしてあげることができる。

【００４５】本発明の製剤中には、必要に応じて適当量
の保存剤、酸化防止剤、吸収促進剤、保湿剤等を添加し
てもよい。保存剤としては例えばパラオキシ安息香酸エ
ステル、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ホウ酸など
が挙げられ、酸化防止剤としては例えばブチルヒドロキ
シアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げ
られる。吸収促進剤としては例えばアジピン酸ジイソプ
ロピル、ジエチルセバケート、炭酸プロピレングリコー
ル、ソルビトールなどが挙げられる。

【００４６】また、クリーム剤の油相成分には酸化防止
剤を添加することができる。酸化防止剤としてはブチル
ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｄ
ｌ−α−トコフェロール等が、より好適にはｄｌ−α−
トコフェロールが添加され、その添加量は通常０．００
１〜５．０重量部であり、より好適には０．０１〜３．
０重量部である。一方、水相成分には保湿剤、防腐剤、
キレート剤、緩衝剤等を添加することができる。保湿剤
としてはプロピレングリコール、グリセリン、ソルビト
ール等が挙げられ、その添加量は１〜２０重量部、より
好適には２〜１５重量部である。防腐剤としてはメチル
パラベン、プロピルパラベン、それらの混合物等のパラ
ベン類；クロロブタノール；モノチオグリセロール；ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム；ベンジルアルコール等
が挙げられ、その添加量は０．００１〜１０．０重量部
であり、より好適には０．０１〜５．０重量部である。
キレート剤としてはクエン酸、クエン酸ナトリウム；エ
デト酸ナトリウム等が挙げられ、その添加量は０．００
１〜５．０重量部であり、より好適には０．０１〜３．
０重量部である。緩衝剤としてはリン酸水素２ナトリウ
ム、リン酸２水素ナトリウム等が挙げられ、水相成分の
ｐＨを６．５〜８．０に調節するのに必要な量比で添加
される。

【００４７】本発明に必要な１α，２４（Ｒ）−ジヒド
ロキシコレカルシフェロールの量は治療有効必要量であ
り、投与法にもよるため一概には決められないが、通常
１００μｇから０．０１μｇ，より好適には２０μｇ〜
０．１μｇ／日であり、例えば錠剤の場合には１錠あた
りにそれらの量を含有させれば良い。外用剤の場合、例
えば、前記軟膏剤やクリーム剤における主薬としての１
α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの
量は、０．０１μｇ〜１００μｇ／ｇ量となるように含
有させれば良い。外用剤の場合、より好ましくは１μｇ
／ｇ〜２０μｇ／ｇである。例えば、クリーム剤の場
合、通常、クリーム剤中の濃度として約０．００００５
〜約０．０１重量％の範囲である。そして、このような
外用剤を、疾患の程度により異なるが、単純塗布等によ
り１日２回〜数回投与するかあるいは密封法により１日
１回投与するのが好ましい。

【００４８】かくして本発明により１α，２４（Ｒ）−
ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分とする新
規な湿疹・皮膚炎群治療剤が提供される。

【００４９】前記の従来の同疾患治療剤の課題を考慮す
ると、本発明の治療剤の有効成分である１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールは、表皮細
胞に対する増殖抑制作用が１α，２５−ジヒドロキシコ
レカルシフェロールより極めて強いこと（実施例１）、
皮下組織から真皮層にかけての炎症性細胞の浸潤を抑制
し、また表皮層への炎症性細胞の浸潤等の抑制作用を持
続したこと等の急性期及び慢性期の炎症を抑制したこと
（実施例２）、また、本発明の治療剤は、具体的に、急
性ないし慢性のアトピー性皮膚炎等の患者において優れ
た有効性を示しかつ格別の副作用等の認められなかった
こと（実施例６〜実施例１２）、各種疾患に伴うそう痒
症等も含め本発明の湿疹・皮膚炎群に有効であることを
示す肥満細胞脱顆粒抑制作用が認められたこと（実施例
１３）等、及び、特に前記特定の組成の軟膏剤又はクリ
ーム剤を用いる場合には、優れた有効性、安全性を有
し、かつ、クリーム剤の場合には、べとつき、ギラギラ
感が著しく低減化されたという使用感にも優れた効果が
得られた等、かかる治療剤が提供されたことによる治療
上の意義は極めて大きい。

