CN1114824A - 1a，24-(OH)2-V.D3乳膏组合物 - Google Patents

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Abstract

一种1a，24-(OH)2-V.D3乳膏组合物，(a)治疗有效量的1a，24-(OH)2-V.D3，(b)一种油相成分包括(i)固体油成分由5至20重量份的白凡士林和5至15重量份的高级醇类组成，和(ii)液体油成分含有3至10重量份的角鲨烷，(c)一种水相成分，和(d)2.5至7.5重量份的至少两种表面活性剂，含有其中该1a，24-(OH)2-V.D3乳膏组合物中固体油成分与液体油成分的重量比(也即，固体油成分/液体油成分)是至少约2，高级醇类由十八烷醇和鲸蜡醇组成，十八烷醇与高级醇的重量比(也即，十八烷醇/高级醇)是大约0.65至大约0.9，至少50％重量比的表面活性剂是至少一种HLB值小于等于5的表面活性剂，并且表面活性剂的HLB值是大约8至大约18。

Description

1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物
本发明涉及一种新的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物。更具体地说，本发明涉及一种以具有良好皮肤穿透性的1α，24—(OH)2—V.D3为活性成份的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物。更进一步地说，本发明所涉及活性成份为1α，24—(OH)2—V.D3的1α，24—(OH)2-V.D3乳膏组合物具有良好的皮肤穿透性，该活性成份1α，24—(OH)2—V.D3具有改进的化学稳定性，乳膏组合物具有优越的物理稳定性，并且在应用到皮肤上时感觉良好。
1α，25—(OH)2—V.D3(1α，25—二羟基胆钙化醇)，1α，24—(OH)2—V.D3(1α，24—二羟基胆钙化醇)，等等，表现一种钙—自身稳定调节作用，被称之为V.D3的生物作用，因此，它们被称作活性V.D3。活性V.D3的生物作用是多种多样的。除了上述的钙—自身稳定调节作用，还有骨形成作用，诱导细胞分化的作用，抑制甲状旁腺激素分泌的作用，等等。在上述作用当中，关于钙—自身稳定调节作用，上述物质已经在临床上以口服给药物形式用于治疗骨质疏松症，骨软化，以及其他所谓的骨质稀少症，并且被认为具有良好的治疗作用。另一方面，在临床应用上已经对诱导细胞分化的作用进行了研究，只是较钙—自身稳定调节作用晚一些。尤其是，由于难以治愈的皮肤病牛皮癣被认为是由于表皮细胞的未完全未分化和快速增殖所引起，因此对活性V.D3的应用进行了研究。鉴于牛皮癣是一种皮肤病(皮肤的外层)，向皮肤受损部分局部给药比口服给药、注射和一般给药方式在生物利用度方面更具有优越性，而且还能够防止一般的副作用，因此被认为是一种最好的给药方式。
用于局部给药的剂型包括油膏剂、乳膏剂和其他的半固体药剂，胶带剂型、泥敷剂，粉剂，等等。但是考虑到牛皮癣的症状，半固体剂型是最好的。作为一种1α，24—(OH)2—V.D3油膏剂，本发明已经公开了一种无水油膏剂的配方(见日本特许专利公开(KoKoKu)No.3—68009的说明书)。据报道这种无水油膏剂具有良好的治疗效果，但是由于这种油膏剂的基质是白色凡士林，在应用之后避免出现油性和粘性感觉是不可能的。因此，一直需求这样一种外用药剂，在应用到面部等部位时在感觉上具有改善。
乳膏剂包括大量的水份，因此，与油膏剂相比不那么粘腻，并且长期以来被用作外用剂。根据其组份将其分为两种类型的乳剂型乳膏组合物，即，水包油型(O/W)或油包水型(W/O)，以及水凝胶型乳膏组合物。这三种剂型从涂抹到皮肤上的状态比较表明水凝胶乳膏剂会出现凝胶基质聚合物在皮肤上沉积的问题，而油包水型(W/O)乳剂乳膏组合物的问题是白色和其他外部颜色不容易消失。相对于此而言，水包油型(O/W)乳剂乳膏组合物的优点是白色和其他外部颜色容易消失。
但是，对于牛皮癣来说，尤其是它最常见于面部，所需求的水包油型乳剂乳膏组合物不仅能使外部颜色消失，而且在涂用部位不能表露出来，特别是在应用部位不能有光泽，从而在应用时感觉良好。
水包油型乳剂乳膏组合物是由油相和水相组成的，油相由一种一般在普通温度下主要呈固体或半固体的固体油性成份和一种在普通温度下呈液态的液态油性成份组成，水相包括聚乙二醇或甘油或另一种致湿剂等，一种表面活性剂，等(关于这些乳膏组合物的一般工艺，参见例如”Shin Keshohinga Ku”(NewCosmetic Science)，edited by Takeo Mitsui，1993，Nanzando)。
关于上述的固体油性成份，一般使用白色凡士林，固体石蜡，和其他的烃；鲸蜡醇，十八烷醇，和其他的高级醇；十六烷酸和其他的高级脂肪醇；蜂蜡，巴西棕榈蜡，和其他的蜡(醇)；和羊毛脂及其他的硬脂酸酯，关于上述的液体油性成份，包括液体石蜡，角鲨烷，和其他的烃，中等链长的脂肪酸三甘油酯，杏仁油，橄榄油，己二酸二异丙酯，和其他的酯等。(Dermato Pogical Formulation：B.W.Barry，Marcel Dekker Co.，1983)。
再者，关于上述的表面活性剂，可单独使用许多非离子表面活性剂和离子型表面活性剂，或两种类型或多种类型的表面活性剂结合使用。对于水包油型乳剂的乳化反应，表面活性剂的HLB值一般据说适合在大约8至大约18的范围内。(例如，参见“Bunsan Nyukakei no Kagaku”(Chemistry of Dispersions andEmulsions)，Kitahara et al，1988 Kogaku，Tosho，P.63)。
已经公开了几篇关于活性V.D3的乳膏组合物的现有技术文献。
例如，EP—A—0，129，003的说明书公开了一种1α—OH—V.D3或1α，25—(OH)2—V.D3的乳膏组合物，并描述了一种乳膏组合物配方，它是由20重量份的蜂蜡作为固体油性成份和40重量份的液体石蜡及1重量份的杏仁油作为液体油性成份。而且，日本专利公开说明书(KoKai)No.60—174705公开了一种1a，25—(OH)2—V.D3的乳膏组合物，并描述了一种乳膏组合物的配方，包括一种固体油性成份和一种液体油性成份，其中固体油性成份，含有凡士林，蜂蜡，高级脂肪酸等，液体油性成份含有液体石蜡，角鲨烷，等。
