CN104013634A - 含有阿司匹林肠溶部分与双嘧达莫速释部分的胶囊及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为双嘧达莫和阿司匹林或其药学上可接受的盐的复方固体胶囊制剂及其制备方法，该固体制剂的特征在于通过将双嘧达莫与药学上可接受的辅料制成速释部分，将阿司匹林与药学上可接受的辅料制成肠溶部分，一起装入胶囊即得。与普通速释制剂相比，该种复方制剂可满足两种主药同时服用所起到的协同作用，还可显著降低阿司匹林所致的对胃部的不良作用，同时减少在放置过程中两种主药的相互作用，减少相关杂质的产生及增加，提高患者用药的安全性。

Description

含有阿司匹林肠溶部分与双嘧达莫速释部分的胶囊及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种包含阿司匹林与双嘧达莫的复方固体制剂及其制法，用于抵抗血小板聚集。更具体地涉及一种由两种药用组份分别单独制备颗粒，阿司匹林为肠溶颗粒，双嘧达莫为速释颗粒，并一起制备得到胶囊。该胶囊中的药物具有明显的减少血小板聚集的药用效果，体现两种药物同时服用的协同效果。

背景技术

阿司匹林与双嘧达莫的联合应用已有多篇专利公开。

专利CN101259132B、CN201157559Y等用于抗血小板凝聚作用。

本发明人在对阿司匹林与双嘧达莫普通片剂的研究过程中发现，将阿司匹林、双嘧达莫直接与适宜辅料混合后制成速释颗粒或两主药与适宜辅料分别制成速释颗粒后混合制成相关固体制剂，两者出现严重相互作用，两者杂质明显增加；而且，阿司匹林速释制剂对胃部的刺激性严重，患者服用后尤其是长期用药可出现胃溃疡、胃出血等较为严重的不良反应。

根据上述情况本发明人进行相关制剂处方及工艺研究以减少阿司匹林对胃部的不良反应、减少两种主药的相互作用产生的特定杂质从而增加患者用药的安全性显得尤为重要。

上述专利中均将阿司匹林设计为速释部分，对减少阿司匹林对胃部的不良反应的无益。

但上述专利均未提及本发明专利的发明内容，即在阿司匹林与双嘧达莫联合应用发挥两者的协同作用的情况下，将阿司匹林制成肠溶微丸或肠溶微型片、将双嘧达莫制成普通速释颗粒，并取两者制成适宜的胶囊，解决上述问题。

发明内容

本发明人在对阿司匹林与双嘧达莫复方制剂的研发过程中进行了认真的研究，发现将阿司匹林制成肠溶微丸或微型片，将双嘧达莫制成速释颗粒，按一定比例混合或加入其他药用辅料混合均匀制成胶囊，或分别取两种颗粒或微丸、微型片制成胶囊，与将阿司匹林、双嘧达莫制成普通复方制剂相比较，阿司匹林仅在肠道溶出，明显减少对胃部刺激；而且，阿司匹林、双嘧达莫之间的相互作用减少，有关杂质含量明显降低；均增加患者用药的安全性。

因而，本发明提供以下制剂及其制备方法：

（1）包含阿司匹林与双嘧达莫的固体制剂，阿司匹林为10目-200目筛，优选为过60-120目筛；双嘧达莫为10目-200目筛，优选为40-150目筛。

（2）根据上述（1）的固体制剂，阿司匹林及其盐为50-400mg，优选为75-325mg；双嘧达莫及其盐为5-200mg，双嘧达莫优选为12.5-200mg。

（3）根据上述（2）的固体制剂，阿司匹林与双嘧达莫优选为75mg:25mg、100mg:25mg、325mg:25mg、100mg:12.5mg、75mg:12.5mg、325mg:12.5mg。

（4）根据上述（1）的固体制剂，阿司匹林与药学上可接受的辅料制成肠溶微丸或微型片。

（5）根据上述（1）的固体制剂，双嘧达莫可与药学上可接受的辅料制成速释颗粒。

（6）根据（1）所述固体制剂，可以是采用（4）、（5）中的两种颗粒或微丸按照一定的主药比例混合均匀后制成胶囊；或者直接分别取两种颗粒或微丸适量填装制成胶囊。

（7）必要时，两种颗粒或其中一种可以与其他空白颗粒混合均匀后填充胶囊。

（8）所述肠溶衣层由膜衣材料和增塑剂组成，膜衣材料为醋酸纤维素钛酸酯、聚乙烯醇钛酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素钛酸酯的至少一种，所述增塑剂选自甘油醋酸酯和甘油三醋酸酯中的至少一种。

