CN101385733B - 一种复方甘草酸苷缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方甘草酸苷缓释制剂及其制备工艺，特别是甘草酸苷和甘氨酸、蛋氨酸组成的复方缓释制剂，以及该复方缓释制剂的制备工艺。

Description

一种复方甘草酸苷缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种复方缓释制剂及其制备方法，特别是甘草酸苷和甘氨酸、蛋氨酸组成的复方缓释制剂，以及该复方缓释制剂的制备方法。

背景技术

甘草为为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrh iza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。其功能主治为“补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药”。临床上用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。甘草中主要含有甘草酸、甘草次酸等三萜皂苷及黄酮、多糖类化学成分，其中甘草酸、甘草次酸均具有明显的抗肝炎活性，临床应用甘草酸治疗病毒性肝炎疗效显著、确切，是甘草中抗肝炎的主要活性成分。目前已有复方甘草酸苷片、复方甘草酸苷胶囊和复方甘草酸苷注射液等药物制剂用于治疗病毒性肝炎。其中的主要成分为甘草酸苷和氨基酸，加入的氨基酸用于减轻甘草酸苷引起的伪醛固酮症状。

但是复方甘草酸苷片和复方甘草酸苷胶囊为普通剂型，起效迅速，对急性肝炎有较好的控制，而病毒性肝炎大多是慢性疾病，需要长期服药，普通片或胶囊需要一天三次服用，给病人带来服用上的不方便。

申请号为200610044431.3的专利申请“一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂及其制备方法”公开了一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂，该缓释制剂由如下组分组成：甘草酸或甘草酸盐、氨基酸、骨架材料；其中，所述组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料的重量配比为：1∶0.4～11∶0.1～15。此发明还公开了该复方缓释制剂的制备方法。本发明的复方甘草酸及其盐缓释制剂与已有甘草酸盐单方片剂相比具有副作用小，生物利用度高，适应症广泛、可长期使用等优点，并且减少了给药次数，使血药浓度在较长时间内维持平稳，为患者提供了方便。但是文中介绍的缓释制剂是将甘草酸、氨基酸合在一起制备缓释制剂，而且该发明没有公开作为缓释制剂应该介绍的药物不同释放时刻的释放度。

本发明的缓释制剂与上述申请号为200610044431.3的专利申请公开的缓释制剂的区别在于将甘草酸苷和氨基酸分开制备，只将甘草酸苷制备成缓释部分，甘氨酸和蛋氨酸制备成常释部分。所制备的剂型包括双层片，缓释小片和颗粒装成的胶囊，缓释微丸和颗粒装成的胶囊等，也不同于申请号为200610044431.3的专利申请公开的单层的片剂，单一的微丸装入的胶囊等剂型。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种复方甘草酸苷缓释制剂及其制备方法。

本发明的复方制剂，含有有效量的甘草酸苷和甘氨酸，蛋氨酸，通过将甘草酸苷制成缓释部分再和甘氨酸、蛋氨酸混合制成适合口服的剂型。

本发明的复方制剂，还含有药物可接受的载体，其中活性成分甘草酸苷、甘氨酸和蛋氨酸占制剂总重量的1-99％，药物可接受的载体占制剂总重量的1-99％。所述药物可接受的载体是制药用的粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他可药用的辅料。

本发明的复方制剂，可以使适宜口服的任何可达到本发明目的的剂型，如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等，优选的是片剂、胶囊剂。

本发明的复方制剂，每剂中可含有，甘草酸苷25-250mg，甘氨酸25-250mg，蛋氨酸25-250mg，所述的每剂是指每片或每粒胶囊。

本发明中甘草酸苷是以甘草酸单铵盐为原料进行折算后投料。

在将甘草酸苷制成缓释部分时，使用的是药用缓释材料，缓释材料可使用纤维素类，吡咯烷酮类、聚醇类、海藻酸类、硬脂酸类，在使用时可以选择它们的一种或一种以上的混合聚合物，具体可以是但不限于下述物质：羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、但硬脂酸甘油酯、巴西棕榈腊、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纤维素等。

以下为本发明的片剂的制备方法：

将甘草酸苷与制药用成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，可以使用的药用成分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他可药用辅料。

优选的将甘草酸苷与适宜的缓释材料、填充剂、崩解剂等药用成分混合均匀，加入一定量的粘合剂溶液，湿法制粒。所得颗粒烘干至一定程度，加入适量润滑剂，压制成适合规格和大小的片剂。

将一定量的甘氨酸、蛋氨酸与适量的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等药用成分混合均匀，再与上述压制的甘草酸苷缓释片剂混合，压制成双层片。即得本发明所述的复方缓释双层片。

