CN109503349A

CN109503349A - 一种香草醛晶型及其制备方法和应用

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Publication number: CN109503349A
Application number: CN201811553953.5A
Authority: CN
Inventors: 王卉; 李志裕; 王举波; 王国保
Original assignee: PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2018-12-19
Publication date: 2019-03-22

Abstract

本发明公开一种香草醛晶型及其制备方法。所述的香草醛晶型命名为晶型A，使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中在11.366、11.740、13.019、13.894、14.406、17.187、21.013、21.685、22.883、23.778、25.878、26.59、26.856、28.638、29.705±0.2º（2θ）处有特征峰。本发明还提供香草醛晶型A的制备方法，简便、重现性好，所得香草醛晶型A稳定性好、纯度高、无引湿性、溶出性能好，适于工业化生产。

Description

一种香草醛晶型及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种香草醛晶型及其制备方法和应用。

背景技术

香草醛又名香兰素，化学名称为3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，其结构式如式(I)所示。

香草醛是香草豆的香味成分。存在于甜菜、香草豆、安息香胶、秘鲁香脂、妥卢香脂等中。是一种广泛使用的可食用香料。

此外，药理试验表明，香草醛能对抗戊四氮引起的惊厥、抑制癫痫样放电，抑制动物自发活动，具有抗癫痫作用。目前已被开发为一种抗癫痫药物，用于癫痫小发作，以及各型癫痫的辅助用药。

同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异，可造成药物溶出度和生物利用度的不同，从而影响药物在体内的吸收利用，继而使药物疗效产生差异。此外，可以通过药物晶型特点确定制剂工艺，改善固体药物制剂的性能，有效保证生产的批间药物等效性。因此，筛选晶型对后续药物开发至关重要。

然而，目前尚无香草醛晶型的相关报道，因此，有必要对香草醛进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种香草醛的晶型，即晶型A。本发明的晶型稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，适合工业化生产。

本发明所述的香草醛晶型A，X射线粉末衍射图谱中在11.366±0.2°、13.019±0.2°、14.406±0.2°、17.187±0.2°、21.685±0.2°、23.778±0.2°的2θ角处有两处或更多处特征峰。

进一步的，本发明所述的香草醛晶型A，在使用Cu-Kα辐射检测的X-射线粉末衍射光谱中，2θ值在：11.366、11.740、13.019、13.894、14.406、17.187、21.013、21.685、22.883、23.778、25.878、26.59、26.856、28.638、29.705处有衍射峰，2θ值精确度为±0.2°。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

本发明提供的晶型A，加热至81.5℃℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图2所示。

本发明提供的晶型A，加热至110℃附近时，无重量损失，其热重分析图(TGA)基本如图3所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，晶型A是无水物且是非溶剂合物(不含任何溶剂或水)。

本发明的另一个目的是提供香草醛晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)将香草醛加热并溶于溶剂中；

(b)缓慢降温至-20～60℃(优选为-10～30℃，更优选为0～10℃，或者0～

15℃，降温过程中有固体析出，降温速度对纯度和晶型影响不是很大，一般

2±1小时内降温至指定保温析晶温度即可)，开始析出固体，保温析晶一段时间，过滤干燥得到香草醛晶型A。

进一步的，本发明所述方法中，步骤(a)中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或水中的一种或几种，优选水和乙醇混合溶剂。

进一步的，本发明所述方法中，步骤(a)中加热温度为35～100℃，优选60～100℃，更优选为60～70℃。

进一步的，本发明所述方法中，步骤(b)析晶温度(即保温析晶温度)为-20～60℃，优选为-10～30℃，更优选为0～10℃。

进一步的，本发明所述方法中，步骤(b)保温析晶时间为5～20小时，优选6～8小时。

进一步的，本发明所述方法中，步骤(b)干燥时间为1～20小时，优选6小时。

本发明步骤(b)所述的过滤可以用本领域常规方法过滤；所述的干燥可以为本领域常规方法干燥。

本发明还提供本发明所述香草醛晶型A制备的剂型，所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂。

本发明还提供本发明所述香草醛晶型A在制备治疗癫痫小发作及其它各型癫痫、多动症、眩晕等药物中的应用。

相对于现有技术，本发明的有益效果为：

目前尚无专利或文献报道香草醛的晶型，本发明的发明人通过研究探索，找到了一种适合开发的晶型。

本发明提供的晶型稳定性好，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。

本发明提供的晶型引湿性较低，满足生物利用度和药效要求，且不易受湿度影响，对储存条件要求不苛刻，便于长期贮存，大大降低了物料储存以及质量控制方面的成本，具有很强的经济价值。

附图说明

图1为实施例1所得香草醛的晶型A的x射线粉末衍射谱图；

图2为实施例1所得香草醛的晶型A的DSC谱图；

图3为实施例1所得香草醛的晶型A的TGA谱图；

图4香草醛晶型A稳定性试验XRPD叠加图。

具体实施方式

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

本发明的分析检测条件如下：

本发明所述的X射线粉末衍射图在D8ADVANCE X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线反射参数：Cu,K-α辐射

Kα1 1.5406；Kα2 1.54443

Kα2/Kα1强度比例：0.50

电压：40千伏特(kV)

电流：40毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40.0度

步长：0.02°

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在NETZSCH DSC 204上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：

升温速率：10℃/min

扫描范围：40.0～150.0℃

保护气体：氮气

本发明所述的热重分析(TGA)图在NETZSCH TG209上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