【００５０】

【実施例】以下に実施例により、本発明の効果をより詳
細に説明するが、本発明をこれにより限定するものでは
ない。

【００５１】なお、以下の実施例において１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールを例えば１
α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ 、１α，２４Ｄ₃ 、
１，２４Ｄ３と、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシ
フェロールを例えば１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ 等と略記
することがある。

【００５２】［実施例１］ １α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ の細胞増殖抑制作用 （ＴＰＡにより惹起されるヘアレス・マウス表皮の増殖
亢進に対する作用…１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ との比較
試験）ヘアレス・マウス（ＳＫＨ−１，♀，７〜８week
s old;Crl ）頸背部皮膚にＴＰＡ（12-O-Tetradecanoyl
phorbol-13-acetate;Wako ）を塗布して表皮細胞の増
殖を亢進させ、これに対する１α，２４（Ｒ）−（Ｏ
Ｈ）₂ Ｄ₃ の作用を、ＯＤＣ活性及びＤＮＡ合成を指標
として、１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ と比較検討した。

【００５３】ＴＰＡ投与方法：１００ｎｍｏｌ／ｍｌ
のアセトン溶液としたＴＰＡを、エーテル麻酔下で固定
したヘアレス・マウスの頸背部皮膚２×３ｃｍ² に、１
００μl 塗布した。

【００５４】被検物質投与方法：所定の濃度のアセト
ン溶液とした被検物質を、エーテル麻酔下で固定したヘ
アレス・マウスの頸背部皮膚２×３ｃｍ² に、ＴＰＡ塗
布直後に１００μl 塗布した。

【００５５】ＯＤＣ活性測定 Ｉ）群構成 １．ＴＰＡ（−） ２．ＴＰＡ（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃
（−） ３．ＴＰＡ（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃
１．０μｇ／ｈｅａｄ ４．ＴＰＡ（＋）／１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃
１．０μｇ／ｈｅａｄ 各群５〜６例で実施。 II）活性測定方法 塗布４時間後にマウスを頚椎脱臼死させ、塗布部位の皮
膚を切り取った。得られた皮膚を５５℃で３０秒加温
後、メスで表皮を剥離した。表皮を氷冷下で５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．２）、０．１ｍＭピリ
ドキサルリン酸、０．１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を
含む抽出液０．５ｍｌ中でソニケーションし、３００，
０００ｇ×２０分、４℃の条件で遠心した。この遠心上
清をＯＤＣ活性測定の酵素液とし、Ｃｈｉｄａ，Ｋ．等
の方法１）に従って測定した。タンパク定量はプロテイ
ン・アッセイ（バイオラド社）を用いて行った。

【００５６】酵素活性は、ｍｇタンパク質当たり１時間
に生成する¹⁴Ｃ−ＣＯ₂ ｎｍｏｌ量として表記した。
（ｎｍｏｌ ＣＯ₂ ／ｈｒ／ｍｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ）

【００５７】ＤＮＡ合成測定 Ｉ）群構成 １．ＴＰＡ（−） ２．ＴＰＡ（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃
（−） ３．ＴＰＡ（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃
１０μｇ／ｈｅａｄ ４．ＴＰＡ（＋）／１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃
１０μｇ／ｈｅａｄ 各群４〜５例で実施。 II）測定方法 ＴＰＡは初回のみ、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）
₂ Ｄ₃ 、１，２５−（ＯＨ） ₂ Ｄ₃ 、およびビークルで
あるアセトンは、ＴＰＡ塗布直後、及び１０時間間隔で
２回（合計３回）塗布した。ＴＰＡ塗布後２３時間目で
３Ｈ−チミジン（７４０ｋＢｑ／ｈｅａｄ）を腹腔内投
与した。更に１時間後（ＴＰＡ塗布後２４時間後）、マ
ウスを頚椎脱臼死させ、塗布部位の皮膚を切り取った。
得られた皮膚を５５℃で３０秒加温後、メスで表皮を剥
離した。表皮を氷冷下２ｍｌの０．２Ｎ過塩素酸で２
回、２ｍｌのエタノール／エーテル（１／１）で１回洗
った後、０．５Ｎ過塩素酸を１ｍ１加え９０℃で１０分
間ＤＮＡを抽出した。ＤＮＡ溶液の一部を取り、液体シ
ンチレーションカウンターで放射能を測定した。バート
ン法によりＤＮＡ量を定量し、単位ＤＮＡ量中の放射能
（３Ｈ−チミジン（Ｔｈｙ））取込み量（ｄｐｍ／μｇ
−ＤＮＡ）を算出した。

