CN1989971A - 氮酮在制备治疗便秘的外用药物或化妆品中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氮酮在制备治疗便秘的外用药物或化妆品中的应用，属于外用药物或化妆品领域。用氮酮治疗便秘，疗效显著，一天即有明显疗效，无毒，无副作用，使用方便。本发明扩大了氮酮的应用范围，提高了其开发价值。

Description

氮酮在制备治疗便秘的外用药物或化妆品中的应用

技术领域

本发明涉及氮酮的药物、保健品或化妆品的应用，具体涉及氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品中的应用，属于药物、保健或化妆品领域。

背景技术

便秘是一种多发的常见症，主要特征有排便次数减少，大便量少、排便时间延长、排便困难，大便干且硬。造成便秘的因素很多，如疾病、身体虚弱、长期不运动、精神压力、情绪、气候等都可引起一些人便秘，但其危害是相同的，如便秘易造成痔疮、肛裂、毒素吸收而引起其他疾病等后果。随着生活方式的改变，饮食结构的变化，运动的减少，患便秘的人群呈上升趋势。

对于便秘，目前没有统一的分类标准，不同的角度有不同的分类，较常用的称谓有习惯性便秘、顽固性便秘、功能性便秘、急性便秘、慢性便秘。轻度便秘、中度便秘、重度便秘等。

目前，对便秘的治疗，有容积性泻药、润滑性泻药、刺激性泻药，主要药物有麻仁丸、液体石蜡、硫酸镁、双醋酚汀、果导、甘油等，这些药物虽然有不同疗效，但易引起腹泻、体内水分不平衡、肠功能紊乱，更为严重的是，会产生依赖性，停药后便秘反而加重。

因此，研制疗效好、无毒、无副作用的便秘治疗剂是重要的。

氮酮(Azone)，英文名称Laurocapram，其他名称有：月桂氮卓酮、月桂氮酮、氮卓酮、阿佐恩、桂酮。

氮酮是一种高效无毒的新型透皮促进剂，能够有效促进药物对皮肤的渗透，对亲水、亲油性药物和活性成份均有明显的透皮助渗作用。其助渗机制是，氮酮能使皮肤角质层与脂质相互作用，降低了有效物质向角质层间隙中脂质的相转移温度，增加流动性，使药物或活性成份在角质层中的扩撒阻力减小，增强通透性，助药物透过皮肤屏障，故起到很强的促渗作用，由此增加药物的生物利用度，增加药物疗效。用量在0.1％-0.3％时，就有明显的促渗效果。因此被广泛用于软膏、霜剂、搽剂、乳液、栓剂等外用制剂，可增强疗效2-8倍，

氮酮作为渗透促进剂，除应用于外用药物外，还应用于化妆品、印染、农药、肥料、皮革助剂中作为促渗透剂。此外，还报导氮酮有消炎、止痛和止痒作用。

目前的氮酮类产品有油溶性氮酮、水溶性氮酮、粉剂氮酮。

油溶性氮酮(或脂溶性氮酮)，即通常称的Azone、Laurocapram，分子式：C₁₈H₃₅NO，分子量：281.48，无色至微黄透明油状液体，是首先合成的氮酮产品。

水溶性氮酮(Water Soluble Laurocapram)，是为了克服油溶性氮酮不溶于水的缺点，开发的新的氮酮产品。水溶性氮酮既可溶于水，也可溶于水，其适应性更广，也是无色至微黄透明油状液体。其生产方法包括将油溶性氮酮作结构修饰，也包括重新合成。

粉剂氮酮是将液体氮酮与固体粉末结合(比如与白碳黑结合)，而得到的白色粉末状固体)氮酮，在一些固体有效成份的使用上更为方便，如直接与晶体或粉末肥料混合，直接与粉末药物混合等。

氮酮几乎无毒，比许多中药还安全，现有的毒理研究显示，急性口服毒性试验：油溶性氮酮LD50为7.3±.8g/kg，水溶性氮酮LD₅₀＞10g/kg；现有的皮肤刺激性试验确认氮酮对皮肤无刺激、无过敏反应。

