UA54411C2 - Кристалічна форма n-(4-трифторметилфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксаміду та спосіб одержання кристалічних форм - Google Patents
Кристалічна форма n-(4-трифторметилфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксаміду та спосіб одержання кристалічних форм Download PDFInfo
- Publication number
- UA54411C2 UA54411C2 UA98084307A UA98084307A UA54411C2 UA 54411 C2 UA54411 C2 UA 54411C2 UA 98084307 A UA98084307 A UA 98084307A UA 98084307 A UA98084307 A UA 98084307A UA 54411 C2 UA54411 C2 UA 54411C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- water
- organic solvent
- formula
- temperature
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 75
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 75
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910018598 Si-Co Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910008453 Si—Co Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100457838 Caenorhabditis elegans mod-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101150110972 ME1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229910002794 Si K Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002207 thermal evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Кристалічна форма 2 сполуки формули І EMBED ISISServer (І) та спосіб одержання кристалічних форм 1 і 2.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нової похідної карбоксаміду, зокрема добре розчинної кристалічної форми (надалі 2 "модифікація 2") сполуки формули
Нн 0 щ- й й КО СЕЗ ! сну яка на діаграмі рентгенівського структурного аналізу на пропускання з фокусуючим ходом променів 75 Дібай-Шеррер (Оебуе-Зснеїгтег) та Си-Ко/-випромінюванням має лінії при таких кутах дифракції 2тета (7):
Лінії великої інтенсивності: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85; 25,50; 25,85; 26,90; 29,85
Лінії середньої інтенсивності: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80; 23,85; 27,25; 28,95
Рентгенівська дифрактограма модифікації 2, знята з Си-К о/-випромінюванням, зображена на фіг.1. Для зняття діаграми були застосовані двоконтурний дифрактометр ЗТАОІР фірми Зіое (м. Дармштадт, Німеччина) або комп'ютеризований однокристальний дифрактометр КЗ т/у фірми Зіетепз (використане випромінювання
Мо Ко).
В інфрачервоному спектрі модифікації 2 сполуки формули І (їмг в З0Омг КВг), знятому за допомогою с інфрачервоного спектрофотометра, мав такі основні смуги (одиниця вимірювання: см"): (5) 1321 1481 672 3201 1607 3355 763 701 1109 1264 908 948 «- 1065 1384 754. 511 1536 1361 592 733 -- 1663 852 427 980 Й 1241 1014 3111 1779 « 1410 3297 3065 1811 1160 877 3221 484 ІФ) 1691940 974 3442 831 3274 3129 3434 1188 894 628 «
Наведені хвильові числа розташовані в порядку зростання інтенсивності. Крім того, інфрачервоний спектр - с модифікації 2 сполуки формули І згідно з прикладом 1 зображений на фіг.2, на якій по осі ординат відкладене ч пропускання в 95, а по осі абсцис - хвильове число всм'. » Сполука формули | кристалізується в модифікацію 2 в просторовій групі Р2 4/с з 8 молекулами в елементарній комірці. Молекули сполуки формули І! наявні у вигляді димерів, що походять із окремих молекул шляхом утворення вуглецевого місткового зв'язку С-О...НМ (2,938А), причому, дві молекули орієнтовані одна 1 відносно іншої практично перпендикулярно (91,27). Обидві молекули мають дуже різну конформацію. Кути п'яти- їз та шестичленних циклів з центральними карбонільними групами становлять 5,47 і 2,17, або 23,47 і 23,17.
Остання скрутка створює стеричні умови для того, щоб були можливі вуглецеві місткові зв'язки між обома ї- молекулами. -оУу 70 Сполуки формули | відомі і називаються також лефлуномідом (НУУХА 486). Вони можуть бути одержані способом, описаним в патенті США 4,284,786. Одначе, кристали, одержані шляхом перекристалізації, наприклад, "6 із толуолу випадають в модифікації 1.
Рентгенівська дифрактограма кристалічної форми 1 (надалі: модифікація 1), знята з Си-Ко випромінюванням, відображена на фіг.3 і має характеристичні лінії при таких кутах дифракції 2 тета("): о Лінії великої інтенсивності: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05
Лінії середньої інтенсивності: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15; 24,10; 24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30 іме)
Сполука формули | кристалізується в модифікацію 71 в просторовій групі Р2 4/с з 4 молекулами в бо елементарній комірці. Молекула в основному планарна. Кут між планарними групами атомів менший, ніж 2,47.