发明详述

本发明的目的是提供一种阿司匹林与双嘧达莫的固体胶囊制剂及其制备方法。

阿司匹林粒径范围在20-120目筛，双嘧达莫粒径范围在80-150目筛。

其中双嘧达莫和阿司匹林或其盐均占片重量的10-90%，优选为20-60%。

本发明的固体制剂中颗粒的制备应用包含在药学技术领域常规使用的添加剂，包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、pH调节剂、稳定剂、流化剂等，使用添加剂的量根据药学技术领域常规使用的量确定。使用的技术方法为药学上可接受的制备方法，包括湿法制粒、干法制粒、流化床一步制粒等。

阿司匹林与药学上可接受的辅料制成颗粒，优选为淀粉、聚维酮、微晶纤维素的处方组成；双嘧达莫与药学上可接受的辅料制成颗粒，优选为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚维酮k30、hpmc、hpc等的处方组成。

含阿司匹林与双嘧达莫的复方固体胶囊制剂，本发明物料混合可以使用V型混合机或桶混机混合后加入胶囊，或两主药颗粒可以采用专业设备分别取适量加入胶囊中制成。

本胶囊制剂可以印上便于判别的数字、标签或字母。

本制剂优先采用下列方法制备：

1）取处方量的阿司匹林与添加剂混合均匀，加入80%乙醇制成的10%（w/w）聚维酮k30溶液，采用高速搅拌制粒机（西安润天SHK-6型）制软材，摆荡制粒，以流化床（德国UNI-GLATT）干燥得到阿司匹林颗粒，压制成微型片，采用丙烯酸树脂II号或优特奇L30D55等材料制成包衣液以流化床（德国UNI-GLATT）包肠溶衣制成肠溶微型片。

2）取处方量的阿司匹林与添加剂混合均匀，采用干法制粒机（宁波华拳GL-80C型）制干颗粒，压制成微型片，采用丙烯酸树脂II号或优特奇L30D55等材料制成包衣液以流化床（德国UNI-GLATT）包肠溶衣制成肠溶微型片。

3）取处方量的阿司匹林与添加剂混合均匀，采用高速搅拌制粒机（西安润天SHK-6型），加入80%乙醇制成的10%（w/w）聚维酮k30溶液制软材，采用球形微丸滚圆机（重庆英格GCG-350型），经挤出、滚圆和干燥后过24～40目筛制成含药丸芯，以流化床（德国UNI-GLATT）采用丙烯酸树脂II号或优特奇L30D55等材料制成包衣液包肠溶衣制成肠溶微丸。

4）取空24-40目白丸芯，加入处方量的阿司匹林与添加剂混合均匀，采用高效包衣机（西安润天GBB-48C型），加入80%乙醇制成的10%（w/w）聚维酮k30溶液喷液制备上药微丸，以流化床（德国UNI-GLATT）采用丙烯酸树脂II号或优特奇L30D55等材料制成包衣液包肠溶衣制成肠溶微丸。

5）取处方量的双嘧达莫与添加剂混合均匀，采用湿法快速制粒机（西安润天SHK-6型），以70%乙醇的pvp溶液制软材，过30目筛制颗粒，以流化床（德国UNI-GLATT）干燥。必要时可加入适宜的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、稳定剂、流化剂等采用多向混合机混合均匀（温州小伦HD-5型）。

6）按主药比例取1、2、3或4与5两部分颗粒，必要时加入其他适宜的填充剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、流化剂等采用多向混合机混合均匀（温州小伦HD-5型），得到含两种主药的混合颗粒，采用胶囊填充机（淄博义马Z40F型）灌装制成胶囊。

7）按主药比例分别取1、2、3或4与5两部分颗粒或微丸，采用胶囊填充机（淄博义马Z40F型）灌装制成胶囊。

在这些方法中，优选2）和4）和5）制备微丸或颗粒进行胶囊填充，更优选4）和5）进行方法7）的胶囊填充，工艺简单、易工业化、产品质量稳定可靠。各主药的相关杂质均小于或等于原研单方产品。

