CN103301074A - 一种甘草酸二铵肠溶微丸及其制备方法和制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种甘草酸二铵肠溶微丸及其制备方法和制剂。该甘草酸二铵肠溶微丸，包括甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂和包衣材料；其中，甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂与包衣材料的质量比为1：（0.30～8）：（0.02～0.1）：（0.2～3.2）。该甘草酸二铵肠溶微丸在胃液中稳定，而在肠道中溶出度良好。避免了胃液对甘草酸二铵的破坏，从而保证了甘草酸二铵的稳定性，进而提高了生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种甘草酸二铵肠溶微丸及其制备方法和制剂。
背景技术
肝炎是一种严重威协人民身体健康的传染性疾病，治疗药物繁多，但疗效不一。甘草酸二铵是甘草酸的二铵盐，是由豆科植物甘草中分离、筛选得到的活性成分，化学名称为：20β羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二铵盐。作为中药甘草有效成分的第三代提取物，其具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，临床上被广泛用于治疗病毒性肝炎和理化因素引起的肝脏损伤。药理实验证明，小鼠口服甘草酸二铵能减轻因四氯化碳、硫代乙酰胺和D2氨基半乳酸引起的血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高，还能明显减轻D2氨基半乳酸对肝脏的形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤。
目前上市的甘草酸二铵制剂多为注射剂和普通胶囊制剂，其中注射剂使用极为不便，需有专业医护人员的协助才能完成，且使用过程中往往给长期用药患者带来极大的身心痛苦，患者用药依从性较差，注射部位也会出现不同程度的损伤。因此，若能采用口服方式给药，则可增加患者的依从性。但是，由于甘草酸二铵在酸性环境中不稳定易降解，而普通胶囊剂服药后甘草酸二铵易在胃部被胃酸破坏，从而降低药效，且存在服药后药物在体内滞留时间短，吸收、分布不均匀，生物利用度不高，药物疗效不显著等问题。因此，甘草酸二铵肠溶剂型的开发十分重要。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种甘草酸二铵肠溶微丸及其制备方法和制剂，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸在胃液中稳定，而在肠道中的溶出。
本发明提供了一种甘草酸二铵肠溶微丸，包括甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂和包衣材料；其中，甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂与包衣材料的质量比为1：（0.30～8）：（0.02～0.1）：（0.2～3.2）。
作为优选，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸中甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂与包衣材料的质量比为1：（0.30～8）：（0.02～0.1）：（0.26～1.8）。
作为优选，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸中甘草酸二铵的质量分数为10%～90%。
优选的，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸中甘草酸二铵的质量分数为30%～60%。
作为优选，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸中赋形剂为淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、乳糖、壳聚糖或微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。
优选的，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸中赋形剂为淀粉和微晶纤维素。
