CN101346132A - 晶态嘧啶核苷衍生物的悬浮液胶囊 - Google Patents

晶态嘧啶核苷衍生物的悬浮液胶囊 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂，其包含(i)胶囊，和(ii)芯，该芯中包含晶态的2′－氰基－2′－脱氧－N4－棕榈酰基－1－β－D－阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液体载体。

Description

晶态嘧啶核苷衍生物的悬浮液胶囊
本发明涉及新颖的药物制剂。更具体地，本发明提供了新颖的嘧啶核苷衍生物，2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的胶囊制剂，其在治疗和/或预防癌症中有治疗用途。
发明背景
嘧啶核苷在治疗增生性疾病中的治疗用途已经记载在本领域中。作为实例，市售的嘧啶系列的抗肿瘤剂包括5-氟脲嘧啶(Duschinsky，R.，等人，J.Am.Chem.Soc.，79，4559(1957))、替加氟(Hiller，SA.，等人，Dokl.Akad.NaukUSSR，176，332(1967))、优福定(Fujii，S.，等人，Gann，69，763(1978))、卡莫氟(Hoshi，A.，等人，Gann，67，725(1976))、去氧氟尿苷(Doxyfluridine)(Cook，A.F.，等人，J.Med.Chem.，22，1330(1979))、阿糖胞苷(Evance，J.S.，等人，Proc.Soc.Exp.Bio.Med.，106.350(1961))、安西他滨(Hoshi，A.，等人，Gann，63，353，(1972))和依诺他滨(Aoshima，M.，等人，Cancer Res.，36，2726(1976))。
EP 536936(Sankyo有限公司)公开了多种1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(1-β-D-arabinofuranosylcytosine)的2′-氰基-2′-脱氧-衍生物，其已经表现出有价值的抗肿瘤活性。在EP 536936中公开的一个具体化合物为2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(下文称作“CYC682”)；该化合物现在正在被进一步研究。
CYC682，也称为1-(2-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿糖-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰胞嘧啶，(Hanaoka，K.，等人，Int.J.Cancer，1999：82：226-236；Donehower R，等人，Proc Am Soc Clin Oncol，2000：abstract 764；Burch，PA，等人，Proc AmSoc Clin Oncol，2001：abstract 364)，其为口服给药的核苷CNDAC，1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿糖-呋喃戊糖基)-胞嘧啶的新颖的2’-脱氧胞苷抗代谢前药。
Figure A20068004887400051
相对于其它核苷代谢产物(例如吉西他滨)的，CYC682具有独特的作用方式，即它具有自发的DNA链断裂作用，从而导致在多种细胞株、异种移植和转移性癌症模型中的强效的抗肿瘤活性。
基于对实体肿瘤的临床前数据，考虑到CYC682的口服生物利用度和其对于吉西他滨(重要的上市核苷类似物)和5-FU(广泛使用的抗代谢药物)的改善的活性，CYC682已经成为众多研究的焦点。近年来，研究人员报导在结肠癌模型中，CYC682表现出很强的抗癌活性。在相同模型中，在提高存活率和防止结肠癌扩散转移至肝的方面中，发现CYC682优于吉西他滨或5-FU(Wu M，等人，Cancer Research，2003：63：2477-2482)。至今，来自患有多种癌症的病人的I期数据表明CYC682在人中具有良好的耐受性，且骨髓抑制为剂量限制性毒性。
至今已经研究了许多CYC682的不同制剂。现有技术的制剂一般包括使用无定形活性试剂制备的颗粒粉末填充的胶囊。然而，这些制剂制造困难，并导致胶囊含有不同量的晶态物质，该晶态物质是由于制剂过程中吸水产生的。因此，这些胶囊表现出差的稳定性且需要在低温(4℃)下储存。
本发明寻求提供新颖的CYC682制剂，该制剂减弱了至今已研究的现有技术制剂的一种或多种问题。尤其是，本发明寻求提供更容易加工和产生表现出改善稳定性的胶囊的CYC682制剂。
发明内容
本发明的第一方面涉及药物制剂，其包含(i)胶囊，和(ii)芯，该芯包含晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液体载体。
