CN104546771A - 一种含有琥珀酸美托洛尔的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有琥珀酸美托洛尔的片剂及其制备方法。本发明所述片剂是将下述三个部分混合压制而成：(1)含有部分琥珀酸美托洛尔的缓释小丸；(2)剩余部分琥珀酸美托洛尔；和(3)药用辅料；所述缓释小丸中的部分琥珀酸美托洛尔与剩余部分琥珀酸美托洛尔的重量比为6～10:1。相比于琥珀酸美托洛尔缓释片原研药，本发明的片剂成本较低、治疗效果好，可以显著减轻患者的用药负担。

Description

一种含有琥珀酸美托洛尔的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有琥珀酸美托洛尔的片剂及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。目前，我国高血压患者已超过1.6亿人，严重威胁人们的生命和健康。高血压病是一种以体循环动脉血压升高为主要特点，由多基因遗传、环境及多种危险因素相互作用所致的全身性疾病。β受体阻断剂是广泛用于治疗高血压的一线药物，主要通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。

美托洛尔作为全球第一个选择性的β1受体阻滞剂，自1975年首次在欧洲上市，广泛用于高血压、冠心病、心律失常等治疗，是降压药的首选药物之一。其结构式如下：

美托洛尔的半衰期约为3～4小时，因此，将其制成长效、稳定的缓释制剂无疑会给广大患者带来极大的方便。琥珀酸美托洛尔缓释片原研药由阿斯利康制药有限公司生产，该缓释片由多个能独立稳定释放药物的多单元系统组成。将这些多单元系统与无活性的赋形剂制成片剂，形成了一种可掰开服用的缓释片剂，掰开的各部分均保持稳定的缓释特征，克服了之前美托洛尔片药代动力学方面的某些不足。琥珀酸美托洛尔缓释片只需每天给药一次即可获得平稳血药浓度和均一的β1受体阻滞作用，大大提高了治疗效能。目前，中国市场上销售的琥珀酸美托洛尔缓释片均由阿斯利康厂家生产，价格比较昂贵，这对于需要长期服用药物的高血压患者来说，无疑是一种沉重的负担。

中国专利申请CN102626396A披露了一种琥珀酸美托洛尔缓释片剂及其制备方法。该缓释片剂的处方中分别在含药小丸和压片辅料中使用了大量的塑性材料，增加物料在压片时的缓冲能力，保护缓释含药小丸的完整性。虽然该缓释片剂的缓释效果好、能够稳定释放活性药物，但是其释药曲线与原研药相差较大。

因此，高血压患者对于治疗效果与原研药相当，但是成本比原研药显著降低的美托洛尔制剂仍存在需求。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明给高血压患者提供了一种成本较低、治疗效果较好的降压药。

由此，本发明的一个目的是提供一种含有琥珀酸美托洛尔的片剂。相比于琥珀酸美托洛尔缓释片原研药，本发明的片剂成本较低、治疗效果好，可以显著减轻患者的用药负担。

本发明的另一目的是提供上述含有琥珀酸美托洛尔的片剂的制备方法。

本发明提供的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其中，所述片剂是将下述三个部分混合压制而成：

(1)含有部分琥珀酸美托洛尔的缓释小丸；

(2)剩余部分琥珀酸美托洛尔；和

(3)药用辅料；

所述缓释小丸中的部分琥珀酸美托洛尔与剩余部分琥珀酸美托洛尔的重量比为6～10:1。

本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂中，所述缓释小丸中的部分琥珀酸美托洛尔为缓释成分；所述剩余部分琥珀酸美托洛尔为速释成分。本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂所包含的上述特征相辅相成、协同作用，可以得到与原研药相似的释药曲线，使得琥珀酸美托洛尔稳定释放，解决了现有技术中的缓释片剂只有缓释成分从而造成药物释放滞后性的问题。若缓释成分琥珀酸美托洛尔与速释成分琥珀酸美托洛尔的重量比例小于6:1，本发明片剂的药物释放会比原研药的药物释放快，两者的释药曲线差异较大；若缓释成分琥珀酸美托洛尔与速释成分琥珀酸美托洛尔的重量比例大于10:1，本发明片剂的药物释放会比原研药的药物释放慢，两者的释药曲线差异较大。

