CN103893485A - 一种速释型龙血竭栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种速释型龙血竭栓剂，属于药物生产技术领域，本发明克服已有技术的缺陷，提供一种速释型龙血竭栓剂的制备工艺。本发明采用羟丙基-β-环糊精的水溶液与龙血竭的有机溶液进行包合，使分子态的龙血竭溶液与分子态的羟丙基-β-环糊精溶液完全充分作用，形成良好的龙血竭包合物，极大改善龙血竭溶出性能，具有显著的速释效果。本发明栓剂能满足要求速释释药快速抑制如镇痛、抗炎、止血等症状的要求。

Description

一种速释型龙血竭栓剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物生产技术领域，具体为涉及一种速释型龙血竭栓剂及制备技术。

背景技术

龙血竭俗名血竭、麒麟竭。其原植物来源龙舌兰科的龙血树属、棕榈科的黄藤树属、大戟科的巴豆属、豆科的青龙木属等。具有定痛止血、敛疮生肌、促进创面表皮修复、抗菌消炎等功能，在临床上有广泛的应用，如治疗心脑血管疾病、肿瘤，糖尿病、消化道出血、褥疮、结肠炎、痔疮等。在龙血竭的多种剂型中，龙血竭栓剂主要用于痔疮的治疗。

龙血竭主要含有黄酮、酚类成分，脂溶性强，水溶解性极差。在专利00113054.4中，对血竭栓剂的药物制备进行了详细的阐述，采用龙血竭与辅料脂溶性基质混悬制成栓剂，或加入高分子材料如乙基纤维素、β-环糊精改性后的血竭，再与脂溶性基质混悬均匀制成栓剂。在专利200510109197.3中，对血竭栓剂的制备工艺采用微粉化（过100目-200目筛），然后再与水溶性栓剂基质如PEG类或脂溶性栓剂基质如半合成脂肪酸脂、可可脂等制成适宜的栓剂。在专利02142359.8中，仅公开了一种采用β-环糊精与血竭的乙醇溶液制备包合物的方法以改进龙血竭的溶解性；在专利申请03135147.6中，也仅公开一种采用水或醇与羟丙基-β-环糊精研磨成9.1%-91%糊状物，再与龙血竭浸膏研磨至糊状物，从而实现龙血竭改性的方法；在专利00114031.0中，则公开了一种血竭与α、β、或γ-环糊精制备固体分散体的方法；在专利200710021457.0中，则公开了无有机溶剂水溶液法制备血竭的β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、璜丁基-β-环糊精的方法。

现代医学已证实直肠的周围有丰富的动脉、静脉、淋巴丛，直肠粘膜具有很强的吸收功能。直肠给药，药物混合于直肠分泌液中，通过肠粘膜被吸收，其传输途径大致有三：其一，由直肠中静脉、下静脉和肛门静脉直接吸收进入大循环，因不经过肝脏从而避免了肝脏的首过解毒效应，提高血药浓度；其二，由直肠上静脉经门静脉进入肝脏，代谢后再参与大循环；其三，直肠淋巴系统也吸收部分药物。三条途径均不经过胃和小肠，避免了酸、碱消化酶对药物的影响和破坏作用，亦减轻药物对胃肠道的刺激，因而直肠给药不仅在直肠肛门起局部作用，同时亦大大地提高了药物的生物利用度，从而起到全身作用。

栓剂作用于直肠，直肠中分泌液仅1-3ml，所以，如果药物水活性差，溶解量少，吸收也少。对于难溶性药物，若不对其溶解性能进行改善，将造成药效难以发挥，浪费血竭这一珍贵的药用资源，还将对患者造成延误。在药物制剂领域，速释制剂与缓释、控释制剂作用机理在药代动力学上是完全不同两种释药方式，缓释控释是指药物释放有控制的缓慢释放，从而实现较普通制剂长久、平稳的药物浓度。速释指药物与普通制剂比，具有明显的更快的释药速度，从而使药物得以快速发挥作用。要达到不同制剂方式释药行文，其制备技术各自的要求迥然不同。在专利00113054.4中，仅提供了使用缓释材料β-环糊精包裹血竭制备栓剂的方法，对一些要求速释释药快速抑制如镇痛、抗炎、止血等症状的要求上存在根本的不足。

发明内容

本发明的目的在于克服已有技术的缺陷，提供一种速释型龙血竭栓剂，增加助剂，改善龙血竭过差的水溶解性质，从而制备更快发挥药物疗效的速释型龙血竭栓剂；本发明速释型龙血竭栓剂由药物活性成分龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物和栓剂基质制备成，每枚栓剂中龙血竭的含量为2-800mg。

所述龙血竭与栓剂基质的重量比为1: 1-100，龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比为1: 1-100。