有利地，与现有技术粉末填充制剂的在4℃储存相比，本申请要求保护的制剂表现出改善的稳定性且可以在室温储存。而且，初步研究表明液体填充制剂使得活性试剂等效吸收进入血流，且在对人给药时表现出相似的药效学作用。最终，制备要求保护的制剂的方法具有生产优点，即使对粉末形式的细胞毒性活性试剂的处理最小化，因为一旦混合，所有的填充方法涉及液体处理而不需要大量的密封措施。
本发明的第二方面涉及中链甘油三酯(medium chain triglyceride)的用途，其用作晶态2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的胶囊中的液体载体。
第三方面涉及液体载体，其用于晶态2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的胶囊中，其中所述液体载体为分级椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
本发明的第四方面涉及制备上述药物制剂的方法，其包含下述步骤：
(ii)将晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶与中链甘油三酯混合形成混悬液；
(iii)将步骤(i)中生成的混合物转移入预先形成的胶囊中；和
(iii)密封胶囊。
发明详述
如上所述，在第一方面，本发明提供了液体填充胶囊形式的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的新颖的药物制剂。
更具体地，药物制剂，其包含(i)胶囊，和(ii)芯，该芯包含晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液体载体。
优选地，药物制剂适用于口服给药。
胶囊
本发明的药物组合物包含能够包封液体芯的外胶囊(outer capsule)或壳。
适合的胶囊材料是本领域普通技术人员熟悉的，且包括，例如任何具有能够通过口服递送活性试剂所需物理性质的聚合材料(聚合物或共聚物，天然的或合成的)。
作为实例，适合的胶囊包括那些从水溶性纤维素衍生物、胶凝剂和共胶凝剂制备的胶囊(参见，例如US 5,431,917)。其它实例包括从羟丙基甲基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素聚合物的铵盐制备的胶囊，或从明胶和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸烷基酯共聚物的铵盐制备的胶囊。
其它实例包括通过至少一种乙烯基酯在一种或多种含聚醚化合物存在下，聚合得到的聚合物，且适当地含有一种或多种其它可共聚单体(参见例如US 6,783,770)。
其它适合的胶囊材料包括在聚乙烯醇和/或其衍生物存在下通过聚合或共聚至少一种可聚合乙烯基单体得到的聚合物或共聚物(参见例如US20050186268)。与常规胶囊不同，这种硬胶囊与液体或半液体芯是相容的。
优选地，所述胶囊为硬胶囊，虽然软胶囊也可以使用。
在一个优选的实施方案中，所述胶囊为明胶胶囊，更优选为硬明胶胶囊。本发明的明胶胶囊可以使用常规技术制备(参见，例如The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy，Ed.Lachman L.等人，第3版，Lea & Febiger，1986，Philadelphia，pp.398-412)。
在一个尤其优选的实施方案中，所述明胶胶囊包含一种或多种遮光剂(opacifying agent)和/或一种或多种色素(pigment)。
优选地，所述色素和/或遮光剂每种以约0.1至约10重量％的量存在。
适合的色素包括，例如二氧化钛、色淀颜料(laked pigment)(例如FS&C铝色淀或D&C色淀)、氧化铁色素、天然着色剂、合成的氧化物等，或染料，其选自靛青、胭脂红、喹啉黄、橙黄S、姜黄素(curcurmin)、核黄素和胭脂虫红。
尤其优选的遮光剂为二氧化钛。更优选地，所述二氧化钛以约2％的量存在。
此外，胶囊材料也可以含有其它添加剂。这些添加剂包括，但不限于吸收剂、酸、佐剂、消结块剂、助流剂、抗粘着剂、防泡剂、抗凝固剂、抗菌剂、抗氧化剂、消炎剂、收敛剂、防腐剂、碱、粘合剂、螯合剂、多价螯合剂、促凝剂、包衣剂、着色剂、染料、色素、相容剂(compatiblizer)、络合剂、软化剂、晶体生长调节剂、变性剂、干燥剂(dessicants)、干燥剂(drying agents)、脱水剂、稀释剂、分散剂、润滑剂、乳化剂、密封剂、酶、填充剂、增充剂、味道掩蔽剂、矫味剂、香味剂、胶凝剂、坚硬剂(hardener)、硬化剂、湿润剂、润滑剂、增湿剂、缓冲剂、pH控制剂、增塑剂、安抚剂、缓和剂、阻滞剂、铺展剂、稳定剂、助悬剂、甜味剂、崩解剂、增稠剂、稠度调节剂、表面活性剂、遮光剂、聚合物、防腐剂、抗胶凝剂、流变控制剂、UV吸收剂、张力剂(tonicifiers)和粘度调节剂。来自任何特定类型的一种或多种添加剂，以及一种或多种不同类型的添加剂可以存在于组合物中。添加剂的具体实例是本领域公知的。优选的添加剂包括表面活性剂和聚合物。
在一个尤其优选的实施方案中，所述明胶胶囊用明胶带(gelatin band)密封。
液体载体
