CN105663063B - 甘草酸二铵和恩替卡韦的复方微丸片及其制备方法 - Google Patents

甘草酸二铵和恩替卡韦的复方微丸片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种甘草酸二铵和恩替卡韦的复方微丸片及其制备方法，由包覆有隔离层和肠溶缓释层的甘草酸二铵微丸和内部为空白丸芯、外部包覆恩替卡韦含药层的恩替卡韦微丸按照合理的处方比例共同压片制得，本发明得到的复方微丸片均一度高，可压性好，溶出特性优异，具有较高的临床应用前景。

Description

甘草酸二铵和恩替卡韦的复方微丸片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种口服固体制剂，具体涉及一种甘草酸二铵和恩替卡韦的复方口服固体制剂。
背景技术
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期达15小时。故一天服用1次，一次剂量在0.5mg就能达到有效杀灭和阻断病毒的复制过程，是目前市场上治疗HBV的一线药物。其结构如式1所示：
甘草酸二铵，是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有一定的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。临床现有的剂型有普通胶囊、肠溶制剂、注射剂等，因其在体内滞留时间短，因此对于口服剂型，患者需每天服用3次，每次服用3粒，每粒含药剂量为50mg，这给患者尤其是长期用药的患者带来诸多不便。其结构如式2所示：
近年来已有报道上述两种药物联用在治疗乙肝及护肝方面有较大临床应用前景，但甘草酸二铵胶囊每日服用剂量为450mg(一日三次)，恩替卡韦每日服用剂量为0.5mg(一日一次)，由于甘草酸二铵的每日服药剂量较大，和恩替卡韦的治疗剂量差异也较大，它们的半衰期和吸收部位也差异较大。因此开发一种能够同时兼具抗病毒和保肝双重功效且能够提高患者顺应性的复方口服制剂面临着诸多困难，目前还未有恩替卡韦和甘草酸二铵复方制剂的相关报道。
微丸片是21世纪新发展的一种剂型，兼具微丸和片剂的优点：1、单个微丸中药物的突释或延迟释放不会对整个制剂的释放产生显著影响，受胃肠道环境影响较小；2、微丸压片后体积较小，提高了载药量。但微丸工艺难度较大，其难点主要在于：1、两种及两种以上微丸混合压片，均一度难以控制；2、压制出的片剂中容易存在不同程度的含药微丸的破裂和融合，而膜控微丸还会面临衣膜破裂的问题，使得释药行为难以控制。
现有技术中一般采用粉末辅料和微丸共同压片的方法来保护微丸及其易破衣膜，不仅使得均一度难以控制，还降低了微丸的载药量。中国专利CN100579526C公开了一种硝苯地平和阿替洛尔的复方缓释微丸片及其制备方法，由硝苯地平缓释微丸、阿替洛尔缓释微丸和空白微丸压片制成，三种微丸粒径基本相同，硝苯地平和阿替洛尔微丸都是常用的药芯型微丸，而空白微丸主要起保护作用。
但是，现有技术中还未有效含量差别巨大的两种微丸共同压片有过报道，也未对不添加任何辅料或空白微丸直接对包衣型微丸压片有过报道。如何解决药物成分含量差异巨大的复方微丸压片以保证均一性，同时减少空白微丸或辅料的使用以缩小片剂体积，还可保护微丸及其衣膜不破裂是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高均一度、高载药量且释药改善的恩替卡韦和甘草酸二铵的复方微丸片。
为解决现有技术中存在的问题，本发明一方面提供了一种由甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸直接压片制得的微丸片，压片时不添加其他辅料或空白微丸，甘草酸二铵和恩替卡韦的重量比为400:1-1000:1，优选为450:1和900:1。
所述甘草酸二铵肠溶微丸由内到外依次包括含药丸芯、隔离层、肠溶层。
