CN1748757A - 血竭外用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了几种血竭外用制剂，包括栓剂、软膏剂和巴布剂的制备方法，由有效量的血竭作为药物活性成分与适宜的辅料载体混合制备而成。是通过将血竭进行微粉化处理后，以该物质为为活性成分，加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。本发明实现了血竭外用制剂零的突破，极大的提高了药物质量。由于工艺先进，本发明血竭外用制剂不仅能保证了现有技术下血竭的临床疗效，而且较高的提升其疗效，并且极高的方便了临床应用，而且药物吸收好，节约资源，有利于血竭这一珍贵药材的科学利用。

Description

血竭外用制剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药领域，涉及血竭外用制剂及其制备方法，由有效量的血竭作为药物活性成分和适宜的药物载体构成。

背景技术：

血竭又名麒麟竭，在我国作为名贵中药已有1500多年的历史，来源于龙舌兰科的龙血树属、棕榈科的黄藤属、大戟科的巴豆属、豆科青龙木属植物。血竭具有怯淤定痛、止血生肌的作用，用于跌扑折损，内伤淤痛，外伤出血不止。通常情况下研磨或入丸后内服，或研磨撒或入膏药外用。

血竭单剂、复方在外科、妇科、口腔科、皮科等领域已有应用，如治疗跌打损伤、褥疮、表皮溃疡、宫颈炎、宫颈糜烂、痔疮、口腔溃疡、尖锐湿疣等，采用外用给药较口服给药往往效果更好。

遗憾的是，至今仍没有可以外用的血竭制剂上市，只有供口服的龙血竭散、胶囊及含服的龙血竭片、含片，在外用时只能将口服散剂(如叶青芸，陈祥风，黄月琴，外用血竭散剂治疗慢性宫颈炎60例，上海中医药杂志，2000年第6期，28-29。)、或取胶囊内容物(马秀英，梁开运，龙血竭胶囊治疗下肢静脉曲张性溃疡的疗效观察，激光杂志，2004年，第25卷第1期，45。)，或将血竭原药材打粉(包龙.，包卫华，血竭在内痔治疗中的应用，内蒙古中医药，1997年，第3期：33。)使用，存在使用不便，剂量不准确，药物脱落造成浪费等缺点，尤其是自制制剂的质量更令人堪忧。本发明旨在解决现有技术下存在的以上问题。

发明内容：

本发提供了方便临床使用的剂量准确的血竭外用制剂及其制备方法，这些外用制剂主要包括栓剂、软膏和巴布剂，以解决现有技术下治疗跌打损伤、褥疮、痔疮、表皮溃疡、宫颈炎、宫颈糜烂口腔溃疡、尖锐湿疣等病症没有合适的外用制剂，使用剂量不准确和药物脱落造成浪费等困难。使用本发明制备方法制成的外用制剂，使用方便、渗透性强、吸收好，节约资源，有利于血竭这一珍贵药材的科学利用。

本发明的血竭外用制剂，是通过将血竭进行微粉化处理后，以该物质为为活性成分，加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。微粉化处理过程，可以先将血竭加入到球磨机或气流粉碎机中，进行处理1～2小时，充分粉碎后，过100～200目筛，即得。

所述的血竭可来源于龙舌兰科的龙血树属、棕榈科的黄藤属、大戟科的巴豆属、豆科青龙木属植物。

本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括外用制剂，如栓剂、软膏剂、巴布剂。

本发明的外用药物制剂，如栓剂、软膏剂、巴布剂，同样需要将微粉化的血竭与一定的非活性成分进行组合和制备。但是这种组合物的设计和制备技术则具有相当大的针对性。

一、栓剂

对于栓剂，由有效量的血竭粉(过100～200目筛)和适宜的空白栓混合制备而成。适宜的空白栓由基质、增塑剂组成，基质可以选自半合成脂肪酸酯、可可脂、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、S-40、F-68、甘油明胶等中的任一种或几种；增塑剂可以选用甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的任一种或几种。