Молекули розміщені в кристалі стовпчиками. Молекули розміщені в стовпчиках одна поряд з іншою і орієнтовані зустрічнопаралельно. Дуже слабкі вуглецеві місткові зв'язки зв'язують димери в кристалічну структуру (МН...Н: 3,1444 х ). Група С-О не бере участі у створенні вуглецевого місткового зв'язку.
Крім того, рентгенівські дифрактограми дозволяють визначати кількість модифікації 2 в суміші, що містить 65 обидві модифікації. Для кількісного визначення придатні лінія при 2тета - 8,357 модифікації а та лінія при -Д-
2тета - 16,27 модифікації 2. Якщо визначити відношення висот піків і скорелювати його із вмістом модифікації, можна одержати калібрувальну пряму. Межа виявлення для цього методу становить близько 0,395 модифікації 2 в кристалах з модифікацією 1.
Модифікація 2 порівняно з модифікацією 1 краще розчиняється у воді. При температурі 37"С можна розчинити 38 мг модифікації 2 в літрі, тоді як модифікації 1 - 25мг/л. Крім того, модифікація 2 в діапазоні температур від -157С до «40"С, переважно від 20"7С до 40"С, стабільна і не перетворюється в модифікацію 1.
Винайдену модифікацію 2 сполуки формули І одержують, наприклад, шляхом нагрівання суспензії кристалів модифікації 1 або суміші модифікацій 1 і 2 сполуки формули І в розчиннику до температури від 107С до 407С, /о переважно від 15"С до З0О"С, зокрема, від 207"С до 257"С. Швидкість одержання в основному залежить від температури. Перевагу мають розчинники, в яких сполуки формули 1 розчиняються погано. Наприклад, можуть бути використані вода або водні розчини (С1-С/)-спиртів, наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, бутанолу або ізобутанолу та/або кетонів, таких як ацетон або метилетилкетон. Як правило, нагрівання здійснюють у водній суспензії, найдоцільніше при перемішуванні або струшуванні. Теплову обробку здійснюють доти, доки модифікація 1 не перейде повністю в модифікацію 2.
Повний перехід модифікації 1 в модифікацію 2 залежить від температури і триває, як правило, при температурі 20"С від 36 до 65 годин, переважно від 48 до бО годин. Контроль реакції здійснюють рентгенографією або інфрачервоною спектрометрією проб, взятих під час обробки.
Крім того, модифікацію 2 сполуки формули 1 одержують шляхом розчинення модифікації 1 або суміші модифікацій 1 і 2 в розчиннику і ударного охолодження до температур від -57С до -25"С. Для цього придатні змішувані з водою розчинники, такі як (С.4-С/)-спирти, а також кетони, такі як ацетон або метилетилкетон або інші розчинники, такі як етилацетат, толуол або дихлорметан. Процес розчинення здійснюють при кімнатній температурі від 207"С до 25"С або при підвищених температурах аж до точки кипіння розчинника, при нормальному тискові або при підвищеному чи зниженому тискові. При необхідності одержаний розчин сч ов фільтрують, щоб відокремити не розчинені складові або кристали лефлуноміду. Після цього відфільтрований розчин охолоджують настільки швидко, що утворюються лише кристали модифікації 2. Процес охолодження і) здійснюють, наприклад, шляхом поміщення відфільтрованого розчину у посудину, охолоджену до -157С, або шляхом розприскування розчину в умовах вакуумної конденсації. Переважно сполуку формули | поміщають в метанол і здійснюють процес розчинення при температурі кипіння метанолу при нормальному або зниженому «-
Зо тискові; потім гарячий розчин фільтрують і відфільтрований розчин настільки повільно переводять в посудину, охолоджену до -152С, що температура одержаної кристалічної суспензії не перевищує -102С. Потім кристали, що Є" випали в осад, кілька разів промивають метанолом і сушать при зниженому тискові. Кристалізацію можна «г здійснювати без затравки кристалами модифікації 2, одначе використання затравки є доцільним. Затравку додають в охолоджену посудину. Кількість затравочного матеріалу залежить від кількості розчину і легко може « бути визначена фахівцем. ю
Винахід стосується також нового способу одержання сполуки формули І в модифікації 1. При цьому навіть суміші, що містять модифікації 1 і 2, можуть бути цілеспрямовано переведені в модифікацію 1. Для цього, наприклад, кристали модифікації 2 або суміші модифікацій 1 і 2 розчиняють в розчиннику. В якості розчинників придатні, наприклад, змішувані з водою розчинники, такі як (С 4-С/)-спирти, наприклад, метанол, етанол, « пропанол, ізопропанол, бутанол або ізобутанол, а також кетони, такі як ацетон або метилетилкетон. Добре в с зарекомендували себе також суміші органічних розчинників з водою, наприклад, від 4095 до 9095 ізопропанолу.