而且，日本未审查专利公开说明书(KoKai)No.4—210903公开了一种1α，25—(OH)2—V.D3的乳剂型局部给药的药物组合物，描述了一种乳膏组合物配方，包括鲸蜡醇，十八烷醇，和其他固体油性成份(注意：说明书中称他们为粘性调节剂)以及液体石蜡和其他的液体油性成份(注意：说明书中称其为亲液的溶解剂)等，并说明通过调节PH值至大约6.5至约7.5的范围时可获得1α，25—(OH)2—V.D3乳剂组合物中1α，25—(OH)2—V.D3的化学稳定性。
再者，WO92/01454和WO91/1280的说明书公开了再钙化三醇(recalcipotriol)或20(R)—22—氧杂—V.D3衍生物的乳膏组合物，并描述了一种乳膏组合物的配方，包括一种固体油性成份和一种液体油性成份，该固体油性成份含有白色凡士林，十八烷醇，等，该液体油性成份含有液体石蜡。
这些详细描述的乳膏组合物或乳剂组合物含有一般乳膏制剂所使用的组份。(例如，参见上述的Barry的书籍)。作为值得一提的这些组份或比例的特征，在日本专利公开说明书(KoKai)No.4—210903中描述为其PH值应当控制在大约6.5至大约7.5的范围内以稳定该活性成份，但没有进一步涉及到其他内容。也就是说，没有涉及到构成油相的成份或表面活性剂成份。
但是，本发明人对根据上述公开的涉及制备1α，24—(OH)2—V.D3(一种活性V.D3)乳膏组合物的技术制备的各种类型的乳膏组合物进行了广泛地研究，结果遇到了一些问题：(1)在现有技术中，不可能获得活性成份1α，24—(OH)2—V.D3的充分皮肤穿透性或在动物实验中达到优良的药理效果(尤其是，比本发明的油膏剂效果差(参见日本特许公开专利说明书(KoKoKu)No.3—68009)，(2)在现有技术中，活性成份1α，24—(OH)2—V.D3的化学稳定性有待改进，(3)发现按照以往公开的技术制备的有些乳膏组合物其物理稳定性不够，和(4)发现按照以往公开的技术制备的有些乳膏组合物在感觉方面欠佳，例如在使用到皮肤上时有粘滞感或应用部位有光泽感。
具体而言，按照EP—A—0,129,003，日本专利公开(KoKai)No.60—174705，日本专利公开(KoKai)No.4—210903，和WO92/01454以及WO91/1280的说明书所公开的配方用1α，24—(OH)2—V.D3作为活性成份制备的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物中，1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性和药理作用都比本发明人的乳膏剂差(参见日本特许专利公开(KoKoKu)No.3—68009)，并且其化学稳定性也有待改进。
而且，EP—A—0,129,003和日本专利公开(KoKai)No.60—174705的说明书所公开的配方都有下列问题：在涂用时粘腻，使用部位有光泽，和物理稳定性的问题，即在加热或离心情况下容易出现油相和水相分离。再者，在日本专利公开(KoKai)No.4—210903说明书所公开的制剂中，存在着物理稳定性的问题，也就是，在加热或离心情况下容易出现油相和水相的分离。在WO92/01454和91/1280中所介绍的制剂中，使用部分的光泽不能消除。
也就是说，尽管这些公开的现有技术的确给出了几个活性V.D3乳剂组合物制剂(也即，乳膏组合物)的例子，但是1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性、药理效果和化学稳定性是不理想的，并且该乳膏组合物的物理稳定性和使用时的感觉并非是满意的。
本发明所要解决的问题是提供一种1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物，它具有活性成份1α，24—(OH)2—V.D3的改进的皮肤穿透性，结果表现出明显的药理效果和改进的化学稳定性。再者，同时提供一种具有改进的物理稳定性和使用感觉良好的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物。
本发明人进行了广泛的研究以解决上述问题，并且，由此第一次清楚地得出结论，活性成份1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性取决于乳膏组合物的成份，尤其是取决于油相成份的类型和比例，而且1α，24—(OH)2—V.D3的化学稳定性在很大程度上取决于表面活性剂的类型和比例，并发现乳膏组合物的物理稳定性取决于油相中固体油相成份与液体油相成份的比例，而使用时感觉在很大程度上与特定的液体油性成份的类型有关，从而完成了本发明。在这些背景下导致了上述的发现，下面对本发明的技术概念进行解释：
关于第一个特征皮肤穿透性，一般来说，为了增加乳膏组合物中活性成份的皮肤穿透性，理想的是使乳膏组合物中活性成份的浓度尽可能地接近饱和溶解度，但是，1α，24—(OH)2—V.D3在化学上是不稳定的，在非极性溶剂中根本不能溶解多少，因此，如果按照一般乳膏组合物的配方制备，确保1α，24—(OH)2—V.D3在接近于饱和的浓度下稳定存在是非常困难的。
另一方面，用鲸蜡醇，十八烷醇，或鲸蜡十八烷醇(Cetostearyl alcohol)或其他高级醇和烃的混合物作为乳膏组合物的固体油性成份是已知的。
但是，本发明人惊奇地发现，当使用高级醇和白凡士林的混合物作为固体油性成份而用角鲨烷作为液体油性成份时，1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性明显地取决于该组合物。也就是说，本发明人发现活性成份1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性取决于油相成份的类型和比例，并发现，例如，当改变十八烷醇与鲸蜡醇的重量比来比较1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性时，如果十八烷醇的比例超过大约70％则穿透性迅速增加。而且，本发明人发现在牛皮癣动物模型中1α，24—(OH)2—V.D3的药理效果也反映了皮肤穿透性的增加，还发现当十八烷醇的比例超过大约65％，尤其是大约70％时，会表现出与前面本发明人所建议并销售的无水乳膏剂相当的药理效果。
第二，涉及到活性成份1α，24—(OH)2—V.D3的化学稳定性背后的因素，本发明人发现在长期化学稳定性方面使尽可能多的1α，24—(OH)2—V.D3分布在油相当中是很重要的，因此，发现除了油相成份的类型和比例之外，表面活性剂的类型和比例是控制1α，24—(OH)2—V.D3在油相和水相中分配比例的重要因素。
