CN106963742B - 中药固液胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药固液胶囊,它是将固体药物制剂与液体药物制剂填充于胶囊壳中制备而成,其中,固体药物制剂的活性成分为中药的水溶性成分,液体药物制剂的活性成分为中药的脂溶性成分。本发明通过“多态一体化胶囊”这一理念,以中药挥发油或脂肪油为非水溶性活性成分的溶解载体,体现了药辅合一的中药用药思想;将水溶性部位制备成微丸或片剂而填充于胶囊中,形成集多种形态于一体的整合型中药新制剂。该剂型实现了中药的全成分输送,为全面、合理地开发中药提供了一种新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及中药固液胶囊及其制备方法,属于医药领域。
背景技术
中药制剂面临的最大问题在于其复杂成分的有效递送。中药成分复杂,理化性质差异大,传统的中药制剂只能承载其中一部分活性成分,往往存在疗效不稳定、显效慢、使用不便的缺陷,严重限制了中药制剂的应用及发展。以丹参为例,其脂溶性成分(丹参酮类)水溶性极差,难以成药;而水溶性成分(酚酸类成分)的跨细胞膜能力非常有限,普通制剂均难有效地实现其全组分的高效输送。因此,利用现代技术,针对中药多成分的不同特点设计不同剂型,,去除中药“粗、大、黑”的缺陷,实现“精、小、美”的整合型中药新制剂,是中药现代化、国际化的重要方向。
液体填充技术在上世纪90年代被应用以来,因其可以赋予产品新的生存和竞争优势,现在已经成为新药研发的一门重要技术。液体硬胶囊是基于液体填充技术,将含药液体或半固体灌装入硬胶囊,进而采用同步封口技术对硬胶囊进行密封得到的新型制剂。液体胶囊口服后,囊壳在目的部位接触体液而迅速崩解,释放出其中的含药“液体”,该液体与消化液迅速乳化、溶出并吸收进入血液循环,由于活性成分以分子状态存在于液体中,因而其吸收更容易、快速,生物利用度更高。液体胶囊无臭无味、不易粘连、携带方便,患者服用依从性良好。此外,液体胶囊生产自动化程度非常高,其成本明显低于软胶囊等制剂,具有利于产业化优势。
然而,中药是在中医理论指导下应用的,其重视整体观、系统论,通过系统化、多靶点和多层次而发挥药效作用。中药的复杂成分总体上可以分为水溶性的和非水溶性成分,普通的液体胶囊可以高效地递送非水溶性的成分,但是对于水溶性的成分则并不适用。因此,亟需提供一种新的中药胶囊,实现水溶性和非水溶性成分的共同给药,从而从整体上发挥中药的药效。
发明内容
本发明的目的在于提供中药固液胶囊及其制备方法。
本发明提供了中药固液胶囊,它是内容物包含固体药物制剂与液体药物制剂的胶囊,其中,固体药物制剂的活性成分为中药的水溶性成分,液体药物制剂的活性成分为中药的脂溶性成分。
以不同中药材为原料制备的中药固液胶囊中,水溶性成分与脂溶性成分、固体药物制剂与液体药物制剂的用量配比不完全相同,不同的中药材按实际提取得到的量制备成固液胶囊。
进一步地,所述的水溶性成分为多糖、多酚、皂苷中一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述的水溶性成分经水提或浓度20%v/v以下乙醇水溶液提取得到。
进一步地,所述的脂溶性成分为挥发油、脂肪油、蒽醌、黄酮中一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述的脂溶性成分由60%~95%v/v乙醇水溶液提取、水蒸气蒸馏法或二氧化碳超临界萃取法提取得到。
进一步地,所述的固体药物制剂包含下述重量配比的原辅料:中药水溶性成分2~10份、填充剂3~20份。
进一步地,所述的填充剂选自淀粉类、糖类、纤维素类、无机盐类中一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述的淀粉类填充剂选自药用淀粉、可压性淀粉或其混合物;所述的糖类填充剂选自乳糖、甘露醇或其混合物;所述的纤维素类填充剂选自微晶纤维素;所述的无机盐类填充剂选自硫酸钙、磷酸氢钙或其混合物。
进一步地,所述的液体药物制剂包含下述重量配比的原辅料:中药脂溶性成分1~8份、油相2~40份、表面活性剂1~10份。