其中所述甘草酸二铵肠溶微丸的含药丸芯包含甘草酸二铵和辅料，甘草酸二铵占含药丸芯总重量的60-85％，辅料包含微晶纤维素、乳糖、粘合剂，所述微晶纤维素和乳糖的重量比为2:1-4，所述粘合剂选自聚维酮K30水溶液和/或羟丙甲纤维素水溶液。优选的，甘草酸二铵占含药丸芯总重量的70-80％，辅料包含微晶纤维素、乳糖、粘合剂和崩解剂，所述粘合剂选自聚维酮K30或羟丙甲纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠的重量比为12:8-18:3-4。
其中所述甘草酸二铵肠溶微丸的隔离层包含聚乙烯醇和/或羟丙甲纤维素，可选的还包含滑石粉和/或聚乙二醇6000，聚乙烯醇/羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000的重量比为15:2-4:2-4。优选的，所述甘草酸二铵肠溶微丸的隔离层包含羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000，所述羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000的重量比为25:4-6:4-6。
其中所述甘草酸二铵肠溶微丸的肠溶层包含肠溶丙烯酸树脂和柠檬酸三乙酯，可选的还包含滑石粉，所述肠溶丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为21:9-49:3-7。优选的，甘草酸二铵肠溶微丸的肠溶层包含肠溶缓释型丙烯酸树脂尤特奇RS100、尤特奇RL100、柠檬酸三乙酯和滑石粉，所述尤特奇RS100、尤特奇RL100、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为42:3-56:24-84:6-14，更优选的所述尤特奇RS100、尤特奇RL100丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为35:5-7:25-35:5-7。
所述恩替卡韦微丸的丸芯为空白丸芯，丸芯外包覆恩替卡韦含药层。
其中所述恩替卡韦微丸的空白丸芯选自蔗糖型和微晶纤维素型。优选的，空白丸芯为蔗糖型。
其中所述恩替卡韦微丸的含药层包括恩替卡韦和辅料，恩替卡韦占含药层总重量的2-10％，辅料包括柠檬酸三乙酯、滑石粉，以及羟丙甲纤维素和聚乙烯醇两者中的一种，柠羟丙甲纤维素/聚乙烯醇、檬酸三乙酯、滑石粉的重量比为21:9-49:3-7。优选的，恩替卡韦占含药层总重量的3-6％，辅料包括羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石粉，所述羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为24:16-36:4-6。
所述甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸压片制得的微丸片，其中甘草酸二铵肠溶微丸的含药丸芯粒径为20-40目，隔离层包衣增重3-10％，肠溶层包衣增重10-20％；恩替卡韦微丸的空白丸芯的粒径为20-40目，恩替卡韦含药层包衣增重5-20％，所述的微丸片中恩替卡韦微丸占总片重的5-50％。优选的，所述甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸压片制得的微丸片，其中甘草酸二铵肠溶微丸的含药丸芯的粒径为24-30目，隔离层包衣增重5％，肠溶层包衣增重10％；恩替卡韦微丸的空白丸芯粒径为24-30目，恩替卡韦含药层包衣增重10-15％。所述微丸片中恩替卡韦微丸占总片重的8-25％，进一步优选为10-20％。
本发明另一方面还提供了上述甘草酸二铵和恩替卡韦复方微丸片的方法，包括以下步骤：
1)制备甘草酸二铵含药丸芯，先后分别在含药丸芯表面包隔离层和肠溶层；并配制恩替卡韦含药液后，在空白丸芯表面包恩替卡韦含药层；
2)将制备的甘草酸二铵肠溶微丸、恩替卡韦微丸混合均匀后压片，制得微丸片。
其中：
