CN104721163A - 一种含有拉莫三嗪的缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有拉莫三嗪的缓释片剂及其制备方法。所述缓释片剂包括：缓释片芯以及包覆所述缓释片芯的肠溶衣；其中，所述缓释片芯由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒、缓释材料、稀释剂和润滑剂混合压制而成；其中，所述颗粒和缓释材料的重量比为1.5:0.9～1.0。本发明的缓释片剂中使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得，且价格便宜，因此成本很低，可以显著减轻患者的用药负担。此外，本发明的制备工艺无需打孔，工艺较原研药的简单，容易操作。

Description

一种含有拉莫三嗪的缓释片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有拉莫三嗪的缓释片剂及其制备方法。

背景技术

癫痫病是一种由多种病因引起的慢性反复发作性神经系统常见病，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征，患病率为5％，我国目前约有癫痫患者900万，每年新发病例约40万。拉莫三嗪主要作用于电压依赖性钠通道，对反复放电有抑制作用，也可能作用于谷氨酸相关神经递质。可抑制谷氨酸和天冬氨酸的抗癫痫药，能稳定突触前膜，抑制谷氨酸和天冬氨酸的释放。主要用于治疗顽固性癫痫。拉莫三嗪的化学名称为3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪，其结构式如下：

目前中国市场常用的拉莫三嗪片为普通片，要起到有效的治疗作用需逐渐加大使用剂量，但剂量加大后皮疹发生率会随之变量高。另外，大剂量的拉莫三嗪片需要多次服用，不方便，患者的顺应性不佳。

拉莫三嗪缓释片(商品名为Lamictal XL)由葛兰素史克公司开发，口服一日一次，用作13岁以上癫痫患者部分癫痫发作的药物，Lamictal XL为肠衣片，是利用葛兰素史克公司自己开发的一种被称为Diffcore的新型专有释药技术制成，片剂两面的肠衣上各有一个特殊设计的孔洞，使得药物能在胃中酸性环境下缓释释放。

专利文献CN0382237.6和CN20071019630.7都是由葛兰素集团有限公司发明的含拉莫三嗪的缓释制剂。在这些文献中，用拉莫三嗪、羟丙甲纤维素及其他辅料制备成具有缓释的拉莫三嗪缓释片芯，再将缓释片芯包肠溶衣，最后用Diffcore技术在肠溶衣片上钻孔，使得药物在胃内通过小孔释放，在小肠内通过缓释材料和肠溶衣共同控制药物的释放。使用Diffcore技术对包衣片的两面钻孔，成本较高，操作比较繁琐。此外，钻孔大小不一，容易导致药物在胃内释放有差异。

专利文献CN201410162902.5中描述了一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法。在该专利文献中，将拉莫三嗪、羟丙甲纤维素及其他辅料混合，制备成具有缓释效果的拉莫三嗪缓释片。该专利文献并未将缓释片包肠溶衣和打孔，而是直接将未包衣的片芯与原研药体外溶出进行比较。若没有肠溶衣的控制，缓释片在胃里面药物容易突释。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明给癫痫患者提供了一种成本较低、治疗效果较好的癫痫药物。

由此，本发明的一个目的是提供一种含有拉莫三嗪的缓释片剂。相比于现有的拉莫三嗪缓释片原研药，本发明的片剂成本较低、治疗效果好，可以显著减轻患者的用药负担。

本发明的另一目的是提供一种含有拉莫三嗪的缓释片剂的制备方法。该制备方法工艺较简单、成本较低，制备得到的缓释片剂与现有药物具有相当的治疗效果。

为了实现以上发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种含有拉莫三嗪的缓释片剂，其包括：缓释片芯以及包覆所述缓释片芯的肠溶衣；其中，所述缓释片芯由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒、缓释材料、稀释剂和润滑剂混合压制而成；其中，所述颗粒和缓释材料的重量比为1.5:0.9～1.0。

如果颗粒和缓释材料的重量比大于1.5:0.9，制备得到的片剂在碱性条件下的溶出会比原研药溶出快；如果颗粒和缓释材料的重量比小于1.5:1.0，制备得到的片剂在碱性条件下的溶出会比原研药溶出慢。

本发明人在实验中发现，如果将活性成分拉莫三嗪、填充剂和缓释材料制粒，并与稀释剂和润滑剂混合压制成片，得到的片剂活性成分拉莫三嗪溶出不稳定性；经过大量的实验，本发明最终采用先将活性成分拉莫三嗪和填充剂制成颗粒，然后将缓释材料、由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒、稀释剂和润滑剂混合并直接压片的方法。