如上所述，本发明的制剂包含液体或半液体芯，该芯包含2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(本文中也称为活性试剂)和液体载体。
优选地，基本上所有活性试剂混悬于液体载体中。然而，在一些情形下，活性试剂可部分溶解和部分混悬于液体载体中。
在一个尤其优选的实施方案中，所述活性试剂混悬于液体载体中。
在另一个实施方案中，所述活性试剂部分或全部溶解于液体载体中。
在一个尤其优选的实施方案中，所述液体载体为中链甘油三酯。
在一个更优选的实施方案中，所述中链甘油三酯为分级(fractionated)椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。尤其优选市售的Myglyol 812N。
在室温下，Myglyol 812N(也称为MCT、DAC、oleum neutrale、CTFA、辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯(辛酸：C8，癸酸：C10))为低粘度的液体脂质油。通常，MCT脂肪酸组合物主要为C8脂肪酸(50至65％)，然后为C10(30至45％)，C12(最多5％)和C6(最多3％)。与较长脂肪酸链相比，该油已知具有更强的生物可降解性。由于对皮肤和粘膜无毒，MCT已经在皮肤产品中使用，其中MCT增强了渗透性和扩展性。MCT也作为润滑剂和药物溶剂广泛用于口服制剂，和作为胃肠外制剂中的助溶剂(solution enhancer)。
在另一个实施方案中，所述液体载体包含聚乙二醇化的甘油酯，例如Gelucire
Gelucire组合物为具有两亲性特征的惰性半固体蜡状材料，且可以以多种的物理性质使用。它们本质上为表面活性的，且分散或溶解于水性介质形成胶束、微球或囊泡。它们可以通过熔点/HLB值鉴定。熔点用摄氏度表示，且HLB(亲水-亲脂平衡值)数字范围为0至约20。较小HLB值表示更大亲脂和疏水的物质，而较大的值表示更大亲水和疏脂物质。检测化合物对水或对油性物质的亲和性，并且实验测定HLB值。可以选择单个或不同级别的Gelucirea赋形剂的混合物，以实现所需熔点和/或HLB值的特征。
优选的在本发明中使用的Gelucires包括来自Gaftefossé公司的Gelucire
Figure A20068004887400091
44/14、53/10、50/13、42/12和35/10。
Gelucire 50/13组合物为聚乙二醇化的甘油酯，其通过天然油与聚乙二醇(PEG)的醇解反应制备。它们是长链(C12至C18)脂肪酸甘油酯的单酯、二酯和/或三酯，以及长链(C12至C18)脂肪酸的PEG(单和/或二)酯的混合物，且可以包括游离PEG。本文通常将Gelucire组合物描述为甘油和PEG的脂肪酸酯，或聚乙二醇化的甘油酯。
Gelucire大家族组合物的特征在于熔点范围宽，从约33℃至约64℃，且最常见从约35℃至约55℃，且HLB值的变化为约1至约14，最常见从约7至约14。例如，Gelucire 50/13表示熔点约50℃且HLB值约13的级别的Gelucire。Gelucire或Gelucire组合物的混合物的熔点/HLB值的适当选择将提供对于特定功能所需的递送特性，如快速释放、持续释放等。许多低熔点的固体Gelucire组合物提供了下述功能，在在它们各自熔点以上约0℃至约50℃的温度，在Gelucire组合物中掺入药学活性成分，然后将熔化物(溶液和/或分散体)填充到硬明胶胶囊中。当冷却至室温后，熔化物在胶囊中固化。
在本发明的一个更优选的实施方案中，所述液体载体包含Gelucire44/14。该载体为半固体赋形剂，其为长链脂肪酸的甘油和PEG1500酯的混合物。后缀44和14分别指它的熔点和亲水/亲酯平衡(HLB)。Gelucire 44/14是市售可得的(CAS 121548-04-7)，且也称为PEG 32甘油月桂酸酯。
Gelucire 44/14和Miglyol 812N可以单独使用，或与一种或多种其它共载体或添加剂组合使用。在一个优选实施方案中，Miglyol 812N与胶体二氧化硅(Aerosil 200)组合使用。优选地，Miglyol 812N与高达2％胶体二氧化硅组合物使用。
有利地，包含Myglyol 812N和Gelucire 44/14的制剂均表现出优于其它制剂的优异的稳定性。由于Myglyol 812N更好的粘度性质，其尤其优选作为液体载体。
在本发明的一个实施方案中，所述芯可以进一步包含其它成分，例如一种或多种植物油，尤其是花生油或芝麻油，或其它药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体。该芯也可以含有一种或多种助溶剂，一种或多种表面活性剂和/或一种或多种助表面活性剂(co-surfactant)。优选的助溶剂为二甘醇单乙基醚。优选的表面活性剂包括辛酰己酰基聚乙二醇甘油酯(caprylocaproylmacrogolglycerides)或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。尤其优选的聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚乙二醇(40)氢化蓖麻油或聚乙二醇(35)氢化蓖麻油。优选的助表面活性剂为聚乙二醇400。优选的增粘剂(viscosity imparter)为聚乙烯基吡咯烷酮。尤其优选的增粘剂为聚维酮(PVP K-30)。