优选地，所述缓释小丸中的部分琥珀酸美托洛尔与剩余部分琥珀酸美托洛尔的重量比为8～10:1。此时，本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂所包含的上述特征相辅相成、协同作用，可以得到与原研药更加相似的释药曲线。

所述缓释小丸由内向外依次包括含药小丸、隔离层和缓释层。

所述含药小丸包含琥珀酸美托洛尔、稀释剂微晶纤维素和粘合剂；所述含药小丸的粒径为0.4mm～0.6mm。其中，所述琥珀酸美托洛尔与稀释剂微晶纤维素(例如，优选为微晶纤维素PH101)的重量比为3.5～4.1:1，优选为4.0～4.1:1。所述粘合剂的用量为所述琥珀酸美托洛尔和稀释剂微晶纤维素总重量的1.0％～1.6％，优选为1.3％～1.5％。所述粘合剂可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低粘度羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等；优选为羟丙基甲基纤维素；更优选为羟丙基甲基纤维素E5(HPMC E5)。

所述隔离层包含粘合剂和抗粘剂。其中，所述粘合剂可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)，优选为羟丙基甲基纤维素，更优选为羟丙基甲基纤维素E5(HPMC E5)；所述抗粘剂为滑石粉。所述粘合剂和抗粘剂的重量比为1:1。所述隔离层的重量为所述含药小丸重量的4％～6％。

所述缓释层包含缓释材料、增塑剂和抗粘剂。其中，所述缓释材料为乙基纤维素，具体可以为乙基纤维素10cp、20cp、45cp或100cp；优选为乙基纤维素10cp。所述增塑剂可以选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇和甘油，优选为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇，更优选为聚乙二醇4000；所述增塑剂的用量为缓释材料重量的3％～6％，优选为4％～6％。所述抗粘剂为滑石粉，其用量为缓释材料重量的15％～25％，优选为18％～22％。所述缓释层的重量为所述含药小丸和隔离层总重量的16％～26％，优选为18％～24％。

所述药用辅料包括稀释剂和润滑剂。所述稀释剂为微晶纤维素，包括微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH200，且两者的重量比例为1:1.8～2.2，其用量为所述缓释小丸中微晶纤维素重量的8～12倍，优选为10～11倍。微晶纤维素PH101平均粒径为50μm，具有较好的可压性；微晶纤维素PH200平均粒径为180μm，具有较好的流动性。二者混合使用，既能增加总混粉的流动性，减少片子的重量差异，又能保证片子的硬度。所述润滑剂为硬脂酸镁，其用量为所述片剂总重量的0.4％～0.9％。

本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂中使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得，且价格便宜，因此本发明的片剂成本很低，可以显著减轻患者的用药负担。

最优选地，

所述缓释小丸中部分琥珀酸美托洛尔与剩余部分琥珀酸美托洛尔的重量比为8～10:1；所述含药小丸的粒径为0.4mm～0.6mm；所述含药小丸中，所述琥珀酸美托洛尔与稀释剂微晶纤维素的重量比为4.0～4.1:1；所述粘合剂的用量为所述琥珀酸美托洛尔和稀释剂微晶纤维素总重量的1.3％～1.5％；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5(HPMC E5)；

所述隔离层中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5(HPMC E5)；所述抗粘剂为滑石粉；所述粘合剂和抗粘剂的重量比为1:1；所述隔离层的重量为所述含药小丸重量的4％～6％。

所述缓释层中，所述缓释材料为乙基纤维素10cp；所述增塑剂为聚乙二醇4000，其用量为缓释材料重量的4％～6％；所述抗粘剂为滑石粉，其用量为缓释材料重量的18％～22％；所述缓释层的重量为所述含药小丸和隔离层总重量的18％～24％。

所述药用辅料中，所述稀释剂为微晶纤维素，其用量为所述缓释小丸中微晶纤维素重量的10～11倍；所述润滑剂为硬脂酸镁，其用量为所述片剂总重量的0.4％～0.9％。

采用最优选的技术方案，本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂所包含的上述特征相辅相成、协同作用，可以得到与原研药非常相似的释药曲线。

