CN101780094B - 雪胆素缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种特殊剂型的天然抗菌药物雪胆素的缓释制剂。本发明所述的雪胆素缓释制剂是由以下重量百分比的组分组成的膜控释放型或/和骨架释放型的口服制剂：雪胆素5～20％、水不溶性药用高分子材料30～65％、水溶性药用高分子材料5～25％、常规辅料15～45％。本发明可以延缓雪胆素从药物制剂中释放、从而减少药物吸收的峰谷现象，有利于维持稳定的血药浓度。尤其是采用速释+缓释的释药模式时，口服后速释部分快速释放，有利于尽快地建立满足治疗需要的血药浓度，而缓释部分则可以在后续时间提供维持较为平稳的血药浓度，减小血药浓度的波动，更有利于疾病的治疗。

Description

雪胆素缓释制剂

本申请是200710065677.3的分案申请，原申请的申请日为2007年2月13日，申请号为200710065677.3，发明创造名称为：雪胆素缓释制剂。

技术领域

本发明涉及一种特殊剂型的天然抗菌药物雪胆素的缓释制剂。

背景技术

雪胆素为葫芦科雪胆属植物中提取的雪胆素甲(Cucurbitacin IIa)和雪胆素乙(Cucurbitacin IIb)的混合物。药理研究表明，雪胆素具有清热解毒、抗菌消炎作用。有报道称雪胆素对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，雪胆素对革兰氏阳性菌的MIC为＜0.00036～0.75mg·ml^-1。对革兰氏阴性菌的MIC为0.0056～1.5mg·ml^-1。其强度与氯霉素相当或稍强，是一个优良的天然抗菌药物。另有研究表明，雪胆素对流感病毒的最小抑制浓度约为2.5mg·ml^-1，提示雪胆素有抗流感病毒的作用。雪胆素有抑制二甲苯致小鼠耳肿胀作用，在大剂量下可抑制内毒素所致的兔体温升高。多年的临床应用表明，雪胆素疗效确切、毒副作用小、无抗生素的耐受性。目前，有雪胆素片和雪胆素胶囊两种普通剂型应用于临床，主要用于治疗菌痢、肠炎、支气管炎、急性扁桃体炎、肺结核、麻风及泌尿系感染等。

中国专利CN1493296(申请号：03159197.3)公开了一种“雪胆素滴丸及其制备方法”，将1重量份经超微粉碎的雪胆素细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。CN1872075(申请号：200510013623.3)则公开了另一种雪胆素滴丸及其制备方法，它克服了目前滴丸所用辅料纯天然程度不高、以及目前常用的化学合成辅料不在某些国家的食品添加剂目录中、滴丸口感较差的缺点。

药物治疗期间维持稳定的血药浓度，减少峰谷现象是口服制剂发展的重要方向。现有的雪胆素制剂通常每日需服用3次，服用不便，且不能实现稳定的药物释放。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以延缓雪胆素从药物制剂中释放、从而减少药物吸收的峰谷现象，有利于维持稳定的血药浓度的雪胆素缓释制剂。

本发明所述的雪胆素缓释制剂是由以下重量百分比的组分组成的膜控释放型或/和骨架释放型的口服制剂：雪胆素5～20％、水不溶性药用高分子材料30～65％、水溶性药用高分子材料5～25％、常规辅料15～45％。

本发明所述的主药雪胆素有市售，是雪胆素甲(Cucurbitacin IIa)和雪胆素乙(Cucurbitacin IIb)的混合物，也可用常法由葫芦科雪胆属植物中提取，含雪胆素以雪胆素甲计，不低于95％(国家药品标准WS3-B-36)。

本发明所述的水不溶性药用高分子材料可以是高粘度羟丙基甲基纤维素(＞100cps)、甲基丙烯酸、高聚度聚乙二醇(标号800以上)、藻酸钠、单硬脂酸甘油脂、三硬脂酸甘油酯、棕榈腊、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮等水不溶性药用高分子材料中的一种或二种以上。较优选的是：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、单硬脂酸甘油脂、甲基丙烯酸甲酯。

本发明所述的水溶性药用高分子材料可以是甲基纤维素、羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素(≤100cps)、聚乙烯醇、低聚度聚乙二醇(标号400以下)、聚丙二醇、三乙醇胺、硬脂酸钠、十二烷基硫酸镁等水溶性药用高分子材料中的一种或数种。较优选的是：羟丙基纤维素、低聚度聚乙二醇、硬脂酸钠。

本发明所述的常规辅料主要是润滑剂和/或填充剂等其他药用辅料，可以是淀粉、可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、药用碳酸钙、硬脂酸镁、微粉硅胶、色素等。

本发明为膜控释放型和骨架释放型的片剂、胶囊剂、丸剂等各种口服制剂。单剂量雪胆素的缓释制剂含雪胆素4～30mg。较优的含量范围为6～18mg。

本发明选择了特定的水不溶性药用高分子材料作为骨架，将主药呈分散态均匀分布在缓释骨架中，并以特定的水溶性药用高分子材料调节体液向骨架内渗透的速率，从而可以延缓雪胆素从药物制剂中释放、从而减少药物吸收的峰谷现象，有利于维持稳定的血药浓度。尤其是采用速释+缓释的释药模式时，口服后速释部分快速释放，有利于尽快地建立满足治疗需要的血药浓度，而缓释部分则可以在后续时间提供维持较为平稳的血药浓度，减小血药浓度的波动，更有利于疾病的治疗。

