CN102552139B - 一种原花青素自乳化体系组合物及其应用 - Google Patents
一种原花青素自乳化体系组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种原花青素自乳化体系组合物,由原花青素混合物、油相、乳化剂、助乳化剂组成,所述各组分的质量百分含量为:原花青素混合物0.5%~20%、油相10%~40%、乳化剂40%~60%、助乳化剂10%~40%。所述原花青素自乳化体系组合物可与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化制剂,所述原花青素自乳化制剂为原花青素自乳化硬胶囊剂、片剂或软胶囊剂。与其他普通片剂、胶囊剂相比,原花青素自乳化制剂可以更加快速地使药物溶出,其形成的纳米级乳滴有较大的界面积,可增加吸收,提高疗效。
Description
(一)技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种原花青素自乳化体系组合物及其用于制备原花青素自乳化制剂。
(二)背景技术
原花青素(Oligomeric Proantho Cyanidins,OPC)是从葡萄籽、松树皮等植物中提取出来的一种多酚物质混合物,包含单体酚和聚合多酚。单体酚主要是没食子酸、儿茶素、表儿茶素及儿茶素、表儿茶素的没食子酸酯,聚合多酚即不同聚合度的原花青素。它们以复杂成分和协同方式起抗氧化作用,使其具有高度的生物利用率。研究表明,原花青素在体内其抗氧化、清除自由基的能力是VE的50倍、Vc的20倍。
人体内过剩自由基会对机体造成损害,引起病变,人类的许多疾病,包括肿瘤、心血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、老年痴呆症等多种病变以及衰老等都与活性氧自由基有关。OPC含有大量的活性酚羟基,是氢的供体,能有效的清除多种活性氧自由基,具有极强的抗氧化和清除自由基活性。20世纪80年代以来,人们对OPC进行了大量生化、药理活性的研究。结果表明,OPC是清除自由基能力最强的抗氧化剂之一,尤其是其体内活性,更是其他抗氧化剂所不可比拟的。主要表现在以下几个方面:(1)有效地清除超氧阴离子自由基和羟基自由基等,也可中断自由基链式反应。(2)参与磷脂、花生四烯酸的新陈代谢和蛋白质磷酸化,保护脂质不发生过氧化损伤。(3)作为强有力的金属螯合剂,在体内形成惰性化合物。(4)保护和稳定维生素C,并有助于维生素C的吸收,同时对维生素E的抗氧化作用具有明显的协同增强作用。
OPC优越的抗氧化活性已为人们认可。因其资源丰富、疗效确切、副作用小等特点,在欧洲、日本、美国备受青睐。由此可见,OPC在临床具有广阔的前景,但文献报道,OPC随聚合度增加,口服吸收降低,若制成普通片剂、固体胶囊等剂型,会导致吸收不完全,生物利用度低。为了提高原花青素的口服生物利用度,寻找一种合适的制剂是一个很有意义的研究工作。自乳化给药系统(Self-emulsifying Drug Delivery System,SEDDS)是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的固体或液体制剂,口服进入体内后可在胃肠道的蠕动下快速分散形成均匀的乳滴,可有效提高药物的生物利用度。且与乳剂相比,SEDDS属于热力学稳定体系,工艺简单、性质稳定,便于贮存。此外,自乳化制剂给药方便,可制成胶囊、片剂等多种给药形式,剂量准确且服用方便,适合大规模生产,具有很大的发展前景和应用价值。目前尚无原花青素自乳化技术的公开报道。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种原花青素自乳化给药系统及其制备工艺,以加快原花青素的释放、解决原花青素吸收的问题。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
一种原花青素自乳化体系组合物,所述原花青素自乳化体系组合物由原花青素混合物、油相、乳化剂、助乳化剂组成,所述各组分的质量百分含量为:原花青素混合物0.5%~20%、油相10%~40%、乳化剂40%~60%、助乳化剂10%~40%。
本发明所述原花青素混合物中总原花青素的质量百分含量≥95%,一般为葡萄籽提取物或松树皮提取物,可以通过市售购买得到或按以下方法提取得到:以葡萄籽或松树皮为原料,用水或体积百分浓度20%~70%的乙醇水溶液为溶剂,加热回流提取得到提取液,提取液浓缩得浓缩液,过大孔树脂柱或聚酰胺柱,用水洗去杂质,再用体积百分浓度50%~80%乙醇洗脱,收集洗脱液,洗脱液蒸除溶剂后干燥,即得原花青素混合物,所述原花青素混合物中总原花青素的质量百分含量≥95%。
所述油相为植物油、肉豆蔻酸异丙酯、辛癸酸三甘油酯中的一种或两种以上的组合,优选大豆油、辛癸酸三甘油酯或肉豆蔻酸异丙酯;