也就是说，他们发现占本发明乳膏组合物2.5至7.5重量份的至少50％重量百分比或更多的表面活性剂是HLB值为大约5或更少的表面活性剂，而表面活性剂整体的HLB值是大约8至18，优选大约8至12时，对于1α，24—(OH)2—V.D3在油相当中有较高分布是必需的，而且对1α，24—(OH)2—V.D3的化学稳定性也是必需的。
第三，涉及到乳膏组合物物理稳定性背后的因素，尤其是涉及到在加热(或在热负载下)或在离心负载下油相和水相分离的因素，本发明人发现构成油相的固体油相成份和液体油相成份的组成是很重要的。也就是，发现为了保持该乳膏组合物既使在这种严格条件下也要处于乳膏状态，油相中固体相成份与液体油相成份的比例(也即，固体油相成份/液体油相成份：重量比)优选是大约2或更多。
一般来说，例如，为确保在应用到皮肤上时有良好的感觉，例如，减少粘滞感，经常使用增加液体油相成份比例的方法。本发明人惊奇地发现通过增加固体油相成份的比例，尤其是通过使固体油相成份与液体油相成份的重量比达到大约2或更多，该乳膏组合物的物理稳定性得到改善。
扰此观点来分析现有技术，在EP—A—0,129,003的说明书中所公开的乳膏组合物配方中固体油相成份蜂蜡占20重量份，而液体油相成份由40重量份的液体石蜡和1重量份的杏仁油组成，总共占41重量份，因此固体油相成份与液体油相成份的重量比是0.5或更小。而且，在日本专利公开(KoKai)说明书No.60—174705所公开的乳膏组合物配方中固体油相成份由10重量份的白凡士林，4重量份的固体石蜡，3重量份的蜂蜡和2重量份的硬脂酸组成，总共占19重量份，而液体油相成份由25重量份的液体石蜡和5重量份的橄榄油组成，总共占30重量份，因此，固体油相成分与液体油成份的比例是大约0.63。再者，在日专利公开说明书(KoKai)No.4—210903所公开的乳剂型局部用组合物的配方中固体油相成份由1.5重量份的鲸蜡醇和2.5重量份的十八烷醇组成，总共占4重量份，而液体油性成份由4重量份的液体石蜡组成，因此，固体油性成份与液体油性成份重量比是1。
另一方面，在WO92/01454和WO91/1280的说明书所公开的乳膏组合物配方中固体油性成份是由17重量份的白色凡士林和6重量份的鲸蜡十八烷醇组成，总共占23重量份，而液体油性成份由5重份的液体石蜡组成，因此，固体油成份与液体油成份的重量比是4.6。
第四，涉及到乳膏组合物应用时与感觉有关的因素，一般是，为了降低乳膏组合物的粘滞性，在实践中一直是尽可能减少油相的比例，并选择一种感觉良好的液体油性成份作为液相成份。但在本发明1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物例子中，根据上述物理稳定性的观点必须保持液体油成份占油相成份的1/3或更少，因此，这样就难以利用上述的一般技术。
另一方面，作为液体油相成份，一般使用上述的许多烃类和酯类。但是，本发明人惊奇地发现当使用角鲨烷作为液体油成份时，与现有技术中使用的，如，液体石蜡相比在应用时获得了优良感觉，例如，减少了应用时的粘滞感，并且应用部分没有太多的光泽。
因此，根据本发明，提供一种1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物，其包括：
(a)治疗有效量的1α，24—(OH)2—V.D3。
(b)一种油相成份，包括：
(i)一种含有5—20重量份白凡士林和5至15重量份高级醇类的固体油成份，和
(ii)一种含有3至10重量份角鲨烷的液体油成份，
(c)一种水相成份，和
(d)2.5至7.5重量份的至少两种表面活性剂，其中该1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物中固体中固体油成份与液体油成的重量比(也即固体油成份/液体油成份)至少为大约2，高级醇类由十八烷醇和鲸蜡醇组成，十八烷醇与更高级醇类的重量比(也即，十八烷醇/高级醇)是大约0.65至大约0.9，至少50％重量比的表面活性剂是一种HLB值至少大约为5或更小的表面活性剂，而总的表面活性剂HLB是大约8至18，和
一种用于治疗牛皮癣的含有该乳膏组合物的药物制剂。
下面将参照图1详细说明本发明，图1中表示了参数实验4中所使用的测试数据。
图1中编号说明：
1.切开的皮肤
2.乳膏组合物样品
3.取样口
4.贮存液
5.小容器
构成本发明1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物的油相成份是由一种固体油成份和液体油成份组成，固体油成份含5至20重量份的白凡士林和5至15重量份的高级醇类，液体油成份含有3至10重量份的角鲨烷。
本发明的白凡士林是一种通过对从石油中获得的烃的混合物进行精炼和漂白而得到的。关于规格，使用前面所述的，如，日本药典中所述的规格。尤其是，从1α，24-(OH)2-V.D3的稳定性考虑，希望使用高纯度的产品。例如，过氧化值为0.5或更小的产品是理想的。根据本发明的高级醇类是鲸蜡醇和十八烷醇的混合物。十八烷醇在混合物中总共占的重量比是大约0.65至大约0.9。尤其是，涉及到大约0.7至0.9的范围，特别是优选0.70至0.85。皮肤穿透性倾向于随着由单独的鲸蜡醇向十八烷醇的升级而增加，当十八烷醇的重量比超过大约0.7时，皮肤穿透性迅速增加。如果单独使用十八烷醇时穿透性可达到最大值。但是，如果其比例超过大约0.9时，对于乳剂的物理稳定性，尤其是在加热情况下的物理稳定性来说倾向于退化。
一般市场上出售的鲸蜡醇和十八烷醇有时不是纯的产品。例如，所谓的鲸蜡醇有时是大约0.7的鲸蜡醇与大约0.3的十八烷醇的混合物。而且，所谓的鲸蜡十八烷醇(Cetostearyl alcohol)有时是大约0.6至大约0.3的鲸蜡醇与大约0.4至大约0.7的十八烷醇的混合物。本发明中所说的鲸蜡醇和十八烷醇是指纯的产品。这些产品在混合物中的比例是以此为基础计算的。
而且，本发明的角鲨烷是一种对来源于，例如，深海鲨鱼的肝油中的烃类进行还原而得到的饱和烃。其规格是根据例如化妆品成份标准而建立的。