其它成分的其它实例包括胶体二氧化硅(例如，Aerosil 200)、Gelucire44/11、PEG4005、Polyoxamers 188和124、Lipoid PPL、Captex 200和Labrafil。
在一个优选实施方案中，所述芯基本上由晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液体载体组成。
在一个更优选的实施方案中，所述芯仅由2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液体载体组成，即没有其它成分存在。
在一个优选实施方案中，相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液体载体的量为从1至50重量份。
在一个优选实施方案中，相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液体载体的量为从2至50重量份。
在一个更优选的实施方案中，相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液体载体的量为从1至10重量份。
在一个更优选的实施方案中，相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液体载体的量为从2至10重量份。
在一个甚至更优选的实施方案中，相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液体载体的量为从1至5重量份。
在一个甚至更优选的实施方案中，相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液体载体的量为从2至5重量份。
在一个更优选的实施方案中，相对于约1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液体载体的量为约3重量份。
在一个更优选的实施方案中，所述制剂包含25％w/w的活性试剂和75％w/w的液体载体。
本发明的另一个方面涉及中链甘油三酯的用途，其作为晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的胶囊中的液体载体。
优选地，所述中链甘油三酯为分级椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
本发明的另一个方面涉及液体载体，其用于晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的胶囊中，其中所述液体载体为分级椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
活性试剂
本发明的制剂包含2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，作为活性成分。该化合物，也称为1-(2-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿糖-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰胞嘧啶，具有下述结构，且在全文中称为“CYC682”。
CYC682首先公开于EP 536936(Sankyo有限公司；同族专利JP 2569251)且被证明具有优异的抗肿瘤活性。
此后，公开了各种晶型的CYC682(参见例如EP 1364959；来自Sankyo有限公司中的WO 02/64609的欧洲申请)。这些晶型表现出改善的存储稳定性且处理简单，同时保留了所需的药物代谢动力学分布。
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶包含B-晶型。
在一个尤其优选的实施方案中，晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶基本上由B-晶型组成。
在一个尤其优选的实施方案中，晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶由B-晶型组成。
B-晶型的CYC682可以根据EP 1364959的教导制备。CYC682本身根据EP 536936的教导制备。