Процес розчинення здійснюють переважно при підвищеній температурі аж до температури кипіння конкретного ;» розчинника. Гарячий розчин витримують деякий час при температурі кипіння, щоб відбулося повне розчинення сполуки формули І. Після цього відфільтрований розчин охолоджують настільки повільно, що утворюються лише
Кристали модифікації 1. Охолодження здійснюють переважно до кінцевої температури від 207С до -107С, с зокрема від 107С до -57С, цілком переважно від 107"С до 57С. Кристали відокремлюють і промивають спочатку ізопропанолом, а потім водою. Сушіння речовини здійснюють при підвищеній температурі, переважно при 60"С, о при зниженому або нормальному тискові. їх Перевагу має такий спосіб: сполуку формули | розчиняють у 80-процентному ізопропанолі при температурі
Кипіння ізопропанолу, при нормальному або зниженому тискові, а потім гарячий розчин повільно охолоджують, в - результаті чого кристалізація відбувається при температурах від більш, ніж 40"С, переважно від 407С до 857С, шк особливо переважно від 45"7С до 80"С, зокрема від 507С до 70"С. Потім кристали, що випали в осад, кілька разів промивають ізопропанолом і сушать при зниженому тискові. Кристалізацію можна здійснювати без затравки кристалами модифікації 1 або, переважно, в присутності кристалів модифікації 1, які вносяться в розчин, що дв Містить сполуку формули І. Внесення затравки можна здійснювати кілька разів при різних температурах.
Кількість затравочного матеріалу залежить від кількості розчину і легко може бути визначена фахівцем.
Ф) Особливу перевагу має такий спосіб одержання сполуки формули І! в модифікації 1: ка а) сполуку формули І, що перебуває не в модифікації 1, або суміш модифікації 1 та інших кристалічних форм сполуки формули І переводять в органічний розчинник або в суміш органічного розчинника і води, во б) одержану суміш нагрівають до температури від 417С до температури кипіння органічного розчинника, в) одержаний розчин розводять водою або органічний розчинник відганяють, одержуючи відношення вмісту органічного розчинника до вмісту води в діапазоні від4: 1 до0,3: 1, г) здійснюють кристалізацію при температурі понад 402С.
Розчин, одержаний після стадії б), переважно фільтрують. 65 При особливо переважному способі в модифікацію 1 можуть бути цілеспрямовано переведені також суміші, що містять модифікації 1 і 2. Для цього кристали модифікації 2 або суміш модифікацій 1 і 2 переводять в суміш, що містить органічний розчинник і воду. В якості розчинників придатні, наприклад, змішувані з водою розчинники, такі як (С4-С/)-спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол або ізобутанол, а також кетони, такі як ацетон або метилетилкетон.
Перевагу мають суміші, що містять органічні розчинники та воду у відношенні від 1 : 1 до 8 : 1, переважно від2:1до 6:11, зокремавідЗ: 1до 5: 1.
Одержання розчину здійснюють переважно при підвищеній температурі, зокрема при температурі від 417С до температури кипіння розчинника. Нагрітий розчин деякий час витримують при температурі кипіння, щоб забезпечити повне розчинення сполуки формули І. Процес розчинення може бути проведений при підвищеному 7/0 тискові. Після цього розчин фільтрують. Застосовуваний фільтр має пори розміром від 0,1мкм до 200мкм. Потім до фільтрованого розчину додають води, що має таку ж температуру, що й розчин, або органічний розчинник відганяють. Одержані розчини містять розчинник і воду у відношенні від 4 : 1 до 0,3 : 1, переважно від 2 : 1 до 0,6 : 1, зокрема від 1,6: 1 до 0,8 : 1. Після цього розчин повільно охолоджують до мінімальної температури 40"С. Кристали відокремлюють і промивають ізопропанолом, а потім водою. Сушіння здійснюють /5 переважно при підвищеній температурі, переважно при 60"С, при зниженому або нормальному тискові.
Особливу перевагу має спосіб, при якому сполуки формули І розчиняють в суміші ізопропанолу та води у відношенні від 4 : 1 до 5 : 1 при температурі кипіння ізопропанолу при нормальному або зниженому тискові і фільтрують. Потім гарячий розчин змішують з такою кількістю води такої ж температури, щоб відношення кількості ізопропанолу до кількості води становило від 2 : 1 до 0,8 : 1. Після цього здійснюють кристалізацію при температурі, більшій, ніж 40"С, переважно від 40"7С до 85"С, особливо переважно від 457С до 80"С, зокрема від 50"С до 70"7С. Кристали, що випали в осад, кілька разів промивають ізопропанолом і сушать при зниженому тискові.