【００５８】結果 Ｉ）ＴＰＡ塗布により惹起される表皮ＯＤＣ活性の誘導
に対する１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ の作用 (図
１） 図１から、表皮ＯＤＣ活性はＴＰＡ塗布によりアセトン
塗布群の約１５倍に誘導されたが、この誘導を１α，２
４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ は塗布量０．１μｇ／ｈｅａ
ｄ以上で抑制したことが判る。塗布量１．０μｇ／ｈｅ
ａｄにおいて１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ はＯＤ
Ｃ活性をＴＰＡ単独塗布群の２７％に抑制し、１，２５
−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ の５４％よりも強い抑制作用を示し
た。

【００５９】II）ＴＰＡ塗布による表皮ＤＮＡ合成の亢
進に対する１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ の作用
（図２） 図２から、表皮細胞のＤＮＡ合成はＴＰＡ塗布によりア
セトン塗布群の約２倍に亢進されたが、この亢進を１
α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ は塗布量１０μｇ／ｈ
ｅａｄで有意に抑制したことが判る。この用量において
１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ はＤＮＡ合成をＴＰ
Ａ単独塗布群の５８％に抑制し、その抑制強度は同じ用
量の１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ の６２％より強力であっ
た。

【００６０】以上１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ
₃ は、ＴＰＡにより惹起されるヘアレス・マウス表皮の
増殖亢進、即ち、ＯＤＣ活性の誘導、並びにＤＮＡ合成
の亢進を、１，２５（ＯＨ）₂ Ｄ₃ より強力に抑制する
ことが明らかとなった。

【００６１】なお：本実施例における参考文献は以下の
ものである。 1)Chida K et al. Inhibition of 1 α-25-dihydroxyv
itamin D3 of inductionof epidermal ornithine deca
rboxylase caused by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-a
cetate and teleocidineB1, Cancer Res.,44:1378-139
1,(1984)

【００６２】［実施例２］ １α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ の抗炎症作用を示す
薬理実験 ヘアレス・マウス（SKH-1,♀，７〜８weeks old ; Crl
）頸背部皮膚にＴＰＡ（１２−０−Tetradecanoylphor
bol−１３−acetate ; Wako）を塗布し、塗布部位皮膚
に惹起される種々の炎症性変化に対する１α，２４
（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ ₃ 作用を病理組織学的に評価し
た。

【００６３】ＴＰＡ投与方法：１００ｎｍｏｌ／ｍｌ
のアセトン溶液としたＴＰＡを、エーテル麻酔下で固定
したヘアレス・マウスの頸背部皮膚２×３ｃｍ² に、１
００μ１塗布した。

【００６４】１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ 投与
方法：１μｇ／ｍｌのアセトン溶液とした１α，２４
（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ を、エーテル麻酔下で固定した
ヘアレス・マウスの頸背部皮膚２×３ｃｍ² に、ＴＰＡ
塗布直後に１００μ１塗布した。

【００６５】群構成 １）ＴＰＡ（−） ２）ＴＰＡ（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃
（−） 塗布後３，５，７，９，２４，７２時間後 ３）ＴＰＡ（＋）／１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃
（＋） 塗布後３，５，７，９，２４，７２時間後 各ポイント３例実施した。