该胶囊剂的单元制剂也得到了极好的含量均一性，以及长期放置或贮存的稳定性，阿司匹林溶出度也满足肠溶要求，表现出良好的医疗功效。

本发明的固体制剂可口服给药或胃肠外安全的给药于哺乳动物（例如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴子、大猩猩及人类和其他）。

本发明的固体制剂用于以下疾病的预防和治疗，包括心脑血管疾病及其并发症等的预防与治疗。

本发明的固体制剂中阿司匹林的有效剂量一般成人（60kg）每日用量50-1000mg，优选为每天75-325mg。

本发明的固体制剂中双嘧达莫有效剂量一般成人（60kg）每日用量10-200mg，优选为每天12.5-50mg。

本发明的固体制剂每日服用1～2次，优选为每日1次。餐前、餐时或餐后服用。

本发明的固体制剂优选为阿司匹林/双嘧达莫为：75mg:25mg、100mg:25mg、325mg:25mg、100mg:12.5mg、75mg:12.5mg、325mg:12.5mg。

本发明的固体制剂可与一种或多种药物（伴随药物）联合用药，包括糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、肥胖症治疗剂、高血脂症治疗剂、冠心病治疗剂、降血压治疗剂等。可以以合适的比例混合使用两种及以上这样的活性成分。

通过使用伴随药物，可以获得优异的治疗效果。

具体实施方式

在下文中，本发明将参照实施例和试验例做详细描述，其并不意味着限制本发明。

在下列实施例中，各种添加剂均符合中国药典（2010版二部）的质量要求及进口辅料质量标准，包括乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮k30、硬脂酸镁。

实施例1

取750g的阿司匹林与乳糖50g、微晶纤维素100g，采用高速搅拌制粒机（西安润天SHK-6型）预先混合5min使均匀，加入聚维酮水溶液（15%，w/w），制软材，小型摇摆造粒机（YK-60型，湖南中诚）过30目筛制粒，流化床（德国UNI-GLATT）干燥得到阿司匹林颗粒，采用旋转压片机（上海天合ZP-5型）压制微型片，以流化床（德国UNI-GLATT），采用醋酸纤维素钛酸酯，加入甘油醋酸酯为增塑剂制成包衣液以流化床（德国UNI-GLATT）包肠溶衣制成肠溶微型片。

取250g的双嘧达莫与乳糖30g、微晶纤维素20g，混合均匀，加入聚维酮水溶液（10%，w/w）制软材，小型摇摆造粒机（YK-60型，湖南中诚）过30目筛制粒，流化床（德国UNI-GLATT）干燥得到双嘧达莫颗粒。

取部分上述阿司匹林肠溶微型片1000g、双嘧达莫颗粒300g，采用胶囊填充机（淄博义马Z40F型）灌装制成胶囊。得阿司匹林/双嘧达莫（阿司匹林/双嘧达莫=75mg/25mg）约10000粒普通胶囊。

实施例2

取1000g的阿司匹林与淀粉150g、微晶纤维素300g，混合均匀，采用干法制粒机（宁波华拳GL-80C型）制干颗粒，采用用旋转压片机（上海天合ZP-5型）压制微型片，以流化床（德国UNI-GLATT），采用聚乙烯醇钛酸酯，加入甘油醋酸酯为增塑剂制成包衣液，以流化床（德国UNI-GLATT）包肠溶衣制成肠溶微型片。

取250g的双嘧达莫与乳糖90g、微晶纤维素45g，混合均匀，加入聚维酮水溶液（10%，w/w）制软材，小型摇摆造粒机（YK-60型，湖南中诚）过30目筛制粒，流化床（德国UNI-GLATT）干燥得到双嘧达莫颗粒。

取部分上述阿司匹林肠溶微型片约1350g、双嘧达莫颗粒370g，采用胶囊填充机（淄博义马Z40F型）灌装制成胶囊。得阿司匹林/双嘧达莫（阿司匹林/双嘧达莫=100mg/25mg）约9000粒普通胶囊。

实施例3

取3250g的阿司匹林与淀粉550g、微晶纤维素900g，采用高速搅拌制粒机（西安润天SHK-6型）预先混合5min使均匀，加入80%乙醇的聚维酮溶液（15%，w/w），制软材，采用球形微丸滚圆机（重庆英格GCG-350型），经挤出、滚圆和干燥后过24～40目筛制成含药丸芯，以流化床（德国UNI-GLATT）采用醋酸纤维素苯三酸酯，以甘油三醋酸酯为增塑剂制成包衣液包肠溶衣制成肠溶微丸。