所述乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油HEL-40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35、聚氧乙烯蓖麻油EL-40中的一种或两种以上的组合;
所述助乳化剂为乙醇、1,2-丙二醇或甘油中的一种或两种的组合,优选为1,2-丙二醇。
所述植物油为大豆油、玉米油或米糠油,优选大豆油。
所述原花青素自乳化体系组合物各组分的质量百分含量优选为:原花青素混合物5%~12%、油相15%~30%、乳化剂45%~55%、助乳化剂12~25%。
本发明提供的原花青素自乳化体系组合物可用于制备原花青素自乳化制剂,更具体的,原花青素自乳化体系组合物可与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化制剂,所述原花青素自乳化制剂为原花青素自乳化硬胶囊剂、片剂或软胶囊剂。
进一步,原花青素自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化硬胶囊剂,所述制备方法为:按计量比取原花青素自乳化体系组合物各组分,将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质,原花青素混合物与硬胶囊辅料过80目筛后,加入所述自乳化基质中,研磨混匀,过18~22目筛制粒,50~70℃干燥、16~20目筛整粒,填充入空胶囊壳中,即得原花青素自乳化硬胶囊,所述硬胶囊辅料为糊精、淀粉或微晶纤维素中的一种或两种的混合,所述硬胶囊辅料与原花青素自乳化体系组合物总质量的质量比为1.5~5:1。
进一步,原花青素自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化软胶囊剂,所述制备方法为:按计量比取原花青素自乳化体系组合物各组分,将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质,原花青素混合物加入所述自乳化基质中混合均匀,得软胶囊内容物。另取明胶、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯和水,配成软胶囊囊皮液。将软胶囊内容物用输料管输送到软胶囊机的储料槽中,将上述制备好的软胶囊囊皮液用输料管输送到软胶囊机的储胶槽中并保温(60℃)。开软胶囊机,将软胶囊囊皮液压制成囊皮,调节囊皮的压力与软胶囊内容物的装量,使囊皮与软胶囊内容物的质量比为0.6~0.8:1,将软胶囊内容物注入囊皮压成的胶丸并封口严密,制得原花青素自乳化软胶囊;所述明胶、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯、水的质量比为1:0.4~0.5:0~0.2:0~0.03:0~0.002:0.9,。
进一步,原花青素自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化片剂,所述制备方法为:按计量比取原花青素自乳化体系组合物各组分,将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质,原花青素混合物与片剂辅料加入所述自乳化基质中混合均匀,投入摇摆制粒机中,过16~20目筛制粒,50~70℃干燥、过14~18目筛整粒,得干颗粒,在干颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀,压片,即得原花青素自乳化片剂;所述片剂辅料为糊精、淀粉、微晶纤维素中任意一种或两种的混合,所述片剂辅料与原花青素自乳化体系组合物总质量的质量比为1.5~5:1;所述硬脂酸镁的用量与干颗粒的质量比为0.0025~0.01:1。
本发明以成乳难易、乳剂稳定性筛选出合适的油相、乳化剂、助乳化剂的组成,然后采用拟三元相图,筛选得出处方较优的油相、乳化剂、助乳化剂配比。
本发明的原花青素自乳化制剂稳定性好,自乳化速度快,粒径小,溶出快。与其他普通片剂、胶囊剂相比,可以更加快速地溶解释放药物,其形成的纳米级乳滴有较大的界面积,可更好地穿过胃肠道粘膜,且能通过粘膜下淋巴吸收,可显著增加吸收,提高疗效。
(四)具体实施方式
下面列举具体实施例进一步说明本发明,该实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。在阅读本发明记载的内容之后,本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改,这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
本发明实施例中采用的原花青素混合物按以下方法得到:20kg葡萄籽用140L体积百分浓度60%的乙醇加热回流提取2次,每次2h,合并提取液,浓缩回收乙醇,所得浓缩液过大孔树脂,用10倍树脂床体积蒸馏水冲洗去杂质,再用5倍树脂床体积的体积百分浓度50%乙醇洗脱,收集洗脱液,回收溶剂,喷雾干燥,即得440g原花青素混合物,紫外分光光度法测量其中总原花青素的质量百分含量为97.50%。