升温速率：10℃/min

扫描范围：30.0～200.0℃

保护气体：氮气

实施例1

将100g香草醛、630mL水、63mL乙醇依次加入反应瓶中，升温至75～85℃至澄清，趁热抽滤去除不溶物；滤液再次加热至澄清，降温至10±5℃析晶6～8小时。抽滤，水洗滤饼(50mL×2)。滤饼60℃真空干燥至恒重。得85.1g白色晶体，HPLC纯度99.97％，收率85.1％。

所得晶体进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析(见附图1)、DSC分析(见附图2)和TGA分析(附图3)。结果表明为晶型A。

实施例2

将100g香草醛、500mL水、100mL乙醇依次加入反应瓶中，升温至75～85℃至澄清，趁热抽滤去除不溶物；滤液再次加热至澄清，降温至10±5℃析晶6～8小时。抽滤，水洗滤饼(50mL×2)。滤饼60℃真空干燥至恒重。得80.5g晶型A，HPLC纯度99.92％，收率80.5％。

实施例3

将100g香草醛、700mL水、70mL丙酮依次加入反应瓶中，升温至60～70℃至澄清，趁热抽滤去除不溶物；滤液再次加热至澄清，降温至10±5℃析晶6～8小时。抽滤，水洗滤饼(50mL×2)。滤饼60℃真空干燥至恒重。得88.9g晶型A，HPLC纯度99.96％，收率88.9％。

实施例4

将100g香草醛、500mL水、100mL丙酮依次加入反应瓶中，升温至60～70℃至澄清，趁热抽滤去除不溶物；滤液再次加热至澄清，降温至10±5℃析晶6～8小时。抽滤，水洗滤饼(50mL×2)。滤饼60℃真空干燥至恒重。得80.6g晶型A，HPLC纯度99.91％，收率80.6％。

实施例5

将100g香草醛、600mL水、60mL甲醇依次加入反应瓶中，升温至65～76℃至澄清，趁热抽滤去除不溶物；滤液再次加热至澄清，降温至10±5℃析晶6～8小时。抽滤，水洗滤饼(50mL×2)。滤饼60℃真空干燥至恒重。得80.6g晶型A，HPLC纯度99.89％，收率80.6％。

实施例6

香草醛晶型A的引湿性实验：

取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，髙为15mm)，于试验前一天置于人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％士2％)内，精密称定重量(18.9985g)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度约为lmm，精密称定重量(20.0004g)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称定重量(20.1206g)。

增重百分率＝(20.1206g-20.0004g)/(20.0004g-18.9985g)×100％＝0.12％

引湿性增重的界定(中国药典2015年版附录9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：

潮解：吸收足量水分形成液体。

极具引湿性：引湿增重不小于15％。

有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。

略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

结果表明，本发明的晶型A在80％相对湿度下平衡后增重0.12％，属于无或几乎无引湿性。

实施例8

香草醛晶型A的稳定性实验：

取晶型A样品约500mg敞口分别放置25℃、60％RH以及40℃、75％RH条件下，30天之后测晶型A样品的XRPD和HPLC纯度。实验结果如表1所示。晶型A不同条件下XRPD叠加图如图4所示。

表1香草醛晶型A的稳定性研究

结果表明，香草醛晶型A在25℃、60％RH以及40℃、75％RH条件下放置30天之后样品晶型稳定，并且纯度几乎不变。图4显示不同条件下放置的样品与放置前样品的XRPD谱图高度一致。

实施例9

香草醛晶型A的溶出试验

分别用实施例1-3及对照产品(混晶)按下述处方制备香草醛片剂，按药典规定的桨板法分别测定45分钟累积溶出度，介质为水，数据记录于表2。

处方：香草醛200g，微晶纤维素50g，羟丙甲纤维素40g，硬脂酸镁2g。按下述方法制备1000片；

第一步称取处方量的香草醛，微晶纤维素混匀；用处方量的羟丙甲纤维素湿法制粒，50℃干燥，过16目筛；

第二步将第一步所得颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压1000片。

表2不同晶型香草醛制备的片剂的溶出度

表2数据表明晶型A的溶出性能较好。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1. 一种香草醛晶型A，其特征在于，所述香草醛晶型A的X射线粉末衍射图谱中在11.366±0.2º、13.019±0.2º、14.406±0.2º、17.187±0.2º、21.685±0.2º、23.778±0.2º中的2θ 角处有至少两处特征峰。

2.如权利要求1所述的一种香草醛晶型A，其特征在于，所述香草醛晶型A的X射线粉末衍射图谱包含以下特征峰：11.366、11.740、13.019、13.894、14.406、17.187、21.013、21.685、22.883、23.778、25.878、26.59、26.856、28.638、29.705；2θ值精确度为±0.2º。

3.如权利要求1所述的一种香草醛晶型A，其特征在于，所述晶型A无热失重，差示扫描量热法分析图谱显示晶型A在加热至81.5℃附近开始出现吸热峰。

4.如权利要求1所述的一种香草醛晶型A，其特征在于，所述晶型A是无水物且是非溶剂合物。

5.一种权利要求1所述的香草醛晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（a）将香草醛加热并溶于溶剂中；

（b）降温至0℃~15℃，析出固体并保温析晶一段时间，过滤干燥得到香草醛晶型A。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或水中的一种或几种，优选水和乙醇混合溶剂；所述步骤（a）加热温度为60～100℃。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）析晶温度为0℃~15℃；所述步骤（b）保温析晶时间为5~20小时；所述步骤（b）干燥时间为1~20小时。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）保温析晶时间为6~8小时；所述步骤（b）干燥时间为6小时。

9.权利要求1～4任一项所述的香草醛晶型A所制备的药物剂型。

10.权利要求1～4任一项所述的香草醛晶型A在制备用于治疗癫痫、多动症或眩晕症的药物中的应用。