CN109734690B - 新abexinostate盐、相关的晶体形式、其制备方法以及含有其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新ABEXINOSTATE盐、相关的晶体形式、其制备方法以及含有其的药物组合物。本发明公开了式(II)表示的Abexinostate甲苯磺酸盐：及其晶体形式I，通过其X粉末衍射图、其拉曼光谱及其固态13C CP/MAS NMR谱对其进行了表征。
Description
本申请是申请日为2014年3月3日，申请号为201480012148.5，发明名称为“新ABEXINOSTATE盐、相关的晶体形式、其制备方法以及含有其的药物组合物”的申请的分案申请。
技术领域
本申请涉及新ABEXINOSTATE盐、相关的晶体形式、其制备方法以及含有其的药物组合物。
背景技术
N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺(也称为abexinostate)为专利申请WO2004/092115中描述的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。其使得能抑制细胞生长以及在体外培养的肿瘤细胞中诱导凋亡，并且其在异种移植模型中抑制体内肿瘤生长(Buggy等人，Mol.Cancer Ther(《分子癌症治疗学》)2006 5(5)1309)。根据其药理学特性，abexinostate旨在用于治疗癌症。
从工业的角度来看，有必要能够合成这样的化合物：具有极佳纯度，尤其是以完全可重复的形式，具有有价值的溶解、过滤、干燥、易于配制以及使得其能长期储存而对温度、光、湿度或氧水平无特定要求的稳定性的特性。
专利申请WO2004/092115描述了获得abexinostate的两条不同路线。在这两种情形中，3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸用作原料，但二甲基氨基甲基基团在3-位置对该中心核的官能化是在合成方法的不同阶段进行，即在苯并呋喃-2-羧酸衍生物与4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯的偶联之前或之后进行。获得abexinostate盐酸盐在WO2004/092115申请案中进行了具体地描述。然而，因为其吸湿性质，以工业规模使用该盐是棘手的。
发明内容
本发明描述了用于获得以完好的、可完全重复的晶体形式的并且表现出十分良好的与药物组合物的制备(尤其是干燥)和存储的工业约束相容的稳定性的abexinostate甲苯磺酸盐(abexinostate 4-甲基苯磺酸盐)的方法。
本发明涉及N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺甲苯磺酸盐或其溶剂化物。
备选地，本发明的主题涉及式(I)表示的abexinostate的甲苯磺酸盐：
更具体而言，本发明涉及式(II)表示的盐：
本发明还涉及N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺甲苯磺酸盐的晶体形式I、涉及其制备方法以及还涉及含有其的药物组合物。
Abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I通过X粉末衍射图表征为具有如下衍射线(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)：6.50；9.94；11.35；12.33；14.08；18.95；21.08；27.05。更具体地讲，abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I表征为如下衍射线：6.50；9.94；11.35；12.33；14.08；18.95；19.61；19.96；21.08；22.82；23.61；27.05。
更具体地讲，abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I通过下文的X粉末衍射图表征，该衍射图使用配有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert Pro MPD衍射仪测量并且以衍射线位置(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)和晶面间距d(以表示)来表示：
此外，已通过拉曼光谱表征了abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I。在如下位置观察到明显的峰：940cm-1、1088cm-1、1132cm-1、1242cm-1、1360cm-1、1608cm-1。
备选地，abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I可通过包括前面给出的12条明显的衍射线的X粉末衍射图以及还可通过在位置1608cm-1处具有明显的峰的拉曼光谱来表征。
最后，还已经通过固态NMR谱表征了abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I。在121.2ppm、122.1ppm、123.5ppm、126.0ppm、126.8ppm、128.2ppm、128.9ppm、143.4ppm、144.6ppm、153.8ppm、159ppm、161.2ppm和162.1ppm处观察到明显的峰。
更具体而言，13C CP/MAS(交叉极化魔角旋转)谱具有如下峰(以ppm±0.2ppm表示)：
本发明还涉及abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I的制备方法，其特征在于在对甲苯磺酸的存在下从极性介质中结晶abexinostate。优选地，极性介质由选自水、醇、酮和酯的一种或多种溶剂组成，应该理解：
-“醇”意指C1-C6醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、异戊醇、己醇，
-“酮”意指C3-C6酮如丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-己酮、3-己酮、乙基异丙基酮、甲基异丙基酮、2,2-二甲基-3-丁酮，
-“酯”意指C3-C8酯如甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯。
优选的醇为乙醇和异丙醇。在优选的溶剂中，在酮中还优选丙酮和甲基乙基酮，并且在酯中还优选乙酸乙酯。
备选地，极性介质为二元混合物，该二元混合物的一种组分为水。甚至更优选地，极性介质为选自以下的二元混合物：丙酮/水、乙醇/水、异丙醇/水以及甲基乙基酮/水。
在根据本发明的结晶方法中，可使用通过任何方法获得的abexinostate(游离碱)。
本发明还涉及abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I的另一种制备方法，在该方法中，使用十分小量的abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I做晶种。
在根据本发明的该第二种结晶方法中，也可使用通过任何方法获得的abexinostate(游离碱)。