作为总结，2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶单盐酸盐通过离子交换树脂(CHCOO-型)形成2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶。然后该化合物与1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷反应形成2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，然后与棕榈酸反应生成2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶。最后步骤涉及使用四丁基氟化铵的脱保护生成所需产物，2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(CYC682)。
或者，CYC682可以通过2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶与棕榈酸酐反应制备。
B晶型的CYC682按如下制备：通过向CYC682中加入含大约2.5体积％水的乙酸甲酯，并加热至大约55℃以制备澄清溶液。随后，在特定条件下将该溶液冷却，然后从溶液中分离出片状晶体。进一步搅拌后，通过过滤收集分离的晶体，并用含2.5体积％水的乙酸甲酯洗涤，得到所需的晶体B。
在一个优选实施方案中，所述药物制剂为单位剂型。优选地，所述制剂包含约0.1至约500mg的活性试剂，更优选地，约1至约200mg，或更优选为约1至约100mg的活性试剂。
在一个更优选的实施方案中，所述制剂包含约25mg的活性试剂。在另一个更优选的实施方案中，所述制剂包含约75mg的活性试剂。
方法
如上所述，本发明的另一个方面涉及制备上述药物制剂的方法，其包含下述步骤：
(i)将晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和中链甘油三酯混合；
(ii)将步骤(i)中形成的混合物转移至预先形成的胶囊中；和
(iii)密封胶囊。
优选地，将CYC682量入混合容器中，并加入液体载体直到加入适当的量。使用市售混合器，例如Silverson混合器，混合这些成分。
优选地，所述成分以高速混合至少2分钟，更优选地，至少3分钟，甚至更优选至少5分钟。在一个尤其优选的实施方案中，所述成分混合约5至约8分钟。
理想地，混合所述成分直到实现均匀混合。当混合物均匀后，优选使用真空脱气。
优选地，使用调节好的胶囊填充器将已脱气的混合物转移至胶囊中得到所需的填充重量。完成后，密封胶囊以防止泄漏。多种方法可用于密封胶囊(参见，例如F.Wittner，“New Developments in Hermetic Sealing of Hard GelatinCapsules”，Pharm.Manuf.2：24-27，1985)。
在一个优选实施方案中，步骤(iii)包含使用明胶带密封明胶胶囊。通常，涉及校正(rectifying)胶囊，并使胶囊通过在明胶浴中旋转的轮一次或两次。一些明胶被锯齿状的轮捡起，并施加到胶囊帽和胶囊体的连接处。胶囊保持在各个载体中进行干燥。
在另一个优选实施方案中，步骤(iii)包含通过微喷雾(microspraying)密封明胶胶囊。通常，涉及使用含水酒精溶液密封，并使用通过将水分施加到胶囊体和胶囊帽之间的区域以降低明胶熔点的原理。该方法涉及使用直接流体喷射器将微量的封闭液喷雾到每个胶囊的胶囊体和胶囊帽的连接处。毛细作用使流体上升至胶囊体和胶囊帽之间。然后通过在滚筒中温和的倒转胶囊进行干燥。该方法可以使用市售仪器进行，如LEMSTM 30(Liquid Encapsulationby MicroSpray；Capsugel Division of Warner Lambert Company)。
本发明通过实施例进一步说明。
实施例
实施例1
根据Sankyo有限公司的EP 536936和EP 1364959中所述的方法，制备CYC682的B-晶型。
CYC682的制备(根据EP 536936)
1(a)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
将8.66g(30mmole)的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶单盐酸盐溶解于50ml水的溶液通过填充90ml的Dowex 1X2(商品名)离子交换树脂(CHCOO-型)的柱子，用300ml水洗涤。合并流出液和洗涤液并冻干，得到7.23g(产率95.5％)的无色粉末状标题化合物。
NMR波谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δppm：
7.28(1H，宽单峰)；
7.23(1H，宽单峰)；
7.83(1H，二重峰，J＝7.8Hz)；
6.17(1H，二重峰，J＝7.3Hz)；
6.17(1H，二重峰，J＝5.9Hz)；
5.77(1H，二重峰，J＝7.3Hz)；
5.12-5.16(1H，多重峰)；
4.36-4.44(1H，多重峰)；
3.56-3.80(4H，多重峰)。
1(b)2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