【００６６】抗炎症効果の評価項目 ・潰瘍 ・びらん ・表皮層の菲薄化 ・表皮細胞の萎縮・壊死・変性 ・炎症性細胞の浸潤（表皮・真皮） 上記項目の評価方法 Hematoxylin-Eosin 染色を施した組織切片を顕微鏡下で
観察し、上記の項目について 以下に示した基準による
スコア付けを行った。

【００６７】−；変化なし ±；軽微 ＋；軽度 ++；中等度 +++ ；高度 結果

【００６８】

【表１】

【００６９】

【表２】

【００７０】

【表３】

【００７１】

【表４】

【００７２】

【表５】

【００７３】

【表６】

【００７４】

【表７】

【００７５】上記結果から、以下のことが明らかであ
る。

【００７６】ＴＰＡの塗布により、皮下組織から真皮層
にかけての炎症性細胞の浸潤、表皮層への炎症性細胞の
浸潤および表皮細胞の萎縮・壊死・変性、表皮層の菲薄
化は経時的にその重篤度を増し、塗布後２４時間目に最
大となった。さらに塗布後２４時間目には、びらん及び
潰瘍も認められた。これらの変化は、塗布後７２時間目
には減弱あるいは消失した。

【００７７】ＴＰＡの塗布により惹起されるこれらの変
化に対して１，２４（ＯＨ）₂ Ｄ₃を塗布することによ
り、以下の効果が認められた。

【００７８】1.ＴＰＡ塗布後５時間目で、皮下組織から
真皮層にかけての炎症性細胞の浸潤を抑制した。（急性
期の炎症抑制） 2.ＴＰＡ塗布後の変化が最も激しい２４時間目では、表
皮層への炎症性細胞の浸潤、表皮細胞の萎縮・壊死・変
性、表皮層の菲薄化、びらん及び潰瘍の程度あるいは出
現頻度が低減した。皮下組織から真皮層にかけての炎症
性細胞浸潤については明らかな効果を認めなかった。

【００７９】3.表皮層への炎症性細胞の浸潤、表皮細胞
の萎縮・壊死、表皮層の菲薄化、びらん及び潰瘍の程度
あるいは出現頻度に対しては、塗布後７２時間目におい
てもその効果が持続していた。（慢性期の炎症抑制）

【００８０】［実施例３］ １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール
軟膏剤の調製 １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール
０．２ｍｇをアジピン酸ジイソプロピル０．５ｇに溶解
し、この溶液を５０℃に加温した白色ワセリン９９．５
ｇ中に撹拌しつつ混合して、均一な組成物とし、放冷し
て無水性の軟膏剤（１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール濃度２μｇ／ｇ）を得た。同様にし
て１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル０．５ｍｇを用いて５μｇ／ｇの軟膏も得た。

【００８１】［実施例４］ １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール
軟膏剤の調製 １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール
０．５ｍｇをアジピン酸ジイソプロピル１．５ｇに溶解
し、この溶液を５０℃に加温した白色ワセリン９９．５
ｇ中に撹拌しつつ混合して、均一な組成物とし、放冷し
て無水性の軟膏剤（１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール濃度１５μｇ／ｇ）を得た。

【００８２】［実施例５］下記表８に記載の各成分２〜
９、１１及び１３をとり混合し８０℃に加熱して溶液と
し、そこへ成分１を添加して均一な溶液（溶液Ａ）とし
た。一方、成分１６に１０、１２、１４、１５を添加し
て製した溶液（溶液Ｂ）を８０℃に加熱した。真空乳化
機（みずほ製）内で溶液Ａと溶液Ｂとを混合して均一な
乳化組成物とした後、室温まで冷却して白色のクリーム
（実施例５）を得た。

【００８３】

【表８】

【００８４】［実施例６］アトピー性皮膚炎の患者（１
９才，男性 罹病期間４年）の顔面に実施例３の１α，
２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール軟膏剤
（５μｇ／ｇ）を２ｇ／回、２回／日で投与した結果を
表９に記載する。