对于本发明的油相成份来说，除了上述的白色凡士林，高级醇类，和角鲨烷之外，也可以加入其他固体油成份和液体油成份。所加入的量应是一个能够保持本发明目的之一(例如，物理稳定性)的范围。本发明固体油成份中不超过1/10重量份的油最好是能够保持乳膏组合物的合适硬度。作为液体油成份，可以是中等链长的脂肪酸三甘油酯，己二酸二异丙酯，十四烷酸异丙酯，和其他的酯类。在所加入的这些液体油成份的用量范围内应当保持本发明的目的之一，例如，1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性。超过3/10重量份角鲨烷基较理想的，它可以使1α，24—(OH)2—V.D3的良好皮肤渗透性得以保持。
本发明的表面活性剂包括两种或多种类型的表面活性剂，其总量占乳膏组合物整体的2.5至7.5重量份。而且，至少50％重量份的表面活性剂是一种具有HLB值为约5或更少的表面活性剂。表面活性总的HLB值是大约8至大约18。更优选的是大约8至大约12。
由于至少一种HLB值为大约5或更少的表面活性剂占本发明所用表面活性剂的至少50％重量份，所涉及的至少一种表面活性剂选自下面一组：包括例如，山梨(糖)醇—油酸酯，山梨(糖)醇—硬脂酸酯，山梨(糖)醇倍半油酸酯，山梨(糖)醇三油酸酯，单硬脂酸甘油酯，—油酸某油酯，丙二醇单硬脂酸酯，等。其他剩余的表面活性剂没有特殊的限定，只是总的HLB值应当是大约8至大约18，更优选的是大约8至12，但是，应当提到的是，至少一种表面活性剂选自下面一组：包括聚氧乙烯(30或40或60)山梨(糖)醇四油酸酯，聚氧乙烯(60)硬化蓖麻油，山梨(糖)醇单月桂酸酯，山梨(糖)醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)山梨(糖)醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)山梨(糖)醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)山梨(糖)醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯(20)山梨(糖)醇单油酸酯，聚氧乙烯(10)单月桂酸酯，聚氧乙烯(23或25或30)十六烷基醚，等。
本发明的乳膏组合物油相成份中可以加入一种抗氧化剂。作为抗氧化剂，可以加入丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，dl—α—维生素E，等，更优选dl—α—维生素E。加入的量通常是0.001至5.0重量份，更优选0.01于3.0重量份。
可以向本发明的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物的水相成份中加入湿润剂，防腐剂，螯合剂，缓冲剂等。作为湿润剂，可以是丙二醇，甘油，山梨(糖)醇，等。加入的量是1至20重量份，更优选的是2至15重量份。作为防腐剂，可以是羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，它们的混合物，和其他的羟基苯甲酸酯；氯代丁醇，—硫代甘油；山梨酸，山梨酸钾，苄醇，等。加入的量是0.001至10.0重量份，更优选的是0.01至5.0重量份。作为螯合剂，可以是枸橡酸，枸橡酸钠，乙二胺四乙酸钠，等。加入量是0.001至5.0重量份，更优选的是0.01至3.0重量份。作为缓冲剂，可以是磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，等。它们加入的重量比应当是能调节水相成份的PH至6.5—8.0所必需的重量比。
作为本发明活性成份的1α，24—(OH)2—V.D3在1α，24(R)—(OH)2—V.D3和1α，24(S)—(OH)2—V.D3中，优选1α，24(R)—(OH)2—V.D3，因为它的药理活性较好。而且，在1α，24(R)—(OH)2—V.D3的类型中，从纯度方面讲优选结晶体。例如，可以是该相同物质的—水合物。
1α，24—(OH)2—V.D3在本发明的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物中的用量是指对所应用部位皮肤疾病的治疗有效量。以在乳膏组合物中的浓度计算它的通常用量范围是大约0.00005至0.01％重量比。
本发明的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物是通过常规方法制备的，方法是将必需量的活性成份1α，24—(OH)2—V.D3与表面活性剂一起加热溶于油相成份中，在乳化器中加热与水相成份混合，然后将各组份乳化获得一种均匀的乳化剂，最后冷却。
本发明的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物可以用于治疗，例如普通牛皮癣，脓疱性牛皮癣，滴状牛皮癣，红皮病牛皮癣，关节病性牛皮癣，顽固性牛皮癣，和其他各种类型的牛皮癣。给药的剂量根据疾病的严重程度等而有所不同，但是1α，24—(OH)2—V.D3浓度为100μg至0.1μg/g的乳膏组合物优选是每天使用几次。
因此，提供一种1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物，它的活性成份具有显著的皮肤穿透性和改进的化学稳定性，并且，它作为一种乳膏组合物具有良好的物理稳定性，在应用到皮肤上时感觉良好。本发明的突出特点是它提供了一种供临床使用的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物，它与相同组份的无水油膏剂的药理活性相同。而且，其突出特点还在于所提供的供临床使用的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物不仅皮肤穿透性和药理作用优良，而且在应用到皮肤上时感觉良好，作为乳化剂物理稳定性良好，而且活性成份1α，24—(OH)2—V.D3的化学稳定性良好。
实施例
下面将进一步参考实施例说明本发明，但本发明不限于这些实施例。首先，对实施例中所使用的各种类型的测试方法作一解释。
1.使用时的感觉测试方法
由受试者本人将乳膏组合物的样本分别涂于5个健康受试者的前臂上。然后对受试者评价下面的每一项(1)涂抹时的粘滞感，(2)白色消失的容易程度，和(3)应用后的粘滞性和光泽性—给他们五个评价等级。所使用的乳膏组合物的量是50mg。将其应用到前臂的3cm×3cm平面上。在5个评价等级中，评价越好级分越高。
2.乳膏组合物物理稳定性的测试方法
2—1.在离心情况下测试。
将1克的乳膏组合物样本置于一离心管中，以大约4000rpm离心3小时，然后取出，观察乳膏组合物的外观以确定是否油相和水相分离。