其中步骤1)的甘草酸二铵含药丸芯筛选20-40目，隔离层包衣增重3-10％，肠溶层包衣增重10-20％，恩替卡韦的空白丸芯筛选20-40目，恩替卡韦含药层包覆增重5-20％。其中步骤2)中甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸重量比为1:1-10:1，压片压力为70-110MPa，优选的，其中步骤1)的甘草酸二铵含药丸芯筛选24-30目，隔离层包衣增重5％，肠溶层包衣增重10％，恩替卡韦的空白丸芯筛选24-30目，恩替卡韦含药层包覆增重10-15％。其中步骤2)中甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸重量比为4:1-10:1，压片压力为90-100MPa。
进一步优选的，其中步骤1)的甘草酸二铵含药丸芯的制备方法为挤出滚圆法，甘草酸二铵的隔离层、肠溶层的包衣方法以及恩替卡韦药层的包衣方法均为流化床法。其中步骤2)中压片压力为95MPa。
恩替卡韦和甘草酸二铵的每日治疗剂量比例达1:900，且服药时间间隔差异较大，制备成复方制剂需要克服较大困难。首先，本发明提供的上述甘草酸二铵和恩替卡韦的复方微丸片，通过不同的载药形式使得甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸的粒径和数量在同一数量级，压片制得的微丸片均一性好；同时，恩替卡韦微丸以包覆空白丸芯的形式载药，使得恩替卡韦微丸在压片过程中对甘草酸二铵的肠溶微丸兼具保护作用，替代了保护性空白微丸或粉末辅料的使用，且甘草酸二铵微丸及其衣膜经过处方筛选，相对于现有技术使用了较少的保护性微丸即保证了微丸丸芯和衣膜不被压破，控制了微丸片的体积；最后，本发明所制备的复方微丸片的甘草酸二铵肠溶微丸通过调节肠溶层中RS100和RL100的比例使甘草酸二铵在肠道内缓慢释放甘草酸二铵的释放过程，缓解了恩替卡韦和甘草酸二铵体内分布吸收差异较大的问题，方便甘草酸二铵和恩替卡韦同时给药、一日一次。
具体实施例
具体实施例
下面通过具体的实施例来进一步阐明本发明的技术内容。
实施例1：甘草酸二铵与恩替卡韦复方微丸片的制备
1)制备甘草酸二铵肠溶缓释微丸
备注：上述处方中的水分在制备过程中干燥去除。
制备方法：称取处方量原料和辅料，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆法制备含药丸芯，筛取24～30目待用。取上述含药丸芯于流化床中，配制包衣液包隔离层，包衣增重约5％。取上述包完隔离衣的含药微丸，配制肠溶包衣液包肠溶层，包衣增重约10％，得到甘草酸二铵肠溶微丸。
2)制备恩替卡韦微丸
空白微丸(微晶纤维素型) 100g
恩替卡韦 625mg
羟丙甲纤维素 5g
滑石粉 1g
柠檬酸三乙酯 5g
水 50g
可制备微丸片共计 1250片
备注：上述处方中的水分在制备过程中干燥去除。
制备方法：取空白丸芯于流化床中，按照处方配制恩替卡韦混悬液包于空白丸芯上得恩替卡韦微丸。
3)制备复方微丸片
将甘草酸二铵肠溶微丸、恩替卡韦速释微丸按照含甘草酸二铵450mg、含恩替卡韦0.5mg的比例混合均匀，100Mpa压力下压片。
实施例2：甘草酸二铵与恩替卡韦复方微丸片的制备
1)制备甘草酸二铵肠溶缓释微丸
备注：上述处方中的水分在制备过程中干燥去除。
制备方法：称取处方量原料和辅料，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆法制备含药丸芯，筛取24～30目待用。取上述含药丸芯于流化床中，配制包衣液包隔离层，包衣增重约5％。取上述包完隔离衣的含药微丸，配制肠溶包衣液包肠溶层，包衣增重约10％，得到甘草酸二铵肠溶微丸。
2)制备恩替卡韦微丸
备注：上述处方中的水分在制备过程中干燥去除。
制备方法：取空白丸芯于流化床中，按照处方配制恩替卡韦混悬液包于空白丸芯上得恩替卡韦微丸。
3)制备复方微丸片
将甘草酸二铵肠溶微丸、恩替卡韦速释微丸按照含甘草酸二铵450mg、含恩替卡韦0.5mg的比例混合均匀，95Mpa压力下压片。
实施例3：甘草酸二铵与恩替卡韦复方微丸片的制备
1)制备甘草酸二铵肠溶缓释微丸
备注：上述处方中的水分在制备过程中干燥去除。
制备方法：称取处方量原料和辅料，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆法制备含药丸芯，筛取24～30目待用。取上述含药丸芯于流化床中，配制包衣液包隔离层，包衣增重约5％。取上述包完隔离衣的含药微丸，配制肠溶包衣液包肠溶层，包衣增重约10％，得到甘草酸二铵肠溶微丸。