任选地，本发明所述片剂具有薄膜衣层。所述薄膜衣层所用的包衣材料可以为欧巴代；其用量为素片(即所述片剂上述(1)、(2)和(3)三个部分的总重量)重量的2％～5％。

本发明提供的含有琥珀酸美托洛尔的片剂的制备方法，其包括以下步骤：

将部分琥珀酸美托洛尔与稀释剂微晶纤维素混匀，加入含有粘合剂的溶液制成软材，将软材通过挤出、滚圆、干燥得含药小丸；然后使用流化床，通过喷雾依次包被隔离层和缓释层，得到缓释小丸；然后将缓释小丸、剩余部分琥珀酸美托洛尔和药用辅料混合，压片即得。得到的片子即为素片。

任选地，本发明提供的含有琥珀酸美托洛尔的片剂的制备方法，进一步包括以下步骤：给得到的素片包被薄膜衣层。

本发明所述含有琥珀酸美托洛尔的片剂，所述缓释小丸外面的剩余部分琥珀酸美托洛尔为速释成分，在体内能迅速释放，达到治疗效果；所述缓释小丸内部含有的部分琥珀酸美托洛尔为缓释成分，能维持稳定持久的治疗效果。本发明人放弃了现有的仅仅主要通过改变缓释层的组分及其含量来控制琥珀酸美托洛尔的释放特性的研发思路，通过对含有琥珀酸美托洛尔的片剂的处方(包括组分及其含量)的严格控制，使其相辅相成、协同作用，达到了与原研药相似的释放特征。其中使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得，且价格便宜。相比于琥珀酸美托洛尔缓释片原研药，本发明的片剂成本较低、治疗效果好，可以显著减轻患者的用药负担。

附图说明

图1为实施例1制备的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药的溶出度曲线图；其中折线A为本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线，折线B为原研药溶出度曲线。

图2为实施例2制备的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药的溶出度曲线图；其中折线A为本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线，折线B为原研药溶出度曲线。

图3为实施例3制备的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药的溶出度曲线图；其中折线A为本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线，折线B为原研药溶出度曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂及其制备方法作进一步说明。但本发明并不因此而受到实施例的限制。

实施例1

(1)处方(9000片)。见表1。

表1处方

(2)制备方法

制备含药小丸：

取适量水于烧杯中，加热至70～80℃，将HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解。加入琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101，置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度200～250转/分，切割刀速度2000～3000转/分，干混后缓慢加入粘合剂溶液制成软材。

将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径0.4毫米的条状物，挤出机螺杆转速50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的含药小丸转移至烘箱中干燥，温度设置为55℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大颗粒。

包隔离层：

取适量水于烧杯中，加热至70～80℃，将HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解之后，加入滑石粉，混合均匀，备用。

将含药小丸置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置温度后，以底喷方式进行喷液包被隔离层。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55～60℃，物料温度30～45℃，雾化压力0.15～0.20MPa。

包缓释层：

将乙基纤维素10cp、聚乙二醇4000和滑石粉搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。

将包被有隔离层的含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40～50℃，物料温度30～40℃，雾化压力0.15～0.20MPa。

压片：

将包被有隔离层和缓释层的含药小丸、琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH200、微晶纤维素PH101和硬脂酸镁混合均匀后压成素片。

包衣：

将欧巴代在搅拌下均匀分散于纯化水溶剂中，备用。

将素片置于高效包衣机内，预热至预定温度后开始喷液包衣。各试验参数分别为：出风温度20～50℃，进风风量500～2500rpm，出风风量1000～2500rpm，雾化压力0.1～0.5Mpa。

(3)溶出度检测：

方法：中国药典二部，溶出二法(浆法)，50rpm。

溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。

检测样品：实施例1制备的本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药(生产厂家为阿斯利康制药有限公司，批号YF0143)。

检测结果见图1。图1为实施例1制备的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药的溶出度曲线图；其中折线A为本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线，折线B为原研药溶出度曲线。

由图1可知，本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，F2值为86，说明本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度与原研药非常相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的辅料易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。