2—2.在热负荷下的测试(加热测试)
取1克的乳膏组合物置于一个玻璃样品管中，然后密封，置于60℃的恒温罐中，随着时间的推移观察乳膏组合物的外观以检查油相与水相是否分离。
3.比较乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性的测试方法。
对于这种测试，使用图1中所示的测试设备。在该图中，1表示切开的皮肤，2表示一份乳膏组合物样本，3表示一取样口，4表示贮存液，5表示一小容器。关于皮肤，使用从废旧的Wistar大鼠上切下的皮肤(全部皮肤＝包括角质层，表皮，和真皮)。关于贮存液，使用Hanks缓冲液(PH＝7.4)加10％牛胎血清。将贮存容器置于37℃下，把样本乳膏组合物涂于皮肤上的表面，用量5mg/cm2，在一恒定时间后从取样口取出贮存液样本，通过HPLC检测贮存液中的1α，24—(OH)2—V.D3。(关于测试方法，参见下文)。
注意这种测试是以乳膏中1α，24—(OH)2—V.D3的浓度为50μg/g进行测试的。
4.乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3化学稳定性的测试。
按下述的方法检测乳膏组合物中的1α，24—(OH)2—V.D3。
向一离心管中加入400mg的乳膏组合物。再加入30mcl的内标准液(130mcg氢化泼尼松/乙醇ml)，3ml的二氯甲烷，和0.5ml的饱和溶液。将此混合物振摇10分钟，然后以3000rpm离心10分钟，同时冷却至5℃。取出底层或二氯甲烷层，向HPLC柱子上加样以检测1α，24—(OH)2—V.D3。HPLC的条件如下所述：
柱子：Inertsil 5C18 4.6*250mm
柱子温度：40℃
洗脱剂：正己烷/EtoH(89/11)
流速：1.2ml/分钟
5. 1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物的药理活性测试方法
关于牛皮癣动物模型，使用ODC(鸟氨酸脱羧酶)活性作为细胞生长活性的标记来评价1α，24—(OH)2—V.D3的抑制细胞生长的活性。也就是，用TPA(12—氧代—十四酰佛波醇—13—乙酸酯)处理裸鼠的皮肤以加速表皮细胞的生长。向此皮肤上涂抹1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物，并通过检测ODC活性来评价对生长的抑制。为了更详细地对此加以解释，首先，将10nmol的TPA涂于3×3cm2大小面积的裸鼠后背上以加速表皮细胞的生长。然后，在测试组(对照组不使用任何样本)的相同部位上使用50mg的测试样本(乳膏组合物)。5小时之后，切下给药部位的皮肤，并按Chiba，K.，等人的方法(Cancer Res.，44：138—1391(1984))检测ODC活性。得到测试组与对照组的ODC活性比，并以此作为抑制率。用此作为1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物药理活性的指标。
6. 1α，24—(OH)2—V.D3在乳膏组合物油相和水相中的分布率的测试
取10克的乳膏组合物，并通过离心(15000g×240分)将其分成油相和液相。根据上述第4部分的方法测试水相中1α，24—(OH)2—V.D3，并计算1α，24—(OH)2—V.D3在油相和水相中的分布比率。
实施例1
按照表1所列取固体油成份(成份2至4)，液体油成份(成份5)，表面活性剂(成份6至8)，抗氧化剂(成份10)，和防腐剂(成份12)，并混合，然后加热至80℃，得到一种均匀的溶液。向此溶液中加入成份1得到一种均匀的溶液(溶液A)。另一方面，将湿润剂(成份9)，防腐剂(成份11)，和缓冲剂(成份13，14)加入到水(成份15)中得到一种均匀的溶液(溶液B)。将此加热80℃。混合溶液A和溶液B，并在真空乳化器(Mizuho制造)中乳化，得到一种均匀的乳化组合物，然后将其冷却至室温，制得白色乳膏(实施例1)。表1
活性成份 1. 1α—24—(OH)2—V.D3 0.0002重量份
固体油成份液体油成份表面活性剂湿润剂抗氧化剂防腐剂缓冲液总量 2.白凡士林3.十八烷醇4.鲸蜡醇5.角鲨烷6.单硬脂酸甘油酯7.聚氧乙烯(60)硬化蓖麻油8.聚氧乙烯(23)十六烷醚9.丙二醇10. dl—α—维生素E11.羟基苯甲酸甲酯12.羟基苯甲酸丙酯13.磷酸氢二钠14.磷酸二氢钠15纯化水 10重量份8重量份2重量份5重量份2.4重量份0.8重量份0.8重量份10重量份0.02重量份0.1重量份0.05重量份足量(pH＝7.2)足量(pH＝7.2)足量100重量份
对照实施例1
根据EP—A—0,129,003中公开的配方，将1α，24(R)—(OH)2—V.D3溶于由40重量份的液体石蜡和1重量份的杏仁油组成的混合物中，并加热该混合物至80℃。向此中加入20重量份的半乳化蜂蜡和40重量份的80℃水。将该混合物乳化，并冷却获得一种1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物(对照实施例1)。
对照实施例2
根据日本专利公(KoKai No.60—174705说明书中公开的方法获得一种按该配方制备的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物(对照实施例2)：
添加剂 成份编号           成份名称 比例(重量份)
活性成份固体油成份液体油成份表面活性剂湿润剂其他总量     123456789101112     1α，24(R)—(OH)2—V.D3白凡士林固体石蜡蜂蜡硬脂酸液体石蜡橄榄油聚氧乙烯十六烷基醚山梨(糖)醇单硬脂酸酯聚乙二醇1500防腐剂精制水     0.000210432255212适量45100
对照实施例3按照日本专利公开(KoKai)说明书No.4—210903所公开的配方根据说明书的描述制备一种1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物(对照实施例3)：
添加剂   成份编号 成份名称 比例(重量份)
