CN102414216B - 1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的稳定型结晶 - Google Patents

1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的稳定型结晶 Download PDF

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Abstract

本发明获得1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的稳定型结晶。一种1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的结晶，其作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在13.7°、15.7°、16.0°、18.6°、20.3°以及22.7°确认了特征峰，熔点为192～197℃。

Description

1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的稳定型结晶
技术领域
本发明涉及作为具有优异的抗肿瘤活性的医药有用的1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的稳定型结晶以及含有其的医药组合物。 
背景技术
一般而言，在作为医药品的有效活性成分使用化合物时，为了稳定地保持品质和／或为了容易地进行保管管理，需要化合物的化学及物理的稳定性。因此，所得的化合物优选为稳定型结晶，通常，作为医药品用的原药，大多是选择最稳定型结晶。 
在专利文献1、非专利文献1以及非专利文献2中，作为嘧啶核苷衍生物之一，记载了下述式(1)所示的1-(2’-氰基-2'-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐，具有在体外抑制人或小鼠的肿瘤细胞增殖的作用，在体内也具有优异的抗肿瘤活性。 
作为其制造方法，报道了将下述式(2)所示的1-(2’-氰基-2'-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶溶解在盐酸的甲醇溶液中，在室温边搅拌边反应，反应结束后由乙醇和醚使其结晶化的方法(非专利文献1和2)；以及将下述式(2)所示的化合物用乙酸加热回流进行脱N-乙酰基处理后，通过硅胶柱色谱法，得到下述式(3)所示的1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶，将该化合物溶解在盐酸的甲醇溶液中，在室温边搅拌边反应，反应结束后由乙醇和醚使其结晶化的方法(专利文献1)。 
由这些方法得到的结晶，在当时制成为1/2乙醇合物，其熔点为175～176℃(专利文献1以及非专利文献1～2)。但是，除该熔点以外，没有关于其多晶型或稳定性的具体报道。 
现有技术文献 
专利文献 
专利文献1：日本专利第2559917号公报(特开平4-235182号公报) 
非专利文献 
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，1991年，34卷，2917-2919 
非专利文献2：Journal of Medicinal Chemistry，1993年，36卷，4183-4189 
发明内容
发明所要解决的课题 
本发明的目的在于提供一种作为抗肿瘤剂有用的化合物的稳定型结晶。 
用于解决课题的方法 
本发明的发明人以得到1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的稳定型结晶为课题，首先尝试了通过上述专利文献1以及非专利文献1～2记载的公知的方法，得到熔点175～176℃的1/2乙醇合物的结晶。 
但是，完全出乎意料，本发明的发明人在上述公知的方法的再现实验中没能再现文献记载的熔点175～176℃的1/2乙醇合物的结晶(以下，也称为“公知文献的结晶”。)。 
进一步，本发明的发明人为了得到上述熔点175～176℃的1/2乙醇合物的结晶，考虑并深入实施了各种一般的结晶的制造条件(参照International Journal of Pharmaceutics，1990年，60卷，11-26等)，但最终也没能再现公知文献的结晶。 
因此，可以认为即使这样考虑各种制造条件也得不到的结晶，作为能够在工业上稳定制造、供给的结晶并不能称为优选结晶。作为这样的原因，当时所得的结晶可能是多晶型，在确认医药品用的原药存在多晶型的情况下，通常存在作为单一的结晶或存在比被管理为一定值的混合型的结晶的稳定制造变得不易，从而需要深入研究的问题。 