【００８５】

【表９】

【００８６】皮膚所見及び総合判定の皮膚重症度の判定
区分は高度、中等度、軽度、軽微、なしの５区分とし
た。なお、投与前後において血清カルシウム、リンなど
臨床検査への影響はなかった。

【００８７】［実施例７］慢性湿疹の患者（１７才、女
性 罹病期間１５年）の全身に実施例４の１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール軟膏剤（１
５μｇ／ｇ）を１０ｇ／２回、２回／日、単純塗布で投
与した結果を表１０に記載する。

【００８８】

【表１０】

【００８９】皮膚所見及び総合判定の皮膚重症度の判定
区分は高度、中等度、軽度、軽微、なしの５区分とし
た。なお、投与前後において血清カルシウム、リンなど
臨床検査への影響はなかった。

【００９０】［実施例８］アトピー性皮膚炎性痒疹の患
者に実施例３の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロール軟膏剤（２μｇ／ｇ）を投与した結果を
以下に記載する。

【００９１】２８才、女性 罹病期間２０年 投与部位 上、下肢 投与方法 ２ｇ／回、２回／日

【００９２】

【表１１】

【００９３】皮膚所見及び総合判定の皮膚重症度の判定
区分は高度、中等度、軽度、軽微、なしの５区分とし
た。なお、投与前後において血清カルシウム、リンなど
臨床検査値への影響はなかった。

【００９４】［実施例９］結節性痒疹の患者に実施例３
の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル軟膏剤（２μｇ／ｇ）を投与した結果を以下に記載す
る。

【００９５】２９才、男性 罹病期間３年 投与部位 上肢 投与方法 １ｇ／回、２回／日、単純塗布

【００９６】

【表１２】

【００９７】皮膚所見及び総合判定の皮膚重症度の判定
区分は高度、中等度、軽度、軽微、なしの５区分とし
た。なお、投与前後において血清カルシウム、リンなど
臨床検査値への影響はなかった。

【００９８】［実施例１０］亜急性痒疹の患者に実施例
３の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール軟膏剤（２μｇ／ｇ）を投与した結果を以下に記載
する。

【００９９】５８才、男性 罹病期間５カ月 投与部位 上、下肢、躯幹 投与方法 １ｇ／回、２回／日、単純塗布

【０１００】

【表１３】

【０１０１】皮膚所見及び総合判定の皮膚重症度の判定
区分は高度、中等度、軽度、軽微、なしの５区分とし
た。なお、投与前後において血清カルシウム、リンなど
臨床検査値への影響はなかった。

【０１０２】［実施例１１］脂漏性皮膚炎の患者に実施
例３の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール軟膏剤（２μｇ／ｇ）を投与した結果を以下に記
載する。

【０１０３】５４才、男性 投与部位 顔面 投与方法 ２ｇ／回、２回／日

【０１０４】

【表１４】

【０１０５】［実施例１２］脂漏性皮膚炎の患者に実施
例３の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール軟膏剤（２μｇ／ｇ）を投与した結果を以下に記
載する。

【０１０６】８３才、女性 投与部位 顔面 投与方法 ２ｇ／回、２回／日

【０１０７】

【表１５】

【０１０８】なお、表１４及び表１５において皮膚所
見、皮膚重症度の判定区分は高度、中等度、軽度、軽
微、なしの５区分とした。また実施例１１及び実施例１
２のいずれの場合も、投与前後において血清カルシウ
ム、リンなどの臨床検査値への影響はなかった。

【０１０９】なお、本患者に、実施例５のクリーム剤を
用いた場合にも、軟膏剤の場合と同様の治療効果が得ら
れ、副作用も格別なく、かつ、使用感も優れていた。

【０１１０】［実施例１３］１α，２４（Ｒ）−ジヒド
ロキシコレカルシフェロールの抗炎症作用、止痒作用を
示唆する肥満細胞脱顆粒抑制作用（ＴＰＡにより惹起さ
れる肥満細胞の脱顆粒亢進に対する作用） ヘアレスマウス（ＳＫＨ−１，♀，８weeks old; Crl）
背部皮膚にＴＰＡ（12-O-Tetradecanoyl phorbol-13-ac
etate; Walco）を塗布して真皮における肥満細胞の脱顆
粒を亢進させ、これに対する１α，２４（Ｒ）−ジヒド
ロキシコレカルシフェロールの作用を脱顆粒の程度毎の
細胞数の割合で評価した。