活性成份固体油成份液体油成份表面活性剂湿润剂抗氧化剂稳定剂防腐剂其他总量     1234567891011121314     1α，24(R)—(OH)2—V.D3鲸蜡醇十八烷醇液体石蜡山梨(糖)醇单硬脂酸酯Aracel 165(注册商标)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯60丙二醇山梨(糖)醇溶液丁基羟基茴香醚乙三胺四乙酸钠羟基苯甲酸丙酯羟基苯甲酸甲酯精制水  0.00021.52.542.04.01.0520.050.010.050.18足量100
对照实施例4
按照WO92/01454和91/1280说明书公开的配方根据说明方的描述制备1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物(对照实施例4)：
添加剂    成份编号 成份名称 比例(重量份)
活性成份固体油成份液体油成份表面活性剂湿润剂防腐剂缓冲剂其他总量     12345678910 1α，24(R)—(OH)2—V.D3白凡士林鲸蜡十八烷醇液体石蜡鲸蜡醇(Cetomacrogol)丙二醇氯化氯烯丙基六氨鎓磷酸二氢钠磷酸氢二钠精制水  0.00021765330.050.20.01足量100
对照实施例5
根据日本特许专利公开(KoKoKu)No.3—68009说明书公开的方法按照该配方获得一种1α，24—(OH)2—V.D3无水膏剂(对照实施例5)。
添加剂 成份编号 成份名称     比例(重量份)
活性成份基质溶剂总量  1234 1α，24(R)—(OH)2—V.D3白凡士林液体石蜡己二酸二异丙酯     0.0002954.50.5100
参考实验1
实施例1乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3的化学稳定性测试
使用的乳膏组合物有实施例1的乳膏组合物和对照实施例1和2的乳膏组合物，实施例1的组合物但用蜂蜡代替白凡士林(对照实施例6)，实施例1的乳膏组合物，但用硬脂酸代替白凡士林(对照实施例7)，实施例1的乳膏组合物但用羊毛脂代替白凡士林(对照实施例8)，和实施例1的乳膏组合物，但用硬脂酸代替实施例1的高级醇类(对照实施例9)。将乳膏组合物填充在铝管中，在40℃存放6个月，然后通过测试方法4得到相对于开始含量(％)的1α，24—(OH)2—V.D3剩余含量。结果见表2。表2
样本(固体油成份的组份) 1α，24—(OH)2—V.D3的剩余含量(％)
实施例1(白凡士林，十八烷醇，鲸蜡醇)对照实施例1(蜂蜡)对照实施例2(白凡士林，固体石蜡，蜂蜡，硬脂酸)对照实施例6(蜂蜡，十八烷醇，鲸蜡醇)对照实施例7(硬脂酸，十八烷醇，鲸蜡醇)对照实施例8(羊毛脂，十八烷醇，鲸蜡醇)对照实施例9(白凡士林，硬脂酸)     96736275516857
上述结果表明蜡(对照实施例1，2，和6)，羊毛脂(对照实施例8)，和其他天然来源的成份，可能是由于不纯的原因，和高极脂肪酸(对照实施例7和9)，可能是由于其酸性，都不适合于保持1α，24—(OH)2—V.D3的稳定性。结果发现白凡士林和高级醇类适合于作为1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物的固体油成份。
参考实验2.
实施例1乳膏组合物在应用到皮肤上时的感觉测试
按照测试方法1选5个受试者比较乳膏组合物应用时的感觉和外观。关于测试样本，使用实施例1和对照实施例1，2，3和4和乳膏组合物，以及除了用液体石蜡代替角鲨烷外含有实施例1的试剂(对照实施例10)和除了用中等链长的脂肪酸三甘油酯代替角鲨烷外含有实施例1的试剂(对照实施例11)。结果列于表3中。表3
样本(液体油成份的组份) 应用后的粘滞性  白色的消失  应用后的发光
    实施例1(角鲨烷)对照实施例1(液体石蜡，杏仁油)对照实施例2(液体石蜡，橄榄油)对照实施例3(液体石蜡)对照实施例4(液体石蜡)对照实施例10(液体石蜡)对照实施例11(中性脂肪酸三甘油酯)     51354.54.55     5124.5555     5114.54.545
注意：数据是5个受试者的平均数。
从表3中可以得出结论，对照实施例1和2的乳膏组合物包括了大量的液体石蜡作为液体油成份，当白色乳膏组合物应用列皮肤上时不容易消失，并且在使用时既粘滞又有光泽，因此在使用时的感觉和外观明显地较差。
与此相反，与对照实施施1和2相比，含有液体石蜡的对照实施例3，4和10的乳膏组合物在使用后的粘滞性、白色的消失和使用后的光泽性方面相对有所改进，但是在这些方面还不完善。另一方面，用角鲨烷或中等链长脂肪酸三甘油酯代替液体石蜡后(实施例1，对照实施例11)这些问题得到解决。
参考实施例3
实施例1乳膏组合物物理稳定性的测试
根据测试方法2在离心和加热情况下测试乳膏组合物的物理稳定性。关于测试样本，使用实施例1，对照实施例1，2，3和4的乳膏组合物，实施例1的乳膏组合物但其中5重量份的角鲨烷改为10重量份(实施例2)，实施例1的乳膏组合物但其中的10重量份白凡士林，8重量份十八烷醇，2重量份鲸蜡醇，和5重量份角鲨烷分别改为7重量份，4重量份，1重量份，和4重量份(实施例3)，实施例1的乳膏组合物，但其中的5重量份角鲨烷改为13重量份(对照实施例12)，实施例1的乳膏组合物但其中的10重量白凡士林，8重量份十八烷醇，2重量份的鲸蜡醇，和5重量份的角鲨烷分别改为6重量份，4重量份，1重量份，和10重量份(对照实施例13)，和实施例1的乳膏组合物但其中的8重量份十八烷醇和2重量份的鲸蜡醇分别改为10重量份和0重量份(对照实施例14)。关于离心条件下的评价，测定样本取出后油相和水相是否已分离，对于加热条件下的评价，测定达到油相和水相分离时的天数。结果表示于表4中。
从表4可以看出，当考虑到样本中固体油成份与液体油成份的重量比与物理稳定性的关系时，对于物理稳定性来说该重量比优选至少是2。即使比是2或更高，但是对照实施例14(其中包括高级醇类作为固体油成份)在加热下的物理稳定性有些差。表4
样本(固体油成份的组份/液体油成份；比率) 离心下油相和水相的分离 在加热条件下油相和水相分离所需的天数
实施例1(白凡士林，十八烷醇，鲸蜡醇/角鲨烷；4)实施例2(白凡士林，十八烷醇，鲸蜡醇/角鲨烷；2)实施例3(白凡士林，十八烷醇，鲸蜡醇/角鲨烷；3)对照实施例1(蜂蜡/液体石蜡，杏仁油；0.49)对照实施例2(白凡士林，固体石蜡，蜂蜡，硬脂酸/液体石蜡，橄榄油；0.63)对照实施例3(鲸蜡醇，十八烷醇/液体石蜡；4.6)对照实施例4(白凡士林，十八烷醇/液体石蜡；4.6)对照实施例12(白凡士林，十八烷醇，鲸蜡醇/角鲨烷；1.54)对照实施例13(白凡士林，十八烷醇，鲸蜡醇/角鲨烷；1.1)对照实施例14(白凡士林，十八烷醇/角鲨烷；4)     无无无有有有无无有无     4天4天4天0.5天1天2天4天2天1天2.5天