过去在论文中也报道过以往得到的结晶以某一时期为界通过现有技术突然得不到的例子。例如，有作为抗HIV(人类免疫缺陷病毒)药物的利托那韦(Ritonavir)，由于突然出现的作为稳定型结晶的型II，用现有的制造方法得不到以往存在的型I的记载(Organic Process Research & Development，2000年，4卷，413-417)。有作为头孢类抗生素开发的化合物，也是由于突然出现的作为稳定型结晶的γ晶，而以往存在的α晶用现有的制造方法得不到的记载(分离技术，2003年，第33卷，379-385)。有作为HIV-1逆转录酶抑制剂开发的化合物，也是由于突然出现的作为稳定型结晶的型III，而用现有的制造方法得不到以往存在的型I的记载(Organic Process Research & Development，2005年，9卷，933-942)。 
综合这样的见解，可以认为当时得到的公知文献的结晶在稳定性的方面低于本发明的结晶，故而得不到。另外，可以认为公知文献的结晶即使在反应体系中暂时生成，也立即向稳定型结晶进行结晶型转移，结果上也得不到。 
本发明的发明人在该研究中，如后述的实施例所示，得到了不含乙醇，熔点比以往的熔点175～176℃的公知的结晶高15～20℃的结晶(以下，也称为“本发明的结晶”)，由于一般而言稳定性优异的结晶(稳定型结晶)的熔点比不稳定的结晶(准稳定型结晶)的熔点高， 所以发现本发明的结晶为稳定型结晶，从而完成了本发明。 
即，本发明为以下的(1)～(4)涉及的内容。 
(1)一种1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的结晶，其作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在13.7°、15.7°、16.0°、18.6°、20.3°以及22.7°确认特征峰，熔点为192～197℃的。 
(2)一种1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的结晶，其作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在6.4°、12.6°、17.3°以及21.7°确认特征峰，熔点为192～197℃。 
(3)含有上述(1)或(2)所述的结晶的医药组合物。 
(4)含有上述(1)或(2)所述的结晶的抗肿瘤剂。 
发明的效果 
本发明的1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的结晶具有优异的物理稳定性和/或化学稳定性，因此，例如从保存稳定性、纯度、操作性(更低的吸湿性)和/或品质管理性等的观点出发，此外，从因具有优异的抗肿瘤效果而作为抗肿瘤剂有用的观点出发，优于1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的其他的非晶质形态或其他的结晶形态等，作为医药品是有用的。 
附图说明
图1表示I型结晶的粉末X射线衍射图。 
图2表示II型结晶的粉末X射线衍射图。 
图3表示III型结晶的粉末X射线衍射图。 
具体实施方式
本发明的结晶，特别是I型结晶、II型结晶以及III型结晶这3种结晶，能够通过从含有上述式(1)所示的1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐(以下，也称为“化合物(1)”)的溶液结晶化或再结晶，分别作为单一的结晶得到。 
此外，化合物(1)的形态可以不为结晶状，但也可以为结晶。在 为结晶时，例如，也能够将II型结晶作为原料析出I型结晶，或以III型结晶作为原料析出I型结晶。 
本发明中使用的1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐(化合物(1))，能够将上述式(2)所示的1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(以下，也称为“化合物(2)”)或上述式(3)所示的1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下，也称为“化合物(3)”)作为原料，通过有机化学合成法得到，例如，能够通过将化合物(2)脱N-乙酰化和加成盐酸，或通过将化合物(3)加成盐酸而得到。 
作为更加具体的得到化合物(1)的方法，可以列举对化合物(2)进行酸处理而得到化合物(3)，将其加成盐酸而得到化合物(1)的方法；使用盐酸甲醇溶液以一个工序对化合物(2)进行酸处理以及盐酸加成，从而得到化合物(1)的方法等。 
其中，从提高操作效率和提高收率的观点出发，优选以一个工序进行酸处理以及盐酸加成，作为此时的条件，优选相对于化合物(2)100mg，使用0.5～3％的盐酸甲醇溶液1～20mL，在10～40℃左右(优选室温)搅拌0.5～3小时(优选1±0.25小时)。 
化合物(2)和(3)能够通过上述专利文献1和非专利文献1～2所记载的制造方法制造。 
另外，作为用于酸处理的酸，可以列举硫酸、盐酸等无机酸；乙酸、三氟乙酸等有机酸，这些酸可以单独使用或混合两种以上使用。 