Модифікацію 1 можна також одержати із модифікації 2 або суміші, що містить модифікації 1 і 2, шляхом нагрівання кристалів до температури від понад 40"С до 130"С, переважно від 50"С до 110"7С, зокрема від 707 сч ов до 1057С, цілковито переважно 100"С. Процес перетворення модифікації 2 в модифікацію 1 залежить від температури і триває, наприклад, при 100"С, від 2 до 5 годин, переважно від 2 до З годин. (8)
Можна також виходити із суспензії, що містить кристали або модифікацію 2 або суміш кристалів, що містить модифікації 1 і 2, в розчиннику. При цьому модифікацію 1 сполуки формули | одержують шляхом нагрівання суспензії кристалів до температури від понад 40"С, переважно від 417С до 100"С, зокрема від 507"С до 7070. «- зо Одержання в основному залежить від температури. Перевагу мають розчинники, с яких сполука формули І погано розчиняється. Наприклад, може бути використана вода або водні розчини (С 1-с4)-спирти та/або кетони, (87 такі як метилетилкетон або ацетон. Як правило, нагрівання здійснюють у водній суспензії, при перемішуванні «г або струшуванні. Теплову обробку здійснюють доти, доки модифікація 2 повністю не перейде в модифікацію 1.
Повний перехід модифікації 2 в модифікацію 1 залежить від температури і триває, як правило, при « температурі 50"7С від 20 годин до 28 годин, переважно 24 години. Контроль реакції здійснюють рентгенографією ю або інфрачервоною спектрометрією проб, взятих під час обробки.
Винайдена модифікація 2 сполуки формули І придатна, наприклад, для лікування гострих імунологічних захворювань, таких як сепсис, алергія, реакція "трансплантат проти хазяїна", реакція "хазяїн проти трансплантата" « автоїмунних захворювань, зокрема, ревматоїдного артриту, систематична червона вовчанка, множинний пе) с склероз псоріаз, атонічний дерматит, астма, кропивниця, риніт, увеїт з діабет типу 11 фіброз печінки, цистичний фіброз, коліт ракові захворювання, такі як рак легень, лейкемія, рак яєчника, саркома, саркома Капоші, менінгіома, рак с кишок, рак лімфовузлів, пухлини мозку, рак грудей, рак підшлункової залози, рак простати або рак шкіри.
Тому винахід стосується також лікарського засобу, який відрізняється тим, що він містить ефективну ве кількість модифікації 2 сполуки формули І, разом із щонайменше одним фармацевтично придатним та їх фізіологічно переносним носієм.
Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить ефективну кількість модифікації 2 сполуки - формули І, має таку ж ефективність при лікуванні людей, що як страждають ревматичним артритом, що й лікарський засіб, який містить ефективну кількість модифікації 1 сполуки формули |.
Лікарські засоби згідно з винаходом можуть перебувати як дозовані одиниці у вигляді таких лікарських ов форм, як капсули (включаючи мікрокапсули), таблетки (включаючи драже і пілюлі) або свічки, причому, при виготовленні капсул матеріал оболонки може виконувати функцію носія, а заповнення може перебувати у (Ф) вигляді порошку, гелю, емульсії, дисперсії або суспензії. Одначе, особливо вигідно і просто можна виготовити ка препарати з модифікацією 2 сполук формули І для орального введення, які містять потрібну кількість активної речовини разом із фармацевтичним носієм. Може бути виготовлена також відповідна форма (свічки) для бо ректальної терапії. Можливі також трансдермальні форми у вигляді мазей та кремів, або форми для орального введення: таблетки або суспензії, що містять препарат згідно з винаходом.
Мазі, пасти, креми та пудри поряд із активною речовиною можуть містити звичайні речовини-носії, наприклад, тваринні та рослинні жири, віск, парафін, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, тальк, оксид цинку, лактозу, кремневу кислоту, гідроксид алюмінію, 65 силікат кальцію та поліамідний порошок або суміші цих речовин.