更优选的，淀粉与微晶纤维素的质量比为(0.30～4.00):(0.30～4.00)。
作为优选，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸中粘合剂为PVPK30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、糊精或胶浆中的一种或两者以上的混合物。
优选的，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸中粘合剂为PVPK30。
作为优选，本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸中的包衣材料中包括：聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、单硬酯酸甘油酯和二氧化钛。
优选的，包衣材料中各组分所占的质量分为：
本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸通过对肠溶衣材料的处方及包衣增重量进行调整，有效控制药物在小肠吸收，而在胃部无药物释放，避免了胃液对甘草酸二铵的破坏，从而保证了甘草酸二铵的稳定性，进而提高了生物利用度。
本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取处方量的甘草酸二铵与处方量的赋形剂混合均匀制得第一产品。取第一粘合剂溶解制得第二产品；取第二粘合剂溶解制得第三产品，取包衣材料溶于水制得包衣液；
步骤2：取第一产品的1/5与第二产品在制丸机内起母，并筛选35～50目的小丸作为母核；
步骤3：取母核、其余第一产品与第三产品制得微丸；
步骤4：取微丸与包衣液经包衣，即得；
处方中粘合剂包括第一粘合剂和第二粘合剂。
其中，第一粘合剂用于起母，第二粘合剂用于母丸加大。
该方法中，处方指本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸的处方，具体指其中各组分及其含量。
作为优选，第一粘合剂和第二粘合剂可以相同也可以不同，独立的为PVPK30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、糊精或胶浆中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，该制备方法采用的仪器为流化床制丸机。
作为优选，甘草酸二铵、赋形剂的细度为120目。
作为优选，甘草酸二铵与赋形剂混合具体为：取甘草酸二铵和赋形剂置于混合机内混合30min。
作为优选，第一产品中粘合剂的质量分数为2%。
优选的，第一产品的制备方法具体为：取粘合剂加入沸水中，即得。
作为优选，母核的细度为35目～50目。
作为优选，微丸的细度为20目～24目。
作为优选，第二产品中粘合剂的质量分数为5%。
优选的，第二产品的制备方法具体为：取粘合剂加入乙醇水溶液中，即得。
更优选的，乙醇水溶液中乙醇的体积百分数为30%。
作为优选，包衣液中，包衣材料的质量分数为20%。
本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取粘合剂溶于溶剂制得粘合剂溶液；取包衣材料溶于水制得包衣液；
步骤2：取甘草酸二铵、赋形剂与粘合剂溶液混合制软材，经挤出、滚圆制得微丸；
步骤3：取所述微丸与所述包衣液经包衣，即得。
作为优选，粘合剂溶液中，粘合剂的质量分数为2%。
作为优选，步骤2中制备出的微丸的细度为20目～24目。
作为优选，包衣液中，包衣材料的质量分数为20%。
优选的，粘合剂溶液的制备方法具体为：取粘合剂加入沸水中，即得。
由于甘草酸二铵易于吸水膨胀，对微丸制备工艺提出了较高的要求，本发明通过调整甘草酸二铵与辅料之间的比例和采用合理的工艺，成功的制备出了在胃液中稳定，而在肠道中溶出度良好的甘草酸二铵肠溶微丸。
本发明还提供了一种甘草酸二铵肠溶微丸制剂，其中包括本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸。
作为优选，本发明提供的甘草酸二铵微丸制剂的剂型为胶囊剂。