栓剂基质为脂溶性或/和水溶性基质，均为常规制备栓剂使用的基质。脂溶性基质选自合成或半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、S40、硬脂酸丙二醇脂、香果脂、半合成棕榈油酯、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸等；水溶性基质选自各型号聚乙二醇（200-10000）、泊洛沙姆。

本发明中所述有机溶剂为乙醇和/或丙酮、或者乙醇水溶液、或者丙酮水溶液。

本发明速释型龙血竭栓剂的释药速度>40%（5min）。

本发明另一目的是提供速释型龙血竭栓剂的制备方法，具体操作如下：

（1）采用水（30-100℃）溶解羟丙基-β环糊精制得质量百分比浓度为1%-90%羟丙基-β-环糊精的水溶液，龙血竭与有机溶剂按质量比为1:1-1:30的比例混合制得龙血竭有机溶液；然后将龙血竭有机溶液加入羟丙基-β环糊精水溶液中，在温度30-100℃条件下进行包合，包合完成后，干燥即得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，其中龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比1：1-100，干燥方法有：冷冻干燥、烘箱热风干燥、红外干燥、微波干燥、流化干燥以及喷雾干燥等；

（2）将栓剂基质加热溶解后，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌或均质均匀后，倒入栓模，冷却后取出即得速释型龙血竭栓剂。

羟丙基-β-环糊精是β-环糊精C2 、C3 和 C8 位的羟基被羟丙基取代生成的衍生物。其与β-环糊精最大的差异即为其水溶解性，羟丙基-β-环糊精水中溶解度为≥50（25℃，g/100ml，超过50g溶液发粘稠），是β-环糊精水中溶解度1.85（25℃，g/100ml）的27倍，上述特性的差异直接造成其2种龙血竭包合物的溶解性能差异，羟丙基-β-环糊精龙血竭包合物在水中的溶解度远比β-环糊精龙血竭包合物大，使龙血竭栓剂由专利00113054.4中缓释控释型，转变为速释型龙血竭栓，从而获得完全不同的释药行为，以期获得对需快速发挥药物作用的症状治疗。

在专利申请03135147.6中公开的采用水或醇与羟丙基-β-环糊精研磨成9.1%-91%糊状物，再与龙血竭浸膏研磨至糊状物，从而实现龙血竭改性的方法。该方法采用的研磨法，由于龙血竭及羟丙基-β-环糊精均未能以溶液状态形成自由的分子，药物客体分子与羟丙基-β-环糊精不能充分接触，包合物的形成与本申请采用的水溶液方法不同。在专利申请00114031.0和02142359.8中，则公开了一种血竭与α、β、或γ-环糊精制备固体分散体或包合物的方法，两申请中为了更好形成包合物，都有采用水溶液法，使药物及环糊精都预先予以溶解再进行包合，但采用的包合体环糊精溶解性均远远的差于本发明的羟丙基-β-环糊精。而在专利200710021457.0中，则公开了用有机溶剂水溶液法制备血竭的β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、璜丁基-β-环糊精的方法，该专利中，基于可能形成的药物分子-有机溶剂分子-环糊精分子三相包合物，而去掉有机溶剂以形成良好的包合物，在本发明中，采用热水溶液溶解羟丙基-β-环糊精，使用有机溶剂溶解龙血竭在较高的温度下进行包合，适当的包合温度（30-100℃）使有机溶剂将得以大量的挥发，从而克服专利200710021457.0中提到的不利于包合物形成的有机溶剂因素，使得药物溶液呈分子状态与分子态的羟丙基-β-环糊精溶液完全充分作用，形成良好的龙血竭包合物。形成包合物后，进行干燥粉碎，即得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物。

本发明龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，采用药剂学中制备栓剂的辅料如半合成脂肪酸酯、可可脂等按通常的熔融法，将基质加热熔融后，加入速释型龙血竭包合物，搅拌或均质均匀后，倒入栓模，制成本发明的速释型龙血竭栓剂。

本发明方法的优点和技术效果：

1.    本发明采用水溶解状态的羟丙基-β-环糊精与有机溶液溶解的龙血竭在适当的温度（30-100℃）下进行包合，制备得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物；并将龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物与常规栓剂基质制备成速释型龙血竭栓剂。

2.    本发明制备的龙血竭栓剂极大改善龙血竭溶出性能，具有显著的速释效果，利于龙血竭更快的发挥效果。

附图说明

图1为本发明速释型龙血竭栓剂释放行为测定测定结果示意图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不局限于所述内容，实施例中使用试剂如无特殊说明均为常规市售试剂，使用方法如无特殊说明均为常规方法。

实施例1：本速释型龙血竭栓剂是由药物活性成分龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物和栓剂基质半合成脂肪酸脂制备成，本例采用2.0g栓剂模具，每枚栓剂中龙血竭的含量为100mg；龙血竭与半合成脂肪酸脂的重量比为1: 18；龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:1。