通过使用吡啶共沸蒸馏3次干燥5.045g(20mmole)的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶[如上述步骤(a)中制备]，且将残余物混悬于200ml吡啶中。向混悬液中加入6.7ml(21mmole)的1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷，然后所得混合物在室温和氮气氛中搅拌1小时。通过减压蒸馏将溶液浓缩至约原体积的一半，然后浓缩液用200ml乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液洗涤两次，每次用200ml饱和碳酸氢钠水溶液。然后用无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸馏除去溶剂，且所得残余物与甲苯和甲醇的混合物混合。将混合物进行共沸蒸馏，得到11.21g的残余物。使用柱色谱纯化，通过300g硅胶(230-400目)，使用含5体积％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液，得到8.67g(产率87％)的泡沫状标题化合物。
NMR(CDCl3，270MHz)δppm：
7.69(1H，二重峰，J＝7.26Hz)；
6.31(1H，二重峰，J＝7.26Hz)；
5.74(1H，二重峰，J＝7.26Hz)；
4.64(1H，双(双)峰，J＝7.26&7.26Hz)；
4.15-4.04(2H，多重峰)；
3.84(1H，双(三)峰，J＝7.26&3.30Hz)；
3.67(1H，双(双)峰，J＝7.26&7.26Hz)；
1.15-0.93(28H，多重峰)。
1(c)2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
将1.48g(3mmole)的2′-氰基-2′-脱氧-3′，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶[如上述步骤(b)制备]和3.07g(12mmole)棕榈酸的混合物通过使用50ml苯共沸蒸馏干燥，然后残余物溶于30ml的四氢呋喃。向溶液中加入2.47g(12mmole)的二环己基碳二亚胺和120mg(0.9mmole)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，然后在氮气氛中将所得混合物在50℃下搅拌2.5小时。其后，通过过滤除去不溶物质，然后通过减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。将残余物在100ml乙酸乙酯和50ml的5％w/v碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用含有1％v/v甲醇的二氯甲烷作为洗脱液，得到1.85g焦糖样固体的标题化合物。
NMR波谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δ ppm：
10.94(1H，单峰)；
8.02(1H，二重峰，J＝7.82Hz)；
7.30(1H，二重峰，J＝7.32Hz)；
6.21(1H，二重峰，J＝7.83Hz)；
4.69(1H，单峰)；
4.22(2H，多重峰)；
3.98(1H，二重峰，J＝2.45Hz)；
3.42(1H，二重峰，J＝3.92Hz)；
2.40(2H，三重峰，J＝7.32Hz)；
1.53(2H，单峰)；
0.82-1.23(55H)。
1(d)2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
向4.0g(5.45mmole)的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶[如上述步骤(c)制备]的60ml四氢呋喃(预先通过3A分子筛干燥)溶液中，加入0.31ml(5.45mmole)乙酸和2.84g(10.9mmole)四丁基氟化铵，同时冰冷却并搅拌，然后在氮气氛中搅拌所得混合物40分钟。然后通过减压下蒸发将反应混合物浓缩至干，然后将残余物在100ml二氯甲烷和50ml饱和氯化钠水溶液之间分配。有机层用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸馏除去溶剂，残余的焦糖样固体通过硅胶柱色谱纯化，使用含有4％v/v甲醇的二氯甲烷作为洗脱液，得到2.25g的无色粉末的状标题化合物。
NMR波谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δ ppm：
10.91(1H，单峰)；
8.36(1H，二重峰，J＝7.8Hz)；
7.29(1H，二重峰，J＝7.8Hz)；
6.25(1H，二重峰，J＝5.4Hz)；
6.21(1H，二重峰，J＝7.3Hz)；
5.22(1H，宽单峰)；
4.43(1H，多重峰)；
3.61-3.93(4H，多重峰)；
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.54(2H，三重峰，J＝6.8Hz)；
1.24(24H，单峰)；
0.83-0.88(3H，多重峰)。
