PT903345E

PT903345E - Forma cristalina de n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazolo-4-carboxamida

Info

Publication number: PT903345E
Application number: PT98114373T
Authority: PT
Inventors: Udo Hedtmann; Erich Paulus; Faasch Dr Holger; Westenfelder Dr Uwe
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-07-31
Publication date: 2001-01-31
Also published as: NO983632D0; NO310871B1; HU9801844D0; DK0987256T3; SK282641B6; BR9806568A; CZ246898A3; CN1181064C; UA54411C2; AU752764B2; EP0903345B1; US6552202B2; CA2245267A1; DK0903345T3; PL192126B1; HU229232B1; ES2166205T3; HUP9801844A2; SK285216B6; CA2245267C

Description

U

DESCRIÇÃO "FORMA CRISTALINA DE N-(4-TRIFLUOROMETILFENIL)-5-METIL--ISOXAZOLO-4-CARBOXAMIDA"

A presente invenção refere-se a uma nova modificação cristalina muito solúvel (modificação 2) do composto da fórmula I

H

que apresenta no diagrama de difracção de raios X na transmissão com passagem de radiação de Debye-Scherrer focal e linhas de radiação de Cu-Καί nos seguintes ângulos 2Teta (°) de difracção:

Linhas de maior intensidade: 10,65; 14, 20; 14,80; 16,10; 21,70; 23, 15; 24,40; 24,85; 25, 50; 25, 85 ; 26,90; 29,85 Linhas de intensidade média: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21, 45; 22,80; 23,85; 27,25; 28, 95 0 diagrama de difracção de raios X obtido com a radiação de Cu-Καί da modificação 2 é apresentado na Figura 1. Para registo do diagrama utilizaram-se o difractómetro de duplo circuito STADI P da firma Stoe (Darmstadt, Alemanha) ou o difractómetro de cristal simples com apoio de processador R3 m/V da firma Siemens (que utiliza radiação de Mo Ka) · 1 0 espectro de infravermelhos da modificação 2 do composto da fórmula I (1 mg em 300 mg de KBr) obtido com um espectrómetro de infravermelhos apresenta as seguintes bandas principais (unidade cm'1) : 1321 1481 672 3201 1607 3355 763 701 1109 1264 908 948 1065 1384 754 511 1536 1361 592 733 1663 852 427 960 1241 1014 3111 1779 1410 3297 3065 1811 1160 877 3221 484 1691 940 974 3442 831 3274 3129 3434 1188 894 628

Os números de onda dados estão ordenados por ordem de intensidade crescente. 0 espectro de infravermelho da modificação 2 do composto da fórmula I de acordo com o Exemplo 1 é ainda apresentado na Figura 3, em que nas ordenadas se __-i cm . e nas abcissas os números de onda em indica a transmissão em % O composto da fórmula I cristaliza na modificação 2 no grupo espacial P2i/c com 8 moléculas na célula elementar. As moléculas do composto da fórmula I encontram-se sob a forma de dímeros que resultam das moléculas simples por formação de uma ligação em ponte de hidrogénio C=O...HN (2, 938 Ã) , ficando os dois planos moleculares praticamente perpendiculares entre si (91,2°). As duas moléculas têm uma conformação muito diferente. Os ângulos entre os anéis pentagonais e hexagonais e o grupo carbonilo central são de, respectivamente, 5,4° e 2,1° e de 23,4° e 23,1°. Esta torção produz a condição prévia estérica para que a ligação em ponte de hidrogénio entre as duas moléculas se torne possível. 2 r f u 5^. 0 composto da fórmula I é em si conhecido e é também designado por Leflunomid (HWA 486). Este composto pode ser obtido do modo descrito na Patente US 4 284 786. Os cristais formados por exemplo por recristalização a partir do tolueno precipitam no entanto na modificação cristalina 1. 0 diagrama de difracção de raios X (radiação de Cu-Καί) da modificação 1 encontra-se reproduzido na Figura 2 e apresenta linhas características nos seguintes ângulos de difracção 2 Teta(°):

Linhas de maior intensidade: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05

Linhas de intensidade média: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 25,45; 26, 65; 27,40; 28, 00; 28,30 0 composto da fórmula I cristaliza na modificação 1 no grupo espacial P2j./c com 4 moléculas na célula elementar. A molécula é essencialmente plana. O ângulo entre os grupos de átomos planos é menor do que 2,4°. As moléculas estão ordenadas no cristal em pilhas. As moléculas estão em pilhas lado a lado e estão ordenadas num modo antiparalelo. Os dimeros estão ligados por ligações de pontes de hidrogénio muito fracas na rede cristalina (NH ... N: 3, 1444 À) . O grupo C=0 não participa em nenhuma ligação por ponte de hidrogénio.