就含量上，液体氮酮含量更高，油溶性氮酮的含量可达99.9％，大宗产品的含量为95％-98％；粉剂氮酮的含量略低一些，因其与固体粉末结合。目前的实际应用中，药物应用一般用高含量氮酮，化妆品和其他产品用稍低含量氮酮。

氮酮的制备方法已有报道，中国专利申请CN85105086、CN90103105.4公开了氮酮的合成方法。已有大量工业化生产的产品，这些大量的氮酮产品中包括了油溶性氮酮产品、水溶性氮酮产品和粉剂氮酮产品，价格为人民币35000-45000/吨。特列举一些生产商或提供商：山东天宇精细化工有限公司、南京龙潭精细化工厂、福建省沙县利达助剂厂、上海三联医药技术部、南京大唐化工有限责任公司、上海元吉化工有限公司、济南宝达染料化工有限公司、上海嘉辰化工有限公司、上海元越化工有限公司、上海邦成化工有限公司、上海海曲化工有限公司、上海昊化化工有限公司、武汉美捷化工有限责任公司、上海元越化工有限公司、郑州农达生化制品厂、上海富蔗化工有限公司、芮城县兴庆化工厂、沈阳化学试剂厂、上海厚诚精细化工有限公司、广州助剂厂、鑫瑞泰国际贸易有限公司、西安新辉化工有限公司、上海交大思源化工有限公司、北京贝丽莱斯生物化学有限公司、南京大众化工厂、北京嘉德鸿盛生物化学科技有限公司、郑州海威高新技术开发公司、上海飞创科贸有限公司等。