2)制备恩替卡韦微丸
空白微丸(微晶纤维素型) 100g
恩替卡韦 625mg
聚乙烯醇 5g
滑石粉 1g
柠檬酸三乙酯 5g
水 50g
可制备微丸片共计 1250片
备注：上述处方中的水分在制备过程中干燥去除。
制备方法：取空白丸芯于流化床中，按照处方配制恩替卡韦混悬液包于空白丸芯上得恩替卡韦微丸。
3)制备复方微丸片
将甘草酸二铵肠溶微丸、恩替卡韦速释微丸按照含甘草酸二铵450mg、含恩替卡韦0.5mg的比例混合均匀，95Mpa压力下压片。
实施例4：微丸压片中甘草酸二铵肠溶微丸耐酸测定试验
取实施例1～3制备的微丸片，照溶出度和释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.1mol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经2小时取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照规定的含量测定方法测定甘草酸二铵溶出量。结果见表1。
表1 甘草酸二铵在酸中释放度
样品 实施例1 实施例2 实施例3
溶出度 7.4％ 6.8％ 7.5％
实施例5：微丸压片中恩替卡韦的溶出度、甘草酸二铵的释放度测定试验
取实施例1～3制备的微丸片，照溶出度和释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，于30min时取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液，分别照规定的含量测定方法测定，计算恩替卡韦溶出量。于15min、30min、60min、120min、240min取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液，按照规定的含量测定方法测定，计算甘草酸二铵释放量。结果见表2和表3。
表2 恩替卡韦溶出度
样品 实施例1 实施例2 实施例3
溶出度 95.8％ 90.6％ 98.9％
表3 甘草酸二铵释放度
样品 实施例1 实施例2 实施例3 甘草酸二铵肠溶胶囊
15min 30.6％ 13.5％ 22.4％ 63.1％
30min 53.5％ 24.2％ 38.2％ 89.5％
60min 72.3％ 43.4％ 55.8％ 100.0％
120min 98.4％ 73.2％ 75.7％ 100.1％
240min 100.0％ 99.9％ 100.2％ 100.1％

Claims (12)

1.一种由甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸制得的微丸片，其中甘草酸二铵肠溶微丸由内到外依次为含药丸芯、隔离层、肠溶层，恩替卡韦微丸的丸芯为空白丸芯，丸芯外包覆恩替卡韦含药层，其特征在于所述微丸片由甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸不添加辅料或空白微丸直接压片制得，甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸重量比为1:9-9:1，微丸片中甘草酸二铵和恩替卡韦的重量比为400:1-1000:1,甘草酸二铵占含药丸芯总重量的60-85％，辅料包含微晶纤维素、乳糖和粘合剂，所述微晶纤维素和乳糖的重量比为2:1-4，所述粘合剂选自聚维酮K30和/或羟丙甲纤维素，所述甘草酸二铵肠溶微丸的隔离层包含聚乙烯醇和/或羟丙甲纤维素，可选的还包含滑石粉和/或聚乙二醇6000，所述甘草酸二铵肠溶微丸的肠溶层包含丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯和滑石粉，所述肠溶丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为21:9-49:3-7，所述恩替卡韦微丸的空白丸芯选自蔗糖型。