优选地，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素或聚氧乙烯。所述羟丙甲纤维素和聚氧乙烯均可以达到本发明所需要的缓释效果，但由于羟丙甲纤维素比聚氧乙烯的价格要低很多，因此更优选为羟丙甲纤维素。

更优选地，所述羟丙甲纤维素包括羟丙甲纤维素K100(HPMC K100)和羟丙甲纤维素K4M(HPMC K4M)，二者使用的重量比为1:4～4:1，优选1:2～2:1，更优选1:1。

所述羟丙甲纤维素K100(HPMC K100)和羟丙甲纤维素K4M(HPMCK4M)都属于吸水膨胀的凝胶型骨架缓释材料。羟丙甲纤维素K4M为极高粘度的缓释材料，在本发明中，若只使用其作为缓释材料，会导致药物释放过于缓慢。羟丙甲纤维素K100为粘度相对较低的缓释材料，在本发明中，若只使用其作为缓释材料，吸水膨胀后由于粘度不高，会导致凝胶不稳定，从而造成药物释放过程中出现突释现象。将羟丙甲纤维素K4M和羟丙基甲基纤维素K100混合使用作为本发明的缓释材料，既解决了药物释放的滞后性，又防止突释。本发明人经过大量的研究发现，羟丙甲纤维素K100和羟丙甲纤维素K4M重量比为1:4～4:1时，药物释放与原研药相似；其中，当二者的重量比为1:2～2:1时，药物释放与原研药比较相似；当二者的重量比为1:1时，药物释放与原研药最相似。

优选地，所述活性成分拉莫三嗪和填充剂的重量比为3～6:1；更优选为4～5.5:1；进一步优选为4.7～5.0:1。

如果活性成分拉莫三嗪和填充剂的重量比大于6:1，两者难以制成颗粒；若两者的比例小于3:1，会造成填充剂过多，片子的重量增加，溶出度改变。当所述活性成分拉莫三嗪和填充剂的重量比为4～5.5:1时，能制成可压性和流动性都比较好的颗粒；当所述活性成分拉莫三嗪和填充剂的重量比为4.7～5.0:1时，制成的颗粒可压性和流动性最好。

优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和淀粉；更优选为乳糖。所述微晶纤维素、乳糖和淀粉为本发明可以使用的填充剂。填充剂的种类会影响药物的释放，以乳糖作为填充剂，对药物释放的影响最小，因此优选乳糖作为填充剂。

所述稀释剂选自乳糖，其重量占所述缓释片芯重量的47％～49％。

所述润滑剂选自硬脂酸镁，其重量占所述缓释片芯重量的0.8％～1.2％。

优选地，所述肠溶衣的增重量为所述缓释片芯重量的8～15％，优选为12％～14％。如果肠溶衣的增重量小于所述缓释片芯重量的8％，制得的缓释片在酸介质中会有突释；如果肠溶衣的增重量大于所述缓释片芯重量的15％，制得的缓释片会出现药物释放比原研药慢。当肠溶衣的增重量为所述缓释片芯重量12％～14％时，制得的缓释片的药物释放与原研药最相似。

优选地，所述肠溶衣包含肠溶材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂和表面活性剂。

优选地，所述肠溶材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCCP)。更优选为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCCP)具有较高的机械强度和御胃酸能力，可有效防止包衣膜破裂。

优选地，所述致孔剂为聚乙二醇，其用量为肠溶材料重量的30％～35％。所述致孔剂使得片子在胃液中形成微小的释药通道，药物在胃中可以释放。

如果所述致孔剂的重量大于肠溶材料重量的35％，制备得到的片剂在酸性条件下的溶出会比原研药快；如果所述致孔剂的量小于肠溶材料重量的30％，制备得到的片剂在酸性条件下活性成分将不能释放。

优选地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或十六醇，其用量占所述肠溶衣重量的5％～10％。所述柠檬酸三乙酯为本发明可以使用的增塑剂，且比较经济，因此优选柠檬酸三乙酯。若用量小于肠溶衣重量的5％，制得的肠溶衣的韧性不好，容易导致肠溶衣破损。

优选地，所述抗粘剂为滑石粉，其重量占所述肠溶衣重量的14％～15％。

优选地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，其重量占所述肠溶衣重量的1.5～1.7％。

优选地，所述由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒的粒径在0.4～0.8mm之间。这样可以保证后续压片时总混粉的可压性和流动性。