另外，有各类型氮酮的化学试剂。

现有的氮酮的应用，几乎全是作为渗透促进剂，到目前为止，尚未见有关氮酮用于治疗和/或预防便秘的报道。

发明内容

本发明的目的是提供氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品中的应用。

本发明目的第一个方面是提供氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物中的应用。

本发明目的第二个方面是提供氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用保健品中的应用。

本发明目的第三个方面是提供氮酮在制备治疗和/或预防便秘的化妆品中的应用。

本发明的技术方案：氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品中的应用。

本发明的技术方案：氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物中的应用。

本发明的技术方案：氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用保健品中的应用。

本发明的技术方案：氮酮在制备治疗和/或预防便秘的化妆品中的应用。

本发明的应用，其特征是氮酮在制备治疗便秘的外用药物中的应用。

本发明的应用，其特征是氮氮酮在制备预防便秘的外用药物中的应用。

本发明的应用，其特征是氮酮在制备治疗便秘的外用保健品中的应用。

本发明的应用，其特征是氮酮在制备预防便秘的外用保健品中的应用。

本发明的应用，其特征是氮酮在制备治疗便秘的化妆品中的应用。

本发明的应用，其特征是氮酮在制备预防便秘的化妆品中的应用。

本发明的应用，其特征是氮酮在外用药物中作为治疗和/或预防便秘的活性成份。

本发明的应用，其特征是氮酮在外用保健品中作为治疗和/或预防便秘的活性成份。

本发明的应用，其特征是氮酮在化妆品中作为治疗和/或预防便秘的活性成份。

所述活性成份，指氮酮作为治疗和/或预防便秘的有效成份。

本发明的应用，所述氮酮包括油溶性氮酮、水溶性氮酮、粉体氮酮。

本发明的应用，所述氮酮为油溶性氮酮。

本发明的应用，所述氮酮为水溶性氮酮。

本发明的应用，所述氮酮为水溶性氮酮。

本发明的应用，所述氮酮包括氮酮的的衍生物。

由于对便秘没有统一的分类标准，称谓不一致，本发明的应用，所述便秘包括各种原因引起的便秘。

本发明的应用，所述便秘包括各种便秘。

本发明的应用，所述便秘包括习惯性便秘、顽固性便秘、功能性便秘、急性便秘、慢性便秘。

本发明的应用，所述便秘包括轻度便秘、中度便秘、重度便秘。

本发明的应用，所述便秘包括习惯性便秘、慢性便秘或顽固性便秘。

本发明的应用，所述的氮酮经透皮、粘膜、肠道给予。

本发明的应用，所述氮酮的给予部位包括腹部、肚脐部。

本发明的应用，所述氮酮的给予部位为腹部，所述腹部，包括大腹部、小腹部。

本发明的应用，所述氮酮的给予部位为大腹部。

本发明的应用，所述氮酮的给予部位为小腹部。

本发明的应用，所述氮酮的给予部位为肚脐部。

所述“给予”是治疗学概念，也称“给药”。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有油溶性氮酮。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有水溶性氮酮。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有粉体氮酮。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有油溶性氮酮、水溶性氮酮。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有油溶性氮酮、水溶性氮酮、粉体氮酮。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品仅含有氮酮，即仅氮酮制备。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品以氮酮为活性成份，还包括一种或二种以上选自常规的赋形剂(润滑剂、湿润剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等)，制成的任何一种适合于临床上药物使用或作为化妆品使用的剂型。

所述赋形剂可选自任何适宜的外用药物或化妆品的赋形成份，优选液体介质。

本发明的应用，所述赋形剂包括选自下述的一种或二种以上物质：水、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇、油酸、甘油、三乙醇胺、己二醇、二丙二醇，植物油、动物油、矿物油、蜂蜡、山梨醇酯、乙酸乙酯、硬脂酸、脂肪醇、十六醇、十八醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂、植物胶、动物胶、橡胶、卡波姆、司盘、吐温、白凡士林等。

本发明的应用，不限于上述赋形剂。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品的制备方法是，按需要的比例将氮酮与一种或二种以上赋形剂混合均匀(根据需要可加温，然后搅拌至冷却)，装入需要的容器，包装。

本发明的应用，在所述外用药物、外用保健品或化妆品中，还可以加入香精、防腐剂。

外用药物、外用保健品或化妆品的制备方法，属于已知工艺和成熟技术，并有许多药物和化妆品基质商品出售，如药用软膏基质、雪花膏基质等商品，这些基质商品都可以作为本发明的赋形剂。将氮酮添加至商品基质中，即可制备本发明所述的外用药物、外用保健品或化妆品。

本发明的应用，所述外用药物包括所有适宜的外用药物剂型。

本发明的应用，所述外用保健品包括所有适宜的外用保健品剂型。

本发明的应用，所述化妆品包括所有适宜的化妆品剂型。

本发明的应用，所述外用药物包括膏剂、霜剂、蜜、露、软膏、搽剂、水剂、油剂、乳剂、油膏剂、酊剂、气雾剂、凝胶剂、涂膜剂、脂质体、粉(散)剂、贴剂、巴布剂、。

本发明的应用，所述外用保健品包括膏剂、霜剂、露、搽剂、水剂、油剂、乳剂、油膏剂、酊剂、气雾剂、胶体溶液剂、凝胶剂、糊剂、涂膜剂、脂质体、粉(散)剂、贴剂、巴布剂等。

本发明的应用，所述化妆品包括膏剂、霜剂、露、搽剂、水剂、油剂、乳剂、油膏剂、酊剂、气雾剂、凝胶剂、溶胶、摩丝、涂膜剂、脂质体、粉(散)剂、膏贴剂、巴布剂、固体剂等。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.1％至100％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.5％至100％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为1％至100％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.1％至99.9％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.2％至99.9％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.3％至99.9％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.5％至99.9％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为1％至99.9％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为2％至98％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为3％至95％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为5％至90％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为5％至85％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为6％至80％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为10％至75％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为15％至70％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为20％至65％。

本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为20％至60％。

本发明的应用，氮酮的使用量为0.05g-10g/天。

本发明的应用，氮酮的使用量为0.05g-8g/天。

本发明的应用，氮酮的使用量为0.05g-5g/天。

本发明的应用，氮酮的使用量为0.1g-5g/天。

本发明的应用，氮酮的使用量为0.1g-4g/天。

本发明的应用，氮酮的使用量为0.2g-4g/天。

本发明的应用，氮酮的使用量为0.3g-3g/天。

所述“氮酮的使用量”指的是氮酮的净重量。

本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品的使用方法是，将外用药物、外用保健品或化妆品施用于腹部和/或剂部，每日1-2次。