【０１１１】ＴＰＡ投与方法：１００ｎｍｏｌ／１０
０μｌのアセトン溶液としたＴＰＡをヘアレス・マウス
の背部皮膚２×３ｃｍ² に、１００μ１塗布した。

【０１１２】被験物質投与方法：１００ｎｇ／１００
μｌのアセトン溶液とした１α，２４（Ｒ）−ジヒドロ
キシコレカルシフェロールをヘアレス・マウスの背部皮
膚２×３ｃｍ² に、ＴＰＡ塗布直後に１００μ１塗布し
た。

【０１１３】組織切片作製方法 塗布２４時間後にヘアレス・マウス背部塗布部位を採取
し、ホルマリン緩衝液で固定後、パラフィン包埋し、厚
さ約３μｍで切片を作製した。この切片を脱パラフィン
処理後、ギムザ染色液にて染色し、水洗後アルコール／
キシレンにて透徹し封入して試料とした。

【０１１４】肥満細胞の脱顆粒評価方法 １固体より１組織切片（各群３切片）を作製し、１切片
より無作為に７部位（１群計２１部位）を決めて６ｍｍ
幅で垂直方法にスキャンして計数した。肥満細胞は計数
部位における総数及びその中の脱顆粒している数を数え
た。また、脱顆粒した肥満細胞の中で５０％以上の顆粒
が脱顆粒した肥満細胞を高度脱顆粒（Extensive）、１
０〜５０％の顆粒が脱顆粒した肥満細胞を中等度脱顆粒
（Moderate）と評価した。また、これら以外は脱顆粒し
ないものとした。

【０１１５】結果 無処置群、対照群〔ＴＰＡ（＋），１α，２４（Ｒ）−
（ＯＨ）₂ Ｄ₃ （−）〕、試験群〔ＴＰＡ（＋），１
α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ （＋）〕の３群につい
て、肥満細胞中の高度脱顆粒したもの、中等度脱顆粒し
たもの、及び、脱顆粒しなかったものの割合（％）を表
１６に記載した。なお、肥満細胞の総数は３群の間で大
きな差はなかった。

【０１１６】

【表１６】

【０１１７】ＴＰＡ塗布により肥満細胞の脱顆粒が亢進
し、特に５０％以上脱顆粒した群が増加した。これに対
し１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ を投与することに
より脱顆粒した肥満細胞の割合が低下し、特に５０％以
上脱顆粒した群が有意に減少した。この結果は、著しく
脱顆粒した肥満細胞がケミカルメディエーターの放出に
より炎症をひきおこすことを考慮すると、１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの抗炎症作
用、止痒作用等を示唆するものであり、本発明の治療剤
が湿疹・皮膚炎群、アトピー性皮膚炎、痒疹型アトピー
性皮膚炎、急性・慢心湿疹、脂漏性皮膚炎、痒疹、アト
ピー性皮膚炎性痒疹、及び各種疾患に伴うそう痒症等に
有効であることを薬理学的に支持するものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例１における１α，２４（Ｒ）−
（ＯＨ）₂ Ｄ₃ の細胞増殖抑制作用のうちＯＤＣ活性を
指標として測定した結果を示す。

【図２】図２は、実施例１における１α，２４（Ｒ）−
（ＯＨ）₂ Ｄ₃ の細胞増殖抑制作用のうちＤＮＡ合成を
指標として測定した結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 只木 行啓 宮城県名取市那智が丘３―10―７ (72)発明者 片山 一朗 千葉県船橋市西習志野２−26−10