取125g的双嘧达莫与乳糖180g、微晶纤维素120g，混合均匀，加入聚维酮水溶液（7%，w/w）制软材，小型摇摆造粒机（YK-60型，湖南中诚）过30目筛制粒，流化床（德国UNI-GLATT）干燥得到双嘧达莫颗粒。

取部分上述阿司匹林肠溶微丸约4700g、双嘧达莫颗粒约425g，采用胶囊填充机（淄博义马Z40F型）灌装制成胶囊。得阿司匹林/双嘧达莫（阿司匹林/双嘧达莫=325mg/12.5mg）约10000粒普通胶囊。

实施例4

取30目空白淀粉丸芯450g置高效包衣机（西安润天GBB-48C型），加入阿司匹林1000g与交联羧甲基纤维素150g混合均匀，喷入80%乙醇制成的10%（w/w）聚维酮k30溶液制备上药微丸，采用羟丙甲纤维素钛酸酯，以甘油三醋酸酯为增塑剂制成包衣液包肠溶衣制成肠溶微丸。

取125g的双嘧达莫与乳糖240g、微晶纤维素120g，混合均匀，加入聚维酮水溶液（7%，w/w）制软材，小型摇摆造粒机（YK-60型，湖南中诚）过30目筛制粒，流化床（德国UNI-GLATT）干燥得到双嘧达莫颗粒。

取部分上述阿司匹林肠溶微丸约1600g、双嘧达莫颗粒约480g，采用胶囊填充机（淄博义马Z40F型）灌装制成胶囊。得阿司匹林/双嘧达莫（阿司匹林/双嘧达莫=100mg/12.5mg）约10000粒普通胶囊。

实施例5

取1000g的阿司匹林与淀粉350g、微晶纤维素200g，采用高速搅拌制粒机（西安润天SHK-6型）预先混合5min使均匀，加入80%乙醇的聚维酮溶液（15%，w/w），制软材，采用球形微丸滚圆机（重庆英格GCG-350型），经挤出、滚圆和干燥后过24～40目筛制成含药丸芯，以流化床（德国UNI-GLATT）采用甲基丙烯酸共聚物，以甘油三醋酸酯为增塑剂制成包衣液包肠溶衣制成肠溶微丸。

取2000g的双嘧达莫与乳糖180g、微晶纤维素120g，混合均匀，加入聚维酮水溶液（7%，w/w）制软材，小型摇摆造粒机（YK-60型，湖南中诚）过30目筛制粒，流化床（德国UNI-GLATT）干燥得到双嘧达莫颗粒。

取部分上述阿司匹林肠溶微丸约1550g、双嘧达莫颗粒约2300g，加入微晶纤维素300g，硬脂酸50g，置多向混合机混合均匀（温州小伦HD-50型）混合5分钟使均匀，采用胶囊填充机（淄博义马Z40F型）灌装制成胶囊。得阿司匹林/双嘧达莫（阿司匹林/双嘧达莫=100mg/200mg）约10000粒普通胶囊。

比较例1

取750g的阿司匹林、250g的双嘧达莫与微晶纤维素120g、淀粉200g，采用干法制粒机（宁波华拳GL-80C型）制干颗粒，采用胶囊填充机（淄博义马Z40F型）灌装制成胶囊。得阿司匹林/双嘧达莫（阿司匹林/双嘧达莫=75mg/25mg）约10000粒普通胶囊。

比较例2

取3250g的阿司匹林、250g的双嘧达莫与微晶纤维素120g、淀粉200g，采用干法制粒机（宁波华拳GL-80C型）制干颗粒，加入交联羧甲基纤维素钠20g，微晶纤维素50g，硬脂酸20g，置多向混合机混合均匀（温州小伦HD-50型）混合5分钟使均匀，用旋转压片机（上海天合ZP-5型）压片，得阿司匹林/双嘧达莫(100mg/25mg)约10000片普通片。

实验例1

照中国药典（2010版二部）附录溶出度测定法，以篮法100转/分钟的转速，采用1000ml盐酸溶液（pH 1.2）及pH 6.8的缓冲溶液（37℃）测定实施例和比较例中阿司匹林的溶出度，结果见表1。