进一步地,所述的油相选自花生油、玉米油、橄榄油、大豆油中一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述的表面活性剂选自单月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、司盘、吐温中一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述的中药材选自丹参、降香、三七、黄芪、当归、陈皮、甘草中一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述的中药材选自丹参、重量配比为1:1的丹参:降香的组合物、重量配比为10:1~10:6的丹参:三七的组合物、重量配比为5:1的黄芪:当归的组合物或者重量配比为3:7~7:3的陈皮:甘草的组合物。
本发明提供了一种所述中药固液胶囊的制备方法,包括以下步骤:取中药材,粉碎,提取其水溶性成分制备成固体药物制剂,提取其脂溶性成分制备成液体药物制剂,填充于胶囊壳中,即得。
进一步地,所述脂溶性成分的提取方法包括如下步骤:
醇提法:加入8~12倍体积量的60~95%v/v乙醇水溶液,回流提取1~3次,每次1~3h;或,
水蒸气蒸馏法:料液比1:8~1:20,冷浸时间为1~3h,提取时间为1~6h;或,
二氧化碳超临界萃取法:萃取温度为35~45℃,萃取压力为10~20Mpa,解析温度为30~35℃,解析压力为5~10℃。
进一步地,所述的醇提法还包括如下步骤:将醇提液浓缩至相对密度0.6~0.9,加入2~5倍体积量水静置沉淀,收集沉淀物,即得。
进一步地,所述水溶性成分的提取方法包括如下步骤:
加入8~12倍体积量水煎煮1~3次,每次1~3h;或,
加入6~12倍体积量浓度20%v/v以下的乙醇水溶液回流提取1~3次,每次1~3h。
进一步地,还包括如下步骤:
向提取液中加入95%v/v乙醇水溶液至终浓度为65%~85%v/v,静置沉淀,过滤,浓缩滤液,即得;或,
提取液浓缩后经大孔吸附树脂纯化:上样量与树脂质量比为1:2~1:6,用1~4倍树脂床体积的水洗脱,用1~4倍树脂床体积60~80%v/v乙醇水溶液进行洗脱,收集乙醇洗脱液,浓缩,即得。
进一步地,将所述的固体药物制剂进行包衣。所述包衣包括肠包衣或其他保护,以保证药片稳定性和药物活性成分的释放性能。
本发明中所有相对密度均在55~60℃范围内测得。
本发明将中药水溶性部位制备成微丸、片剂等固体制剂,将脂溶性成分制备成乳剂等液体制剂,两者共同填充于胶囊中,形成集多种形态于一体的整合型中药新制剂。该剂型实现了中药的全成分输送,而且功效实验表明,该剂型的疗效非常优良,为临床使用提供了一种疗效优良的新剂型,也为全面、合理地开发中药提供了一种新的方法。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1丹参固液胶囊的制备
A.称取丹参饮片原料,切断后粉碎成粗粉;
B.将步骤A中的药材加入8~12倍体积量60~95%v/v乙醇水溶液回流1~3小时,过滤,将滤液浓缩至相对密度1.1~1.3,即得脂溶性成分;
C.向步骤B药渣中加入8~12倍体积量水煎煮1~3小时,过滤,合并滤液,加入95%v/v乙醇水溶液至终浓度为65%~85%v/v,静置沉淀,过滤,将滤液浓缩至相对密度为1.05~1.5的清膏,即得水溶性成分;
D.将步骤C清膏与0.6~1.8倍重量的微晶纤维素采用等量递加法混合,以5~15%w/w聚维酮乙醇溶液作为粘合剂制备软材料,制粒,压制成重量为0.05~0.3g的素片;将素片采用滚转包衣法进行包衣,温度为35~40℃,包衣液(重量组成为羟丙基甲基纤维素8~15%,羧甲基淀粉钠0.5~1%,滑石粉1~2%,余量为水)用量为0.02~0.1重量份,得到药物小片;
E.向步骤B脂溶性成分中加入2~10倍量大豆油,0.1~0.5倍量吐温80以及0.1~0.5倍量维生素E,于50~70℃搅拌混合均匀,得到载药液体;
F.通过灌装机将步骤D经包衣的药物小片和步骤E制备的载药液体同步灌装到空心硬胶囊中,待内容物气体稳定后用明胶线上封口,将封闭的胶囊干燥,包装,即得。