Таблетки, пілюлі або гранули можуть бути виготовлені звичайними методами, такими як пресування,
занурювання, метод вихоревого шару або котлового дражування, і можуть містити речовину-носій та інші традиційні допоміжні речовини, такі як желатин, агарозу, крохмаль (картопляний, кукурудзяний або пшеничний крохмаль), целюлозу, наприклад, етилцелюлозу, оксид кремнію, різні види цукру, наприклад, лактозу, карбонат магнію та/або фосфат кальцію. Розчин для дражування складається звичайно із цукру та/(або крохмального сиропу і містить частіше за все ще желатин, гуміарабік, полівінілпіролідон, синтетичний ефір целюлози, поверхневоактивні речовини, розм'якшувачі, пігменти та інші домішки відповідно до рівня техніки. Для виготовлення препаратів можуть бути використані традиційні засоби регулювання текучості, змазувальні або пластифікаційні засоби, такі як стеарат магнію та роздільні засоби. 70 Самозрозуміло, застосовувана доза залежить від різних факторів, таких як вид істоти, що підлягає лікуванню (наприклад, людина чи тварина), вік, вага, загальний стан здоров'я, тяжкість симптомів, вид хвороби, вид або супроводжувального лікування іншими лікарськими засобами або частота застосування. В загальному випадку дози приймаються кілька разів на день, переважно від 1 до З разів на день.
Таким чином, підхожа терапія полягає, наприклад, у введенні однієї, двох або трьох разових доз препарату, /5 що складається із М-(4-трифторметилфеніл)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксаміду в кількості від 2 до 150мг, переважно від 10 до 10Омг, зокрема від 10 до 5Омг.
Кількість активної складової залежить від числа разових доз, а також від виду хвороби. Разова доза також може складатися із кількох одночасно вживаних одиниць дозування.
Приклад 1
Одержання модифікації 2
Близько 40мг сполуки формули І, одержаної згідно з патентом США 4,284,786, розчиняли у 40мл води струшуванням у пляшці (об'ємом 45мл). Струшування закритої пляшки здійснювали при температурі 15 - 25"С у водяній бані. Через 48 годин брали пробу, фільтрували, сушили і знімали рентгенівську дифрактограму.
Вимірювання здійснювали на двоконтурному дифрактометрі ЗІ АОБ/ фірми 5юе (м. Дармштадт, Німеччина) за сч в допомогою випромінювання Си-Ко. при ході променів за Дібай-Шеррер (Оебуе-Зспеїтег) і при пропусканні.
На фіг.1 зображена одержана дифрактограма, яка є типовою для модифікації 2 сполуки формули І. о
Приклад 2
Розчинність у воді «- » - « з зв веульят ю
Приклад З «
Стабільність модифікації шщ с Проби модифікації 2 одержували згідно з прикладом 1 і зберігали при різних температурах і вологості й повітря. Після вказаного часу брали проби і знімали рентгенівську дифрактограму аналогічно прикладу 1. «» Результати наведені в таблиці 1. їв сл 2 » ни ти ни пн рю -з плини: и ние зв юю о й в нооивнадноолоютьття 02 во 1) Для виявлення модифікації 1 використовували калібрувальну криву. Для одержання калібрувальної кривої для кількісного аналізу вимірювали для фази 1 відбиття при 8,3572 5 і для фази 2 відбиття при 16,172 9. 65 Визначали відношення висоти піків і корелювали із вмістом фази 2. Границя методу становить близько 0,390.
Згідно з цим методом, проба при зберігання протягом 1 місяця при температурі -60"С містить майже 7690 модифікації 1.
Приклад 4
Одержання модифікації 1
Спочатку вологий лефлуномід розчиняли у суміші ізопропанолу та води (1бкг лефлуноміду, 28 л ізопропанолу плюс кількість води, яка разом із водою, що міститься у вологому продукті, дає загальну кількість води 9л).
Потім нагрівали до температури 78 - 82"С, протягом 25 хвилин перемішували при цій температурі і після цього через лійку фільтрували у нагріту до такої ж температури посудину. Через лійку доливали таку кількість 7/0 іІзопропанолу, яка разом із раніше використаною кількістю ізопропанолу (ІРОН) дає відношення іІРгОН/вода - 4: 1 (в даному разі 4л). Після цього додавали нагріту до температури 78 - 82"С воду (32л, відношення іІРгОН/вода - 0,8: 1). При цьому розчин мутніє; протягом 20 хвилин його охолоджували до 65"С, близько 40 хвилин витримували при цій температурі, потім протягом 70 хвилин охолоджували до 40"С і перемішували ще 20 хвилин. Продукт відокремлювали центрифугуванням.