每粒栓剂中，血竭的含量为50-800mg，血竭与空白栓的重量比例可为1∶(1-100)。增塑剂的用量，占整个整个处方量的1.5～15％。

栓剂的制备方法：将血竭粉与熔融基质混合均匀后，灌注于适当模具中，自然冷却或低温冷藏(4℃)，待成型后，脱模即得。

优选的栓剂处方为(以制成每1000粒计)：

    血竭                    100g

    S-40                    1500g

    甘油                    100

其制备方法为：取血竭，加入到球磨机或气流粉碎机中，处理1～2小时，充分粉碎后，过100～200目筛；另取S-40，加热至全部熔融，先后加入甘油、血竭细粉，搅拌均匀，冷却至约60℃时，灌注入至栓剂模具中，自然冷却至室温时，启模，制备而成。

本发明栓剂可以根据临床需要制成不同规格、不同形状的栓剂。如制成供妇科治疗宫颈炎、宫颈糜烂的鸭嘴形或卵形阴道栓，或制成供治疗内痔使用的鱼雷形或圆锥形的肛门栓。这些都是临床治疗以上疾病的适宜的剂型。

二、软膏剂

对于软膏剂，由有效量的经超微粉碎后的血竭粉(至少过100目筛)和适宜的空白软膏混合制备而成。血竭与空白软膏的比例可为1∶(3.3-40)。

适宜的空白软膏由基质、乳化剂组成，必要时加入防腐剂。基质包括油相基质和水相基质，其中油相基质可选自单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸、十六醇、十八醇中的任一种或几种，水相基质选自甘油、丙二醇、水中任一种或几种；乳化剂可以选用吐温-80、司盘-60、十二烷基硫酸钠、poloxamer188中的任一种或几种。适当的防腐剂，如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸钠等。

软膏的制备方法：将油相基质混合加热至65～95℃熔融，另取水相基质加热至约相同温度，于搅拌下，将水相缓缓加入到油相当中，充分乳化，待乳膏冷却至约50℃时，加入经超微粉碎的血竭(至少过100目筛)细粉，搅拌均匀即可。在制备过程中，可以根据需要加入防腐剂。

优选的软膏处方为(以制成每1000g计)：

    血竭                        100g

    白凡士林                    75g

    十六醇                      60g

    十八醇                      45g

    十二烷基硫酸钠              7.5g

    甘油                        75g

    丙二醇                      75g

    尼泊金乙酯                  10g

    香精                        适量

    蒸馏水                      加至总量

本发明软膏剂，具有良好皮肤黏附性、涂展性、渗透性，透皮吸收效果好、使用舒适无砂砾感。在治疗跌打损伤、褥疮、表皮溃疡、外痔等时，将软膏均匀涂抹患处即可，卫生、方便、快捷，是一种良好的制剂。

三、巴布剂

对于巴布剂，由经超微粉碎后的血竭粉(至少过100目筛)和适宜的空白基质混合，均匀分散后，涂布于背衬层上，盖上防粘层制备而成，其中血竭与空白基质的比例为1∶(5～14)。所用的背衬层优选无纺布。

上述适宜的空白基质，由不同配比的水溶性高分子化合物骨架、填充剂、交联剂、交联调节剂、保湿剂和透皮促进剂组成。

所述的水溶性高分子化合物骨架是由部分被中和的水溶性高分子聚丙烯酸、聚丙烯酸钠组成的混合物，前后两者的重量比例为1∶(4～7)。以上所述的高分子化合物是一系列的产品，具有不同的化学结构和分子量，如部分被中和的水溶性高分子聚丙烯酸，其羧基的被中和率是不同的。对于部分被中和的水溶性高分子聚丙烯酸，本发明优选聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)，对于聚丙烯酸钠，本发明优选聚丙烯酸钠(Carborit 7S)、聚丙烯酸钠(Carborit K39)。

其他载体，如填充剂选自聚维酮、或/和高岭土，交联剂选自氢氧化铝、氧化铝、水合三氯化铝中的任一种或几种，交联调节剂包括柠檬酸、乳酸、酒石酸、EDTA中任一种或几种，保湿剂选自甘油、或/和丙二醇，透皮促进剂选自氮酮、冰片、丙二醇、二甲基亚砜中的任一种或几种。