实施例2丹参-降香固液胶囊的制备
A.按照中药配伍的处方量比例为丹参、降香各一份,称取丹参、降香两味中药材并粉碎;
B.将步骤A中降香药材提取挥发油,和含有表面活性剂的食用油搅拌混合,得到油溶性药液;所述挥发油提取法为超临界流体萃取法,其中萃取釜温度为40-60℃,压力20~30Mpa;CO2流量为13~30L/h左右,萃取时间2~4h;
C.将步骤A中丹参药材和步骤B中降香药渣用浓度20%v/v以下的乙醇水溶液回流提取1~3小时,浓缩成稠膏,加入填充剂制粒、过筛、压片,得到药物小片;
D.将步骤B中油溶性药液,加入步骤C中小片,通过液体胶囊灌装机灌装到空心液体硬胶囊中,待内容物气体稳定后用明胶线上封口,将封闭的胶囊干燥,包装,即得。
实施例3丹参-三七固液胶囊的制备
A.按照丹参、三七处方比例(10:1~10:6),称取丹参、三七两味中药材,丹参粉碎为粗粉,三七粉碎为细粉;
B.将步骤A中丹参药材用60~95%乙醇回流1~3小时提取脂溶性部位,和含有表面活性剂的食用油搅拌混合,得到油溶性药液;
C.将步骤B中丹参药渣用水煎煮1~3小时,浓缩成稠膏,加入步骤A中三七细粉,加入适当填充剂制粒、过筛、压片,得到药物小片;
D.将步骤B中油溶性药液,加入步骤C中小片,通过液体胶囊灌装机灌装到空心液体硬胶囊中,待内容物气体稳定后用明胶线上封口,将封闭的胶囊干燥,包装,即得。
实施例4黄芪-当归固液胶囊的制备
A.按照中药配伍的处方量比例为黄芪、当归(5:1),称取黄芪、当归两味中药材并粉碎;
B.将步骤A中当归药材提取挥发油,和含有表面活性剂的食用油搅拌混合,得到油溶性药液;
C.将步骤A中黄芪药材和步骤B中当归药渣用8~16倍水煎煮1~3小时,浓缩成稠膏,加入填充剂制粒、过筛、压片,得到药物小片;
D.将步骤B中油溶性药液,加入步骤C中小片,通过液体胶囊灌装机灌装到空心液体硬胶囊中,待内容物气体稳定后用明胶线上封口,将封闭的胶囊干燥,包装,即得。
实施例5陈皮-甘草固液胶囊的制备
A.按照陈皮300~700重量份,甘草300~700重量份,称取陈皮、甘草两味中药材并粉碎;
B.将步骤A中陈皮药材提取挥发油,和含有表面活性剂的食用油搅拌混合,得到油溶性药液;
C.将步骤A中甘草药材和步骤B中陈皮药渣用6~12倍浓度20%v/v以下的乙醇水溶液煎煮1~3小时,浓缩成稠膏,加入填充剂制粒、过筛、压片,得到药物小片;
D.将步骤B中油溶性药液,加入步骤C中小片,通过液体胶囊灌装机灌装到空心液体硬胶囊中,待内容物气体稳定后用明胶线上封口,将封闭的胶囊干燥,包装,即得。
以下通过药效实验证明本发明的有益效果。
实验例1丹参固液胶囊降血脂药效评价
1.造模及给药
雄性Wistar大鼠,适应性饲养1周后,随机分为正常对照组、模型组、辛伐他丁组、丹参水溶性组分、丹参脂溶性组分、水溶+脂溶混合溶液组、固液胶囊组,每组5只。每组大鼠均自由摄水,正常对照组给予基础饲料,其余5组给予高脂饲料(含88.8%基础饲料、10%猪油、1%胆固醇、0.2%甲基硫氧嘧啶),连续饲喂5周。从实验第6周起,各组大鼠仍如前法饲喂,正常对照组、模型组用生理盐水1ml灌胃;丹参水溶性组给予根据实施例1制备的丹参水溶性成分,剂量为0.1g/(kg·d),丹参脂溶性组给予根据实施例1制备的丹参脂溶性成分,剂量为0.1g/(kg·d),混合溶液组给予根据实施例1制备的丹参水溶性成分+脂溶性成分的混合物,剂量为0.2g/(kg·d),固液胶囊组给予根据实施例1制备的丹参固液胶囊,剂量为0.2g/(kg·d),灌胃各1ml,辛伐他丁给予5mg/(kg·d)灌胃1ml。各组大鼠均连续灌胃4周,于末次灌胃后处死,取血并进行相应指标检测。
2.生化指标测定
大鼠末次给药后,禁食不禁水12h后采血(未抗凝),3000r/min离心10min,分离出血清,24h内以全自动生化分析仪检测大鼠血清中HDL-C、LDL-C、TC和TG的含量。
3.实验结果
表1丹参组分对高血脂模型大鼠血清生化指标的影响
▲与模型组对比,P<0.05