龙血竭                            5％

羟丙基-β-环糊精                  5％

半合成脂肪酸脂                    90％

    本实施例速释型龙血竭栓剂的制备方法如下：

（1）将羟丙基-β-环糊精加水制成质量百分比浓度为30%的羟丙基-β-环糊精水溶液，加热至60℃；另取龙血竭按质量比为1:1的比例加入乙醇搅拌，加热至60℃使溶解，得龙血竭乙醇溶液；将龙血竭乙醇溶液趁热加至上述羟丙基-β环糊精水溶液中，保持60℃包合4小时，包合过程中敞口或抽真空排掉挥发的乙醇，包合完成后，将包合液进行喷雾干燥，即得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物；

（2）取半合成脂肪酸脂置于水浴上加热至50℃，使完全融化，加入龙血竭的羟丙基-β-环糊精包合物，搅拌均匀，均质3min，待降至41℃时，倒入栓剂模具，自然降温后，即得速释型龙血竭栓剂。

本实施例亦可调整栓剂模具大小，制备为不同剂量的龙血竭栓，如采用0.8g模具制备为含40mg龙血竭栓剂。

实施例2 ：本速释型龙血竭栓剂是由药物活性成分龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物和栓剂基质制备成，其中栓剂基质为半合成脂肪酸脂、S40、泊洛沙姆-188、可可脂、豆磷脂、和甘油；本实施例采用2.0g栓剂模具，每枚栓剂中龙血竭的含量为600mg；龙血竭与栓剂基质的重量比为1:1；龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:1.3。

龙血竭                            30％

羟丙基-β-环糊精                  40%

半合成脂肪酸脂                    10%

S40                               5%

泊洛沙姆-188                      5%

可可脂                            6%

豆磷脂                            2%

甘油                              2%

本实施例速释型龙血竭栓剂的制备方法如下：

（1）将羟丙基-β-环糊精加水制成质量百分比浓度为50%的水溶液，加热至50℃；另取龙血竭按质量比为1:2的比例加入有机溶剂（丙酮：乙醇=1:1）搅拌使溶解，得龙血竭有机溶剂溶液；将龙血竭有机溶液搅拌后加至上述羟丙基-β-环糊精的水溶液中，保持50℃包合8小时，包和过程中敞口或抽真空排掉挥发的乙醇及丙酮，包合完成后，将包合液进行冷冻干燥，即得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物；

（2）取半合成脂肪酸脂、S40、泊洛沙姆-188、可可脂、豆磷脂、甘油，置于水浴上加热至60℃，使完全融化，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌均匀，均质3min，待降至41℃时，倒入栓剂模具，自然降温后，即得速释型龙血竭栓剂。

本实施例亦可调整栓剂模具大小，制备为不同剂量的龙血竭栓，如采用2.67g模具制备为含800mg龙血竭栓剂。

实施例3  本速释型龙血竭栓剂是由药物活性成分龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物和栓剂基质制备成，其中栓剂基质为聚乙二醇-1000、单硬脂酸甘油脂、半合成脂肪酸脂和硬脂酸；本实施例中采用2.0g栓剂模具，每枚栓剂中龙血竭的含量为40mg；龙血竭与栓剂基质的重量比为1:39，龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:10。

龙血竭                                  2％

羟丙基-β-环糊精                        20％

聚乙二醇-1000                           42％

单硬脂酸甘油脂                          5%

半合成脂肪酸脂                          28％

硬脂酸                                  3%

本实施例速释型龙血竭栓剂的制备方法如下：

（1）将羟丙基-β-环糊精加水制成质量百分比溶度为10%的水溶液，加热至80℃；另取龙血竭按质量比为1:30的比例加入质量百分比浓度为75%的丙酮水溶液搅拌使溶解，得龙血竭有机溶剂溶液；将龙血竭有机溶液搅拌后加至上述羟丙基-β-环糊精的水溶液中，保持70℃包合3小时，包合过程中敞口或抽真空排掉挥发的丙酮及水分，包合完成后，将包合液进行减压浓缩，热风干燥，粉碎，即得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物；

（2）取聚乙二醇-1000、单硬脂酸甘油脂、半合成脂肪酸脂、硬脂酸，置于水浴上加热至60℃，使完全融化，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌均匀，均质3min，待降至41℃时，倒入栓剂模具，自然降温后，即得速释型龙血竭栓剂。

实施例4  本速释型龙血竭栓剂是由药物活性成分龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物和栓剂基质制备成，其中栓剂基质为香果脂、聚乙二醇200、聚乙二醇10000、半合成棕榈酸酯和水；本实施例采用0.41g栓剂模具，每枚栓剂中龙血竭的含量为2mg；龙血竭与栓剂基质的重量比为1:100，龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:100。