作为析出本发明的结晶的方法，没有特别限定，但可以列举使其溶解于在加热状态下可溶解上述化合物(1)的溶剂(以下，也称为“溶解溶剂”)中，通过将溶解有该化合物(1)的溶液放置或利用冷却装置冷却而使结晶析出的方法；利用对该化合物(1)溶解性低的溶剂(以下，也称为“低溶解性溶剂”)，从该将其溶解的溶液(以下，也称为“溶解溶液”)使结晶析出的方法等，但其中，优选利用低溶解性溶剂从该溶解溶液使结晶析出的方法。作为该方法的一个例子，可以列举在该溶解溶液中添加冷却的低溶解性溶剂使结晶析出的方法等。 
作为在析出结晶工序中使用的溶剂，没有特别限定，但可以列举水；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；丙酮、甲乙酮等酮类；二乙醚、二 异丙醚、叔丁基甲基醚等醚类等。这些溶剂能够单独使用或作为多种的混合溶剂使用。 
作为上述溶解溶剂，优选能够在加热状态下使化合物(1)溶解的溶剂，具体而言，从稳定性的方面出发，醇类更为优选，其中，优选碳原子数1～5的醇类，特别优选乙醇。加热状态的溶解溶剂的温度通常优选为0℃～溶剂的沸点，更优选为20～40℃。此时的该化合物(1)的浓度没有特别限定，但优选在溶解溶液中为0.25～0.6(W/V)％。 
作为上述低溶解性溶剂，优选在添加到溶解了化合物(1)的溶液中后，通过放置或冷却能够使结晶析出的溶剂，具体而言，从稳定性的方面出发，优选醚类，其中，特别优选二乙醚。 
添加该溶解溶液时的低溶解性溶剂的温度优选为-40℃～溶解的沸点，更优选为-20～20℃，更加优选为0～10℃。在添加到另一方的低溶解性溶剂时的溶解溶液的温度优选为-20℃～溶解的沸点，更优选为-5～45℃，更加优选为0～40℃。 
另外，低溶解性溶剂的使用量，优选相对于溶解溶液1容量份为0～1容量份。 
析出时的温度通常优选为-50～30℃，更优选为-40～20℃，更加优选为-30～10℃。此时，也可以用冷却装置冷却溶解溶液或其与低溶解性溶剂的混合溶液。例如，可以列举在冷却的容器中滴加溶解溶液；对溶解溶液或其混合溶液进行冷却等。该析出时，可以放置也可以搅拌该溶液。 
析出的结晶，例如，能够通过过滤、用有机溶剂清洗、减压干燥等公知的分离纯化方法，从上述溶解溶液或混合溶液中分离纯化。作为清洗中使用的有机溶剂，可以列举上述低溶解性溶剂，其中，优选使用上述醚类。 
这样操作能够制造本发明的结晶，特别是I型结晶、II型结晶或III型结晶。 
例如，作为得到I型结晶的方法，优选在乙醇中加热溶解化合物(1)，然后，通过一边将该溶解液滴加到冷却至0±5℃的二乙醚中一边搅拌而得到。 
另外，作为得到II型结晶的方法，优选在乙醇中加热溶解化合物 (1)或I型结晶，然后，将该溶液冷却到40±5℃后，通过一边滴加二乙醚一边搅拌而得到。 
另外，作为得到III型结晶的方法，优选在乙醇中加热溶解化合物(1)或I型结晶，然后，通过将该溶液滴加到冷却至0±5℃的盘中而得到。 
这样操作得到的化合物(1)的I～III型结晶均具有192～197℃的熔点，但如图1～3的粉末X射线衍射图所示，可以通过以下的特征性衍射峰识别。 
即，I型结晶的粉末X射线衍射图，如图1所示，作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在13.7°、15.7°、16.0°、18.6°、20.3°以及22.7°附近确认了特征峰。 
另外，II型结晶的粉末X射线衍射图，如图2所示，作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在6.4°、12.6°、17.3°以及21.7°附近确认了特征峰。 
另外，III型结晶的粉末X射线衍射图，如图3所示，作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在14.2°、16.4°、17.0°、18.0°以及20.2°附近确认了特征峰。 
本发明的结晶是保存稳定性非常高，在品质管理上也有利，操作性也优异的结晶。特别是如下述实施例所示，I型结晶即使在高温高湿条件下长时间保管，也几乎没有总有关物质含量，且观察不到结晶型变化，另外，从通过在70～90℃附近加热数小时或在30～50℃附近且75％RH以上长时间保存1个月，II型结晶或III型结晶转化为I型来看，I型结晶也比II型结晶或III型结晶的稳定性优异。 
而且，从上述的专利文献1的记载可知，上述化合物(1)具有很强的抗肿瘤活性，因此，含有本发明的结晶的医药组合物特别是能够作为抗肿瘤剂使用，此外，能够用于制造该制剂。 
本发明的结晶，特别是作为I型、II型或III型的各结晶形态，优选I型、II型或III型结晶的纯度实质上为95％以上，优选实质上为98％以上，更优选实质上为99％以上。 