2.权利要求1所述的微丸片，其特征在于甘草酸二铵肠溶微丸的含药丸芯中甘草酸二铵占含药丸芯总重量的70-80％，辅料包含微晶纤维素、乳糖、粘合剂和崩解剂，所述粘合剂选自聚维酮K30或羟丙甲纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠的重量比为12:8-18:3-4。
3.权利要求1所述的微丸片，其特征在于所述甘草酸二铵肠溶微丸的隔离层包含羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000，所述羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000的重量比为25:4-6:4-6。
4.权利要求1所述的微丸片，其特征在于所述甘草酸二铵肠溶微丸的肠溶层包含丙烯酸树脂尤特奇RS100、尤特奇RL100、柠檬酸三乙酯和滑石粉，所述尤特奇RS100、尤特奇RL100、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为42:3-56:24-84:6-14。
5.权利要求4所述的微丸片，其特征在于尤特奇RS100、尤特奇RL100、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为35:5-7:25-35:5-7。
6.权利要求1所述的微丸片，其特征在于恩替卡韦微丸的含药层包括恩替卡韦和辅料，恩替卡韦占含药层总重量的2-10％，辅料包括柠檬酸三乙酯、滑石粉，以及羟丙甲纤维素和聚乙烯醇两者中的一种。
7.权利要求6所述的微丸片，其特征在于恩替卡韦占含药层总重量的3-6％，辅料包括羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石粉，所述羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为24:16-36:4-6。
8.权利要求1-7任意一种所述的微丸片，其中甘草酸二铵肠溶微丸的含药丸芯粒径为20-40目，隔离层包衣增重3-10％，肠溶层包衣增重10-20％；恩替卡韦微丸的空白丸芯的粒径为20-40目，恩替卡韦含药层包衣增重5-20％，所述的微丸片中恩替卡韦微丸占总片重的5-50％。
9.权利要求8所述的微丸片，其中甘草酸二铵肠溶微丸的含药丸芯的粒径为24-30目，隔离层包衣增重5％，肠溶层包衣增重10％；恩替卡韦微丸的空白丸芯粒径为24-30目，恩替卡韦含药层包衣增重10-15％，所述微丸片中恩替卡韦微丸占总片重的10-20％。
10.权利要求8所述的甘草酸二铵和恩替卡韦复方微丸片的制备方法，包括以下步骤：
1)制备甘草酸二铵含药丸芯，先后在含药丸芯表面包隔离层和肠溶层，并配制恩替卡韦药液，在空白丸芯表面包恩替卡韦含药层；
2)将制备的甘草酸二铵肠溶微丸、恩替卡韦微丸混合均匀后压片；
其中步骤1)的甘草酸二铵含药丸芯筛选20-40目，隔离层包衣增重3-10％，肠溶层包衣增重10-20％，恩替卡韦的空白丸芯筛选20-40目，恩替卡韦含药层包衣增重5-20％，其中步骤2)中甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸重量比为1:9-9:1，压片压力为70-110MPa。
11.权利要求10所述的甘草酸二铵和恩替卡韦复方微丸片的制备方法，其中步骤1)的甘草酸二铵含药丸芯筛选24-30目，隔离层包衣增重5％，肠溶层包衣增重10％，恩替卡韦的空白丸芯筛选24-30目，恩替卡韦含药层包覆增重10-15％，其中步骤2)中甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸重量比为4:1-9:1，压片压力为90-100MPa。
12.权利要求11所述的甘草酸二铵和恩替卡韦复方微丸片的制备方法，其中步骤1)的甘草酸二铵含药丸芯的制备方法为挤出滚圆法，甘草酸二铵的隔离层、肠溶层的包衣方法以及恩替卡韦药层的包衣方法均为流化床法，其中步骤2)中压片压力为95MPa。
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