与正常对照组相比,模型组大鼠血清HDL-C含量显著减少,TG、LDL-C、TC含量显著增加(p<0.05)。与模型组比较,丹参水溶性组分大鼠血清指标未见显著差异;混合溶液组大鼠HDL-C含量增加,其他指标未见变化;丹参脂溶性组分和固液胶囊组大鼠血清指标HDL-C含量增加,LDL-C、TC和TG含量显著减少,且固液胶囊组大鼠效果优于单独的丹参脂溶性组分。
上述结果表明,丹参脂溶性部位为降血脂的主要活性部位,配伍丹参水溶性组分可增强其降脂作用,表现出协同增效作用。
与将丹参水溶性、脂溶性成分直接混合相比,本发明丹参固液一体化胶囊降低LDL-C、TC和TG含量的效果明显更优,表明该剂型能够很好地弥补丹参脂溶性成分水溶性极差,难以成药以及水溶性成分跨细胞膜能力有限的缺陷,实现丹参全成分的高效输送。
综上,本发明将中药水溶性部位制备成微丸、片剂等固体制剂,将脂溶性成分制备成乳剂等液体制剂,两者共同填充于胶囊中,形成集多种形态于一体的整合型中药新制剂。该剂型实现了中药的全成分输送,而且功效实验表明,该剂型的疗效非常优良,为临床使用提供了一种疗效优良的新剂型,也为全面、合理地开发中药提供了一种新的方法。
Claims (2)
1.中药丹参固液胶囊,其特征是:它是内容物包含固体药物制剂与液体药物制剂的胶囊,其中,固体药物制剂的活性成分为中药丹参的水溶性成分,液体药物制剂的活性成分为中药丹参的脂溶性成分;其中,所述的固体药物制剂包含下述重量配比的原辅料:中药丹参水溶性成分2~10份、填充剂3~20份;所述的液体药物制剂包含下述重量配比的原辅料:中药丹参脂溶性成分1~8份、油相2~40份、表面活性剂1~10份;
所述的丹参固液胶囊由以下方法制备:A.称取丹参饮片原料,切断后粉碎成粗粉;B.将步骤A中的药材加入8~12倍体积量60~95%v/v乙醇水溶液回流1~3小时,过滤,将滤液浓缩至相对密度1.1~1.3,即得脂溶性成分;C.向步骤B药渣中加入8~12倍体积量水煎煮1~3小时,过滤,合并滤液,加入95%v/v乙醇水溶液至终浓度为65%~85%v/v,静置沉淀,过滤,将滤液浓缩至相对密度为1.05~1.5的清膏,即得水溶性成分;D.将步骤C清膏与0.6~1.8倍重量的微晶纤维素采用等量递加法混合,以5~15%w/w聚维酮乙醇溶液作为粘合剂制备软材料,制粒,压制成重量为0.05~0.3g的素片;将素片采用滚转包衣法进行包衣,温度为35~40℃,包衣液用量为0.02~0.1重量份,得到药物小片,包衣液的重量组成为羟丙基甲基纤维素8~15%,羧甲基淀粉钠0.5~1%,滑石粉1~2%,余量为水;E.向步骤B脂溶性成分中加入2~10倍量大豆油,0.1~0.5倍量吐温80以及0.1~0.5倍量维生素E,于50~70℃搅拌混合均匀,得到载药液体;F.通过灌装机将步骤D经包衣的药物小片和步骤E制备的载药液体同步灌装到空心硬胶囊中,待内容物气体稳定后用明胶线上封口,将封闭的胶囊干燥,包装,即得。
2.权利要求1所述的中药丹参固液胶囊的制备方法,其特征是包括如下步骤:A.称取丹参饮片原料,切断后粉碎成粗粉;B.将步骤A中的药材加入8~12倍体积量60~95%v/v乙醇水溶液回流1~3小时,过滤,将滤液浓缩至相对密度1.1~1.3,即得脂溶性成分;C.向步骤B药渣中加入8~12倍体积量水煎煮1~3小时,过滤,合并滤液,加入95%v/v乙醇水溶液至终浓度为65%~85%v/v,静置沉淀,过滤,将滤液浓缩至相对密度为1.05~1.5的清膏,即得水溶性成分;D.将步骤C清膏与0.6~1.8倍重量的微晶纤维素采用等量递加法混合,以5~15%w/w聚维酮乙醇溶液作为粘合剂制备软材料,制粒,压制成重量为0.05~0.3g的素片;将素片采用滚转包衣法进行包衣,温度为35~40℃,包衣液用量为0.02~0.1重量份,得到药物小片,包衣液的重量组成为羟丙基甲基纤维素8~15%,羧甲基淀粉钠0.5~1%,滑石粉1~2%,余量为水;E.向步骤B脂溶性成分中加入2~10倍量大豆油,0.1~0.5倍量吐温80以及0.1~0.5倍量维生素E,于50~70℃搅拌混合均匀,得到载药液体;F.通过灌装机将步骤D经包衣的药物小片和步骤E制备的载药液体同步灌装到空心硬胶囊中,待内容物气体稳定后用明胶线上封口,将封闭的胶囊干燥,包装,即得。
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