2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶的另一种制备方法
将12.9g(51.1mmole)的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶[如上述实施例1(a)中制备]和38.1g(76.7mmole)棕榈酸酐的混合物置于1升圆底烧瓶中，并向其中加入51ml的二甲基甲酰胺。将所得混合物保持在100℃的油浴中搅拌20分钟，同时注意远离水分。通过薄层色谱(使用含有5％v/v甲醇的二氯甲烷作为展开溶剂)证实起始化合物的消失。当起始化合物消失时，加入513ml二异丙基醚，同时搅拌，得到反应混合物，然后将混合物静置1小时，同时冰冷却。其后，通过过滤收集不溶物质。通过加热和搅拌，将不溶物质完全溶于513ml丙醇中，然后使溶液在冰箱中静置过夜，得到18.0g无色粉末状的标题化合物，该化合物具有与上述1(d)产物相同的物化性质。
实施例2
制备CYC682的B-晶型(根据EP 1364959)
(a)向2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(30g)，其为日本专利号2569251和EP 536936的实施例1(1d)中描述的化合物(如在实施例1中所述)，加入含有2.5体积％水的乙酸甲酯(300ml)，然后加热混合物至大约55℃以制备澄清溶液。随后，以大约每分钟0.5℃的速度，将溶液冷却至5℃。冷却过程中冷却至约45℃时，从溶液中析出片状晶体。再于5℃搅拌20分钟后，通过过滤收集分离的晶体，然后用含有2.5体积％水的乙酸甲酯(30ml)洗涤，得到所需的晶体B(28.78g，纯度97.9％)，产率96.0％[N/N]。
(b)向2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(8.7kg)，其为日本专利号2569251的实施例1(1d)和EP 536936中描述的化合物(如实施例1中所述)，加入含有1.9体积％水的乙酸甲酯(80L)，然后在大约23℃下搅拌所得混合物1.5小时。通过过滤收集分离的晶体，用含有1.9体积％水的乙酸甲酯(20L)洗涤，然后干燥得到所需晶体B(7.7kg，纯度97.3％)，产率90.1％[N/N]。
实施例3
胶囊制备
制备两种不同强度的胶囊：25mg和75mg的CYC682。适当地较高强度配制为1号大小的胶囊，而较低强度配制为3号大小的胶囊。所有材料均具有药典规定的品质。
对于两种强度的芯制剂含有：
成分                        功能        ％(w/w)
CYC682                      活性试剂    25
Miglyol 812N Ph.Eur/GRAS    液体载体    75
芯制剂为通过将活性试剂与Miglyol 812N混合制备的简单混悬液。Myglyol 812N也已知为分级椰子油，且描述于Ph.Eur和列于GRAS中。这些仅为制剂中的成分而不是胶囊壳和带材料(bandig material)。
而所用的胶囊壳含有二氧化钛USP/Ph.Eur.2％(重量)和明胶USP/Ph.Eur至100％。在胶囊体和胶囊帽的连接处用带密封胶囊以防止泄漏。所述带材料含有明胶USP/Ph.Eur.。
从相同混合物以不同填充重量的剂量制备两种强度的胶囊。所述胶囊按下述方法制备：
1.称量CYC682置于混合容器中。
2.递增加入Miglyol 812N，直到加入了正确的总量。
3.使用Silverson混合器高速混合两种成分5-8分钟。
4.取出样品并检查均匀度。
5.如果均匀，将混合物真空脱气。
6.使用3号大小的改变份设置Bosch 1500L胶囊填充器并调节填充泵得到对于25mg剂量所需的填充重量。
7.使用下述指标填充25mg胶囊：对于平均12个胶囊，即(偏差)2.5％警告；(偏差)3.5％采取行动；(偏差)5.0％淘汰。对单个胶囊的(偏差)限制为7.5％。
8.用1号大小改变份代替3号大小改变份并重置填充重量，制备75mg胶囊。所有其它条件相同。
9.所有胶囊填充完全后，使用澄清明胶密封胶囊。
对于两种强度的胶囊的填充重量分别为100mg和300mg。
胶囊壳和用于带密封的明胶由下列供应商提供：胶囊-Capsulgel Bornem，Rijksweg 11，B-2880 Bornem，比利时)；明胶(用于胶囊带)-Stoess AG，Gammelsbacherstr.2，8412 Eberbach，德国。
实施例4
稳定性测试
在40℃/75％相对湿度(RH)和25℃/69％RH下，将胶囊置于聚丙烯容器中。认为前者构成加速储存条件，而认为后者构成正常储存条件。研究包括在加速条件下6个月的初始评估，然后在正常储存条件下更长的评估。在加速稳定性检测期间，6个月是可接受的。
在加速条件6个月和在正常储存条件18个月后，胶囊没有表现出物理变坏或任何与包装的相互作用。而且，HPLC分析表明随时间变化，母体化合物的百分比或杂质的百分比水平(允许的)没有明显改变。