实施例2

(1)处方(9000片)。见表2。

表2处方

(2)制备方法

制备含药小丸：

取适量水于烧杯中，加热至70～80℃，将HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解。加入琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101，置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度200～250转/分，切割刀速度2000～3000转/分，干混后缓慢加入粘合剂溶液制成软材。

将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径0.4毫米的条状物，挤出机螺杆转速50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的含药小丸转移至烘箱中干燥，温度设置为55℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大颗粒。

包隔离层：

取适量水于烧杯中，加热至70～80℃，将HPC加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPC完全溶解之后，加入滑石粉，混合均匀，备用。

将含药小丸置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置温度后，以底喷方式进行喷液包被隔离层。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55～60℃，物料温度30～45℃，雾化压力0.15～0.20MPa。

包缓释层：

将乙基纤维素20cp、柠檬酸三乙酯和滑石粉搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌直至乙基纤维素20cp完全溶解，备用。

将包被有隔离层的含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40～50℃，物料温度30～40℃，雾化压力0.15～0.20MPa。

压片：

将包被有隔离层和缓释层的含药小丸、琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH200、微晶纤维素PH101和硬脂酸镁混合均匀后压成素片。

包衣：

将欧巴代在搅拌下均匀分散于纯化水溶剂中，备用。

将素片置于高效包衣机内，预热至预定温度后开始喷液包衣。各试验参数分别为：出风温度20～50℃，进风风量500～2500rpm，出风风量1000～2500rpm，雾化压力0.1～0.5Mpa。

(3)溶出度检测：

方法：中国药典二部，溶出二法(浆法)，50rpm。

溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。

检测样品：实施例2制备的本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药(生产厂家为阿斯利康制药有限公司，批号YF0143)。

检测结果见图2。图2为实施例2制备的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药的溶出度曲线图；其中折线A为本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线，折线B为原研药溶出度曲线。

由图2可知，本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，F2值为60，说明本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度与原研药比较相似，因此两者可以达到比较相似的治疗效果。但是本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的辅料易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。

实施例3

(1)处方(9000片)。见表3。

表3处方

(2)制备方法

制备含药小丸：

取适量水于烧杯中，加热至70～80℃，将聚乙烯吡咯烷酮加入水中并搅拌，使之分散。降温后待聚乙烯吡咯烷酮完全溶解。加入琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素，置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度200～250转/分，切割刀速度2000～3000转/分，干混后缓慢加入粘合剂溶液制成软材。

将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径0.4毫米的条状物，挤出机螺杆转速50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的含药小丸转移至烘箱中干燥，温度设置为55℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大颗粒。

包隔离层：

取适量水于烧杯中，加热至70～80℃，将聚维酮加入水中并搅拌，使之分散。降温后待聚维酮完全溶解之后，加入滑石粉，混合均匀，备用。

将含药小丸置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置温度后，以底喷方式进行喷液包被隔离层。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55～60℃，物料温度30～45℃，雾化压力0.15～0.20MPa。

包缓释层：

将乙基纤维素100cp、甘油和滑石粉搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌直至乙基纤维素100cp完全溶解，备用。

将包被有隔离层的含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40～50℃，物料温度30～40℃，雾化压力0.15～0.20MPa。

压片：

将包被有隔离层和缓释层的含药小丸、琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH200、微晶纤维素PH101和硬脂酸镁混合均匀后压成素片。

包衣：

将欧巴代在搅拌下均匀分散于纯化水溶剂中，备用。

将素片置于高效包衣机内，预热至预定温度后开始喷液包衣。各试验参数分别为：出风温度20～50℃，进风风量500～2500rpm，出风风量1000～2500rpm，雾化压力0.1～0.5Mpa。

(3)溶出度检测：

方法：中国药典二部，溶出二法(浆法)，50rpm。

溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。

检测样品：实施例3制备的本发明的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药(生产厂家为阿斯利康制药有限公司，批号YF0143)。

检测结果见图3。图3为实施例3制备的含有琥珀酸美托洛尔的片剂和原研药的溶出度曲线图；其中折线A为本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线，折线B为原研药溶出度曲线。

由图3可知，本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，F2值为65，说明本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的溶出度与原研药相似，因此两者可以达到相似的治疗效果。但是本发明含有琥珀酸美托洛尔的片剂的辅料易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。

Claims (10)

