CN103520164B - 一种替卡格雷缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含由替卡格雷、药用缓释材料与其他药用辅料组成的缓释制剂。该缓释制剂分为速释和缓释两部分，可以是经双部分压片机压制成的双部分片，或是由缓释药物做片芯、速释药物作外部分包衣的片剂，或是由速释和缓释两部分组成的缓释胶囊剂。本发明的缓释制剂即能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度，具有更理想的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种替卡格雷缓释制剂。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor；曾用代号：ADZ6140，ARC126532，也有翻译为替格瑞洛)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，英文化学名称：(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-difluorophenyl)cyclopropylamino)-5-propylthio-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1，2-diol；分子式：C23H28F2N6O4S；分子量：522.574；CAS登记号：274693-27-5是由英国阿斯利康制药公司(AstraZeneca)研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的药物，该药于2011年7月20日被美国FDA批准上市，商品名为Brilinta。
虽替卡格雷半衰期仅有12小时。在12小时后，血浓度就降至一半。为维持药效，就要维持血浓度，因而每天须服药2次。这对依从性不佳的患者是一种挑战。实践中也发现，约20％接受氯吡格雷治疗的患者没有遵从医嘱服药，这些患者在使用替卡格雷时更不可能严格按照规定剂量服用，直接停药很可能增加患者急性血栓形成的风险，导致心梗或中风。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种替卡格雷缓释制剂，本发明的另一目的是提供相应的替卡格雷缓释制剂的制备方法。
替卡格雷缓释制剂包括：缓释片，缓释胶囊，缓释颗粒等剂型；
替卡格雷缓释制剂包括：速释部分和缓释部分；
本发明的替卡格雷在速释部分、缓释部分中的重量范围是：替卡格雷在速释部分中为10mg-100mg；替卡格雷在缓释部分中为50mg-180mg；
本发明的替卡格雷速释部分含有至少一种高分子聚合物为缓释骨架材料，优选羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物等。
本发明的替卡格雷速释部分含有至少一种药用辅料作填充剂，优选乳糖，甘露醇，微晶纤维素或磷酸氢钙。
缓释制剂可优选少量微粉硅胶作助流剂，
本发明的替卡格雷缓释制剂含有少量润滑剂，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸。
本发明的替卡格雷缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：速释部分的制备方法、缓释部分的制备方法。
制备工艺可以为：将主药和辅料分别过100目筛。将速释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，60℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为速释部分颗粒；将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为缓释部分颗粒；在双层压片机上制备此替卡格雷的双层缓释片。
制备工艺可以为：将主药和辅料分别过100目筛。将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁压片作为缓释部分；将速释部分中的羟丙甲纤维素配成5％水溶液，将主药加入并使其混悬均匀，利用包衣设备将速释部分包裹在缓释部分上。
制备工艺可以为：将主药和辅料分别过100目筛。将速释部分中的主药与乳糖、微晶纤维素混合均匀，将羟丙甲纤维素配成3％的水溶液作为粘合剂，用挤出滚圆设备制备速释微丸；将缓释部分中的主药与羟丙甲纤维素、微晶纤维素混合均匀，用70％乙醇作为粘合剂，用挤出滚圆设备制备缓释微丸；将两种微丸分别包薄膜衣，混匀后装入胶囊。
本发明的替卡格雷缓释制剂，其中的替卡格雷可以制备为替卡格雷环糊精或环糊精衍生物包合物。
本发明中替卡格雷环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，也可以是将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的适宜溶媒搅拌，使成糊状物，按照替卡格雷与环糊精或环糊精衍生物的重量比1∶3～10的范围，将替卡格雷加入上述糊状物中，研磨1～5小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，冷冻干燥，即得替卡格雷环糊精或环糊精衍生物包合物。
替卡格雷环糊精或环糊精衍生物包合物，具有水溶性好、刺激性小的特点。经测定在25℃时，替卡格雷羟丙基-β-环糊精包合物在水中的溶解度达112mg/100ml，克服了替卡格雷不能制备水溶性制剂的缺点，由于提高了水溶性，用其制备的固体制剂具有崩解快、溶出好、生物利用度高的特点，更利于临床应用。
本发明提供的替卡格雷缓释片系统配方及其制备方法，制成一口服缓释制剂产品，使得替卡格雷在口服后，在人体肠道系统中缓慢释放，维持血药浓度，从而使得每天服用一次本缓释制剂产品即可维持一天的血药浓度。
实施例：
实施例1：替卡格雷缓释片的制备
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛。将速释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，60℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为速释部分颗粒；将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为缓释部分颗粒；在双层压片机上制备此替卡格雷的双层缓释片。
实施例2：替卡格雷缓释片的制备
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛。将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁压片作为缓释部分；将速释部分中的羟丙甲纤维素配成5％水溶液，将主药加入并使其混悬均匀，利用包衣设备将速释部分包裹在缓释部分上。
实施例3：替卡格雷缓释胶囊的制备
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛。将速释部分中的主药与乳糖、微晶纤维素混合均匀，将羟丙甲纤维素配成3％的水溶液作为粘合剂，用挤出滚圆设备制备速释微丸；将缓释部分中的主药与羟丙甲纤维素、微晶纤维素混合均匀，用70％乙醇作为粘合剂，用挤出滚圆设备制备缓释微丸；将两种微丸分别包薄膜衣，混匀后装入胶囊。