上述片剂中，甘氨酸、蛋氨酸与适量的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等药用成分混合均匀后，制成颗粒，再与上述压制的甘草酸苷缓释片剂混合，压制成双层片。即得本发明所述的复方缓释双层片

本发明所述的复方缓释双层片，其中，一层为甘草酸苷缓释层，其在体内的释放为12或24小时缓释释放；一层为甘氨酸、蛋氨酸常释层，其体内的释放符合普通片剂释放模型。

以下为本发明的胶囊的制备方法：

按上述复方缓释双层片中甘草酸苷缓释片的材料和制备工艺，压制直径为5-6mm的甘草酸苷缓释小片。

将一定量的甘氨酸、蛋氨酸粉末与适量的填充剂、润滑剂等混合均匀后与上述所得的甘草酸苷缓释小片一起填充硬胶囊，即得本发明所述的复方甘草酸苷缓释胶囊。

本发明所述的复方缓释胶囊，其中，每粒胶囊中含有至少一片甘草酸苷缓释小片，在体内甘草酸苷缓释小片12或24小时缓释释放；甘氨酸、蛋氨酸为粉末状，在体内符合普通胶囊释放模型。

甘草酸苷也可制成缓释小丸，再与甘氨酸、蛋氨酸粉末混合均匀，填充胶囊，即得复方甘草酸苷缓释胶囊。

甘草酸苷缓释小丸的制备如下所述：

将甘草酸苷与适宜的组分，包括粘合剂、填充剂等混合均匀，经过适当处理，制成合适的核心小丸。所述核心小丸可以经过挤出/滚圆工艺制备，所得核心小丸用于进一步的加工。

另外，可用惰性种核加层法、粉末层积法、流化床悬浮包衣法等工艺，制备含活性物质的核心微丸，所得核心微丸用于进一步加工。

使用合适的包衣技术，将一种或多种缓释材料涂布于上述核心小丸上，即得甘草酸苷缓释微丸。缓释材料可分散或溶解在水中或合适的有机溶剂中。作为缓释包衣层可使用种或多种下列聚合物，但不限于下述物质：醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂等水分散体或有机溶液。

缓释包衣层可含药用的增塑剂以便获得所需要的机械强度如缓释层的硬度和弹性。所述增塑剂可包括但不限制于邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、鲸蜡醇、柠檬酸酯或其他增塑剂。在该缓释层中也可包含添加剂如分散剂、着色剂、抗粘剂等。

将一定量的甘氨酸、蛋氨酸粉末与适量的填充剂、润滑剂等混合均匀，与上述所得的甘草酸苷缓释小丸一起填充硬胶囊，即得本发明所述的复方甘草酸苷缓释胶囊。

该复方缓释制剂，其中，甘草酸苷为缓释微丸，其在体内的释放为24小时缓慢释放；甘氨酸、蛋氨酸为粉末状，在体内符合普通胶囊释放模型。

上述胶囊剂型中，甘氨酸和蛋氨酸还可以与适量的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等药用成分混合均匀后，制成颗粒后再填充到胶囊中。

本发明的复方缓释制剂，可达到一天给药二次或一次即可达到原先一天三次给药的治疗效果，减少了服用次数，方便了病人服用，同时其副作用较普通释放的甘草酸苷制剂有所降低。

附图说明

图1为复方甘草酸苷双层缓释片在释放介质中的累积释放曲线

图2为复方甘草酸苷缓释小片在释放介质中的累积释放曲线

图3为复方甘草酸苷缓释微丸在释放介质中的累积释放曲线

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作详细说明。本发明所述的甘草提取物是按如下实施例所表示的方法制造或发现的，所涉及到的方法是本领域的技术人员能够掌握和运用的技术手段。但以下实施例不得理解为任何意义上的对本发明权利要求的限制。