本发明提供了一种甘草酸二铵肠溶微丸，包括甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂和包衣材料；其中，甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂与包衣材料的质量比为1：（0.30～8）：（0.02～0.1）：（0.2～3.2）。由于甘草酸二铵易于吸水膨胀，对微丸制备工艺提出了较高的要求，本发明通过调整甘草酸二铵与辅料之间的比例和采用合理的工艺，成功的制备出了在胃液中稳定，而在肠道中溶出度良好的甘草酸二铵肠溶微丸。避免了胃液对甘草酸二铵的破坏，从而保证了甘草酸二铵的稳定性，进而提高了生物利用度。本发明提供的甘草酸二铵肠溶微丸体外溶出实验表明：在模拟的胃酸溶液中甘草酸二铵的溶出度低于2.5%，即耐酸力大于97.5%，在模拟肠液中，经45分钟甘草酸二铵的溶出度达到98%以上。
附图说明
图1示本发明实施例1～6制备的甘草酸二铵肠溶微丸在pH值为1.0的缓冲液中溶出度的平均值随时间变化曲线；
图2示本发明实施例1～6制备的甘草酸二铵肠溶微丸在pH值为6.8的缓冲液中溶出度的平均值随时间变化曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种甘草酸二铵肠溶微丸胶囊及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1甘草酸二铵肠溶微丸的制备
取100g甘草酸二铵，与120g淀粉、120g微晶纤维素混合成均匀粉末，得第一产品；另取2g淀粉加入100mL沸水中，配成第二产品；取5g PVPk30，加入100mL乙醇水溶液（其中乙醇的体积百分数为30%）制备成第三产品；取68g肠溶包衣材料用400mL水溶解配制成包衣液。将第一产品加入流化床中，喷入第二产品，制备、筛选35～50目母核，置流化床中继续喷入第一产品和第三产品，加大制备微丸，干燥，取20目～24目微丸，置流化床中，喷入包衣液经包衣，制备肠溶微丸，干燥，即得。
实施例2甘草酸二铵肠溶微丸的制备
取100g甘草酸二铵，与150g糊精、150g甘露醇混合成均匀粉末，得第一产品；另取2g糊精加入100mL沸水中，配成第二产品；取5g羟丙甲纤维素，加入100mL乙醇水溶液（其中乙醇的体积百分数为30%）制备成第三产品；取80g肠溶包衣材料用400mL水溶解配制成包衣液。将第一产品加入流化床中，喷入第二产品，制备、筛选35～50目母核，置流化床中继续喷入第一产品和第三产品，加大制备微丸，干燥，取20目～24目微丸，置流化床中，喷入包衣液经包衣，制备肠溶微丸，干燥，即得。
实施例3甘草酸二铵肠溶微丸的制备
取100g甘草酸二铵，与400g淀粉、400g微晶纤维素混合成均匀粉末，得第一产品；另取10g淀粉加入500mL沸水中，配成第二产品；取20gPVPk30，加入400mL乙醇水溶液（其中乙醇的体积百分数为30%）制备成第三产品；取180g肠溶包衣材料用900mL水溶解配制成包衣液。将第一产品加入流化床中，喷入第二产品，制备、筛选35～50目母核，置流化床中继续喷入第一产品和第三产品，加大制备微丸，干燥，取20目～24目微丸，置流化床中，喷入包衣液经包衣，制备肠溶微丸，干燥，即得。
实施例4甘草酸二铵肠溶微丸的制备
取3g淀粉加入150mL沸水中，配成粘合剂溶液；取180g肠溶包衣材料用900mL水溶解配制成包衣液。取100g甘草酸二铵、400g乳糖、400g微晶纤维素混合，与粘合剂溶液混合，制备软材。取混合好的软材，挤出并滚圆后，置沸腾干燥设备中，60℃，干燥30min，制得细度为20目～24目的微丸。取微丸，置包衣锅内，喷入包衣液，包衣、干燥，制备成肠溶微丸。
实施例5甘草酸二铵肠溶微丸的制备
取1.4g淀粉加入70mL沸水中，配成粘合剂溶液；取68g肠溶包衣材料用340mL水溶解配制成包衣液。取100g甘草酸二铵、120g微晶纤维素、120g淀粉混合，与粘合剂溶液混合，制备软材。取混合好的软材，挤出并滚圆后，置沸腾干燥设备中，60℃，干燥30min，制得细度为20目～24目的微丸。取微丸，置包衣锅内，喷入包衣液，包衣、干燥，制备成肠溶微丸。
实施例6甘草酸二铵肠溶微丸的制备
取1g淀粉加入50mL沸水中，配成粘合剂溶液；取52g肠溶包衣材料用100mL水溶解配制成包衣液。取200g甘草酸二铵、60g微晶纤维素，与粘合剂溶液混合，制备软材。取混合好的软材，挤出并滚圆后，置沸腾干燥设备中，60℃，干燥30min，制得细度为20目～24目的微丸。取微丸，置包衣锅内，喷入包衣液，包衣、干燥，制备成肠溶微丸。
实施例7甘草酸二铵肠溶微丸胶囊的制备
取本发明实施例1～4任一项制备的甘草酸二铵肠溶微丸，采用常规工艺，灌装成胶囊即得。
实施例8甘草酸二铵肠溶微丸体外溶出情况检测
为进一步了解甘草酸二铵肠溶微丸胶囊在体外溶出情况，进而分析其在体内的吸收情况，故设计实验对其在37.5℃时，在pH值为1.0（模拟人工胃液中的释药环境）和pH值为6.8（模拟小肠内部释药环境）条件下，对本发明实施例1～6制备的甘草酸二铵肠溶微丸的溶出曲线进行测定。