本发明巴布剂的制备方法：将透皮促进剂与经超微粉碎的血竭粉(至少过100目筛)加入足量水中搅拌均匀；另将水溶性高分子化合物分散于甘油或丙二醇中，同时将交联剂与交联调节剂混合于少量水中，此两种液混合均匀后，将含药的分散相在搅拌下加入其中，必要时加入填充剂、保湿剂，待均匀分散后，涂布于背衬层上，盖上防粘层可得。

优选的巴布剂处方为(以制成每1000贴计)：

    血竭                            200g

    甘油                            1000g

    聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)    80g

    聚丙烯酸钠(Carborit 7S)         160g

    聚丙烯酸钠(Carborit K39)        160g

    柠檬酸                          12g

    氢氧化铝                        8g

    水                              2000g

    丙二醇                          100g

其制备方法为：(1)将聚合物分散于甘油中，得到A相；(2)将氢氧化铝与柠檬酸混合于少量去离子水中，得到B相；(3)将丙二醇及血竭加入足量去离子水中得到C相；(4)将A相与B相混合，搅拌下分散于C相，均匀涂布于无纺布上，制备5cm×5cm巴布剂，盖上防粘层可得。

本发明血竭巴布剂，具有附着力强、渗透性高，透皮吸收效果好的特点，适宜于治疗跌打损伤引起的急性闭合性软组织损伤、骨折、骨裂等，使用方便，只需除去防粘层，贴于患处即可。

以下资料用以说明本发明制剂的有益作用：

现代药理学研究证实，血竭具有增加冠状动脉流量和改善血液流变学异常的作用，抑制子宫平滑肌收缩，消炎止痛，降低血液粘度、血小板聚集度、抑制血栓，止血等作用。以用于治疗脑梗塞、冠心病、上消化道出血、妇科血症及炎症、跌打损伤、痔疮、褥疮、脉管炎、2型糖尿病、末梢循环障碍及肾脏手术后之尿血等。

急性毒性试验测得：血竭给小鼠灌胃，LD₅₀为153.75～366g/Kg体重，慢性毒性试验表明，给家兔灌胃给药分3g/Kg，1.5g/Kg，每天1次，连续90天，对血中RBC、WBC的数量，谷丙转氨酶活性，尿素氮含量及体重增长等均无明显影响，对肝、肺、肾、肠、肾上腺等均无损害作用。急、慢性毒理实验结果表明，血竭是一种安全性高，无不良反应的药物。临床上用温水或酒内服2～3g，外用白酒调敷患处，都证明是安全可靠的。以50kg体重的人而言，要口服625g才会引起毒性反应，这和它的有效剂量2～3g相比，安全系数很高，可以说基本无毒，不会引起任何不良反应。据报道，仅有1/10000左右的过敏反应，但停药后消失，不需要服任何抗过敏药。

本发明制备的血竭外用制剂，包括栓剂、软膏剂和巴布剂等，实现了血竭外用制剂零的突破，极大的提高了药物质量。由于工艺先进，本发明血竭外用制剂不仅能保证了现有技术下血竭的临床疗效，而且较高的提升其疗效，并且极高的方便了临床应用，而且药物吸收好，节约资源，有利于血竭这一珍贵药材的科学利用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明。但本发明方法的范围并不局限为下述实例。

实施例1血竭栓剂的制备

处方：

    血竭                100g

    S-40                1500g

    甘油                100

    共制成              1000粒

制法：取血竭，加入到球磨机或气流粉碎机中，进行处理1-2小时，充分粉碎后，过100-200目筛；另取S-40，加热至全部熔融，先后加入甘油、血竭细粉，搅拌均匀，冷却至约60℃时，灌注入至栓剂模具中，自然冷却至室温时，启模，即得。

实施例2竭栓剂的制备

处方：

    血竭               200g

    PEG4000            720g

    PEG1500            80

    共制成             1000粒

制法：取血竭，加入到球磨机或气流粉碎机中，进行处理1-2小时，充分粉碎后，过100-200目筛；另取PEG4000、PEG1500，加热至全部熔融，先后加入血竭细粉，搅拌均匀，冷却至约60℃时，灌注入至栓剂模具中，自然冷却至室温时，启模，即得。