Os diagramas de difracção de raios X possibilitam para além disso a determinação da quantidade da modificação 2 numa mistura que contenha ambas as modificações. Para a determinação quantitativa é apropriada a linha a 8,35° 2 Teta da modificação 1 e a linha a 16,1° 2 Teta da modificação 2. Quando se calcula a relação entre as alturas dos picos e se correlaciona esta relação com o conteúdo na modificação, obtém-se uma linha recta. O limite de detecção deste método situa-se a cerca de 0,3 % da modificação 2 em cristais com a modificação 1. A modificação 2 é, em comparação com a modificação 1, mais facilmente solúvel em água. A 37 °C dissolvem-se 38 mg/1 da 3 V.

ΐ modificação 2, enquanto que da modificação 1 só se dissolvem 25 mg/1. Para além disso, a modificação 2 é estável entre os limites de temperatura de -15 °C e +40 °C, de preferência entre 20 °C e 40 °C, e não se transforma na modificação 1. A modificação 2 do composto da fórmula I de acordo com a presente invenção é obtida, por exemplo, por aquecimento de uma suspensão dos cristais da modificação 1 ou de misturas das modificações 1 e 2 do composto da fórmula I num solvente a uma temperatura de cerca de 10 °C a 40 °C, de preferência de 15 °C a 30 °C, em especial de 20 °C a 25 °C. A velocidade de formação é no essencial uma função da temperatura. São preferidos os solventes em que o composto da fórmula I seja pouco solúvel. Por exemplo pode utilizar-se água ou soluções aquosas com álcoois-(Cj-C4) , por exemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol ou isobutanol e/ou com cetonas, como acetona ou metiletilcetona. Em geral, procede-se ao aquecimento numa suspensão aquosa, de modo conveniente com agitação rotativa ou orbital. O tratamento térmico prolonga-se até que a modificação 1 se tenha transformado completamente na modificação 2. A transformação completa da modificação 1 na modificação 2 é função da temperatura e dura em regra a uma temperatura de 20 °C de 36 horas a 65 horas, de preferência de 48 horas a 60 horas. O controlo da reacção é efectuado por acompanhamento com radiografias ou por espectroscopia de IV por meio de amostras retiradas durante o tratamento.

Um outro processo para a preparação da modificação 2 do composto da fórmula I consiste em dissolver a modificação 1 ou misturas da modificação 1 com a modificação 2 num solvente e em seguida efectuar um choque térmico por arrefecimento a temperaturas de cerca de -5 °C a -25 °C. Os solventes apropriados são por exemplo solventes miscíveis com água como álcoois-(C1-C4) , mas também cetonas como acetona ou metiletilcetona ou outros solventes como acetato de etilo, tolueno ou 4

V

U κ vl diclorometano. A dissolução decorre à temperatura ambiente entre 20 °C e 25 °C ou também a temperaturas mais elevadas até ao ponto de ebulição do solvente sob pressão normal ou sob pressão elevada ou reduzida. A solução obtida é eventualmente filtrada a fim de separar os componentes não dissolvidos ou os cristais de Leflunomid. Em seguida a solução filtrada é arrefecida tão rapidamente que apenas se formam cristais da modificação 2. Um processo adequado de arrefecimento consiste por exemplo em introduzir a solução filtrada num recipiente que tenha sido arrefecido a -15 °C ou em pulverizar a solução filtrada num espaço arrefecido a -10 °C ou no arrefecimento da solução sob condições de condensação sob vácuo. Um processo preferido consiste em introduzir o composto da fórmula I em metanol e em realizar o procedimento da dissolução à temperatura de ebulição do metanol sob pressão normal ou sob pressão reduzida; em seguida filtrar a solução quente e deitar a solução filtrada tão lentamente num recipiente que tenha sido arrefecido a -15 °C que a temperatura da suspensão cristalina resultante não fique a mais de -10 °C. Os cristais precipitados são em seguida lavados várias vezes com metanol e secos sob pressão reduzida. A cristalização pode ser efectuada sem inoculação com cristais da modificação 2 ou de preferência com inoculação com cristais da modificação 2. A inoculação é efectuada no recipiente arrefecido. A quantidade de material de inoculação depende da quantidade da solução e pode ser avaliada facilmente por um especialista na matéria. O processo acima descrito é apropriado também para a transformação de misturas que contêm as modificações 1 e 2 numa modificação 2 essencialmente pura do composto da fórmula I. A modificação 2 de acordo com a presente invenção do composto da fórmula I é adequada por exemplo para o tratamento de ocorrências imunológicas como sepsia, alergia e reacções de enxerto contra hospedeiro e hospedeiro contra enxerto doenças autoimunes, em especial artrite reumatóide, lúpus 5 V d

t eritematoso sistémico e esclerose múltipla - psoriase, dermatite atópica, asma, urticária, rinite, uveite

- diabetes tipo II - fibrose hepática, fibrose cística, colite - doenças cancerosas como cancro do pulmão, leucemia, cancro do ovário, sarcomas, sarcoma de Kaposi, meningioma, cancro do intestino, cancro dos gânglios linfáticos, tumores cerebrais, cancro da mama, cancro do pâncreas, cancro da próstata ou cancro da pele. A presente invenção refere-se também a medicamentos que se caracterizam por contar uma quantidade activa da modificação 2 do composto da fórmula I em conjunto com um veículo, aditivo e/ou substâncias activas ou adjuvantes farmaceuticamente adequadas e fisiologicamente aceitáveis.