本发明的结晶，粉碎或不进行粉碎，能够加工为各种形态的抗肿瘤剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、糖浆剂等口服剂； 静脉注射、皮下注射、肌肉注射、栓剂等非口服剂等。本发明的结晶为静脉内给药，其剂型优选为注射剂，该注射剂期望作为能够在使用时使其溶解使用的冷冻干燥注射剂或粉末注射剂等的固态注射剂使用。 
抗肿瘤剂能够使用药学上可接受的载体通过本领域技术人员公知惯用的制剂方法制造。此时，也可以和其他的抗肿瘤剂，例如5-FU、替加氟-尿嘧啶制剂、替加氟-吉美拉西-氧嗪酸钾制剂、阿霉素、表柔比星、盐酸伊立替康、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、云芝多糖、香菇多糖、溶链菌制剂(Picibanil)等并用。 
作为抗肿瘤剂使用时的本发明的结晶的给药量，虽然根据应使用其的患者的症状或其剂型等而并不一定，但一般而言，优选每天将以本发明的结晶量计2.0～4.0mg/m2分成1次或数次给药。 
实施例 
以下，列举实施例和参考例，具体地说明本发明的制造方法。 
参考例1 1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶的合成 
在N4-乙酰基-2’-氰基-2’-脱氧-3’，5’-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(537mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中，加入1M氟化四丁基铵THF溶液(2mL)、乙酸0.06mL(1mmol)，在室温搅拌15分钟。搅拌后浓缩，残渣用8％乙醇-氯仿作为展开溶剂由硅胶(11g)柱色谱法纯化。用己烷-二乙醚清洗目的成分的浓缩残渣，得到作为白色结晶的标记化合物259mg(收率：88％)。 
实施例1 1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的合成 
在1％盐酸甲醇(7.5mL)中溶解1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(100mg，0.34mmol)，在室温(20～25℃)搅拌1小时。浓缩反应液，在该浓缩物中注入乙醇(10mL)使之共蒸发，得到标记化合物34mg。(收率：35％) 
熔点：192℃ 
元素分析： 
计算值(作为C10H13ClN4O4)：C，41.60；H，4.54；N，19.41 
实测值：C，41.45；H，4.52；N，19.41 
实施例2 1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的I型结晶的制造 
将实施例1所得的1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐(200mg)在乙醇(34mL)中加热回流并溶解，滴加到冷却至0℃的二乙醚(34mL)中。搅拌2小时后，滤取析出物，在35℃减压干燥，得到作为I型结晶的123mg(收率：62％)的标记化合物。 
熔点(分解点)：192～197℃ 
元素分析： 
计算值(作为C10H13ClN4O4)：C，41.60；H，4.54；N，19.41 
实测值：C，41.64；H，4.51；N，19.28 
图1中表示这里得到的I型结晶的粉末X射线衍射图。作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在13.7°、15.7°、16.0°、18.6°、20.3°以及22.7°附近确认了特征峰。 
另外，粉末X射线衍射数据，通过飞利浦公司制造的X射线衍射装置PW3050照射CuKα线 使用立式测角仪检测。 
实施例3 1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的II型结晶的制造 
将1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的I型结晶(200mg)在乙醇(34mL)中加热回流并溶解，冷却到40℃后，一边滴加溶解了该化合物的乙醇(34mL)，一边注入到回流状态(加热到40℃的反应容器)的二乙醚(34mL)中。边回流边搅拌1小时后，滤取二乙醚中的析出物，在35℃减压干燥，得到作为II型结晶的119mg(收率：60％)的标记化合物。 
图2中表示这里得到的II型结晶的粉末X射线衍射图。与上述同样地使用粉末X射线衍射装置测定该II型结晶，作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在6.4°、12.6°、17.3°以及21.7°附近确 认了特征峰。 
熔点(分解点)：192～196℃ 
元素分析： 
计算值(作为C10H13ClN4O4)：C，41.60；H，4.54；N，19.41 
实测值：C，41.48；H，4.57；N，19.14 
实施例4 1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的III型结晶的制造 