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカ
   ルシフェロールを有効成分として含有する湿疹・皮膚炎
   群治療剤。
2. 【請求項２】 湿疹・皮膚炎群が、アトピー性皮膚炎で
   ある請求項１記載の治療剤。
3. 【請求項３】 アトピー性皮膚炎が、痒疹型アトピー性
   皮膚炎である請求項２記載の治療剤。
4. 【請求項４】 湿疹・皮膚炎群が、急性又は慢性湿疹で
   ある請求項１記載の治療剤。
5. 【請求項５】 湿疹・皮膚炎群が、脂漏性皮膚炎である
   請求項１記載の治療剤。
6. 【請求項６】 湿疹・皮膚炎群が、痒疹である請求項１
   記載の治療剤。
7. 【請求項７】 痒疹が、アトピー性皮膚炎性痒疹である
   請求項６記載の治療剤。
8. 【請求項８】 湿疹・皮膚炎群が接触性皮膚炎、貨幣状
   湿疹、自家感作性皮膚炎、ビダール苔癬、異汗症性皮膚
   炎、剥離性皮膚炎、日光皮膚炎、口囲皮膚炎、おむつ皮
   膚炎、神経皮膚炎、主婦湿疹、及び皮脂欠乏性湿疹から
   なる群から選ばれる一種叉は二種以上の疾患である、請
   求項１項記載の治療剤。
9. 【請求項９】 剤形が外用剤、注射剤、経口剤、経鼻剤
   からなる群から選ばれるいずれかの剤形である請求項１
   〜８のいずれか１項記載の湿疹・皮膚炎群治療剤。
10. 【請求項１０】 外用剤が軟膏剤、クリーム剤、ローシ
    ョン剤叉はテープ剤である請求項９項記載の湿疹・皮膚
    炎群治療剤。
11. 【請求項１１】 外用剤が、（ａ）主薬としての１α、
    ２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールと、
    （ｂ）１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェ
    ロールを溶解する脂肪酸エステル類、高級アルコール類
    及び炭酸プロプレンからなる群から選ばれる一種あるい
    は二種以上の混合物である疎水性・無水性の溶剤と、
    （ｃ）白色ワセリン、黄色ワセリン、流動パラフィン及
    び流動パラフィンのポリエチレンゲルから選ばれる一種
    あるいは二種以上の混合物である親油性基剤とからなる
    軟膏剤であって、該疎水性・無水性の溶剤の量が、該軟
    膏剤の０．０１〜２５．０重量％であり、該脂肪酸エス
    テル類が、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシ
    ル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、
    トリアセチン、トリカプロン酸グリセリン、トリカプリ
    ル酸グリセリン、トリカプリン酸グリセリン、トリラウ
    リン酸グリセリン、トリリノール酸グリセリン、ジカプ
    リル酸プロピリングリコール、ジペラルゴン酸プロピレ
    ングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコールから
    なる群から選ばれた一種叉は二種以上の混合物であり、
    該高級アルコール類がオクチルドデカノール、セチルア
    ルコール、オレイルアルコールからなる群から選ばれた
    一種叉は二種以上の混合物である軟膏剤である請求項９
    項記載の湿疹・皮膚炎群治療剤。
12. 【請求項１２】 外用剤が（ａ）主薬としての１α，２
    ４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロールと、
    （ｂ）（ア）５〜２０重量部の白色ワセリン、５〜１５
    重量部の高級アルコール類からなる固形油分、及び
    （イ）３〜１０重量部のスクワランからなる液状油分と
    からなる油相成分と、（ｃ）水相成分、及び（ｄ）２．
    ５〜７．５重量部の２種以上からなる界面活性剤とから
    なる１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロ
    ールクリーム剤であって、該固形油分と該液状油分との
    重量比（該固形油分／該液状油分）が約２以上であり、
    該高級アルコール類がステアリルアルコール及びセチル
    アルコールとからなり、該ステアリルアルコールと該高
    級アルコール類との重量比（該ステアリルアルコール／
    該高級アルコール類）が約０．６５〜約０．９であるク
    リーム剤である請求項９項記載の湿疹・皮膚炎群治療
    剤。