实施例1
称取5g Cremophor-EL-40,2.2g1,2-丙二醇混匀,加入1.6g辛癸酸三甘油酯,混匀,制得自乳化基质;再称取1.2g原花青素混合物,10g糊精、10g微晶纤维素分别过80目筛,加入上述自乳化基质中,研磨混匀,过20目筛制粒,60℃鼓风烘箱干燥、18目整粒,填充入空胶囊壳中,即得原花青素自乳化硬胶囊。
将所制得原花青素自乳化胶囊与普通的原花青素胶囊的溶出度按照《中国药典》2010年版(二部)溶出度测定法第三法进行了比较,结果,该自乳化硬胶囊在5min内释药为53%,10min内释药68%,45min内溶出达到最大量为85%,而普通胶囊5min内释药为0,10min内释药为22%。最大溶出量仅为52%。
所述普通的原花青素硬胶囊按以下方法制备:取原花青素混合物12g,加44g糊精、44g微晶纤维素混匀,填充入胶囊壳中,制得原花青素普通硬胶囊。
将原花青素自乳化胶囊于水中释药后的乳液进行了粒径和Zeta电位测定,结果表明该体系粒径为39nm,达到纳米乳的粒径,且该乳剂带负电荷。
实施例2
称取550g Cremophor-EL-40,180g1,2-丙二醇混匀,加入170g辛癸酸三甘油酯,混匀制得自乳化基质;再称取100g原花青素混合物,加入上述自乳化基质中混合均匀,配成软胶囊内容物,并将软胶囊内容物用输料管输送到软胶囊机的储料槽中。取1180g明胶、530g甘油、180g山梨醇、30g甘露醇、1.8g尼泊金乙酯和1070g水,配制成明胶溶液,用输料管输送到软胶囊机的储胶槽中并保温(60℃)。开软胶囊机,压制囊皮,调节囊皮的压力与内容物的装量,囊皮与内容物的质量比为0.66:1,将软胶囊内容物注入囊皮压成的胶丸并封口严密,制得原花青素自乳化软胶囊。按实施例1的方法测溶出度,结果,该自乳化软胶囊在5min内释药60%,10min内释药70%,45min内溶出达到最大量为86.5%。而普通软胶囊5min内释药为0%,10min内释药为25%。最大溶出量仅为55%。
所述普通的原花青素混合物软胶囊按以下方法制备:取10g蜂蜡、25g浓缩大豆磷脂,865g大豆油,50℃水浴加热混匀,加入原花青素100g,混匀,得软胶囊内容物药液。采用上述压制法制得原花青素软胶囊。
实施例3
称取4.5g Cremophor-EL-40,2g1,2-丙二醇混匀,加入3g辛癸酸三甘油酯,混匀,制得自乳化基质;称取0.5g原花青素,15g糊精、25g淀粉,加入上述自乳化基质中,充分混匀后过18目筛制粒,70℃烘箱干燥、16目筛整粒,与0.45g硬脂酸镁混合均匀,压片,即得原花青素自乳化片。按实施例1的方法测溶出度,结果,该自乳化片在5min内释药50%,10min内释药65%,60min达到最大量为85%。而普通片剂5min内释药为0%,10min内释药为20%。最大溶出量仅为55%。
所述普通的原花青素片剂按以下方法制备:称取12.5g原花青素混合物,91.5g糊精、146g淀粉,混匀,用0.5%羧甲基纤维素钠水溶液润湿制软材后过18目筛制粒,70℃烘箱干燥、过16目筛整粒,与2.5g硬脂酸镁混合均匀,压片,即得原花青素片。
实施例4
称取4.8g Cremophor-EL-35和1.2g1,2-丙二醇,2g肉豆蔻酸异丙酯,混匀,制得自乳化基质;再称取2g原花青素混合物,15g微晶纤维素,加入上述自乳化基质中,研磨混匀,过22目筛制粒,50℃干燥、20目筛整粒,填充入空胶囊壳中,即得原花青素自乳化硬胶囊。按实施例1的方法测溶出度,结果,该自乳化硬胶囊在5min内释药52%,10min内释药68%,45min内溶出达到最大量为85%。
实施例5
称取50g Cremophor-EL-35和25g1,2-丙二醇,20g肉豆蔻酸异丙酯混匀,制得自乳化基质;称取5g原花青素混合物,180g淀粉、50g微晶纤维素加入上述自乳化基质中,充分混匀后过16目筛制粒,55℃烘箱干燥、14目筛整粒,与1g硬脂酸镁混合均匀,压片,即得原花青素自乳化片。按实施例1的方法测溶出度,结果,该自乳化片在5min内释药48%,10min内释药63%,60min内溶出45min内溶出达到最大量为87%。
实施例6
称取52g Cremophor-HEL-40和18g1,2-丙二醇,20g大豆油,混匀,制得自乳化基质;称取10g原花青素混合物,300g淀粉,加入上述自乳化基质中,充分混匀,过18目筛制粒,50℃干燥、20目筛整粒,填充入空胶囊壳中,即得原花青素自乳化硬胶囊。按实施例1的方法测溶出度,结果,该自乳化硬胶囊在5min内释药60%,10min内释药72%,45min内溶出溶出达到最大量为86%。
Claims (8)
1.一种原花青素自乳化体系组合物,其特征在于所述原花青素自乳化体系组合物由原花青素混合物、油相、乳化剂、助乳化剂组成,所述各组分的质量百分含量为:原花青素混合物5%~12%、油相15%~30%、乳化剂45%~55%、助乳化剂12~25%;所述原花青素混合物中总原花青素的质量百分含量≥95%;