实施例4：替卡格雷缓释片的制备
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛。
称取90mgβ-环糊精，倒入400ml蒸馏水中，搅拌溶解；另称取替卡格雷30mg，倒入上述β-环糊精溶液中；混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄清透明，过滤，真空干燥4小时，取出研磨粉碎即得替卡格雷β-环糊精包合物。
将速释部分中的替卡格雷β-环糊精包合物和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，60℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为速释部分颗粒；将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为缓释部分颗粒；在双层压片机上制备此替卡格雷的双层缓释片。
实施例5：替卡格雷缓释片的制备
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛。
称取70mg羟丙基-β-环糊精，倒入400ml蒸馏水中，搅拌溶解；另称取替卡格雷20mg，倒入上述β-环糊精溶液中；混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄清透明，过滤，真空干燥4小时，取出研磨粉碎即得替卡格雷羟丙基-β-环糊精包合物。
将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁压片作为缓释部分；将速释部分中的羟丙甲纤维素配成5％水溶液，将替卡格雷羟丙基-β-环糊精包合物加入并使其混悬均匀，利用包衣设备将速释部分包裹在缓释部分上。
实施例6：替卡格雷缓释胶囊的制备
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛。
称取100mg羟丙基-β-环糊精，倒入400ml蒸馏水中，搅拌溶解；另称取替卡格雷30mg，倒入上述β-环糊精溶液中；混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄清透明，过滤，真空干燥4小时，取出研磨粉碎即得替卡格雷羟丙基-β-环糊精包合物。
将速释部分中的替卡格雷羟丙基-β-环糊精包合物与乳糖、微晶纤维素混合均匀，将羟丙甲纤维素配成3％的水溶液作为粘合剂，用挤出滚圆设备制备速释微丸；将缓释部分中的主药与其他辅料混合均匀，用70％乙醇作为粘合剂，用挤出滚圆设备制备缓释微丸；将两种微丸分别包薄膜衣，混匀后装入胶囊。
实施例7：
本发明产品对小鼠凝血时间的影响。
1.实验材料动物：昆明小鼠，20-22克。试剂：生理盐水、本发明实施例1-6产品、市售替卡格雷片
2.实验方法与结果
取健康小鼠，随机分成15组，每组各10只，雌雄各半。本发明实施例1-6产品、市售替卡格雷片(分别按照2mg/kg.d、4mg/kg.d)给予灌胃、正常组尾灌胃生理盐水。
灌胃后30min自内眦以毛细玻璃管取血，每隔30s折断一次，直至出现血丝为止，记录凝血时间。
对小鼠血凝时间的影响(X±SD)
实施例8：
本发明产品对实验性动脉血栓形成的影响。
1.实验材料
动物：雄性Wistar大鼠(7周龄)，体重(250±20)g，随机分为组，每组10只。
试剂：生理盐水、本发明实施例1-6产品1mg/kg.d、2mg/kg.d、4mg/kg.d、市售替卡格雷片1mg/kg.d、2mg/kg.d、4mg/kg.d，给药体积均为0.5ml/100g，连续7天，于末次给药2h后，以20％的乌拉坦1g/kg腹腔麻醉，仰卧位固定，分离颈动脉，并用BT87-3型实验性体内血栓形成仪记录动脉血栓的形成时间，结果见表。
本发明提供的替卡格雷缓释片系统配方及其制备方法，制成一口服缓释制剂产品，使得替卡格雷在口服后，在人体肠道系统中缓慢释放，维持血药浓度，从而使得每天服用一次本缓释制剂产品即可维持一天的血药浓度。
释放介质0.2％吐温-80水溶液900ml，恒温至37℃，在75转的浆法对实施例1-6的产品进行测定，本品的规格设计为180mg，1h释放约40％，以后恒速释放至20h达90％.这表明，本发明的替卡格雷缓释片使药物在12-24小时内持续有效，能在生理条件缓慢释放，从而使得病人可以每天服用一次，提高病人服药的依从性，从而进一步提高了防止血栓形成的疗效。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。
Claims (4)
1.一种替卡格雷缓释片，其特征在于：
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛，将速释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，60℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为速释部分颗粒；将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为缓释部分颗粒；在双层压片机上制备此替卡格雷的双层缓释片。
2.一种替卡格雷缓释片，其特征在于：
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛；将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁压片作为缓释部分；将速释部分中的羟丙甲纤维素配成5％水溶液，将主药加入并使其混悬均匀，利用包衣设备将速释部分包裹在缓释部分上。
3.一种替卡格雷缓释胶囊，其特征在于：
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛；将速释部分中的主药与乳糖、微晶纤维素混合均匀，将羟丙甲纤维素配成3％的水溶液作为粘合剂，用挤出滚圆设备制备速释微丸；将缓释部分中的主药与羟丙甲纤维素、微晶纤维素混合均匀，用70％乙醇作为粘合剂，用挤出滚圆设备制备缓释微丸；将两种微丸分别包薄膜衣，混匀后装入胶囊。
4.一种替卡格雷缓释片，其特征在于：
制备工艺：将主药和辅料分别过100目筛；
称取90mgβ-环糊精，倒入400ml蒸馏水中，搅拌溶解；另称取替卡格雷30mg，倒入上述β-环糊精溶液中；混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄清透明，过滤，真空干燥4小时，取出研磨粉碎即得替卡格雷β-环糊精包合物；
将速释部分中的替卡格雷β-环糊精包合物和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，60℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为速释部分颗粒；将缓释部分中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入硬脂酸镁作为缓释部分颗粒；在双层压片机上制备此替卡格雷的双层缓释片。
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