1）甘草酸二铵肠溶微丸在pH1.0的缓冲液中溶出曲线的测定
按中国药典二部中释放度的测定方法以0.1mol/L的盐酸缓冲液（模拟胃酸环境）为溶解介质，测定其释放度，溶出曲线如图1所示，测试结果如表1所示：
表1实施例1～6制备的甘草酸二铵肠溶微丸在pH值为1.0的盐酸缓冲液中溶出数据
2）甘草酸二铵肠溶微丸在pH值为6.8的缓冲液中溶出曲线的测定
按肠溶制剂释放度的测定方法以pH值为6.8的磷酸缓冲液（模拟小肠溶出环境）为溶解介质，测定其释放度，溶出平均值曲线如图2所示，测试结果如表2所示：
表2实施例1～6制备的甘草酸二铵肠溶微丸在pH值为6.8的缓冲液中溶出数据
可见，在模拟的胃酸溶液中甘草酸二铵肠溶微丸胶囊的胶囊壳破裂，胶囊内的小丸分散出来，至实验结束时，小丸的包衣层并未溶解或破裂，甘草酸二铵几乎没有释放出来，在模拟的胃酸溶液中甘草酸二铵的溶出度低于2.5%，即耐酸力大于97.5%。在模拟小肠环境的溶出介质中，甘草酸二铵肠溶微丸胶囊的胶囊壳溶解，释放出的小丸也缓缓溶解，检测发现在模拟肠液中，经45分钟甘草酸二铵的溶出度达到98%以上，甘草酸二铵的溶出情况良好。另外，药物含量是采用高效液相色谱仪进行测定的，由于对照品、人员操作、水分等多种因素都会造成一定的误差，故含量测定的实测际值高于100%属于正常现象。
根据药物体外溶出情况与体内释药行为具有一定的相关性，故分析，服用甘草酸二铵肠溶微丸制剂后，甘草酸二铵肠溶微丸在胃中被释放，但微丸在上消化道和胃液中不释放出活性成分，故不会对上消化道产生刺激作用，即，无明显副作用。而甘草酸二铵肠溶微丸在小肠内分散，释放出甘草酸二铵，滞留时间长，表面积较大，溶解充分，且甘草酸二铵溶出以后可迅速的被小肠吸收利用，有效的增加其生物利用度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种甘草酸二铵肠溶微丸，其特征在于，包括甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂和包衣材料；其中，甘草酸二铵、赋形剂、粘合剂与包衣材料的质量比为1：（0.30～8）：（0.02～0.1）：（0.2～3.2）。
2.根据权利要求1所述的甘草酸二铵肠溶微丸，其特征在于，其中所述甘草酸二铵的质量分数为10%～90%。
3.根据权利要求1所述的甘草酸二铵肠溶微丸，其特征在于，所述赋形剂为淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、乳糖、壳聚糖或微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的甘草酸二铵肠溶微丸，其特征在于，所述赋形剂为淀粉和微晶纤维素。
5.根据权利要求1所述的甘草酸二铵肠溶微丸，其特征在于，所述粘合剂为PVPK30、羟丙甲纤维素、淀粉、糊精中的一种或两者以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的甘草酸二铵肠溶微丸，其特征在于，所述包衣材料中包括：聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、单硬酯酸甘油酯和二氧化钛。
7.如权利要求1～6任一项所述的甘草酸二铵肠溶微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取处方量的甘草酸二铵与处方量的赋形剂混合均匀制得第一产品；取第一粘合剂溶解制得第二产品；取第二粘合剂溶解制得第三产品，取包衣材料溶于水制得包衣液；
步骤2：取所述第一产品的1/5与所述第二产品在制丸机内起母，并筛选35～50目的小丸作为母核；
步骤3：取所述母核、其余第一产品与所述第三产品制得微丸；
步骤4：取所述微丸与所述包衣液经包衣，即得；
处方中粘合剂包括第一粘合剂和第二粘合剂。
8.如权利要求1～6任一项所述的甘草酸二铵肠溶微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取粘合剂溶解制得粘合剂溶液；取包衣材料溶于水制得包衣液；
步骤2：取甘草酸二铵、赋形剂与粘合剂溶液混合制软材，经挤出、滚圆制得微丸；
步骤3：取所述微丸与所述包衣溶液经包衣，即得。
9.一种甘草酸二铵肠溶微丸制剂，其特征在于，包括如权利要求1～6所述的甘草酸二铵肠溶微丸。
10.根据权利要求9所述的甘草酸二铵肠溶微丸制剂，其特征在于，其剂型为胶囊剂。
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