获得abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I具有这样的优点：使得有可能制备具有一致且可重复的组成、表现出良好的溶解和稳定性特性的药物制剂，良好的溶解和稳定性特性在制剂旨在用于口服时是尤其有利的。更具体而言，鉴于abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I的低吸湿性，abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I的使用在工业背景中是尤其有价值的。
abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I旨在用于治疗癌症，更具体而言用于治疗癌、肿瘤、赘生物、淋巴瘤、黑素瘤、胶质瘤、肉瘤或胚细胞瘤。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的abexinostate甲苯磺酸盐，更具体而言abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I，以及一种或多种合适的非毒性惰性赋形剂。在根据本发明的药物组合物中，可尤其提及适于口服、肠胃外施用(静脉内或皮下施用)或经鼻施用的那些、片剂或糖锭剂、颗粒剂、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、注射剂、可饮用混悬剂和口香糖。
优选经口施用的药物组合物。
可用的剂型根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、癌症的性质及任何相关的治疗而变化；并且以游离碱表示，可用的剂量在每天20mg至480mg的N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺的范围内。
具体实施方式
下面的实例例示了本发明但不以任何方式限制本发明。
实例1：获得abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I的方法
在环境温度下将1.66kg abexinostate(游离碱)置于9.48kg的异丙醇/水的混合物(50/50重量/重量)中。在环境温度下将对甲苯磺酸一水合物(0.83kg)添加进2.36kg水中。然后将混合物在75℃下加热30分钟，之后冷却至0℃。当结晶完成时，在20℃下过滤该混悬液。干燥后，获得abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I，收率为约85％，纯度大于99％。如下面实例3-6所示，通过X粉末衍射图、拉曼光谱和NMR谱表征该固体。
实例2：获得abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I的方法(加晶种)
在环境温度下将33.9kg abexinostate(游离碱)置于170kg的异丙醇/水的混合物(45.6/54.4重量/重量)中。添加水(24.1kg)中由对甲苯磺酸一水合物(17.06kg)组成的溶液。然后将该介质在70-75℃下加热、冷却并用1.935kg abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I加晶种。然后在20℃下过滤该混悬液。干燥后，获得abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I，收率为约86％，纯度大于99％。如下面实例3-6所示，通过X粉末衍射图、拉曼光谱和NMR谱表征该固体。
实例3：abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I(X粉末衍射图)
在如下条件下使用配有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert Pro MPD衍射仪进行数据记录：
-电压45kV，电流40mA，
-安放：θ/θ，
-阳极：铜，
-Kα-1波长：
-Kα-2波长：
-Kα-2/Kα-1比率：0.5，
-测量模式：从3°至55°(布拉格角2θ)连续进行，增量为0.017°，
-每步测量时间：35.53秒。
根据实例1或实例2的方法获得的abexinostate甲苯磺酸盐的形式I的X粉末衍射图以衍射线位置(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)、晶面间距(以表示)和相对强度(表示为相对于最强衍射线的百分比)表示。明显的衍射线已校录于下表中：
实例4：abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I(晶胞)
通过在环境温度下搅拌混悬液24小时，然后过滤来制备abexinostate甲苯磺酸盐在2,2,2-三氟乙醇中的饱和溶液。然后将1mL所得的溶液倾注进1.8-mL HPLC瓶中，向其添加0.25mL的水。将该溶液在环境温度下保持75分钟。在离心然后干燥后，分离固体供分析。从所获得的晶体中取足量的晶体以供单晶X-射线衍射分析。上面单晶的晶体结构使用配备具有钼对阴极的FR590发生器的Bruker Kappa CCD衍射仪测定，对于θ，角度范围为2°至27.5°。确立如下参数：
-晶胞：三斜晶胞
-晶胞参数：α＝73.971°，β＝79.040°，γ＝72.683°
-空间群：P-1
-晶胞中的分子数目：4
-晶胞的体积：
-密度：d＝1.345g/cm3。
实例5：abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I(拉曼光谱)
通过拉曼光谱对abexinostate甲苯磺酸盐的形式I进行表征。该光谱使用785nm激光以漫反射模式(Raman Station 400，铂金埃尔默公司(PerkinElmer))记录。通过CCD检测器记录信号。波长位移取决于材料并且是该材料的特性，其使得能分析化学组成和分析所研究样品的分子排列。该光谱以最大功率(100％激光容量)、100μm的光斑尺寸、二十次2秒曝光和2cm-1的光谱分辨率采集。所探究的光谱范围为0至3278cm-1。
在如下位置观察到明显的峰：940cm-1、1088cm-1、1132cm-1、1242cm-1、1360cm-1、1608cm-1。
实例6：abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I(固态NMR谱)
还通过固态NMR谱对abexinostate甲苯磺酸盐的形式I进行表征。在如下条件下用具有4-mm CP/MAS SB VTN型探针的Bruker SB Avance谱仪在环境温度下记录13C NMR谱：
-频率：125.76MHz，
-谱宽：40kHz，
-样品的魔角旋转速率：10kHz，
-脉冲序列：采用SPINAL64去耦(去耦功率：80kHz)的CP(交叉极化)，
-重复延迟：10s，
-采集时间：35ms，
-接触时间：4ms，
-扫描次数：4096。
在傅立叶变换之前将切趾函数("5Hz谱线增宽)应用于所收集的信号。相对于金刚烷的样品(金刚烷的最高频峰具有38.48ppm的化学位移)参比因而获得的谱。
已在下表中校录了所观察到的峰(以ppm±0.2ppm表示)：
实例7：药物组合物
用于制备1000片每片含有100mg abexinostate(以碱当量表示)的片剂的配方：