本发明的效果

一、一般资料

本组便秘患者39例，女22例，男17例，习惯性便秘、慢性便秘或顽固性便秘28例，年龄21-68岁，平均31岁，病程1年以上。患者均符合“新药临床指导原则的诊断标准”：1)排便减少，粪便硬度增加，大便1周少于3次；2)排便困难，并经常伴有憋气、胀痛。患者程度：1)轻度10例：3-4天排便1次，便成形，较干燥；2)中度15例：5-7天排便1次，便干燥成块；3)重度14例：1周以上排便1次，便干燥成球状。

二、治疗方法

为了避免赋形剂的干扰，设纯氮酮组；为测试日后产品(加赋形剂)的效果，设药膏组(含氮酮10％)，并分别使用油溶性氮酮和水溶性氮酮。

药膏根据大学《药剂学》外用膏剂的软膏剂规定的赋形剂和制备方法制备：

油溶性氮酮膏：油溶性氮酮20g、硬脂酸30g、羊毛脂6 g、蜂蜡50ml、三乙醇胺4g、油酸10ml、蒸馏水80ml。将赋形剂中的油溶组分加热至熔融状，另将水和水溶组分混合并加热至近油相温度(约80℃)，两液混合，边加边搅，在约36-40℃时边搅拌边缓慢加入氮酮，待乳化完全，直至冷凝，制得乳白色氮酮膏，备用。

水溶性氮酮膏：水溶性氮酮20g、硬脂酸30g、羊毛脂12g、蜂蜡60ml、三乙醇胺8g、油酸10ml、蒸馏水60ml。制法同上。

各实验组：

1组：油溶性氮酮(氮酮由上海三联医药技术服务部提供)

2组：水溶性氮酮(氮酮由福建省沙县利达助剂厂提供)

3组：油溶性氮酮膏(氮酮由福建省沙县利达助剂厂提供)

4组：水溶性氮酮膏(氮酮由福建省沙县利达助剂厂提供)

治疗方法：将氮酮(或氮酮膏)外涂于腹部或肚脐部，前2天每日2次，以后每日1次；每次用量以氮酮净含量计0.2g-0.3g，疗程10天。

三、疗效判定

1、显效：外用氮酮(或氮酮膏)2次后，从第1次起，24小时内排便，大便变软，排便不费力，每天排便1次，腹痛、腹胀等症状消失或显著减轻。

2、有效：外用氮酮(或氮酮膏)4次后，从第2次起，48小时内排便；大便变软，排便不费力，排便间隔时间缩短1天，腹痛、腹胀等症状消失或显著减轻。

3、无效：外用氮酮(或氮酮膏)4次以上，36小时后仍未排便，每3天以上排便1次，排便费力，且治疗前后症状基本无改变。

四、治疗结果

组别	给予部位	例数	显效	有效	无效	总有效
							例数	例数	例数	例数
			1组	腹部	5	4					1		5
脐部	5	4					1		5
				2组	腹部	6				4	1		5
脐部	4	4	1					5
					3组	腹部			5	2	3		5
脐部	5	3	2				5
						4组		腹部	5	2	2	1	4
脐部	4	2	2		4

工业应用性

已有工业化生产的氮酮商品(原料)，用氮酮制备本发明的治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品，现有普通药物或化妆品设备可以实现，并能工业化生产。本发明扩大了氮酮的应用范围，提高了其开发价值。用氮酮制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品，工艺简单，疗效好，原料易得，具有工业实用性。

具体实施方式

本发明提供但不限于下述实施例：

实施例1

油溶性氮酮5000g，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。

实施例2

水溶性氮酮5000g，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。

实施例3

油溶性氮酮和水溶性氮酮各2500g，搅拌均匀，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。

实施例4

油溶性氮酮20g、硬脂酸30g、羊毛脂6g、蜂蜡50ml、三乙醇胺4g、甘油10ml、蒸馏水80ml。将赋形剂中的油溶组分加热至熔融状，另将水和水溶组分混合并加热至近油相温度(约80℃)，两液混合，边加边搅，在约36-40℃时边搅拌边缓慢加入氮酮，待乳化完全，直至冷凝，得到乳白色氮酮膏，装入小盒(瓶)，每盒(瓶)60mL。制得外用药物或外用保健品或化妆品。