实施例3 血竭软膏的制备

    血竭                100g

    白凡士林            75g

    十六醇              60g

    十八醇              45g

    十二烷基硫酸钠      7.5g

    丙三醇              75g

    丙二醇                75g

    对羟基苯甲酸乙酯      10g

    香精                  适量

    蒸馏水                加至1000g

制法：取血竭，加入到球磨机或气流粉碎机中，进行处理1-2小时，充分粉碎后，过100-200目筛；另将以上乳膏基质按照油水相混合加热乳化的常规方法制得空白软膏基质，降温至50-60℃时，将上述细粉加入至乳膏基质中，边加边搅拌，直至冷凝，即得。

实施例4 血竭软膏的制备

处方：血竭                  50g

      硬脂酸                114g

      羊毛脂                24g

      甘油                  47.5g

      三乙醇胺              9.5g

      凡士林                19g

      山梨酸钾              3g

      液体石蜡              48g

      蒸馏水                加至1000g

制法：1、取血竭，加入到球磨机或气流粉碎机中，进行处理1-2小时，充分粉碎后，过100目筛，备用；2、取硬脂酸、羊毛脂、凡士林加热至约85℃，完全溶解后滤过；取三乙醇胺、山梨酸钾溶于约80％水中，在添加水至约700g，同时添加甘油、液体石蜡，加热至沸腾；将以上油相在不断的搅拌下加入到液相中，进行乳化，搅拌至约55-65℃，加入经超微粉碎的血竭，搅拌至冷凝，即得。

实施例5 血竭巴布剂的制备

处方：

    血竭                            200g

    甘油                            1000g

    聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)    80g

    聚丙烯酸钠(Carborit 7S)    160g

    聚丙烯酸钠(Carborit K39)   160g

    柠檬酸                     12g

    氢氧化铝                   8g

    水                         2000g

    丙二醇                     100g

    共制成                     1000贴

制备方法：1、将聚合物分散于甘油中，得到A相；2、将氢氧化铝与柠檬酸混合于少量水中，得到B相；3、将透皮促进剂丙二醇与血竭粉充分研匀后，加入足量水中得到C相；4、将A相与B相混合，搅拌下分散于C相，均匀涂布于无纺布上，制备5cm×5cm巴布剂，盖上防粘层可得。

实施例6血竭巴布剂的制备

处方：

    血竭                         100g

    甘油                         1000g

    聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10) 240g

    聚丙烯酸钠(Carborit 7S)      120g

    聚丙烯酸钠(Carborit K39)     40g

    高岭土                       1g

    酒石酸                       120g

    氢氧化铝                     8g

    水                           180g

    氮酮                         100g

制备方法：1、将聚合物分散于甘油中，得到A相；2、将氢氧化铝与酒石酸混合于少量去水中，得到B相；3、将透皮促进剂氮酮及血竭粉末加入足量水中得到C相；4、将A相与B相混合，搅拌下分散于C相，均匀涂布于无纺布上，制备5cm×5cm巴布剂，盖上防粘层可得。

Claims (10)

1含有血竭的外用药物制剂，其特征在于，是由有效量的血竭作为药物活性成分和适宜的药物载体制成。所述的血竭来源于龙舌兰科的龙血树属、棕榈科的黄藤属、大戟科的巴豆属、豆科青龙木属植物。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，可以是栓剂、软膏剂或巴布剂等外用制剂。

3.权利要求2所述的栓剂，其特征在于，由有效量的血竭粉(过100～200目筛)和适宜的空白栓混合制备而成。每粒栓剂中血竭的含量为50～800mg，血竭与空白栓的重量比例可为1∶(1～100)。适宜的空白栓由基质、增塑剂组成，所述基质可以选自半合成脂肪酸酯、可可脂、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、S-40、F-68、甘油明胶中的任一种或几种；所述增塑剂可以选用甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的任一种或几种，其用量占整个处方量的1.5～15％。

4.根据权利要求3所述的栓剂，其特征在于，每1000个剂量单位，由以下重量配比的原料：血竭100份，S-401500份和甘油100份，经过以下方法：取血竭，加入到球磨机或气流粉碎机中，处理1～2小时，充分粉碎后，过100～200目筛；另取S-40，加热至全部熔融，先后加入甘油、血竭细粉，搅拌均匀，冷却至约60℃时，灌注入至栓剂模具中，自然冷却至室温时，启模，制备而成。