实例8：吸湿性
abexinostate甲苯磺酸盐的形式I的吸湿性使用重量法水蒸气吸附分析(DVS–动态水分吸附分析(Dynamic Vapor Sorption))来评估。将5至10mg精确称量的药品样品置于在25℃受控湿度下工作的DVS样品盘中。在0％RH(相对湿度)下干燥以及在两个后续的循环期间干燥的同时记录质量变动，所述循环为以每小时10％的速率增加和降低在0-90％RH范围内的相对湿度线性变动。当达到0％或90％RH时保持相对湿度恒定直至在15小时时限内质量变动小于0.002％/分钟。
当样品在25℃下暴露于包括0％至90％的相对湿度时，通过DVS分析检测到低于0.5％的重量增加。
Claims (14)
1.一种药物组合物，其包含abexinostat的甲苯磺酸盐的晶体形式I以及以下的药学上可接受的赋形剂：乳糖一水合物、硬脂酸镁、玉米淀粉、麦芽糊精、无水胶体二氧化硅和羧甲基纤维素钠，
其中abexinostat的甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有展现出如下衍射线(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)的X射线粉末衍射图：6.50；9.94；11.35；12.33；14.08；18.95；19.61；19.96；
21.08；22.82；23.61；27.05，以及
所述药物组合物配置为包含100mg的abexinostat的片剂，其中abexinostat的甲苯磺酸盐的晶体形式I、乳糖一水合物、硬脂酸镁、玉米淀粉、麦芽糊精、无水胶体二氧化硅和羧甲基纤维素钠的比例是143.4:213.1:2.5:75:50:1:15。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中abexinostat的甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有如下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图使用配有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert ProMPD衍射仪测量并且以衍射线位置(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)和晶面间距d(以表示)来表示：
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有在位置1608cm-1处具有明显的峰的拉曼光谱。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有在位置940cm-1、1088cm-1、1132cm-1、1242cm-1、1360cm-1、1608cm-1处具有明显的峰的拉曼光谱。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有展现如下峰(以ppm±0.2ppm表示)的固态13C CP/MAS NMR谱：121.3ppm、122.1ppm、123.5ppm、126.0ppm、126.8ppm、128.2ppm、128.9ppm、143.4ppm、144.6ppm、153.8ppm、159ppm、161.2ppm和162.1ppm。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有展现如下峰(以ppm±0.2ppm表示)的固态13C CP/MAS NMR谱：
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为癌、淋巴瘤、黑素瘤、胶质瘤或肉瘤。
8.一种根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤、赘生物或胚细胞瘤的药物中的用途。
9.一种用于制备abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的方法，其包括使abexinostat在极性介质中在对甲苯磺酸的存在下结晶，其中所述极性介质为异丙醇和水的二元混合物，其中abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有展现出如下衍射线(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)的X射线粉末衍射图：6.50；9.94；11.35；12.33；14.08；
18.95；19.61；19.96；21.08；22.82；23.61和27.05；其中所述方法进一步包含采用abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I来给结晶化加晶种。
10.根据权利要求9所述的方法，其中结晶步骤导致形成abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I，所述abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有如下X射线粉末衍射线(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)和晶面间距d(以表示)：
11.根据权利要求9所述的方法，其中结晶步骤导致形成abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I，所述abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有在位置1608cm-1处具有明显的峰的拉曼光谱。
12.根据权利要求11所述的方法，其中结晶步骤导致形成abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I，所述abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有在位置940cm-1、1088cm-1、1132cm-1、1242cm-1、1360cm-1和1608cm-1处具有明显的峰的拉曼光谱。
13.根据权利要求9所述的方法，其中结晶步骤导致形成abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I，所述abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有展现如下峰(以ppm±0.2ppm表示)的固态13CCP/MAS NMR谱：121.3ppm、122.1ppm、123.5ppm、126.0ppm、126.8ppm、128.2ppm、128.9ppm、143.4ppm、144.6ppm、153.8ppm、159ppm、161.2ppm和162.1ppm。
14.根据权利要求13所述的方法，其中结晶步骤导致形成abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I，所述abexinostat甲苯磺酸盐的晶体形式I的特征在于其具有展现如下峰(以ppm±0.2ppm表示)的固态13CCP/MAS NMR谱：
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