以下提供本发明所述雪胆素缓释制剂的体外释放度试验实验资料：

一、检测指标及方法

1.试验条件：按中国药典2005年版附录XD释放度测定法第一法，参照溶出度试验中“转篮法”进行，转速50rpm，温度37℃±0.5℃。其中0～2h释放介质为pH1.2盐酸液+0.05％吐温-80(介质I)，2～4h释放介质为pH5.0磷酸盐缓冲液+0.05％吐温-80(介质II)，4～8h释放介质为pH6.8磷酸盐缓冲液(介质III)，8～12h释放介质为pH7.4磷酸盐缓冲液(介质IV)。

2.试验方法

精密称取适量(约相当于雪胆素2mg)置50ml量瓶中，加乙醇振摇使溶解，再加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，制成对照品溶液。取本品置溶出度试验仪转篮中，按上述试验条件进行试验。在第2小时，第4小时、第8小时和第12小时分别由介质I～介质IV中吸取供试溶液。另取雪胆素对照品适量，用与供试溶液相同的介质溶解并稀释，作为对照品溶液。取供试溶液和对照品溶液在273nm波长处测定吸收度，计算本品各时段的释放量，依次累加，即可得本品的释放曲线。

另取市售雪胆素片置溶出度试验仪转篮中，在介质I中进行溶出度试验，每隔10分钟取样1次，同法测定，各时段的释放量，依次累加，即可得雪胆素普通片剂的释放曲线。

二、试验结果

见图1。

结果：本发明三个实施例制得的雪胆素缓释制剂在模拟体内的环境下进行体外pH梯度实验，在一定的时间更换不同pH值的介质，检测各制剂的体外释放度，结果表明，三个实施例制得的雪胆素缓释制剂均可在模拟体内的环境下实现缓慢释放药物。

附图说明

图1为不同处方、制法和剂型雪胆素缓释制剂体外释放度试验。

具体实施方式

本发明以下引用实施例进一步说明，但所引用实施例并不对本发明涵盖范围形成限制。

实施例1：

组成：

雪胆素            18g

乙基纤维素        36g

硬脂酸            54g

羟丙基纤维素      9g

糊精              22g

微粉硅胶          3.2g

硬脂酸镁          0.9g

制法：取硬脂酸54g，羟丙基纤维素6g，雪胆素18g，粉碎，过100目筛，均匀分散在醋酸乙酯中，挥干溶剂。粉碎，过80目筛。另取乙基纤维素36g，羟丙基纤维素3g，混合后粉碎，过80目筛，加入过80目筛的糊精22g和含雪胆素的药粉，混合均匀，用95％乙醇制粒，干燥，40目筛整粒。加入微粉硅胶3.2g，硬脂酸镁0.9g，混合后压片，制成每片含雪胆素18mg的缓释片剂。

实施例2：

组成：

缓释部分          速释部分

雪胆素               18g               6g

羟丙基甲基纤维素     50g

聚乙二醇1600         20g

三乙醇胺             6g

硬脂酸钠             5g                30g

乳糖                                   50g

微晶纤维素                             18g

药用碳酸钙                             10g

硬脂酸镁             0.7g              0.5g

制法：

1、缓释部分：取羟丙基甲基纤维素46g，聚乙二醇20g，三乙醇胺6g，硬脂酸钠5g，雪胆素18g，充分混合后粉碎，过100目筛。另取羟丙基甲基纤维素4g，用适量乙醇，配制成3％溶液，制粒，干燥，用40目筛整粒，加入0.7g硬脂酸镁，混合均匀。

2、速释部分：取雪胆素6g，与硬脂酸钠30g，乳糖50g，微晶纤维素12g，药用碳酸钙10g，混合后粉碎，过100目筛，加入微晶纤维素6g，硬脂酸镁0.5g，混合均匀。

3、压片：取制备好的缓释部分置双层片压片机的片芯加料器中，速释部分置双层片压片机的外层加料器中，调定参数，使片芯与外层重量比为1∶1.15。压制得每片含雪胆素24mg的双层缓释片。

实施例3：

组成：

缓释部分      速释部分

雪胆素             9g            3g

甲基丙烯酸甲酯     41.5g

单硬脂酸甘油酯     20g

聚乙二醇400        7g

羟丙基纤维素                     2.2g

微粉硅胶           22g

硬脂酸镁           0.5g          0.3g

乳糖                             22g

糊精                             10g

淀粉                             5.5g

制法：

1、缓释小丸制备：

取雪胆素9g，微粉硅胶22g混合后粉碎，过100目筛。单硬脂酸甘油脂20g，70～75℃加热融化后，加入35g甲基丙烯酸甲酯，7g聚乙二醇400，充分混合，保温。加入含雪胆素药粉，充分搅拌混合，并逐步降低温度，调整搅拌速度，在有颗粒形成时，加入硬脂酸镁0.5g，继续搅拌，制成粒径0.9～1.1mm的圆整小丸，每100Mg含雪胆素9mg。置包衣锅中用欧巴代

II包衣，控制包衣增重为10％。

2、速释小丸制备：

取雪胆素3g，乳糖22g，糊精15.5g，混合后粉碎，过80目筛，加入羟丙基纤维素2.2g，用10％淀粉淀粉浆作粘合剂，在一步制粒机中制成粒径0.9～1.1mm的圆整小丸，每100Mg含雪胆素7.5mg。置包衣锅中用欧巴代

II包衣，控制包衣增重为10％。

3、装填胶囊：

按缓释小丸∶速释小丸＝5∶2的比例，用经改造的计量盘式胶囊填充机或插管式胶囊填充机，将两种小丸装填到2#硬胶囊中即可。每粒装量为154mg，含雪胆素12mg。

Claims (1)

1.一种雪胆素缓释制剂，其特征在于是由以下重量比的组分组成的膜控释放型的口服制剂：

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