表1 阿司匹林的溶出度（%）

实验例2

照USP34中阿司匹林中水杨酸的测定法，以pH3.4的含2g庚烷磺酸钠的混合溶液（水-乙腈=850:150）为流动相，以乙腈-甲酸（1:99）为稀释溶剂，inertsilODS-3色谱柱（c18，4.0*300mm），检测波长280nm，对实施例和比较例中片剂0天及加速试验（40℃,RH75%）至6个月的样品中水杨酸的含量进行检查，结果见表2。

表2 加速试验（40℃,RH75%）中水杨酸的含量数据（%）

含量（外标法）	0月	1月	2月	3月	6月
						实施例1	0.11	0.25	0.42	0.65	1.16
实施例2	0.13	0.22	0.37	0.55	1.03
						实施例3	0.10	0.27	0.38	0.58	0.97
实施例4	0.12	0.26	0.37	0.57	0.95
						实施例5	0.11	0.24	0.35	0.49	0.89

比较例1	0.23	0.53	0.89	1.94	4.24
						比较例2	0.22	0.75	1.38	2.57	6.37
阿司匹林（拜耳）	0.25	0.49	0.75	1.03	2.52

实验例3

照BP2012中双嘧达莫的测定法，以pH 7.0的1g/L的磷酸二氢钾溶液与乙腈为流动相，参照BP2012中梯度洗脱方法，采用inertsil ODS-3色谱柱（c18，4.0*100mm），检测波长295nm，对实施例和比较例中片剂0天及加速试验（40℃,RH75%）至6个月的样品中总杂质的含量进行检查，结果见表3。

表3 加速试验（40℃,RH75%）中双嘧达莫有关物质的数据（含A,B,C,D,E已知杂质，%）

含量（外标法）	0月	1月	2月	3月	6月
						实施例1	0.11	0.26	0.32	0.45	0.96
实施例2	0.13	0.29	0.37	0.55	1.09
						实施例3	0.10	0.24	0.36	0.58	0.94
实施例4	0.12	0.29	0.39	0.57	0.95
						实施例5	0.11	0.26	0.36	0.44	0.82
比较例1	0.15	0.26	0.52	1.25	2.17
						比较例2	0.17	0.65	0.94	1.57	3.23

工业实用性

本发明的固体制剂可用作抗血小板凝聚的治疗剂等，并具有降低阿司匹林不良反应的特性。双嘧达莫与阿司匹林组分在该发明的固体制剂和制备方法中还具有出色的稳定性。

Claims (7)

1.一种胶囊制剂，其特征在于该制剂由阿司匹林或其药学上可接受的盐的肠溶固体形式和双嘧达莫的速释固体形式组成。

2.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于，阿司匹林肠溶固体形式中，阿司匹林或其盐的含量为50-400mg；双嘧达莫速释固体形式中，双嘧达莫含量为5-400mg。

3.根据权利要求2所述的胶囊制剂，其特征在于阿司匹林或其药学上可接受的盐在其肠溶固体形式中的含量优选为75-325mg；双嘧达莫在其速释固体形式中的含量优选为12.5-200mg。

4.根据权利要求1-3任一项所述的胶囊制剂，其特征在于阿司匹林或其药学上可接受的盐与双嘧达莫的质量比优选为75mg:25mg、100mg:25mg、325mg:25mg、100mg:12.5mg、75mg:12.5mg、325mg:12.5mg。

5.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于阿司匹林与药学上可接受的辅料制成肠溶颗粒、微丸或微型片，双嘧达莫可与药学上可接受的辅料制成速释颗粒。

6.根据权利要求5所述的胶囊制剂，其特征在于所述的阿司匹林或他们药学上可接受的盐制备的肠溶固体制剂的肠溶衣层由膜衣材料和增塑剂组成，膜衣材料为醋酸纤维素钛酸酯、聚乙烯醇钛酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素钛酸酯的一种或几种，所述增塑剂选自甘油醋酸酯和甘油三醋酸酯中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的胶囊的阿司匹林的肠溶固体制剂，是应用阿司匹林颗粒包肠溶衣，或湿法制粒、干法制粒、挤出滚圆后包肠溶衣等药学技术上可接受的方法制备得到的。