所述油相为植物油、肉豆蔻酸异丙酯、辛癸酸三甘油酯中的一种或两种以上的组合;
所述乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油HEL-40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35、聚氧乙烯蓖麻油EL-40的一种或两种以上的组合;
所述助乳化剂为1,2-丙二醇。
2.如权利要求1所述的原花青素自乳化体系组合物,其特征在于所述原花青素混合物为葡萄籽提取物或松树皮提取物。
3.如权利要求1所述的原花青素自乳化体系组合物,其特征在于所述植物油为大豆油、玉米油或米糠油。
4.如权利要求1~3之一所述的原花青素自乳化体系组合物在制备原花青素自乳化制剂中的应用,所述原花青素自乳化制剂为原花青素自乳化硬胶囊剂、片剂或软胶囊剂。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于所述应用的方法为,原花青素自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化制剂,所述原花青素自乳化制剂为原花青素自乳化硬胶囊剂、片剂或软胶囊剂。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于所述应用的方法为:原花青素自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化硬胶囊剂,所述制备方法为:按计量比取原花青素自乳化体系组合物各组分,将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质,原花青素混合物与硬胶囊辅料过80目筛后,加入所述自乳化基质中,研磨混匀,投入摇摆制粒机中,过18~22目筛制粒,50~70℃干燥、16~20目筛整粒,填充入空胶囊壳中,即得原花青素自乳化硬胶囊,所述硬胶囊辅料为糊精、淀粉或微晶纤维素中的一种或两种的混合,所述硬胶囊辅料与原花青素自乳化体系组合物总质量的质量比为1.5~5:1。
7.如权利要求5所述的应用,其特征在于所述应用的方法为:原花青素自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化软胶囊剂,所述制备方法为:按计量比取原花青素自乳化体系组合物各组分,将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质,原花青素混合物加入所述自乳化基质中混合均匀,得软胶囊内容物;另取明胶、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯和水,配成软胶囊囊皮液,将软胶囊内容物用输料管输送到软胶囊机的储料槽中,将上述制备好的软胶囊囊皮液用输料管输送到软胶囊机的储胶槽中并保温60℃,开软胶囊机,将软胶囊囊皮液压制成囊皮,调节囊皮的压力与内容物的装量,使囊皮与软胶囊内容物的质量比为0.6~0.8:1,将软胶囊内容物注入囊皮压成的胶丸并封口严密,制得原花青素自乳化软胶囊;所述明胶、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯、水的质量比为1:0.4~0.5:0~0.2:0~0.03:0~0.002:0.9。
8.如权利要求5所述的应用,其特征在于所述应用的方法为:原花青素自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备原花青素自乳化片剂,所述制备方法为:按计量比取原花青素自乳化体系组合物各组分,将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质,原花青素混合物与片剂辅料加入所述自乳化基质中混合均匀,投入摇摆制粒机中,过16~20目筛制粒,50~70℃干燥、过14~18目筛整粒,得干颗粒,在干颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀,压片,即得原花青素自乳化片剂;所述片剂辅料为糊精、淀粉、微晶纤维素中任意一种或两种的混合,所述片剂辅料与原花青素自乳化体系组合物总质量的质量比为1.5~5:1;所述硬脂酸镁的用量与干颗粒的质量比为0.0025~0.01:1。
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原花青素纳米乳的制备及其质量评价;安红丽 等;《中国新药杂志》;20071231;第16卷(第18期);1501-1505 * |
安红丽 等.原花青素纳米乳的制备及其质量评价.《中国新药杂志》.2007,第16卷(第18期),1501-1505. |
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