最优选地，

一种含有拉莫三嗪的缓释片剂，其包括：缓释片芯以及包覆所述缓释片芯的肠溶衣；其中，所述缓释片芯由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒、缓释材料、稀释剂和润滑剂混合压制而成；其中，所述颗粒和缓释材料的重量比为1.5:0.9～1.0；所述缓释材料为羟丙甲纤维素K100和羟丙甲纤维素K4M，且二者使用的重量比为1:1；所述活性成分拉莫三嗪和填充剂的重量比为4.7～5.0:1；所述填充剂为乳糖；所述稀释剂为乳糖，其重量占所述缓释片芯重量的47％～49％；所述润滑剂为硬脂酸镁，其重量占所述缓释片芯重量的0.8％～1.2％；

所述肠溶衣的增重量为所述缓释片芯重量的12％～14％；所述肠溶衣包含肠溶材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂和表面活性剂；所述肠溶材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；所述致孔剂为聚乙二醇，其用量为肠溶材料重量的30％～35％；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，其用量占所述肠溶衣重量的5％～10％；所述抗粘剂为滑石粉，其重量占所述肠溶衣重量的14％～15％；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，其重量占所述肠溶衣重量的1.5～1.7％；所述由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒的粒径在0.4～0.8mm之间。

一种含有拉莫三嗪的缓释片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将活性成分拉莫三嗪和填充剂混合均匀，加入水制成软材，然后过筛整粒，干燥，制成颗粒；

(2)将上述颗粒与缓释材料、稀释剂、润滑剂混匀压制成缓释片芯；

(3)将肠溶材料、致孔剂、增塑剂、表面活性剂溶解于水中，然后加入抗粘剂得肠溶衣液；之后给上述缓释片芯包覆肠溶衣。

本发明的含有拉莫三嗪的片剂中使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得，且价格便宜，因此本发明的片剂成本很低，可以显著减轻患者的用药负担。此外，本发明的制备工艺无需打孔，工艺较原研药的简单，容易操作。

附图说明

图1为实施例1制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例1制备的缓释片剂的溶出度曲线。

图2为实施例2制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例2制备的缓释片剂的溶出度曲线。

图3为实施例3制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例3制备的缓释片剂的溶出度曲线。

图4为实施例4制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例4制备的缓释片剂的溶出度曲线。

图5为实施例5制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例5制备的缓释片剂的溶出度曲线。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。

溶出度检测：

方法：中国药典二部，溶出二法(浆法)，50rpm。

溶出介质：1)0.01M盐酸溶液，700ml；2)pH6.8磷酸盐缓冲液，900mL。

检测样品：各个实施例中制备的本发明的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药(生产厂家为葛兰素史克制药有限公司，批号3ZP5329)。

实施例1：

处方(2000片)，见表1。

表1

按照上表中处方量将活性成分拉莫三嗪、填充剂乳糖置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度200～250转/分，切割刀速度2000～3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成软材。将上述软材过1.2mm的筛网湿整粒，并移至烘箱中干燥，温度设置为60℃，之后过0.6mm的筛网得到含有拉莫三嗪的颗粒。

按处方量将上述颗粒、缓释材料HPMC K4M、缓释材料HPMC K100、稀释剂乳糖和润滑剂硬脂酸镁混合均匀后压片得缓释片芯。

将处方量的肠溶材料HPMCAS、表面活性剂十二烷基硫酸钠、致孔剂聚乙二醇4000、增塑剂柠檬酸三乙酯缓慢加入到适量纯化水中，完全溶解后，边搅拌边缓慢加入抗粘剂滑石粉，直至滑石粉完全分散。将上述缓释片芯置于高效包衣机内，预热至30℃预定温度后开始喷液包衣，肠溶衣增重为10％。各试验参数分别为：出风温度20～35℃，进风风量500～2500rpm，出风温度1000～2500rpm，雾化压力0.1～0.5Mpa。

溶出度检测结果见图1。图1为实施例1制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例1制备的缓释片剂的溶出度曲线。

由图1可知，本发明制备的缓释片的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，相似因子为81。说明本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的溶出度与原研药非常相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的辅料易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。

实施例2

处方(2000片)，见表2

表2

除了采用上表中的处方量之外，采用与实施例1相同的方法制备本发明的缓释片剂。

溶出度检测结果见图2。图2为实施例2制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例2制备的缓释片剂的溶出度曲线。

由图2可知，本发明制备的缓释片的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，相似因子为64，说明本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的溶出度与原研药比较相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的辅料易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。

实施例3

处方，见表3

表3

除了采用上表中的处方量之外，采用与实施例1相同的方法制备本发明的缓释片剂。

溶出度检测结果见图3。图3为实施例3制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例3制备的缓释片剂的溶出度曲线。