龙血竭                                  0.49％

羟丙基-β-环糊精                        49％

香果脂                                  35％

聚乙二醇200                             5％

聚乙二醇10000                           5％

半合成棕榈酸酯                          4％

水                                      1.51％

本实施例速释型龙血竭栓剂的制备方法如下：

（1）将羟丙基-β-环糊精加水制成质量百分比溶度为10%的水溶液，加热至80℃；另取龙血竭按质量比为1:6的比例加入质量百分比浓度为75%的乙醇水溶液搅拌使溶解，得龙血竭有机溶剂溶液；将龙血竭有机溶液搅拌后加至上述羟丙基-β-环糊精的水溶液中，保持100℃包合0.5小时，包合过程中敞口或抽真空排掉挥发的乙醇及水分，包合完成后，将包合液进行喷雾干燥，即得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物；

（2）取香果脂、聚乙二醇200、聚乙二醇10000、半合成棕榈酸酯和水，置水浴上加热至60℃，使完全融化，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌均匀，均质3min，待降至40℃时，倒入栓剂模具，自然降温后，即得速释型龙血竭栓剂。

按中国药典2010年版附录栓剂项下的方法，测定上述产品的融变时限：实施例1、2、3、4的时限均合格，小于30min。

有机溶剂残留检测，按照中国药典2010年版附录VIII P残留溶剂测定第一法，精密称取本品包合物中间品及成品1g，置10ml量瓶中，加水溶解至刻度，精密量取1ml至顶空瓶中，精密加水1ml，摇匀，密封，乙醇残留量第一法气相色谱法进行检测，本品包合物中间品乙醇及丙酮的均小于0.01%，该量远低于规定的0.5%限度；同时证明本发明的包合物避免了形成药物-有机溶剂-羟丙基-β-环糊精的三相包合物。

释药速度测定，取上述实施例制得的栓剂，按中国药典附录溶出度测定方法一的转篮法，在37℃、900ml水中，以50转/分钟转速测定释放行为，对比按实施例1制备的β-环糊精及不加入环糊精微粉化（200目）龙血竭栓，溶出含量检测指标性成分为龙血素A，检测方法为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；冰醋酸溶液(1→90)-乙腈(61:39)为流动相，检测波长为260nm，释放行为测定结果见表1；

表1：速释型龙血竭栓剂及其他类型龙血竭栓剂的溶出释放度

*经T检验，p＜0.01，实施例1、2、3与缓释控释型龙血竭栓、微粉化龙血竭栓存在极显著性差异。

图1释放行为测定表明，本发明与缓释控释型β-环糊精龙血竭栓及微粉化龙血竭栓存在显著性差异（p<0.01），且本发明完全达到速释效果，释放度远远高于缓释控释型β-环糊精龙血竭栓。

安全性与疗效实验：

小白鼠急性毒性：取实施例1-4制得的速释型龙血竭栓剂，以质量百分比浓度为0.5%的CMC-Na溶液溶解栓剂制成质量百分比35%混悬液，按0.35mL/10g灌胃给与ICR小鼠，每组动物数20只，雌雄各半；以上最大浓度，最大给药体积，未观察到任何毒性反应，无一死亡，无法测定出LD₅₀；最大耐受量（MTD）为12.25g/kg，说明本品毒性很小。

临床试用及疗效：选取痔疮患者（外痔、内痔、肝门裂、出血、脱肛等）35例，每次1枚本栓剂，每日2次，疗程1周。用药后5分钟即显效；止血、镇痛，愈合创面的显效率达92%，受试者无任何不适。

Claims (4)

1.一种速释型龙血竭栓剂，其特征在于：其由药物活性成分龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物和栓剂基质制备成，每枚栓剂中龙血竭的含量为2-800mg。

2.根据权利要求1所述的速释型龙血竭栓剂，其特征在于：龙血竭与栓剂基质的重量比为1: 1-100，龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比为1: 1-100。

3.权利要求1或2中所述的速释型龙血竭栓剂的制备方法，其特征在于具体步骤如下： 

（1）采用水溶解羟丙基-β环糊精制得质量百分比浓度为1%-90%的羟丙基-β-环糊精水溶液，龙血竭与有机溶剂按质量比为1:1-1:30的比例混合制得龙血竭有机溶液；然后将龙血竭有机溶液加入羟丙基-β环糊精水溶液中，在温度30-100℃条件下进行包合，包合完成后，干燥即得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物；

（2）将栓剂基质加热溶解后，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌或均质均匀后，倒入栓模，冷却后取出即得速释型龙血竭栓剂。

4.根据权利要求1所述的速释型龙血竭栓剂的制备方法，其特征在于：有机溶剂为乙醇和/或丙酮、或者乙醇水溶液、或者丙酮水溶液。

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