В таблиці 1 наведені результати чотирьох дослідів я 10 ю 11111166 яви тва 71117315 54 па, ре Виявлення здійснювали за допомогою рентгенівської дифрактометрії; частка модифікації 2 завжди перебувала всередині межі виявлення, яка становить близько 0,496. (о)
Claims (16)
1. Кристалічна форма 2 сполуки формули | -- н (), « М- Мн - 35 і ий ї ви: юю СН, « яка на діаграмі рентгенівського структурного аналізу на пропускання з фокусуючим ходом променів З с 70 Дібай-Шеррер (Оебуе-Зспе!тег) та СК, -випромінюванням має лінії при таких кутах дифракції 2тета (7): ;» лінії великої інтенсивності: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85; 25,50; 25,85; 26,90; 29,85, лінії середньої інтенсивності: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80; 23,85; 27,25; 28,95. 45 с
2. Спосіб одержання кристалічної форми 2 сполуки формули І згідно з п. 1, який відрізняється тим, що розчин, який містить сполуку формули І, що не перебуває в модифікації 2, або суміш модифікацій 1 і 2 ударно ве охолоджують до температури від -57С до -25"С, або суспензію, яка містить сполуку формули І, що не перебуває їх в модифікації 2, або суміш модифікацій 1 і 2, нагрівають до температури від 107С до 4070.
3. Спосіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що як розчинник використовують (С4-С;)-спирти, наприклад, - метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол або ізобутанол, зокрема, ізопропанол, а також кетони, такі як щкч ацетон або метилетилкетон, або суміші розчинників з водою або не змішувані з водою розчинники, такі як етилацетат, толуол або дихлорметан.
4. Спосіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що водну суспензію нагрівають.
5. Спосіб згідно з п. 2 або 3, який відрізняється тим, що як розчин використовують водну суміш, що містить від 40 9о до 90 95 ізопропанолу. (Ф;
6. Спосіб згідно з будь-яким із пп. 2, З або 5, який відрізняється тим, що в разі ударного охолодження ко кристалізацію здійснюють в присутності кристалів модифікації 2 сполуки формули І.
7. Спосіб одержання кристалічної форми 1 сполуки формули 60 б5 н (У дя бю ї СЕ. :й 70 яка на діаграмі рентгенівського структурного аналізу на пропускання з фокусуючим ходом променів Дібай-Шеррер (Оебуе-Зснегїтег) та Си-Е 1 -випромінюванням має лінії при таких кутах дифракції 2тета (7): лінії великої інтенсивності: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05, лінії середньої інтенсивності: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15; 24,10; 24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30, який відрізняється тим, що сполуку формули І, яка перебуває не в характеризованій раніше кристалічній формі 1 або суміш кристалічних форм згідно з пунктом 1 та даним пунктом, в твердій формі нагрівають до температури від 50"С до 130"С, або в суспензії нагрівають до температури, більшої, ніж 40"С, зокрема від 40"С до 100"С, переважно від 507С до 70"С, або розчиняють в органічному розчиннику чи суміші органічного розчинника і води і кристалізують при температурі більшій, ніж 40"С, переважно від 40"С до 100"С, зокрема від 50"С до 7076.
8. Спосіб згідно з п. 7, який відрізняється тим, що використовують водну суспензію.
9. Спосіб згідно з п. 7, який відрізняється тим, що в разі використання органічного розчинника або суміші органічного розчинника і води одержану суміш нагрівають до температури від 40"С до температури кипіння Ге органічного розчинника, одержаний розчин розводять водою або органічний розчинник відганяють настільки, що о відношення вмісту органічного розчинника до вмісту води становить від 4:1 до 0,321, і проводять кристалізацію при температурі більшій, ніж 402С.
10. Спосіб згідно з п. 9, який відрізняється тим, що одержаний розчин перед розведенням водою фільтрують.
11. Спосіб згідно з будь-яким із пп. 7-10, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують че метанол, етанол, пропанол, бутанол, ізобутанол, ацетон, метилетилкетон або їх суміші.
12. Спосіб згідно з будь-яким із пп. 9-11, який відрізняється тим, що суміш із органічного розчинника та води -- нагрівають до температури від 40"С до 8570. ч;Е
13. Спосіб згідно з будь-яким із пп. 9-11, який відрізняється тим, що при приготуванні розчину відношення « вмісту органічного розчинника до вмісту води становить від 1:1 до 8:11, переважно від 2:1 до 6:11, зокрема від 355 ЗИ до 5:1. юю
14. Спосіб згідно з будь-яким із пп. 9-13, який відрізняється тим, що нагріту суміш фільтрують через фільтр з діаметром пор від 0,1 мкм до 200 мкм.