由图3可知，本发明制备的缓释片的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，相似因子为61，说明本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的溶出度与原研药比较相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的辅料易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。

实施例4

处方(2000片)，见表4

表4

除了采用上表中的处方量之外，采用与实施例1相同的方法制备本发明的缓释片剂。

溶出度检测结果见图4。图4为实施例4制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例4制备的缓释片剂的溶出度曲线。

由图4可知，本发明制备的缓释片的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，相似因子为68，说明本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的溶出度与原研药比较相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的辅料易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。

实施例5

处方(2000片)，见表5

表5

除了采用上表中的处方量之外，采用与实施例1相同的方法制备本发明的缓释片剂。

溶出度检测结果见图5。图5为实施例5制备的含有拉莫三嗪的缓释片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例5制备的缓释片剂的溶出度曲线。

由图5可知，本发明制备的缓释片的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，相似因子为56，说明本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的溶出度与原研药比较相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有拉莫三嗪的缓释片剂的辅料易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。

Claims (10)

1.一种含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，所述缓释片剂包括：缓释片芯以及包覆所述缓释片芯的肠溶衣；其中，所述缓释片芯由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒、缓释材料、稀释剂和润滑剂混合压制而成；其中，所述颗粒和缓释材料的重量比为1.5:0.9～1.0。

2.根据权利要求1所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素或聚氧乙烯；优选为羟丙甲纤维素。

3.根据权利要求2所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素包括羟丙甲纤维素K100和羟丙甲纤维素K4M，二者使用的重量比为1:4～4:1，优选1:2～2:1，更优选1:1。

4.根据权利要求1所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，所述活性成分拉莫三嗪和填充剂的重量比为3～6:1；优选为4～5.5:1；更优选为4.7～5.0:1。

5.根据权利要求1所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和淀粉，优选为乳糖；

所述稀释剂选自乳糖，其重量占所述缓释片芯重量的47％～49％；

所述润滑剂选自硬脂酸镁，其重量占所述缓释片芯重量的0.8％～1.2％；

所述肠溶衣的增重量为所述缓释片芯重量的8～15％，优选为12％～14％。

6.根据权利要求1所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，所述肠溶衣包含肠溶材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂和表面活性剂。

7.根据权利要求6所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，所述肠溶材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，优选为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。

8.根据权利要求6或7所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，

所述致孔剂为聚乙二醇，其用量为肠溶材料重量的30％～35％；

所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或十六醇，其用量占所述肠溶衣重量的5％～10％，优选柠檬酸三乙酯；

所述抗粘剂为滑石粉，其重量占所述肠溶衣重量的14％～15％；

所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，其重量占所述肠溶衣重量的1.5～1.7％；

所述由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒的粒径在0.4～0.8mm之间。

9.根据权利要求1所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂，其特征在于，所述缓释片剂包括：缓释片芯以及包覆所述缓释片芯的肠溶衣；其中，所述缓释片芯由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒、缓释材料、稀释剂和润滑剂混合压制而成；其中，所述颗粒和缓释材料的重量比为1.5:0.9～1.0；所述缓释材料为羟丙甲纤维素K100和羟丙甲纤维素K4M，且二者使用的重量比为1:1；所述活性成分拉莫三嗪和填充剂的重量比为4.7～5.0:1；所述填充剂为乳糖；所述稀释剂为乳糖，其重量占所述缓释片芯重量的47％～49％；所述润滑剂为硬脂酸镁，其重量占所述缓释片芯重量的0.8％～1.2％；

所述肠溶衣的增重量为所述缓释片芯重量的12％～14％；所述肠溶衣包含肠溶材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂和表面活性剂；所述肠溶材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；所述致孔剂为聚乙二醇，其用量为肠溶材料重量的30％～35％；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，其用量占所述肠溶衣重量的5％～10％；所述抗粘剂为滑石粉，其重量占所述肠溶衣重量的14％～15％；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，其重量占所述肠溶衣重量的1.5～1.7％；所述由活性成分拉莫三嗪和填充剂制成的颗粒的粒径在0.4～0.8mm之间。

10.一种权利要求1所述的含有拉莫三嗪的缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将活性成分拉莫三嗪和填充剂混合均匀，加入水制成软材，然后过筛整粒，干燥，制成颗粒；

(2)将上述颗粒与缓释材料、稀释剂、润滑剂混匀压制成缓释片芯；

(3)将肠溶材料、致孔剂、增塑剂、表面活性剂溶解于水中，然后加入抗粘剂得肠溶衣液；之后给上述缓释片芯包覆肠溶衣。