实施例5

水溶性氮酮膏：水溶性氮酮20g、硬脂酸30g、羊毛脂12g、蜂蜡60ml、三乙醇胺8g、甘油10ml、蒸馏水60ml。将赋形剂中的油溶组分加热至熔融状，另将水和水溶组分混合并加热至近油相温度(约80℃)，两液混合，边加边搅，在约36-40℃时边搅拌边缓慢加入氮酮，待乳化完全，直至冷凝，得到乳白色氮酮膏，装入小盒(瓶)，每盒(瓶)60mL。制得外用药物或外用保健品或化妆品。

实施例6

氮酮(油溶或水溶性)2500g，丙二醇2500mL，混合均匀，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。

实施例7

水溶性氮酮1500g，蒸馏水3500mL，混合均匀，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。

实施例8

氮酮(油溶或水溶性)1500g，丙二醇2000mL，油酸1500mL，混合均匀，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。

实施例9

氮酮(油溶或水溶性)1500g，丙二醇2000mL，油酸1500mL，混合均匀，分装入喷雾剂瓶内，每瓶100mL，制成喷雾剂。

实施例10

氮酮(粉体氮酮)1500g，阿拉伯胶(细粉)8500g，蒸馏水10000mL。将阿拉伯胶溶解后，加入氮酮，搅拌均匀，分装成小盒，制得胶浆剂。

实施例11

氮酮(油溶或水溶性)2000g，花生油8000g。将花生油加热至40℃-50℃，加入氮酮，搅拌均匀后，分装成小瓶，制得搽剂。

实施例12

氮酮(油溶或水溶性)10000g；基质组分：橡胶1600g、松香1600g、羊毛脂400g、白凡士林100g、蜂蜡100g、氧化锌2000g、汽油3500g。

将橡胶切成小块，浸入适量汽油中，密闭浸泡18-30小时，至完全溶胀成凝胶状；搅拌3-4小时后依次加入凡士林、羊毛脂、松香、氧化锌等基质材料，再加入氮酮，继续搅拌4小时，待成为均浆时，用筛网过滤；将滤出的膏浆涂于漂白细布，每100cm²布上涂布1.5g-2.0g膏料薄层；在布块上覆以塑料薄膜或硬沙布；布块切成需要的尺寸，制得贴膏。

实施例13

氮酮(油溶或水溶性)200g、石蜡800g、羊毛脂300g、蔻酸异丙酯350g、十八醇200g、甘油300g、硬脂酸150g。

油相和水相分别加热至75℃，两相物质混合搅匀，加入氮酮，继续搅拌，使其乳化，冷却，分装。

实施例14

氮酮(油溶或水溶性)1500g，商品油膏基质(外用药物)8500g，氮酮加入基质，搅拌均匀后，分装。

实施例15

氮酮(油溶或水溶性)1500g，商品雪花膏基质8500g，氮酮加入基质，搅拌均匀后，分装。

Claims (10)

1.氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品中的应用。

2.氮酮在制备治疗便秘的外用药物中的应用。

3.氮酮在制备治疗便秘的外用保健品中的应用。

4.氮酮在制备治疗便秘的化妆品中的应用。

5.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述氮酮包括油溶性氮酮、水溶性氮酮、粉体氮酮。

6.根据权利要求5的应用，其特征是所述氮酮包括油溶性氮酮、水溶性氮酮。

7.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述氮酮的给予部位包括腹部、肚脐部。

8.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述便秘包括习惯性便秘、慢性便秘或顽固性便秘。

9.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述外用药物、外用保健品或化妆品以氮酮为活性成份，还包括一种或二种以上选自常规的赋形剂。

10.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.1％至99.9％。