将1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的I型结晶(200mg)在乙醇(34mL)中加热回流并溶解，向冷却至0℃的容器中缓慢滴加所得的溶液。搅拌2小时后，滤取析出物，在35℃减压干燥，得到作为III型结晶的66mg(收率：33％)的标记化合物。 
图3中表示这里得到III型结晶的粉末X射线衍射图。与上述同样地使用粉末X射线衍射装置测定该III型结晶，作为通过粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在14.2°、16.4°、17.0°、18.0°以及20.2°附近确认了特征峰。 
熔点(分解点)：195℃ 
元素分析： 
计算值(作为C10H13ClN4O4)：C，41.60；H，4.54；N，19.41 
实测值：C，41.59；H，4.42；N，19.29 
实施例5稳定性试验 
在玻璃制浅底盘上均匀散布I型和II型结晶粉末，盖上适度开了通气孔的铝箔(仅为曝光条件保存用的透明树脂制薄膜)，制备了试验检测体。分别在[60℃]、[40℃/相对湿度(RH)75％]、[25℃/相对湿度(RH)60％/曝光2000lx·hr]、[25℃/相对湿度(RH)60％/遮光]的4个条件下，保存这些检测体30天后，通过高效液相色谱法(HPLC)以及粉末X射线衍射(XRD)进行试验。 
粉末X射线衍射(XRD)如上所述进行测定。 
HPLC分析，用10mL的0.01mol/L盐酸溶解检测体22.9mg后，在如下的条件下进行结晶中的有关物质的含量测定。 
柱Synergi Hydro-RP 80A Phenomenex(Φ4.6mm×25cm，4μm)；温度25℃ 
流动相在3000mL水中溶解磷酸二氢钾2.05g，加入磷酸调为pH3.0。在该液体2940mL中加入甲醇60mL进行调制。 
流速约1.0mL/分钟 
检测器紫外吸收分光光度计(测定波长254nm) 
标准品1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐 
总有关物质是指1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐以外检测出的物质，总有关物质(％)为总有关物质相对于标准品的含有比。 
表1表示该试验的稳定性结果。 
I型结晶、II型结晶均在各种条件(加湿和曝光条件下等)进行稳定性试验的结果，如表1所示，没有确认到总有关物质的增加，明确其是极为稳定的结晶型。 
另外，II型结晶在40℃/相对湿度(RH)75％、30日的条件下转化为I型结晶，其熔点、粉末X射线衍射图与实施例1所得的结晶一致。另外，上述III型结晶通过80℃加热2小时而转化为I型结晶，其熔点、粉末X射线衍射图与实施例1所得的结晶一致。 
根据以上结果明确，I～III型结晶的熔点为192～197℃，稳定性均很优异，特别是I型结晶，比II型结晶和III型结晶稳定性优异。 

Claims (8)

1.一种1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的I型结晶，其特征在于：
具有图1所示的粉末X射线衍射图，作为由粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在13.7°、15.7°、16.0°、18.6°、20.3°以及22.7°确认特征峰，熔点为192～197℃。
2.如权利要求1所述的I型结晶，其特征在于：
其不含有乙醇。
3.一种1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的II型结晶，其特征在于：
具有图2所示的粉末X射线衍射图，作为由粉末X射线衍射测得的衍射角(2θ±0.1°)，在6.4°、12.6°、17.3°以及21.7°确认特征峰，熔点为192～196℃。
4.如权利要求3所述的II型结晶，其特征在于：
其不含有乙醇。
5.一种医药组合物，其特征在于：
含有权利要求1～4中任一项所述的结晶。
6.一种抗肿瘤剂，其特征在于：
含有权利要求1～4中任一项所述的结晶。
7.一种权利要求1或2所述的I型结晶的制造方法，其特征在于：
在乙醇中加热溶解1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐，然后，一边将该溶解液滴加到冷却至0±5℃的二乙醚中一边搅拌。
8.一种权利要求3或4所述的II型结晶的制造方法，其特征在于：
在乙醇中加热溶解1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐或I型结晶，然后，将该溶液冷却至40±5℃后，一边滴加二乙醚一边搅拌。
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