5权利要求2所述的软膏剂，其特征在于，由有效量的经超微粉碎后的血竭粉(至少过100目筛)和适宜的空白软膏混合制备而成，血竭粉与空白软膏的比例为1∶(3.3～40)。适宜的空白软膏由基质、乳化剂组成，必要时加入防腐剂。所述的基质包括油相基质和水相基质，其中油相基质可选自单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸、十六醇、十八醇中的任一种或几种，水相基质选自甘油、丙二醇、水中任一种或几种；所述的乳化剂选自吐温-80、司盘-60、十二烷基硫酸钠、poloxamerl88中任一种或几种；所述的防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸钠中的任一种或几种。

6权利要求5的软膏剂，其特征在于，经过以下步骤制得：

将油相基质混合加热至65～95℃熔融，另取水相基质加热至约相同温度，于搅拌下，将水相缓缓加入到油相当中，充分乳化，待乳膏冷却至约50℃时，加入经超微粉碎的血竭(至少过100目筛)细粉，搅拌均匀即可。在制备过程中，可以根据需要加入防腐剂。

7权利要求5所述的软膏剂，其特征在于，每1000个剂量单位，由以下重量配

比的原料制成：

        血竭                  100份

        白凡士林              75份

        十六醇                60份

        十八醇                45份

        十二烷基硫酸钠        7.5份

        甘油                  75份

        丙二醇                75份

        尼泊金乙酯            10份

        香精                  适量

        蒸馏水                加至总量

8权利要求2所述的巴布剂，其特征在于，由经超微粉碎后的血竭粉(至少过100目筛)和适宜的空白基质混合，均匀分散后，涂布于背衬层上，盖上防粘层制备而成，其中血竭与空白基质的比例为1∶(5～14)。其中适宜的空白基质由不同配比的水溶性高分子化合物骨架、填充剂、交联剂、交联调节剂、保湿剂和透皮促进剂组成。所述的高分子化合物骨架是由部分被中和的水溶性高分子聚丙烯酸和聚丙烯酸钠组成的混合物，使用的部分被中和的水溶性聚丙烯酸与聚丙烯酸钠的混合比例为1∶(4～7)，其中部分被中和的水溶性聚丙烯酸优选聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)，聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)优选聚丙烯酸钠(Carborit 7S)、聚丙烯酸钠(Carborit K39)；填充剂选自聚维酮、或/和高岭土；交联剂选自氢氧化铝、氧化铝、水合三氯化铝中的任一种或几种；交联调节剂选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、EDTA中任一种或几种；保湿剂选自甘油、或/和丙二醇；透皮促进剂选自氮酮、冰片、丙二醇、二甲基亚砜中的任一种或几种。所用的背衬层优选无纺布。

9权利要求8所述的巴布剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤制得：

将透皮促进剂与经超微粉碎的血竭粉(至少过100目筛)加入足量水中搅拌均匀；另将水溶性高分子化合物分散于甘油或丙二醇中，同时将交联剂与交联调节剂混合于少量水中，此两种液混合均匀后，将含药的分散相在搅拌下加入其中，必要时加入填充剂、保湿剂，待均匀分散后，涂布于背衬层上，盖上防粘层可得。

10根据权利要求8所述的巴布剂，其特征在于，每1000个剂量单位，由以下重量配比的原料：

        血竭                              200份

        甘油                              1000份

        聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)      80份

        聚丙烯酸钠(Carborit 7S)           160份

        聚丙烯酸钠(Carborit K39)          160份

        柠檬酸                            12份

        氢氧化铝                          8份

        水                                2000份

        丙二醇                            100份

经过以下步骤制备而成：(1)将聚合物分散于甘油中，得到A相；(2)将氢氧化铝与柠檬酸混合于少量去离子水中，得到B相；(3)将丙二醇及血竭加入足量去离子水中得到C相；(4)将A相与B相混合，搅拌下分散于C相，均匀涂布于无纺布上，制备5cm×5cm巴布剂，盖上防粘层可得。