实施例1：

处方：

甘草酸苷           75g

羟丙甲纤维素_K15M   35g

乙基纤维素         15g

乳糖               55g

微晶纤维素         80g

甘氨酸             75g

蛋氨酸             75g

硬脂酸镁           1.8g

聚维酮             适量

制备工艺：

将甘草酸苷75g、羟丙甲纤维素35g、乙基纤维素15g、微晶纤维素45g、乳糖30g混合，用PVP溶液制粒，烘干；加入硬脂酸镁，压片；

将甘氨酸75g、蛋氨酸75g与微晶纤维素35g、乳糖20g混合均匀；再与上述压制的甘草酸苷缓释片一起压制双层片，即得复方甘草酸苷缓释片。

实施例2

处方：

甘草酸苷             75g

羟丙甲纤维素_K15M     15g

乙基纤维素           25g

乳糖                 15g

微晶纤维素           30g

甘氨酸          75g

蛋氨酸          75g

硬脂酸镁        1.8g

聚维酮          适量

制备工艺：

将甘草酸苷75g、羟丙甲纤维素15g、乙基纤维素25g、微晶纤维素15g混合，用PVP溶液制粒，烘干；加入硬脂酸镁，用6mm冲模压片；

将甘氨酸75g、蛋氨酸75g与微晶纤维素15g、乳糖15g混合均匀；再与上述压制的甘草酸苷缓释小片一起填装胶囊，即得本发明所述的复方缓释胶囊。

实施例3

处方：

甘草酸苷            75g

乳糖                50g

微晶纤维素          50g

乳糖                15g

微晶纤维素          30g

聚维酮              适量

丙烯酸树脂NE30D     16.5g

滑石粉              1.5g

纯化水              80ml

甘氨酸              75g

蛋氨酸              75g

硬脂酸镁            1.8g

制备工艺：

用PVP作粘合剂，通过挤出滚圆法制备甘草酸苷含药丸芯，所得含药丸芯烘干，置包衣机中，用配制的丙烯酸树脂包衣液Eudragit NE30D包衣，即得甘草酸苷缓释小丸；将甘氨酸75g、蛋氨酸75g混合；再与上述压制的甘草酸苷缓释小丸一起填装胶囊，即得本发明所述的复方甘草酸苷缓释胶囊。

实施例4复方甘草酸苷双层缓释片释放度试验

取本品，照释放度测定法(2005年版中国药典二部附录XD第一法)，以900ml水为溶出介质，转速为每分钟100转，于1、2、4、6、8、10小时取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取甘草酸单铵盐原料药适量，精密称定，用水制成每1ml含甘草酸单铵盐原料40ug的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液适量，照分光光度法(2005年版中国药典二部附录IV A)，在257nm的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每片的释放度。

实施例5复方甘草酸苷小片释放度试验

取本品，照释放度测定法(2005年版中国药典二部附录X D第一法)，以900ml水为溶出介质，转速为每分钟100转，于1、2、4、6、8、10小时取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取甘草酸单铵盐原料药适量，精密称定，用水制成每1ml含甘草酸单铵盐原料40ug的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液适量，照分光光度法(2005年版中国药典二部附录IV A)，在257nm的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每片的释放度。

实施例6复方甘草酸苷缓释微丸释放度试验

取本品，照释放度测定法(2005年版中国药典二部附录X D第一法)，以900ml水为溶出介质，转速为每分钟100转，于1、2、4、8、12、16、20小时取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取甘草酸单铵盐原料药适量，精密称定，用水制成每1ml含甘草酸单铵盐原料40ug的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液适量，照分光光度法(2005年版中国药典二部附录IV A)，在257nm的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每粒的释放度。

Claims (4)

1.一种复方甘草酸苷缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为双层片，一层为甘草酸苷缓释层，另一层为甘氨酸、蛋氨酸常释层，所述甘草酸苷缓释制剂由：

制成，其制备方法如下：将甘草酸苷75g、羟丙甲纤维素35g、乙基纤维素15g、微晶纤维素45g、乳糖30g混合，用聚维酮溶液制粒，烘干；加入硬脂酸镁，压片；将甘氨酸75g、蛋氨酸75g与微晶纤维素35g、乳糖20g混合；再与上述压制的甘草酸苷缓释片一起压制成双层片。

2.一种复方甘草酸苷缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为胶囊，所述胶囊包括甘草酸苷缓释小片，以及粉末或颗粒状的常释甘氨酸和蛋氨酸，所述甘草酸苷缓释制剂由：

制成，其制备方法如下：将甘草酸苷75g、羟丙甲纤维素15g、乙基纤维素25g、微晶纤维素15g混合，用聚维酮溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，压片；加入硬脂酸镁，压片；将甘氨酸75g、蛋氨酸75g与微晶纤维素15g、乳糖15g混合；再与上述压制的甘草酸苷缓释小片一起填装胶囊。

3.一种复方甘草酸苷缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为胶囊，所述胶囊包括甘草酸苷缓释小丸，以及粉末或颗粒状的常释甘氨酸和蛋氨酸，所述甘草酸苷缓释制剂由：

制成，其制备方法如下：用聚维酮作粘合剂，通过挤出滚圆法制备甘草酸苷含药丸芯，所得含药丸芯烘干，置包衣机中，用配制的丙烯酸树脂包衣液包衣，即得甘草酸苷缓释小丸；将甘氨酸75g、蛋氨酸75g混合，再与上述压制的甘草酸苷缓释小丸一起填装胶囊。

4.根据权利要求1至3中任意一权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于，所述的缓释制剂每剂中含有：甘草酸苷25-250mg，甘氨酸25-250mg，蛋氨酸25-250mg。

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