Os medicamentos de acordo com a presente invenção, que se caracterizam por conter uma quantidade activa da modificação 2 do composto da fórmula I, apresentam a mesma actividade em seres humanos que padecem de artrite reumática em comparação com o tratamento com um medicamento que se caracterize por conter uma quantidade activa da modificação 1 do composto da fórmula I. A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação do medicamento que se caracteriza por se processar a modificação 2 do composto da fórmula I e um veículo farmacêutico numa forma de apresentação farmacêutica. 0 medicamento da presente invenção pode ser apresentado em unidades de dosagem sob a forma de formas medicamentosas como cápsulas (incluindo microcápsulas), comprimidos (incluindo drageias e pílulas) ou pastilhas, podendo quando se utilizam cápsulas o material das cápsulas desempenhar a função do veículo e o conteúdo encontrar-se p. ex. sob a forma de pó, de 6

gel, de emulsão, de dispersão ou de suspensão. É especialmente vantajoso e simples, no entanto, preparar formulações orais (perorais) com a modificação 2 do composto da fórmula I que contêm a quantidade calculada do principio activo em conjunto com um veiculo farmacêutico. Também pode ser utilizada uma formulação correspondente para terapia rectal (supositórios). É igualmente possível a aplicação transdérmica sob a forma de pomadas ou cremes ou a aplicação oral de comprimidos ou suspensões que contêm o preparado de acordo com a presente invenção.

Pomadas, pastas, cremes e pós podem contar para além da substância activa os veículos habituais, p. ex. gorduras animais e vegetais, ceras, parafinas, amido, goma adragante, derivados da celulose, polietilenoglicol, silicones, bentonite, talco, óxido de zinco, lactose, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó de poliamida ou misturas destas substâncias.

Os comprimidos, as pílulas ou os granulados podem ser preparados de acordo com processos habituais como processos de compressão, de imersão e de leito fluidizado ou drageificação em drageificadoras e contêm veículos e outros adjuvantes habituais como gelatina, agarose, amido (p. ex. amido de batata, de milho ou de trigo), celulose como etilcelulose, dióxido de silício, diferentes açúcares como lactose, carbonato de magnésio e/ou fosfato de cálcio. A solução de drageificação é constituída habitualmente por açúcar e/ou xarope de amido e contém na maioria dos casos ainda gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona, ésteres sintéticos de celulose, substâncias tensio-activas, plastificantes, pigmentos e aditivos semelhantes correspondentes ao estado da técnica. Para a preparação dos preparados podem utilizar-se reguladores de fluidez, lubrificantes e deslizantes como estearato de magnésio e desagregantes. A dosagem a utilizar é evidentemente função de diferentes 7

factores como o ser vivo a tratar (isto é, seres humanos ou animais), a idade, o peso, o estado geral de saúde, o grau de gravidade dos sintomas, a doença a tratar, o tipo de tratamento simultâneo com outros medicamentos ou a frequência do tratamento. As dosagens são aplicadas em geral por diversas vezes durante o dia e de preferência uma a três vezes por dia. A terapia apropriada consiste por conseguinte p. ex. na utilização de uma, duas ou 3 dosagens unitárias de um preparado constituído por N-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4--carboxamida na modificação 2 numa quantidade de 2 a 150 mg, de preferência de 10 a 100 mg, em especial de 10 a 50 mg. A quantidade dos componentes activos depende naturalmente do número de doses unitárias e também da doença a tratar. A dose unitária pode também ser constituída por várias unidades de dosagem administradas simultaneamente.