15. Спосіб згідно з будь-яким із пп. 9-14, який відрізняється тим, що розведення розчину водою здійснюють у « співвідношенні вмісту органічного розчинника і вмісту води від 2:1 до 0,6:1, переважно від 1,6:1 до 0,821.
16. Спосіб згідно з будь-яким із пп. 7-15, який відрізняється тим, що в разі використання сполуки формули (І) - с у формі розчину в органічному розчиннику або в суміші органічного розчинника і води при кристалізації ц температуру знижують від 83-857С до дещо більшої, ніж 40". ,» 17. Спосіб згідно з п. 9, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують ізопропанол, сполуку формули | розчиняють при температурі 857С, використовують фільтр з діаметром пор 1 мкм, відношення вмісту ізопропанолу і води в фільтраті вибирають від 1,6:1 до 0,8:1 і кристалізацію здійснюють при 1 охолодженні розчину від 837С до 4170. ЧК» ЧК» - 50 -ь Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19734438A DE19734438A1 (de) | 1997-08-08 | 1997-08-08 | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
| DE1997156093 DE19756093A1 (de) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54411C2 true UA54411C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=26038983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98084307A UA54411C2 (uk) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Кристалічна форма n-(4-трифторметилфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксаміду та спосіб одержання кристалічних форм |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6060494A (uk) |
| EP (2) | EP0987256B1 (uk) |
| JP (2) | JPH11124372A (uk) |
| KR (2) | KR100544041B1 (uk) |
| CN (2) | CN1089759C (uk) |
| AR (1) | AR015418A1 (uk) |
| AT (2) | ATE196764T1 (uk) |
| AU (1) | AU752764B2 (uk) |
| BR (1) | BR9806568A (uk) |
| CA (1) | CA2245267C (uk) |
| CZ (3) | CZ301426B6 (uk) |
| DE (2) | DE59801792D1 (uk) |
| DK (2) | DK0903345T3 (uk) |
| ES (2) | ES2150808T3 (uk) |
| GR (1) | GR3034814T3 (uk) |
| HK (2) | HK1017681A1 (uk) |
| HU (2) | HU225870B1 (uk) |
| ID (1) | ID20667A (uk) |
| IL (1) | IL125671A (uk) |
| NO (1) | NO310871B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ331270A (uk) |
| PL (1) | PL192126B1 (uk) |
| PT (2) | PT903345E (uk) |
| RU (1) | RU2224753C2 (uk) |
| SK (2) | SK285216B6 (uk) |
| TR (2) | TR200600582A1 (uk) |
| TW (1) | TW593288B (uk) |
| UA (1) | UA54411C2 (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0987256B1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-10-17 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
| DE19908527C2 (de) | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| AU779931B2 (en) * | 1999-12-16 | 2005-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| SK12992002A3 (sk) * | 2000-02-15 | 2003-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob syntézy leflunomidu |
| EP1340749A4 (en) * | 2000-11-17 | 2007-09-05 | Takeda Pharmaceutical | isoxazole |
| GB0123571D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| US7429593B2 (en) | 2001-09-14 | 2008-09-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| JPWO2003068239A1 (ja) * | 2002-02-12 | 2005-06-02 | 住友製薬株式会社 | 新規外用剤 |
| US20040242619A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-12-02 | Toth Zoltan G. | Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| JP4223428B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2009-02-12 | 富士通メディアデバイス株式会社 | フィルタおよびその製造方法 |
| WO2007067710A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Amphora Discovery Corporation | Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1 |
| CN101143834B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-09-08 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 |
| PE20091680A1 (es) * | 2008-03-10 | 2009-11-16 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
| EP2477611B1 (en) | 2009-09-18 | 2017-04-05 | Sanofi | (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability |
| CN103977594B (zh) * | 2014-06-03 | 2016-02-17 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 一种结晶方法 |
| US9895370B2 (en) * | 2015-11-19 | 2018-02-20 | Pharmedix.Co., Ltd | Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient |
| CN109180599A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-01-11 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法 |
| CN112898215B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-11-08 | 美罗药业股份有限公司 | 一种来氟米特晶型i的制备方法 |
| CN114716388B (zh) * | 2021-11-04 | 2024-02-13 | 江苏冠军科技集团股份有限公司 | 一种磺胺-银化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL178596C (nl) * | 1975-06-05 | 1986-04-16 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden. |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| DE2525959A1 (de) * | 1975-06-11 | 1977-02-10 | Focke Pfuhl Verpack Automat | Verpackung fuer zigaretten, zigarillos etc. |
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4935434A (en) * | 1988-01-26 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides |
| US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
| EP0527736B1 (de) * | 1990-05-18 | 1997-04-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| GB9209330D0 (en) * | 1992-04-30 | 1992-06-17 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| DE59407413D1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-01-21 | Hoechst Ag | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta |
| ES2125356T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-03-01 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 8. |
| ATE174219T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha |
| TW314467B (uk) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| GB9320299D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| EP0787491B1 (en) * | 1994-10-17 | 2000-07-26 | Aventis Pharma Ltd. | Preventive and remedy for type i allergic diseases |
| AR001982A1 (es) * | 1995-02-06 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| US6316479B1 (en) * | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| HRP980291A2 (en) * | 1997-06-16 | 1999-04-30 | Lin-Hua Zhang | Crystalline roxifiban |
| EP0987256B1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-10-17 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
| US6096770A (en) * | 1998-08-03 | 2000-08-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| AU779931B2 (en) * | 1999-12-16 | 2005-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| SK12992002A3 (sk) * | 2000-02-15 | 2003-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob syntézy leflunomidu |
| US6727272B1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
-
1998
- 1998-07-31 EP EP99117098A patent/EP0987256B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 ES ES98114373T patent/ES2150808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 ES ES99117098T patent/ES2166205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 PT PT98114373T patent/PT903345E/pt unknown
- 1998-07-31 AT AT98114373T patent/ATE196764T1/de active
- 1998-07-31 DE DE59801792T patent/DE59801792D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 DK DK98114373T patent/DK0903345T3/da active
- 1998-07-31 DK DK99117098T patent/DK0987256T3/da active
- 1998-07-31 PT PT99117098T patent/PT987256E/pt unknown
- 1998-07-31 EP EP98114373A patent/EP0903345B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AT AT99117098T patent/ATE207065T1/de active
- 1998-07-31 DE DE59800287T patent/DE59800287D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-05 CZ CZ20032983A patent/CZ301426B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 CZ CZ20032982A patent/CZ301514B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 CZ CZ19982468A patent/CZ292943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 IL IL12567198A patent/IL125671A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 ID IDP981098A patent/ID20667A/id unknown
- 1998-08-06 TR TR2006/00582A patent/TR200600582A1/xx unknown
- 1998-08-06 TW TW087112927A patent/TW593288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 NZ NZ331270A patent/NZ331270A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 US US09/129,783 patent/US6060494A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 UA UA98084307A patent/UA54411C2/uk unknown
- 1998-08-06 SK SK1521-2001A patent/SK285216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 SK SK1058-98A patent/SK282641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 AR ARP980103900A patent/AR015418A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-06 TR TR1998/01513A patent/TR199801513A2/xx unknown
- 1998-08-07 CA CA002245267A patent/CA2245267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 AU AU78870/98A patent/AU752764B2/en not_active Expired
- 1998-08-07 HU HU9801844A patent/HU225870B1/hu unknown
- 1998-08-07 CN CN98116235A patent/CN1089759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 JP JP10224015A patent/JPH11124372A/ja active Pending
- 1998-08-07 PL PL327901A patent/PL192126B1/pl unknown
- 1998-08-07 NO NO19983632A patent/NO310871B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 HU HU0700190A patent/HU229232B1/hu unknown
- 1998-08-07 RU RU98115390/04A patent/RU2224753C2/ru active
- 1998-08-07 BR BR9806568-8A patent/BR9806568A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 CN CNB021045747A patent/CN1181064C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 KR KR1019980032110A patent/KR100544041B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102767A patent/HK1017681A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 US US09/428,499 patent/US6221891B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402501T patent/GR3034814T3/el unknown
-
2001
- 2001-01-19 US US09/764,258 patent/US6552202B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-25 US US10/302,872 patent/US6900334B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-19 HK HK03101247.6A patent/HK1049481B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-23 US US10/830,307 patent/US6995272B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-28 KR KR1020050056044A patent/KR100588254B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-28 JP JP2009175137A patent/JP2009280604A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA54411C2 (uk) | Кристалічна форма n-(4-трифторметилфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксаміду та спосіб одержання кристалічних форм | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| WO2015145415A2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| JP2022531969A (ja) | 癌を治療するためのＲａｆ阻害剤としてのＮ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの新規な結晶形態 | |
| CN108779126A (zh) | 2-[(2s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮半水合物的结晶形式 | |
| HU196775B (en) | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances | |
| WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
| WO2014036865A1 (zh) | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 | |
| TWI762825B (zh) | 酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法 | |
| WO2015123801A1 (zh) | 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用 | |
| WO2014193881A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CA2531948C (en) | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| HRP20030246A2 (en) | Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine hydrochloride |