所描述的本发明各方面的各种改变和变化对于本领域技术人员是明显的，而没有背离本发明的范围和精神。虽然本发明结合具体优选实施方案进行了描述，但是应该理解为，所要求的本发明不应该限制在这些具体的实施方案中。事实上，这些对于本领域技术人员是明显的，所述的进行本发明的各种方案的各种改变包括权利要求书的范围内。

Claims (25)

1.药物制剂，其包含(i)胶囊，和(ii)芯，该芯包含晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液体载体。
2.根据权利要求1的药物制剂，其中所述晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶包含晶型B。
3.根据权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中所述晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶基本上由晶型B组成。
4.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述液体载体为中链甘油三酯油。
5.根据权利要求1的药物制剂，其中所述中链甘油三酯油为分级椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
6.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中所述液体载体为Gelucire 44/14。
7.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述胶囊为明胶胶囊。
8.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述胶囊为硬胶囊。
9.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述胶囊包含一种或多种遮光剂和/或一种或多种色素。
10.根据权利要求9的药物制剂，其中所述色素和/或遮光剂每种以约0.1至约10％的量存在。
11.根据权利要求9或权利要求10的药物制剂，其中所述遮光剂为二氧化钛。
12.根据权利要求11的药物制剂，其中所述二氧化钛以约2％的量存在。
13.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述胶囊用明胶带密封。
14.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述芯基本上由晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液体载体组成。
15.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，所述液体载体的量为2至50重量份。
16.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，所述液体载体的量为2至10重量份。
17.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中相对于1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，所述液体载体的量为2至5重量份。
18.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其中相对于约1重量份的晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，所述液体载体的量为约3重量份。
19.根据上述权利要求中任一项的药物制剂，其用于口服给药。
20.中链甘油三酯在晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的明胶胶囊中作为液体载体的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中所述中链甘油三酯为分级椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
22.用于晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的胶囊中的液体载体，其中所述液体载体为分级椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
23.制备权利要求1至19中任一项的药物制剂的方法，其包括下述步骤：
(i)将晶态的2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和中链甘油三酯混合；
(ii)将步骤(i)中形成的混合物转移至预先形成的胶囊中；和
(i)密封胶囊。
24.根据权利要求23的方法，其中步骤(iii)包含用明胶带密封胶囊。
25.根据权利要求23的方法，其中步骤(iii)包含通过微喷雾密封胶囊。
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