参考实验4
实施例1乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性测试
根据测试方法5对乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性进行测试。表6表示了以1α，24—(OH)2—V.D33小时后从对照实施例5的含水量少的油膏剂侧穿过到贮存液一侧的量为100计样本的相对穿透率(％)。表5
样本 样本的高级醇类组份
十八烷醇(重量份) 鲸蜡醇(重量份)
实施例4实施例5对照实施例14对照实施例15对照实施例16对照实施例17对照实施例18对照实施例19对照实施例20对照实施例21     97106543210     13045678910
需要指出的是，测试样本使用实施例1和对照实施例1至4的乳膏组合物，还使用对照实施例10和11(见参考实验2)以及实施例4和5的乳膏组合物，并且还使用含有实施例1但十八烷醇和鲸蜡醇的重量比按表5所示改变的对照实施例14至21。再者，在测试中，1α，24—(OH)2—V.D3在乳膏组合物和油膏中的浓度是50μg/g。表6
在固体油成份的高级醇类中十八烷醇/高级醇类的重量比 相对穿透率(％)
对照实施例5     (—)     100
实施例1实施例4实施例5对照实施例1对照实施例2对照实施例3对照实施例4对照实施例10对照实施例11对照实施例14对照实施例15对照实施例16对照实施例17对照实施例18对照实施例19对照实施例20对照实施例21     (0.8)(0.9)(0.7)(—)(—)(0.625)(0.5)(0.8)*(0.8)**(1.0)(0.6)(0.5)(0.4)(0.3)(0.2)(0.1)(0)     9898962547445197639876514439403329
*使用液体石蜡作为液体油成份
**使用中等链长的脂肪酸三甘油酯作为液体油成份。
从这些结果中可以看出，如实施例1所示的本发明的乳膏组合物与对照实施例1至4中所示的以往公开的活性V.D3乳膏组合物相比，其皮肤穿透性更好，本发明乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性取决于高级醇的组成，并且当十八烷醇在总量中的比率是至少0.7时其穿透性明显增加。请注意尽管对照实施例14的乳膏组合物在皮肤穿透性方面是良好的，但作为乳膏组合物正如参考实施3中所解释的其物理稳定性是不够的。而且，对照实施例10的乳膏组合物在感觉和外观上(参见参考实验2，表3)比本发明乳膏组合物差，但在穿透性方面是十分好的，而对照施例11在感觉和外观方面(参见参考实验2，表3)与本发明的乳膏组合物相同，但在皮肤穿透性方面非常差。
参考实验5
实施例1的乳膏组合物的药理活性测试
表7表示了根据测试方法5得到的与参考实验4中相同样本的药理活性比较测试结果，也就是，乳膏(但基质在乳膏组合物中的含量是2μg/g)和油膏(但基质在油膏中的含量是2μg/g)的结果。这些结果是以对照实施例5的无水油膏的ODC活性抑制率为100表示的相对抑制率(％)。表7
    样本  相对抑制率(％)
对照实施例5实施例1实施例4实施例5对照实施例1对照实施例2对照实施例3对照实施例4对照实施例10对照实施例11对照实施例14对照实施例15对照实施例16对照实施例17对照实施例18对照实施例19对照实施例20对照实施例21  1001021059612159231012910366604841434139
从表7中可以得知，在动物牛皮癣模型中，本发明的乳膏组合物(实施例1，4和5)表现出与对照实施例5的无水油膏剂相等的1α，24—(OH)2—V.D3药理活性，而且，这些结果表明本发明的乳膏组合物取决于参考实验4中所示的皮肤穿透性，并且在药理活性方面也是较好的。
参考实验6
实施例1乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3在油相和水相中的分布率测试
根据测试方法6得到乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3在油相和水相中的分布率。作为样本，使用实施例1，2，3，4和5及对照实施例2，3和4的乳膏组合物，还使用实施例1的样本但其中的表面活性剂按表8中所示进行了改变表8
 样本     表面活性剂   HLB值 重量份
实施例6实施例7 山梨(糖)醇单硬脂酸酯聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油聚氧乙烯(23)十六烷基醚山梨(糖)醇单硬脂酸酯聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油聚氧乙烯(23)十六烷基醚     3141851418   2112.40.80.8
实施例8对照实施例22对照实施例23对照实施例24对照实施例25对照实施例26 山梨(糖)醇单硬脂酸酯单油酸甘油酯聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油聚氧乙烯(23)十六烷基醚山梨(糖)醇单硬脂酸酯聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油聚氧乙烯(23)鲸蜡醚山梨(糖)醇单硬脂酸酯聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油聚氧乙烯(23)十六烷基醚聚氧乙烯(23)十六烷基醚聚氧乙烯(20)山梨(糖)醇单油酸酯聚氧乙烯(20)山梨(糖)醇单油酸酯单油酸甘油酯     4.33141831418314181815153  1.21.20.80.81.61.21.211.51.55642
表9表示了1α，24—(OH)2—V.D3在这些样本水相中的分布率(％)和将样本填充于铝管中40℃下存放6个月后1α，24—(OH)2—V.D3的剩余含量(％)。表9
样本 〔HLB值是5或更少的表面活性剂/表面活性总量(重量份)〕 在水相中的分布率(％) 1α，24—(OH)2—V.D3的剩余含量(％)