Exemplo 1

Preparação da modificação 2

Agitaram-se cerca de 40 mg do composto da fórmula I preparado de acordo com US 4 284 786 com 4 0 ml de água num balão (volume 45 ml). A agitação do balão fechado foi efectuada entre 15 e 25 °C num banho de água. Após 48 horas retirou-se uma amostra, filtrou-se, secou-se e efectuou-se um diagrama de difracção de raios X com pó. A análise foi efectuada com o difractómetro de circuito duplo STADI P da firma Stoe (Darmstadt, Alemanha) com radiação Cu-K«i na com gama de radiação de Debye-Scherrer e transmissão. A Figura 1 apresenta o diagrama de difracção de raios X obtido e é típica da modificação 2 do composto da fórmula I. 8

Exemplo 2

Solubilidade em água

Aparelho Meio Toma da amostra Preparação

Detecção Resultado Modificação 1 Modificação 2

balão fixo, agitação magnética, banho de água 37 °C ± 0,5 °C água (+37 °C) 5 horas

As modificações 1 e 2 de acordo com os Exemplos 1 e 2 foram postas em água e agitadas intensamente a 37 °C espectroscopia de UV no comprimento de onda de 258 μπι em 1 litro de água a 37 °C dissolvem-se 25 mg em 1 litro de água a 37 °C dissolvem-se 38 mg

Exemplo 3

Estabilidade da modificação

Prepararam-se amostras da modificação 2 como no Exemplo 1 e conservaram-se a diferentes temperaturas e graus de humidade do ar. Após os tempos referidos, colheram-se amostras e efectuaram-se diagramas de difracção de raios X como no Exemplo 1. O Quadro 1 apresenta os resultados. 9

Condições de armazenamento -15°C -15°C -15°C

Quadro 1:

Tempo (meses) 1 3 6 1 3 6 1 3 6 1 +40°C/75 % 3 +40°C/75 % 6 +40°C/75 % 1 3

+ 25°C +25 °C +25°C + 4 0 °C + 4 0 °C + 40°C

de humidade relativa de humidade relativa de humidade relativa + 60 °C + 60°C

Modificação cristalina 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 cerca de 7 6 % de 1*! 1

Para a determinação da modificação 1 utilizou-se uma curva de calibração. Para o estabelecimento da curva de calibração para a determinação quantitativa utilizaram-se para a fase 1 o reflexo a 8,35°2θ e para a fase 2 o reflexo a 16,1°2θ. Calcularam-se as proporções entre as respectivas alturas de pico e correlacionaram-se com os teores na fase 2. O limite do método situa-se em 0,3 %. 10 A amostra a +60 °C com armazenamento durante 1 continha de acordo com este método cerca de 7 6 modificação 1.

Lisboa, 18 de Outubro de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL \ mês % da k 11

Claims

θ' REIVINDICAÇÕES 1. Modificação 2 do composto da fórmula I H

que apresenta no diagrama de difracção de raios X em transmissão com passagem de radiação de Debye-Scherrer focal e radiação de Cu-Ku linhas nos seguintes ângulos 2Teta (°) de difracção: Linhas de maior intensidade: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85; 25,50; 25,85; 26,90; 29 ,85 Linhas de intensidade média: 7,40; 9, 80; 13,10; 15,45; 16, 80; 20,70; 21,45; 22,80; 23,85; 27,25; 28, 95
2. Processo para a preparação da modificação 2 do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se arrefecer uma solução que contém o composto da fórmula I que não se encontra na modificação 2 ou misturas das modificações 1 e 2 por meio de um choque térmico a uma temperatura inferior a -5 °C até -25 °C.
3. Processo para a preparação da modificação 2 do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se aquecer uma suspensão que contém o composto da fórmula I que não se encontra na modificação 2 ou misturas das modificações 1 e 2 a uma temperatura de 10 °C a 40 °C. 1

- u
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se aquecer uma suspensão aquosa.
5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por como solvente se utilizar um solvente miscivel com água, como álcoois-(C1-C4), por exemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol ou isobutanol, em especial isopropanol, mas também cetonas, como acetona ou metiletil-cetona, ou misturas dos solventes com água ou solventes não miscíveis com água como acetato de etilo, tolueno ou diclorometano.
6. Processo de acordo com as reivindicações 2 e 5, caracterizado por se utilizar uma mistura aquosa com cerca de 40 % a 90 % de isopropanol.
7. Processo de acordo com as reivindicações 2, 5 e 6, caracterizado por a cristalização ser efectuada na presença de cristais da modificação 2 do composto da fórmula I.
8. Medicamento, caracterizado por conter uma quantidade da modificação 2 do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e um veiculo fisiologicamente aceitável.
9. Utilização da modificação 2 do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de ocorrências imunológicas como sepsia, alergia e reacções de enxerto contra hospedeiro e hospedeiro contra enxerto, doenças autoimunes, em especial artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, psoriase, dermatite atópica, asma, urticária, rinite, uveite, diabetes tipo II, fibrose hepática, fibrose cística, colite, doenças cancerosas como cancro do pulmão, leucemia, cancro do ovário, sarcomas, sarcoma de Kaposi, meningioma, cancro do intestino, cancro 2 dos gânglios linfáticos, tumores cerebrais, cancro da mama, cancro do pâncreas, cancro da próstata ou cancro da pele. Lisboa, 18 de Outubro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUS TRIAL