1.一种含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，所述片剂是将下述三个部分混合压制而成：

(1)含有部分琥珀酸美托洛尔的缓释小丸；

(2)剩余部分琥珀酸美托洛尔；和

(3)药用辅料；

所述缓释小丸中的部分琥珀酸美托洛尔与剩余部分琥珀酸美托洛尔的重量比为6～10:1。

2.根据权利要求1所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，所述缓释小丸中的部分琥珀酸美托洛尔与剩余部分琥珀酸美托洛尔的重量比为8～10:1。

3.根据权利要求1或2所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，所述缓释小丸由内向外依次包括含药小丸、隔离层和缓释层。

4.根据权利要求3所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，所述含药小丸包含琥珀酸美托洛尔、稀释剂微晶纤维素和粘合剂；所述含药小丸的粒径为0.4mm～0.6mm；其中，所述琥珀酸美托洛尔与稀释剂微晶纤维素的重量比为3.5～4.1:1；所述粘合剂的用量为所述琥珀酸美托洛尔和稀释剂微晶纤维素总重量的1.0％～1.6％；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等；优选为羟丙基甲基纤维素。

5.根据权利要求3所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，所述隔离层包含粘合剂和抗粘剂；其中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和聚乙二醇，优选为羟丙基甲基纤维素；所述抗粘剂为滑石粉；所述粘合剂和抗粘剂的重量比为1:1；所述隔离层的重量为所述含药小丸重量的4％～6％。

6.根据权利要求3所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，所述缓释层包含缓释材料、增塑剂和抗粘剂；其中，所述缓释材料为乙基纤维素，优选为乙基纤维素10cp、20cp、45cp或100cp；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇和甘油，优选为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇；所述增塑剂的用量为缓释材料重量的3％～6％；所述抗粘剂为滑石粉，其用量为缓释材料重量的15％～25％；所述缓释层的重量为所述含药小丸和隔离层总重量的16％～26％。

7.根据权利要求3所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，所述药用辅料包括稀释剂和润滑剂；所述稀释剂为微晶纤维素，其用量为所述缓释小丸中微晶纤维素重量的8～12倍；所述润滑剂为硬脂酸镁，其用量为所述片剂总重量的0.4％～0.9％。

8.根据权利要求4～7中任一项所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，

所述缓释小丸中部分琥珀酸美托洛尔与剩余部分琥珀酸美托洛尔的重量比为8～10:1；所述含药小丸的粒径为0.4mm～0.6mm；所述含药小丸中，所述琥珀酸美托洛尔与稀释剂微晶纤维素的重量比为4.0～4.1:1；所述粘合剂的用量为所述琥珀酸美托洛尔和稀释剂微晶纤维素总重量的1.3％～1.5％；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5；

所述隔离层中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5；所述抗粘剂为滑石粉；所述粘合剂和抗粘剂的重量比为1:1；所述隔离层的重量为所述含药小丸重量的4％～6％；

所述缓释层中，所述缓释材料为乙基纤维素10cp；所述增塑剂为聚乙二醇4000，其用量为缓释材料重量的4％～6％；所述抗粘剂为滑石粉，其用量为缓释材料重量的18％～22％；所述缓释层的重量为所述含药小丸和隔离层总重量的18％～24％；

所述药用辅料中，所述稀释剂为微晶纤维素，其用量为所述缓释小丸中微晶纤维素重量的10～11倍；所述润滑剂为硬脂酸镁，其用量为所述片剂总重量的0.4％～0.9％。

9.根据权利要求1所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂，其特征在于，含有琥珀酸美托洛尔的片剂具有薄膜衣层；所述薄膜衣层所用的包衣材料为欧巴代；其用量为素片重量的2％～5％。

10.权利要求1～9中任一项所述的含有琥珀酸美托洛尔的片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将部分琥珀酸美托洛尔与稀释剂微晶纤维素混匀，加入含有粘合剂的溶液制成软材，将软材通过挤出、滚圆、干燥得含药小丸；然后使用流化床，通过喷雾依次包被隔离层和缓释层，得到缓释小丸；然后将缓释小丸、剩余部分琥珀酸美托洛尔和药用辅料混合，压片即得。