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8对照实施例2对照实施例3对照实施例4对照实施例22对照实施例23对照实施例24对照实施例25对照实施例26 (60％)(60％)(60％)(60％)(60％)(50％)(60％)(60％)(大约33％)(大约85％)(0％)(40％)(20％)(0％)(0％)(大约33％) 0.80.90.81.00.71.21.11.01.80.91.71.71.62.32.01.5 96959493949293926288847581798487
从表9中可以清楚地看到，至少50％重量比的表面活性剂是HLB值小于5的亲脂性表面活性剂时，可使乳膏组合物中1α，24—(OH)2—V.D3在油相中的分布更高，结果是使1α，24—(OH)2—V.D3更稳定。
参考实验7
乳膏组合物中油相用量和表面活性剂用量有所限制的实施例
通过改变实施例1油相和表面活性剂的量而制备下面的实施例9和10的乳膏组合物。这些乳膏组合物的特性表示于表10。在两个实施例中，都获得了与实施例、相似的良好乳膏组合物。实施例9
添加剂   组份编号 组份名称      用量(重量份)
活性成份固体油成份液体油成份表面活性剂湿润剂抗氧化剂防腐剂缓冲剂总量     123456789101112131415     1α，24—(OH)2—V.D3白凡士林十八烷醇鲸蜡醇角鲨烷单硬脂酸甘油酯聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油聚氧乙烯十六烷基醚丙二醇Dl—α—维生素E羟基苯甲酸甲酯羟基苯甲酸丙酯磷酸氢二钠磷酸二氢钠精制水     0.000254131.50.50.5100.020.10.05足量(pH＝7.2)足量足量100
实施例10
添加剂   组份编号 成份名称      用量(重量份)
活性成份固体油成份液体油成份表面活性剂湿润剂抗氧化剂防腐剂缓冲剂总量     123456789101112131415 1α，24—(OH2)—V.D3白凡士林十八烷醇鲸蜡醇角鲨烷单硬脂酸甘油酯聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油聚氧乙烯十六烷基醚丙二醇dl—α—维生素E羟基苯甲酸甲酯羟基苯甲酸丙酯磷酸氢二钠磷酸二氢钠精制水     0.0002201231041.52.0100.020.10.05足量(pH＝7.2)足量100
表10
实施例9 实施例10 实施例1
应用时的感觉物理稳定性(在离心情况下)(在加热情况下)皮肤穿透性(相对穿透率)药理活性(相对抑制率)在水相中的分布率化学稳定性(1α，24—(OH)2—V.D3的剩余量 与实施例1无区别无分离4天后分离98％101％1.0％96％ 与实施例1无区别无分离4天后分离98％97％0.9％96％ —无分离4天后分离98％105％0.8％96％
参考实验8
含有实施例1但是以0.00005重量份(实施例11)和0.01重量份(实施例12)的1α，24—(OH)2—V.D3代替0.0002重量份而制备组合物。根据测试方法3比较它们与相同浓度的无水膏剂(与对照实施例5相同配方)的皮肤穿透性，从而得知它们的皮肤穿透性是大约99％。
参考实验9
对所加入的液体油成份的测试
向实施例1的5重量份液体油成份角鲨烷中加入1，1.5，和2重量份的己二酸二异丙酯制备乳膏组合物(实施例13，实施例14，和对照实施例27)。实施例13和实施例14的乳膏组合物特性(感觉和外观，物理稳定性、皮肤穿透性、药理活性、油相和水相中的分布率、化学稳定性等)与实施例1的乳膏组合物基本相同，但是根据测试方法3比较对照实施例27与实施例1乳膏组合物的皮肤穿透性时，发现前者的相对穿透率较差，为80％。除了角鲨烷外还可以加入酯类作为液体油成份，但是如果1α，24—(OH)2—V.D3的溶解度升高太多，皮肤穿透性则下降，因此，估计用量限制在大约30％的角鲨烷。
参考实验10
当使用乙酸氢化可的松作为基质时高级醇混合物的比率对皮肤穿透性的影响
按照测试方法3测试含有0.25重量份乙酸氢化可的松和除基质外与实施例1，4和5以及对照实施例14至21相同成份的乳膏组合物，以比较乙酸氢化可的松的皮肤穿透性。与测试1α，24—(OH)2—V.D3时不同，此实验的穿透性几乎完全与十八烷醇和鲸蜡醇的重量比没有关系。本发明所发现的1α，24—(OH)2—V.D3的穿透性在很大程度上取决于高级醇类的组份和比率通过本实验中其含量极小这一事实得到证实。传统已知的类固醇乳膏可能会表现出象本实验一类的情况是不可能的。
如上所述，本发明的乳膏组合物不仅在于它所包含的1α，24—(OH)2—V.D3的皮肤穿透性优良，而且活性成份的化学稳定性良好，在应用到皮肤上时的感觉良好，和作为乳剂的物理稳定性良好，因此，能够使1α，24—(OH)2—V.D3作为乳膏组合物有效地应用到皮肤上。

Claims (4)

1.一种1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物，含有
(a)治疗有效量的1α，24—(OH)2—V.D3，
(b)一种油相成份包括
(i)固体油成份，其含有20重量份的白凡士林和5至15重量份的高级醇类和
(ii)液体油成份，其含有3至10重量份的角鲨烷，
(c)一种水相成份，和
(d)2.5至7.5重量份的至少两种表面活性剂，
其中固体油成份与液体油成份的重量比(固体油成份/液体油成份)至少为大约2，高级醇类是十八烷醇和鲸蜡醇，十八烷醇与高级醇类的重量比(十八烷醇/高级醇类)是大约0.65至大约0.9，至少50％重量比的表面活性剂是至少一种HLB值小于等于5的表面活性活性剂，并且表面活性剂整体的HLB值是大约8至大约18。
2.根据权利要求1的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物，其中所说的至少一种HLB值为小于等于5的表面活性剂是至少一种选自下面一组的表面活性剂：山梨(糖)醇单油酸酯，山梨(糖)醇单硬脂酸酯，山梨(糖)醇倍半油酸酯，山梨(糖)醇三油酸酯，单硬脂酸甘油酯，单油酸甘油酯，和丙二醇单硬脂酸酯。
3.根据权利要求1或2的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物，含有1α，24—(OH)2—V.D3的量是0.00005至0.01％(重量百分比)。
4.用于治疗牛皮癣的药物制剂，含有如权利要求1所述的1α，24—(OH)2—V.D3乳膏组合物。
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